DK168992B1 - Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf - Google Patents

Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK168992B1
DK168992B1 DK677487A DK677487A DK168992B1 DK 168992 B1 DK168992 B1 DK 168992B1 DK 677487 A DK677487 A DK 677487A DK 677487 A DK677487 A DK 677487A DK 168992 B1 DK168992 B1 DK 168992B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
same meaning
compound
Prior art date
Application number
DK677487A
Other languages
English (en)
Other versions
DK677487A (da
DK677487D0 (da
Inventor
Francois Clemence
Francoise Delevallee
Michel Fortin
Odile Le Martret
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK677487D0 publication Critical patent/DK677487D0/da
Publication of DK677487A publication Critical patent/DK677487A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168992B1 publication Critical patent/DK168992B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

DK 168992 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf.
Opfindelsen angår indanderivater med den i krav 1's kendetegnende del angivne formel (I), 5 hvor substituenteme har de i krav 1 anførte betydninger.
Der kendes nogle beslægtede forbindelser, nemlig hexylforbindelser fra de danske patentansøgninger nr. 5761/84 og 5402/83 og nogle beslægtede N-(2-amino-cycloaliphatisk gruppe)-2-arylacetamidderivater fra US-A-4,145,435. Disse forbindelsers struktur kommer imidlertid ikke 10 indanstrukturen i de her omhandlede forbindelser nær, og det er ikke nærliggende at slutte fra de nævnte kendte forbindelsers analgetiske og/eller diuretiske egenskaber til de her omhandlede forbindelsers analgetiske, diuretiske og antiarytmiske egenskaber.
Når X, Ri, F*2, R, R3 og R4 betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, 15 n-propyl eller isopropyl, men disse substituenter kn ligeledes være n-butyl, isobutyl eller n-pentyl.
Når X betegner et halogenatom, drejer det sig fortrinsvis om chlor, men X kan også betegne fluor, brom eller iod.
20 Når X betegner en alkoxygruppe, drejer det sig fortrinsvis om methoxy eller ethoxy, men X kan også betegne propoxy, isopropoxy, eller ligekædet, sekundær eller tertiær butoxy.
Når Z betegner en gruppe -(CH2)n. betegner n fortrinsvis 0 eller 1.
25 Når Z betegner en forgrenet alkylenkæde, drejer det sig fortrinsvis om en kæde, som er substitueret med en eller flere methyl- eller ethylgrupper. Det drejer sig fx om 1,1-ethandiyl, methyl-1-ethandiyl-1,2, methyl-1 eller 2~propandiyl-1,2-ethyl-1-ethandiyl-1,2.
30 Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan fx være salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxyl-syre, asparaginsyre, alcansulfonsyrer såsom methansulfonsyre og arylsulfonsyrer såsom benzensulfonsyre.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), hvor grupperne A og B befinder sig i trans-konfiguration, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del anførte.
35 2 DK 168992 B1
Under foretrukne betingelser for fremgangsmåden ifølge opfindelsen gælder følgende: - Methansulfonylchlorid benyttes til aktivering af hydroxylgruppen i forbindelserne med formlen (IV) og forbindelserne med formlen (IX).
5 - I forbindelserne med formlen (VI) er beskyttelsesgruppen R5 en benzylgruppe, som kan eli mineres ved katalytisk hydrogenering. Den katalysator, som man benytter, er fortrinsvis palladium.
- Aktiveringen af hydroxylgruppen i forbindelserne med formlen (VIII) til bevirkning af kondensationen med forbindelsen med formlen (VII) eller (XI) udføres i nærværelse af 10 carbonyldiimidazol. Man kan ligeledes aktivere syrerne med formlen (VIII) i form af et syrechiorid eller blandet anhydrid.
- Forbindelserne med formlen (I) kan spaltes ved gængse metoder.
Forbindelserne med formlen (I), hvor grupperne A og B befinder sig i cis-konfiguration, kan 15 især fremstilles efter følgende skema, hvori substituenterne har de i krav 1 angivne betydningen • (II) - (vin) “1 ,E2 Rj R2
Ro RO
Ι^Ί-Γ '<2>~X
—>x<JL 1 "ΌΗ " OMea R' 1} me than n*' \_ I 2 sulfonyl 1 2
chlorid R
n «. .N-C-(Z)-Y
/3\ _S* II
V
—j, \ \/' 4 3 DK 168992 B1
Forbindelserne med formlen (I) samt deres additionssalte med syrer har interessante farmakologiske egenskaber; de har især en stærk affinitet til opiatreceptoreme og navnlig til K-receptoreme og har centralsmertestillende egenskaber. Forbindelserne har desuden en diure-tisk virkning, antiarytmiegenskaber, anticerebraliskemiegenskaberog hypotensive egenskaber.
5
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af de omhandlede indanderivater og deres farmaceutisk acceptable salte som lægemidler.
Opfindelsen angår også lægemidler, som er ejendommelige ved, at det er indanderivateme 10 med formlen (I) eller deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
De omhandlede lægemidler gør det især muligt at lette smerter uanset deres oprindelse, fx muskel-, led- eller nervesmerter.
15 Lægemidlerne kan også benyttes til behandling af tandpine, migræne, zona, til behandling af intens smerte, navnlig hvor perifere smertestillende midler ikke hjælper, fx ved neoplasi, ved behandling af pancreatitis, nyre- eller galdekolik samt behandling af smerter efter operationer og efter trauma.
20 Den benyttede dosis varierer især i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
Hos voksne kan den fx variere mellem 20 og 400 mg aktivt stof pr. dag ad oral vej og mellem 5 og 100 mg pr. dag ad parenteral vej.
25
De omhandlede lægemidler finder også anvendelse ved behandling af arytmi.
Den sædvanlige dosis ved denne behandling varierer efter den benyttede forbindelse og efter den pågældende patient og lidelse og kan fx ligge mellem 50 mg og 1 g pr. dag.
30
Ad oral vej kan den aktive forbindelse indgives i en daglig dosis på 200-800 mg, fx til behandling af ventriculær, supraventriculær og forbindelsesarytmi, eller 3-12 mg pr. kg legemsvægt.
De omhandlede lægemidler kan også benyttes til behandling af ødematøse syndromer, 35 hjerteinsufficiens, visse former for fedme, cirrhose, behandling af alvorligt og vedvarende ødem, især i forbindelse med congestiv hjerteinsufficiens og ved langtidsbehandling af arteriel hypertension.
4 DK 168992 B1
Den daglige dosis af aktiv bestanddel varierer. Den kan fee være 60-100 mg pr. dag ad oral vej.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder de ovennævnte forbindelser med formlen (I).
5
Disse farmaceutiske præparater kan indgives ad oral, rectal eller parenteral vej eller anvendes lokalt i topisk applikation på huden og slimhinderne.
Disse forbindelser kan være faste eller flydende ogkan foreligge i de i den humane medicin 10 gængs benyttede farmaceutiske former såsom fx uoversukrede eller oversukrede piller, gelatinekapsler, granulat, stikpiller, injektionspræparater, pomde, creme, gel og aerosolpræparater.
De kan fremstilles efter gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabi-eum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, 15 fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Den benyttede dosis varierer især i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
20
Desuden fremstilles udgangsforbindelseme med formlen (II), hvor R-j og R2 er hydrogen-atomer eller alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, ved oxidation af det tilsvarende inden.
Forbindelserne med formlen (IV), (VI), (VII), (IX) og (XI), hvor X ikke betegner et hydrogen-25 atom, er hidtil ukendte kemiske forbindelser.
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
5 DK 168992 B1
Eksempel 1: (trans)-(±)-N-(2,3-dihydro-2-{1 -pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 -yl)-N-methyI--4-benzo(b)thiophenacetamid og dets chlorhydrat Trin A: 5 trans-(±)-2,3-dihydro-1-(1-pyrrolidinyl)-1 H-inden-2-ol
Man sætter langsomt 10,8 ml pyrrolidin i 6,75 g 2,3-epoxyindan (beskrevet af Mousseron et coll., Bulletin de la Société Chimique de France, 1946, side 629-630) til 10,8 ml afmineraliseret vand. Temperaturen stiger til 65°C, og man omrører opløsningen 1 time 30 minutter ved denne temperatur. Man tilsætter 20 ml afmineraliseret vand ved afslutningen af reaktionen, afde-10 stillerer overskuddet af pyrrolidin under formindsket tryk, får en olieagtig fase og en vandig fase, mætter med natriumchlorid ved 20°C, tilsætter 1 ml 32%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med ether. Man tørrer, inddamper ved destillation under formindsket tryk, renser den opnåede olie ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat tilsat 5% triethyl-amin) og får 8,81 g af den forventede forbindelse.
15
Trin B: trans-(±)-2,3-dihydro-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-amin
Man afkøler til -20°C en blanding indeholdende 8,71 g af den i trin A fremstillede forbindelse, 87 ml methylenchlorid og 13,8 ml triethylamin og indfører deri ved denne temperatur en op-20 løsning af 6,6 ml methansulfonylchlorid og 8,7 ml methylenchlorid. Man omrører 20 minutter ved -20°C, lader temperaturen stige til 0eC, vasker med iskoldt vand og ekstraherer vaskevæ-skeme med methylenchlorid. Man tørrer de organiske faser, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 13,36 g af en harpiks svarende til trans-(±)-methan-sulfonat af 2,3-dihydro-1-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-2-ol. Resten behandles i en autoclav med en vandig 35-40%'s mo-25 nomethylaminopløsning. Man opvarmer til 80°C i 20 timer (trykket stabiliseret ved 3 bar). Man afkøler til 20°C, optager i 100 ml ether, mætter med natriumchlorid, dekanterer og vasker den organiske fase med mættet saltvand. Man tører, behandler med aktivt kul, filtrerer, skyller og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 6,98 g af en harpiks,som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat, methanol, triethylamin (85:10:5)). Der 30 fås 3,71 g af den forventede forbindelse.
Trin C: (trans)-(±)-N-(2,3-dihydro-2-(1 -pyrrolid iny I-1 H-inden-1 -yl)-N-methyl--4-benzo(b)thiophenacetamid og dens chlorhydrat 35 Man omrører i 1 time 0,5 g 4-thianaphtheneddikesyre, 0,422 g carbonyldiimidazol og 20 ml te-trahydrofuran og tilsætter derpå langsomt en opløsning af 0,432 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 5 ml tetrahydrofuran. Man omrører 3 timer 30 minutter, afdestillerer tetrahydrofu-ran under formindsket tryk, optager resten i 100 ml ether, vasker med en mættet natriumbicar- 6 DK 168992 B1 bonatop! -sning og derefter med mættet saltvand, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 0,61 g af den forventede forbindelse (olie) i form af base.
Man op øser ved 50°C 0,405 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 4 ml 99%'s ethanol, 5 tilsætt? - i varmen 0,5 ml vandfri ethanolisk saltsyre (titreringsværdi 5,75N). Man filtrerer straks i varmen, skyller med ethanol ved 50°C, indleder en krystallisation ved 30°C og lader krystallisere ved henstand ved 20°C i 2 timer. Man suger fra, skyller med ethanol og med ether, tørner under formindsket tryk og får 0,150 g af det forventede chlorhydrat. Smp. 192eC.
10 Eksempel 2: trans-{±)-N-(2,3-dihydro-2-(1 -pyrrolidinyl)1 H-inden-1 -yl)-N-methyl-5-phenyl--2-thiophenacetamid og dets chlorhydrat
Man arbejder som i trin C i eksempel 1 ud fra 0,432 g forbindelse fremstillet som i trin B, 0,567 g 5-phenyl-2-thiopheneddikesyre og 0,422 g dicarbonyldiimidazol. Der fås 0,571 g base og 15 0,457 g af det forventede chlorhydrat. Smp. ca. 249°C.
Analyse: C26H28N2OS, HCI: 453,05 C% H% N% S% Cl% beregnet 68,93 6,45 6,18 7,08 7,82 20 fundet 69,2 6,5 6,2 7,0 8,1
Eksempel 3: trans-(±)-N-(2,3-dihydro-2-{1-pyrrolidinyl)-1 H-inden-1-yl)-N-methyl--1-naphthalenacetamid og dets chlorhydrat 25 Man arbejdersom i trin C i eksempel 1 ud fra 0,432 g forbindelse fremstillet som i trin B, 0,484 g 1-naphthyleddikesyre og 0,422 g carbonyldiimidazol. Der fås 0,718 g base (smp. 127°C) og derefter 0,533 g af det forventede chlorhydrat ud fra 0,655 g base. Smp. ca. 240°C.
Analyse: C26H28N20, HCI: 420,986 30 C% H% N% CI% beregnet 74,18 6,94 6,65 8,42 fundet 74,2 7,1 6,8 8,3 7 DK 168992 B1
Eksempel 4: trans-(±)-N-{2,3dihydro-2-{1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl--2-naphthalenacetamid og dets chlorhydrat
Idet man benytter tilsvarende mængder som i eksempel 3, men ud fra 2-naphthyleddikesyre, 5 får man basen og derefter 0,805 g af det forventede chlorhydrat. Smp. 255eC efter omkrystallisation af isopropanol.
Analyse: C26H28N20, HCI: 420,986 C% H% N% Cl% 10 beregnet 74,18 6,94 6,65 8,42 fundet 74,4 7,0 6,5 8,6
Man fremstiller også på analog måde følgende forbindelse: - maleatet af trans-(±)-N-(2,3-dihydro-2-(1 -pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 -yl)-N-methyl-1 H-indol-4-15 -acetamid. Smp. 202-204°C.
Eksempel 5:
Man fremstiller tabletter efter recepten: - forbindelse ifølge eksempel 1 ...................................................................................200 mg 20 - tilsætningsstof.....................................................................................................ad 800 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, talkum, stivelse, magnesiumstearat).
Eksempel 6: 25 Man fremstiller en vandig opløsning til injektion (intramuskulær vej) efter recepten: - forbindelse ifølge eksempel 1......................................................................................50 mg - sterilt opløsningsmiddel.................................................................................................5 ml FARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE 30 1) Binding til opiumbehandlet K-receptor in vitro
Man benytter membranbundstof opbevaret ved -30°C i 30 dage og fremstillet ud fra lillehjerner fra marsvin.
Bundstoffet suspenderes i stødpuden Tris pH 7,7. Man fordeler fraktioner på 2 ml i hemolyse-35 rør og tilsætter 3H-ethylketocyclazocin 1nM og den forbindelse, som skal undersøges. (Forbindelsen undersøges først ved 5x10"®M (in triplo). Når den undersøgte forbindelse med mere end 50% forskyder den radioaktivitet, som er bundet specifikt til receptoren, prøves den på ny i et område på 7 doser til bestemmelse af den dosis, som med 50% inhiberer den radioaktivitet, DK 168992 B1 8 som er specifikt bundet tii receptoren. Man bestemmer således den 50% inhiberende koncentration.)
Den ikke-specifikke binding bestemmes ved tilsætning af forbindelsen med betegnelsen U-5 50488 H (Lahti et al. 1982, Life Sci. 31,2257) ved 10'5 (in triplo). Man inkuberer ved 25°C i 40 minutter, anbringer i vandbad ved 0°C i 5 minutter, filtrerer under vakuum, skyller med stødpuden Tris pH 7,7 og tæller radioaktiviteten i nærværelse af scintillerende tritium.
Resultatet udtrykkes direkte i den 50% inhiberende koncentration, dvs. den koncentration af 10 den undersøgte forbindelse, udtrykt i nM, som er nødvendig til en forskydning på 50% af den specifikke radioaktivitet bundet til den undersøgte receptor.
Resultat: CI50 for forbindelsen ifølge eksempel 1 er 1,8 nanomol, og den er 4,9 nanomol for forbindelsen 15 ifølge eksempel 3.
2) Smertestillende virkning in vivo Undersøgelse med varm plade
Hunmus på 22-24 g anbringes en efter en på en kobberplade, som holdes på 56°C.
20 Smertereaktionen viser sig ved, at dyrene slikker forpoterne. Tiden for denne reaktion noteres, og man medtager kun de mus, som reagerer på mindre end 8 sekunder.
Dyrene fordeles i homogene grupper og behandles med den forbindelse, som skal undersøges, indgivet ad subcutan vej, idet en gruppe kun modtager bærestoffet. Reaktionstiden for smer-25 ten måles igen 30-60 minutter efter behandlingen. Den aktive dosis eller DA^qo er den dosis, som forøger reaktionstiden med 100% 30 minutter efter behandlingen, idet der tages hensn til variationerne i reaktionstiden for kontroldyrene.
For forbindelsen ifølge eksempel 1 er DAiqq 8 ml/kg.
30 3) Antirytmivirkning på rotter
Man åbner uftrøret på hanrotter på 300-350 g, som er anæstetiseret ad intraperitoneal vej ved hjælp af 1,20 g/kg urethan, og underkaster dem kunstigt åndedræt (40-50 indåndinger på 3 ml pr. minut).
Man anbringer nåle subcutant til optagelse af elektrocardiogram på rotterne på signalet i afledning Dll.
35 DK 168992 B1 g
Man indgiver den forbindelse, som skal undersøges, ad intravenøs vej.
5 minutter efter indgiften af forbindelsen foretager man perfusion af halsvenen på rotterne med 10 pg/minut i form af 0,2 ml af en opløsning af aconitin, og man noterer tidspunktet for frem-5 komsten af forstyrrelser i hjerterytmen.
Resultaterne udtrykkes i procentforlængelse af tiden for fremkomsten af forstyrrelser af hjerterytmen i sammenligning med kontroldyrene og i afhængighed af dosen af den undersøgte forbindelse.
10
Resultaterne, som fremgår af tabellen nedenfor, viser, at visse af forbindelserne ifølge opfindelsen har gode antirytmiegenskaber.
Forbindelse ifølge eksempel Dosis mg/kg Procentforlængelse af tiden _1_ 10 _+65%_ 15 4) Måling af diuretisk virkning
Hanrotter af stammen Sprague Dawley og med en vægt på 180-200 g bringes til at faste 17 timer før forsøget, idet de modtager vand ad libitum.
Der inddeles i hold på 8 dyr for hver undersøgt dosis. Rotterne modtager den forbindelse, som 20 skal undersøges, eller bærestoffet ad oral vej.
Urinrumfanget måles hver time i de 2 timer, som følger efter indgiften af forbindelsen. Ved slutningen af denne periode samles urinerne, og aktiviteten af forbindelsen udtrykkes i % variation beregnet på urinrumfanget svarende til perioden t-j h”t2h- 25 ___
Forbindelse ifølge eksempel Dosis mg/kg Procentforlængelse af tiden 1 1 +131 3 +267 5) Undersøgelse af akut toxicitet
Man vurderer den dødelige dosis DLq for forskellige undersøgte forbindelser efter oral indgift på mus.
Med DLq betegner man den maksimale dosis, som ikke fremkalder nogen dødelighed i løbet af 8 dage.
30
Resultater: 10 DK 168992 B1
Forbindelse ifølge eksempel__DLp 1 100mg/kg 3 100mg/kg _4 200 mg/kg

Claims (11)

11 DK 168992 B1
1. Indanderivater, kendetegnet ved, at de har formlen (I) 5 ri ^ (o R1 R2 hvor X betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, el-10 ler en alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer, og R2, som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, og A og B har sådanne værdier, at en af substituenteme A og B har formlen: N-C-(Z)-Y
15 I || RO idet R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, Z betegner en ligekædet alkylenkæde -(CH2)n-, hvor n er et helt tal fra 0-5, eller en forgrenet alkylenkæde 20 med 2-8 carbonatomer, Y betegner en naphthylgruppe eller indenylgruppe eller en thiophen-gruppe eller en benzothiophen- eller indolgruppe, idet alle de nævnte grupper eventuelt er substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt alkyl eller aikoxy med 1-5 carbonatomer, halogen, hydroxyl, trifluormethyl, nitro, amino, monoalkyl- eller dialkylamino eller phenyl, som i sig selv eventuelt er substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt alkyl 25 og aikoxy med 1-4 carbonatomer og halogen, medens den anden substituent A eller B har formlen: / '' '\ / 30 idet R3 og R4, som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller R3 og R4 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en pyrrolidinring, idet disse forbindelser med formlen (I) kan forekomme i alle mulige enantiomere og diastereoisomere former og i form af additionssalte med syrer.
2. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at grupperne A og B er i trans-konfiguration. 35 12 DK 168992 B1
3. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1. kendetegnet ved, at det for gruppen -N-C-(Z)-Y I II RO 5 gælder, at R betegner et hydrogenatom eller en methyl eller ethylgruppe, Z betegner en gruppe -CH2- eller -CH- CH3 Y betegner naphthyl, indenyl, benzo(b)thienyl, indolyl eller thienyl, som eventuelt er substitue-10 ret med phenyl.
4. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at X, R-| og R2 betegner et hydrogenatom, og at det for gruppen: 15 /^\ N\ . V' gælder, at R3 og R4 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en hetero-cyklisk pyrrolidinring. 20 5. trans-(±)-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-benzo(b)-thiophenacet-amid og dets salte med syrer og trans-(±)-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N--methyl-1-naphthalenacetamid og dets additionssalte med syrer.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), hvor grupperne A og B er i trans-konfiguration, kendetegnet ved, at man kondenserer forbindelsen med formlen (H): χ—h i] OD 30 hvorX, R-j og R2 har samme betydning som i krav 1, - enten med en amin med formlen (III): HN-R5 35 | (III) R hvor R har samme betydning som i krav 1, og R5 betegner en beskyttelsesgruppe for amingruppen og navnlig en benzylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV): 40 13 DK 168992 B1 R x <iv) .. . “l.. *i2 . hvor substituenteme har samme betydning som ovenfor, hvori man aktiverer hydroxylgruppen, og som man kondenserer med en amin med formlen (V): 10 /r3"x hn (V) hvor R3 og R4 har samme betydning som i krav 1, til opnåelse af en forbindelse med formlen (V0: 15 ^ ' x—ir* I Γ ν' 0Λ) XN-RC R, It, 1 5 * 1 2 R 20 hvor substituenteme har samme betydning som ovenfor, hvori man eliminerer beskyttelsesgruppen R5 for amingruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen (VII): R.,n / J ' ^ v/ lT~i V' (vid 25 Rl R2 hvor substituenteme har samme betydning som ovenfor, som man behandler med en syre med formlen (VIII) eller et funktionelt derivat af denne syre:
30 Y-(Z)-COOH (VIII) hvor Y og Z har samme betydning som i krav 1, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvor A betegner /R3"n 35 gruppen / \ ' \ ··' 14 DK 168992 B1 og B betegner gruppen-N-C-(Z)-Y I II R O hvor substituenteme har samme betydning som ovenfor, 5. eller med en amin med formlen (V): / \ IIN x \ /' M 4' hvor R3 og R4 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen 10 (IX): . /3'' N . Jj-|''V * οχ) OH R-1 Ro 15 1 . .2 hvor substituenteme har samme betydning som ovenfor, hvori man aktiverer hydroxylgruppen, og som man behandler med en amin med formlen (X): NH2R (X) 20 hvor R har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (XI): ,'££ζ.ν ” V *2 hvor substituenteme har samme betydning som ovenfor, som man kondenserer med en syre med formlen (VIII) eller et funktionelt derivat af denne syre:
30 Y-(Z)-COOH (VIII) hvor Z og Y har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvor A betegner gruppen -N-C-(Z)-Y 35 I II R O 15 DK 168992 B1 og B betegner gruppen / ' \r4 5 4- hvor substituenterne har samme betydning som ovenfor, hvilke forbindelser med formlen (I) kan spaltes til opnåelse af de optisk aktive former, og som man om ønsket behandler med en uorganisk eller organisk syre til opnåelse af et salt. 10 7. Lægemidler, kendetegnet ved, at det er forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1-4 eller deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
8. Lægemidler, kendetegnet ved, at det er forbindelserne ifølge krav 5 eller deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer. 15
9. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en forbindelse ifølge krav 1-5.
DK677487A 1986-12-23 1987-12-22 Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf DK168992B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8618026 1986-12-23
FR8618026A FR2608598B1 (fr) 1986-12-23 1986-12-23 Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK677487D0 DK677487D0 (da) 1987-12-22
DK677487A DK677487A (da) 1988-06-24
DK168992B1 true DK168992B1 (da) 1994-07-25

Family

ID=9342194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK677487A DK168992B1 (da) 1986-12-23 1987-12-22 Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4888355A (da)
EP (1) EP0272982B1 (da)
JP (1) JP2512314B2 (da)
AT (1) ATE62663T1 (da)
AU (1) AU615171B2 (da)
CA (1) CA1299578C (da)
DE (1) DE3769451D1 (da)
DK (1) DK168992B1 (da)
ES (1) ES2028902T3 (da)
FR (1) FR2608598B1 (da)
GR (1) GR3002186T3 (da)
HU (1) HU199816B (da)
IE (1) IE60703B1 (da)
ZA (1) ZA879664B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258096B1 (fr) * 1986-08-21 1992-09-09 Roussel-Uclaf Dérivés de l'indane, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermédiaires obtenus
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US5416118A (en) * 1992-04-09 1995-05-16 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
US5599985A (en) * 1993-09-14 1997-02-04 Sepracor, Inc. Optically pure 1-amido-2-indanols
WO1995030644A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 The Wellcome Foundation Limited Amide derivatives and their therapeutic use
US5859043A (en) * 1996-06-11 1999-01-12 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method for maintaining kidney function during surgery or severe trauma under general anesthesia
US6468971B1 (en) 1997-03-05 2002-10-22 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Maintaining kidney function during surgery or trauma
WO2004041201A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923813A (en) * 1969-12-19 1975-12-02 Christiaens Sa A Derivatives of 2-aminoindanes
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
US4466977A (en) * 1981-04-09 1984-08-21 The Upjohn Company N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
EP0258096B1 (fr) * 1986-08-21 1992-09-09 Roussel-Uclaf Dérivés de l'indane, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermédiaires obtenus
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE60703B1 (en) 1994-08-10
DK677487A (da) 1988-06-24
GR3002186T3 (en) 1992-12-30
FR2608598B1 (fr) 1989-04-14
JPS63264445A (ja) 1988-11-01
HUT45965A (en) 1988-09-28
EP0272982A3 (en) 1989-11-08
EP0272982B1 (fr) 1991-04-17
DK677487D0 (da) 1987-12-22
EP0272982A2 (fr) 1988-06-29
CA1299578C (fr) 1992-04-28
ES2028902T3 (es) 1992-07-16
FR2608598A1 (fr) 1988-06-24
ATE62663T1 (de) 1991-05-15
US4888355A (en) 1989-12-19
ZA879664B (en) 1989-02-22
JP2512314B2 (ja) 1996-07-03
AU8295887A (en) 1988-06-23
IE873495L (en) 1988-06-23
HU199816B (en) 1990-03-28
DE3769451D1 (de) 1991-05-23
AU615171B2 (en) 1991-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2595607C (en) Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
PT701819E (pt) Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d
DK159146B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden
MX2008010645A (es) Derivado de amida o sal del mismo.
DK168068B1 (da) Decahydroquinolinderivater, en fremsgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
PT95198A (pt) Processo para a preparacao de amidas de n-benzilpiperidina substituidas
DK168992B1 (da) Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf
PL144921B1 (en) Method of obtaining novel susbtituted pyrolidinone
DK171485B1 (da) Indanderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf og mellemprodukter deraf
US3632587A (en) Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates
FI83317B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner.
IE69342B1 (en) New derivatives of pyridone their preparation process the new intermediates obtained their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
DE68909757T2 (de) Indanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und erhaltene Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
WO2001042204A1 (en) N-substituted benzyl or phenyl aromatic sulfamides compounds and the use thereof
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
CN101203500B (zh) 取代的芳胺化合物和它们作为5-ht6调节剂的用途
Zelesko et al. Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents
SK17698A3 (en) Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use
PT99298B (pt) Processo de preparacao de derivados lactama substituidos com 4-{4- ou 6-(trifluorometil)-2-piridinil}-1-piperazinilalquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT95197A (pt) Processo para a preparacao de amidas de quinolizina triciclicas
CS247087B2 (en) Production method of new 1-(acetylamino)-2-aminopropanon
FR2617480A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indane, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK