JP2512314B2 - 新規のインダン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその使用 - Google Patents
新規のインダン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ この発明は、新規のインダン誘導体、その製造方法及
び薬剤としてのその使用に関する。
び薬剤としてのその使用に関する。
［発明の説明］ 本発明の主題は、次式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルコキシ基を表わし、 R1及びR2は同一であっても異なっていてもよく、水素原
子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、 Ａ及びＢは、置換基Ａ又はＢの一方が ・次式： ｛式中、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基であり、 Ｚは直鎖状アルキレン鎖−（CH2）ｎ− （ここで、ｎは０〜５の範囲で変化し得る整数である） 又は２〜８個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキレ
ン鎖であり、 Ｙはナフチル又はインデニル基、五−又は六員の複素
単環式基又は複素二環式基を表わし、これらの全ての基
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキ
シ基、ハロゲン原子或いはヒドロキシル、トリフルオル
メチル、ニトロ、アミノ、モノアルキル−若しくはジア
ルキルアミノ又はフェニル基（このフェニル基はそれ自
体１〜４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアル
コキシ基及びハロゲン原子から選択される１種以上の基
で置換されていてもよい）から選択される１種以上の基
で置換されていてもよい｝ の基から選択され、置換基Ａ又はＢのもう一方が ・次式： ｛式中、R3及びR4は同一であっても異なっていてもよ
く、ハロゲン原子若しくは１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって五−若しくは六員の複素環（これは
酸素、窒素又は硫黄のような別の複素原子を含有してい
てもよい）を形成する｝ の基から選択されるものである］ の化合物並びにその酸付加塩（この式（Ｉ）の化合物
は、その全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオ
マーの形にあることができる）にある。
原子を含有するアルキル基又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルコキシ基を表わし、 R1及びR2は同一であっても異なっていてもよく、水素原
子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、 Ａ及びＢは、置換基Ａ又はＢの一方が ・次式： ｛式中、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基であり、 Ｚは直鎖状アルキレン鎖−（CH2）ｎ− （ここで、ｎは０〜５の範囲で変化し得る整数である） 又は２〜８個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキレ
ン鎖であり、 Ｙはナフチル又はインデニル基、五−又は六員の複素
単環式基又は複素二環式基を表わし、これらの全ての基
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキ
シ基、ハロゲン原子或いはヒドロキシル、トリフルオル
メチル、ニトロ、アミノ、モノアルキル−若しくはジア
ルキルアミノ又はフェニル基（このフェニル基はそれ自
体１〜４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアル
コキシ基及びハロゲン原子から選択される１種以上の基
で置換されていてもよい）から選択される１種以上の基
で置換されていてもよい｝ の基から選択され、置換基Ａ又はＢのもう一方が ・次式： ｛式中、R3及びR4は同一であっても異なっていてもよ
く、ハロゲン原子若しくは１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって五−若しくは六員の複素環（これは
酸素、窒素又は硫黄のような別の複素原子を含有してい
てもよい）を形成する｝ の基から選択されるものである］ の化合物並びにその酸付加塩（この式（Ｉ）の化合物
は、その全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオ
マーの形にあることができる）にある。
Ｘ、R1、R2、Ｒ、R3及びR4がアルキル基である場合、
これらの基はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプ
ロピル基であるのが好ましいが、これら置換基はｎ−ブ
チル、イソブチル又はｎ−ペンチル基であることもでき
る。
これらの基はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプ
ロピル基であるのが好ましいが、これら置換基はｎ−ブ
チル、イソブチル又はｎ−ペンチル基であることもでき
る。
Ｘがハロゲンである場合、これは塩素であるのが好ま
しいが、しかしこのＸは弗素、臭素又は沃素であること
もできる。
しいが、しかしこのＸは弗素、臭素又は沃素であること
もできる。
Ｘがアルコキシ基である場合、これはメトキシ又はエ
トキシ基であるのが好ましいが、しかしこのＸはプロポ
キシ、イソプロポキシ又は直鎖状、第２若しくは第３ブ
トキシ基であることもできる。
トキシ基であるのが好ましいが、しかしこのＸはプロポ
キシ、イソプロポキシ又は直鎖状、第２若しくは第３ブ
トキシ基であることもできる。
Ｚが基−（CH2）ｎ−である場合、ｎは０又は１であ
るのが好ましい。
るのが好ましい。
Ｚが分枝鎖状のアルキレン基である場合、これは１個
以上のメチル又はエチル基で置換された鎖であるのが好
ましい。その例には、以下のものがある:1,1−エタンジ
イル、１−メチル−1,2−エタンジイル、１−又は２−
メチル−1,2−プロパンジイル、１−エチル−1,2エタン
ジイル。
以上のメチル又はエチル基で置換された鎖であるのが好
ましい。その例には、以下のものがある:1,1−エタンジ
イル、１−メチル−1,2−エタンジイル、１−又は２−
メチル−1,2−プロパンジイル、１−エチル−1,2エタン
ジイル。
Ｙが五−又は六員の複素単環式基である場合、これは
チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、イミダゾリル又はチエニル基であるのが好ましい。
チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、イミダゾリル又はチエニル基であるのが好ましい。
Ｙが複素二環式基である場合、これは例えばインドリ
ル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベン
ゾチアゾリル基である。
ル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベン
ゾチアゾリル基である。
Ｙが置換ナフチル、インデニル、複素単環式又は複素
二環式基である場合、これはメチル又はエチル、メトキ
シ又はエトキシ基、塩素、臭素又は弗素原子、トリフル
オルメチル、ニトロ又はフェニル基から選択される１種
又は２種の基で置換された基であるのが好ましい。
二環式基である場合、これはメチル又はエチル、メトキ
シ又はエトキシ基、塩素、臭素又は弗素原子、トリフル
オルメチル、ニトロ又はフェニル基から選択される１種
又は２種の基で置換された基であるのが好ましい。
Ｙ中の置換基がモノアルキル−又はジアルキルアミノ
基である場合、これらはアルキル基がメチル又はエチル
基であるモノアルキル−又はジアルキルアミノ基である
のが好ましい。
基である場合、これらはアルキル基がメチル又はエチル
基であるモノアルキル−又はジアルキルアミノ基である
のが好ましい。
フェニル基は、それ自体メチル、エチル、メトキシ及
びエトキシ基並びに１個以上の塩素、臭素又は弗素原子
から選択される１種又は２種の基で置換されていてもよ
い。
びエトキシ基並びに１個以上の塩素、臭素又は弗素原子
から選択される１種又は２種の基で置換されていてもよ
い。
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に
なってピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル又はモ
ルホリニル基を形成するのが好ましい。
なってピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル又はモ
ルホリニル基を形成するのが好ましい。
無機又は有機酸の付加塩は、例えば塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、蟻酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえ
ん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカ
ンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）及びアリール
スルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）のような酸と
共に形成した塩であることができる。
酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、蟻酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえ
ん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカ
ンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）及びアリール
スルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）のような酸と
共に形成した塩であることができる。
本発明は特に、式（Ｉ）において基ＡとＢとがtrans
配置にあることを特徴とする化合物並びにその酸付加塩
に関する。
配置にあることを特徴とする化合物並びにその酸付加塩
に関する。
本発明は、より特定的には、 基 において Ｒが水素原子又はメチル若しくはエチル基であり、 Ｚが−CH2−又は 基であり、 Ｙがナフチル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、
インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はチ
エニル基（これらはフェニル基で置換されていてもよ
い）であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそ
の酸付加塩に関する。
インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はチ
エニル基（これらはフェニル基で置換されていてもよ
い）であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそ
の酸付加塩に関する。
本発明の主題は、より特定的には、式（Ｉ）において
Ｘ、R1及びR2が水素原子であり且つ基 においてR3及びR4がそれらが結合している窒素原子と一
緒になってピロリジン複素環を形成することを特徴とす
る化合物並びにその酸付加塩、さらにより特定的にはtr
ans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリ
ジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−４
−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド及びその酸付加
塩並びにtrans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ
−メチル−１−ナフタレンアセトアミド及びその酸付加
塩である。
Ｘ、R1及びR2が水素原子であり且つ基 においてR3及びR4がそれらが結合している窒素原子と一
緒になってピロリジン複素環を形成することを特徴とす
る化合物並びにその酸付加塩、さらにより特定的にはtr
ans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリ
ジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−４
−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド及びその酸付加
塩並びにtrans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ
−メチル−１−ナフタレンアセトアミド及びその酸付加
塩である。
また本発明は、式（Ｉ）において基ＡとＢとがtrans
配置にある化合物の製造方法であって、次式（II）： （式中、Ｘ、R1及びR2は前記の意味を持つ） の化合物を ・次式（III）： （式中、Ｒは前記の意味を持ち、 R5はアミン官能基の保護基、特にベンジル基である） のアミンと縮合させて次式（IV）： の化合物を製造し、この式（IV）中のヒドロキシル基を
活性化させ且つこれを次式（Ｖ）： （式中、R3及びR4は前記の意味を持つ） のアミンと縮合させて次式（VI）： の化合物を製造し、この式（VI）の化合物からアミン官
能基保護基R5を除去して次式（VII）： の化合物を製造し、この式（VII）の化合物を次式（VII
I）： Ｙ−（Ｚ）−COOH （VIII） （式中、Ｙ及びＺは前記の意味を持つ） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して、式（Ｉ）に
おいてＡが基 であり且つＢが基 である化合物を製造するか、 或いは ・次式（Ｖ）： （式中、R3及びR4は前記の意味を持つ） のアミンと縮合させて次式（IX）： の化合物を製造し、この式（IX）中のヒドロキシル基を
活性化させ且つこれを次式（Ｘ）： NH2R （Ｘ） （式中、Ｒは前記の意味を持つ） のアミンで処理して次式（XI）： の化合物を製造し、この式（XI）の化合物を次式（VII
I）： Ｙ−（Ｚ）−COOH （VIII） （式中、Ｙ及びＺは前記の意味を持つ） の酸又はこの酸の官能性誘導体と縮合させて、式（Ｉ）
においてＡが基 であり且つＢが基 である化合物を製造するかのいずれかであることを特徴
とし、所望ならばこれら式（Ｉ）の化合物を分割して光
学活性体を得て、そして所望ならばこれらを無機又は有
機酸で処理して塩を得ることを特徴とする前記製造方法
に関するものでもある。
配置にある化合物の製造方法であって、次式（II）： （式中、Ｘ、R1及びR2は前記の意味を持つ） の化合物を ・次式（III）： （式中、Ｒは前記の意味を持ち、 R5はアミン官能基の保護基、特にベンジル基である） のアミンと縮合させて次式（IV）： の化合物を製造し、この式（IV）中のヒドロキシル基を
活性化させ且つこれを次式（Ｖ）： （式中、R3及びR4は前記の意味を持つ） のアミンと縮合させて次式（VI）： の化合物を製造し、この式（VI）の化合物からアミン官
能基保護基R5を除去して次式（VII）： の化合物を製造し、この式（VII）の化合物を次式（VII
I）： Ｙ−（Ｚ）−COOH （VIII） （式中、Ｙ及びＺは前記の意味を持つ） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して、式（Ｉ）に
おいてＡが基 であり且つＢが基 である化合物を製造するか、 或いは ・次式（Ｖ）： （式中、R3及びR4は前記の意味を持つ） のアミンと縮合させて次式（IX）： の化合物を製造し、この式（IX）中のヒドロキシル基を
活性化させ且つこれを次式（Ｘ）： NH2R （Ｘ） （式中、Ｒは前記の意味を持つ） のアミンで処理して次式（XI）： の化合物を製造し、この式（XI）の化合物を次式（VII
I）： Ｙ−（Ｚ）−COOH （VIII） （式中、Ｙ及びＺは前記の意味を持つ） の酸又はこの酸の官能性誘導体と縮合させて、式（Ｉ）
においてＡが基 であり且つＢが基 である化合物を製造するかのいずれかであることを特徴
とし、所望ならばこれら式（Ｉ）の化合物を分割して光
学活性体を得て、そして所望ならばこれらを無機又は有
機酸で処理して塩を得ることを特徴とする前記製造方法
に関するものでもある。
本発明の方法の好ましい条件においては、 ・式（IV）の化合物及び式（IX）の化合物のヒドロキシ
ル基を活性化するのに塩化メタンスルホニルを用いる； ・式（VI）の化合物において保護基R5は接触水添によっ
て除去され得るベンジル基である。用いられる触媒はパ
ラジウムであるのが好ましい； ・式（VII）又は（XI）の化合物との縮合を実施するた
めの式（VIII）の化合物のヒドロキシル基の活性化は、
カルボニルジイミダゾールの存在下で実施する。また、
式（VIII）の酸は、酸塩化物又は混合酸無水物の形で活
性化させることもできる； ・式（Ｉ）の化合物は、通常の方法によって分割するこ
とができる。
ル基を活性化するのに塩化メタンスルホニルを用いる； ・式（VI）の化合物において保護基R5は接触水添によっ
て除去され得るベンジル基である。用いられる触媒はパ
ラジウムであるのが好ましい； ・式（VII）又は（XI）の化合物との縮合を実施するた
めの式（VIII）の化合物のヒドロキシル基の活性化は、
カルボニルジイミダゾールの存在下で実施する。また、
式（VIII）の酸は、酸塩化物又は混合酸無水物の形で活
性化させることもできる； ・式（Ｉ）の化合物は、通常の方法によって分割するこ
とができる。
式（Ｉ）において基ＡとＢとがcis配置にある化合物
は、特に以下の反応式に従って製造することができる： 前記の式（Ｉ）の化合物並びにその酸付加塩は、興味
深い薬理学的特性を有している。これらは特に阿片剤受
容体、特にκ受容体について強い親和性を有し、そして
中枢鎮痛特性を有する。さらに、これらの化合物は、利
尿作用並びに不整脈防止、大脳虚血防止及び降血特性を
も有する。
は、特に以下の反応式に従って製造することができる： 前記の式（Ｉ）の化合物並びにその酸付加塩は、興味
深い薬理学的特性を有している。これらは特に阿片剤受
容体、特にκ受容体について強い親和性を有し、そして
中枢鎮痛特性を有する。さらに、これらの化合物は、利
尿作用並びに不整脈防止、大脳虚血防止及び降血特性を
も有する。
これら特性により、前記のインダン誘導体並びにそれ
らの製薬上許容できる塩を薬剤としての使用することが
正当であると認められる。
らの製薬上許容できる塩を薬剤としての使用することが
正当であると認められる。
従って、式（Ｉ）のインダン誘導体並びにそれらの製
薬上許容できる酸付加塩の薬剤としての使用もまた本発
明の主題である。
薬上許容できる酸付加塩の薬剤としての使用もまた本発
明の主題である。
本発明の主題である薬剤の中で好ましく選択される薬
剤は、式（Ｉ）において基ＡとＢとがtrans配置にある
化合物並びにその製薬上許容できる酸付加塩から成るこ
とを特徴とするものである。
剤は、式（Ｉ）において基ＡとＢとがtrans配置にある
化合物並びにその製薬上許容できる酸付加塩から成るこ
とを特徴とするものである。
これらの化合物中でも、特に式（Ｉ）において基 中のＲが水素原子又はメチル若しくはエチル基であり、
Ｚが−CH2−又は 基であり、Ｙがナフチル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チ
エニル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル又はチエニル基（これらはフェニル基で置換されてい
てもよい）であるものに相当する化合物並びにその製薬
上許容できる酸付加塩が選択される。
Ｚが−CH2−又は 基であり、Ｙがナフチル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チ
エニル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル又はチエニル基（これらはフェニル基で置換されてい
てもよい）であるものに相当する化合物並びにその製薬
上許容できる酸付加塩が選択される。
これらの化合物の中でも、特に式（Ｉ）においてＸ、
R1及びR2が水素原子であり、基 中のR3及びR4がそれらが結合している窒素原子と一緒に
なってピロリジン複素環を形成するものに相当する化合
物並びにその製薬上許容できる酸付加塩が選択される。
R1及びR2が水素原子であり、基 中のR3及びR4がそれらが結合している窒素原子と一緒に
なってピロリジン複素環を形成するものに相当する化合
物並びにその製薬上許容できる酸付加塩が選択される。
その中から、より特定的には次の化合物が選択され
る:trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド及びtran
s−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリジ
ニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−
ナフタレンアセトアミド並びにそれらの製薬上許容でき
る酸付加塩。
る:trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド及びtran
s−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリジ
ニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−
ナフタレンアセトアミド並びにそれらの製薬上許容でき
る酸付加塩。
本発明の主題である薬剤は特に、その原因に関係な
く、例えば筋肉性、関節性又は神経性の痛みのような痛
みを緩和させることができる。
く、例えば筋肉性、関節性又は神経性の痛みのような痛
みを緩和させることができる。
またこれらは、歯痛、偏頭痛、帯状疱疹の治療；強度
の痛み、特に末梢鎮痛剤に対して感受性の鈍い、例えば
新生物形成の際の痛みの治療；膵臓炎及び腎臓性又は胆
石性腹痛の治療；並びに手術後及び外傷後の痛みの治療
に用いることができる。
の痛み、特に末梢鎮痛剤に対して感受性の鈍い、例えば
新生物形成の際の痛みの治療；膵臓炎及び腎臓性又は胆
石性腹痛の治療；並びに手術後及び外傷後の痛みの治療
に用いることができる。
服用量は、特に投与経路、治療すべき症状及び対象と
する患者によって変化し得る。
する患者によって変化し得る。
例えば成人に対しては、経口投与の場合には１日につ
き活性成分20mg〜400mgの範囲、非経口投与の場合には
１日につき５〜100mgの範囲で変化し得る。
き活性成分20mg〜400mgの範囲、非経口投与の場合には
１日につき５〜100mgの範囲で変化し得る。
また、本発明の主題である薬剤は不整脈の治療の用途
もある。
もある。
この治療における通常の服用量は、使用する誘導体、
対象とする患者及び症状によって変化するが、例えば１
日につき50mg〜1gであることができる。
対象とする患者及び症状によって変化するが、例えば１
日につき50mg〜1gであることができる。
経口投与の場合、１日200〜800mgの服用量で、例えば
心室性、上室性及び連結部性の不整脈の治療に対しては
体重1kgにつき約３〜12mgの量で活性成分を投与するこ
とができる。
心室性、上室性及び連結部性の不整脈の治療に対しては
体重1kgにつき約３〜12mgの量で活性成分を投与するこ
とができる。
また、本発明の主題である薬剤は、浮腫性症候群、心
臓機能不全、ある種の肥満、硬変症の治療；重症で治療
しにくい浮腫、特に充血性の心臓機能不全に起因する浮
腫の治療；並びに動脈高血圧の長期治療に用いることも
できる。
臓機能不全、ある種の肥満、硬変症の治療；重症で治療
しにくい浮腫、特に充血性の心臓機能不全に起因する浮
腫の治療；並びに動脈高血圧の長期治療に用いることも
できる。
１日の服用量は変化し得る。この服用量は、例えば経
口投与として１日につき60〜100mgであることができ
る。
口投与として１日につき60〜100mgであることができ
る。
本発明は、活性成分として前記の薬剤を含有する製薬
組成物をも包含する。
組成物をも包含する。
この製薬組成物は、経口で、直腸経路で、非経口で又
は肌及び粘膜上への局部的適用として局所的に投与する
ことができる。
は肌及び粘膜上への局部的適用として局所的に投与する
ことができる。
これら製薬組成物は、固体又は液体であることがで
き、人の医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無味
錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射
用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及び噴霧製剤であってよ
く、これらは慣用の方法で調製される。活性成分は、製
薬組成物に一般に用いられる賦形剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動
物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコ
ール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤中
に配合することができる。
き、人の医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無味
錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射
用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及び噴霧製剤であってよ
く、これらは慣用の方法で調製される。活性成分は、製
薬組成物に一般に用いられる賦形剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動
物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコ
ール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤中
に配合することができる。
服用量は特に投与経路、治療すべき症状及び対象とす
る患者によって変化する。
る患者によって変化する。
さらに、R1及びR2が水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基である式（II）の出発物質は、対
応するインデンの酸化によって製造される。
を含有するアルキル基である式（II）の出発物質は、対
応するインデンの酸化によって製造される。
式（IV）、（VI）、（VII）、（IX）及び（XI）にお
いてＸが水素原子以外のものである化合物は新規の化学
物質である。
いてＸが水素原子以外のものである化合物は新規の化学
物質である。
［実施例］ 以下の実施例は本発明を例示するものであり、これを
何ら限定しない。
何ら限定しない。
例1:trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド及びその
塩酸塩 工程A:trans−（±）−Ｎ−2,3−ジヒドロ−１−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−２−オール 脱イオン水10.8cm3中の2,3−エポキシインダン｛ムス
ロン（Mousseron）らによってフランス化学会誌、1946
年、第629〜630頁に記載｝6.75gに、ピロリジン10.8cm3
をゆっくり添加した。温度を65℃に上げ、この温度にお
いてこの溶液を１時間30分撹拌した。反応終了時に脱イ
オン水20cm3を添加し、減圧下で過剰のピロリジンを留
去させてオイル層及び水層を得て、この混合物に20℃に
おいて塩化ナトリウムを飽和させて、32％水酸化ナトリ
ウム溶液1cm3を添加し、この混合物をエーテルで抽出し
た。抽出物を乾燥させ、減圧下での蒸留によって濃縮
し、得られたオイルをシリカ上でのクロマトグラフィー
（溶出液：トリエチルアミン５％を含有する酢酸エチ
ル）によって精製して、目的物質8.81gが得られた。
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド及びその
塩酸塩 工程A:trans−（±）−Ｎ−2,3−ジヒドロ−１−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−２−オール 脱イオン水10.8cm3中の2,3−エポキシインダン｛ムス
ロン（Mousseron）らによってフランス化学会誌、1946
年、第629〜630頁に記載｝6.75gに、ピロリジン10.8cm3
をゆっくり添加した。温度を65℃に上げ、この温度にお
いてこの溶液を１時間30分撹拌した。反応終了時に脱イ
オン水20cm3を添加し、減圧下で過剰のピロリジンを留
去させてオイル層及び水層を得て、この混合物に20℃に
おいて塩化ナトリウムを飽和させて、32％水酸化ナトリ
ウム溶液1cm3を添加し、この混合物をエーテルで抽出し
た。抽出物を乾燥させ、減圧下での蒸留によって濃縮
し、得られたオイルをシリカ上でのクロマトグラフィー
（溶出液：トリエチルアミン５％を含有する酢酸エチ
ル）によって精製して、目的物質8.81gが得られた。
工程B:trans−（±）−Ｎ−2,3−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−１−アミン 工程Ａで得られた化合物8.71g、塩化メチレン87cm3及
びトリエチルアミン13.8cm3を含有する混合物を−20℃
に冷却し、この温度においてこの混合物に塩化メタンス
ルホニル6.6cm3及び塩化メチレン8.7cm3を含有する溶液
を添加した。この混合物を−20℃において20分間撹拌
し、０℃に戻し、氷冷水で洗浄した。この洗液は塩化メ
チレンで抽出した。これら有機層を乾燥させ、減圧下で
濃縮乾固させて、（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−２−オールのメ
タンスルホン酸塩に相当する樹脂13.36gが得られた。こ
の残渣をオートクレーブ中で35〜40％モノメチルアミン
水溶液で処理した。この混合物を20時間80℃に加熱した
（圧力は３バールに安定させた）。この混合物を20℃に
冷却し、エーテル100cm3を用いて取り出し、塩化ナトリ
ウムを飽和させて沈降を起こさせ、有機層を飽和塩水溶
液で洗浄した。この有機層を乾燥させ、活性炭で処理
し、過し、洗浄し、減圧下で濃縮乾固させた。樹脂6.
98gが得られた。これをシリカ上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミ
ンの85:10:5の混合液）によって精製した。目的物質3.7
1gが得られた。
ピロリジニル）−1H−インデン−１−アミン 工程Ａで得られた化合物8.71g、塩化メチレン87cm3及
びトリエチルアミン13.8cm3を含有する混合物を−20℃
に冷却し、この温度においてこの混合物に塩化メタンス
ルホニル6.6cm3及び塩化メチレン8.7cm3を含有する溶液
を添加した。この混合物を−20℃において20分間撹拌
し、０℃に戻し、氷冷水で洗浄した。この洗液は塩化メ
チレンで抽出した。これら有機層を乾燥させ、減圧下で
濃縮乾固させて、（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−２−オールのメ
タンスルホン酸塩に相当する樹脂13.36gが得られた。こ
の残渣をオートクレーブ中で35〜40％モノメチルアミン
水溶液で処理した。この混合物を20時間80℃に加熱した
（圧力は３バールに安定させた）。この混合物を20℃に
冷却し、エーテル100cm3を用いて取り出し、塩化ナトリ
ウムを飽和させて沈降を起こさせ、有機層を飽和塩水溶
液で洗浄した。この有機層を乾燥させ、活性炭で処理
し、過し、洗浄し、減圧下で濃縮乾固させた。樹脂6.
98gが得られた。これをシリカ上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミ
ンの85:10:5の混合液）によって精製した。目的物質3.7
1gが得られた。
工程C:trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１
−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メ
チル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド及びそ
の塩酸塩 ４−チオナフテン酢酸0.5g、カルボニルジイミダゾー
ル0.422g及びテトラヒドロフラン20cm3を１時間撹拌
し、次いでテトラヒドロフラン5cm3中に工程Ｂで得られ
た化合物0.432gを含有させた溶液をゆっくり添加した。
この混合物を３時間30分撹拌し、減圧下でテトラヒドロ
フランを留去させ、残渣をエーテル100cm3を用いて取り
出し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで飽和塩水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で
濃縮乾固させて、目的物質（オイル）0.61gが塩基の形
で得られた。
−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メ
チル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド及びそ
の塩酸塩 ４−チオナフテン酢酸0.5g、カルボニルジイミダゾー
ル0.422g及びテトラヒドロフラン20cm3を１時間撹拌
し、次いでテトラヒドロフラン5cm3中に工程Ｂで得られ
た化合物0.432gを含有させた溶液をゆっくり添加した。
この混合物を３時間30分撹拌し、減圧下でテトラヒドロ
フランを留去させ、残渣をエーテル100cm3を用いて取り
出し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで飽和塩水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で
濃縮乾固させて、目的物質（オイル）0.61gが塩基の形
で得られた。
得られた化合物0.405gをエタノール（アルコール強度
99゜）4cm3中に溶解させ、無水エタノール性塩酸溶液
（濃度5.75N）0.5cm3を熱い状態で添加した。この混合
物をすぐに熱過し、50℃においてエタノールで洗浄
し、30℃において結晶化を開始させ、生成物を20℃にお
いて２時間静置して結晶化させた。生成物を取り出し、
エタノール及びエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ
て、目的物質の塩酸塩0.150gが得られた。融点192℃。
99゜）4cm3中に溶解させ、無水エタノール性塩酸溶液
（濃度5.75N）0.5cm3を熱い状態で添加した。この混合
物をすぐに熱過し、50℃においてエタノールで洗浄
し、30℃において結晶化を開始させ、生成物を20℃にお
いて２時間静置して結晶化させた。生成物を取り出し、
エタノール及びエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ
て、目的物質の塩酸塩0.150gが得られた。融点192℃。
例2:trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−５−フェニル−２−チオフェンアセトアミド及びそ
の塩酸塩 例１の工程Ｂにおけるようにして製造した生成物0.43
2g、５−フェニル−２−チオフェン酢酸0.567g及びカル
ボニルジイミダゾール0.422gを用いて出発して、工程Ｃ
と同様の操作を行なった。塩基0.571g及び目的物質の塩
酸塩0.457gが得られた。融点約249℃。
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−５−フェニル−２−チオフェンアセトアミド及びそ
の塩酸塩 例１の工程Ｂにおけるようにして製造した生成物0.43
2g、５−フェニル−２−チオフェン酢酸0.567g及びカル
ボニルジイミダゾール0.422gを用いて出発して、工程Ｃ
と同様の操作を行なった。塩基0.571g及び目的物質の塩
酸塩0.457gが得られた。融点約249℃。
分析:C26H28N2OS・HCl＝453.05として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Cl％ 計算値： 68.93 6.45 6.18 7.08 7.82 実測値： 69.2 6.5 6.2 7.0 8.1 例3:trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−１−ナフタレンアセトアミド及びその塩酸塩 例１の工程Ｂにおけるようにして製造した生成物0.43
2g、１−ナフチル酢酸0.484g及びカルボニルジイミダゾ
ール0.422gを用いて出発して、工程Ｃと同様の操作を行
なった。塩基（融点約127℃）0.718g及び次いでこの塩
基0.655gから目的物質の塩酸塩0.533gが得られた。融点
約240℃。
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−１−ナフタレンアセトアミド及びその塩酸塩 例１の工程Ｂにおけるようにして製造した生成物0.43
2g、１−ナフチル酢酸0.484g及びカルボニルジイミダゾ
ール0.422gを用いて出発して、工程Ｃと同様の操作を行
なった。塩基（融点約127℃）0.718g及び次いでこの塩
基0.655gから目的物質の塩酸塩0.533gが得られた。融点
約240℃。
分析:C26H28N2O・HCl＝420.986として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値： 74.18 6.94 6.65 8.42 実測値： 74.2 7.1 6.8 8.3 例4:trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−１−ナフタレンアセトアミド及びその塩酸塩 例３と同じ操作量を用い、２−ナフチル酢酸を用いて
出発して、塩基及び次いで目的物質の塩酸塩0.805gが得
られた。イソプロピルアルコールから再結晶した後の融
点約255℃。
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−１−ナフタレンアセトアミド及びその塩酸塩 例３と同じ操作量を用い、２−ナフチル酢酸を用いて
出発して、塩基及び次いで目的物質の塩酸塩0.805gが得
られた。イソプロピルアルコールから再結晶した後の融
点約255℃。
分析:C26H28N2O・HCl＝420.986として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値： 74.18 6.94 6.65 8.42 実測値： 74.4 7.0 6.5 8.6 また、これらの例に記載したのと同様の方法で、次の
化合物も製造した： ・trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピ
ロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル
−1H−インドールアセトアミドのマレイン酸塩：融点20
2〜204℃。
化合物も製造した： ・trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピ
ロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル
−1H−インドールアセトアミドのマレイン酸塩：融点20
2〜204℃。
例5: 次の処方に相当する錠剤を製造した： ・例１の化合物:200mg ・賦形剤:1錠800mgにするのに充分な量。
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム）。
アリン酸マグネシウム）。
例6: 次の処方に相当する注射用溶液（筋肉内経路）を製造
した： ・例１の化合物:50mg ・無菌溶媒:5cm3。
した： ・例１の化合物:50mg ・無菌溶媒:5cm3。
薬理学的研究 １）試験管内でのκ阿片剤受容体に対する結合 モルモットの小脳から調製し、30℃において約30日間
貯蔵した膜ペレットを使用した。
貯蔵した膜ペレットを使用した。
これらペレットをpH7.7のトリス（Tris）緩衝液中に
再び懸濁させた。この懸濁液の2mlずつを一連の溶血用
試験管中に配分し、［9-3H］エチルケトシクラゾシン1n
M及び試験化合物を添加した［この化合物は、初めに５
×10-6Mの濃度で（３回）試験した。試験化合物が受容
体に特異的に結合した放射能の50％以上と入れ替わった
場合、受容体に特異的に結合した放射能の50％を抑制す
る投与量測定するために、一連の７通りの投与量で再び
試験した］。
再び懸濁させた。この懸濁液の2mlずつを一連の溶血用
試験管中に配分し、［9-3H］エチルケトシクラゾシン1n
M及び試験化合物を添加した［この化合物は、初めに５
×10-6Mの濃度で（３回）試験した。試験化合物が受容
体に特異的に結合した放射能の50％以上と入れ替わった
場合、受容体に特異的に結合した放射能の50％を抑制す
る投与量測定するために、一連の７通りの投与量で再び
試験した］。
非特異的な結合は、「Ｕ−50488H」の名称の下に公知
の化合物｛「ライフ・サイエンス（Life Science
s）」、第31巻、第2257頁（1982年）、ラーチ（Lahti）
ら｝を10-5Mの濃度で添加することによって測定した
（３回）。懸濁液を25℃において40分間インキュベート
し、０℃の水浴中に５分間戻し、真空過し、pH7.7の
トリス緩衝液で洗浄し、シンチレーション用トリチオン
（Trition）の存在下で放射能を測定した。
の化合物｛「ライフ・サイエンス（Life Science
s）」、第31巻、第2257頁（1982年）、ラーチ（Lahti）
ら｝を10-5Mの濃度で添加することによって測定した
（３回）。懸濁液を25℃において40分間インキュベート
し、０℃の水浴中に５分間戻し、真空過し、pH7.7の
トリス緩衝液で洗浄し、シンチレーション用トリチオン
（Trition）の存在下で放射能を測定した。
その結果を、50％抑制濃度IC50（即ち、対象の受容体
に結合した特異的な放射能の50％と入れ替わるのに必要
な、nMで表わした試験化合物の濃度）で直接表わした。
に結合した特異的な放射能の50％と入れ替わるのに必要
な、nMで表わした試験化合物の濃度）で直接表わした。
結果： 例１の化合物のIC50は1.8nMであり、例３の化合物のI
C50は4.9nMだった。
C50は4.9nMだった。
２）生体内における鎮痛作用 熱板試験 体重22〜24gの雌マウスを56℃に保持した銅板上に１
匹ずつ乗せた。痛みに対する反応は、動物が前足をなめ
ることによって示される。この反応に要した時間を記録
し、８秒以内に反応したマウスのみを残した。
匹ずつ乗せた。痛みに対する反応は、動物が前足をなめ
ることによって示される。この反応に要した時間を記録
し、８秒以内に反応したマウスのみを残した。
動物を複数の均一のグループに分け、試験化合物を皮
下投与して処理し、但し１つのグループにビヒクルのみ
を与えた。処理の30〜60分後に、痛みに対する反応時間
を再び測定した。活性投与量、即ちAD100は、対照用動
物の反応時間の変化を考慮に入れて、処理の30分後に反
応時間を100％増大させる投与量である。
下投与して処理し、但し１つのグループにビヒクルのみ
を与えた。処理の30〜60分後に、痛みに対する反応時間
を再び測定した。活性投与量、即ちAD100は、対照用動
物の反応時間の変化を考慮に入れて、処理の30分後に反
応時間を100％増大させる投与量である。
例１の化合物のAD100は、8mg/kgだった。
３）ラットにおける不整脈防止作用 ウレタン1.20g/kgによって腹腔内経路で麻酔をかけら
れた、体重300〜350gの雄ラットを気管切開して、人工
呼吸（１回3mlの通気で毎分40〜50回）にかけた。
れた、体重300〜350gの雄ラットを気管切開して、人工
呼吸（１回3mlの通気で毎分40〜50回）にかけた。
D IIリード線からの信号に基づいてラットの心電図を
記録するために、皮下に針を埋め込んだ。
記録するために、皮下に針を埋め込んだ。
試験化合物を静脈経路で投与した。
化合物の投与の５分後に、ラットの頸静脈にアコニチ
ン溶液を毎分10μｇで0.2mlの量で灌注し、心臓の律動
の不調が発現するのに要する時間を記録した。
ン溶液を毎分10μｇで0.2mlの量で灌注し、心臓の律動
の不調が発現するのに要する時間を記録した。
その結果は、対照例と比較した場合及び試験化合物の
投与量に関連した、心臓の律動の不調が発現するのに要
する時間の延長率で表わした。下記の表の結果から、本
発明のある種の化合物は良好な不整脈防止作用を有する
ということがわかる。
投与量に関連した、心臓の律動の不調が発現するのに要
する時間の延長率で表わした。下記の表の結果から、本
発明のある種の化合物は良好な不整脈防止作用を有する
ということがわかる。
４）利尿作用の測定 体重180〜200gの雄のスプラッグ・ダウレイ（Sprague
−Dawley）種ラットを、任意の量の水を与えながら試験
前の17時間絶食させた。
−Dawley）種ラットを、任意の量の水を与えながら試験
前の17時間絶食させた。
試験投与量１種当りに動物８匹のグループを作った。
このラットに試験化合物又はそのビヒクルを経口投与し
た。
このラットに試験化合物又はそのビヒクルを経口投与し
た。
化合物投与後２時間の間に、１時間毎の尿の容量を測
定した。この期間の終了時に尿を採集した。化合物の活
性は、期間t1hから期間t2hに対応する尿の容量について
計算した変化率で表わされる。
定した。この期間の終了時に尿を採集した。化合物の活
性は、期間t1hから期間t2hに対応する尿の容量について
計算した変化率で表わされる。
５）急性毒性の研究 マウスに経口投与した後の種々の試験化合物の致死投
与量LD0を測定した。
与量LD0を測定した。
LD0は、８日間で何ら死亡が起こらない最大投与量を
表わす。
表わす。
結果：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＮ 31/47 ＡＢＵ 31/47 ＡＢＵ Ｃ０７Ｃ 209/16 Ｃ０７Ｃ 209/16 211/42 211/42 233/23 233/23 233/41 233/41 233/65 233/65 233/74 233/74 233/79 233/79 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 215/14 215/14 215/48 215/48 263/54 263/54 277/64 277/64 295/12 295/12 307/79 307/79 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ (72)発明者 フランソワーズ・ドレバレ フランス国フォントネ・スー・ボワ、ア ブニュ・ド・ラ・ダム・ブランシュ、 48‐50
Claims (8)
- 【請求項１】次式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルコキシ基を表わし、 R1及びR2は同一であっても異なっていてもよく、水素原
子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、 Ａ及びＢは、置換基Ａ又はＢの一方が次式： ｛式中、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基であり、 Ｚは直鎖状アルキレン鎖−（CH2）ｎ− （ここで、ｎは０〜５の範囲で変化し得る整数である） 又は２〜８個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキレン
鎖であり、 Ｙはナフチル又はインデニル基、五−又は六員の複素単
環式基又は複素二環式基を表わし、これらの全ての基は
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキシ
基、ハロゲン原子或いはヒドロキシル、トリフルオルメ
チル、ニトロ、アミノ、モノアルキル−若しくはジアル
キルアミノ又はフェニル基（このフェニル基はそれ自体
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基及びハロゲン原子から選択される１種以上の基で
置換されていてもよい）から選択される１種以上の基で
置換されていてもよい｝ の基から選択され、置換基Ａ又はＢのもう一方が次式： ｛式中、R3及びR4は同一であっても異なっていてもよ
く、ハロゲン原子若しくは１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって五−若しくは六員の複素環（これは
酸素、窒素又は硫黄のような別の複素原子を含有してい
てもよい）を形成する｝ の基から選択されるものである］ の化合物又はその酸付加塩（この式（Ｉ）の化合物は、
その全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー
の形にあることができる）。 - 【請求項２】基ＡとＢとがtrans配置にあることを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物又
はその酸付加塩。 - 【請求項３】基 において Ｒが水素原子又はメチル若しくはエチル基であり、 Ｚが−CH2−又は 基であり、 Ｙがナフチル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イ
ンドリル、ベンゾフラニル、キノリル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はチエ
ニル基（これらはフェニル基で置換されていてもよい）
である ことを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の式
（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩。 - 【請求項４】Ｘ、R1及びR2が水素原子であり、 基 においてR3及びR4がそれらが結合している窒素原子と一
緒になってピロリジン複素環を形成する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
に記載の式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩。 - 【請求項５】・trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］
−Ｎ−メチル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミ
ド若しくはその酸付加塩 又は ・trans−（±）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピ
ロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル
−１−ナフタレンアセトアミド若しくはその酸付加塩 である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物又
はその酸付加塩。 - 【請求項６】次式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルコキシ基を表わし、 R1及びR2は同一であっても異なっていてもよく、水素原
子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、 Ａ及びＢは、置換基Ａ又はＢの一方が次式： ｛式中、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基であり、 Ｚは直鎖状アルキレン鎖−（CH2）ｎ− （ここで、ｎは０〜５の範囲で変化し得る整数である） 又は２〜８個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキレン
鎖であり、 Ｙはナフチル又はインデニル基、五−又は六員の複素単
環式基又は複素二環式基を表わし、これらの全ての基は
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキシ
基、ハロゲン原子或いはヒドロキシル、トリフルオルメ
チル、ニトロ、アミノ、モノアルキル−若しくはジアル
キルアミノ又はフェニル基（このフェニル基はそれ自体
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基及びハロゲン原子から選択される１種以上の基で
置換されていてもよい）から選択される１種以上の基で
置換されていてもよい｝ の基から選択され、置換基Ａ又はＢのもう一方が次式： ｛式中、R3及びR4は同一であっても異なっていてもよ
く、ハロゲン原子若しくは１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって五−若しくは六員の複素環（これは
酸素、窒素又は硫黄のような別の複素原子を含有してい
てもよい）を形成する｝ の基から選択されるものである］ において基ＡとＢとがtrans配置にある化合物及びその
塩の製造方法であって、 次式（II）： （式中、Ｘ、R1及びR2は前記の意味を持つ） の化合物を （Ａ）次式（III）： （式中、Ｒは前記の意味を持ち、 R5はアミン官能基の保護基、特にベンジル基である） のアミンと縮合させて次式（IV）： の化合物を製造し、 この式（IV）中のヒドロキシル基を活性化させ且つこれ
を次式（Ｖ）： （式中、R3及びR4は前記の意味を持つ） のアミンと縮合させて次式（VI）： の化合物を製造し、 この式（VI）の化合物からアミン官能基保護基R5を除去
して次式（VII）： の化合物を製造し、 この式（VII）の化合物を次式（VIII）： Ｙ−（Ｚ）−COOH （VIII） （式中、Ｙ及びＺは前記の意味を持つ） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して、 式（Ｉ）においてＡが基 であり且つ Ｂが基 である化合物を製造するか、或いは （Ｂ）次式（Ｖ）： （式中、R3及びR4は前記の意味を持つ） のアミンと縮合させて次式（IX）： の化合物を製造し、 この式（IX）中のヒドロキシル基を活性化させ且つこれ
を次式（Ｘ）： NH2R （Ｘ） （式中、Ｒは前記の意味を持つ） のアミンで処理して次式（XI）： の化合物を製造し、 この式（XI）の化合物を次式（VIII）： Ｙ−（Ｚ）−COOH （VIII） （式中、Ｙ及びＺは前記の意味を持つ） の酸又はこの酸の官能性誘導体と縮合させて、 式（Ｉ）においてＡが基 であり且つ Ｂが基 である化合物を製造するか のいずれかであることを特徴とし、 所望ならばこれら式（Ｉ）の化合物を分割して光学活性
体を得て、そして所望ならばこれらを無機又は有機酸で
処理して塩を得ることを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項７】次式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルコキシ基を表わし、 R1及びR2は同一であっても異なっていてもよく、水素原
子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、 Ａ及びＢは、置換基Ａ又はＢの一方が次式： ｛式中、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基であり、 Ｚは直鎖状アルキレン鎖−（CH2）ｎ− （ここで、ｎは０〜５の範囲で変化し得る整数である） 又は２〜８個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキレン
鎖であり、 Ｙはナフチル又はインデニル基、五−又は六員の複素単
環式基又は複素二環式基を表わし、これらの全ての基は
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキシ
基、ハロゲン原子或いはヒドロキシル、トリフルオルメ
チル、ニトロ、アミノ、モノアルキル−若しくはジアル
キルアミノ又はフェニル基（このフェニル基はそれ自体
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基及びハロゲン原子から選択される１種以上の基で
置換されていてもよい）から選択される１種以上の基で
置換されていてもよい｝ の基から選択され、置換基Ａ又はＢのもう一方が次式： ｛式中、R3及びR4は同一であっても異なっていてもよ
く、ハロゲン原子若しくは１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって五−若しくは六員の複素環（これは
酸素、窒素又は硫黄のような別の複素原子を含有してい
てもよい）を形成する｝ の基から選択されるものである］ の化合物又はその製薬上許容できる酸付加塩から成る、
鎮痛剤。 - 【請求項８】次式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルコキシ基を表わし、 R1及びR2は同一であっても異なっていてもよく、水素原
子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、 Ａ及びＢは、置換基Ａ又はＢの一方が次式： ｛式中、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基であり、 Ｚは直鎖状アルキレン鎖−（CH2）ｎ− （ここで、ｎは０〜５の範囲で変化し得る整数である） 又は２〜８個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキレン
鎖であり、 Ｙはナフチル又はインデニル基、五−又は六員の複素単
環式基又は複素二環式基を表わし、これらの全ての基は
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキシ
基、ハロゲン原子或いはヒドロキシル、トリフルオルメ
チル、ニトロ、アミノ、モノアルキル−若しくはジアル
キルアミノ又はフェニル基（このフェニル基はそれ自体
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基及びハロゲン原子から選択される１種以上の基で
置換されていてもよい）から選択される１種以上の基で
置換されていてもよい｝ の基から選択され、置換基Ａ又はＢのもう一方が次式： ｛式中、R3及びR4は同一であっても異なっていてもよ
く、ハロゲン原子若しくは１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって五−若しくは六員の複素環（これは
酸素、窒素又は硫黄のような別の複素原子を含有してい
てもよい）を形成する｝ の基から選択されるものである］ の化合物又はその製薬上許容できる酸付加塩から成る、
抗不整脈剤。
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