SU1598874A3 - Способ получени декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами - Google Patents

Способ получени декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1598874A3
SU1598874A3 SU874028897A SU4028897A SU1598874A3 SU 1598874 A3 SU1598874 A3 SU 1598874A3 SU 874028897 A SU874028897 A SU 874028897A SU 4028897 A SU4028897 A SU 4028897A SU 1598874 A3 SU1598874 A3 SU 1598874A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
product
ether
reduced pressure
under reduced
quinoline
Prior art date
Application number
SU874028897A
Other languages
English (en)
Inventor
Клеменс Франсуа
Фортэн Мишель
Де Мартрэ Одиль
Дельвалле Франсуаз
Original Assignee
Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф (Фирма) filed Critical Руссель-Юклаф (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1598874A3 publication Critical patent/SU1598874A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных декагидрохинолинов, в частности получени  соединений общей формулы R1R2N @ , где R1=R2 - C1-C5-алкил или NR1R2 - 5- или 6-членный гетероцикл
A - -(CH2)0-2 или -CH(CH3)-
Z - нафтил или фенил (он может быть моно- или полизамещен галогеном, CF3, NO2, алкоксигруппой), алкил или пиридинил, индолил, тиенил, бензотиенил, или их энантиомеров, дистереиоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих сродством к опиатным рецепторам К, болеутол ющими, мочегонными, противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, обладающих широким спектром активности веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина с соответствующим амином с последующим восстановлением полученного соединени  и дальнейшей конденсацией с функциональным производным кислоты формулы Z-A-C(O)OH. Целевой продукт выдел ют в виде энантиомеров, либо дистереизомеров, либо необходимых солей. Дл  получени  транс-изомеров восстановление лучше проводить в присутствии металлического натри  в вакууме 250-300 мм рт.ст., а дл  получени  цис-изомеров лучше проводить каталитическое восстановление. Новые вещества малотоксичны и обладают лучшей, чем у аналогов, активностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых декагидрохинолинов, которые про вл ют сильное сродство к опиатным ретгепторам, в частности к рецепторам К, обладают центральными болеутол ющими свойствами, а таюле мочегонными свойствами, кроме того.
некоторые из них обладают противо- аритмическими, противоишемическими .и гипотензивными свойствами.
Цель изобретени  - синтез новых декагидрохинолинов, обладающих целым набором важных фармакологических свойств, а по целому р ду активностей
О4
превосход щих структурные аналоги, обладающие тем же видом активности. Пример 1. Хлоргидрат f 4aRS (4ао, , 8а)}()декагидро-1-(3,4- дихлорфенила1|;етип)- 8-( 1-пирролидинил) хинолина.
Стади  А. Вт-Пирролидинил-5,6, 7,8- тетрагидрохинолин.
При нагревании и перемешивании в д течение 7 мин прибавл ют 50 мл пирро- лидина к раствору, содержащему 20 г хлоргидрата 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидро- хинолина в 50 мл воды. В конце прибавлени  температура достигает 57 С, пе- (5 ремеиивают 1 ч 30 мин при этой температуре . Дают температуре опуститьс  до 20 С, насьпцают прибавкой 17 г хлористого натри , экстрагируют эфиром, сушат соединенные органические слои, 20 удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 20,22 г целевого продукта в виде масла. Стади  Б. 4aRS(4a(/, , )J
(1)Декагидро-8-( 1-пирролидинил )хи- 25 нолин.
Этот продукт получают в виде смеси с другими диастереоизомерами восстановлением продукта, полученного на стадии А, путем каталитической гидро- о генизации либо смесью натрий;этанол. Стади  В. Хлоргидрат| 4аК5(4ао/, 8аС, ВаоО 1(1)декагидро-1- (3,4-дихлорфе- нил) адет ил }-8- (1 -пирролидинил)хинолина .
Перемешивают в течение 1 ч при 20- 25°С раствор, содержащий 873 мг 3,4- дихлорфенилуксусной кислоты, 690 мг карбонилдиимидазола в тетрагидрофура- не, затем прибавл ют 645 мг продукта, .Q полученного на стадии Б, в растворе в 3 мл тетрагидрофурана.
Перемешивают 4 ч при комнатной температуре, удал ют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением при менее 45 чем 40°С, остаток забирают в 20 мл эфира, промывают раствор насьпченньм раствором бикарбоната натри , а затем .водой, нacыp eннoй хлористым натрием, сушат эфирный слой и перегон ют д6- ,« суха под уменьшенным давлением. Получают 1,39 г сьфого продукта в виде основани .
Приготовление хлоргидрата. Раствор ют 1,298 г последнего полученного продукта в 5 мл эфира, фильтруют, прополаскивают эфиром, прибавл ют 2 мл этанола к фильтрату и прибавл ют 1,25 мл этанолового раствора сол ной кислоты (5,75 н.) по РН 1,2.
Затравл ют кристаллизацию, оставлют 2 ч при 20-22« С, отсасывают, прополаскивают смесью этанол:зфир (3:1) и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при и получают 852 мг хлоргидрата. Перекристаллизуют 825 м последнего в этаноле и получают 722 мГ целевого продукта, т.пл. 233
Найдено, %: С 58,7; Н 7,0; N 6,5; С1 24,6.
Вычислено, %:.С 58,41; Н 6,77; N 6,48; С1 24,63.
Приготовление 8-хлор-5,6,7,8-тетра гидрохинолина (хлоргидрат).
При комнатной температуре при перемешивании и в инертной атмосфере медленно прибавл ют 3 мл хлорида метансульфонила к 1,49 г 5,6,7,8-тетра- гидрохинолина. Затем нагревают 4 ч при 80-82 С, а потом охлаждают до 20 С. Выливают на 20 мл насыщенного раётвора бикарбоната натри , а затем медленно прибавл ют бикарбонат натри  до получени  щелочного рН. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат соединенные органические растворы, перегон ют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,53 г целевого продукта в виде масла. . Приготовление хлоргидрата.
Полученное масло раствор ют в 2 мл этанола, прибавл ют 2 мл этанолового раствора сол ной кислоты (5,75 н.). Хлоргидрат кристаллизуетс . Медленно разбавл ют при 20-25 с в 4 мл эфира, отсасывают, прополаскивают смесью этанол:эфир (1:Т), а затем эфиром, cyiuaT под уменьшенным давлением при 20°С. После перекристаллизации в этаноле получают 0,893 г целевого продукта, т.пл. .
Пример 2. Оксалат C4aRS(4ao(, 8р., 8aot) (1)декагидро-1- (3,4-дихлорфенил )ацетил J-8-(1-пиppoлидинил)xинo- линa. I - . . -
Аналогично стадии В примера 1, но исход  из 876 мг 4aRS(4ao, 8, 8аоО 7(t)декагидро-8-(1-пирролидинил) хинолина получают 1,660 г продукта.
После хроматографии на двуокиси кремни  (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты, содержащий 1% три- этиламина)получают 316 мг целевого продукта, т.пл. 90 .С, в виде вани .
Приготовление оксалата.
280 мг полученного продукта раствор ют в 1,5 мл 100%-ного этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом и к фильтрату прибавл ют 130 мг щавелевой кислоты. Полученный раствор медленно разбавл ют с помощью 6 мЛ эфира, затравл ют кристаллизацию, оставл ют 1 ч при комнатной температуре , отсасывают, сугаат под уменьшенным давлением при и получают 319 мг продукта. Перекристаллизуют 286 мг в этаноле и получают 223 мг целевого продукта, т.шт. .
Найдено, %: С 54,5; Н 5,9; N 5,4; С1 13,2.
Вычислено, %: С 54,34; Н 5,89; N 5,28; С1 13,37.
Примерз. -Хлоргидрат 4aRS (4ал , «(/, 8а)3(±)декагидро-1-(3,4- дихлорфенол) ацетил )}-8-(1-пирролиди- нил)хинолина.
В течение 1 ч при 20-22°С переме15988746
хлорфенол)ацетил)}-8-(1-пирролидиншт хинолина.
Аналогично стадии В примера 1, но исход  из 707 мг (, n,8ap)J (t)декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина получают 1,384 г продукта.
Полученное масло сгур5аетс  затем в 10 мл н-гексана. Затравл ют крис- jQ таллизацию, отсасывают, прополаскива ют н-гексаном, сурчат под уменьшенным давлением при и получают 746 мл целевого продукта в виде основани , т.пл. 82-84 С. )5 Приготовление фумарата.
При бО с раствор ют 817 мг полученного продукта в 8 мл этанола, фильтруют, прополаскивают кип гщм этанолом, прибавл ют к фильтрату 20 285 мг фумаровой кислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании . Дают выкристаллизоватьс  охлаждением, отсасывают, прополаскивают этанолом и эфиром, при
1 швают раствор, содержащий 1,98 г 3,4-25 под уменьшенным давлением и по- дихлорфенштуксусной кислоты, 1,56 г лучают 0,49 мг продукта, т.пл. .
карбонилдиим 1дазола в 17 мл тетра- гидрофурана. Затем прибавл ют 1,679 г 4aRS(4a, 80, 8a/j)J(l)дeкaг.идpo-8- (1-пнppoлидинил)xинoлинa в растворе в 5 мл тетрагидрофурана..
Раствор перемешивают 4 ч при 20- 22 С, удал ют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением при менее чем 45 С. Полученньй остаток сгущают в 15 мл эфира и в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 2,320 г целевого продукта в виде основани , т.пл. 138°С. Приготовление хлоргидрата. С обратным холодильником раствор ют 2,309 г сьфого основани  в 2 мл эфира, прибавл ют 2 мл этанолового раствора сол ной кислоты (5,75 н.), отфильтровывают в гор чем виде, продукт кристаллизуетс  при охлаждении в фильтрате, отсасывают кристаллы, прополаскивают этанолом и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 65-70 € и получают 1,816 г целевого продукта, т.пл. 214 с.
Найдено, %: С 58,6; Н 6,8; N 6,6; С1 24,6.
Вычислено, %: С 58,41 ; Н 6,77; N 6,48; С1 24,63.
Л р и м е р 4. Фумарат 4aRS(4ae, 8/J, 8а/з)(1)декагидро-1- (3,4-диНайдено , %: С 58,4; И 6,3; N 5,4;, С1 13,7.
Вычислено, %: С 58,71; Н 6,31; 30 N 5,48; С1 13,86.
Приготовление диастереоизомеров, использованных в примерах 1-4;
C4aRS(4ao, 80, 8aof J( ±)декагидро 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- JJ изомер цис-А);
i;4aRS(4a(/, 8/3, Пао/)3 (t)дeкaгидpo- 8-(1-пиppoлидинил)xинoлин (диастерео- изомер цис-В);
4aRS(, 8в, 8a/l)J (t )декагидро- 40 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- изомер транг.-А);
C4aRS(4ao, 8/j, 8a/S)} (+)декагидро- 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- изомер транс-В).
45 Эти диастереоизомеры получают восстановлением полученного на стадии А примера 1 8-пирр олидинш1-5,6,7,3-тет- рагидрохинолина.
Каталитическое восстановление. 50 Ввод т в аппарат гидрогенизации 6,24 г 8-пирролидиншт:-5,6, 7,8-тетра- гидро-хинолина, 62 мл метанола, 6,2 МП сол ной кислоты и 690 мг окиси платины. Подвергают гццрогени- 55 зации при 22-25 0 под давлением око-, ло 1850 мбар в течение 17 ч; поглощение водорода продолжаетс  около 4 ч 30 мин. Отфильтровывают катали-, затор, прополаскивают и перегон ют
5988746
хлорфенол)ацетил)}-8-(1-пирролидиншт) хинолина.
Аналогично стадии В примера 1, но исход  из 707 мг (, n,8ap)J (t)декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина получают 1,384 г продукта.
Полученное масло сгур5аетс  затем в 10 мл н-гексана. Затравл ют крис- jQ таллизацию, отсасывают, прополаскивают н-гексаном, сурчат под уменьшенным давлением при и получают 746 мл целевого продукта в виде основани , т.пл. 82-84 С. )5 Приготовление фумарата.
При бО с раствор ют 817 мг полученного продукта в 8 мл этанола, фильтруют, прополаскивают кип гщм этанолом, прибавл ют к фильтрату 20 285 мг фумаровой кислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании . Дают выкристаллизоватьс  охлаждением, отсасывают, прополаскивают этанолом и эфиром, при
-25 под уменьшенным давлением и по- лучают 0,49 мг продукта, т.пл. .
25 под уменьшенным давлением и по- лучают 0,49 мг продукта, т.пл. .
Найдено, %: С 58,4; И 6,3; N 5,4;, С1 13,7.
Вычислено, %: С 58,71; Н 6,31; 30 N 5,48; С1 13,86.
Приготовление диастереоизомеров, использованных в примерах 1-4;
C4aRS(4ao, 80, 8aof J( ±)декагидро 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- JJ изомер цис-А);
i;4aRS(4a(/, 8/3, Пао/)3 (t)дeкaгидpo- 8-(1-пиppoлидинил)xинoлин (диастерео- изомер цис-В);
4aRS(, 8в, 8a/l)J (t )декагидро- 40 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- изомер транг.-А);
C4aRS(4ao, 8/j, 8a/S)} (+)декагидро- 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- изомер транс-В).
5 Эти диастереоизомеры получают восстановлением полученного на стадии А примера 1 8-пирр олидинш1-5,6,7,3-тет- рагидрохинолина.
Каталитическое восстановление. 0 Ввод т в аппарат гидрогенизации 6,24 г 8-пирролидиншт:-5,6, 7,8-тетра- гидро-хинолина, 62 мл метанола, 6,2 МП сол ной кислоты и 690 мг окиси платины. Подвергают гццрогени- 5 зации при 22-25 0 под давлением око-, ло 1850 мбар в течение 17 ч; поглощение водорода продолжаетс  около 4 ч 30 мин. Отфильтровывают катали-, затор, прополаскивают и перегон ют
досуха под уменьшенным давлением. Получают 8,67 г продукта восстановлени
Кристаллизаци  хлоргидрата диасте реоизомера дис-А.
Поллгченную, смолу раствор ют при 50-60 С в 16 мл изопропанола и за- травл ют кристаллизацию при 20 С. Затем разбавл ют 12,5 мп эфира, отсасывают , прополаскивают смесью изопро- панол: этиловый эфир (1:1), а затем эфиром, сушат под уменьшенным давлением при , кристаллизуют полученный продукт в 42,5 мл изопропанола, содержащего 27, воды , отсасьюают, про поласкив ют изопропанолом, а затем эфир.ом. Получают 2,156 г целевого продукта в виде хлоргидрата, т.пл. 2in (J.
Возв ращение к основанию. 1 г хлоргидрата раствор ют в 10 мл воды, прр}бавл ют 2 мл. 2 н. гидроокиси натри , экстрагируют эфиром декантируют, -промьгоают водой, насы
щенной хлористым натрием. Сушат эфир
ный раствор и перегон ют досуха под уменьшенным давлением. Получают 0,680 г целевого продукта в виде основани  .
Приготовительна  хроматографи  маточных растворов кристаллизации хлор гидрата диастереоизомера цис-А.
Соедин ют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-А и производ т возврат к основанию в вде и этиловом эфире уксусной кислоты с помощью едкого натри . Экстрагирую промывают водой, насьпценной хлористы натрием, сушат и перегон ют досуха под уменьшенным давлением. Производ  хроматографию на двуокиси кремни  пр комнатном давлении (элюант - этиловы эфир уксусной кислоты:метанол:три- этиламин, 85:10:5). Собирают последовательно диастереоизомеры цис-В,
тр ан с- А и цис-А.
Диастереоизомер цис-В.
Довод т досуха под уменьшенным давлением однородные фракции элюции и по-.
лучают 2,059 г целевого продукта.
Диастереоизомер транс-А.
Довод т досуха под уменьшенным давлением следующие фракции и получают 0,564 г продукта. Приготовл ют гспор- гидрат и кристаллизуют в смеси этанол: :эфир (1:1), а затем производ т возврат к основанию на 201 мг хлоргидрата в воде, эфире и 2 н. гидроокиси
5
0
5 нием при ниже чем
натри . Получают 139 мг целевого продукта .
Диастереоизомер цис-А.
Соответствующие элюанты довод т досуха под уменьшенным давлением и получают 0,686 г коричневой смолы, ко тора  дает хлоргидрат, т.пл. .
Химическое восстановление.
При и под давлением 2,5-3 см рт.ст. нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 10,14 г 8- пирролидинил-5,6,7,8-тетрагидро-хино- лина в 400 мл этанола, а затем при рефлюксе маленькими фракци ми 7 ч ввод т 18 г натри . Довод т до под азотом и оставл ют на ночь, затем заново нагревают с обратным холодиль- IНИКОМ и ввод т маленькими кусочками в течение 5 ч 14 г натри . Довод т до в атмосфере азота и выливарт реакционную смесь на 400 мп лед ной воды при перемешивании, удал ют этанол перегонкой под уменьшенным давле50 0 ,.
насыщают ос0
5 0
45
.
50
:5
таточную среду 28 г хлористого натри , экстрагируют эфиром, промыйают эфирные слои водой, насыщенной хлористым натрием, сушат, перегон ют досуха под уменьшеннь1м давлением, получают 6,68 г целевого сырого продукта в виде смеси. Затем осуществл ют приготовленную хрЯматографию дл  разделени  диасте- реоизомеров трансП, транс-А и цис-А.
Хроматографируют на двуокиси кремни  (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5).
Диастереоизомер транс-В. Довод т досуха под уменьшенным давлением фракции , содержащие первьй изомер, и получают 1,183 г масла. 1,163 г этого масла раствор ют в 2 мл этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом, а затем прибавл ют к фильтрату 830 мг щавелевой кислоты. Полученный раствор медленно разбавл ют 40 мл эфира, осадок образуетс . Декантируют верхний слой, промывают эфиром смолу, раствор ют ее в 7 мл воды, прибавл ют 20 мл эфира и 2 мл натрового щелока. Перемешивают в колбе, декантируют, промывают водой насьш5енной хлористым натрием, сушат эфирные растворы, прополаскивают и перегон ют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,010 г целевого продукта.
Диастереоизомер транс-А. Довод т досуха под уменьшенным давлением однородные фракции хроматографии, соот715
ветствующие изомеру транс-А, и получают 2,332 г масла. 2,322 г этого масла раствор ют в 2,5 мл этанола, разбавл ют фильтрат в 9,5 мл эфира и прибавл ют 5 мл раствора сол ной кисло ты в этаноле (5,75 н.). Отсасывают полученный хлоргидрат, промывают смесью этанол:эЛир (1:1) и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 60°С и получают 2,569 г диастереоизомера в виде хлоргидрата. Возвращение к основанию ведетс  обработкой 2,46А г хлоргидрата 10 мл воды и 2 мл 32%-но- го натрового щелока. Перемешивают, декантируют , заново экстрагируют эфиром . Эфирные слои промывают водой, насьщенной хлористьм натрием, сушат, перегон ют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,679 г целевого продукта.
F
Диастереоизомер цис-А. Довод т досуха под уменьшенным давлением однородные фракции хроматографии, ветствующей диастереоизомеру цис-А, и получают 0.,579 г целевого продукта. Раствор ют последний в 5 мл изопропа- нола, прибавл ют 2 кп раствора сухой кислоты в изопропаноле (4,4 М), фильт руют, разбавл ют в 7 мл эфира, прибавл ют 0,15 мл воды, затравл ют кристаллизацию , отсасывают, прополаскивают смесью изопропанол:эфир и эфиром cypiaT под уменьшенным давлением при и получают 504 мг диастереоизомера цис-А в виде хлоргидрата, т.пл. 210°С. Возврат к основанию ведут на 64 мг хлоргидрата, как дл  хлоргидрата диастереоизомера транс-А. Получают 42 мг целевого продукта.
П р и м е р 5. Хлоргидратf4aRS(4a(/ , ) (t) 1- (4-хлорфенил)ацетил} декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.
Аналогично стадии В примера 1 исхо- д  из 554 мг 4-хлорфенилуксусной кислоты , 527 мг карбонилдиимидазола и 520 мг продукта, полученного на стадии А примера 1, и, выдержива  реакционную среду при перемешивании в течение 5ч, после кристаллизации хлор- гидрата в смеси изопропанол:эфир (1:1) получают 752 мг целевого продукта, т.пл. с1222 С (разложение).
Найдено, %: С 63,6;.Н 7,6; N 6,8; С1 17,8. .
CiilI gClN O, НС1 (397,391).
Вычислено, %: С 63,47; Н 7,61; N 7,05; С1 17,84.
п )5
20
25
30 j 40
45
10
П р и м е р 6. Хлоргидрат f4aRS (4а«, , 8л(/)(±)1-Г(4-трифторметил- фенил)ацетил декагидро-8-(1-пирролидинил )хинолина.
Аналогично примеру 5 исход  из 663 мг 4-трифторметилфенилуксусной кислоты и, вьщержива  при перемешивании в течение 16 ч, после кристаллизации хлоргидрата в этаноле получают 921 мг целевого продукта, т.пл. /2:208 С (разложение).
Найдено, %: С 61,Д; Н 7,1; N 6,4; С1 8,1; F 12,9.
., НС1 (430,944).
Вычислено, %: С 61,32; Н 7,02; N 6,50; С1 8,23; F 13,22.
П р и м е р 7. ХпоргидратГ4аК8. (4аУ, 8rt , )7(±)Г(4-бромфеншт)аце- тил;декагидро-8-(1-пирролидинил)хино- лина.
Аналогично примеру 5, употребл   - 699 мг 4 -бромфенилуксусной кислоты и вьщержива  при перемесшвании в течение 20 ч, после кристаллизации хлоргидрата в изопропаноле получают 685 мг целевого продукта, т.пл. (разложение).
Найдено, %: С 57,4; Н 6,9; N 6,3; С1 7,8; Вг 18,0.
C,,H,,gBrNjO, НС1 (441,847). . Вычислено, %: С 57,09; Н 6,84; N 6,34; С1 8,02; Rr 18,08.
Пример. Хлоргидрат 4aRS (, 8с/, 8а)7(±)(4-нитрофенил)
ацетил Jдeкaгидpo-8-( 1-пирролидинил)- хинолина.
Аналогично стадии В примера 1 исход  из 471 мг п-нитрофенилуксусной кислоты, 422 мг карбонилдиимидазола и 417 мг продукта, приготовленного на стадии Б примера 1, и, вьщержива  при перемешивании в течение 3 ч, после кристаллизатщи хлоргидрата в этаноле получают 606 мг целевого продукта , т.пл. (разложение).
Найдено, %: С 61,8; Н 7,5; N 10,1; С1 8,5.
it С1 (407,944). Вычислено, %: С 61,83; Н 7,41; N 10,30; С1 8,67.
Пример 9. ХпоргидратС4аК8 (4ао/, 8о, naoOJ(±)1-(;(з,4-димeтoкcи- фeнил)aцeтилJдeкaгидpo-8-(1-пиppoли-- 5 Диншт)хинолина.
Аналогично примеру 8, употребл   510 мг 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты и вьщержива -при перемешивании в течение 20 ч, получают 571 мг
0
11 .
целевого хлоргидрата, т.пл. 250°С (разложение).
Найдено, %: С 65,3; Н 8,4; N 6,4; С1 8,4.
. НС1.(422,999). Вычислено, %: С 65,31; И 8,34; N 6,62; С1 8,38.
Пример 10. ХпоргидратГ4аК5 (4ав, ,V, 8ас/)7(1)1-С(2,4-дихльрфенил )ацетил7декагидро-Г -(1-пирролиди- нил)хинолина.
Аналогично примеру 9, употребл   533 мг 2,4-дихлорфенилуксусной кислоты и вьщержива  при перемешивании в течение 4 ч, получают целевой продукт , т.пл. 260°С.
Найдено, %: С 58,7; Н 6,8; N 6,5; С1 24,6. , НС1 (431,836).
Вычислено, %: С 58,41; Н 6,77; N 6,48; С1 24,63.
Пример 11. Хлоргидрат t4aRS (4ао, 8о, )3(±)(1-нафталенил) ацетилДдекагидро-8-(1-пирролидинш1) хинолина.
Аналогично примеру 8, употребл   484 мг о -нафтилуксусной кислоты и выдержива  при перемешивании в течение 20 ч, получают 769 мг целевого продукта , т.пл. ::f .
Найдено, %: С 72,9; Н 8,2; N 6,8; С1 8,7.
С, , НС1 (413,007).
Вычислено, %: С 72,70; Н 8,05; N 6,78; С1 8,58.
Пример 12. Хлоргидрат 4aRS (4ao(f, Пй, 8 оОЗ(±)1-Г2-(3,4-дихлор- фенил ) -1 -оксопропил 11декагидро-8- (1 - пирролидинил)хинолина (изомер А).
Аналогично примеру 8, употребл   482 мг б -метил-3,4-дихлорфенил уксусной кислоты, dl и вьццержива  при пере- мепшвании в течение 24 ч, получают 334 мг целевого хлоргидрата.
Найдено, %: С 59,2; Н 7,0; N 6,3;- С1 23,6. С,ИзоС1., НС1 (445,863).
Вычислено, %; С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
Пример 13. Хлоргидрат 4аК8 (4ао;, ао, 8aoOT(t) (3,4-дихлорфе- нил) -1-гоксопропил декагидрб-8-( 1-пирролидинил ) хинолина (изомер В).
159887412
ствии 20 мг 4-диметиламинопиридина и 635 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтровывают образовавшуюс  дихлор- I J гексилмочевину и концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см эфира, промывают водным раствором, насьпценным бикарбонатом натри , а затем водой
JO и сутлг. Растворители удал ют под уменьшенным давлением, остаток забирают в эфир и отсасывают кристаллический продукт. Маточные растворы кристаллизации концентрируют досуха
15 и получают 905 мг сьфого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни  (элюант - этиловьй эфир уксусной кислоты с 2% триэтиламина). Получают 378 мг изомера А и 303 мг изомера В в виде основани . 287 мг основани  (изомер В) раствор ют в 1 см эфира, фильтруют, прополаскивают эфиром и этанолом, к фильтрату прибавл ют 0,5 см этанолового раствора сол ной кислоты (5,75 Н,), концентрируют под уменьшенным давлением до объема в 0,5 см и прибавл ют 10 см эфира. Кристаллический продукт отсасывают , сушат при 70 с под уменьшенным давлением. Собирают 146 мг целе- т.пл. с;254 с (разло20
25
30
вого продукта, жение).
Т1амдено, :
С 59,3; Н 7,0; N 6,3; С1 23,7. 35 , HGl (445,8635.
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
Пример 14. ХлоргидратC4aRS (4ао(, 8о/, 8ао;)3(±)1-С(бензо(б)тиен-4- 40 ил)ацетшт2декагидро-В-(1-пирролидинил ) хинолина.
Аналогично примеру 8, употребл   500 мг 4-тианафталинуксусной кислоты и выдержива  при перемешивании в те- 45 чение 6 ч, получают 655 мг целевого хлоргидрата, т.пл. .
Найдено, %: С 65,8; Н 7,6; 6,6; S 7,3; С1 8,7.
N
50
C jHaoNjO, НС1 (419,032).
При комнатной температуре перемеши-сс хинолина.
Вычислено, %: С 65,93; Н 7,46; N6,68; S 7,65; С1 8,46.
Пример 15. ФумаратГ4аЯ8 (4a«i, Kd, 8ао)3(1)1-(1Н-индол-3-ил) ацетилЗдекагидро-8-(1-пирролидиншт)
вают 40 ч 570 мг о(-метш1-3,4-дихлор- фенилуксусной кислоты, 417 мг продукта , полученного на стадии Б примера 1, в 5 см хлористого метилена в присутПродукт приготовл ют в виде основани , как в примере 8, употребл   455 мг 3-индолуксусной кислоты и выдержива  при перемешивании 40 ч. Фу5 и получают 905 мг сьфого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни  (элюант - этиловьй эфир уксусной кислоты с 2% триэтиламина). Получают 378 мг изомера А и 303 мг изомера В в виде основани . 287 мг основани  (изомер В) раствор ют в 1 см эфира, фильтруют, прополаскивают эфиром и этанолом, к фильтрату прибавл ют 0,5 см этанолового раствора сол ной кислоты (5,75 Н,), концентрируют под уменьшенным давлением до объема в 0,5 см и прибавл ют 10 см эфира. Кристаллический продукт отсасывают , сушат при 70 с под уменьшенным давлением. Собирают 146 мг целе- т.пл. с;254 с (разлового продукта, жение).
Т1амдено, :
С 59,3; Н 7,0; N 6,3; С1 23,7. 5 , HGl (445,8635.
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
Пример 14. ХлоргидратC4aRS (4ао(, 8о/, 8ао;)3(±)1-С(бензо(б)тиен-4- 0 ил)ацетшт2декагидро-В-(1-пирролидинил ) хинолина.
Аналогично примеру 8, употребл   500 мг 4-тианафталинуксусной кислоты и выдержива  при перемешивании в те- 5 чение 6 ч, получают 655 мг целевого хлоргидрата, т.пл. .
Найдено, %: С 65,8; Н 7,6; 6,6; S 7,3; С1 8,7.
N
0
C jHaoNjO, НС1 (419,032).
с хинолина.
Вычислено, %: С 65,93; Н 7,46; N6,68; S 7,65; С1 8,46.
Пример 15. ФумаратГ4аЯ8 (4a«i, Kd, 8ао)3(1)1-(1Н-индол-3-ил) ацетилЗдекагидро-8-(1-пирролидиншт)
Продукт приготовл ют в виде основани , как в примере 8, употребл   455 мг 3-индолуксусной кислоты и выдержива  при перемешивании 40 ч. Фу131598874
Марат получают, как в примере 4, и после перекристаллизации в метаноле получают 233 мг целевого продукта, т.пл..
Найдено, %: С 70,8; Н 8; N .
, N,0, (423,560).
Вычислено, %: С 70,89; Н 7,85; N 9,92.
Пример 16. Фумарат Г4аЕЗ (4ао| , пс(, 8aaOJ (±) 1-(Ленилацетил)де- кагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.
Аналогично примеру 14, употребл   422 мг Аенилуксусной кислоты, 527 мг
10
карбонилдиимидазола и 521 мг продук- 15 2; S 7,02.
Аналогично 512 мг тиофену продукта, полу примера 1, 816 диимида и О м после 42 ч пер ной температур де основани , марат по спосо мере 4. Собира лого фумарата, ние) .
Найдено, %:
та, полученного н примере 1 на стадии Б, и вьщержива  при перемешивании 16 ч, после кристаллизации в этаноле получают 641 мл целевого фуг Марата, т.пл. .
Найдено, %: С 67,8; Н 7,8; N 6,3.
, (442,560).
Вычислено, %: С 67,85; Н 7,74; N 6,33.
Пример 17. Фумарат ;4аКЗ(4ао, 8о, ) (t)1-(4-метилфенил)ацетил7 декагидро-8-(2-пирролидинил)хинолина.
Аналогично примеру 8, но использу  390 мг паратолилуксусной кислоты и перемешива  в течение 6 ч, получают продукт в форме основани , который перевод т в фумарат методами, указанными в примере 4. После перекристаллизации в изопропаноле получают 458мг целевого продукта, т.пл. 198 С.
Найдено, %: С 65,1; Н 7,5; N 5,3.
, 1,, (514,624).
Вычислено, %: С 65,35; Н 7,44: 5,4.
. Пример 18. Фумарат1;4аКЗ(4ас 8о/, 8ao;)J, (t) 1 - (4-пиридинил) ацетил Э екагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.
Аналогично примеру 8, употребл   52 мг 4-пиридилуксусной кислоты и выержива  при перемешивании 3ч, полуают продукт в виде основани , котоый перевод т в фумарат по способу, казанному в примере 4. Получают 73 мг целевого фумарата, т.пл. 232°С. Найдено, %: С 62,2; Н 7,1; 8,4.
, 1,5 (501,585).
Вычислено, %: С 62,26; Н 7,03; 8,38.
П р и м е р 19. ФумаратГ4аК5(4а(/, е/, 8a« )J (t) 1-(2-тиенштацетил)декагид- о-8-(1-пирролидин)хинолина.
Вычислено, N 6,24; S 7,15
П р и м е р 20 (4ао(, , 8a)) бeнзoил)дeкaгид хинолина.
При комнатн ние 40 ч подве 25 510 мг хлорида ила с 417 мг пр стадии Б пример сырой продукт в торое перевод т 30 указано в приме целевого продук
Найдено. %: N 6,3; С1 8,0.
С,,., Вычислено, N 6,38; С1. 8,0
П р и м е р ( 4ао, 3o(f, 8аоб) декагид)о-8-(1 Аналогично 483 мг хлорида ва  реакцию 22 ратуре, получаю основани , кото 45 рат по способу ре 4. Собирают дукта, т.пл. 20
Найдено, %: N 5,5; Вг 15,6
Вычислено, % N 5,52; Вг 15,7
П р и м е р 8о, 8ав) (±) 1-( 55 кагидро-8-(1-пи
Аналогично п 461 мг хлорида вьщержива  реак при комнатной т
40
14
2; S 7,02.
Аналогично примеру 13, употребл   512 мг тиофенуксусной кислоты, 512 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, 816 мг дициклогексилкарбо- диимида и О мг диметиламинопиридина, после 42 ч перемегаивани  при комнатной температуре получают продукт в виде основани , которое перевод т в фу- марат по способу, указанному в примере 4. Собирают 648 мг целевого кислого фумарата, т.пл. 252 С (разложение ) .
Найдено, %: С 61,5; Н 7,3;
15 2; S 7,02.
;
(448,585). Вычислено, %: С 61,58; Н 7,19; N 6,24; S 7,15.
П р и м е р 20. Х11оргидратС4аК8 20 (4ао(, , 8a))(±)1-(3,4,5-тpимeтoкcи- бeнзoил)дeкaгидpo-8-(1-пиppoлидинил) хинолина.
При комнатной температуре в течение 40 ч подвергают взаимодействию 5 510 мг хлорида 3,4,5-триметоксибензо- ила с 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, в эфире. Получают сырой продукт в виде основани , которое перевод т в хлоргидрат, как это 0 указано в примере 1. Получают 319 мг целевого продукта, т.пл. с 260°С.
Найдено. %: С 62,7; Н 8,1; N 6,3; С1 8,0.
С,,., ПС1 (438,999). , , Вычислено, %: С 62,93; Н 8,04; N 6,38; С1. 8,07.
П р и м е р 21. Фумарат C4aRS (4ао, 3o(f, 8аоб)(±)1-(4-бромбензоил) декагид)о-8-(1-пирролидинил) хинолина. Аналогично npj4iepy 20, употребл   483 мг хлорида бромбензола и вьщержи- ва  реакцию 22 ч при комнатной температуре , получают сырой продукт в виде основани , которое перевод т в фума-- 5 рат по способу, указанному в примере 4. Собирают 457 мг целевого продукта , т.пл. 206 с (разложение).
Найдено, %: С 56,6; Н 6,2; N 5,5; Вг 15,6.
, С4П404 (507,434).
Вычислено, %: с 56,80: Н 6,16; N 5,52; Вг 15,74.
П р и м е р 22. Лумарат 4аК8(4ао, 8о, 8ав) (±) 1-(3,4-дихлорбензоил)де- 5 кагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.
Аналогично примеру 20, употребл   461 мг хлорида 3,4-дихлорбензонла и . вьщержива  реакцию в течение 20 ч при комнатной температуре, получают
0
15
сьфой продукт в виде основани , которое перевод т в фумарат по способу, указанному в примере А. Собирают 547 мг целевого продукта, т.пл. 202 С.
Найдено, %: С 57,7; Н 6,2; N 5,6; С1 14,1.
.С,,М,0, (497,423).
Вычислено, %: С 57,95; Н 6,08; N 5,63; С1 14,25.
П р и м е р 23. Хлоргидратf4aRS (, И./, 8аоО(+)1-С(3,4-дихлорфе- нил)ацетил декагидро-8-диметиламино- хинолина.
159887416
Возврат к основанию.
1,237 г полученного продукта раствор ют в 5 см воды, насыщают хлористым натрием, прибавл ют 2 см 2 н. гидроокиси натри , экстрагируют эфиром , сушат и удал ют растворитель под уменьшенным давлением. Получают 0,962 г целевого продукта в виде основани .
Получение изомера цис-В.
Соедин ют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-А и концентрируют их досуха под умень10
Стади  А. М,М-Диметил-5,6,7,8-тет- шенным давлением. Остаток забирают
рагидро-8-хинолинамин.
Перемешивают в течение 75 мин 4,08 г хлоргидрата 8-хлор-5,6,7,8-тет- рагидрохинолина, полученного,как. в примере 1, в 20 см 40%-ного вод- ного раствора диметиламина. Нагревают 1 ч при ,, дают остыть до комнатной температуры, насьпцают реакционную среду хлористым натрием и прибавл ют 0,3 см 2 н. гидроокиси натри . Экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и удал ют растворитель под уменьшенным давлением. Получают 3,35 г целевого продукта, употребл емого в данном виде в следующей стадии .
Стади  Б. t4aRS(, По/, .8авО (±) (N, 1 -Лиметилдекагидро-8-хинолинамин (изомер цис-А) и C4aRS(4arf, 8j9, 8aW) (1)N,N -диметилдекагидро-8-хинолина- мин (изомер цйс-В).
Каталитическое восстановление.
В аппарат пирогенизации ввод т 3,35 г полученного на стадии Л продукта , 33 см метанола, 3,3 см сол ной кислоты в присутствии 0,37 г 80%-ной окиси платины. Гидрогенизи- руют 7 ч при 22-24 с при давлении в 1840 мбар. Отфильтровывают катализа25
в 10 см воды, насьпдают хлористым натрием, подрделачивают с помощью 2 гидроокиси натри , экстрагируют эф ром, сушат и удал ют растворитель 20 уменьшенным давлением. После хрома графии на двуокиси кремни  (элюант этиловый эфир уксусной кислоты:мет нол :триэтиламин 85:10:5) собирают 384 г целевого продукта.
Стади  и. Хпоргидрат 4аЯ5(4ао, , Вал ) Kt ) 1-С(3,4-дихлорфенил)ац THTiJ декагидро-8-диметиламинохиноли 1,160 г дициклогексилкарбодиими прибавл ют к раствору, содержащему 855 г изомера цис-А в виде основа и 1,160 г 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 15 см хлористого метиле Перемеишвают 18 ч, удал ют фильтра ей образованную мочевину, концентр руют досуха фильтрат под уменьшенн давлением и забирают осадок в 50 с эфира,- промывают водным раствором, насьаченным бикарбонатом натри , эк рагируют эфиром, сушат и удал ют р воритель под уменьшенным давлением Собирают 2,5 г продукта в виде осн ни  и раствор ют его в 15 см этан прибавл ют 2 см 5,75 н. эганилозо раствора сол ной кислоты, дают вык
30
35
40
тор, прополаскивают, концентрируют до-45 |Таллизоватьс  в течение 1 ч, отфильтровывают и сушат кристаллы, прополаскивают их этанолом, а,затем эфиром и сушат при 50 С под уменьшенным давлением . Получают 1,064 г целевого про дукта, т.пл. 5;256 С.
суха под уменьшенным давлением и получают 4,85 г целевого продукта.
Кристаллизаци  хлоргидрата изомера цис-А.
Сухой экстракт забирают в 15 см изопроПанола, затравливают кристаллизацию , оставл ют 1 ч при комнатной температуре, фильтруют, прополаскиват ют кристаллы изопропанолом и эфиром, сушат их под уменьшенным давлением при и после перекристаллизации в этаноле получают 1,27 г целевого продукта в виде хлоргидрата, т.пл. .
енным давлением. Остаток забирают
в 10 см воды, насьпдают хлористым натрием, подрделачивают с помощью 2 н. у гидроокиси натри , экстрагируют эфиром , сушат и удал ют растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремни  (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты:метанол :триэтиламин 85:10:5) собирают 384 г целевого продукта.
Стади  и. Хпоргидрат 4аЯ5(4ао, , Вал ) Kt ) 1-С(3,4-дихлорфенил)аце- THTiJ декагидро-8-диметиламинохинолина. 1,160 г дициклогексилкарбодиимида прибавл ют к раствору, содержащему 855 г изомера цис-А в виде основани  и 1,160 г 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 15 см хлористого метилена. Перемеишвают 18 ч, удал ют фильтрацией образованную мочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и забирают осадок в 50 см эфира,- промывают водным раствором, насьаченным бикарбонатом натри , экстрагируют эфиром, сушат и удал ют растворитель под уменьшенным давлением. Собирают 2,5 г продукта в виде основани  и раствор ют его в 15 см этанола, прибавл ют 2 см 5,75 н. эганилозого раствора сол ной кислоты, дают выкрис
|Таллизоватьс  в течение 1 ч, отфильт
ровывают и сушат кристаллы, прополаскивают их этанолом, а,затем эфиром и сушат при 50 С под уменьшенным давлением . Получают 1,064 г целевого продукта , т.пл. 5;256 С.
Найдено, %: С 56,1; Н 6,.7; N 6.8; СГ 25,8.
С „H,jCljN,0, НС (405,798).
Вычислено, %: С 56,24; Н 6,70; N 6,90, С1 26,21 .
П р и м е р. .4. Оксалат 4аК8(4ав, 8/i, Я.чо/) 3(t) 1- (3,4.-диxлopфeнил)aцe- тил дeкaгидpo-8-димeтилaминoxинoлинa.
10
15
Аналогично стадии В примера 23, исход  из 844 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б примера 23, получают 2,065 г продукта в виде основани . 1,22 г этого основани  и 0,7 г двуводной щавелевой кислоты раствор ют в 5 см этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом, прибавл ют к фильтрату 30 см эфира, отсасывают кристаллы, прополаскивают их смесью этанол:эфир (1:3), а затем эфиром и. cyiuaT их под уменьшенным давлением при 70 с. Получают 1,132 г целевого оксалата, т.пл. 159 С.
Найдено, %: С 54,8; Н 6,0; N 6,9: С1 15,2,
С, (459,373).
Вычислено, %: С 54,90; Н 6,16; N 6,10; С1 15,44.
П р и м е р .5, Хлор гидрат f4aRS (4ао/, 8V, 8ал )(1) 1-C(3,4-диxлopфe- ншI) ацетил }декагидро-8-(1-пипери- динил)хинолина.
Стади  А. 8-(1-Пиперидинил)-5,6,7, 25 8-тетрагидрохинолин.
3,9 см пиперидина ввод т в раствор , состо щий из 2 г хлоргидрата 8- клор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в 5 см воды, перемешивают 15 мин, нагревают 2,5 ч при 57t2 G, охлаждают до комнатной температуры, насыщают среду хлористым натрием и экстрагируют эфиром. Растворитель удал ют под уменыченным давлением и получают 2,07 г целевого продукта.
Стади  Б.С4аК5(4ае/, , )3(f) Лекагидро-8-(1-пиперидинил)хинолин (и омер цис-А); C4aRS(, 8/i, 8ао/)
20
30
35
эфир уксусной кислоты:метанол:триэтил амин 85:10:5). Получают 551 мг изомера цис-А, 733 мг изомера цис-В, и 353 мг изомера транс-А.
Стади  В. Хлоргидрат 4аЯЗ((, 8в(, 8аоО J(t) 1- С(3,4-дгослорфенил) ацетил} декагидро-8-(1-пиперидил)хинолина,
В течение 6 ч подвергают взаимодействию 479 мг 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с 467 мг изомера цис-А, полученного на стадии В, в 7,2 см хлористого метилена в присутствии 482 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтро- вьгаают образовавшуюс  дитщклогексил- мочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и остаток Забирают в 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Органический слой промывают водным раствором, насыщенным бикарбонатом натри , а затем во- дои, сушат и удал ют растворитель под уменьшенным.давлением. Получают 1, 117 г сьфого продукта в виде основани , которое перевод т в хлоргидрат по способу , указанному в примере 1. Собирают 600 мг целевого продукта, т.пл..
Найдено, %: С 59,4| Н 7,2; ,2; С1 24,0. CiaHioCliN O, НС1 (445.863).
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
П р и м е р 26. Фумарат 4аК8(4ав,. , 8fwl}J (t) 1- (3,4-дихлорфенил)ацетил декагидро-8-(1-пиперидинил) хинолина .
Действуют, как на стадии В примера 25, употребл   550 мг 3,4-дихлор- фенилуксусной кислоты и 537 мг изоме (±)декагидро-8-(1-пиперидинил)хинолин дд ра цис-В, полученного на стадии Б при- (изомер цис-В) и (4ao, 8сС, 8afi)j(i) декагидро-8-(1-пиперидинил)хинолин (изомер транс-А).
В течение 6 ч при давлении 1850 мбар и комнатной температуре гид-|J5 рат, как в примере 4. Собирают 202 мг
мера 25, и дают реагировать в течение 20 ч при комнатной температуре. Получают 1,296 г сырого продукта в ви,це основани , которое перевод т в фумарогенизируют 1,974 г ченного на стадии А,
продукта, полу- в 30 см этанола
целевого продукта, т. пл.227 С.
Найдено, %: С 59,3; Н 6,8; N 5,1; С1 13,5.
в присутствии 3 см сол ной .кислоты и 0,2 г окиси платины; отфильтровывают катализатор, прополаскивают и . концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток заби- Фают в 10 см воды, прибавл ют 12 см натрового щелока, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и удал ют растворитель под уменьшенным давлением. Получают 2,04 г сьфого продукта , который хроматографируют на двуокиси кремни  (элюант - этиловый
0
5
5
0
0
5
эфир уксусной кислоты:метанол:триэтил- амин 85:10:5). Получают 551 мг изомера цис-А, 733 мг изомера цис-В, и 353 мг изомера транс-А.
Стади  В. Хлоргидрат 4аЯЗ((, 8в(, 8аоО J(t) 1- С(3,4-дгослорфенил) ацетил} декагидро-8-(1-пиперидил)хинолина,
В течение 6 ч подвергают взаимодействию 479 мг 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с 467 мг изомера цис-А, полученного на стадии В, в 7,2 см хлористого метилена в присутствии 482 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтро- вьгаают образовавшуюс  дитщклогексил- мочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и остаток Забирают в 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Органический слой промывают водным раствором, насыщенным бикарбонатом натри , а затем во- дои, сушат и удал ют растворитель под уменьшенным.давлением. Получают 1, 117 г сьфого продукта в виде основани , которое перевод т в хлоргидрат по способу , указанному в примере 1. Собирают 600 мг целевого продукта, т.пл..
Найдено, %: С 59,4| Н 7,2; ,2; С1 24,0. CiaHioCliN O, НС1 (445.863).
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
П р и м е р 26. Фумарат 4аК8(4ав,. , 8fwl}J (t) 1- (3,4-дихлорфенил)ацетил декагидро-8-(1-пиперидинил) хинолина .
Действуют, как на стадии В примера 25, употребл   550 мг 3,4-дихлор- фенилуксусной кислоты и 537 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б при-
рат, как в примере 4. Собирают 202 мг
мера 25, и дают реагировать в течение 20 ч при комнатной температуре. Получают 1,296 г сырого продукта в ви,це основани , которое перевод т в фумарат , как в примере 4. Собирают 202 мг
целевого продукта, т. пл.227 С.
Найдено, %: С 59,3; Н 6,8; N 5,1; С1 13,5.
CjjHjoCljN O, . (525,177).
Вычислено, %: С 59,43; Н 6,52; N 5,33; С1 13,49.
П р и м е р 27. БромидC4aRS(4ae, 8oi,8ac/.).(t) 1 т Cl-(3,4-дихлорфенил) ацетил }декагидро-8-хиноленил(1-метил) пирролидини .
К 6 г бромида метила прибавл ют раствор,, содержащий 401 мг продукта примера 1 в виде основани  в 6 см тетрагидрофурана. Перемещивают 24 ч
19
to
15
при комнатной температуре, отсасывают , прополаскивают кристаллизованный продукт с помощью тетрагидрофурана, а затем эфиром и сушат под уменьшенным давлением при 70-80°С. Получают 455 мг целевого продукта, т.пл. 170 с.
Найдено, %: С 53,8; Н 6,5; N 5,5; С1 13,7; Вг 14,9.
,, BrCl-jN O (490,319)
Вычислено, %: С 53,89; Н 6,37; N 5,71; С1 ,14,46; Вг 16,3.
П р и м ё р-28. Готов т таблетки следующего состава: продукт примера 1 200 мг; зксиипиент в достаточном количестве до 800 мг (в качестве экс- ципиента примен лись лактоза, тальк, крахмал, стеарат магни ).
П р и м е р 29. Готов т растворен- 20 ное вещество дл  инъекции (внутримышечно ) следующего состава: продукт примера 1 50 мг; стерилизованный растворитель в. достаточном количестве до 5 мл.
Фармакологическое исследование, Св зь с опиатными рецепторами К в пробирке.
Употребл ют мембранные осадки от центрифугировани , сохран емые при -30 {; в течение около 30 дней, которые получены из мозжечков морских свинок.
Эти осадки ввод тс  в суспензию в буферный раствор Трис рП 7,7. Распредел ют фракции по 2 мл в трубки гемолиза и прибавл ют 1 нМ этилкетоциклазоцина и продукт изуени . Продукт сначала опробован при 5х10- М (3 раза). Когда ис- следуемь1й продукт перемещает более чем на 50% радиоактивность, специфически св занную с рецептором, то он повторно опробуетс  по диапазону в 7 доз, чтобы определить дозу, котора  ингибирует на 50% радиоактивность, специфически св занную с рецептором. Таким образом определ ют 50%-ную ин- гибирующую концентрацию.
25
30
.JJ
40
45
Неспедифическа  св зь определ ет с  прибавкой продукта V - 50488 Н при (3 раза). Инкубируют при 25 С в течение 40 мин, став т на во П
50 раствор уксусной кислоты в воде. Дозой , котора  приводит в действие синдром ,  вл етс  в этих услови х 0,01 смз/г, т.е. 100 мг/кг уксусной
д ную -баню при на 5 мин, отфильт- 55 Изучаемый продукт вводитс  мышам ровывают в вакууме, прополаскивают через рот за полчаса до инъекции уксуной кислоты натощак с кануна опыта. Пот гивани  наблюдаютс  и подсчитьгоа- ютс  дл - каждой мьш1и в течение 15 мин.
буферный раствор Трис рН 7,7 и отсчитывают радиоактивность в присутствии сцинтилл тора Тритион.
to
15
м -
20
20
Результаты выражают в ингибирующей концентрации 50% (С), т.е. в концентрации изучаемого продукта, необходимой дл  перемещени  50% специфической радиоактивности, фиксированной на изучаемом рецепторе:
Примерс 1,5-0 , нМ
1 г;,7.
66
79,5
817
1012
11. 6
125,4 ,1 227,4
Болеутол юща  активность. Проба гор чей плитки. Г-Ьпци-самки, вес щие 22 - 24 г, помещаютс  по одной на медную плитку, выдерживаемую при 5б с: реакци  боли про вл етс  в облизывании.передних лап животным, врем  этой реакции от- 25 мечаетс  и оставл ютс  только мьш1и, реагирую1цие менее чем 8с.
Животные распредел ютс  однородными группами и обрабатываютс  изучаемым продуктом (вводитс  подкожно), 30 причем одна группа его не получает. Врем  реакции к боли снова измер етс  через 30-60 мин после введени  продукта . Активной дозой (М)  вл етс 
доза, котора  увеличивает врем  реак .JJ ции на 100%, 30 мин после обработки, принима  во внимание изменени  времени реакции контрольных животных. Дл  продукта примера 1 ПА равна 20 мг/кг. .
40 Проба пот гивани .
Примен ема  проба основана на том, что инъекци  внутрибрюшинным путем уксусной кислоты возбуждает у мьппи повторные процессы пот гивани  и тррсии,
45 могу1цие продолжатьс  более 6 ч. Болеутол ющие средства предотвращают или уменьшают этот синдром, который может быть рассмотрен как про вление диффузной брюшной боли. Употребл ют 1%-ный
50 раствор уксусной кислоты в воде. Дозой , котора  приводит в действие синдром ,  вл етс  в этих услови х 0,01 смз/г, т.е. 100 мг/кг уксусной
10
15
начина  сразу после инъекции уксусной кислоты.
Результаты выражают с помощью DA,. , т.е. дозы, котора  позвол ет получить уменьшение на 50% числа пот гиваний 5 по отношению к контрольным животным:
Пример MjT), мг/кг 118
621
820
Лротивоаритмическое действие у крысы.
Анестезированные с помощью 1,20 г/кг уретана внутрибрюшинно кры- сы-сам15-1 весом 300-350 г подвергаютс  трахеотомии и искусственному дыхан йЬ (40-50 вдуваний 3 мл/мин). Ввод т под кожу иглы так, чтобы записать - электрокардиограмму крыс на ответа- 20 ленном- сигнале D11.
Исследуемые продукты ввод тс  внутривенным путем. Через 5 мин после введени  продукта подвергают перфузии  ремную вену крыс с помощью 10 мкг/мл 25 по 0,2 МП раствора аконитрина и отмечают врем  по влени  расстройства сердечного ритма.
Результаты вьфажают в процентах удлинени  времени по  злени  рас- -jn стройств сердечного ритма по отношению к контролю и в зависимости от дозы изучаемого продукта. Данные приведены в табл. 1.
Проба асфиктической аноксии.
Исследование ведут на крысах-сам- цах (Charles River CD) весом 250- 300 г, анестезированных эфиром, тра- хеотомированных, парализованных хлор- гидратом d-тубокурарина (0,5 мг/кг IV) и подвергнутых искусственному дыханию смесью 70% закиси азота и 30% кислорода. Выдерживаетс  температура тела 37°С автоматическим прибором контрол  температуры. Имплантируют на черепной коробке и укрепл ют зубным цементом два электрода из серебра и хлористого серебра в зоны зрительного кортекса и мозжечка дл  записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Провод т катетеризатщю по одной общей сонной артерии дл  записи артериального давлени  и сердечной частоты. Значени  раП, раСО и рН измер ютс  до ноксии, и регулируют частоту дыхаельного насоса дл  получени  нормальых значений. Аноксию осуществл ют, тключа  насос дыхани , по технике, писанной И.Роснер, Ж.Легрос и Ц.Бео40
45
50
55
10
15
5
20
25
-jn
40
45
50
5
гер. После 3 мин насос дыхани  снова пускаетс  в ход и вентил ци  вьщер- живаетс  еще 30 мин.
До аноксии, в конце аноксии и через 2,10 и 30 мин после пуска в ход вентил ции на энцефалографе записьша- етс  ЭЗГ, анализ спектров мощности ЭЭГ проводитс  на дигитальном компьютере POP 11/34. Во врем  записи ЭЭГ прин ты меры, чтобы избежать зрительных и слуховых стимул ций. Выбирают 5 периодов по 10 с каждую минуту зрительным контролем, чтобы избежать артефакт , анализ ведетс  превращением Фурье. Спектр мощности измер етс  между О и 25 Гц с разрешением 0,2 Гц,
Исследуемый продукт раствор ют в Метоцел (0,5%) и ввод т интравеноз- ным путем по 1 и 5 мг/кг за 3 мин до остановки насоса. Значени  раО, раСО и рП повторно измер ютс  через 30 мин после аноксии. Среднее артериальное давление (с.а.д.) и сердечна  частота (с.ч.) записаны. Опыты провод т в группах по 10 животных.
Результаты спектрального анализа электроэнцефалограммы крыс, анестезированных 3 мин после удушающей аноксии , приведены в табл. 2. Обща  мощность и энергии разньгх полос частот выражаютс  в процентах от тех, которые записаны во врем  контрол  до аноксии. Стандартные отклонени  привод тс , чтобы указать рассе ние данных . Проба Манн Витней II употребл етс , чтобы вычислить степень значени  разни1№1 между контролем (физиологический раствор хлористого натри ) и обработанной группой (,05; PO,05j Р :0,01).
Введение предлагаемого продукта интравенозным путем в дозе в 5 мг/кг обеспечивает хорошую преждевременную рекуперацию электрокортиковой активности на всех полосах частот. Через 30 мин после аноксии значени  разных поло с частоты обработанной группы (5 мг/кг) почти равны значени м основани , тогда как в группе контрол  продолжаетс  значительна  медленна  составна  часть (полоса дельта), котора  указывает на еще присутствующее мозговое страдание. Даже при дозе 1 мг/кг наблюдают преждевременную рекуперацию электрокортиковой активности , тогда как эффект на нормализацию пути мейее очевиден. Действительно, чеоез 30 мин после конца аноксии зна23
10
15
20
чение полосы дельта составл ет приблизительно двойное значение основани  .
Тест.с нагретой пластиной. Самок-мьпчей весом по 22-24 г помещают по одной на медную пластину, выдерживаемую при 56°С: реакци  на боль про вл етс  в облизывании передних лап животным, отмеча етс  врем  этой реакции и оставл ютс  только -,
мьши, peaгиpyюп9 e менее чем 8 с.
Животных распредел ют по однородным группам и обрабатывают исследуемым продуктом, вводимым перорально, одна группа получает только эксципи- ент. Врем  реакщт на боль снова измер ют спуст  30-60 мин после обработки . Эффективной дозой или ЭД ...  вл етс  доза, котора  увеличивает врем  реакции на 100% спуст  30 мин
после обработки, учитыва  отклонени  от времени реакции контрольных животных .
1 foo продукта по примеру 1 состав-- 5 л ет 50 мг/кг, Э: парацетамола 300 мг/кг.
Тест на -анальгезию на воспаленных ткан х (вариант способа Randall и Selitta. А method for measurement of analp,eti.c on inflammed tissue. - Arch. Int. Pharmacodyn, 1957, III, 409) .
Способ состоит в отыскании анапь- гетического эффекта у крысы, порог чувствительности на боль снижен воспалением , возникаю1 щм la. результате инъекции каррагенина (0,25 мг) под подошвенный апоневроз задней лапы. Боль вызываетс  механическим надавли- Q ванием, оказываемым на дорсальную поверхность лапы и регул рно увеличи- ваемьм с помощью анальгезиметра. Порог болевой чувствительности опре- . дел ют по давлению, необходимому дл  начала реакции отдергивани  лапы или реакции звукового сигнала животного. Продукты ввод т перорально спуст  4 ч после инъекции раздражител , измерени  порога болевой чувствительности осуществл ют непосредственно до инъекции раздражител , затем спуст  1 ч после обработки.
Определ ют дозу, котора  увеличи
24
аналога агонистов, предпочтительно закрепл ющихс  на наиболее химически близком рецепторе-К.
Последним  вл етс  продукт Upjohn известный под кодом U-50488, который обладает отличным сродством дл  рецептора к и слабой фиксацией на рецепторе р.
Рецептор /  вл етс  опиатным рецептором , не привод щим к  влени м зависимости, в противоположность рецептору f, на котором лучше сказьшают с  морфиновые анальгетические производные , привод щие к привыканию и дыхательной депрессии.
С помощью предлагаемых соединений можно найти анальгетические избирательные , агонисты К, лишенные обычных побочных эффектов опйатньк продуктов.
Полученные результаты показывают, что продукт по примеру 14 обладает сродством, сравнимым, дл  рецепторах, со сродством продукта-аналога Upjohn, но меньше закрепл етс  на рецепторе 14, чем продукт-аналог.
Агонисты К обладают Другими свойствами , в частности противоишемическйми.
Кроме того, сравнительные результаты показывают, что продукт по примеру 1  вл етс  более активным, чем продукт-аналог в тесте церебральной ишемии, вызванной закупоркой артерий.
Продукт Upjohn и-50488 имеет сле- 2 структурную формулу:
СНз ,N-CO-CH 30
45
50
U ч.
in
t
Св зь с опиатным рецептором и vitro.
Используют мембранные остатки, сохраненные при в течение около 30 дней и полученные из мозга крыс.
Эти остатки перевод т в суспензию в буферном растворе рН 7,7. Распредел ют фракции по 2 МП в гемолизных трубках и добавл ют 0,7 нМ 1,ЗН-дигид- роморфина и исследуемый продукт. Про- дукты сначала тестируют при 5x10- 11 (трижды). Когда тестированные продуквает порог на 50% спуст  60 мин. ЭД,, ГГр «;,;;.
, иеремег ают оолее эО/, радиоактивног-
nnnnvTCTa ггп rrnutvfontr 1 г т т -апаот п/ пиал i ивнис
продукта по примеру 1 составл ет 20 мг/кг, ЭД.д парацетамола 200 мг/к1 Сравнительные результаты действи  ; предлагаемых соединений и продуктати , специфически св занной с рецептором , они снова-тестируютс  в диапазоне 7 доз дл  определени  дозы, котора  ингйбирует 50% радиоактивности.
а24
10
15
0
- 5
Q
аналога агонистов, предпочтительно закрепл ющихс  на наиболее химически близком рецепторе-К.
Последним  вл етс  продукт Upjohn, известный под кодом U-50488, который обладает отличным сродством дл  рецептора к и слабой фиксацией на рецепторе р.
Рецептор /  вл етс  опиатным рецептором , не привод щим к  влени м зависимости, в противоположность рецептору f, на котором лучше сказьшают- с  морфиновые анальгетические производные , привод щие к привыканию и дыхательной депрессии.
С помощью предлагаемых соединений можно найти анальгетические избирательные , агонисты К, лишенные обычных побочных эффектов опйатньк продуктов.
Полученные результаты показывают, что продукт по примеру 14 обладает сродством, сравнимым, дл  рецепторах, со сродством продукта-аналога Upjohn, но меньше закрепл етс  на рецепторе 14, чем продукт-аналог.
Агонисты К обладают Другими свойствами , в частности противоишемическйми.
Кроме того, сравнительные результаты показывают, что продукт по примеру 1  вл етс  более активным, чем продукт-аналог в тесте церебральной ишемии, вызванной закупоркой артерий.
Продукт Upjohn и-50488 имеет сле- структурную формулу:
СНз ,N-CO-CH 0
5
0
U ч.
in
t
Св зь с опиатным рецептором и vitro.
Используют мембранные остатки, сохраненные при в течение около 30 дней и полученные из мозга крыс.
Эти остатки перевод т в суспензию в буферном растворе рН 7,7. Распредел ют фракции по 2 МП в гемолизных трубках и добавл ют 0,7 нМ 1,ЗН-дигид- роморфина и исследуемый продукт. Про- дукты сначала тестируют при 5x10- 11 (трижды). Когда тестированные продук ГГр «;,;;.
иеремег ают оолее эО/, радиоактивног-
i ивнис
ти, специфически св занной с рецептором , они снова-тестируютс  в диапазоне 7 доз дл  определени  дозы, котора  ингйбирует 50% радиоактивности.
25
to
20
25
специфически св занной с рецептором. Таким образом определ ют ингибирую- щую концентрацию 50%.
НеспециЛическа  св зь определ етс  путем добавки морфина при (трижды) . Инкубируют при 25 с в течение 40 мин, помещают на 5 мин в ванну при О С, фильтруют в вакууме, промывают буферным раствором Трис рН 7,7 и подсчитывают радиоактивность в присутствии мерцани  Trition.
Результаты выражают в ингибирзпо- щей концентрации 50% (, ), т.е. в концентрации исследованного продукта, J5 необходимой дл  перемещени  50% специфической радиоактивности, закрепленной на исследованном рецепторе. CI.,. . нМ:.
Продукт и-50488 1541
Продукт по примеру 142100
Св зь с опиатным рецептором Ц in vitro.
Используют мембранные остатки, сохраненные при -30°С в течение около 30 дней и полученные из мозжечков морских свинок.
Эти остатки перевод т в суспензию в буферном растворе Трис рН 7,7. Распредел ют фракции по 2 мл в гемолиз- ных трубках и добавл ют 1 нМ 9 Н этил- кетоциклазоцина и исследуемый продукт. Продукты сначала тестируют при 5 х10 М (трижды). Когда тестированные продукты перемещают более 50% радиоактивности , специфически св занной с рецептором, они снова тестируютс  в диапазоне 7 доз дл  определени  дозы , котора  ингибирует 50% радиоактивности , специфически св занной с рецеп- тором. Таким образом определ ют инги- биторную концентрацию 50%.
Неспецифическа  св зь определ етс  путем добавки продукта U-50488 при (трижды). Инкубируют при 25 С в течение 40 мин, помещают на 5 мин в ванну при , фильтруют в вакууме , промывают буферным раствором Трис рП 7,7 и подсчитывают радиоактивность в присутствии мерцани  Trition.
Результаты в ыражают в ингибитор- ной концентрации 50% (CIso) т.е. в концентрации .исследованного продукта, необходимой дл  перемещени  50% спеЭО
35
45
50
55
цифической радиоактивности, закреп ленной на исследованном рецепторе. CIj, , нМ:
Продукт и-504884,4
to
20
25
J5
- .
ЭО
35
45
50
26
Продукт по примеру 144,1 Противоигаемическа  активность. Церебральна  ишеми  вызьюаетс  у крыс семейства Fischer весом 130- 160 г путем необратимой закупорки левой каротидной артерии и закупорки правой каротндной артерии в течение 4 ч. В этих услови х вькившие составл ют 18% (3/17). (Предварительна  обработка (60 мин)-продуктом и-50488 при дозе 30 мг/кг I.P. доводит этот процент до 72% (13/18). При применении в таких же услови х продукта по примеру 1 выживают все животные (18/18).
Разница между двум  обработками очень близка к показательности (х2 3,71):
,05,.если ,84.
Измерение мочегонной активности.
Самцам крыс семейства Sprague Daw- ley весом 180-300 г не дают пищи в течение 17 ч перед опытом, но дают Воду ad libitum.
В опытной группе 8 животных. Крысы получают тестируемый продукт или его носитель оральным путем.
Мочевой объем измер ют каждый час в течение 2 ч после введени  продукта. В конце этого периода собирают мочу, а активность продукта выражают в процентах изменени  мочевого объема5, соответствующего периоду t -t. При введении продукта по примеру 1 в дозе 1 мг/кг увеличение мочевого объема составл ет 74%.
Исследование острой токсичности.
Оценивают летальные дозы DL различных тестированных соединений после введени  per os мьппам. Под Ш. понимают максимальную дозу, не вызьшаю- щум смертности за 8 дней. Дл  предлагаемых продуктов DL, мг/кг, сле- дуюрще:
Пример
1210
3200
4100 8 100
Формула изобретени 
1. Способ получени  производных декагидрохинолина общей формулы
R, и R А xi N N I
/
I
Z (I)
одинаковые и означают Cf-C -алкил или R, и Rj образуют вместе с атбмом азота, с которым они св заны, 5- или 6- членньй гетероцикл; цепь (СН)р,-где n-0-З,
СИ
3
Z - радикал фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместител ми , такими.как галоген, трифторметил, нитрогруппа, алкокси- группа или алкил, радикал нафтил, пиридинил, индолил, тиенил или бензотиенил,J
их энантиомеров,-; диастереоизоме- или их аддитивных солей с кисло , О Тличающийс  тем, 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин й формулы
г
К
С1
(II)
подвергают взаимодействию с амином формулы
/ .
(III)
где RI и R-I имеют указанные значени , с получением соединени  формулы
10
5
2,5
1
2,5

Claims (2)

1
(
N
N ,
(IV)
которое восстанавливают дл  получе- 10 ни  соединени  формулы
N I -N Н /
Ri RI
ч /
(V)
где R/ и R имеют указанные значени , и которое подвергают конденсации с соединением формулы (VI) или с функциональным производньгм этого соединени  :
соон
2
где А и Z имеют указанные значени , с выделением целевого продукта в виде энантиомерон, диастереоизомеров или солей с неорганическими или органическими , кислотами.
2. Способ по п. 1, отличаю- щи и с   тем, что дл  получени  транс-изомеров восстановление соединений формулы (IV) осуществл ют химическим путем под давлением 250- 300 мм рт.ст. в присутствии металлического натри , а дл  получени  цис- изомеров осут ествл ют каталитическое восстановление.
Таблица 1
+113,5 +56,5 + 31,5 + 17,5
+ 182 +93 ,05. ,001 (проба Витней и)
SU874028897A 1986-01-13 1987-01-12 Способ получени декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами SU1598874A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8600354A FR2592879B1 (fr) 1986-01-13 1986-01-13 Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1598874A3 true SU1598874A3 (ru) 1990-10-07

Family

ID=9331031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874028897A SU1598874A3 (ru) 1986-01-13 1987-01-12 Способ получени декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4816465A (ru)
EP (1) EP0233793B1 (ru)
JP (1) JPH07116156B2 (ru)
AT (1) ATE74352T1 (ru)
AU (1) AU597326B2 (ru)
CA (1) CA1282784C (ru)
DE (1) DE3777852D1 (ru)
DK (1) DK168068B1 (ru)
ES (1) ES2037098T3 (ru)
FR (1) FR2592879B1 (ru)
GR (1) GR3004250T3 (ru)
HU (1) HU196593B (ru)
IE (1) IE59794B1 (ru)
PT (1) PT84091B (ru)
SU (1) SU1598874A3 (ru)
ZA (1) ZA8742B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3770726D1 (de) * 1986-08-12 1991-07-18 Roussel Uclaf Decahydrochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte davon, ihre verwendung als arzneimittel und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen.
FR2617481B1 (fr) * 1987-07-03 1989-11-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB8804014D0 (en) * 1988-02-23 1988-03-23 Humphreys & Glasgow Ltd Synthesis gas production
EP0330468A3 (en) * 1988-02-23 1991-04-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia
DK247789A (da) * 1988-05-23 1989-11-24 Glaxo Group Ltd Piperazinderivater
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW234124B (ru) * 1992-07-15 1994-11-11 Sumitomo Chemical Co
US5474673A (en) * 1994-07-05 1995-12-12 Ludlow; David J. Top mounted biological filtration system for an aquarium
US6750216B2 (en) 1996-03-08 2004-06-15 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
USRE38133E1 (en) * 1996-03-08 2003-06-03 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5688955A (en) * 1996-03-08 1997-11-18 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6057323A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6303611B1 (en) 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
AU2001238690A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Sepracor, Inc. 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof
US7135484B2 (en) 2002-08-14 2006-11-14 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
CA2495589A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
US11091497B2 (en) * 2017-12-08 2021-08-17 The Rockefeller University Pyrano[3,4-b]pyrazine kappa opioid receptor ligands for treating addiction, pruritus, pain, and inflammation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3056792A (en) * 1958-06-04 1962-10-02 Geschickter Fund Med Res Unsymmetrical 1, 3-diamino-2-propanols
GB1463582A (en) * 1974-03-05 1977-02-02 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
US4173636A (en) * 1975-12-16 1979-11-06 Labaz Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use
GB1515540A (en) * 1975-12-16 1978-06-28 Labaz 4-amino-trans-decahydroquinoline derivatives
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
DE3770726D1 (de) * 1986-08-12 1991-07-18 Roussel Uclaf Decahydrochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte davon, ihre verwendung als arzneimittel und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE3633977A1 (de) * 1986-10-06 1988-04-07 Cassella Ag Tetrahydrochinolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
FR2617164B1 (fr) * 1987-06-25 1989-11-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH094481A (ja) * 1996-07-18 1997-01-07 Yanmar Agricult Equip Co Ltd 走行作業機におけるエンジン出力制御装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Хими , 1968, с. 445. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA1282784C (fr) 1991-04-09
ATE74352T1 (de) 1992-04-15
PT84091B (pt) 1989-07-31
FR2592879B1 (fr) 1988-04-29
EP0233793A3 (en) 1989-04-19
US4816465A (en) 1989-03-28
DK12087D0 (da) 1987-01-12
DK168068B1 (da) 1994-01-31
IE870068L (en) 1987-07-13
HUT43570A (en) 1987-11-30
GR3004250T3 (ru) 1993-03-31
JPH07116156B2 (ja) 1995-12-13
US4968700A (en) 1990-11-06
FR2592879A1 (fr) 1987-07-17
EP0233793B1 (fr) 1992-04-01
AU6747687A (en) 1987-07-16
EP0233793A2 (fr) 1987-08-26
DE3777852D1 (de) 1992-05-07
ZA8742B (en) 1988-03-30
JPS62167767A (ja) 1987-07-24
DK12087A (da) 1987-07-14
ES2037098T3 (es) 1993-06-16
PT84091A (fr) 1987-02-01
IE59794B1 (en) 1994-04-06
AU597326B2 (en) 1990-05-31
HU196593B (en) 1988-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1598874A3 (ru) Способ получени декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами
JPH09512786A (ja) ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規複素環エタノールアミン誘導体
CH653021A5 (fr) Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
US4139634A (en) Indole derivatives and process for preparing the same
JPH05213888A (ja) 治療剤
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH11158179A (ja) 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
JPS5967270A (ja) イソキノリン誘導体の製法
JP2512314B2 (ja) 新規のインダン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその使用
EP0929550A1 (fr) DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CH634311A5 (fr) Derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
EP0306356B1 (fr) Dérivés condensés de la pipéridine, leur procédé de préparation et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5096929A (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4376779A (en) N-(Substituted)-2-aza-2'-hydroxy-5,6-benzotricyclo[6.3.01,8.04,11 ] undecane centrally-acting analgesics
EP0251126B1 (en) 1,7-substituted heptyne-2-ones
JP3857313B2 (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びその化合物含有の製薬学的組成物
Fielden et al. THE ADRENERGIC‐NEURONE BLOCKING ACTION OF SOME COUMARAN COMPOUNDS
CA1167469A (en) N - substituted-benzyl-11-endo-amino-5,6,7,8,9,10- hexahydro-2-hydroxy (or methoxy)-6,9- methanobenzocyclooctene (or nonene) centrally-acting analgesics
US4988810A (en) Novel hydroquinolines useful as intermediates
FR2617164A1 (fr) Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4454325A (en) N-(Alkenyl)-2-aza-2'-hydroxy-5,6-benzotricyclo[6.3.01,8.04,11 ] un
Sundeen et al. Selective inhibition of the monosynaptic spinal reflex by a series of hydroxylated alkylaminoindans
FR2630114A2 (fr) Derives de (piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2625504A2 (fr) Derives de ((benzoyl-1 piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2610931A1 (fr) Application a titre de medicaments de derives de la dihydroquinidine, nouveaux derives et procede de preparation