JPH05213888A - 治療剤 - Google Patents
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- JPH05213888A JPH05213888A JP4281872A JP28187292A JPH05213888A JP H05213888 A JPH05213888 A JP H05213888A JP 4281872 A JP4281872 A JP 4281872A JP 28187292 A JP28187292 A JP 28187292A JP H05213888 A JPH05213888 A JP H05213888A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式Ｉで示される化合物とその薬剤学的に
受容される塩及びこれらを含む薬剤組成物及びこれらの
製造方法。 〔式中Ｒ１は１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフ
チル、１−ナフチル、２−キノリル、４−位及び／又は
５−位にＮＯ２，ＣＮ、ハロゲン等の置換基を有する３
−チエニルあるいは３−フリル、（置換）フェニルであ
る〕 【効果】 上記化合物は例えばヒトのような哺乳動物に
おける細胞カリウムチャンネル開始剤として有用である
ので、尿失禁の治療に有用である。
受容される塩及びこれらを含む薬剤組成物及びこれらの
製造方法。 〔式中Ｒ１は１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフ
チル、１−ナフチル、２−キノリル、４−位及び／又は
５−位にＮＯ２，ＣＮ、ハロゲン等の置換基を有する３
−チエニルあるいは３−フリル、（置換）フェニルであ
る〕 【効果】 上記化合物は例えばヒトのような哺乳動物に
おける細胞カリウムチャンネル開始剤として有用である
ので、尿失禁の治療に有用である。
Description
【０００１】本発明は例えばヒトのような哺乳動物にお
ける細胞カリウムチャンネル開始剤として有用な、新規
な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は哺乳動物
（ヒトを含む）における尿失禁の治療に有用である、あ
る一定の１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンに
関する。本発明による化合物は細胞カリウムチャンネル
を開始させるように作用するので、カリウムチャンネル
を開始させる治療剤の作用が望ましい又は寛解を生ずる
ことが分かっている症状又は疾患の治療に治療剤として
有用である。このような症状又は疾患には高血圧、喘
息、末梢血管疾患、右心不全（ｒｉｇｈｔ ｈｅａｒｔ
ｆａｉｌｕｒｅ）、鬱血性心不全、アンギナ、虚血性
心疾患、脳血管疾患、腎仙痛（ｒｅｎａｌ ｃｈｏｌｉ
ｃ）、腎石に伴う障害、腸過敏症候群、男性型禿頭症、
早産及び消化性潰瘍がある。
ける細胞カリウムチャンネル開始剤として有用な、新規
な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は哺乳動物
（ヒトを含む）における尿失禁の治療に有用である、あ
る一定の１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンに
関する。本発明による化合物は細胞カリウムチャンネル
を開始させるように作用するので、カリウムチャンネル
を開始させる治療剤の作用が望ましい又は寛解を生ずる
ことが分かっている症状又は疾患の治療に治療剤として
有用である。このような症状又は疾患には高血圧、喘
息、末梢血管疾患、右心不全（ｒｉｇｈｔ ｈｅａｒｔ
ｆａｉｌｕｒｅ）、鬱血性心不全、アンギナ、虚血性
心疾患、脳血管疾患、腎仙痛（ｒｅｎａｌ ｃｈｏｌｉ
ｃ）、腎石に伴う障害、腸過敏症候群、男性型禿頭症、
早産及び消化性潰瘍がある。
【０００２】ドイツ特許第２００３１４８号（ＤＥ２０
０３１４８）は、広く、多面的な薬理学的作用スペクト
ルを示すと言われる１，４−ジヒドロピリジン誘導体群
を開示する。この化合物類が示すといわれる主要な効果
は胃腸管、尿生殖器及び呼吸系の平滑筋に顕著に現れ
る、強い筋鎮痙効果を含む。他の主要な効果は心臓への
効果（「心臓弛緩」効果）と、正常緊張及び緊張過度動
物の血圧を降下させる効果であると言われ、この化合物
類は抗高血圧剤として使用可能である。
０３１４８）は、広く、多面的な薬理学的作用スペクト
ルを示すと言われる１，４−ジヒドロピリジン誘導体群
を開示する。この化合物類が示すといわれる主要な効果
は胃腸管、尿生殖器及び呼吸系の平滑筋に顕著に現れ
る、強い筋鎮痙効果を含む。他の主要な効果は心臓への
効果（「心臓弛緩」効果）と、正常緊張及び緊張過度動
物の血圧を降下させる効果であると言われ、この化合物
類は抗高血圧剤として使用可能である。
【０００３】Ｓ．Ｍ．Ｊａｉｎ等、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０Ｂ巻、１
９９１年１１月、１０３７−１０４０頁はある一定の９
−（置換フェニル）−１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリ
ジンジオンの合成と薬理学的スクリーニングを開示す
る。この化合物類は種々な度合いの降圧活性、抗炎症活
性、抗着床（ａｎｔｉ−ｉｍｐｌａｎａｔｉｏｎ）活性
を有することが判明している。ドイツ特許第２００３１
４８号に例示されている化合物、９−（３−ニトロフェ
ニル）−１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンは
１０ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに静脈内投与した場合に明
白な降圧作用を示すことが判明している。ドイツ特許第
２００３１４８号の開示の範囲内の１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）アクリジンジオンの、全てではないとしても、ある
種類及びある一定の他の１，８−（２Ｈ，５Ｈ）アクリ
ジンジオンが膀胱平滑筋組織を弛緩させうることが今回
判明した。
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０Ｂ巻、１
９９１年１１月、１０３７−１０４０頁はある一定の９
−（置換フェニル）−１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリ
ジンジオンの合成と薬理学的スクリーニングを開示す
る。この化合物類は種々な度合いの降圧活性、抗炎症活
性、抗着床（ａｎｔｉ−ｉｍｐｌａｎａｔｉｏｎ）活性
を有することが判明している。ドイツ特許第２００３１
４８号に例示されている化合物、９−（３−ニトロフェ
ニル）−１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンは
１０ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに静脈内投与した場合に明
白な降圧作用を示すことが判明している。ドイツ特許第
２００３１４８号の開示の範囲内の１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）アクリジンジオンの、全てではないとしても、ある
種類及びある一定の他の１，８−（２Ｈ，５Ｈ）アクリ
ジンジオンが膀胱平滑筋組織を弛緩させうることが今回
判明した。
【０００４】本発明は式Ｉ化合物（式はローマ数字によ
って指定される他の式と共に実施例後の頁に記載）又は
その薬剤学的に受容される塩を提供する、式Ｉにおい
て、Ｒ1は１，２，３，４−テトラヒドロー６−ナフチ
ル、１−ナフチルもしくは２−キノリル；４−位及び／
又は５−位においてニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニル及び
２−チエニルから成る群から独立的に選択された１個又
は複数の置換基によって置換される２−もしくは３−チ
エニルもしくはフリル、但し３−チエニルもしくはフリ
ルは５−位においてのみ置換される；又は式IVで示され
る基であり、式IVにおいて、Ｒ2は水素であり、 Ｒ3は（ａ）水素、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ （ｂ）ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル から成る群から選択される；Ｒ4は（ａ）群と（ｂ）群
の基、フェニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニル及
び、フェニル環がヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ
3及びＯＣＦ3から成る群から選択される０−３個の置換
基によって置換されるフェニルスルホニルから成る群か
ら独立的に選択される；但し、Ｒ3とＲ4のいずれかが
（ａ）から選択された基である場合、又はＲ4が（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルスルホニルである場合には、少なくとも
１個の他方の基は、Ｒ3である場合には（ｂ）から選択
され、又はＲ4である場合には（ｂ）から選択されるか
又はフェニルもしくはフェニルスルホニルであって、そ
れらのフェニル環はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、
ＣＦ3及びＯＣＦ3から成る群から選択される０−３個の
置換基によって置換されていてもよく、さらにＲ1は５
−ニトロー２−フリル、３−ニトロフェニル、４−ニト
ロフェニル及び３−シアノフェニルのいずれでもないも
のとする。
って指定される他の式と共に実施例後の頁に記載）又は
その薬剤学的に受容される塩を提供する、式Ｉにおい
て、Ｒ1は１，２，３，４−テトラヒドロー６−ナフチ
ル、１−ナフチルもしくは２−キノリル；４−位及び／
又は５−位においてニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニル及び
２−チエニルから成る群から独立的に選択された１個又
は複数の置換基によって置換される２−もしくは３−チ
エニルもしくはフリル、但し３−チエニルもしくはフリ
ルは５−位においてのみ置換される；又は式IVで示され
る基であり、式IVにおいて、Ｒ2は水素であり、 Ｒ3は（ａ）水素、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ （ｂ）ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル から成る群から選択される；Ｒ4は（ａ）群と（ｂ）群
の基、フェニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニル及
び、フェニル環がヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ
3及びＯＣＦ3から成る群から選択される０−３個の置換
基によって置換されるフェニルスルホニルから成る群か
ら独立的に選択される；但し、Ｒ3とＲ4のいずれかが
（ａ）から選択された基である場合、又はＲ4が（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルスルホニルである場合には、少なくとも
１個の他方の基は、Ｒ3である場合には（ｂ）から選択
され、又はＲ4である場合には（ｂ）から選択されるか
又はフェニルもしくはフェニルスルホニルであって、そ
れらのフェニル環はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、
ＣＦ3及びＯＣＦ3から成る群から選択される０−３個の
置換基によって置換されていてもよく、さらにＲ1は５
−ニトロー２−フリル、３−ニトロフェニル、４−ニト
ロフェニル及び３−シアノフェニルのいずれでもないも
のとする。
【０００５】Ｒ1が５−ニトロー２−フリル、３−ニト
ロフェニル及び４−ニトロフェニルである化合物は、例
えばドイツ特許第２７１８１３０号、Ａｎｔａｋｉの
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４８７７（１９６３）、米国
特許第４，０２１，４３４号及びドイツ特許第２００３
１４８号から公知である。
ロフェニル及び４−ニトロフェニルである化合物は、例
えばドイツ特許第２７１８１３０号、Ａｎｔａｋｉの
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４８７７（１９６３）、米国
特許第４，０２１，４３４号及びドイツ特許第２００３
１４８号から公知である。
【０００６】Ｒ1が３−シアノフェニルである式Ｉ化合
物は同時係属特許出願の主題である。
物は同時係属特許出願の主題である。
【０００７】本明細書では、「アルキル」及び「アルコ
キシ」なる用語は直鎖ラジカルと分枝鎖ラジカルの両方
を含むが、例えば「プロピル」又は「プロポキシ」のよ
うな個々のラジカルへの言及が直鎖（ノルマル）ラジカ
ルのみを含み、分枝鎖異性体は例えば「イソプロピル」
又は「イソプロポキシ」のように特別に呼ばれることを
理解すべきである。
キシ」なる用語は直鎖ラジカルと分枝鎖ラジカルの両方
を含むが、例えば「プロピル」又は「プロポキシ」のよ
うな個々のラジカルへの言及が直鎖（ノルマル）ラジカ
ルのみを含み、分枝鎖異性体は例えば「イソプロピル」
又は「イソプロポキシ」のように特別に呼ばれることを
理解すべきである。
【０００８】「ハロ」なる用語は、他に記載しない限
り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【０００９】４−位及び／又は５−位において置換した
２−もしくは３−チエニルもしくはフリルの特別な基に
は、４−ブロモー２−チエニル、５−ブロモー２−チエ
ニル、５−メチルスルホニルー２−チエニル、５−メチ
ルー２−チエニル、５−（２−チエニル）−２−チエニ
ル、４−ニトロー２−チエニル、５−ニトロー２−チエ
ニル、４−シアノー２−チエニル及び５−ニトロー３−
チエニルがある。
２−もしくは３−チエニルもしくはフリルの特別な基に
は、４−ブロモー２−チエニル、５−ブロモー２−チエ
ニル、５−メチルスルホニルー２−チエニル、５−メチ
ルー２−チエニル、５−（２−チエニル）−２−チエニ
ル、４−ニトロー２−チエニル、５−ニトロー２−チエ
ニル、４−シアノー２−チエニル及び５−ニトロー３−
チエニルがある。
【００１０】（Ｃ1−Ｃ4）アルキルの特別な基には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルがあ
る。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルがあ
る。
【００１１】（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの特別な基には、メ
チル、エチル、プロピル、及びイソプロピルがある。
チル、エチル、プロピル、及びイソプロピルがある。
【００１２】（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの特別な基には、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ
−ブトキシがある。
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ
−ブトキシがある。
【００１３】（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルの特別な基に
は、エタノイルがある。
は、エタノイルがある。
【００１４】（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニルの特別な
基には、メタンスルホニルがある。０〜３置換基によっ
て置換したフェニルスルホニルの特別な基には、フェニ
ルスルホニル、２−，３−，及び４−ヒドロキシフェニ
ルスルホニル、２−，３−，及び４−ハロフェニルスル
ホニル、２−，３−，及び４−シアノフェニルスルホニ
ル、２−，３−，及び４−メチルフェニルスルホニル、
２−，３−，及び４−エチルフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−プロピルフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−メトキシフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−エトキシフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−プロポキシフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−ニトロフェニルスルホニル、２−，
３−，及び４−トリフルオロメチルフェニルスルホニ
ル、２−，３−，及び４−トリフルオロメトキシフェニ
ルスルホニル、２，６−ジクロロー４−ニトロフェニル
スルホニル及び２，４−ジメチルー３−シアノフェニル
スルホニルがある。
基には、メタンスルホニルがある。０〜３置換基によっ
て置換したフェニルスルホニルの特別な基には、フェニ
ルスルホニル、２−，３−，及び４−ヒドロキシフェニ
ルスルホニル、２−，３−，及び４−ハロフェニルスル
ホニル、２−，３−，及び４−シアノフェニルスルホニ
ル、２−，３−，及び４−メチルフェニルスルホニル、
２−，３−，及び４−エチルフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−プロピルフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−メトキシフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−エトキシフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−プロポキシフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−ニトロフェニルスルホニル、２−，
３−，及び４−トリフルオロメチルフェニルスルホニ
ル、２−，３−，及び４−トリフルオロメトキシフェニ
ルスルホニル、２，６−ジクロロー４−ニトロフェニル
スルホニル及び２，４−ジメチルー３−シアノフェニル
スルホニルがある。
【００１５】０〜３置換基によって置換したフェニルス
ルホニルのさらに特別な基は、０〜１置換基によって置
換したフェニルスルホニルの基を含み、これらには２
−，３−，及び４−ヒドロキシフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−ハロフェニルスルホニル、２−，３
−，及び４−シアノフェニルスルホニル、２−，３−，
及び４−メチルフェニルスルホニル、２−，３−，及び
４−メトキシフェニルスルホニル、２−，３−，及び４
−ニトロフェニルスルホニル、２−，３−，及び４−ト
リフルオロメチルフェニルスルホニルがある。
ルホニルのさらに特別な基は、０〜１置換基によって置
換したフェニルスルホニルの基を含み、これらには２
−，３−，及び４−ヒドロキシフェニルスルホニル、２
−，３−，及び４−ハロフェニルスルホニル、２−，３
−，及び４−シアノフェニルスルホニル、２−，３−，
及び４−メチルフェニルスルホニル、２−，３−，及び
４−メトキシフェニルスルホニル、２−，３−，及び４
−ニトロフェニルスルホニル、２−，３−，及び４−ト
リフルオロメチルフェニルスルホニルがある。
【００１６】（ａ）群から選択する場合のＲ3のさらに
特別な基には、水素、ヒドロキシ及びメトキシがある。
特別な基には、水素、ヒドロキシ及びメトキシがある。
【００１７】（ｂ）群から選択する場合のＲ3のさらに
特別な基には、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ハロ及びエタノイルがある。
特別な基には、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ハロ及びエタノイルがある。
【００１８】（ａ）群から選択する場合のＲ4のさらに
特別な基には、水素、ヒドロキシ及びメトキシがある。
特別な基には、水素、ヒドロキシ及びメトキシがある。
【００１９】（ｂ）群から選択する場合のＲ4のさらに
特別な基には、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ハロ、メチル、エチル、イソプ
ロピル及びｔ−ブチルがある。これらの中で、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ハロ、メチル及びエチルが特に好ましい。
特別な基には、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ハロ、メチル、エチル、イソプ
ロピル及びｔ−ブチルがある。これらの中で、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ハロ、メチル及びエチルが特に好ましい。
【００２０】好ましい式Ｉ化合物には、式１においてＲ
1が１，２，３，４−テトラヒドロー６−ナフチル、１
−ナフチルもしくは２−キノリル；又は４−位及び／又
は５−位においてブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、メ
タンスルホニル及び２−チエニルから成る群から選択さ
れる１個又は複数の置換基によって置換される２−もし
くは３−チエニルもしくはフリル；又は式IVで示される
基であり、式IVにおいてＲ2は水素であり；Ｒ3は水素、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ及びエタノイルから成る群か
ら選択され；Ｒ4は水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、フェニル、メタンスルホニル及びフェニルスルホニ
ルから成る群から選択される化合物である。
1が１，２，３，４−テトラヒドロー６−ナフチル、１
−ナフチルもしくは２−キノリル；又は４−位及び／又
は５−位においてブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、メ
タンスルホニル及び２−チエニルから成る群から選択さ
れる１個又は複数の置換基によって置換される２−もし
くは３−チエニルもしくはフリル；又は式IVで示される
基であり、式IVにおいてＲ2は水素であり；Ｒ3は水素、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ及びエタノイルから成る群か
ら選択され；Ｒ4は水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、フェニル、メタンスルホニル及びフェニルスルホニ
ルから成る群から選択される化合物である。
【００２１】式Ｉ化合物は構造的に類似した化合物の製
造のために化学分野で公知のプロセスを含む方法によっ
て製造することができる。上記で定義した式Ｉの１，８
−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンのこのような製造
方法は本発明の他の特徴として提供され、下記展開によ
って説明される、下記展開において一般的なラジカルの
意味は他に記載しない限り上記の通りである。以下に記
載するような、方法に必要な出発物質が、商業的に入手
可能でないならば、標準的な有機化学的方法、構造的に
同様な公知化合物の合成方法に類似した方法、又は上記
方法もしくは実施例に述べる方法に類似した方法から選
択される方法によって製造することができる。このよう
な方法は一般に、（ａ）式IIのベンズアルデヒド又はそ
のアセタールもしくはヘミアセタールをアンモニア又は
アンモニウム塩（例えば酢酸アンモニウム）及び１，３
−シクロヘキサンジオンとの反応によって実施すること
ができる。合成はＡｂｏｕ−ＧｈａｒｂｉａによってＨ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２４（５）、１３４７−１３
５３（１９８６）に報告されているラインに沿って、そ
こに用いられている複素環式アルデヒドの代わりに対応
する置換ベンズアルデヒドを用いて実施することができ
る。適当な反応条件はＡｎｔａｋｉのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，４８７７（１９６３）によっても報告されてい
る。あるいは（ｂ）式IIIの化合物を式IIの対応ベンズ
アルデヒド又はそのアセタールもしくはヘミアセター
ル、又はその反応性誘導体との反応によって実施するこ
とができる。この反応はＣｈａａｂａｎ等のＪ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１５９３（１９７８）
によって、又はＥｙｎｄｅ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ、４８巻、７号、１２６３〜１２６８頁（１９９２）
によって報告されるように実施することができる。
造のために化学分野で公知のプロセスを含む方法によっ
て製造することができる。上記で定義した式Ｉの１，８
−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンのこのような製造
方法は本発明の他の特徴として提供され、下記展開によ
って説明される、下記展開において一般的なラジカルの
意味は他に記載しない限り上記の通りである。以下に記
載するような、方法に必要な出発物質が、商業的に入手
可能でないならば、標準的な有機化学的方法、構造的に
同様な公知化合物の合成方法に類似した方法、又は上記
方法もしくは実施例に述べる方法に類似した方法から選
択される方法によって製造することができる。このよう
な方法は一般に、（ａ）式IIのベンズアルデヒド又はそ
のアセタールもしくはヘミアセタールをアンモニア又は
アンモニウム塩（例えば酢酸アンモニウム）及び１，３
−シクロヘキサンジオンとの反応によって実施すること
ができる。合成はＡｂｏｕ−ＧｈａｒｂｉａによってＨ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２４（５）、１３４７−１３
５３（１９８６）に報告されているラインに沿って、そ
こに用いられている複素環式アルデヒドの代わりに対応
する置換ベンズアルデヒドを用いて実施することができ
る。適当な反応条件はＡｎｔａｋｉのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，４８７７（１９６３）によっても報告されてい
る。あるいは（ｂ）式IIIの化合物を式IIの対応ベンズ
アルデヒド又はそのアセタールもしくはヘミアセター
ル、又はその反応性誘導体との反応によって実施するこ
とができる。この反応はＣｈａａｂａｎ等のＪ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１５９３（１９７８）
によって、又はＥｙｎｄｅ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ、４８巻、７号、１２６３〜１２６８頁（１９９２）
によって報告されるように実施することができる。
【００２２】反応（ａ）は０〜１００℃の範囲内の温度
において、好ましくは例えば３５〜９０℃の範囲内の高
温において好都合に実施することができる。反応に適し
た溶剤には、例えばメタノール又はエタノールのような
アルコール、例えば酢酸のようなカルボン酸がある。ア
ンモニアは任意に水酸化アンモニウムとして用いること
ができる。
において、好ましくは例えば３５〜９０℃の範囲内の高
温において好都合に実施することができる。反応に適し
た溶剤には、例えばメタノール又はエタノールのような
アルコール、例えば酢酸のようなカルボン酸がある。ア
ンモニアは任意に水酸化アンモニウムとして用いること
ができる。
【００２３】ベンズアルデヒド又はそのアセタールもし
くはヘミアセタールを反応（ｂ）に用いる場合には、反
応は例えば塩酸、硫酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン
酸のような酸触媒の存在下で好都合に実施することがで
きる。反応温度は好都合には０〜１００℃、好ましくは
２５〜４０℃の範囲内である。反応に適した溶剤には例
えばエタノールのようなアルコールがある。
くはヘミアセタールを反応（ｂ）に用いる場合には、反
応は例えば塩酸、硫酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン
酸のような酸触媒の存在下で好都合に実施することがで
きる。反応温度は好都合には０〜１００℃、好ましくは
２５〜４０℃の範囲内である。反応に適した溶剤には例
えばエタノールのようなアルコールがある。
【００２４】ベンズアルデヒドの反応性誘導体を反応
（ｂ）に用いる場合には、これは例えばＮ−（α−クロ
ロフェニルメチル）ピリジニウムクロリドである。従っ
て、ベンズアルデヒドを例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素溶剤の存在下で塩化チオニルとピリ
ジンとによって処理し、生ずるＮ−（α−クロロフェニ
ルメチル）ピリジニウムクロリドを次に式III化合物と
反応させる。
（ｂ）に用いる場合には、これは例えばＮ−（α−クロ
ロフェニルメチル）ピリジニウムクロリドである。従っ
て、ベンズアルデヒドを例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素溶剤の存在下で塩化チオニルとピリ
ジンとによって処理し、生ずるＮ−（α−クロロフェニ
ルメチル）ピリジニウムクロリドを次に式III化合物と
反応させる。
【００２５】上記合成方法の出発物質の多くが商業的に
入手可能である及び／又は科学文献に広く報告されてい
ることが注目される。
入手可能である及び／又は科学文献に広く報告されてい
ることが注目される。
【００２６】薬剤学的に受容される塩は例えば式Ｉ化合
物を生理的に受容される対イオンを放出する適当な酸又
は塩基と反応させることによって得られる。
物を生理的に受容される対イオンを放出する適当な酸又
は塩基と反応させることによって得られる。
【００２７】式Ｉ化合物を尿失禁の治療に用いる場合に
は、式Ｉ化合物を薬剤学的に受容される希釈剤又はキャ
リヤーと共に含む、適当な薬剤組成物として一般に投与
し、組成物を選択した特定の投与経路に適合させる。こ
のような組成物は本発明の１特徴として提供される。
は、式Ｉ化合物を薬剤学的に受容される希釈剤又はキャ
リヤーと共に含む、適当な薬剤組成物として一般に投与
し、組成物を選択した特定の投与経路に適合させる。こ
のような組成物は本発明の１特徴として提供される。
【００２８】それ故、他の態様によると、本発明は上記
で定義したような式Ｉ化合物もしくはその薬剤学的に受
容される塩、又はＲ1が５−ニトロー２−フリルである
式１化合物もしくはその薬剤学的に受容される塩を薬剤
学的に受容される希釈剤もしくはキャリヤーと共に含む
薬剤組成物を含む。
で定義したような式Ｉ化合物もしくはその薬剤学的に受
容される塩、又はＲ1が５−ニトロー２−フリルである
式１化合物もしくはその薬剤学的に受容される塩を薬剤
学的に受容される希釈剤もしくはキャリヤーと共に含む
薬剤組成物を含む。
【００２９】このような組成物は通常の方法、賦形剤及
び結合剤を用いて得られ、種々な投与形を取りうる。例
えば、これらは経口投与のためには錠剤、カプセル剤、
溶液又は懸濁剤の形状であり；直腸投与のためには座薬
の形状であり；静脈内、膀胱内、皮下又は筋肉内注射も
しくは注入による投与のためには無菌溶液もしくは懸濁
剤の形状であり；経皮投与のためにはパッチの形状であ
る。
び結合剤を用いて得られ、種々な投与形を取りうる。例
えば、これらは経口投与のためには錠剤、カプセル剤、
溶液又は懸濁剤の形状であり；直腸投与のためには座薬
の形状であり；静脈内、膀胱内、皮下又は筋肉内注射も
しくは注入による投与のためには無菌溶液もしくは懸濁
剤の形状であり；経皮投与のためにはパッチの形状であ
る。
【００３０】本発明はさらにＲ1が５−ニトロー２−フ
リル、３−ニトロフェニル又は４−ニトロフェニルであ
る請求項１記載の化合物すなわち式１化合物又はその薬
剤学的に受容される塩の有効量を尿失禁の治療を必要と
する哺乳動物に投与することを含む尿失禁の治療方法を
提供する。
リル、３−ニトロフェニル又は４−ニトロフェニルであ
る請求項１記載の化合物すなわち式１化合物又はその薬
剤学的に受容される塩の有効量を尿失禁の治療を必要と
する哺乳動物に投与することを含む尿失禁の治療方法を
提供する。
【００３１】Ｒ1が３−ニトロフェニルである式Ｉ化合
物［９−（３−ニトロフェニル）−３，４，６，７，
９，１０−ヘキサヒドロー（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジン
ジオン］が、心血管系に心拍数及び血圧測定によって実
証されるような、感知されるほどのもしくは有意な影響
を同時に及ぼすことなく、膀胱に選択的に作用しうるこ
とが意外にも判明した。従って、この化合物は例えば昇
圧効果のような心血管系効果が特に好ましくない、例え
ば年配者のような患者の尿失禁の治療に有利に用いるこ
とができる。
物［９−（３−ニトロフェニル）−３，４，６，７，
９，１０−ヘキサヒドロー（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジン
ジオン］が、心血管系に心拍数及び血圧測定によって実
証されるような、感知されるほどのもしくは有意な影響
を同時に及ぼすことなく、膀胱に選択的に作用しうるこ
とが意外にも判明した。従って、この化合物は例えば昇
圧効果のような心血管系効果が特に好ましくない、例え
ば年配者のような患者の尿失禁の治療に有利に用いるこ
とができる。
【００３２】それ故、好ましい態様によると、本発明は
尿失禁の治療を必要とする哺乳動物に９−（３−ニトロ
フェニル）−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ
ー（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオン又はその薬剤学的
に受容される塩の有効量を投与することを含む、尿失禁
の治療方法を提供する。
尿失禁の治療を必要とする哺乳動物に９−（３−ニトロ
フェニル）−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ
ー（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオン又はその薬剤学的
に受容される塩の有効量を投与することを含む、尿失禁
の治療方法を提供する。
【００３３】本発明の化合物を用いる治療は患者の尿失
禁の開始又は発現後に化合物を投与するので、補修的又
は治療的である。治療は、例えば過去に尿失禁に罹患し
たことがある患者に尿失禁が発現することを予想して化
合物を投与することによって予防的効果又は有益な効果
を期待しうる。
禁の開始又は発現後に化合物を投与するので、補修的又
は治療的である。治療は、例えば過去に尿失禁に罹患し
たことがある患者に尿失禁が発現することを予想して化
合物を投与することによって予防的効果又は有益な効果
を期待しうる。
【００３４】他の態様によると、本発明は尿失禁の治療
用薬物の製造への上記で定義した式１化合物、又はＲ1
が５−ニトロー２−フリル、３−ニトロフェニル又は４
−ニトロフェニルである式１化合物の使用を提供する。
用薬物の製造への上記で定義した式１化合物、又はＲ1
が５−ニトロー２−フリル、３−ニトロフェニル又は４
−ニトロフェニルである式１化合物の使用を提供する。
【００３５】膀胱組織が興奮性であり、尿失禁が制御さ
れない又は不安定な膀胱収縮によって起こりうることは
知られている。カリウムチャンネル開始剤がカリウムチ
ャンネルを開始させるように作用することによって平滑
筋を弛緩させるように機能しうることも知られている。
従って、理論に縛られることを望むわけではないが、本
発明の化合物が膀胱細胞内のカリウムチャンネルを開始
させ、それによって膀胱平滑筋を弛緩させ、尿失禁を惹
起しうる非制御膀胱収縮を防止又は改善することによっ
て作用することが考えられる。
れない又は不安定な膀胱収縮によって起こりうることは
知られている。カリウムチャンネル開始剤がカリウムチ
ャンネルを開始させるように作用することによって平滑
筋を弛緩させるように機能しうることも知られている。
従って、理論に縛られることを望むわけではないが、本
発明の化合物が膀胱細胞内のカリウムチャンネルを開始
させ、それによって膀胱平滑筋を弛緩させ、尿失禁を惹
起しうる非制御膀胱収縮を防止又は改善することによっ
て作用することが考えられる。
【００３６】化合物の投与量は投与経路、失禁状態の重
症度、患者の大きさ及び年齢を考慮した、技術上周知の
原理に応じて必然的に変化しうる。一般に、式Ｉ化合物
は温血動物（例えばヒト）に、通常０．００５ｍｇ／体
重ｋｇを越える一日量、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ
／体重ｋｇの範囲内の有効量が摂取されるように投与さ
れる。化合物がこの用量範囲で経口投与されることが好
ましい。９−（３−ニトロフェニル）−３，４，６，
７，９，１０−ヘキサヒドロー（２Ｈ，５Ｈ）−アクリ
ジンジオンが３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量
で経口投与する場合にラットにおいて活性であり、選択
的であることが判明している。選択的な効果を得るため
に化合物を投与する正確な用量範囲が治療を受ける特定
の種に依存することは理解されるであろう。この用量範
囲は通常の方法によって決定することができる。一般
に、この化合物を３ｍｇ／ｋｇ以下で、例えば１ｍｇ／
ｋｇ以下で経口投与する場合に選択的な効果が得られる
と期待される。
症度、患者の大きさ及び年齢を考慮した、技術上周知の
原理に応じて必然的に変化しうる。一般に、式Ｉ化合物
は温血動物（例えばヒト）に、通常０．００５ｍｇ／体
重ｋｇを越える一日量、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ
／体重ｋｇの範囲内の有効量が摂取されるように投与さ
れる。化合物がこの用量範囲で経口投与されることが好
ましい。９−（３−ニトロフェニル）−３，４，６，
７，９，１０−ヘキサヒドロー（２Ｈ，５Ｈ）−アクリ
ジンジオンが３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量
で経口投与する場合にラットにおいて活性であり、選択
的であることが判明している。選択的な効果を得るため
に化合物を投与する正確な用量範囲が治療を受ける特定
の種に依存することは理解されるであろう。この用量範
囲は通常の方法によって決定することができる。一般
に、この化合物を３ｍｇ／ｋｇ以下で、例えば１ｍｇ／
ｋｇ以下で経口投与する場合に選択的な効果が得られる
と期待される。
【００３７】式Ｉ化合物がこれと医学的に不適合ではな
い、他の治療的又は予防的作用剤及び／又は薬剤と同時
投与することができることは、当業者に明らかであろ
う。本発明の範囲内の化合物は最小有効量の数倍の用量
で研究室実験動物において不快な副作用の徴候を示さな
い。
い、他の治療的又は予防的作用剤及び／又は薬剤と同時
投与することができることは、当業者に明らかであろ
う。本発明の範囲内の化合物は最小有効量の数倍の用量
で研究室実験動物において不快な副作用の徴候を示さな
い。
【００３８】尿失禁の治療のための治療剤として有用な
平滑筋弛緩剤としての式Ｉ化合物の作用は以下に述べる
ような、適当に設計されたインビトロ試験を用いて実証
することができる。本発明による化合物はこの試験にお
いて３０μｍｏｌ以下のオーダーのＩＣ50を典型的に示
す。例えば、Ｒ1が３−ニトロフェニルである式Ｉ化合
物はこの試験において４．４±０．５μｍｏｌ．のＩＣ
50を示し、Ｒ1が５−ニトロー２−フリルである式Ｉ化
合物はこの試験において２．１μｍｏｌのＩＣ50を示
す。「ＩＣ50」は充分に理解された用語であり、下記試
験において述べる膀胱組織のインビトロ収縮の５０％低
下を生ずる試験化合物の濃度を意味する。雄のアルビノ
Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（４５０〜５００ｇ）を頚部
脱臼によって殺す。下部腹腔を開き、膀胱の位置を確認
する。この位置を確認したならば、周囲の結合組織と脂
肪組織を除去する。。膀胱の前部表面の２骨盤神経を切
断し、次に膀胱本体を尿管の入口の上方に取り出す。膀
胱をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液［組成（ｍ
Ｍ）：ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ ４．７，ＭｇＳ
Ｏ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、ＣａＣｌ2 ２．
５、ＮａＨＣＯ3 ２５、Ｄ−グルコース １１．１］
中で洗浄し、ペトリ皿中の緩衝液浸漬ガーゼ上に置く。
膀胱のドームを切断して、捨てる。
平滑筋弛緩剤としての式Ｉ化合物の作用は以下に述べる
ような、適当に設計されたインビトロ試験を用いて実証
することができる。本発明による化合物はこの試験にお
いて３０μｍｏｌ以下のオーダーのＩＣ50を典型的に示
す。例えば、Ｒ1が３−ニトロフェニルである式Ｉ化合
物はこの試験において４．４±０．５μｍｏｌ．のＩＣ
50を示し、Ｒ1が５−ニトロー２−フリルである式Ｉ化
合物はこの試験において２．１μｍｏｌのＩＣ50を示
す。「ＩＣ50」は充分に理解された用語であり、下記試
験において述べる膀胱組織のインビトロ収縮の５０％低
下を生ずる試験化合物の濃度を意味する。雄のアルビノ
Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（４５０〜５００ｇ）を頚部
脱臼によって殺す。下部腹腔を開き、膀胱の位置を確認
する。この位置を確認したならば、周囲の結合組織と脂
肪組織を除去する。。膀胱の前部表面の２骨盤神経を切
断し、次に膀胱本体を尿管の入口の上方に取り出す。膀
胱をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液［組成（ｍ
Ｍ）：ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ ４．７，ＭｇＳ
Ｏ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、ＣａＣｌ2 ２．
５、ＮａＨＣＯ3 ２５、Ｄ−グルコース １１．１］
中で洗浄し、ペトリ皿中の緩衝液浸漬ガーゼ上に置く。
膀胱のドームを切断して、捨てる。
【００３９】はさみで前部中央を縦に切開し、膀胱をガ
ーゼ上に平らに広げる。ドーム縁と底部縁とから細片を
切り取り、捨てる。残留排尿筋を中央切断して、約２．
０ｍｍ幅の２横（水平）細片にする。これらの２細片を
背部中央で半分に切断し、同じ寸法の４細片を形成す
る。従って、各細片は膀胱の前部と背部の両方を含む。
各個別細片を一端においてガラス支持棒に直接結び付
け、１本の４−０黒色の編んだシルク縫合糸を他方の端
部に結び付ける。ガラス棒を２０ｍｌ組織浴（ｔｉｓｓ
ｕｅ ｂａｔｈ）中に固定し、前記縫合糸を圧力−置換
（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）変換器（Ｇ
ｒａｓｓモデルＦＴ０３）に取り付けた。組織をＫｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中に浸けた。浸漬液を
３７℃に温め、５％Ｏ2と９５％Ｏ2によって激しくバブ
ルさせながら処理する。この溶液は７．４に接近したｐ
Ｈ値を有するべきである。変換器をポリグラフ（Ｇｒａ
ｓｓモデル７Ｅ）に結合させ、Ｍｏｄｕｌａｒ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｉｃｒｏ ５０００シグナル処理系
とＢｉｏｗｉｎｄｏｗ Ｄａｔａ Ａｑｕｉｓｉｔｉｏ
ｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＢＭコンパーティブルＰＣに
よりＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＯＳ／２で実施）とに接触さ
せる。
ーゼ上に平らに広げる。ドーム縁と底部縁とから細片を
切り取り、捨てる。残留排尿筋を中央切断して、約２．
０ｍｍ幅の２横（水平）細片にする。これらの２細片を
背部中央で半分に切断し、同じ寸法の４細片を形成す
る。従って、各細片は膀胱の前部と背部の両方を含む。
各個別細片を一端においてガラス支持棒に直接結び付
け、１本の４−０黒色の編んだシルク縫合糸を他方の端
部に結び付ける。ガラス棒を２０ｍｌ組織浴（ｔｉｓｓ
ｕｅ ｂａｔｈ）中に固定し、前記縫合糸を圧力−置換
（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）変換器（Ｇ
ｒａｓｓモデルＦＴ０３）に取り付けた。組織をＫｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中に浸けた。浸漬液を
３７℃に温め、５％Ｏ2と９５％Ｏ2によって激しくバブ
ルさせながら処理する。この溶液は７．４に接近したｐ
Ｈ値を有するべきである。変換器をポリグラフ（Ｇｒａ
ｓｓモデル７Ｅ）に結合させ、Ｍｏｄｕｌａｒ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｉｃｒｏ ５０００シグナル処理系
とＢｉｏｗｉｎｄｏｗ Ｄａｔａ Ａｑｕｉｓｉｔｉｏ
ｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＢＭコンパーティブルＰＣに
よりＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＯＳ／２で実施）とに接触さ
せる。
【００４０】ポリグラフを５ｍＶ／ｃｍで較正し、この
較正を５ｇと０．５ｇの重量による直線性に関してチェ
ックする。
較正を５ｇと０．５ｇの重量による直線性に関してチェ
ックする。
【００４１】組織を緩衝液中で張力を予め負荷させずに
１５分間インキュベートし、次に張力を与えて３０分間
インキュベートする。与えた予負荷張力は２ｇであり、
弛緩すると約１ｇになる。洗浄の直前に張力を２ｇに調
節して、組織を１５分間隔で洗浄する。この４５分間の
平衡期間後に、１５ｍＭ ＫＣｌ（浴中の総濃度）の予
備用量を塗布する。１０分間後に組織を洗浄し、１５分
間隔でさらに２回洗浄し、各洗浄の前に張力を２ｇに調
節する。
１５分間インキュベートし、次に張力を与えて３０分間
インキュベートする。与えた予負荷張力は２ｇであり、
弛緩すると約１ｇになる。洗浄の直前に張力を２ｇに調
節して、組織を１５分間隔で洗浄する。この４５分間の
平衡期間後に、１５ｍＭ ＫＣｌ（浴中の総濃度）の予
備用量を塗布する。１０分間後に組織を洗浄し、１５分
間隔でさらに２回洗浄し、各洗浄の前に張力を２ｇに調
節する。
【００４２】最終洗浄後に組織が定常状態に弛緩したと
きに、１５ｍＭ ＫＣｌを再び供給する。組織が一度定
常状態に達したならば、Ｂｉｏｗｉｎｄｏｗｓ Ｄａｔ
ａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで基底ライン
データを得る。これは５分間のデータを平均化し、３
２Ｈｚにおいてサンプリングすることによって実施す
る。基底ラインが得られたならば、実験化合物を半対数
単位の増分で累積的に供給する。各用量の接触時間は１
０分間であり、最後の５分間が用量反応データが得られ
る時間である。３０μＭの試験化合物が排尿筋の機械的
活性を破壊しないならば、３０μＭクロマカリムを供給
して、最大反応を得る。化合物の効果はアゴニスト誘導
張力の最大弛緩度の％として表現する。
きに、１５ｍＭ ＫＣｌを再び供給する。組織が一度定
常状態に達したならば、Ｂｉｏｗｉｎｄｏｗｓ Ｄａｔ
ａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで基底ライン
データを得る。これは５分間のデータを平均化し、３
２Ｈｚにおいてサンプリングすることによって実施す
る。基底ラインが得られたならば、実験化合物を半対数
単位の増分で累積的に供給する。各用量の接触時間は１
０分間であり、最後の５分間が用量反応データが得られ
る時間である。３０μＭの試験化合物が排尿筋の機械的
活性を破壊しないならば、３０μＭクロマカリムを供給
して、最大反応を得る。化合物の効果はアゴニスト誘導
張力の最大弛緩度の％として表現する。
【００４３】本発明による化合物の効果が標準インビボ
アッセイによって実証されることは当業者によって察知
されるであろう。以下では、試験化合物の平滑筋弛緩能
力を評価するために用いられる、このような標準試験を
説明する。
アッセイによって実証されることは当業者によって察知
されるであろう。以下では、試験化合物の平滑筋弛緩能
力を評価するために用いられる、このような標準試験を
説明する。
【００４４】体重４５０〜５５０ｇの雄Ｗｉｓｔａｒラ
ットをネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）２０ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ．）とケタマイン（Ｋｅｔａｍｉ
ｎｅ）８０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．とによって麻酔する。
気道閉塞を避けるために、気管にカテーテルを挿入す
る。加熱パッドを用いて体温を維持させる。動脈血圧と
心拍数を右頚動脈に挿入したポリエチレンチューブ（Ｐ
Ｅ５０）に結合した圧力変換器によって測定する。薬物
投与のために右頚静脈にカニューレを挿入する。膀胱を
中線腹部切開によって露出させ、弱い手圧を与えて尿を
排除する。カテーテル（ＰＥ５０）を膀胱ドームの頂上
からその内腔に約３〜４ｃｍ挿入して、漏出を阻止する
ために縫合糸（４−０シルク）を結び付ける。膀胱カテ
ーテルを膀胱圧の測定のために圧力変換器に結合させ
る。次に、膀胱を腹腔に戻し入れ、カテーテルが内腔か
ら出ている以外は切り口を閉じて縫合する。膀胱を約１
５分間平衡させる。平衡期間後に、ラットの膀胱に０．
０５ｍｌ／分の速度で全実験期間にわたって生理食塩水
を注入する。次に、膀胱収縮の開始を知るために膀胱圧
を監視する。収縮が開始したならば、薬物投与の約３０
〜４５分間前にその動物の収縮パターンを安定化させ
る。
ットをネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）２０ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ．）とケタマイン（Ｋｅｔａｍｉ
ｎｅ）８０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．とによって麻酔する。
気道閉塞を避けるために、気管にカテーテルを挿入す
る。加熱パッドを用いて体温を維持させる。動脈血圧と
心拍数を右頚動脈に挿入したポリエチレンチューブ（Ｐ
Ｅ５０）に結合した圧力変換器によって測定する。薬物
投与のために右頚静脈にカニューレを挿入する。膀胱を
中線腹部切開によって露出させ、弱い手圧を与えて尿を
排除する。カテーテル（ＰＥ５０）を膀胱ドームの頂上
からその内腔に約３〜４ｃｍ挿入して、漏出を阻止する
ために縫合糸（４−０シルク）を結び付ける。膀胱カテ
ーテルを膀胱圧の測定のために圧力変換器に結合させ
る。次に、膀胱を腹腔に戻し入れ、カテーテルが内腔か
ら出ている以外は切り口を閉じて縫合する。膀胱を約１
５分間平衡させる。平衡期間後に、ラットの膀胱に０．
０５ｍｌ／分の速度で全実験期間にわたって生理食塩水
を注入する。次に、膀胱収縮の開始を知るために膀胱圧
を監視する。収縮が開始したならば、薬物投与の約３０
〜４５分間前にその動物の収縮パターンを安定化させ
る。
【００４５】試験化合物をｉ．ｖ．（静脈内）投与す
る。試験化合物の効力を、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ
の用量範囲にわたってｉ．ｖ．投与される既知の基準薬
物クロマカリン（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ−Ｂｅｅｃｈａ
ｍ）はこのモデルとの比較によって評価する。
る。試験化合物の効力を、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ
の用量範囲にわたってｉ．ｖ．投与される既知の基準薬
物クロマカリン（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ−Ｂｅｅｃｈａ
ｍ）はこのモデルとの比較によって評価する。
【００４６】上記インビボアッセイは試験化合物の血圧
活性と膀胱活性の両方の評価を可能にする。血圧は薬物
注入の直後、５、１５、３０分後に測定する。排尿収縮
は膀胱へ直接、生理食塩水を徐々に連続注入することに
よって誘導される。約２０分間を越える収縮間隔（収縮
の間の時間）の時間の平均の変化（対照からの秒数）を
各化合物について報告する。
活性と膀胱活性の両方の評価を可能にする。血圧は薬物
注入の直後、５、１５、３０分後に測定する。排尿収縮
は膀胱へ直接、生理食塩水を徐々に連続注入することに
よって誘導される。約２０分間を越える収縮間隔（収縮
の間の時間）の時間の平均の変化（対照からの秒数）を
各化合物について報告する。
【００４７】以下では、上記試験を補助し、試験化合物
が活性であるかどうか、さらに試験化合物が経口投与し
た場合に有意な心血管効果なしに膀胱に対して選択性を
示すかどうかを確認するために使用可能であるインビボ
試験を説明する。Ｒ1が３−ニトロフェニルである式Ｉ
化合物はこの試験においてび３．０ｍｇ／体重ｋｇ及び
１０ｍｇ／体重ｋｇで経口投与したときに活性であり、
選択的である。
が活性であるかどうか、さらに試験化合物が経口投与し
た場合に有意な心血管効果なしに膀胱に対して選択性を
示すかどうかを確認するために使用可能であるインビボ
試験を説明する。Ｒ1が３−ニトロフェニルである式Ｉ
化合物はこの試験においてび３．０ｍｇ／体重ｋｇ及び
１０ｍｇ／体重ｋｇで経口投与したときに活性であり、
選択的である。
【００４８】雄のＷｉｓｔａｒラット（４００−５００
ｇ）をネンブタール５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．によって麻
酔した。各ラットについて腹部と、頚部の前後の毛を剃
り、皮膚にプロピドンヨウ素を塗布した。頚動脈にカテ
ーテルを挿入するために、小さい前頚部切開によって左
頚動脈を露出させた。露出領域を２％リドカインＨＣｌ
溶液によってフラッシュして、血管を弛緩させた。０．
９％生理食塩水を充填したカテーテルを動脈中にその先
端が大動脈弓に達するように約２．４ｃｍ挿入した。カ
テーテルの遠位端部を頚部のうなじにおいて外部固定
し、ヘパリン（１０００単位／ｍｌ）を充填し、ヒート
シールした。膀胱カテーテル挿入のために、中線腹部切
開によって膀胱を露出させた。トロカールを切開の上端
部から腹部筋肉に約１ｃｍ通過させ、皮下を通して頚部
の後ろにおいて皮膚から出した。生理食塩水充填カテー
テルををこのトロカールに通した。膀胱ドームにＡｃｕ
ｕ−Ｔｅｍｐ焼灼法（ｃａｕｔｅｒｙ）によって小さい
開口を形成した。カテーテルを膀胱に入れ、４−０シル
ク結紮によって固定した。カテーテルを生理食塩水によ
ってフラッシュし、開通性に注意した。カテーテルの外
端部をヒートシールして、尿漏出を阻止した。腹筋と皮
膚とを縫合した。両カテーテルをステンレス鋼アンカー
ボタン（Ｉｎａｔｅｃｈ）に通し、このボタンを外部固
定点において皮下筋肉に縫合した。ボタン上の皮膚を閉
じて縫合した。動物を麻酔から回復させた。
ｇ）をネンブタール５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．によって麻
酔した。各ラットについて腹部と、頚部の前後の毛を剃
り、皮膚にプロピドンヨウ素を塗布した。頚動脈にカテ
ーテルを挿入するために、小さい前頚部切開によって左
頚動脈を露出させた。露出領域を２％リドカインＨＣｌ
溶液によってフラッシュして、血管を弛緩させた。０．
９％生理食塩水を充填したカテーテルを動脈中にその先
端が大動脈弓に達するように約２．４ｃｍ挿入した。カ
テーテルの遠位端部を頚部のうなじにおいて外部固定
し、ヘパリン（１０００単位／ｍｌ）を充填し、ヒート
シールした。膀胱カテーテル挿入のために、中線腹部切
開によって膀胱を露出させた。トロカールを切開の上端
部から腹部筋肉に約１ｃｍ通過させ、皮下を通して頚部
の後ろにおいて皮膚から出した。生理食塩水充填カテー
テルををこのトロカールに通した。膀胱ドームにＡｃｕ
ｕ−Ｔｅｍｐ焼灼法（ｃａｕｔｅｒｙ）によって小さい
開口を形成した。カテーテルを膀胱に入れ、４−０シル
ク結紮によって固定した。カテーテルを生理食塩水によ
ってフラッシュし、開通性に注意した。カテーテルの外
端部をヒートシールして、尿漏出を阻止した。腹筋と皮
膚とを縫合した。両カテーテルをステンレス鋼アンカー
ボタン（Ｉｎａｔｅｃｈ）に通し、このボタンを外部固
定点において皮下筋肉に縫合した。ボタン上の皮膚を閉
じて縫合した。動物を麻酔から回復させた。
【００４９】手術の２４〜４８時間後に、各ラットを代
謝ケージに入れ、アンカーボタンを介してＩｎｓｔｅｃ
ｈスプリングテザー（ｓｐｒｉｎｇ ｔｅｔｈｅｒ）と
スイベル系に結合させて、カテーテルを損傷から保護
し、動物をケージ内で自由に運動させた。血圧測定のた
めに頚動脈カテーテルをＧｏｕｌｄ Ｐ２３ＸＬ圧力変
換器に結合させた。生理食塩水注入のために膀胱カテー
テルをポンプと圧力変換器とにＰＥ５０チューブと四方
向ストップコックとを用いて結合させた。回収カップ付
き上載せ秤（ｔｏｐｌｏａｄｉｎｇ ｂａｌａｎｃｅ）
を尿排出量測定のためにケージ下に置いた。
謝ケージに入れ、アンカーボタンを介してＩｎｓｔｅｃ
ｈスプリングテザー（ｓｐｒｉｎｇ ｔｅｔｈｅｒ）と
スイベル系に結合させて、カテーテルを損傷から保護
し、動物をケージ内で自由に運動させた。血圧測定のた
めに頚動脈カテーテルをＧｏｕｌｄ Ｐ２３ＸＬ圧力変
換器に結合させた。生理食塩水注入のために膀胱カテー
テルをポンプと圧力変換器とにＰＥ５０チューブと四方
向ストップコックとを用いて結合させた。回収カップ付
き上載せ秤（ｔｏｐｌｏａｄｉｎｇ ｂａｌａｎｃｅ）
を尿排出量測定のためにケージ下に置いた。
【００５０】ラットを秤量し、経口疑似投与し（投与針
を導入するが、流体は放出しない）、生理食塩水の経膀
胱注入（０．１８ｍｌ／分）を開始し、実験を通して続
けた。血圧、心拍数、膀胱内圧及び尿排出量の変化をＧ
ｒａｓｓポリグラフ又はＧｏｕｌｄ ＴＡ４０００記録
系のいずれかに記録した。排尿パターンが規則的になる
まで（約４５〜９０分間）動物を平衡させた。この時点
で、各実験パラメータの基底レベルを記録し、ラットに
経口胃管栄養法によって、１ｍｌ／体重ｋｇの量になる
ような濃度で化合物の適当な用量（７５％ＰＥＧ４００
−生理食塩水ビヒクル中）を投与した。実験パラメータ
ーに対する化合物の効果を投与後５時間追跡した。
を導入するが、流体は放出しない）、生理食塩水の経膀
胱注入（０．１８ｍｌ／分）を開始し、実験を通して続
けた。血圧、心拍数、膀胱内圧及び尿排出量の変化をＧ
ｒａｓｓポリグラフ又はＧｏｕｌｄ ＴＡ４０００記録
系のいずれかに記録した。排尿パターンが規則的になる
まで（約４５〜９０分間）動物を平衡させた。この時点
で、各実験パラメータの基底レベルを記録し、ラットに
経口胃管栄養法によって、１ｍｌ／体重ｋｇの量になる
ような濃度で化合物の適当な用量（７５％ＰＥＧ４００
−生理食塩水ビヒクル中）を投与した。実験パラメータ
ーに対する化合物の効果を投与後５時間追跡した。
【００５１】収縮間隔と心拍数の両方の実験結果は基底
レベルからの％変化の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（標準測定
誤差）として表し、各動物がそれ自身の対照として役立
った。ＭＡＰは基底レベルからのｍｍＨｇ変化の平均値
±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。さらに、Ｒ1が３−ニトロ
フェニルである式１化合物がイヌ モデルにおいてイン
ビボで試験する場合にも活性と選択性を示すことが注目
される。
レベルからの％変化の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（標準測定
誤差）として表し、各動物がそれ自身の対照として役立
った。ＭＡＰは基底レベルからのｍｍＨｇ変化の平均値
±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。さらに、Ｒ1が３−ニトロ
フェニルである式１化合物がイヌ モデルにおいてイン
ビボで試験する場合にも活性と選択性を示すことが注目
される。
【００５２】本発明の化合物は上記試験の１つ以上にお
いて活性である。
いて活性である。
【００５３】本発明を下記非限定的実施例によってさら
に説明する。実施例において特に指示しない限り、 （i）温度は摂氏度（℃）で記載する；操作は室温又は
周囲温度において、すなわち１８〜２５℃の温度におい
て実施した； （ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ；
溶剤の蒸発は減圧（６００−４０００パスカル；４．５
−３０ｍｍＨｇ）下において６０℃までの浴温度で回転
蒸発器を用いて実施した； （iii）クロマトグラフィーはＭｅｒｋ Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ［Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（ドイツ，ダルムシュタット）
からのＡｒｔ９３８５］上で実施する「フラッシュクロ
マトグラフィー」を意味し、ステップ傾斜とランプ（ｒ
ａｍｐ）傾斜の両方を用いる溶離は、初期溶剤比と最終
溶剤比を付記した、挿入句的表現「傾斜」によって表
す；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は０．２５ｍｍ
シリカゲルＧＨＬＦプレート［Ａｎａｌｔｅｃｈ（米
国，デラウェア州ニューワーク）からのＡｒｔ２１５２
１］上で実施した； （iv）一般に、反応過程はＴＬＣによって追跡し、反応
時間は説明のために記載するにすぎない； （v）融点は未修正であり、（ｄ）は分解を意味する；
一般に物質は若干の分解を伴って溶融する；記号「＞」
を融点の値の前に記載する場合は、物質が記載値よりも
高い温度で溶融したことを意味する； （vi）最終生成物は満足できる核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトルを有した； （vii）収量は説明のために記載するにすぎず、必ずし
も、入念なプロセス展開によって得られる収量とは限ら
ない；より多くの物質が必要である場合には、製造を繰
り返す； （viii）ＮＭＲデータは内部基準としてのトリメチルシ
ラン（ＴＭＳ）に比較して百万分量単位の数（ｐｐｍ）
で記載する、主要な特徴的プロトンに対するデルタ値と
してであり、溶剤としてｄ6−ジメチルスルホキシドを
用いて２５０ＭＨｚにおいて測定したものである；シグ
ナル形状には通常の略号を用いる；ＡＢスペクトルに関
しては、直接観察されるシフトを幾つかの生成物に関し
ては部分ＮＭＲデータを報告する； （ix）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位と
記号を用いる； （x）減圧はパスカル（Ｐａ）での絶対圧力として記載
し、高圧はバールでのゲージ圧力として記載する； （xi）溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）表現で記載する； （xii）直接暴露プローブを用いて化学イオン化モード
で７０電子ボルトの電子エネルギーによって質量スペク
トル（ＭＳ）を測定した；望ましい場合には、電子衝撃
（ＥＩ）又は迅速原子衝撃（ＦＡＢ）によってイオン化
を実施した；一般に、親質量（ｐａｒｅｎｔ ｍａｓ
ｓ）を示すピークのみを報告する。
に説明する。実施例において特に指示しない限り、 （i）温度は摂氏度（℃）で記載する；操作は室温又は
周囲温度において、すなわち１８〜２５℃の温度におい
て実施した； （ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ；
溶剤の蒸発は減圧（６００−４０００パスカル；４．５
−３０ｍｍＨｇ）下において６０℃までの浴温度で回転
蒸発器を用いて実施した； （iii）クロマトグラフィーはＭｅｒｋ Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ［Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（ドイツ，ダルムシュタット）
からのＡｒｔ９３８５］上で実施する「フラッシュクロ
マトグラフィー」を意味し、ステップ傾斜とランプ（ｒ
ａｍｐ）傾斜の両方を用いる溶離は、初期溶剤比と最終
溶剤比を付記した、挿入句的表現「傾斜」によって表
す；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は０．２５ｍｍ
シリカゲルＧＨＬＦプレート［Ａｎａｌｔｅｃｈ（米
国，デラウェア州ニューワーク）からのＡｒｔ２１５２
１］上で実施した； （iv）一般に、反応過程はＴＬＣによって追跡し、反応
時間は説明のために記載するにすぎない； （v）融点は未修正であり、（ｄ）は分解を意味する；
一般に物質は若干の分解を伴って溶融する；記号「＞」
を融点の値の前に記載する場合は、物質が記載値よりも
高い温度で溶融したことを意味する； （vi）最終生成物は満足できる核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトルを有した； （vii）収量は説明のために記載するにすぎず、必ずし
も、入念なプロセス展開によって得られる収量とは限ら
ない；より多くの物質が必要である場合には、製造を繰
り返す； （viii）ＮＭＲデータは内部基準としてのトリメチルシ
ラン（ＴＭＳ）に比較して百万分量単位の数（ｐｐｍ）
で記載する、主要な特徴的プロトンに対するデルタ値と
してであり、溶剤としてｄ6−ジメチルスルホキシドを
用いて２５０ＭＨｚにおいて測定したものである；シグ
ナル形状には通常の略号を用いる；ＡＢスペクトルに関
しては、直接観察されるシフトを幾つかの生成物に関し
ては部分ＮＭＲデータを報告する； （ix）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位と
記号を用いる； （x）減圧はパスカル（Ｐａ）での絶対圧力として記載
し、高圧はバールでのゲージ圧力として記載する； （xi）溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）表現で記載する； （xii）直接暴露プローブを用いて化学イオン化モード
で７０電子ボルトの電子エネルギーによって質量スペク
トル（ＭＳ）を測定した；望ましい場合には、電子衝撃
（ＥＩ）又は迅速原子衝撃（ＦＡＢ）によってイオン化
を実施した；一般に、親質量（ｐａｒｅｎｔ ｍａｓ
ｓ）を示すピークのみを報告する。
【００５４】実施例１ ９−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，
６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）−アクリジンジオン ３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（３．４８
ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（４．４９ｇ）、
酢酸アンモニウム（２．３ｇ）及びエタノール（４０ｍ
ｌ）の撹拌混合物を１８時間還流させた。混合物を冷却
し、黄色針状物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ
て、標題化合物（６．３８ｇ）を得た；ｍｐ＞３００
℃；ＮＭＲ：１．７−２．０（ｍ，４），２．１９−
２．２５（ｍ，４），２．５０−２．５６（ｍ，４），
４．９８（ｓ，１），７．４１（ｓ，３），７．４８
（ｓ，３），９．４８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６
２（Ｍ＋１）。Ｃ20Ｈ18Ｆ3ＮＯ2としての実測値：Ｃ，
６６．４４；Ｈ，５．００；Ｎ，３．８０。
６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）−アクリジンジオン ３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（３．４８
ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（４．４９ｇ）、
酢酸アンモニウム（２．３ｇ）及びエタノール（４０ｍ
ｌ）の撹拌混合物を１８時間還流させた。混合物を冷却
し、黄色針状物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ
て、標題化合物（６．３８ｇ）を得た；ｍｐ＞３００
℃；ＮＭＲ：１．７−２．０（ｍ，４），２．１９−
２．２５（ｍ，４），２．５０−２．５６（ｍ，４），
４．９８（ｓ，１），７．４１（ｓ，３），７．４８
（ｓ，３），９．４８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６
２（Ｍ＋１）。Ｃ20Ｈ18Ｆ3ＮＯ2としての実測値：Ｃ，
６６．４４；Ｈ，５．００；Ｎ，３．８０。
【００５５】実施例２ ９−（４−フェニルスルホニルフェニル）−３，４，
６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）−アクリジンジオン ４−フェニルスルホニルベンズアルデヒド（１．２３
ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（１．１２ｇ）、
酢酸アンモニウム（０．５８ｇ）及びエタノール（１０
ｍｌ）の撹拌混合物を４時間還流させた。混合物を冷却
し、淡黄色結晶を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ
た。母液の水による処理によって得られた二次回収物を
乾燥固体に加え、全物質を溶離剤として最初にエーテ
ル：塩化メチレン（２０：８０）、次にメタノール：ジ
クロロメタン（１０：９０）を用いてクロマトグラフィ
ー分析した。蒸発と、エタノール：ヘキサンからの再結
晶とによって淡黄色固体として半水和物（ｈｅｍｉｈｙ
ｄｒａｔｅ）（１．１０ｇ）の標題化合物を得た；ｍｐ
２６０℃；ＮＭＲ：１．７４−１．９３（ｍ，４），
２．１１−２．２６（ｍ，４），２．４３−２．５７
（ｍ，４），４．９４（ｓ，１），７．３８（ｄ，２，
Ｊ＝８．３），７．５６−７．６９（ｍ，３），７．７
７（ｄ，２，Ｊ＝８．２），７．９３（ｄｄ，２，Ｊ＝
８．３，１．４），９．５３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４３４（Ｍ＋１）。Ｃ25Ｈ23ＮＯ4Ｓ．０．５Ｈ2Ｏと
しての実測値：Ｃ，６７．８８；Ｈ，５．３７；Ｎ，
３．１４。
６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）−アクリジンジオン ４−フェニルスルホニルベンズアルデヒド（１．２３
ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（１．１２ｇ）、
酢酸アンモニウム（０．５８ｇ）及びエタノール（１０
ｍｌ）の撹拌混合物を４時間還流させた。混合物を冷却
し、淡黄色結晶を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ
た。母液の水による処理によって得られた二次回収物を
乾燥固体に加え、全物質を溶離剤として最初にエーテ
ル：塩化メチレン（２０：８０）、次にメタノール：ジ
クロロメタン（１０：９０）を用いてクロマトグラフィ
ー分析した。蒸発と、エタノール：ヘキサンからの再結
晶とによって淡黄色固体として半水和物（ｈｅｍｉｈｙ
ｄｒａｔｅ）（１．１０ｇ）の標題化合物を得た；ｍｐ
２６０℃；ＮＭＲ：１．７４−１．９３（ｍ，４），
２．１１−２．２６（ｍ，４），２．４３−２．５７
（ｍ，４），４．９４（ｓ，１），７．３８（ｄ，２，
Ｊ＝８．３），７．５６−７．６９（ｍ，３），７．７
７（ｄ，２，Ｊ＝８．２），７．９３（ｄｄ，２，Ｊ＝
８．３，１．４），９．５３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４３４（Ｍ＋１）。Ｃ25Ｈ23ＮＯ4Ｓ．０．５Ｈ2Ｏと
しての実測値：Ｃ，６７．８８；Ｈ，５．３７；Ｎ，
３．１４。
【００５６】実施例３−４１ 実施例１で述べた方法と同様な方法を用いて、但し３−
トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに必要な
アルデヒドを用いて、Ｒ1が式IVで示される基［式中、
Ｒ3とＲ4は指定した基である］である下記式Ｉ化合物を
製造した。
トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに必要な
アルデヒドを用いて、Ｒ1が式IVで示される基［式中、
Ｒ3とＲ4は指定した基である］である下記式Ｉ化合物を
製造した。
【００５７】実施例３ Ｒ3＝ニトロ，Ｒ4＝クロロ；ｍｐ＞３００℃；ＮＭＲ：
１．７８−１．９４（ｍ，４），２．１９−２．２５
（ｍ，４），２．５０−２．５５（ｍ，４），４．９３
（ｓ，１），７．７１（ｄ，１，Ｊ＝２．０），９．６
０（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋１）。Ｃ19
Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ4としての実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，
４．６１；Ｎ，７．４９。
１．７８−１．９４（ｍ，４），２．１９−２．２５
（ｍ，４），２．５０−２．５５（ｍ，４），４．９３
（ｓ，１），７．７１（ｄ，１，Ｊ＝２．０），９．６
０（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋１）。Ｃ19
Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ4としての実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，
４．６１；Ｎ，７．４９。
【００５８】実施例４ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝シアノ；ｍｐ＞３００℃；ＮＭＲ：
１．８０−１．９１（ｍ，４），２．１８−２．２４
（ｍ，４），２．５０−２．５５（ｍ，４），４．９４
（ｓ，１），７．３３（ｄ，２，Ｊ＝８．２），７．８
３（ｄ，２，Ｊ＝８．２），９．６０（ｓ，１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ2として
の実測値：Ｃ，７５．１３；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．０
０。
１．８０−１．９１（ｍ，４），２．１８−２．２４
（ｍ，４），２．５０−２．５５（ｍ，４），４．９４
（ｓ，１），７．３３（ｄ，２，Ｊ＝８．２），７．８
３（ｄ，２，Ｊ＝８．２），９．６０（ｓ，１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ2として
の実測値：Ｃ，７５．１３；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．０
０。
【００５９】実施例５ Ｒ3＝クロロ，Ｒ4＝クロロ；ｍｐ＞３００℃；ＮＭＲ：
１．７−２．０（ｍ，４），２．２５−２．５（ｍ，
４），２．９−３．２（ｍ，４），４．８７（ｓ，
１），７．１１（ｄ，１，Ｊ＝８．３），７．３２
（ｓ，１），７．４３（ｄ，１，Ｊ＝８．３），９．５
６（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）。Ｃ19
Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2としての実測値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，
４．７９；Ｎ，３．６３。
１．７−２．０（ｍ，４），２．２５−２．５（ｍ，
４），２．９−３．２（ｍ，４），４．８７（ｓ，
１），７．１１（ｄ，１，Ｊ＝８．３），７．３２
（ｓ，１），７．４３（ｄ，１，Ｊ＝８．３），９．５
６（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）。Ｃ19
Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2としての実測値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，
４．７９；Ｎ，３．６３。
【００６０】実施例６ Ｒ3＝クロロ，Ｒ4＝水素；ｍｐ＞３００℃。Ｃ19Ｈ18Ｃ
ｌＮＯ2としての実測値：Ｃ，６９．３４；Ｈ，５．５
７；Ｎ，４．２２。
ｌＮＯ2としての実測値：Ｃ，６９．３４；Ｈ，５．５
７；Ｎ，４．２２。
【００６１】実施例７ Ｒ3＝トリフルオロメトキシフェニル，Ｒ4＝水素；ｍｐ
２７３−２７５℃。Ｃ20Ｈ18ＦＮＯ3としての実測値：
Ｃ，６３．５５；Ｈ，４．７１；Ｎ，３．６７。
２７３−２７５℃。Ｃ20Ｈ18ＦＮＯ3としての実測値：
Ｃ，６３．５５；Ｈ，４．７１；Ｎ，３．６７。
【００６２】実施例８ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝トリフルオロメトキシフェニル；ｍｐ
２７５−２７６℃。Ｃ20Ｈ18Ｆ3ＮＯ3としての実測値：
Ｃ，６３．５３；Ｈ，４．６６；Ｎ，３．６６。
２７５−２７６℃。Ｃ20Ｈ18Ｆ3ＮＯ3としての実測値：
Ｃ，６３．５３；Ｈ，４．６６；Ｎ，３．６６。
【００６３】実施例９ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝エチル；ＮＭＲ：６．９７（ｄ，２，
Ｊ＝８．０），７．０５（ｄ，２，Ｊ＝８．０），９．
４１（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋
１）。Ｃ21Ｈ22ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７８．４
５；Ｈ，４．３７；Ｎ，４．２７。
Ｊ＝８．０），７．０５（ｄ，２，Ｊ＝８．０），９．
４１（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋
１）。Ｃ21Ｈ22ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７８．４
５；Ｈ，４．３７；Ｎ，４．２７。
【００６４】実施例１０ Ｒ3＝ヨード、Ｒ4＝水素：ｍｐ３４５−３４７℃。Ｃ19
Ｈ18ＩＮＯ2としての実測値：Ｃ，５４．４４；Ｈ，
４．３７；Ｎ，３．２８。
Ｈ18ＩＮＯ2としての実測値：Ｃ，５４．４４；Ｈ，
４．３７；Ｎ，３．２８。
【００６５】実施例１１ Ｒ3＝アセチル、Ｒ4＝水素：ｍｐ２８８−２９１℃。Ｃ
21Ｈ21ＮＯ3としての実測値：Ｃ，７５．０７；Ｈ，
６．３６；Ｎ，４．１２。
21Ｈ21ＮＯ3としての実測値：Ｃ，７５．０７；Ｈ，
６．３６；Ｎ，４．１２。
【００６６】実施例１２ Ｒ3＝トリフルオロメチル，Ｒ4＝メチルスルホニル；Ｎ
ＭＲ：７．６５（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２，Ｊ＝１．
４），７．８３（ｄ，１，Ｊ＝１．４），８．０８
（ｄ，１，Ｊ＝８．２），９．６７（ｓ，１，ＮＨ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋１）。Ｃ21Ｈ19ＮＦ3Ｏ2Ｓ
としての実測値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，４．６３；Ｎ，
３．１１。
ＭＲ：７．６５（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２，Ｊ＝１．
４），７．８３（ｄ，１，Ｊ＝１．４），８．０８
（ｄ，１，Ｊ＝８．２），９．６７（ｓ，１，ＮＨ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋１）。Ｃ21Ｈ19ＮＦ3Ｏ2Ｓ
としての実測値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，４．６３；Ｎ，
３．１１。
【００６７】実施例１３ Ｒ3＝トリフルオロメチル，Ｒ4＝フルオロ：ｍｐ３１３
−３１６℃。Ｃ20Ｈ17Ｆ4ＮＯ2としての実測値：Ｃ，６
３．２８；Ｈ，４．４８；Ｎ，３．６１。
−３１６℃。Ｃ20Ｈ17Ｆ4ＮＯ2としての実測値：Ｃ，６
３．２８；Ｈ，４．４８；Ｎ，３．６１。
【００６８】実施例１４ Ｒ3＝フルオロ，Ｒ4＝水素；ＮＭＲ：６．６４−７．０
０（ｍ，３），７．１８ー７．２５（ｍ，１），９．４
９（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋
１）。Ｃ19Ｈ18ＮＦＯ2としての実測値：Ｃ，７３．３
０；Ｈ，５．８７；Ｎ，４．３７。
０（ｍ，３），７．１８ー７．２５（ｍ，１），９．４
９（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋
１）。Ｃ19Ｈ18ＮＦＯ2としての実測値：Ｃ，７３．３
０；Ｈ，５．８７；Ｎ，４．３７。
【００６９】実施例１５ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝フルオロ；ＮＭＲ：６．９３−７．０
０（ｍ，２），７．１３ー７．１９（ｍ，２），９．４
７（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋
１）。Ｃ19Ｈ18ＮＦＯ2としての実測値：Ｃ，７２．９
０；Ｈ，５．７０；Ｎ，４．２２。
０（ｍ，２），７．１３ー７．１９（ｍ，２），９．４
７（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋
１）。Ｃ19Ｈ18ＮＦＯ2としての実測値：Ｃ，７２．９
０；Ｈ，５．７０；Ｎ，４．２２。
【００７０】実施例１６ Ｒ3＝シアノ，Ｒ4＝クロロ；ｍｐ２９３−２９５℃。Ｃ
20Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏとしての実測値：Ｃ，
６６．４６；Ｈ，４．８４；Ｎ，７．７６。
20Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏとしての実測値：Ｃ，
６６．４６；Ｈ，４．８４；Ｎ，７．７６。
【００７１】実施例１７ Ｒ3＝ニトロ，Ｒ4＝ヒドロキシ；ＮＭＲ：６．９６
（ｄ，１，Ｊ＝８．１），７．３２（ｄｄ，１，Ｊ＝
８．１，Ｊ＝１．７），７．５８（ｄ，１，Ｊ＝１．
７），９．５２（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ
＋１）。Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ5としての実測値：Ｃ，６４．４
２；Ｈ，５．１０；Ｎ，７．８３。
（ｄ，１，Ｊ＝８．１），７．３２（ｄｄ，１，Ｊ＝
８．１，Ｊ＝１．７），７．５８（ｄ，１，Ｊ＝１．
７），９．５２（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ
＋１）。Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ5としての実測値：Ｃ，６４．４
２；Ｈ，５．１０；Ｎ，７．８３。
【００７２】実施例１８ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝ブロモ；ＮＭＲ：７．１０（ｍ，
２），７．３３（ｍ，２），９．４９（ｓ，１，Ｎ
Ｈ）。Ｃ19Ｈ18ＮＢｒＯ2としての実測値：Ｃ，６０．
９６；Ｈ，４．８３；Ｎ，３．４４。
２），７．３３（ｍ，２），９．４９（ｓ，１，Ｎ
Ｈ）。Ｃ19Ｈ18ＮＢｒＯ2としての実測値：Ｃ，６０．
９６；Ｈ，４．８３；Ｎ，３．４４。
【００７３】実施例１９ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝ヨード；ＮＭＲ：６．９６（ｍ，
２），７．５０（ｍ，２），９．４７（ｓ，１，Ｎ
Ｈ）；実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．２６；Ｎ，
３．２２。
２），７．５０（ｍ，２），９．４７（ｓ，１，Ｎ
Ｈ）；実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．２６；Ｎ，
３．２２。
【００７４】実施例２０ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝イソプロピル；ＮＭＲ：１．１３
（ｄ，３，Ｊ＝６．９３），２．７６（ｍ，１），７．
０４（ｍ，４），９．４１（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３３６（Ｍ＋１）。Ｃ22Ｈ25ＮＯ2としての実測値：
Ｃ，７８．４２；Ｈ，７．４１；Ｎ，４．１０。
（ｄ，３，Ｊ＝６．９３），２．７６（ｍ，１），７．
０４（ｍ，４），９．４１（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３３６（Ｍ＋１）。Ｃ22Ｈ25ＮＯ2としての実測値：
Ｃ，７８．４２；Ｈ，７．４１；Ｎ，４．１０。
【００７５】実施例２１ Ｒ3＝フルオロ，Ｒ4＝フルオロ；ＮＭＲ：６．９５−
７．２６（ｍ，３），９．５４（ｓ，１，ＮＨ）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋１）。Ｃ19Ｈ17ＮＦ2Ｏ2とし
ての実測値：Ｃ，６９．００；Ｈ，５．１３；Ｎ，４．
２６。
７．２６（ｍ，３），９．５４（ｓ，１，ＮＨ）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋１）。Ｃ19Ｈ17ＮＦ2Ｏ2とし
ての実測値：Ｃ，６９．００；Ｈ，５．１３；Ｎ，４．
２６。
【００７６】実施例２２ Ｒ3＝クロロ，Ｒ4＝メトキキシ；ＮＭＲ：６．９３
（ｄ，１，Ｊ＝７．１），７．０３（ｄｄ，１，Ｊ＝
７．１，Ｊ＝１．７），７．１４（ｄ，１，Ｊ＝１．
７），９．４６（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５
８（Ｍ＋１）。Ｃ20Ｈ20ＮＣｌＯ3としての実測値：
Ｃ，６６．７８；Ｈ，５．６５；Ｎ，３．７８。
（ｄ，１，Ｊ＝７．１），７．０３（ｄｄ，１，Ｊ＝
７．１，Ｊ＝１．７），７．１４（ｄ，１，Ｊ＝１．
７），９．４６（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５
８（Ｍ＋１）。Ｃ20Ｈ20ＮＣｌＯ3としての実測値：
Ｃ，６６．７８；Ｈ，５．６５；Ｎ，３．７８。
【００７７】実施例２３ Ｒ3＝ニトロ，Ｒ4＝シアノ；ｍｐ２９８−３００℃。Ｃ
20Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，
４．７８；Ｎ，１１．４８。
20Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，
４．７８；Ｎ，１１．４８。
【００７８】実施例２４ Ｒ3＝ニトロ，Ｒ4＝ブロモ；ＮＭＲ：７．３７−７．４
０（ｍ，１），７．６６−７．７０（ｍ，２），９．６
１（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋
１）。Ｃ19Ｈ17Ｎ2ＢｒＯ4としての実測値：Ｃ，５４．
５７；Ｈ，４．００；Ｎ，６．６５。
０（ｍ，１），７．６６−７．７０（ｍ，２），９．６
１（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋
１）。Ｃ19Ｈ17Ｎ2ＢｒＯ4としての実測値：Ｃ，５４．
５７；Ｈ，４．００；Ｎ，６．６５。
【００７９】実施例２５ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝フェニル；ＮＭＲ：７．２２−７．５
９（ｍ，９），９．４８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
７０（Ｍ＋１）。Ｃ25Ｈ23ＮＯ2としての実測値：Ｃ，
８１．０３；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．６７。
９（ｍ，９），９．４８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
７０（Ｍ＋１）。Ｃ25Ｈ23ＮＯ2としての実測値：Ｃ，
８１．０３；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．６７。
【００８０】実施例２６ Ｒ3＝フルオロ，Ｒ4＝ブロモ；ｍｐ３０８−３１０℃。
Ｃ19Ｈ17ＢｒＦＮＯ2としての実測値：Ｃ，５８．３
１；Ｈ，４．４２；Ｎ，３．５８。
Ｃ19Ｈ17ＢｒＦＮＯ2としての実測値：Ｃ，５８．３
１；Ｈ，４．４２；Ｎ，３．５８。
【００８１】実施例２７ Ｒ3＝クロロ，Ｒ4＝ブロモ；ｍｐ３２７−３３０℃。Ｃ
19Ｈ17ＢｒＣｌＮＯ2としての実測値：Ｃ，５６．２
１；Ｈ，４．２８；Ｎ，３．４０。
19Ｈ17ＢｒＣｌＮＯ2としての実測値：Ｃ，５６．２
１；Ｈ，４．２８；Ｎ，３．４０。
【００８２】実施例２８ Ｒ3＝ニトロ，Ｒ4＝エチル；ＮＭＲ：７．３３（ｄ，
１，Ｊ＝８．０），７．４３（ｄｄ，１，Ｊ＝８．０，
Ｊ＝１．６），７．６４（ｄ，１，ｄ＝１．６）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4として
の実測値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．５
７。
１，Ｊ＝８．０），７．４３（ｄｄ，１，Ｊ＝８．０，
Ｊ＝１．６），７．６４（ｄ，１，ｄ＝１．６）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4として
の実測値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．５
７。
【００８３】実施例２９ Ｒ3＝トリフルオロメチル，Ｒ4＝シアノ；ｍｐ２８９−
２９１℃。Ｃ21Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2としての実測値：Ｃ，６
５．０８；Ｈ，４．４０；Ｎ，７．２２。
２９１℃。Ｃ21Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2としての実測値：Ｃ，６
５．０８；Ｈ，４．４０；Ｎ，７．２２。
【００８４】実施例３０ Ｒ3＝ブロモ，Ｒ4＝フルオロ；ｍｐ３２８−３３１℃。
Ｃ19Ｈ17ＢｒＦＯ2としての実測値：Ｃ，５８．０５；
Ｈ，４．４４；Ｎ，３．５０。
Ｃ19Ｈ17ＢｒＦＯ2としての実測値：Ｃ，５８．０５；
Ｈ，４．４４；Ｎ，３．５０。
【００８５】実施例３１ Ｒ3＝ニトロ，Ｒ4＝フェニルスルホニル；ＮＭＲ：７．
６６−７．９５（ｍ，７），８．２１（ｄ，１，Ｊ＝
７．９）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋１）。Ｃ25Ｈ22
Ｎ2Ｏ6Ｓとしての実測値：Ｃ，６２．６３；Ｈ，４．７
６；Ｎ，５．６９。
６６−７．９５（ｍ，７），８．２１（ｄ，１，Ｊ＝
７．９）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋１）。Ｃ25Ｈ22
Ｎ2Ｏ6Ｓとしての実測値：Ｃ，６２．６３；Ｈ，４．７
６；Ｎ，５．６９。
【００８６】実施例３２ Ｒ3＝メチル，Ｒ4＝水素；ｍｐ３７４−３７８℃。Ｃ20
Ｈ21ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７８．１７；Ｈ，６．
９３；Ｎ，４．５５。
Ｈ21ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７８．１７；Ｈ，６．
９３；Ｎ，４．５５。
【００８７】実施例３３ Ｒ3＝トリフルオロメチル，Ｒ4＝フェニルスルホニル；
減圧３ｄ下、１００℃において乾燥。ＮＭＲ：７．５９
−７．８７（ｍ，７），８．２５（ｄ，１，Ｊ＝８．２
６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）。Ｃ26Ｈ22ＮＦ
3Ｏ4Ｓとしての実測値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，４．５
４；Ｎ，２．８２。
減圧３ｄ下、１００℃において乾燥。ＮＭＲ：７．５９
−７．８７（ｍ，７），８．２５（ｄ，１，Ｊ＝８．２
６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）。Ｃ26Ｈ22ＮＦ
3Ｏ4Ｓとしての実測値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，４．５
４；Ｎ，２．８２。
【００８８】実施例３４ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；ｍｐ＞３
２０℃。Ｃ23Ｈ27ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７９．１
３；Ｈ，７．８８；Ｎ，３．９３。
２０℃。Ｃ23Ｈ27ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７９．１
３；Ｈ，７．８８；Ｎ，３．９３。
【００８９】実施例３５ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝メチル；ｍｐ３１１−３１４℃。Ｃ20
Ｈ21ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７８．２３；Ｈ，６．
９９；Ｎ，４．５０。
Ｈ21ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７８．２３；Ｈ，６．
９９；Ｎ，４．５０。
【００９０】実施例３６ Ｒ3＝ニトロ，Ｒ4＝メチル；ｍｐ＞３１０℃。Ｃ20Ｈ20
Ｎ2Ｏ4としての実測値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，５．７
１；Ｎ，７．９２。
Ｎ2Ｏ4としての実測値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，５．７
１；Ｎ，７．９２。
【００９１】実施例３７ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝トリフルオロメチル；ｍｐ２７３−２
７７℃。Ｃ20Ｈ18Ｆ3ＮＯ2としての実測値：Ｃ，６６．
１７；Ｈ，５．０１；Ｎ，３．７８。
７７℃。Ｃ20Ｈ18Ｆ3ＮＯ2としての実測値：Ｃ，６６．
１７；Ｈ，５．０１；Ｎ，３．７８。
【００９２】実施例３８ Ｒ3＝クロロ，Ｒ4＝フルオロ；ｍｐ３２５−３２８℃。
Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮＯ2としての実測値：Ｃ，６５．７
８；Ｈ，４．８８；Ｎ，３．９８。
Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮＯ2としての実測値：Ｃ，６５．７
８；Ｈ，４．８８；Ｎ，３．９８。
【００９３】実施例３９ Ｒ3＝ブロモ，Ｒ4＝水素；ｍｐ３３６−３３９℃。Ｃ19
Ｈ18ＢｒＮＯ2としての実測値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，
４．９４；Ｎ，３．６４。
Ｈ18ＢｒＮＯ2としての実測値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，
４．９４；Ｎ，３．６４。
【００９４】実施例４０ Ｒ3＝水素，Ｒ4＝クロロ；ｍｐ＞３００℃。Ｃ19Ｈ18Ｃ
ｌＮＯ2としての実測値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，５．６
２；Ｎ，４．１１。
ｌＮＯ2としての実測値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，５．６
２；Ｎ，４．１１。
【００９５】実施例４１ Ｒ3＝ヒドロキシ，Ｒ4＝ニトロ；ｍｐ＞３７５℃。Ｃ19
Ｈ18Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとしての実測値：Ｃ，６２．
７４；Ｈ，５．２６；Ｎ，７．５３。
Ｈ18Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとしての実測値：Ｃ，６２．
７４；Ｈ，５．２６；Ｎ，７．５３。
【００９６】実施例４２−５０ 実施例１で述べた方法と同様な方法を用いて、但し３−
トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに必要な
アルデヒドを用いて、Ｒ1が指定した基である下記式Ｉ
化合物を製造した。
トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに必要な
アルデヒドを用いて、Ｒ1が指定した基である下記式Ｉ
化合物を製造した。
【００９７】実施例４２ Ｒ1＝５−ブロモー２−チエニル；ｍｐ２８１−２８４
℃。Ｃ17Ｈ16ＮＢｒＯ2Ｓとしての実測値：Ｃ，５３．
８１；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．５０。
℃。Ｃ17Ｈ16ＮＢｒＯ2Ｓとしての実測値：Ｃ，５３．
８１；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．５０。
【００９８】実施例４３ Ｒ1＝４−ブロモー２−チエニル；ｍｐ３２２−３２４
℃。Ｃ17Ｈ16ＮＢｒＯ2Ｓとしての実測値：Ｃ，５４．
０９；Ｈ，４．３３；Ｎ，３．７０。
℃。Ｃ17Ｈ16ＮＢｒＯ2Ｓとしての実測値：Ｃ，５４．
０９；Ｈ，４．３３；Ｎ，３．７０。
【００９９】実施例４４ Ｒ1＝５−メチルスルホニルー２−チエニル；ｍｐ２６
８℃。Ｃ18Ｈ19ＮＯ4Ｓ2としての実測値：Ｃ，５７．２
１；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．６５。
８℃。Ｃ18Ｈ19ＮＯ4Ｓ2としての実測値：Ｃ，５７．２
１；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．６５。
【０１００】実施例４５ Ｒ1＝１，２，３，４−テトラヒドロー６−ナフチル；
ｍｐ３３２℃。Ｃ23Ｈ2 5ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７
９．７１；Ｈ，７．３５；Ｎ，３．９４。
ｍｐ３３２℃。Ｃ23Ｈ2 5ＮＯ2としての実測値：Ｃ，７
９．７１；Ｈ，７．３５；Ｎ，３．９４。
【０１０１】実施例４６ Ｒ1＝１−ナフチル；ｍｐ３３５℃。Ｃ23Ｈ21ＮＯ2とし
ての実測値：Ｃ，８０．４１；Ｈ，６．２８；Ｎ，４．
０６。
ての実測値：Ｃ，８０．４１；Ｈ，６．２８；Ｎ，４．
０６。
【０１０２】実施例４７ Ｒ1＝２−キノリル；ｍｐ２９０−２９５℃。Ｃ22Ｈ20
Ｎ2Ｏ2としての実測値：Ｃ，７６．４２；Ｈ，５．８
８；Ｎ，７．７５。
Ｎ2Ｏ2としての実測値：Ｃ，７６．４２；Ｈ，５．８
８；Ｎ，７．７５。
【０１０３】実施例４８ Ｒ1＝５−メチルー２−チエニル；ｍｐ２８４−２８５
℃。Ｃ18Ｈ19ＮＯ2Ｓとしての実測値：Ｃ，６８．７
４；Ｈ，６．３０；Ｎ，４．３８。
℃。Ｃ18Ｈ19ＮＯ2Ｓとしての実測値：Ｃ，６８．７
４；Ｈ，６．３０；Ｎ，４．３８。
【０１０４】実施例４９ Ｒ1＝５−（２−チエニル）−２−チエニル；ｍｐ２４
９−２５２℃。Ｃ21Ｈ1 9ＮＯ2Ｓ2としての実測値：Ｃ，
６５．９１；Ｈ，５．０６；Ｎ，３．６３。
９−２５２℃。Ｃ21Ｈ1 9ＮＯ2Ｓ2としての実測値：Ｃ，
６５．９１；Ｈ，５．０６；Ｎ，３．６３。
【０１０５】実施例５０ Ｒ1＝５−ニトロ−３−チエニル；ｍｐ２７３−２７７
℃。Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓとしての実測値：Ｃ，５８．８
３；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．０７。
℃。Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓとしての実測値：Ｃ，５８．８
３；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．０７。
【０１０６】実施例５１ ９−（５−ニトロー２−チエニル）−３，４，６，７，
９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−ア
クリジンジオン ３−アミノー２−シクロヘキセンー１−オン（１．３８
ｇ）とエタノール（８ｍｌ）との撹拌混合物を１Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）によって処理して、透明な溶液を得た。５
−ニトロー２−チオフェンカルボキサアルデヒド（１．
００ｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。生じた黄色固
体を吸引濾過によって回収し、エタノールによって洗浄
し、真空乾燥して、標題アクリジンジオン（１．４０
ｇ）を得た；ｍｐ２９４−２９７℃；ＮＭＲ：１．８２
−２．００（ｍ，４，ＣＨ2），２．２５−２．３３
（ｍ，４，ＣＨ2），２．４７−２．５６（ｍ，４，Ｃ
Ｈ2），５．１７（ｓ，１，ＣＨ），６．７７（ｄ，
１，Ｊ＝４．３），７．８５（ｄ，１，Ｊ＝４．２），
９．８０（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ
＋１）。Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ：Ｃ，５９．３１；Ｈ，４．
７５；Ｎ，８．０１。
９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−ア
クリジンジオン ３−アミノー２−シクロヘキセンー１−オン（１．３８
ｇ）とエタノール（８ｍｌ）との撹拌混合物を１Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）によって処理して、透明な溶液を得た。５
−ニトロー２−チオフェンカルボキサアルデヒド（１．
００ｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。生じた黄色固
体を吸引濾過によって回収し、エタノールによって洗浄
し、真空乾燥して、標題アクリジンジオン（１．４０
ｇ）を得た；ｍｐ２９４−２９７℃；ＮＭＲ：１．８２
−２．００（ｍ，４，ＣＨ2），２．２５−２．３３
（ｍ，４，ＣＨ2），２．４７−２．５６（ｍ，４，Ｃ
Ｈ2），５．１７（ｓ，１，ＣＨ），６．７７（ｄ，
１，Ｊ＝４．３），７．８５（ｄ，１，Ｊ＝４．２），
９．８０（ｓ，１，ＮＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ
＋１）。Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ：Ｃ，５９．３１；Ｈ，４．
７５；Ｎ，８．０１。
【０１０７】実施例５２−５４ 実施例５１で述べた方法と同様な方法を用いて、但し５
−ニトロー２−チオフェンカルボキサアルデヒドの代わ
りに必要なアルデヒドを用いて、Ｒ1が指定した基であ
る下記式Ｉ化合物を製造した。
−ニトロー２−チオフェンカルボキサアルデヒドの代わ
りに必要なアルデヒドを用いて、Ｒ1が指定した基であ
る下記式Ｉ化合物を製造した。
【０１０８】実施例５２ Ｒ1＝４−ニトロー２−チエニル；ｍｐ２４０℃。Ｃ17
Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ：Ｃ，５８．８９；Ｈ，４．６９；Ｎ，
７．９８。
Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ：Ｃ，５８．８９；Ｈ，４．６９；Ｎ，
７．９８。
【０１０９】実施例５３ Ｒ1＝４−シアノー２−チエニル；ｍｐ２９６−２９９
℃。Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｓ・０．２５ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ，６
３．２８；Ｈ，４．９９；Ｎ，７．７８。
℃。Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｓ・０．２５ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ，６
３．２８；Ｈ，４．９９；Ｎ，７．７８。
【０１１０】実施例５４ Ｒ1＝５−ニトロー２−フラニル；ｍｐ２９３−２９６
℃。Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ5としての実測値：Ｃ，６１．９５；
Ｈ，４．９６；Ｎ，８．４１。
℃。Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ5としての実測値：Ｃ，６１．９５；
Ｈ，４．９６；Ｎ，８．４１。
【０１１１】実施例５５ 以下では、例えば上記実施例のいずれかで説明するよう
な式Ｉ化合物（以下では「化合物Ｘ」と呼ぶ）を含む、
ヒトへの治療用又は予防用の典型的な薬剤投与形を説明
する。
な式Ｉ化合物（以下では「化合物Ｘ」と呼ぶ）を含む、
ヒトへの治療用又は予防用の典型的な薬剤投与形を説明
する。
【０１１２】 （ａ）錠剤 ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０．０ マンニトール，ＵＳＰ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシ澱粉 １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），ＵＳＰ ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル剤 化合物Ｘ １０．０ マンニトール，ＵＳＰ ４８８．５ クロスカルメロースナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 上記製剤は製薬分野で周知の通常の方法によって得られ
る。錠剤には、例えばセルロースアセテートフタレート
の被覆層を形成するような、通常の手段によって腸溶性
被覆を施すことができる。
る。錠剤には、例えばセルロースアセテートフタレート
の被覆層を形成するような、通常の手段によって腸溶性
被覆を施すことができる。
【０１１３】化学式
【化５】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＹ 7252−4Ｃ ＡＣＶ 7252−4Ｃ (72)発明者 サイラス・ジョン・オーンマハト アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，ニュー・マーフィ・ロード・ アンド・コンコード・パイク（番地なし) アイシーアイ・アメリカス・インコーポレ ーテッド内 (72)発明者 ロバート・ジョセフ・ハリス アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，ニュー・マーフィ・ロード・ アンド・コンコード・パイク（番地なし) アイシーアイ・アメリカス・インコーポレ ーテッド内 (72)発明者 ダイアン・エイミー・トレイナー アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，ニュー・マーフィ・ロード・ アンド・コンコード・パイク（番地なし) アイシーアイ・アメリカス・インコーポレ ーテッド内
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は１，２，３，４−テトラヒドロー６−ナ
フチル、１−ナフチルもしくは２−キノリル；４−位及
び／又は５−位においてニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニル及
び２−チエニルから成る群から独立的に選択された１個
もしくは複数の置換基によって置換される２−もしくは
３−チエニルもしくはフリルであり、但し３−チエニル
もしくはフリルは５−位においてのみ置換されるという
条件付であるか；又は式IV： 【化２】 で示される基であり、式IVにおいて、Ｒ2は水素であ
り、 Ｒ3は（ａ）水素、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ； （ｂ）ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、 から成る群から選択され；Ｒ4は（ａ）群と（ｂ）群の
基、フェニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニル及びフ
ェニルスルホニルから成る群より独立的に選択され、こ
れらの基のフェニル環はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から成る群より選択される０−３
個の置換基によって置換されていてもよく；但し、Ｒ3
とＲ4のいずれかが（ａ）から選択された基である場
合、又はＲ4が（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニルである
場合に、少なくとも１個の他方の基は、それがＲ3に関
する場合には（ｂ）から選択され、あるいはそれがＲ4
に関する場合には（ｂ）から選択されるか、又はフェニ
ルもしくはフェニルスルホニルであって、それらのフェ
ニル環はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3及びＯ
ＣＦ3から成る群から選択される０−３個の置換基によ
って置換されていてもよく、さらにＲ1は５−ニトロー
２−フリル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル
及び３−シアノフェニルのいずれでもないものとする］
で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が式IVで示される基であり、式IVに
おいて、Ｒ2は水素であり、 Ｒ3は（ａ）水素、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ； （ｂ）ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びハロ、 から成る群から選択され；Ｒ4は（ａ）群と（ｂ）群の
基、及びフェニルスルホニルから成る群より独立的に選
択され、そのフェニル環はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から成る群より選択される０−３
個の置換基によって置換されていてもよく；但し、Ｒ3
とＲ4のいずれかが（ａ）から選択された基である場
合、少なくとも１個の他方の値は、それがＲ3に関する
場合には（ｂ）から選択され、又はそれがＲ4に関する
場合には（ｂ）から選択されるか又はフェニルスルホニ
ルであって、そのフェニル環はヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から成る群より選択され
る０−３個の置換基によって置換されていてもよい、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が１，２，３，４−テトラヒドロー
６−ナフチル、１−ナフチルもしくは２−キノリル；又
は４−位及び／又は５−位においてブロモ、ニトロ、シ
アノ、メチル、メタンスルホニル及び２−チエニルから
成る群より選択される１個もしくは複数の置換基によっ
て置換された２−もしくは３−チエニルもしくはフリル
であるか；又はＲ2が水素である式IVで示される基であ
り；Ｒ3は水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びエタノ
イルから成る群より選択され；Ｒ4は水素、ヒドロキ
シ、メトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メタンスルホニル及び
フェニルスルホニルから成る群より選択される、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物、又はＲ1が５−
ニトロー２−フリルである式１の化合物もしくはその薬
剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容される希釈剤
又はキャリヤーとを含む薬剤組成物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物、又はＲ1が５−
ニトロー２−フリル、３−ニトロフェニルもしくは４−
ニトロフェニルである式１の化合物もしくはその薬剤学
的に受容される塩の、尿失禁の治療用薬物の製造におけ
る使用。 - 【請求項６】 化合物が９−（３−ニトロフェニル）−
３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−
（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンである請求項５記載
の使用。 - 【請求項７】 （ａ）式（II）： 【化３】 で示される対応ベンズアルデヒド又はそのアセタールも
しくはヘミアセタールをアンモニア又はアンモニウム塩
及び１，３−シクロヘキサンジオンと反応させる工程；
又は（ｂ）式（III）： 【化４】 で示される化合物を式（II）の対応ベンズアルデヒド又
はそのアセタールもしくはヘミアセタール又はその反応
性誘導体と反応させ、必要ならば次に薬剤学的に受容さ
れる塩を形成する工程を含む請求項１記載の化合物の製
造方法。
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-
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