JP2002508354A - カリウムチャンネル開放剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
式(I)で示される化合物は、カリウムチャンネル開放剤によって予防されるかまたは改善される疾患の治療に有効である。カリウムチャンネル開放組成物、および哺乳動物においてカリウムチャンネルを開放する方法も開示する。
【化1】
Description
【0001】 本発明は、1997年12月18日に出願された米国特許出願第08/993
392号の部分継続出願である。
392号の部分継続出願である。
【0002】 (技術分野) 新規ジヒドロピリジン化合物およびそれらの誘導体は、カリウムチャンネルを
開放することができ、種々の医学的疾患の治療に有効である。
開放することができ、種々の医学的疾患の治療に有効である。
【0003】 (背景技術) カリウムチャンネルは、細胞膜興奮性を調節するのに重要な役割を果たしてい
る。カリウムチャンネルが開放している場合に、細胞膜を通る電位に変化が生じ
、その結果として、より分極化された状態になる。多くの疾病または疾患は、カ
リウムチャンネルを開放する治療薬を使用することによって治療できる。K.
Lawson, Pharmacol. Ther., 第70巻、p.39−
63(1996);D.R. Gehlertら、Prog. Neuro−P sychopharmacol & Biol. Psychiat. 、第18
巻、pp.1093−1102(1994);M. Gopalakrishn
anら、Drug Development Research、第28巻、p
p.95−127(1993);J.E. Freedmanら、The Ne uroscientist 、第2巻、pp.145−152(1996)を参照
。そのような疾病または疾患は、喘息、テンカン、高血圧、インポテンツ、片頭
痛、痛み、尿失禁、卒中、レイノー症候群、摂食障害、腸機能障害、および神経
変性を包含する。
る。カリウムチャンネルが開放している場合に、細胞膜を通る電位に変化が生じ
、その結果として、より分極化された状態になる。多くの疾病または疾患は、カ
リウムチャンネルを開放する治療薬を使用することによって治療できる。K.
Lawson, Pharmacol. Ther., 第70巻、p.39−
63(1996);D.R. Gehlertら、Prog. Neuro−P sychopharmacol & Biol. Psychiat. 、第18
巻、pp.1093−1102(1994);M. Gopalakrishn
anら、Drug Development Research、第28巻、p
p.95−127(1993);J.E. Freedmanら、The Ne uroscientist 、第2巻、pp.145−152(1996)を参照
。そのような疾病または疾患は、喘息、テンカン、高血圧、インポテンツ、片頭
痛、痛み、尿失禁、卒中、レイノー症候群、摂食障害、腸機能障害、および神経
変性を包含する。
【0004】 カリウムチャンネル開放剤は、平滑筋弛緩薬としても作用する。尿失禁は、膀
胱の平滑筋の自発性非調節収縮(spontaneous, uncontro
lled contractions)から生じ得る故に、膀胱細胞を過分極化
し、膀胱平滑筋を弛緩させるカリウムチャンネル開放剤の能力が、尿失禁を改善
し、または防止する方法を提供する。
胱の平滑筋の自発性非調節収縮(spontaneous, uncontro
lled contractions)から生じ得る故に、膀胱細胞を過分極化
し、膀胱平滑筋を弛緩させるカリウムチャンネル開放剤の能力が、尿失禁を改善
し、または防止する方法を提供する。
【0005】 WO9408966号およびEP0539154 A1号は、尿失禁の治療に
有効なアクリジンジオンおよびキノロン化合物の種類を開示している。これらの
化合物は、より一般的な化学種のジヒドロピリジンに属する。本発明の化合物は
、ジヒドロピリジン環の3位に結合された少なくとも1つのスルホニル基を有す
る故に、WO94/08966号およびEP0539154 A1号の化合物と
化学的に異なる。
有効なアクリジンジオンおよびキノロン化合物の種類を開示している。これらの
化合物は、より一般的な化学種のジヒドロピリジンに属する。本発明の化合物は
、ジヒドロピリジン環の3位に結合された少なくとも1つのスルホニル基を有す
る故に、WO94/08966号およびEP0539154 A1号の化合物と
化学的に異なる。
【0006】 異なる化学構造のジヒドロピリジンは、種々の生物学的活性を有する。例えば
、米国特許第4879384号は、ジヒドロピリジン種に属し、カルシウムチャ
ンネルアンタゴニストである、チアシクロアルケノ[3,2−b]ピリジンの種
類を開示している。本発明の化合物は、ジヒドロピリジン環の3位に結合された
カルボン酸誘導体を有さない故に、米国特許第4879384号の化合物と化学
的に異なる。
、米国特許第4879384号は、ジヒドロピリジン種に属し、カルシウムチャ
ンネルアンタゴニストである、チアシクロアルケノ[3,2−b]ピリジンの種
類を開示している。本発明の化合物は、ジヒドロピリジン環の3位に結合された
カルボン酸誘導体を有さない故に、米国特許第4879384号の化合物と化学
的に異なる。
【0007】 従って、本発明の化合物は、先行技術と化学的に異なり、細胞膜を過分極化し
、カリウムチャンネルを開放し、平滑筋を弛緩させ、膀胱収縮を阻害し、および
、カリウムチャンネルを開放することによって改善し得る疾患の治療に有効であ
る。
、カリウムチャンネルを開放し、平滑筋を弛緩させ、膀胱収縮を阻害し、および
、カリウムチャンネルを開放することによって改善し得る疾患の治療に有効であ
る。
【0008】 (発明の要約) 本発明は、式I:
【0009】
【化3】 [式中: R1はアルキルであり; R2は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され; 該アリールまたはヘテロリールは、任意に置換され; nは、0〜2であり; Aは、水素、アルキル、および−X−R3から成る群から選択され; R3は、アルキルまたはハロアルキルであり; Xは、−C(O)−または−S(O)p−[pは1〜2である]であり; R4およびR5は、独立に、水素、アルキル、およびハロアルキルから成る群
から選択され;または、 R1およびR5は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重
結合および0〜2個のオキソ置換基を有する、5員、6員または7員の硫黄含有
環を形成し;または、 AおよびR4は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重結
合および0〜1個のオキソ置換基を有する5員、6員または7員の炭素環、なら
びに1〜2個の二重結合および0〜2個のオキソ置換基を有する5員、6員また
は7員の硫黄含有環から成る群から選択される環を形成し; 但し、R1およびR5の少なくとも1つ、またはAおよびR4が環を形成する
ことを条件とする] で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、
またはプロドラッグに関する。
から選択され;または、 R1およびR5は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重
結合および0〜2個のオキソ置換基を有する、5員、6員または7員の硫黄含有
環を形成し;または、 AおよびR4は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重結
合および0〜1個のオキソ置換基を有する5員、6員または7員の炭素環、なら
びに1〜2個の二重結合および0〜2個のオキソ置換基を有する5員、6員また
は7員の硫黄含有環から成る群から選択される環を形成し; 但し、R1およびR5の少なくとも1つ、またはAおよびR4が環を形成する
ことを条件とする] で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、
またはプロドラッグに関する。
【0010】 (発明の詳細な説明) 1つの実施態様において、本発明は、式I:
【0011】
【化4】 [式中: R1はアルキルであり; R2は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され; 該アリールまたはヘテロリールは、任意に置換され; nは、0〜2であり; Aは、水素、アルキル、および−X−R3から成る群から選択され; R3は、アルキルまたはハロアルキルであり; Xは、−C(O)−または−S(O)p−[pは1〜2である]であり; R4およびR5は、独立に、水素、アルキル、およびハロアルキルから成る群
から選択され;または、 R1およびR5は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重
結合および0〜2個のオキソ置換基を有する、5員、6員または7員の硫黄含有
環を形成し;または、 AおよびR4は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重結
合および0〜1個のオキソ置換基を有する5員、6員または7員の炭素環、なら
びに1〜2個の二重結合および0〜2個のオキソ置換基を有する5員、6員また
は7員の硫黄含有環から成る群から選択される環を形成し; 但し、R1およびR5の少なくとも1つ、またはAおよびR4が、環を形成す
ることを条件とする] で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、
またはプロドラッグを開示する。
から選択され;または、 R1およびR5は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重
結合および0〜2個のオキソ置換基を有する、5員、6員または7員の硫黄含有
環を形成し;または、 AおよびR4は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重結
合および0〜1個のオキソ置換基を有する5員、6員または7員の炭素環、なら
びに1〜2個の二重結合および0〜2個のオキソ置換基を有する5員、6員また
は7員の硫黄含有環から成る群から選択される環を形成し; 但し、R1およびR5の少なくとも1つ、またはAおよびR4が、環を形成す
ることを条件とする] で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、
またはプロドラッグを開示する。
【0012】 本発明の他の実施態様は、式II:
【0013】
【化5】 [式中: R2は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され; 該アリールまたはヘテロリールは、任意に置換され; nは、1または2であり; Xは、−CH2−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−から
成る群から選択され; n’およびn’’は、独立に、1〜3である] で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、
またはプロドラッグを包含する。
成る群から選択され; n’およびn’’は、独立に、1〜3である] で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、
またはプロドラッグを包含する。
【0014】 本発明の他の実施態様は、式Iおよび式IIで示される化合物を含有する医薬
組成物を開示する。
組成物を開示する。
【0015】 本発明のさらに他の実施態様は、式Iおよび式IIで示される化合物の有効量
を投与することを含んで成る治療法を開示する。
を投与することを含んで成る治療法を開示する。
【0016】 用語の定義 本明細書において使用される「アルカノイル」という用語は、カルボニル(−
C(O)−)基を介して、親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。ア
ルカノイルの例は、アセチル、プロピオニル等である。
C(O)−)基を介して、親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。ア
ルカノイルの例は、アセチル、プロピオニル等である。
【0017】 本明細書において使用される「アルカノイルオキシ」という用語は、酸素原子
を介して親分子部分に結合しているアルカノイル基を意味する。
を介して親分子部分に結合しているアルカノイル基を意味する。
【0018】 本明細書において使用される「低級アルキル」または「アルキル」という用語
は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、限定
されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イ
ソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、
2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n
−ヘキシル等を包含する。
は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、限定
されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イ
ソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、
2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n
−ヘキシル等を包含する。
【0019】 本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の
炭素−炭素二重結合を有する炭化水素から、1個の水素原子を除去することによ
って誘導される一価の基を意味する。アルケニル基は、例えば、ビニル(エテニ
ル)、アリル(プロペニル)、ブテニル、1−メチル−2−ブテン−1−イル等
である。
炭素−炭素二重結合を有する炭化水素から、1個の水素原子を除去することによ
って誘導される一価の基を意味する。アルケニル基は、例えば、ビニル(エテニ
ル)、アリル(プロペニル)、ブテニル、1−メチル−2−ブテン−1−イル等
である。
【0020】 「アルキレン」という用語は、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から、2個の水
素原子を除去することによって誘導される二価の基を意味し、例えば、メチレン
、1,2−エチレン、1,1−エチレン、1,3−プロピレン、2,2−ジメチ
ルプロピレン等である。
素原子を除去することによって誘導される二価の基を意味し、例えば、メチレン
、1,2−エチレン、1,1−エチレン、1,3−プロピレン、2,2−ジメチ
ルプロピレン等である。
【0021】 「アルケニレン」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有す
る直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルケニレン
の例は、−CH=CH−、−CH2CH=CH−、−C(CH3)=CH−、−
CH2CH=CHCH2−等である。
る直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルケニレン
の例は、−CH=CH−、−CH2CH=CH−、−C(CH3)=CH−、−
CH2CH=CHCH2−等である。
【0022】 本明細書において使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、スルフ
ィニル(−S(O))基を介して親分子部分に結合している前記のように定義さ
れるアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの例は、メチルスルフィニル
、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等である。
ィニル(−S(O))基を介して親分子部分に結合している前記のように定義さ
れるアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの例は、メチルスルフィニル
、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等である。
【0023】 本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニ
ル(−S(O)2)基を介して親分子部分に結合している前記のように定義され
るアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル等である。
ル(−S(O)2)基を介して親分子部分に結合している前記のように定義され
るアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル等である。
【0024】 「アルキニレン」という用語は、炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐
鎖非環式炭化水素基から、2個の水素原子を除去することによって誘導される二
価の基を意味する。アルキニレンの例は、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−
C≡C−CH(CH3)−等である。
鎖非環式炭化水素基から、2個の水素原子を除去することによって誘導される二
価の基を意味する。アルキニレンの例は、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−
C≡C−CH(CH3)−等である。
【0025】 本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、R41O−[R4 1 は、前記のように定義される低級アルキル基]である。アルコキシの例は、限
定されないが、エトキシ、t−ブトキシ等である。
定されないが、エトキシ、t−ブトキシ等である。
【0026】 本明細書において使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、他のア
ルコキシル基を介して、親分子部分に結合しているアルコキシ基を意味する。ア
ルコキシアルコキシの例は、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ等である。
ルコキシル基を介して、親分子部分に結合しているアルコキシ基を意味する。ア
ルコキシアルコキシの例は、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ等である。
【0027】 本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、前記のよ
うに定義されるアルキル基に結合している、前記のように定義されるアルコキシ
基を意味する。アルコキシアルキルの例は、限定されないが、メトキシメチル、
メトキシエチル、イソプロポキシメチル等を包含する。
うに定義されるアルキル基に結合している、前記のように定義されるアルコキシ
基を意味する。アルコキシアルキルの例は、限定されないが、メトキシメチル、
メトキシエチル、イソプロポキシメチル等を包含する。
【0028】 本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボ
ニル基を介して親分子部分に結合している、前記のように定義されるアルコキシ
ル基を意味する。アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル等である。
ニル基を介して親分子部分に結合している、前記のように定義されるアルコキシ
ル基を意味する。アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル等である。
【0029】 本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の
アルキンから誘導される、2個またはそれ以上の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分岐鎖基を意味する。
アルキンから誘導される、2個またはそれ以上の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分岐鎖基を意味する。
【0030】 本明細書において使用される「アリール」という用語は、1個またはそれ以上
の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を意味し、限定されないが、フェ
ニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチリジニル、インダニル、インデ
ニル等を包含する。本発明のアリール基は、アルカノイル、アルケニル、アルコ
キシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、アリール、アジド、カルボキシ、
シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、
ニトロ、チオアルコキシ、−C(O)NR6R7(R6およびR7は、独立に、
水素、アルキル、またはアリールである)、チオウレイド、ウレイド、および−
S(O)pNR6R7から独立に選択される1〜5個の置換基で任意に置換され
ていてもよい。さらに、置換アリール基は、テトラフルオロフェニルおよびペン
タフルオロフェニルを包含する。
の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を意味し、限定されないが、フェ
ニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチリジニル、インダニル、インデ
ニル等を包含する。本発明のアリール基は、アルカノイル、アルケニル、アルコ
キシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、アリール、アジド、カルボキシ、
シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、
ニトロ、チオアルコキシ、−C(O)NR6R7(R6およびR7は、独立に、
水素、アルキル、またはアリールである)、チオウレイド、ウレイド、および−
S(O)pNR6R7から独立に選択される1〜5個の置換基で任意に置換され
ていてもよい。さらに、置換アリール基は、テトラフルオロフェニルおよびペン
タフルオロフェニルを包含する。
【0031】 本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、低級アルキ
ル基に結合している、前記のように定義されるアリール基を意味し、例えば、ベ
ンジル等である。
ル基に結合している、前記のように定義されるアリール基を意味し、例えば、ベ
ンジル等である。
【0032】 本明細書において定義される「アジド」という用語は、−N3を意味する。
【0033】 本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、−CO2Hを意味
する。
する。
【0034】 本明細書において使用される「シアノ」という用語は、−CNを意味する。
【0035】 本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜10個の
炭素原子および1〜3個の環を有する脂肪族環系を意味し、限定されないが、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボニル、アダマンチル等
を包含する。シクロアルキル基は、非置換であるか、または、低級アルキル、ハ
ロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアミドから独立に選択され
る1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよい。
炭素原子および1〜3個の環を有する脂肪族環系を意味し、限定されないが、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボニル、アダマンチル等
を包含する。シクロアルキル基は、非置換であるか、または、低級アルキル、ハ
ロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアミドから独立に選択され
る1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよい。
【0036】 本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、低級
アルキル基に結合しているシクロアルキル基を意味し、限定されないが、シクロ
ヘキシルメチルを包含する。
アルキル基に結合しているシクロアルキル基を意味し、限定されないが、シクロ
ヘキシルメチルを包含する。
【0037】 本明細書において使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、I、
Br、ClまたはFを意味する。
Br、ClまたはFを意味する。
【0038】 本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個
のハロゲン置換基を有する前記のように定義される低級アルキル基を意味し、例
えば、クロロメチル、フルオロエチル、1−クロロ−2−フルオロプロピル、2
,3−ジクロロプロピル、またはトリフルオロエチル等である。
のハロゲン置換基を有する前記のように定義される低級アルキル基を意味し、例
えば、クロロメチル、フルオロエチル、1−クロロ−2−フルオロプロピル、2
,3−ジクロロプロピル、またはトリフルオロエチル等である。
【0039】 本明細書において使用される「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも1
個のハロゲン置換基を有する、前記のように定義される低級アルコキシル基を意
味し、例えば、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、1−クロロ−2−フルオロ
プロポキシ、2,3−ジクロロプロポキシ、またはトリフルオロエトキシ等であ
る。
個のハロゲン置換基を有する、前記のように定義される低級アルコキシル基を意
味し、例えば、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、1−クロロ−2−フルオロ
プロポキシ、2,3−ジクロロプロポキシ、またはトリフルオロエトキシ等であ
る。
【0040】 本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素お
よび硫黄から成る群から独立に選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を
有する5員、6員または7員の芳香環を意味する。5員環は、2個の二重結合を
有し、6員および7員環は3個の二重結合を有する。「ヘテロアリール」という
用語は、前記ヘテロアリール環のいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、
シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、および他の単環式複
素環式環から成る群から独立に選択される1個または2個の環に縮合している二
環式、三環式、および四環式基、例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル
、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等も包含する。本発明
のヘテロアリール基は、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキニル
、アリール、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキ
シ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、チオアルコキ
シ、−C(O)NR6R7(R6およびR7は独立に、水素、アルキルまたはア
リールである)、チオウレイド、ウレイド、および−S(O)pNR6R7から
成る群から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されていてもよい。
ヘテロアリールの例は、限定されないが、インドリル、キノリル、イソキノリル
、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾオキサ
ジアゾール、およびベンゾチアジアゾールである。
よび硫黄から成る群から独立に選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を
有する5員、6員または7員の芳香環を意味する。5員環は、2個の二重結合を
有し、6員および7員環は3個の二重結合を有する。「ヘテロアリール」という
用語は、前記ヘテロアリール環のいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、
シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、および他の単環式複
素環式環から成る群から独立に選択される1個または2個の環に縮合している二
環式、三環式、および四環式基、例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル
、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等も包含する。本発明
のヘテロアリール基は、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキニル
、アリール、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキ
シ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、チオアルコキ
シ、−C(O)NR6R7(R6およびR7は独立に、水素、アルキルまたはア
リールである)、チオウレイド、ウレイド、および−S(O)pNR6R7から
成る群から独立に選択される1〜4個の置換基で任意に置換されていてもよい。
ヘテロアリールの例は、限定されないが、インドリル、キノリル、イソキノリル
、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾオキサ
ジアゾール、およびベンゾチアジアゾールである。
【0041】 本明細書において使用される「複素環式環」または「複素環式」または「複素
環」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有
する3員または4員環、あるいは、1個、2個または3個の窒素原子;1個の窒
素原子および1個の硫黄原子;または1個の窒素原子および1個の酸素原子;を
有する5員、6員または7員環を意味する。5員環は0〜2個の二重結合を有し
、6員および7員環は0〜3個の二重結合を有する。前記のように定義される「
ヘテロアリール」は、「複素環式」のサブセットである。窒素ヘテロ原子は、任
意に第四級化されていてもよい。「複素環式」という用語は、前記複素環のいず
れかがシクロヘキサン環または他の複素環(例えば、その他同種のもの)(fo
r example and the like)に縮合している二環式基も包
含する。複素環は、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペ
リジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリ
ニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル等を包含する。
環」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有
する3員または4員環、あるいは、1個、2個または3個の窒素原子;1個の窒
素原子および1個の硫黄原子;または1個の窒素原子および1個の酸素原子;を
有する5員、6員または7員環を意味する。5員環は0〜2個の二重結合を有し
、6員および7員環は0〜3個の二重結合を有する。前記のように定義される「
ヘテロアリール」は、「複素環式」のサブセットである。窒素ヘテロ原子は、任
意に第四級化されていてもよい。「複素環式」という用語は、前記複素環のいず
れかがシクロヘキサン環または他の複素環(例えば、その他同種のもの)(fo
r example and the like)に縮合している二環式基も包
含する。複素環は、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペ
リジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリ
ニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル等を包含する。
【0042】 複素環は、非置換であるか、または、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(=O)、ア
ルキルイミノ(R*N=、R*は低級アルキル基)、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロ
アルキル、アリール、アリールアルキル、−COOH、−SO3H、および低級
アルキルから独立に選択される置換基でモノ、ジ、またはトリ置換されていても
よい。さらに、窒素を有する複素環は、N保護することができる。
ルキルイミノ(R*N=、R*は低級アルキル基)、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロ
アルキル、アリール、アリールアルキル、−COOH、−SO3H、および低級
アルキルから独立に選択される置換基でモノ、ジ、またはトリ置換されていても
よい。さらに、窒素を有する複素環は、N保護することができる。
【0043】 本明細書に使用される「ヒドロキシ」という用語は、−OHを意味する。
【0044】 本明細書に使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも1個
のヒドロキシ置換基を有する、前記のように定義される低級アルキル基を意味し
、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2−ヒドロ
キシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル等である。
のヒドロキシ置換基を有する、前記のように定義される低級アルキル基を意味し
、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2−ヒドロ
キシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル等である。
【0045】 本明細書に使用される「ニトロ」という用語は、−NO2を意味する。
【0046】 本明細書に使用される「チオアルコキシ」という用語は、R70S−[R70 は低級アルキルである]を意味する。チオアルコキシの例は、限定されないが、
メチルチオ、エチルチオ等である。
メチルチオ、エチルチオ等である。
【0047】 本明細書において使用される「チオウレイド」という用語は、−NH−SC−
NH2を意味する。
NH2を意味する。
【0048】 本明細書において使用される「ウレイド」という用語は、−NH−CO−NH 2 を意味する。
【0049】 本明細書において使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語
は、正しい医学的判断の範囲にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴
わずにヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適し、穏当な利益/リ
スク比に相応し、それらの意図する使用に有効な、本発明の化合物のプロドラッ
グ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。本
発明のプロドラッグは、例えば、血中における加水分解によって、生体内におい
て急速に前記式の親化合物に変換され、本発明の化合物のエステルおよびアミド
類似体を包含する。詳細な説明が、引用によりここに援用するT.Higuch
iおよびV.Stella, Pro−drugs as Novel Del ivery Systems , A.C.S. Symposium Seri
esの第14巻、ならびに、Edward B. Roche発行、Biore versible Carriers in Drug Design , Am
erican Pharmaceutical Association an
d Pergamon Press(1987)に記載されている。
は、正しい医学的判断の範囲にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴
わずにヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適し、穏当な利益/リ
スク比に相応し、それらの意図する使用に有効な、本発明の化合物のプロドラッ
グ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。本
発明のプロドラッグは、例えば、血中における加水分解によって、生体内におい
て急速に前記式の親化合物に変換され、本発明の化合物のエステルおよびアミド
類似体を包含する。詳細な説明が、引用によりここに援用するT.Higuch
iおよびV.Stella, Pro−drugs as Novel Del ivery Systems , A.C.S. Symposium Seri
esの第14巻、ならびに、Edward B. Roche発行、Biore versible Carriers in Drug Design , Am
erican Pharmaceutical Association an
d Pergamon Press(1987)に記載されている。
【0050】 哺乳動物に投与された種々の異なる化合物の生体内変換によって形成される本
発明の化合物は、本発明の範囲に含まれるものとする。
発明の化合物は、本発明の範囲に含まれるものとする。
【0051】 本発明の化合物は、不斉対称またはキラル中心が存在する場合に、立体異性体
として存在する場合もある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の回りの置
換基の配置によって、「R」または「S」である。本発明は、種々の立体異性体
およびそれらの混合物を企図している。立体異性体は、鏡像異性体およびジアス
テレオ異性体、ならびに鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物を包含す
る。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を有する商業
的に入手可能な出発物質から合成によって製造することができ、または、ラセミ
混合物を製造し、次に、当分野の一般的精通者に既知の分割によって製造するこ
とができる。これらの分割法は、(1)鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への
結合、得られるジアステレオ異性体の混合物の再結晶またはクロマトグラフィー
による分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、または(2)光
学鏡像異性体の混合物のキラルクロマトグラフィーカラムにおける直接分離、に
よって例示される。
として存在する場合もある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の回りの置
換基の配置によって、「R」または「S」である。本発明は、種々の立体異性体
およびそれらの混合物を企図している。立体異性体は、鏡像異性体およびジアス
テレオ異性体、ならびに鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物を包含す
る。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を有する商業
的に入手可能な出発物質から合成によって製造することができ、または、ラセミ
混合物を製造し、次に、当分野の一般的精通者に既知の分割によって製造するこ
とができる。これらの分割法は、(1)鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への
結合、得られるジアステレオ異性体の混合物の再結晶またはクロマトグラフィー
による分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、または(2)光
学鏡像異性体の混合物のキラルクロマトグラフィーカラムにおける直接分離、に
よって例示される。
【0052】 本発明の代表的化合物は、限定することを意図するものではないが、下記のも
のを包含する: 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−フェニル−2H−チオピラ
ノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−シアノフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[3−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ
−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオ
キシド; 10−(3−クロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(4−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒ
ドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−
ジオキシド; 10−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサ
ヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1
−ジオキシド; 10−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘ
キサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3,4,5−トリフルオ
ロフェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−(4−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−シアノフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、
1,1−ジオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(4−メチル−3−ニトロフェ
ニル)チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド
ロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 4−(3−シアノフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−
3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−(3−ニトロフェニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4−ジクロロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メ
チル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−4−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−
2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 9−(3−シアノ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシクロペンタ[
b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オ
ン、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)−3,4,5,6,7,9−
ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H
)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−メチル−3−ニトロ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシ
クロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ−
2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ
−2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン
、1,1−ジオキシド; 1−[8−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒドロ−
6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−
7−イル]エタノン; 1−[8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒ
ドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリ
ジン−7−イル]エタノン; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−2H,5H−ビスチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン
、1,1,9,9−テトラオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−フェニル−2H−チオピラ
ノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−シアノフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[3−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ
−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオ
キシド; 10−(3−クロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(4−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒ
ドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−
ジオキシド; 10−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサ
ヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1
−ジオキシド; 10−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,
1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘ
キサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3,4,5−トリフルオ
ロフェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−(4−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−シアノフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、
1,1−ジオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(4−メチル−3−ニトロフェ
ニル)チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド
ロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 4−(3−シアノフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−
3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−(3−ニトロフェニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4−ジクロロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メ
チル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−4−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−
2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 9−(3−シアノ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシクロペンタ[
b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オ
ン、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)−3,4,5,6,7,9−
ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H
)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−メチル−3−ニトロ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシ
クロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ−
2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ
−2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン
、1,1−ジオキシド; 1−[8−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒドロ−
6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−
7−イル]エタノン; 1−[8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒ
ドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリ
ジン−7−イル]エタノン; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−2H,5H−ビスチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン
、1,1,9,9−テトラオキシド; 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド
ロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサ
ヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テ
トラオキシド; 8−(3−シアノフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H,5H−ジチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリ
ジン、1,1,9,9−テトラオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(3−ニトロフェニル)シクロ
ペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 8−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,4,5,
6,8−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジ
ン−7−オン、1,1−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(3−ニトロフェニル)−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H,5H−ジチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,
9,9−テトラオキシド; 8−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 8−(3−シアノフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロジチエ
ノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキシド
; 8−(2−シアノ−4−ピリジニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒド
ロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(3−ブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,4,5,
6,8−ヘキサヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,
1,7,7−テトラオキシド; 8−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 8−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−3−チエニル)
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−2−チエニル)
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−2−フリル)−
7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−
ジオキシド; 8−(3,4−ジブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(3−ニトロフェニル)ジチエ
ノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキシド
; 8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; 8−(3,4−クロロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロジ
チエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキ
シド; 8−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒド
ロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 8−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; (+)(9R)−9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2,3,4,5,6
,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジ
ン−7−オン、1,1−ジオキシド; (−)(8S)−8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,
5,6,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]
ピリジン−7−オン、1,1−ジオキシド; (+)(8R)−8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,
5,6,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]
ピリジン−7−オン、1,1−ジオキシド; 9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2,3,5,6,7
,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1
−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 8−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; (+)9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9
−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2
H)−オン、1,1−ジオキシド; (−)9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9
−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2
H)−オン、1,1−ジオキシド; (+)10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,
10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−
オン、1,1−ジオキシド; (−)10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,
10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−
オン、1,1−ジオキシド; (+)(9R)−9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,
9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; (−)(9S)−9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,
9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; (+)(9R)−9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2
,3,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H
)−オン、1,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2
,3,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H
)−オン、1,1−ジオキシド; (+)(9R)−9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6
,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6
,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 11−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,7,8,9
,11−オクタヒドロチエピノ[3,2−b]キノリン−10(6H)−オン、
1,1−ジオキシド;および 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,7,8
,10−オクタヒドロ−9H−シクロペンタ[b]チエピノ[2,3−e]ピリ
ジン−9−オン; あるいは、医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、またはプロドラッ
グ。
のを包含する: 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−フェニル−2H−チオピラ
ノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−シアノフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[3−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ
−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオ
キシド; 10−(3−クロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(4−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒ
ドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−
ジオキシド; 10−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサ
ヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1
−ジオキシド; 10−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘ
キサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3,4,5−トリフルオ
ロフェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−(4−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−シアノフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、
1,1−ジオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(4−メチル−3−ニトロフェ
ニル)チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド
ロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 4−(3−シアノフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−
3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−(3−ニトロフェニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4−ジクロロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メ
チル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−4−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−
2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 9−(3−シアノ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシクロペンタ[
b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オ
ン、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)−3,4,5,6,7,9−
ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H
)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−メチル−3−ニトロ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシ
クロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ−
2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ
−2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン
、1,1−ジオキシド; 1−[8−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒドロ−
6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−
7−イル]エタノン; 1−[8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒ
ドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリ
ジン−7−イル]エタノン; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−2H,5H−ビスチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン
、1,1,9,9−テトラオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−フェニル−2H−チオピラ
ノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−シアノフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[3−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ
−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオ
キシド; 10−(3−クロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(4−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒ
ドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−
ジオキシド; 10−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサ
ヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1
−ジオキシド; 10−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,
1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘ
キサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3,4,5−トリフルオ
ロフェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−(4−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−シアノフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、
1,1−ジオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(4−メチル−3−ニトロフェ
ニル)チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド
ロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 4−(3−シアノフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−
3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−(3−ニトロフェニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4−ジクロロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メ
チル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−4−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−
2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 9−(3−シアノ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシクロペンタ[
b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オ
ン、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)−3,4,5,6,7,9−
ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H
)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−メチル−3−ニトロ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシ
クロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ−
2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ
−2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン
、1,1−ジオキシド; 1−[8−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒドロ−
6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−
7−イル]エタノン; 1−[8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒ
ドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリ
ジン−7−イル]エタノン; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−2H,5H−ビスチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン
、1,1,9,9−テトラオキシド; 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド
ロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサ
ヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テ
トラオキシド; 8−(3−シアノフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H,5H−ジチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリ
ジン、1,1,9,9−テトラオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(3−ニトロフェニル)シクロ
ペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 8−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,4,5,
6,8−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジ
ン−7−オン、1,1−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(3−ニトロフェニル)−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H,5H−ジチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,
9,9−テトラオキシド; 8−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 8−(3−シアノフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロジチエ
ノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキシド
; 8−(2−シアノ−4−ピリジニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒド
ロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(3−ブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,4,5,
6,8−ヘキサヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,
1,7,7−テトラオキシド; 8−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 8−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−3−チエニル)
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−2−チエニル)
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−2−フリル)−
7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−
ジオキシド; 8−(3,4−ジブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(3−ニトロフェニル)ジチエ
ノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキシド
; 8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; 8−(3,4−クロロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロジ
チエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキ
シド; 8−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒド
ロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 8−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; (+)(9R)−9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2,3,4,5,6
,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジ
ン−7−オン、1,1−ジオキシド; (−)(8S)−8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,
5,6,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]
ピリジン−7−オン、1,1−ジオキシド; (+)(8R)−8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,
5,6,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]
ピリジン−7−オン、1,1−ジオキシド; 9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2,3,5,6,7
,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1
−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 8−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; (+)9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9
−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2
H)−オン、1,1−ジオキシド; (−)9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9
−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2
H)−オン、1,1−ジオキシド; (+)10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,
10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−
オン、1,1−ジオキシド; (−)10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,
10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−
オン、1,1−ジオキシド; (+)(9R)−9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,
9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; (−)(9S)−9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,
9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; (+)(9R)−9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2
,3,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H
)−オン、1,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2
,3,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H
)−オン、1,1−ジオキシド; (+)(9R)−9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6
,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6
,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 11−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,7,8,9
,11−オクタヒドロチエピノ[3,2−b]キノリン−10(6H)−オン、
1,1−ジオキシド;および 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,7,8
,10−オクタヒドロ−9H−シクロペンタ[b]チエピノ[2,3−e]ピリ
ジン−9−オン; あるいは、医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、またはプロドラッ
グ。
【0053】 本発明の化合物の製造 本発明の化合物を製造する手段を例示する下記合成反応図式および方法によっ
て、本発明の化合物および方法がよりよく理解されるであろう。
て、本発明の化合物および方法がよりよく理解されるであろう。
【0054】 本発明の化合物は、種々の合成経路によって製造することができる。代表的な
方法が反応図式1〜2に示されている。
方法が反応図式1〜2に示されている。
【0055】
【化6】 反応図式1に示すように、エチルアルコールのようなプロトン溶媒中で、ケト
ン(i)を、アルデヒド(ii)および(iii)エナミンとともに加熱するこ
とによって、式Iのジヒドロピリジンを製造した。R1およびR5が5員環を形
成する場合に、該生成物を得るために追加加熱ステップが必要とされる。
ン(i)を、アルデヒド(ii)および(iii)エナミンとともに加熱するこ
とによって、式Iのジヒドロピリジンを製造した。R1およびR5が5員環を形
成する場合に、該生成物を得るために追加加熱ステップが必要とされる。
【0056】
【化7】 反応図式2に示すように、XがS(O)p[pは2である]であり、R1=R 3 、およびR4=R5のそれらの例に関しては、エチルアルコールのようなプロ
トン溶媒中で、2当量の(i)を、1当量の(ii)および濃水酸化アンモニウ
ムと一緒に加熱することによって、式Iのジヒドロピリジンを製造した。
トン溶媒中で、2当量の(i)を、1当量の(ii)および濃水酸化アンモニウ
ムと一緒に加熱することによって、式Iのジヒドロピリジンを製造した。
【0057】 下記方法は、付属の請求の範囲に規定される本発明を例示するものであって、
限定するものではない。さらに、ここにおける全ての引用は、引用により援用さ
れる。
限定するものではない。さらに、ここにおける全ての引用は、引用により援用さ
れる。
【0058】
【化8】 キラル中心を有し、従ってラセミ形態で存在する本発明の例を、反応図式3に
記載される方法によって、個々の鏡像異性体に分離した。一般式Iのラセミ化合
物を、テトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシド(1当量)、次に、8−
フェニルメンチルクロロホルメートと反応させて、ジアステレオ異性体8−フェ
ニルメンチルカルバメート(i)および(ii)の混合物を得た。ジアステレオ
異性体(i)および(ii)を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
分離し、8−フェニルメントール部分を、メタノール中におけるナトリウムメト
キシドとの反応によって除去して、示されるような単一鏡像異性体を得た。
記載される方法によって、個々の鏡像異性体に分離した。一般式Iのラセミ化合
物を、テトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシド(1当量)、次に、8−
フェニルメンチルクロロホルメートと反応させて、ジアステレオ異性体8−フェ
ニルメンチルカルバメート(i)および(ii)の混合物を得た。ジアステレオ
異性体(i)および(ii)を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
分離し、8−フェニルメントール部分を、メタノール中におけるナトリウムメト
キシドとの反応によって除去して、示されるような単一鏡像異性体を得た。
【0059】 反応図式3に例示される方法を使用するのに加え、本発明の化合物の個々の鏡
像異性体を、キラルクロマトグラフィーによっても分離した。
像異性体を、キラルクロマトグラフィーによっても分離した。
【0060】 実施例1 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)− 2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ シド エタノール(7mL)中の、3−ニトロベンズアルデヒド(151mg、1.
00mmol)、J. Heterocycl. Chem.(1990),2
7,1453に記載の方法によって製造されるテトラヒドロチオピラン−3−オ
ン−1,1−ジオキシド(148mg、1.00mmol)、および3−アミノ
−2−シクロヘキセン−1−オン(111mg、1.00mmol)の溶液を、
24時間にわたって加熱還流し、冷却した。沈殿した固形物を、エタノールで洗
浄し、乾燥し、熱いメタノールでトリチュレーションして、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 375(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.55(m,4H)、3.22(m,2H)、5
.15(s,1H)、7.55(t,1H)、7.65(d,1H)、8.00
(m,1H)、9.48(br s,1H)。 分析: 計算値:C,57.74;H,4.85;N,7.48 実測値:C,57.41;H,4.75;N,7.39。
00mmol)、J. Heterocycl. Chem.(1990),2
7,1453に記載の方法によって製造されるテトラヒドロチオピラン−3−オ
ン−1,1−ジオキシド(148mg、1.00mmol)、および3−アミノ
−2−シクロヘキセン−1−オン(111mg、1.00mmol)の溶液を、
24時間にわたって加熱還流し、冷却した。沈殿した固形物を、エタノールで洗
浄し、乾燥し、熱いメタノールでトリチュレーションして、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 375(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.55(m,4H)、3.22(m,2H)、5
.15(s,1H)、7.55(t,1H)、7.65(d,1H)、8.00
(m,1H)、9.48(br s,1H)。 分析: 計算値:C,57.74;H,4.85;N,7.48 実測値:C,57.41;H,4.75;N,7.39。
【0061】 実施例2 10−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒ ドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1− ジオキシド 3,4−ジクロロベンズアルデヒド(175mg、1.00mmol)を実施
例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 398(M+H)+、400(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.06(dd,1H)、7.32(d,1H)、7.5
0(d,1H)、9.40(br s,1H)。 C18H17Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,54.28;H,4.30;N,3.52 実測値:C,54.13;H,4.18;N,3.46。
例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 398(M+H)+、400(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.06(dd,1H)、7.32(d,1H)、7.5
0(d,1H)、9.40(br s,1H)。 C18H17Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,54.28;H,4.30;N,3.52 実測値:C,54.13;H,4.18;N,3.46。
【0062】 実施例3 10−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10− ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、 1,1−ジオキシド 3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(159mg、1.00mmol
)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 382(M+H)+、384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.15(ddd,1H)、7.26(m,3H)、9.
38(br s,1H)。 C18H17ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,56.62;H,4.49;N,3.67 実測値:C,56.64;H,4.43;N,3.57。
)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 382(M+H)+、384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.15(ddd,1H)、7.26(m,3H)、9.
38(br s,1H)。 C18H17ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,56.62;H,4.49;N,3.67 実測値:C,56.64;H,4.43;N,3.57。
【0063】 実施例4 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10− ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、 1,1−ジオキシド 3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(203mg、1.00mmol
)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 426(M+H)+、428(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.25(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.20(m,2H)、7.40(dd,1H)、9.3
5(br s,1H)。 C18H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.71;H,4.02;N,3.29 実測値:C,50.69;H,3.99;N,3.16。
)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 426(M+H)+、428(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.25(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.20(m,2H)、7.40(dd,1H)、9.3
5(br s,1H)。 C18H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.71;H,4.02;N,3.29 実測値:C,50.69;H,3.99;N,3.16。
【0064】 実施例5 10−(3−シアノフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ− 2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ シド 3−シアノベンズアルデヒド(131mg、1.00mmol)を実施例1と
同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 355(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.07(s,1H)、7.45(t,1H)、7.52(s,1H)、7.54
(dt,1H)、7.60(dt,1H)、9.40(br s,1H)。 C19H18N2O3Sに関する分析: 計算値:C,64.39;H,5.12;N,7.90 実測値:C,64.18;H,5.15;N,7.83。
同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 355(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.07(s,1H)、7.45(t,1H)、7.52(s,1H)、7.54
(dt,1H)、7.60(dt,1H)、9.40(br s,1H)。 C19H18N2O3Sに関する分析: 計算値:C,64.39;H,5.12;N,7.90 実測値:C,64.18;H,5.15;N,7.83。
【0065】 実施例6 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[3−(トリフルオロメチ ル)フェニル)]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オ ン、1,1−ジオキシド 3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(134L、1.00mmol)を
実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 398(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.74(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.18(m,2H)、5
.11(s,1H)、7.48(br s,4H)、9.40(br s,1H
)。 C19H18F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,57.42;H,4.57;N,3.52 実測値:C,57.12;H,4.67;N,3.39。
実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 398(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.74(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.18(m,2H)、5
.11(s,1H)、7.48(br s,4H)、9.40(br s,1H
)。 C19H18F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,57.42;H,4.57;N,3.52 実測値:C,57.12;H,4.67;N,3.39。
【0066】 実施例7 10−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサ ヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1 −ジオキシド 3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(110L、1.00mmol)を実施
例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 366(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.02(s,1H)、7.02(m,1H)、7.10(m,1H)、7.26
(dt,1H)、9.37(br s,1H)。 C18H17F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,59.17;H,4.69;N,3.83 実測値:C,58.91;H,4.70;N,3.69。
例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 366(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.02(s,1H)、7.02(m,1H)、7.10(m,1H)、7.26
(dt,1H)、9.37(br s,1H)。 C18H17F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,59.17;H,4.69;N,3.83 実測値:C,58.91;H,4.70;N,3.69。
【0067】 実施例8 10−(3−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ− 2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ シド 3−ブロモベンズアルデヒド(117L、1.00mmol)を実施例1と同
様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 408(M+H)+、410(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.20(m,2H)、7.30(m,2H)、9.40
(br s,1H)。 C18H18BrNO3Sに関する分析: 計算値:C,52.95;H,4.44;N,3.43 実測値:C,52.91;H,4.53;N,3.37。
様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 408(M+H)+、410(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.20(m,2H)、7.30(m,2H)、9.40
(br s,1H)。 C18H18BrNO3Sに関する分析: 計算値:C,52.95;H,4.44;N,3.43 実測値:C,52.91;H,4.53;N,3.37。
【0068】 実施例9 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3,4,5−トリフルオ ロフェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、 1,1−ジオキシド 3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド(160mg、1.00mmol
)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.02(s,1H)、7.00(m,2H)、9.41(br s,1H)。 C18H16F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,52.39;H,4.21;N,3.65 実測値:C,56.26;H,4.27;N,3.55。
)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.02(s,1H)、7.00(m,2H)、9.41(br s,1H)。 C18H16F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,52.39;H,4.21;N,3.65 実測値:C,56.26;H,4.27;N,3.55。
【0069】 実施例10 10−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6 ,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9 (5H)−オン、1,1−ジオキシド 3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(192mg、1.
00mmol)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 416(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.14(s,1H)、7.23(d,1H)、7.36(s,1H)、7.44
(d,1H)、9.45(br s,1H)。 C19H17F4NO3Sに関する分析: 計算値:C,54.94;H,4.12;N,3.37 実測値:C,54.84;H,4.20;N,3.26。
00mmol)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 416(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.14(s,1H)、7.23(d,1H)、7.36(s,1H)、7.44
(d,1H)、9.45(br s,1H)。 C19H17F4NO3Sに関する分析: 計算値:C,54.94;H,4.12;N,3.37 実測値:C,54.84;H,4.20;N,3.26。
【0070】 実施例11 10−(3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ −2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオ キシド 3−フルオロベンズアルデヒド(106L、1.00mmol)を実施例1と
同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 348(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.05(s,1H)、6.93(m,2H)、7.04(d,1H)、7.25
(dt,1H)、9.35(br s,1H)。 C18H18FNO3Sに関する分析: 計算値:C,62.23;H,5.22;N,4.03 実測値:C,61.95;H,5.03;N,3.89。
同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 348(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.05(s,1H)、6.93(m,2H)、7.04(d,1H)、7.25
(dt,1H)、9.35(br s,1H)。 C18H18FNO3Sに関する分析: 計算値:C,62.23;H,5.22;N,4.03 実測値:C,61.95;H,5.03;N,3.89。
【0071】 実施例12 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−フェニル−2H−チオピラ ノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド ベンズアルデヒド(102L、1.00mmol)を実施例1と同様に処理し
て、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 330(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.18(m,2H)、5
.03(s,1H)、7.10(m,1H)、7.20(m,4H)、9.28
(br s,1H)。 C18H19NO3Sに関する分析: 計算値:C,65.63;H,5.81;N,4.25 実測値:C,65.57;H,5.99;N,4.12。
て、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 330(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.18(m,2H)、5
.03(s,1H)、7.10(m,1H)、7.20(m,4H)、9.28
(br s,1H)。 C18H19NO3Sに関する分析: 計算値:C,65.63;H,5.81;N,4.25 実測値:C,65.57;H,5.99;N,4.12。
【0072】 実施例13 10−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6 ,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9 (5H)−オン、1,1−ジオキシド 4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(194mg、1.
01mmol)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 416(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.52(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.09(s,1H)、7.38(dd,1H)、7.50(m,2H)、9.4
2(br s,1H)。 C19H17F4NO3Sに関する分析: 計算値:C,54.93;H,4.12;N,3.37 実測値:C,54.77;H,4.16;N,3.26。
01mmol)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 416(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.52(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.09(s,1H)、7.38(dd,1H)、7.50(m,2H)、9.4
2(br s,1H)。 C19H17F4NO3Sに関する分析: 計算値:C,54.93;H,4.12;N,3.37 実測値:C,54.77;H,4.16;N,3.26。
【0073】 実施例14 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(4−メチル−3−ニトロ フェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1 ,1−ジオキシド 4−メチル−3−ニトロメチルベンズアルデヒド(165mg、1.00mm
ol)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 389(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.45(s,3H)、2.55(m,4H)、3
.20(m,2H)、5.09(s,1H)、7.35(d,1H)、7.43
(dd,1H)、7.22(d,1H)、9.42(br s,1H)。 C19H20N2O5S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,58.07;H,5.25;N,7.12 実測値:C,58.21;H,5.36;N,6.95。
ol)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 389(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.22(m,4H)、2.45(s,3H)、2.55(m,4H)、3
.20(m,2H)、5.09(s,1H)、7.35(d,1H)、7.43
(dd,1H)、7.22(d,1H)、9.42(br s,1H)。 C19H20N2O5S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,58.07;H,5.25;N,7.12 実測値:C,58.21;H,5.36;N,6.95。
【0074】 実施例15 10−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10− ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、 1,1−ジオキシド 4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(159mg、1.00mmol
)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 382(M+H)+、384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(s,4H)、3.20(m,2H)、5
.03(s,1H)、7.07(m,2H)、7.42(t,1H)、9.37
(br s,1H)。 C18H17ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,56.62;H,4.49;N,3.67 実測値:C,56.36;H,4.53;N,3.59。
)を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 382(M+H)+、384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.55(s,4H)、3.20(m,2H)、5
.03(s,1H)、7.07(m,2H)、7.42(t,1H)、9.37
(br s,1H)。 C18H17ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,56.62;H,4.49;N,3.67 実測値:C,56.36;H,4.53;N,3.59。
【0075】 実施例16 10−(3−クロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ− 2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ シド 3−クロロベンズアルデヒド(113L、1.00mmol)を実施例1と同
様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 364(M+H)+、366(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.18(m,2H)、5
.02(s,1H)、7.15(m,3H)、7.25(m,1H)、9.35
(br s,1H)。 C18H18ClNO3Sに関する分析: 計算値:C,59.42;H,4.99;N,3.85 実測値:C,59.16;H,5.13;N,3.71。
様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 364(M+H)+、366(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.18(m,2H)、5
.02(s,1H)、7.15(m,3H)、7.25(m,1H)、9.35
(br s,1H)。 C18H18ClNO3Sに関する分析: 計算値:C,59.42;H,4.99;N,3.85 実測値:C,59.16;H,5.13;N,3.71。
【0076】 実施例17 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[4−(トリフルオロメチ ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン 、1,1−ジオキシド 4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(137L、1.00mmol)を
実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 398(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.89(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.19(m,2H)、5
.10(s,1H)、7.38(d,2H)、7.58(d,2H)、9.37
(br s,1H)。 C19H18F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,57.42;H,4.56;N,3.52 実測値:C,57.28;H,4.58;N,3.32。
実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 398(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.89(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.19(m,2H)、5
.10(s,1H)、7.38(d,2H)、7.58(d,2H)、9.37
(br s,1H)。 C19H18F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,57.42;H,4.56;N,3.52 実測値:C,57.28;H,4.58;N,3.32。
【0077】 実施例18 10−(4−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ− 2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ シド 4−ブロモベンズアルデヒド(185mg、1.00mmol)を実施例1と
同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 408(M+H)+、410(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.00(s,1H)、7.12(d,2H)、7.40(d,2H)、9.32
(br s,1H)。 C18H18BrNO3Sに関する分析: 計算値:C,52.95;H,4.44;N,3.43 実測値:C,52.76;H,4.34;N,3.40。
同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 408(M+H)+、410(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.00(s,1H)、7.12(d,2H)、7.40(d,2H)、9.32
(br s,1H)。 C18H18BrNO3Sに関する分析: 計算値:C,52.95;H,4.44;N,3.43 実測値:C,52.76;H,4.34;N,3.40。
【0078】 実施例19 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘ キサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1 ,1−ジオキシド 4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(185mg、1.00mmol)
を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 409(M+H)+、411(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.21(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.10(s,1H)、7.50(dd,1H)、7.63(d,1H)、7.7
5(d,1H)、9.45(br s,1H)。 C18H17ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,52.88;H,4.19;N,6.85 実測値:C,52.59;H,4.11;N,6.72。
を実施例1と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 409(M+H)+、411(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.21(m,4H)、2.55(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.10(s,1H)、7.50(dd,1H)、7.63(d,1H)、7.7
5(d,1H)、9.45(br s,1H)。 C18H17ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,52.88;H,4.19;N,6.85 実測値:C,52.59;H,4.11;N,6.72。
【0079】 実施例20 4−(3,4−ジクロロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メ チル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン エタノール(7mL)中の、メタンスルホニルアセトン(135mg、1.0
0mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(175mg、1.00mm
ol)、および3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン(111mg、1.
00mmol)の溶液を、24時間にわたって加熱還流し、冷却した。沈殿した
固形物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥し、メタノールでトリチュレーショ
ンして、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 386(M+H)+、388(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.21(m,2H)、2.32(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.73(s,3H)、4.94(s,1H)、7.18(dd,1H)、7.3
4(d,1H)、7.53(d,1H)、9.48(br s,1H)。 C17H17Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,52.86;H,4.44;N,3.63 実測値:C,52.91;H,4.31;N,3.55。
0mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(175mg、1.00mm
ol)、および3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン(111mg、1.
00mmol)の溶液を、24時間にわたって加熱還流し、冷却した。沈殿した
固形物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥し、メタノールでトリチュレーショ
ンして、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 386(M+H)+、388(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.21(m,2H)、2.32(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.73(s,3H)、4.94(s,1H)、7.18(dd,1H)、7.3
4(d,1H)、7.53(d,1H)、9.48(br s,1H)。 C17H17Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,52.86;H,4.44;N,3.63 実測値:C,52.91;H,4.31;N,3.55。
【0080】 実施例21 4−(3−シアノフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル− 3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン 3−シアノベンズアルデヒド(131mg、1.00mmol)を実施例20
と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 343(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,2H)、2.32(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.68(s,3H)、4.99(s,1H)、7.50(m,3H)、7.63
(dt,1H)、9.48(br s,1H)。 C18H18N2O3Sに関する分析: 計算値:C,63.14;H,5.30;N,8.18 実測値:C,63.15;H,5.35;N,8.11。
と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 343(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,2H)、2.32(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.68(s,3H)、4.99(s,1H)、7.50(m,3H)、7.63
(dt,1H)、9.48(br s,1H)。 C18H18N2O3Sに関する分析: 計算値:C,63.14;H,5.30;N,8.18 実測値:C,63.15;H,5.35;N,8.11。
【0081】 実施例22 4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ −2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン 3,4,5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(160mg、1.00m
mol)を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 370(M−H)−、406(M+Cl)−。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,2H)、2.33(s,3H)、2.52(m,2H)、2
.76(s,3H)、4.97(s,1H)、7.00(m,2H)、9.51
(br s,1H)。 C17H16F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,54.98;H,4.34;N,3.77 実測値:C,55.14;H,4.16;N,3.76。
mol)を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 370(M−H)−、406(M+Cl)−。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,2H)、2.33(s,3H)、2.52(m,2H)、2
.76(s,3H)、4.97(s,1H)、7.00(m,2H)、9.51
(br s,1H)。 C17H16F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,54.98;H,4.34;N,3.77 実測値:C,55.14;H,4.16;N,3.76。
【0082】 実施例23 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−4−(4−メチル−3−ニトロ フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン 4−メチル−3−ニトロベンズアルデヒド(165mg、1.00mmol)
を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 377(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,2H)、2.32(s,3H)、2.45(s,3H)、2
.50(m,2H)、2.70(s,3H)、5.00(s,1H)、7.39
(d,1H)、7.43(dd,1H)、7.75(d,1H)、9.48(b
r s,1H)。 C18H20N2O5Sに関する分析: 計算値:C,57.43;H,5.36;N,7.44 実測値:C,57.41;H,5.28;N,7.48。
を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 377(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,2H)、2.32(s,3H)、2.45(s,3H)、2
.50(m,2H)、2.70(s,3H)、5.00(s,1H)、7.39
(d,1H)、7.43(dd,1H)、7.75(d,1H)、9.48(b
r s,1H)。 C18H20N2O5Sに関する分析: 計算値:C,57.43;H,5.36;N,7.44 実測値:C,57.41;H,5.28;N,7.48。
【0083】 実施例24 4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ− 2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン 4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(185mg、1.00mmol)
を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 397(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,2H)、2.33(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.78(s,3H)、5.02(s,1H)、7.50(dd,1H)、7.6
7(d,1H)、7.76(dd,1H)、9.51(br s,1H)。 C17H17ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,51.45;H,4.32;N,7.06 実測値:C,51.50;H,4.26;N,7.10。
を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 397(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,2H)、2.33(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.78(s,3H)、5.02(s,1H)、7.50(dd,1H)、7.6
7(d,1H)、7.76(dd,1H)、9.51(br s,1H)。 C17H17ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,51.45;H,4.32;N,7.06 実測値:C,51.50;H,4.26;N,7.10。
【0084】 実施例25 4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ −2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン 3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(203mg、1.00mmol
)を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 414(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,2H)、2.31(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.70(s,3H)、4.94(s,1H)、7.25(m,2H)、7.40
(dd,1H)、9.47(br s,1H)。 C17H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.29;H,4.14;N,3.38 実測値:C,49.57;H,3.93;N,3.39。
)を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 414(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.22(m,2H)、2.31(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.70(s,3H)、4.94(s,1H)、7.25(m,2H)、7.40
(dd,1H)、9.47(br s,1H)。 C17H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.29;H,4.14;N,3.38 実測値:C,49.57;H,3.93;N,3.39。
【0085】 実施例26 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4 −(3−ニトロフェニル)−5(1H)−キノリノン 3−ニトロベンズアルデヒド(151mg、1.00mmol)を実施例20
と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 363(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.70(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.32(s,3H)、2.50(m,2H)、2.70(s,3H)、5
.07(s,1H)、7.57(t,1H)、7.65(dt,1H)、8.0
0(m,2H)、9.50(br s,1H)。 C17H18N2O5Sに関する分析: 計算値:C,56.34;H,5.01;N,7.73 実測値:C,56.39;H,4.92;N,7.75。
と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 363(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.70(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.32(s,3H)、2.50(m,2H)、2.70(s,3H)、5
.07(s,1H)、7.57(t,1H)、7.65(dt,1H)、8.0
0(m,2H)、9.50(br s,1H)。 C17H18N2O5Sに関する分析: 計算値:C,56.34;H,5.01;N,7.73 実測値:C,56.39;H,4.92;N,7.75。
【0086】 実施例27 4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ −2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン 4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(159mg、1.00mmol
)を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 370(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.21(m,2H)、2.31(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.70(s,3H)、4.96(s,1H)、7.10(m,2H)、7.46
(t,1H)、9.46(br s,1H)。 C17H17ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,55.21;H,4.63;N,3.79 実測値:C,55.07;H,4.05;N,3.67。
)を実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 370(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.21(m,2H)、2.31(s,3H)、2.50(m,2H)、2
.70(s,3H)、4.96(s,1H)、7.10(m,2H)、7.46
(t,1H)、9.46(br s,1H)。 C17H17ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,55.21;H,4.63;N,3.79 実測値:C,55.07;H,4.05;N,3.67。
【0087】 実施例28 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5(1H)−キノリノン 4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(137L、1.00mmol)を
実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 386(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.72(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.21(m,1H)、2.31(s,3H)、2.50(m,3H)、2
.63(s,3H)、5.02(s,1H)、7.41(d,2H)、7.61
(d,2H)、9.65(br s,1H)。 C18H18F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,56.10;H,4.71;N,3.63 実測値:C,56.13;H,4.61;N,3.56。
実施例20と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 386(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.72(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.21(m,1H)、2.31(s,3H)、2.50(m,3H)、2
.63(s,3H)、5.02(s,1H)、7.41(d,2H)、7.61
(d,2H)、9.65(br s,1H)。 C18H18F3NO3Sに関する分析: 計算値:C,56.10;H,4.71;N,3.63 実測値:C,56.13;H,4.61;N,3.56。
【0088】 実施例29 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド エタノール(7mL)中の、J. Heterocycl. Chem.、第
27巻、pp.1453(1990)に記載されている方法によって製造される
テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(144mg、1.
07mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(175mg、1.00m
mol)、および3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン(111mg、1
.00mmol)の溶液を、24時間にわたって加熱還流した。沈殿物を単離し
、24時間にわたってトルエン(5mL)中で加熱還流し、冷却した。沈殿した
固形物を採集し、トルエンおよびエタノールで洗浄し、トリチュレーションして
、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75−2.0(m,2H)、2.23(
m,2H)、2.57(m,2H)、2.85(dt,1H)、3.03(dt
,1H)、3.38(m,2H)、4.84(s,1H)、7.17(dd,1
H)、7.35(d,1H)、7.50(d,1H)、9.85(br s,1
H)。 C17H15F3Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,53.14;H,3.93;N,3.64 実測値:C,52.97;H,3.90;N,3.56。
27巻、pp.1453(1990)に記載されている方法によって製造される
テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(144mg、1.
07mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(175mg、1.00m
mol)、および3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン(111mg、1
.00mmol)の溶液を、24時間にわたって加熱還流した。沈殿物を単離し
、24時間にわたってトルエン(5mL)中で加熱還流し、冷却した。沈殿した
固形物を採集し、トルエンおよびエタノールで洗浄し、トリチュレーションして
、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75−2.0(m,2H)、2.23(
m,2H)、2.57(m,2H)、2.85(dt,1H)、3.03(dt
,1H)、3.38(m,2H)、4.84(s,1H)、7.17(dd,1
H)、7.35(d,1H)、7.50(d,1H)、9.85(br s,1
H)。 C17H15F3Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,53.14;H,3.93;N,3.64 実測値:C,52.97;H,3.90;N,3.56。
【0089】 実施例30 9−(3−シアノフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ [3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド 3−シアノベンズアルデヒド(136mg、1.04mmol)を実施例29
と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 341(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.22(m,2H
)、2.56(m,2H)、2.85(dtd,1H)、3.03(dt,1H
)、3.36(m,2H)、4.90(s,1H)、7.45(td,1H)、
7.54(dd,1H)、7.56(d,1H)、7.61(dd,1H)、9
.81(br s,1H)。 C18H16N2O3Sに関する分析: 計算値:C,63.51;H,4.73;N,8.22 実測値:C,63.31;H,4.61;N,8.19。
と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 341(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.22(m,2H
)、2.56(m,2H)、2.85(dtd,1H)、3.03(dt,1H
)、3.36(m,2H)、4.90(s,1H)、7.45(td,1H)、
7.54(dd,1H)、7.56(d,1H)、7.61(dd,1H)、9
.81(br s,1H)。 C18H16N2O3Sに関する分析: 計算値:C,63.51;H,4.73;N,8.22 実測値:C,63.31;H,4.61;N,8.19。
【0090】 実施例31 9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5, 6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、 1,1−ジオキシド 4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(130L)を実施
例29と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 402(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.55(m,2H)、2.85(dtd,1H)、3.03(dt,1H
)、3.35(m,2H)、4.95(s,1H)、7.40(dd,1H)、
7.52(m,2H)、9.60(br s,1H)。 C18H15F4NO3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,53.27;H,3.85;N,3.49 実測値:C,53.29;H,3.74;N,3.55。
例29と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 402(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.55(m,2H)、2.85(dtd,1H)、3.03(dt,1H
)、3.35(m,2H)、4.95(s,1H)、7.40(dd,1H)、
7.52(m,2H)、9.60(br s,1H)。 C18H15F4NO3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,53.27;H,3.85;N,3.49 実測値:C,53.29;H,3.74;N,3.55。
【0091】 実施例32 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(4−メチル−3−ニトロフェ ニル)チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド 4−メチル−3−ニトロベンズアルデヒド(165mg、1.00mmol)
を実施例29と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 375(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.45(s,3H)、2.56(m,2H)、2.85(dtd,1H)
、3.03(dt,1H)、3.35(m,2H)、4.93(s,1H)、7
.36(d,1H)、7.45(dd,1H)、7.72(d,1H)、9.8
3(br s,1H)。 C18H18N2O5S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,57.06;H,4.92;N,7.39 実測値:C,57.24;H,4.77;N,7.23。
を実施例29と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 375(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.45(s,3H)、2.56(m,2H)、2.85(dtd,1H)
、3.03(dt,1H)、3.35(m,2H)、4.93(s,1H)、7
.36(d,1H)、7.45(dd,1H)、7.72(d,1H)、9.8
3(br s,1H)。 C18H18N2O5S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,57.06;H,4.92;N,7.39 実測値:C,57.24;H,4.77;N,7.23。
【0092】 実施例33 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド ロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド 3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(110L、1.00mmol)を実施
例29と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 352(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.90(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.55(m,2H)、2.82(dt,1H)、3.02(dt,1H)
、3.35(m,2H)、4.86(s,1H)、7.02(m,1H)、7.
15(ddd,1H)、7.29(dt,1H)、9.79(br s,1H)
。 C17H15F2NO3Sに関する分析: 計算値:C,58.11;H,4.30;N,3.99 実測値:C,57.90;H,3.96;N,3.88。
例29と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 352(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.90(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.55(m,2H)、2.82(dt,1H)、3.02(dt,1H)
、3.35(m,2H)、4.86(s,1H)、7.02(m,1H)、7.
15(ddd,1H)、7.29(dt,1H)、9.79(br s,1H)
。 C17H15F2NO3Sに関する分析: 計算値:C,58.11;H,4.30;N,3.99 実測値:C,57.90;H,3.96;N,3.88。
【0093】 実施例34 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ ヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド 4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(185mg、1.00mmol)
を実施例29と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 393(M−H)−、395(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 1.90(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.55(m,2H)、2.85(dtd,1H)、3.01(dt,1H
)、3.35(m,2H)、4.95(s,1H)、7.51(dd,1H)、
7.64(d,1H)、7.79(d,1H)、9.88(br s,1H)。 分析: 計算値:C,51.71;H,3.38;N,7.09 実測値:C,51.46;H,3.86;N,6.95。
を実施例29と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 393(M−H)−、395(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 1.90(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.55(m,2H)、2.85(dtd,1H)、3.01(dt,1H
)、3.35(m,2H)、4.95(s,1H)、7.51(dd,1H)、
7.64(d,1H)、7.79(d,1H)、9.88(br s,1H)。 分析: 計算値:C,51.71;H,3.38;N,7.09 実測値:C,51.46;H,3.86;N,6.95。
【0094】 実施例35 1−[8−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒドロ− 6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン− 7−イル]エタノン エタノール(5mL)中のテトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオ
キシド(255mg、1.72mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド
(250mg、1.43mmol)、および4−アミノ−3−ペンテン−2−オ
ン(140mg、1.41mmol)の溶液を、24時間にわたって加熱還流し
、冷却した。沈殿した固形物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化
合物を得た。 MS(APCI)m/e 386(M+H)+、388(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.19(m,2H)、2.20(s,3H
)、2.30(s,3H)、2.50(m,2H)、3.20(m,2H)、5
.07(s,1H)、7.15(dd,1H)、7.34(d,1H)、7.5
1(d,1H)、9.15(br s,1H)。 C17H17Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,52.86;H,4.44;N,3.63 実測値:C,52.74;H,4.39;N,3.64。
キシド(255mg、1.72mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒド
(250mg、1.43mmol)、および4−アミノ−3−ペンテン−2−オ
ン(140mg、1.41mmol)の溶液を、24時間にわたって加熱還流し
、冷却した。沈殿した固形物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化
合物を得た。 MS(APCI)m/e 386(M+H)+、388(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.19(m,2H)、2.20(s,3H
)、2.30(s,3H)、2.50(m,2H)、3.20(m,2H)、5
.07(s,1H)、7.15(dd,1H)、7.34(d,1H)、7.5
1(d,1H)、9.15(br s,1H)。 C17H17Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,52.86;H,4.44;N,3.63 実測値:C,52.74;H,4.39;N,3.64。
【0095】 実施例36 1−[8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒ ドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリ ジン−7−イル]エタノン 4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(220mg、1.19mmol)
を実施例35と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 397(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.19(m,2H)、2.23(s,3H
)、2.31(s,3H)、2.4−2.6(m,2H)、3.1−3.3(m
,2H)、5.15(s,1H)、7.49(dd,1H)、7.64(d,1
H)、7.76(d,1H)、9.19(br s,1H)。 C17H17ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,51.45;H,4.32;N,7.06 実測値:C,51.18;H,4.12;N,7.03。
を実施例35と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 397(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.19(m,2H)、2.23(s,3H
)、2.31(s,3H)、2.4−2.6(m,2H)、3.1−3.3(m
,2H)、5.15(s,1H)、7.49(dd,1H)、7.64(d,1
H)、7.76(d,1H)、9.19(br s,1H)。 C17H17ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,51.45;H,4.32;N,7.06 実測値:C,51.18;H,4.12;N,7.03。
【0096】 実施例37 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ シクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1 ,1−ジオキシド エタノール(5mL)中の、テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジ
オキシド(175mg、1.20mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒ
ド(175mg、1.00mmol)、およびSynthesis, p.17
6(1990)に記載されている方法によって製造される3−アミノ−2−シク
ロペンテン−1−オン(101mg、1.05mmol)の溶液を、24時間に
わたって加熱還流し、冷却した。沈殿した固形物を採集し、エタノールで洗浄し
、乾燥して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.82(s,1H)、7.20(dd,1H)、
7.36(d,1H)、7.52(d,1H)、9.98(br s,1H)。 C17H15Cl2NO3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,52.52;H,4.02;N,3.60 実測値:C,52.36;H,3.69;N,3.63。
オキシド(175mg、1.20mmol)、3,4−ジクロロベンズアルデヒ
ド(175mg、1.00mmol)、およびSynthesis, p.17
6(1990)に記載されている方法によって製造される3−アミノ−2−シク
ロペンテン−1−オン(101mg、1.05mmol)の溶液を、24時間に
わたって加熱還流し、冷却した。沈殿した固形物を採集し、エタノールで洗浄し
、乾燥して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 384(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.82(s,1H)、7.20(dd,1H)、
7.36(d,1H)、7.52(d,1H)、9.98(br s,1H)。 C17H15Cl2NO3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,52.52;H,4.02;N,3.60 実測値:C,52.36;H,3.69;N,3.63。
【0097】 実施例38 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ ヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オ ン、1,1−ジオキシド 4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(187mg、1.01mmol)
を実施例37と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 395(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.24(m,2H)、4.93(s,1H)、7.55(dd,1H)、
7.67(d,1H)、7.80(d,1H)、10.03(br s,1H)
。 C17H15ClN2O5S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,51.13;H,3.91;N,7.01 実測値:C,50.96;H,4.02;N,6.79。
を実施例37と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 395(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.24(m,2H)、4.93(s,1H)、7.55(dd,1H)、
7.67(d,1H)、7.80(d,1H)、10.03(br s,1H)
。 C17H15ClN2O5S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,51.13;H,3.91;N,7.01 実測値:C,50.96;H,4.02;N,6.79。
【0098】 実施例39 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)− オン、1,1−ジオキシド 3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(158mg、1.00mmol
)を実施例37と同様に処理し、メタノール/酢酸エチルから再結晶して、標記
化合物を得た。 MS(APCI)m/e 368(M+H)+、370(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.62(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.93(s,1H)、7.20(ddd,1H)
、7.30(m,2H)、9.96(br s,1H)。 C17H15ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,55.51;H,4.11;N,3.81 実測値:C,55.24;H,3.85;N,3.67。
)を実施例37と同様に処理し、メタノール/酢酸エチルから再結晶して、標記
化合物を得た。 MS(APCI)m/e 368(M+H)+、370(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.62(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.93(s,1H)、7.20(ddd,1H)
、7.30(m,2H)、9.96(br s,1H)。 C17H15ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,55.51;H,4.11;N,3.81 実測値:C,55.24;H,3.85;N,3.67。
【0099】 実施例40 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)− オン、1,1−ジオキシド 3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(212mg、1.04mmol
)を実施例37と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 412(M+H)+、414(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.83(s,1H)、7.25(m,2H)、7
.41(dd,1H)、9.96(br s,1H)。 C17H15BrFNO3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,48.99;H,3.75;N,3.36 実測値:C,48.98;H,3.63;N,3.28。
)を実施例37と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 412(M+H)+、414(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.83(s,1H)、7.25(m,2H)、7
.41(dd,1H)、9.96(br s,1H)。 C17H15BrFNO3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,48.99;H,3.75;N,3.36 実測値:C,48.98;H,3.63;N,3.28。
【0100】 実施例41 9−(3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ [3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド 3−ニトロベンズアルデヒド(153mg、1.01mmol)を実施例29
と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 359(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 1.83(m,1H)、1.92(m,1H
)、2.24(m,2H)、2.57(m、2H)、2.85(dtd,1H)
、3.05(dt,1H)、3.35(m,2H)、4.99(s,1H)、7
.55(t,1H)、7.67(dt,1H)、7.98(t,1H)、8.0
3(ddd,1H)、9.91(s,1H)。 C17H16N2O5Sに関する分析: 計算値:C,56.65;H,4.47;N,7.77 実測値:C,56.67;H,4.35;N,7.59。
と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 359(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 1.83(m,1H)、1.92(m,1H
)、2.24(m,2H)、2.57(m、2H)、2.85(dtd,1H)
、3.05(dt,1H)、3.35(m,2H)、4.99(s,1H)、7
.55(t,1H)、7.67(dt,1H)、7.98(t,1H)、8.0
3(ddd,1H)、9.91(s,1H)。 C17H16N2O5Sに関する分析: 計算値:C,56.65;H,4.47;N,7.77 実測値:C,56.67;H,4.35;N,7.59。
【0101】 実施例42 9−(3−シアノ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシクロペンタ[ b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ ド 3−シアノベンズアルデヒド(131mg、1.0mmol)を実施例37と
同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 339(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.21(m,2H)、4.89(s、1H)、7.47(t,1H)、7
.57(dd,1H)、7.59(d,1H)、7.64(dt,1H)、9.
98(br s,1H)。 C18H16N2O3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,62.68;H,4.82;N,8.12 実測値:C,62.53;H,4.53;N,8.08。
同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 339(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.21(m,2H)、4.89(s、1H)、7.47(t,1H)、7
.57(dd,1H)、7.59(d,1H)、7.64(dt,1H)、9.
98(br s,1H)。 C18H16N2O3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,62.68;H,4.82;N,8.12 実測値:C,62.53;H,4.53;N,8.08。
【0102】 実施例43 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ ド 3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(201mg、0.99mmol
)を実施例29と同様に処理し、メタノール/クロロホルムから再結晶して、標
記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 410(M−H)−、412(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.56(m,2H)、2.83(dtd、1H)、3.03(dt,1H
)、3.33(t,2H)、4.85(s,1H)、7.22(m,2H)、7
.40(dd,1H)、9.78(br s,1H)。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.52;H,3.66;N,3.39 実測値:C,49.19;H,3.59;N,3.24。
)を実施例29と同様に処理し、メタノール/クロロホルムから再結晶して、標
記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 410(M−H)−、412(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.23(m,2H
)、2.56(m,2H)、2.83(dtd、1H)、3.03(dt,1H
)、3.33(t,2H)、4.85(s,1H)、7.22(m,2H)、7
.40(dd,1H)、9.78(br s,1H)。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.52;H,3.66;N,3.39 実測値:C,49.19;H,3.59;N,3.24。
【0103】 実施例44 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ− 2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン、 1,1−ジオキシド エタノール(3mL)中の、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−
ジオキシド(171mg、1.28mmol)、4−クロロ−3−ニトロベンズ
アルデヒド(210mg、1.13mmol)、および3−アミノ−2−シクロ
ペンテン−1−オン(110mg、1.13mmol)の溶液を、24時間にわ
たって加熱還流し、冷却した。沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥し、
メタノール/クロロホルムから再結晶して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 379(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.89(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.87(s,1H)、7.58(dd,1H)、7.68(d,1H)、7
.88(d,1H)、10.4(s,1H)。 C16H13ClN2O5S・0.25CH3OHに関する分析: 計算値:C,50.19;H,3.62;N,7.20 実測値:C,49.87;H,3.26;N,7.07。
ジオキシド(171mg、1.28mmol)、4−クロロ−3−ニトロベンズ
アルデヒド(210mg、1.13mmol)、および3−アミノ−2−シクロ
ペンテン−1−オン(110mg、1.13mmol)の溶液を、24時間にわ
たって加熱還流し、冷却した。沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥し、
メタノール/クロロホルムから再結晶して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 379(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.89(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.87(s,1H)、7.58(dd,1H)、7.68(d,1H)、7
.88(d,1H)、10.4(s,1H)。 C16H13ClN2O5S・0.25CH3OHに関する分析: 計算値:C,50.19;H,3.62;N,7.20 実測値:C,49.87;H,3.26;N,7.07。
【0104】 実施例45 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,10−ヘキサ ヒドロ−2H,5H−ビスチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン 、1,1,9,9−テトラオキシド テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオキシド(150mg、1.
01mmol)、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(95mg、0.5
1mmol)、および濃水酸化アンモニウム(0.5mL)の溶液を、密封管に
おいて、エタノール(1mL)中で24時間にわたって78℃に加熱し、冷却し
た。沈殿した固形物をエタノールで洗浄し、乾燥し、熱いアセトンでトリチュレ
ーションして、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 443(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.18(m,4H)、2.50(m,4H
)、3.20(m,4H)、5.18(s,1H)、7.51(dd,1H)、
7.69(d,1H)、7.76(d,1H)、9.24(s,1H)。 C17H17ClN2O6S2・0.15NH4OHに関する分析: 計算値:C,45.36;H,3.99;N,6.72 実測値:C,45.71;H,3.85;N,7.02。
01mmol)、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(95mg、0.5
1mmol)、および濃水酸化アンモニウム(0.5mL)の溶液を、密封管に
おいて、エタノール(1mL)中で24時間にわたって78℃に加熱し、冷却し
た。沈殿した固形物をエタノールで洗浄し、乾燥し、熱いアセトンでトリチュレ
ーションして、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 443(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.18(m,4H)、2.50(m,4H
)、3.20(m,4H)、5.18(s,1H)、7.51(dd,1H)、
7.69(d,1H)、7.76(d,1H)、9.24(s,1H)。 C17H17ClN2O6S2・0.15NH4OHに関する分析: 計算値:C,45.36;H,3.99;N,6.72 実測値:C,45.71;H,3.85;N,7.02。
【0105】 実施例46 10−(3−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H− チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド 3−ピリジンカルボキシアルデヒド(94L、1.0mmol)を実施例1と
同様に処理し、メタノールから再結晶して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 331(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.53(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.03(s,1H)、7.25(dd,1H)、7.52(dt,1H)、8.
31(dd,1H)、8.38(d,1H)、9.40(br s,1H)。 C17H18N2O3S・H2Oに関する分析: 計算値:C,58.60;H,5.79;N,8.04 実測値:C,58.79;H,5.81;N,7.63。
同様に処理し、メタノールから再結晶して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 331(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.53(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.03(s,1H)、7.25(dd,1H)、7.52(dt,1H)、8.
31(dd,1H)、8.38(d,1H)、9.40(br s,1H)。 C17H18N2O3S・H2Oに関する分析: 計算値:C,58.60;H,5.79;N,8.04 実測値:C,58.79;H,5.81;N,7.63。
【0106】 実施例47 10−(4−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H− チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド 4−ピリジンカルボキシアルデヒド(95L、1.0mmol)を実施例1と
同様に処理し、メタノールから再結晶して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 331(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.53(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.03(s,1H)、7.20(d,2H)、8.41(d,2H)、9.44
(br s,1H)。 C17H18N2O3Sに関する分析: 計算値:C,61.80;H,5.49;N,8.48 実測値:C,61.71;H,5.40;N,8.42。
同様に処理し、メタノールから再結晶して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 331(M+H)+。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.90(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.53(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.03(s,1H)、7.20(d,2H)、8.41(d,2H)、9.44
(br s,1H)。 C17H18N2O3Sに関する分析: 計算値:C,61.80;H,5.49;N,8.48 実測値:C,61.71;H,5.40;N,8.42。
【0107】 実施例48 9−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)−3,4,5,6,7,9− ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H )−オン、1,1−ジオキシド 4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(130L)を実施
例37と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 400(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.58(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.92(s,1H)、7.40(dd,1H)、
7.54(m,2H)、9.96(br s,1H)。 C18H15F4NO3Sに関する分析: 計算値:C,53.86;H,3.77;N,3.49 実測値:C,53.60;H,3.82;N,3.38。
例37と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 400(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.58(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.92(s,1H)、7.40(dd,1H)、
7.54(m,2H)、9.96(br s,1H)。 C18H15F4NO3Sに関する分析: 計算値:C,53.86;H,3.77;N,3.49 実測値:C,53.60;H,3.82;N,3.38。
【0108】 実施例49 9−(4−メチル−3−ニトロ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシ クロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1, 1−ジオキシド 4−メチル−3−ニトロベンズアルデヒド(165mg,1.00mmol)
を実施例37と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 373(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.24(m,4H)、2.45(s,3H
)、2.60(m,4H)、3.20(m,2H)、4.90(s,1H)、7
.38(d,1H)、7.46(dd,1H)、7.73(d,1H)、9.9
7(br s,1H)。 C18H18N2O5Sに関する分析: 計算値:C,57.74;H,4.85;N,7.48 実測値:C,57.43;H,4.72;N,7.34。
を実施例37と同様に処理して、標記化合物を得た。 MS(APCI)m/e 373(M−H)−。1 H NMR(DMSO−d6) 2.24(m,4H)、2.45(s,3H
)、2.60(m,4H)、3.20(m,2H)、4.90(s,1H)、7
.38(d,1H)、7.46(dd,1H)、7.73(d,1H)、9.9
7(br s,1H)。 C18H18N2O5Sに関する分析: 計算値:C,57.74;H,4.85;N,7.48 実測値:C,57.43;H,4.72;N,7.34。
【0109】 実施例50 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド ロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、 1,1−ジオキシド 3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(110L)を実施例37に記載の手順
によって処理して、107mgの標記化合物を白色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.83(s,1H)、7.05(m,1H)、7
.16(ddd,1H)、7.30(dt,1H)、9.95(br s,1H
)。 MS(APCI−)m/z 350(M−H)−。 C17H15F2NO3Sに関する分析: 計算値:C,58.11;H,4.30;N,3.98 実測値:C,58.10;H,4.32;N,3.94。
によって処理して、107mgの標記化合物を白色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.20(m,2H)、4.83(s,1H)、7.05(m,1H)、7
.16(ddd,1H)、7.30(dt,1H)、9.95(br s,1H
)。 MS(APCI−)m/z 350(M−H)−。 C17H15F2NO3Sに関する分析: 計算値:C,58.11;H,4.30;N,3.98 実測値:C,58.10;H,4.32;N,3.94。
【0110】 実施例51 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサ ヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テ トラオキシド 4−クロロ−3ニトロベンズアルデヒド(215mg、1.16mmol)、
テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(310mg、2.
32mmol)、およびエチルアルコール(0.75mL、1.5mmol)中
の2.0M NH3を、密封管において、エチルアルコール(4mL)中で80
℃において3日間にわたって加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エチルアル
コールで洗浄した。次に、その固形物をトルエン中で、触媒パラトルエンスルホ
ン酸を使用して加熱還流し、固形物を採集し、トルエン、エチルアルコール、メ
チルアルコールで洗浄し、乾燥した。熱いメチルアルコール/クロロホルム(1
:1)でトリチュレーションして、184mgの灰色がかった白色の固形物を得
た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.85(m,2H)、3.00(dt,2
H)、3.40(m,4H)、5.12(s,1H)、7.63(dd,1H)
、7.72(d,1H)、7.97(d,1H)、10.11(br s,1H
)。 MS(APCI−)m/z 415(M−H)−。 C15H13ClN2O6S2・0.1トルエンに関する分析: 計算値:C,44.26;H,3.26;N,6.57 実測値:C,44.63;H,3.06;N,6.53。
テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(310mg、2.
32mmol)、およびエチルアルコール(0.75mL、1.5mmol)中
の2.0M NH3を、密封管において、エチルアルコール(4mL)中で80
℃において3日間にわたって加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エチルアル
コールで洗浄した。次に、その固形物をトルエン中で、触媒パラトルエンスルホ
ン酸を使用して加熱還流し、固形物を採集し、トルエン、エチルアルコール、メ
チルアルコールで洗浄し、乾燥した。熱いメチルアルコール/クロロホルム(1
:1)でトリチュレーションして、184mgの灰色がかった白色の固形物を得
た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.85(m,2H)、3.00(dt,2
H)、3.40(m,4H)、5.12(s,1H)、7.63(dd,1H)
、7.72(d,1H)、7.97(d,1H)、10.11(br s,1H
)。 MS(APCI−)m/z 415(M−H)−。 C15H13ClN2O6S2・0.1トルエンに関する分析: 計算値:C,44.26;H,3.26;N,6.57 実測値:C,44.63;H,3.06;N,6.53。
【0111】 実施例52 8−(3−シアノフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H −シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ キシド 3−シアノベンズアルデヒド(206mg、1.57mmol)、テトラヒド
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(212mg、1.58mmo
l)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(150mg、1.5
5モリモル)を、密封管において、エタノール(4mL)中で3日間にわたって
80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄した。次に、
その固形物をエタノール中で、エーテル(0.5mL)中の1N HClを用い
て、2時間にわたって加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。粗油状物を酢酸
エチルでトリチュレーションし、得られる固形物を採集し、酢酸エチルで洗浄し
、乾燥して、252mgの黄褐色固形物を得た。 融点156〜176℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.63(m,2H
)、2.88(dt,1H)、3.07(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.70(s,1H)、7.49(t,1H)、7.60(d,1H)、7.
64(s,1H)、7.66(dd,1H)、10.38(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 325(M−H)−。 C17H14N2O3S・0.33EtOAc・0.75H2Oに関する分析: 計算値:C,59.64;H,4.95;N,7.59 実測値:C,59.32;H,4.77;N,7.41。
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(212mg、1.58mmo
l)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(150mg、1.5
5モリモル)を、密封管において、エタノール(4mL)中で3日間にわたって
80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄した。次に、
その固形物をエタノール中で、エーテル(0.5mL)中の1N HClを用い
て、2時間にわたって加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。粗油状物を酢酸
エチルでトリチュレーションし、得られる固形物を採集し、酢酸エチルで洗浄し
、乾燥して、252mgの黄褐色固形物を得た。 融点156〜176℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.63(m,2H
)、2.88(dt,1H)、3.07(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.70(s,1H)、7.49(t,1H)、7.60(d,1H)、7.
64(s,1H)、7.66(dd,1H)、10.38(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 325(M−H)−。 C17H14N2O3S・0.33EtOAc・0.75H2Oに関する分析: 計算値:C,59.64;H,4.95;N,7.59 実測値:C,59.32;H,4.77;N,7.41。
【0112】 実施例53 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7− テトラオキシド エタノール(3mL)中の、3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(3
05mg、1.5mmol)、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−
ジオキシド(402mg、3.00mmol)、およびエタノール(1.1mL
、2.2mmol)中の2.0M NH3を、密封管において、3日間にわたっ
て80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄した。その
固形物を、エタノール中で、エーテル(1mL)中の1.0M HClを用いて
、一晩にわたって加熱還流し、冷却し、固形物を採集し、エタノールで洗浄し、
乾燥して、185mgの標記化合物を灰色がかった白色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.80(m,2H)、3.01(dt,2
H)、3.35(m,4H)、4.97(s,1H)、7.30(m,2H)、
7.53(dd、1H)、9.19(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 432(M−H)−。 C15H13BrFNO4S2に関する分析: 計算値:C,41.48;H,3.01;N,3.22 実測値:C,41.61;H,2.76;N,3.14。
05mg、1.5mmol)、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−
ジオキシド(402mg、3.00mmol)、およびエタノール(1.1mL
、2.2mmol)中の2.0M NH3を、密封管において、3日間にわたっ
て80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄した。その
固形物を、エタノール中で、エーテル(1mL)中の1.0M HClを用いて
、一晩にわたって加熱還流し、冷却し、固形物を採集し、エタノールで洗浄し、
乾燥して、185mgの標記化合物を灰色がかった白色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.80(m,2H)、3.01(dt,2
H)、3.35(m,4H)、4.97(s,1H)、7.30(m,2H)、
7.53(dd、1H)、9.19(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 432(M−H)−。 C15H13BrFNO4S2に関する分析: 計算値:C,41.48;H,3.01;N,3.22 実測値:C,41.61;H,2.76;N,3.14。
【0113】 実施例54 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10− ヘキサヒドロ−2H,5H−ジチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリ ジン、1,1,9,9−テトラオキシド 3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(202mg、1.0mmol)
、テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオキシド(305mg、2.
06mmol)、およびエタノール(0.70mL、1.4モリモル)中の2.
0M NH3を、密封管において、エタノール(3mL)中で、5日間にわたっ
て80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄した。次に
、トルエン(10mL)中のその固形物を、一晩にわたって加熱還流し、冷却し
、固形物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、129mgの標記化合物を
白色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.17(m,4H)、2.50(m,4H
)、3.18(m,4H)、5.09(s,1H)、7.24(m,2H)、7
.38(dd,1H)、9.11(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 460(M−H)−。 C17H17BrFNO4S2に関する分析: 計算値:C,44.16;H,3.70;N,3.02 実測値:C,43.97;H,3.80;N,2.95。
、テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオキシド(305mg、2.
06mmol)、およびエタノール(0.70mL、1.4モリモル)中の2.
0M NH3を、密封管において、エタノール(3mL)中で、5日間にわたっ
て80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄した。次に
、トルエン(10mL)中のその固形物を、一晩にわたって加熱還流し、冷却し
、固形物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、129mgの標記化合物を
白色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.17(m,4H)、2.50(m,4H
)、3.18(m,4H)、5.09(s,1H)、7.24(m,2H)、7
.38(dd,1H)、9.11(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 460(M−H)−。 C17H17BrFNO4S2に関する分析: 計算値:C,44.16;H,3.70;N,3.02 実測値:C,43.97;H,3.80;N,2.95。
【0114】 実施例55 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(3−ニトロフェニル)シクロ ペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1− ジオキシド 3−ニトロベンズアルデヒド(153mg、1.0mmol)、テトラヒドロ
チオピラン−3−オン−1,1−ジオキシド(148mg、1.00mmol)
、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(97mg、1.00mm
ol)を、密封管において、エタノール(3mL)中で、5日間にわたって80
℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、1
45mgの標記化合物を黄褐色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.23(m,2H)、4.98(s,1H)、7.57(t,1H)、7
.69(d,1H)、8.00(s,1H)、8.04(d,1H)、10.0
3(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 359(M−H)−。 C17H16N2O5Sに関する分析: 計算値:C,56.65;H,4.47;N,7.77 実測値:C,56.34;H,4.44;N,7.50。
チオピラン−3−オン−1,1−ジオキシド(148mg、1.00mmol)
、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(97mg、1.00mm
ol)を、密封管において、エタノール(3mL)中で、5日間にわたって80
℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、1
45mgの標記化合物を黄褐色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.25(m,4H)、2.60(m,4H
)、3.23(m,2H)、4.98(s,1H)、7.57(t,1H)、7
.69(d,1H)、8.00(s,1H)、8.04(d,1H)、10.0
3(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 359(M−H)−。 C17H16N2O5Sに関する分析: 計算値:C,56.65;H,4.47;N,7.77 実測値:C,56.34;H,4.44;N,7.50。
【0115】 実施例56 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン 、1,1−ジオキシド 加熱段階が3日間であり、再結晶が必要なかったこと以外は、実施例44に記
載の手順によって、3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(250mg、
1.23mmol)を処理して、241mgの標記化合物を灰色がかった白色固
形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.63(m,2H
)、2.85(dt,1H)、3.06(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.72(s,1H)、7.27(m,2H)、7.47(d,1H)、10
.33(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 396(M−H)−。 C16H13BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,48.25;H,3.29;N,3.52 実測値:C,48.26;H,3.17;N,3.34。
載の手順によって、3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(250mg、
1.23mmol)を処理して、241mgの標記化合物を灰色がかった白色固
形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.63(m,2H
)、2.85(dt,1H)、3.06(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.72(s,1H)、7.27(m,2H)、7.47(d,1H)、10
.33(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 396(M−H)−。 C16H13BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,48.25;H,3.29;N,3.52 実測値:C,48.26;H,3.17;N,3.34。
【0116】 実施例57 8−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,4,5, 6,8−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジ ン−7−オン、1,1−ジオキシド 4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.20mL)、
テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(136mg、1.
01mmol)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(97mg
、1.00mmol)を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間
にわたって80℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー(10% メタノール/クロロホルム)にかけ、次に、生成
物を酢酸エチルでトリチュレーションして、標記化合物を白色固形物として得た
。 融点254℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.88(dt,1H)、3.06(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.85(s,1H)、7.41(dd,1H)、7.58(m,2H)、1
0.38(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 386(M−H)−。 C17H13F4NO3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,52.10;H,3.47;N,3.57 実測値:C,52.13;H,3.31;N,3.47。
テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(136mg、1.
01mmol)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(97mg
、1.00mmol)を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間
にわたって80℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー(10% メタノール/クロロホルム)にかけ、次に、生成
物を酢酸エチルでトリチュレーションして、標記化合物を白色固形物として得た
。 融点254℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.88(dt,1H)、3.06(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.85(s,1H)、7.41(dd,1H)、7.58(m,2H)、1
0.38(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 386(M−H)−。 C17H13F4NO3S・0.25H2Oに関する分析: 計算値:C,52.10;H,3.47;N,3.57 実測値:C,52.13;H,3.31;N,3.47。
【0117】 実施例58 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(3−ニトロフェニル)−7H −シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ キシド 3−ニトロベンズアルデヒド(225mg、1.49mmol)、テトラヒド
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−オキシド(202mg、1.51mmol
)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(144mg、1.48
mmol)を、密封管において、エタノール(5mL)中で、3日間にわたって
80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を濾過によって除去した。濾液を、エーテ
ル(0.1mL)中の1.0M HClで処理し、1.5時間にわたって加熱還
流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。エタノールから再結晶して、130mgの標
記化合物を淡黄色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.31(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.90(dt,1H)、3.08(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.90(s,1H)、7.58(t,1H)、7.73(dt,1H)、8
.05(m,2H)、10.41(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 345(M−H)−。 C16H14N2O5Sに関する分析: 計算値:C,55.48;H,4.07;N,8.08 実測値:C,55.37;H,4.02;N,7.88。
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−オキシド(202mg、1.51mmol
)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(144mg、1.48
mmol)を、密封管において、エタノール(5mL)中で、3日間にわたって
80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を濾過によって除去した。濾液を、エーテ
ル(0.1mL)中の1.0M HClで処理し、1.5時間にわたって加熱還
流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。エタノールから再結晶して、130mgの標
記化合物を淡黄色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.31(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.90(dt,1H)、3.08(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.90(s,1H)、7.58(t,1H)、7.73(dt,1H)、8
.05(m,2H)、10.41(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 345(M−H)−。 C16H14N2O5Sに関する分析: 計算値:C,55.48;H,4.07;N,8.08 実測値:C,55.37;H,4.02;N,7.88。
【0118】 実施例59 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)− 2H,5H−ジチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1, 9,9−テトラオキシド 3−ニトロベンズアルデヒド(153mg、1.0mmol)を、実施例54
に記載の手順によって処理して、188mgの標記化合物を白色固形物として得
た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.19(m,4H)、2.52(m,4H
)、3.20(m,4H)、5.23(s,1H)、7.60(t,1H)、7
.68(d,1H)、7.98(s,1H)、8.08(d,1H)、9.23
(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 409(M−H)−。 C17H18N2O6S2に関する分析: 計算値:C,49.75;H,4.42;N,6.82 実測値:C,49.58;H,4.34;N,6.79。
に記載の手順によって処理して、188mgの標記化合物を白色固形物として得
た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.19(m,4H)、2.52(m,4H
)、3.20(m,4H)、5.23(s,1H)、7.60(t,1H)、7
.68(d,1H)、7.98(s,1H)、8.08(d,1H)、9.23
(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 409(M−H)−。 C17H18N2O6S2に関する分析: 計算値:C,49.75;H,4.42;N,6.82 実測値:C,49.58;H,4.34;N,6.79。
【0119】 実施例60 8−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ −7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1 −ジオキシド 3,4−ジクロロベンズアルデヒド(175mg、1.0mmol)を、実施
例52に記載の手順によって処理して、204mgの標記化合物を白色固形物と
して得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.63(m,2H
)、2.87(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.72(s,1H)、7.22(dd,1H)、7.41(d,1H)、7
.52(d,1H)、10.36(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 368(M−H)−。 C16H13Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,51.90;H,3.54;N,3.78 実測値:C,51.93;H,3.59;N,3.53。
例52に記載の手順によって処理して、204mgの標記化合物を白色固形物と
して得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.63(m,2H
)、2.87(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.72(s,1H)、7.22(dd,1H)、7.41(d,1H)、7
.52(d,1H)、10.36(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 368(M−H)−。 C16H13Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,51.90;H,3.54;N,3.78 実測値:C,51.93;H,3.59;N,3.53。
【0120】 実施例61 8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン 、1,1−ジオキシド 3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(0.16mL)を、実施例56
に記載の手順によって処理して、107mgの標記化合物を白色固形物として得
た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.64(m,2H
)、2.85(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.39(t,2H)
、4.72(s,1H)、7.23(m,1H)、7.28(m,1H)、7.
37(d,1H)、10.31(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 352(M−H)−。 C16H13ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,54.32;H,3.70;N,3.96 実測値:C,54.34;H,3.68;N,3.85。
に記載の手順によって処理して、107mgの標記化合物を白色固形物として得
た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.64(m,2H
)、2.85(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.39(t,2H)
、4.72(s,1H)、7.23(m,1H)、7.28(m,1H)、7.
37(d,1H)、10.31(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 352(M−H)−。 C16H13ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,54.32;H,3.70;N,3.96 実測値:C,54.34;H,3.68;N,3.85。
【0121】 実施例62 8−(3−シアノフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロジチエ ノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキシド 3−シアノベンズアルデヒド(132mg、1.01mmol)、テトラヒド
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(272mg、2.03mmo
l)、およびエタノール(0.75mL、1.5mmol)中の2.0M NH 3 を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間にわたって80℃に
加熱し、冷却し、エーテル(1mL)中の1.0M HClで処理して、1時間
にわたって加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー(15%メタノール/クロロホルム)にかけ、その生
成物を酢酸エチルでトリチュレーションして、87mgの標記化合物を灰色がか
った白色固形物として得た。 融点248℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.83(dt,2H)、3.02(dt,
2H)、3.40(m,4H)、5.03(s,1H)、7.50(t,1H)
、7.61(d,1H)、7.70(d,1H)、7.73(s,1H)、10
.07(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 361(M−H)−。 C16H14N2O4S2・0.33EtOAc・0.6H2Oに関する分析: 計算値:C,51.71;H,4.47;N,6.96 実測値:C,51.84;H,4.21;N,6.61。
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(272mg、2.03mmo
l)、およびエタノール(0.75mL、1.5mmol)中の2.0M NH 3 を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間にわたって80℃に
加熱し、冷却し、エーテル(1mL)中の1.0M HClで処理して、1時間
にわたって加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー(15%メタノール/クロロホルム)にかけ、その生
成物を酢酸エチルでトリチュレーションして、87mgの標記化合物を灰色がか
った白色固形物として得た。 融点248℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.83(dt,2H)、3.02(dt,
2H)、3.40(m,4H)、5.03(s,1H)、7.50(t,1H)
、7.61(d,1H)、7.70(d,1H)、7.73(s,1H)、10
.07(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 361(M−H)−。 C16H14N2O4S2・0.33EtOAc・0.6H2Oに関する分析: 計算値:C,51.71;H,4.47;N,6.96 実測値:C,51.84;H,4.21;N,6.61。
【0122】 実施例63 8−(2−シアノ−4−ピリジニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒド ロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1, 1−ジオキシド Ashimori(Chem Pharm Bull 1990, 38,
2446)の方法によって製造される2−シアノピリジン−4−カルボキシアル
デヒド(0.20g、1.52mmol)、テトラヒドロチオフェン−3−オキ
ソ−1,1−ジオキシド(241mg、1.8mmol)、および3−アミノ−
2−シクロペンテン−1−オン(0.146g、1.5mmol)を、イソプロ
パノール中で、3日間にわたって40〜50℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発さ
せ、フラッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/塩化メチレン)にかけ
た。生成物を、イソプロパノールに溶解し、エーテル(1.5mL)中の1.0
M HClで処理し、10分間にわたって50℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発
させた。残渣をエーテルでトリチュレーションし、採集し、エーテルで洗浄し、
乾燥して、63.5mgの標記化合物を淡黄色粉末として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.65(m,2H
)、3.02(m,2H)、3.45(t,2H)、4.85(s,1H)、7
.64(d,1H)、7.94(s,1H)、8.65(d,1H)、10.4
8(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 326(M−H)−。 C16H13N3O3S・0.42C2H6O・0.25H2O・0.15HC
lに関する分析: 計算値:C,57.31;H,4.48;N,11.62;Cl,1.47 実測値:C,57.63;H,4.74;N,11.22;Cl,1.37。
2446)の方法によって製造される2−シアノピリジン−4−カルボキシアル
デヒド(0.20g、1.52mmol)、テトラヒドロチオフェン−3−オキ
ソ−1,1−ジオキシド(241mg、1.8mmol)、および3−アミノ−
2−シクロペンテン−1−オン(0.146g、1.5mmol)を、イソプロ
パノール中で、3日間にわたって40〜50℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発さ
せ、フラッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/塩化メチレン)にかけ
た。生成物を、イソプロパノールに溶解し、エーテル(1.5mL)中の1.0
M HClで処理し、10分間にわたって50℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発
させた。残渣をエーテルでトリチュレーションし、採集し、エーテルで洗浄し、
乾燥して、63.5mgの標記化合物を淡黄色粉末として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.65(m,2H
)、3.02(m,2H)、3.45(t,2H)、4.85(s,1H)、7
.64(d,1H)、7.94(s,1H)、8.65(d,1H)、10.4
8(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 326(M−H)−。 C16H13N3O3S・0.42C2H6O・0.25H2O・0.15HC
lに関する分析: 計算値:C,57.31;H,4.48;N,11.62;Cl,1.47 実測値:C,57.63;H,4.74;N,11.22;Cl,1.37。
【0123】 実施例64 8−(3−ブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H −シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ キシド 3−ブロモベンズアルデヒド(0.12mL、1.0ミリモル)、テトラヒド
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(137mg、1.02ミリモ
ル)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(98mg、1.0ミ
リモル)を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間にわたって8
0℃に加熱し、エーテル(0.5mL)中の1.0M HClで処理し、3時間
にわたって加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)にかけ、その
生成物を酢酸エチルでトリチュレーションして、147mgの標記化合物を、灰
色がかった白色固形物として得た。 融点246℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.32(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.85(dt,1H)、3.07(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.69(s,1H)、7.22(m,2H)、7.36(m,2H)、10
.33(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 378(M−H)−。 C16H14BrNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.54;H,3.71;N,3.68 実測値:C,50.62;H,3.63;N,3.54。
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(137mg、1.02ミリモ
ル)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(98mg、1.0ミ
リモル)を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間にわたって8
0℃に加熱し、エーテル(0.5mL)中の1.0M HClで処理し、3時間
にわたって加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)にかけ、その
生成物を酢酸エチルでトリチュレーションして、147mgの標記化合物を、灰
色がかった白色固形物として得た。 融点246℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.32(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.85(dt,1H)、3.07(dt,1H)、3.40(t,2H)
、4.69(s,1H)、7.22(m,2H)、7.36(m,2H)、10
.33(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 378(M−H)−。 C16H14BrNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.54;H,3.71;N,3.68 実測値:C,50.62;H,3.63;N,3.54。
【0124】 実施例65 8−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,4,5, 6,8−ヘキサヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1, 1,7,7−テトラオキシド 4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.19mL)を
、実施例62に記載の手順によって処理して、35mgの標記化合物を白色固形
物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.83(dtd,2H)、3.02(dt
,2H)、3.39(m,4H)、5.11(s,1H)、7.45(dd,1
H)、7.62(d,1H)、7.67(m,1H)、10.07(br s,
1H)。 MS(APCI−)m/z 422(M−H)−。 C16H13F4NO4S2に関する分析: 計算値:C,45.39;H,3.09;N,3.31 実測値:C,45.23;H,2.87;N,3.12。
、実施例62に記載の手順によって処理して、35mgの標記化合物を白色固形
物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.83(dtd,2H)、3.02(dt
,2H)、3.39(m,4H)、5.11(s,1H)、7.45(dd,1
H)、7.62(d,1H)、7.67(m,1H)、10.07(br s,
1H)。 MS(APCI−)m/z 422(M−H)−。 C16H13F4NO4S2に関する分析: 計算値:C,45.39;H,3.09;N,3.31 実測値:C,45.23;H,2.87;N,3.12。
【0125】 実施例66 1−[8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,8−テトラ ヒドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピ リジン−7−イル)]エタン−1−オン 3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(246mg、1.21ミリモル
)を、実施例35に記載の手順によって処理して、325mgの標記化合物を白
色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.17(m,2H)、2.20(s,3H
)、2.30(s,3H)、2.50(m,2H)、3.20(m,2H)、5
.06(s,1H)、7.20(m,2H)、7.40(dd,1H)、9.1
1(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 412(M−H)−。 C17H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.28;H,4.13;N,3.38 実測値:C,49.06;H,4.10;N,3.28。
)を、実施例35に記載の手順によって処理して、325mgの標記化合物を白
色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.17(m,2H)、2.20(s,3H
)、2.30(s,3H)、2.50(m,2H)、3.20(m,2H)、5
.06(s,1H)、7.20(m,2H)、7.40(dd,1H)、9.1
1(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 412(M−H)−。 C17H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.28;H,4.13;N,3.38 実測値:C,49.06;H,4.10;N,3.28。
【0126】 実施例67 8−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ −7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1 −ジオキシド 4−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(500mg、2.6ミリ
モル)、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(295m
g、2.2ミリモル)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(2
15mg、2.2ミリモル)を、密封管において、エチルアルコール(5mL)
中で、2日間にわたって80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノ
ールで洗浄し、1:3のメタノール/塩化メチレンの溶液に溶解し、コットンで
濾過し、蒸気浴で濃縮し、結晶化して、0.34gの標記化合物を淡褐色固形物
として得た。 融点254〜255℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.35(t,2H)、2.53−2.75
(m,2H)、2.78−2.91(m,1H)、2.97−3.10(m,1
H)、3.42(t,2H)、4.95(s,1H)、6.88(d,1H)、
7.46(d,1H)、10.43(bs,1H)。 MS(APCI+)m/z 386(M+H)+、403(M+NH4)+、 MS(APCI−)m/z 384(M−H)−。 C14H12NO3S2Brに関する分析: 計算値:C,43.53;H,3.13;N,3.63 実測値:C,43.39;H,2.84;N,3.41。
モル)、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(295m
g、2.2ミリモル)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(2
15mg、2.2ミリモル)を、密封管において、エチルアルコール(5mL)
中で、2日間にわたって80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノ
ールで洗浄し、1:3のメタノール/塩化メチレンの溶液に溶解し、コットンで
濾過し、蒸気浴で濃縮し、結晶化して、0.34gの標記化合物を淡褐色固形物
として得た。 融点254〜255℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.35(t,2H)、2.53−2.75
(m,2H)、2.78−2.91(m,1H)、2.97−3.10(m,1
H)、3.42(t,2H)、4.95(s,1H)、6.88(d,1H)、
7.46(d,1H)、10.43(bs,1H)。 MS(APCI+)m/z 386(M+H)+、403(M+NH4)+、 MS(APCI−)m/z 384(M−H)−。 C14H12NO3S2Brに関する分析: 計算値:C,43.53;H,3.13;N,3.63 実測値:C,43.39;H,2.84;N,3.41。
【0127】 実施例68 8−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ −7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1 −ジオキシド 5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(500mg、2.6ミリ
モル)を、実施例67に記載の手順によって処理して、0.297gの標記化合
物を褐色固形物として得た。 融点246〜247℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.35(t,2H)、2.52−2.73
(m,2H)、2.78−2.90(m,1H)、2.95−3.08(m,1
H)、3.41(t,2H)、4.92(s,1H)、6.73(d,1H)、
6.97(d,1H)、10.39(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 384(M−H)−。 C14H12NO3S2Brに関する分析: 計算値:C,43.53;H,3.13;N,3.63 実測値:C,43.19;H,3.16;N,3.31。
モル)を、実施例67に記載の手順によって処理して、0.297gの標記化合
物を褐色固形物として得た。 融点246〜247℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.35(t,2H)、2.52−2.73
(m,2H)、2.78−2.90(m,1H)、2.95−3.08(m,1
H)、3.41(t,2H)、4.92(s,1H)、6.73(d,1H)、
6.97(d,1H)、10.39(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 384(M−H)−。 C14H12NO3S2Brに関する分析: 計算値:C,43.53;H,3.13;N,3.63 実測値:C,43.19;H,3.16;N,3.31。
【0128】 実施例69 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−3−チエニル) −7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1 −ジオキシド 2−ニトロチオフェン−4−カルボキシアルデヒド(0.41g、2.6ミリ
モル)を、実施例67に記載の手順によって処理して、0.423gの標記化合
物を褐色粉末として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.34(t,2H)、2.52−2.74
(m,2H)、2.80−2.92(m,1H)、2.98−3.11(m,1
H)、3.43(t,2H)、4.84(s,1H)、7.78(d,1H)、
7.94(d,1H)、10.39(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 353(M+H)+、370(M+NH4)+、 MS(APCI−)m/z 351(M−H)−。 C14H12N2O5S2に関する分析: 計算値:C,47.72;H,3.43;N,7.95 実測値:C,47.43;H,3.22;N,7.65。
モル)を、実施例67に記載の手順によって処理して、0.423gの標記化合
物を褐色粉末として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.34(t,2H)、2.52−2.74
(m,2H)、2.80−2.92(m,1H)、2.98−3.11(m,1
H)、3.43(t,2H)、4.84(s,1H)、7.78(d,1H)、
7.94(d,1H)、10.39(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 353(M+H)+、370(M+NH4)+、 MS(APCI−)m/z 351(M−H)−。 C14H12N2O5S2に関する分析: 計算値:C,47.72;H,3.43;N,7.95 実測値:C,47.43;H,3.22;N,7.65。
【0129】 実施例70 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−2−チエニル) −7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1 −ジオキシド 5−ニトロチオフェン−3−カルボキシアルデヒド(205mg、1.30ミ
リモル)を、実施例67に記載の手順によって処理して、238mgの標記化合
物を褐色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.37(t,2H)、2.56−2.78
(m,2H)、2.83−2.96(m,1H)、3.01−3.14(m,1
H)、3.46(t,2H)、5.07(s,1H)、7.10(d,1H)、
7.97(d,1H)、10.59(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 353(M+H)+、370(M+NH4)+、(
APCI−)m/z 351(M−H)−。 C14H12N2O5S2に関する分析: 計算値:C,47.72;H,3.43;N,7.95 実測値:C,47.39;H,3.39;N,7.67。
リモル)を、実施例67に記載の手順によって処理して、238mgの標記化合
物を褐色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.37(t,2H)、2.56−2.78
(m,2H)、2.83−2.96(m,1H)、3.01−3.14(m,1
H)、3.46(t,2H)、5.07(s,1H)、7.10(d,1H)、
7.97(d,1H)、10.59(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 353(M+H)+、370(M+NH4)+、(
APCI−)m/z 351(M−H)−。 C14H12N2O5S2に関する分析: 計算値:C,47.72;H,3.43;N,7.95 実測値:C,47.39;H,3.39;N,7.67。
【0130】 実施例71 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−2−フリル)− 7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1− ジオキシド 5−ニトロ−2−フルアルデヒド(185mg、1.30ミリモル)を、実施
例67に記載の手順によって処理して、117mgの標記化合物を褐色固形物と
して得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.38(t,2H)、2.57−2.79
(m,2H)、2.83−2.96(m,1H)、2.96−3.09(m,1
H)、3.43(t,2H)、4.96(s,1H)、6.71(d,1H)、
7.65(d,1H)、10.52(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 337(M+H)+、354(M+NH4)+、 MS(APCI−)m/z 335(M−H)−。 C14H12N2O6Sに関する分析: 計算値:C,50.00;H,3.60;N,8.33 実測値:C,49.80;H,3.42;N,8.14。
例67に記載の手順によって処理して、117mgの標記化合物を褐色固形物と
して得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.38(t,2H)、2.57−2.79
(m,2H)、2.83−2.96(m,1H)、2.96−3.09(m,1
H)、3.43(t,2H)、4.96(s,1H)、6.71(d,1H)、
7.65(d,1H)、10.52(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 337(M+H)+、354(M+NH4)+、 MS(APCI−)m/z 335(M−H)−。 C14H12N2O6Sに関する分析: 計算値:C,50.00;H,3.60;N,8.33 実測値:C,49.80;H,3.42;N,8.14。
【0131】 実施例72 8−(3,4−ジブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ −7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1 −ジオキシド 3,4−ジブロモベンズアルデヒド(293mg、1.11ミリモル)、テト
ラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(146mg、1.09
ミリモル)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(107mg、
1.10ミリモル)を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間に
わたって80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、
乾燥して、211mgの標記化合物を得た。濾液を、エーテル(1mL)中の1
.0M HClで処理し、2時間にわたって加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発さ
せた。残渣をエタノールで処理し、加熱し、得られる固形物を採集し、エタノー
ルで洗浄し、乾燥して、さらに29mgの標記化合物を得た。2つのロットの物
質を合わせ、熱い酢酸エチルでトリチュレーションし、採集し、酢酸エチルで洗
浄し、乾燥して、197mgの標記化合物を黄褐色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.55−2.75
(m,4H)、2.85(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.40(
t,2H)、4.71(s,1H)、7.17(dd,1H)、7.54(d,
1H)、7.65(d,1H)、10.36(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 458(M−H)−。 C16H13Br2NO3Sに関する分析: 計算値:C,41.85;H,2.85;N,3.05 実測値:C,41.79;H,2.75;N,2.78。
ラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(146mg、1.09
ミリモル)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(107mg、
1.10ミリモル)を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間に
わたって80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、
乾燥して、211mgの標記化合物を得た。濾液を、エーテル(1mL)中の1
.0M HClで処理し、2時間にわたって加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発さ
せた。残渣をエタノールで処理し、加熱し、得られる固形物を採集し、エタノー
ルで洗浄し、乾燥して、さらに29mgの標記化合物を得た。2つのロットの物
質を合わせ、熱い酢酸エチルでトリチュレーションし、採集し、酢酸エチルで洗
浄し、乾燥して、197mgの標記化合物を黄褐色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.55−2.75
(m,4H)、2.85(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.40(
t,2H)、4.71(s,1H)、7.17(dd,1H)、7.54(d,
1H)、7.65(d,1H)、10.36(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 458(M−H)−。 C16H13Br2NO3Sに関する分析: 計算値:C,41.85;H,2.85;N,3.05 実測値:C,41.79;H,2.75;N,2.78。
【0132】 実施例73 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(3−ニトロフェニル)ジチエ ノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキシド 3−ニトロベンズアルデヒド(155mg、1.03ミリモル)、テトラヒド
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(273mg、2.04ミリモ
ル)、およびエタノール(0.7mL、1.4ミリモル)中の2.0M NH3 を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間にわたって80℃に加
熱し、冷却し、エーテル(1mL)中の1.0M HClで処理し、15分間に
わたって加熱還流し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥
した。固形物を、熱い酢酸エチルでトリチュレーションし、採集し、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥して、174mgの標記化合物を橙色−黄色固形物として得た。 融点248〜252℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.85(m,2H)、3.05(m,2H
)、3.40(m,4H)、5.15(s,1H)、7.61(t,1H)、7
.77(dt,1H)、8.10(m,2H)、10.09(br s,1H)
。 MS(APCI−)m/z 381(M−H)−。 C15H14N2O6S2に関する分析: 計算値:C,47.11;H,3.68;N,7.32 実測値:C,47.47;H,3.68;N,7.29。
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(273mg、2.04ミリモ
ル)、およびエタノール(0.7mL、1.4ミリモル)中の2.0M NH3 を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間にわたって80℃に加
熱し、冷却し、エーテル(1mL)中の1.0M HClで処理し、15分間に
わたって加熱還流し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥
した。固形物を、熱い酢酸エチルでトリチュレーションし、採集し、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥して、174mgの標記化合物を橙色−黄色固形物として得た。 融点248〜252℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.85(m,2H)、3.05(m,2H
)、3.40(m,4H)、5.15(s,1H)、7.61(t,1H)、7
.77(dt,1H)、8.10(m,2H)、10.09(br s,1H)
。 MS(APCI−)m/z 381(M−H)−。 C15H14N2O6S2に関する分析: 計算値:C,47.11;H,3.68;N,7.32 実測値:C,47.47;H,3.68;N,7.29。
【0133】 実施例74 8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7− テトラオキシド 3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(160mg、1.0ミリモル)
、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(273mg、2
.04ミリモル)、およびエタノール(0.7mL、1.4ミリモル)中の2.
0M NH3を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間にわたっ
て80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥し
て、146mgの標記化合物を淡黄色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.82(dt,2H)、3.02(dt,
2H)、3.38(m,4H)、4.97(s,1H)、7.24−7.38(
m,2H)、7.73(dd,1H)、9.35(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 388(M−H)−。 C15H13ClFNO4S2に関する分析: 計算値:C,46.09;H,3.61;N,3.58 実測値:C,45.91;H,3.40;N,3.63。
、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(273mg、2
.04ミリモル)、およびエタノール(0.7mL、1.4ミリモル)中の2.
0M NH3を、密封管において、エタノール(4mL)中で、3日間にわたっ
て80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥し
て、146mgの標記化合物を淡黄色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.82(dt,2H)、3.02(dt,
2H)、3.38(m,4H)、4.97(s,1H)、7.24−7.38(
m,2H)、7.73(dd,1H)、9.35(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 388(M−H)−。 C15H13ClFNO4S2に関する分析: 計算値:C,46.09;H,3.61;N,3.58 実測値:C,45.91;H,3.40;N,3.63。
【0134】 実施例75 4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−2−メ チル−3−(メチルスルホニル)−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−5−オ ン 3,4−ジクロロベンズアルデヒド(175mg、1.0ミリモル)、メタン
スルホニルアセトン(137mg、1.01ミリモル)、および3−アミノシク
ロペンテノン(95mg、0.98ミリモル)を、密封管において、エタノール
(4mL)中で、3日間にわたって80℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた
。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロ
ロホルム)にかけて、80mgの標記化合物を黄褐色固形物として得た。 融点218〜220℃。1 H NMR(CDCl3) 2.48−2.50(br s,5H)、2.5
9(s,3H)、2.63(m,2H)、5.01(s,1H)、6.53(b
r s,1H)、7.25(m,1H)、7.48(m,2H)。 MS(APCI−)m/z 370(M−H)−。 C16H15Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,51.62;H,4.06;N,3.76 実測値:C,51.36;H,3.99;N,3.83。
スルホニルアセトン(137mg、1.01ミリモル)、および3−アミノシク
ロペンテノン(95mg、0.98ミリモル)を、密封管において、エタノール
(4mL)中で、3日間にわたって80℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた
。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロ
ロホルム)にかけて、80mgの標記化合物を黄褐色固形物として得た。 融点218〜220℃。1 H NMR(CDCl3) 2.48−2.50(br s,5H)、2.5
9(s,3H)、2.63(m,2H)、5.01(s,1H)、6.53(b
r s,1H)、7.25(m,1H)、7.48(m,2H)。 MS(APCI−)m/z 370(M−H)−。 C16H15Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,51.62;H,4.06;N,3.76 実測値:C,51.36;H,3.99;N,3.83。
【0135】 実施例76 4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ− 2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5H−シクロペンタ[b]ピリジン− 5−オン 4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(186mg、1.0ミリモル)を
、実施例75に記載の手順によって処理して、105mgの標記化合物を灰色が
かった白色固形物として得た。 融点232℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.27(m,2H)、2.36(s,3H
)、2.58(m,2H)、2.83(s,3H)、4.87(s,1H)、7
.53(dd,1H)、7.70(d,1H)、7.80(d,1H)、10.
10(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 381(M−H)−。 C16H15ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,51.62;H,4.06;N,3.76 実測値:C,51.36;H,3.99;N,3.83。
、実施例75に記載の手順によって処理して、105mgの標記化合物を灰色が
かった白色固形物として得た。 融点232℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.27(m,2H)、2.36(s,3H
)、2.58(m,2H)、2.83(s,3H)、4.87(s,1H)、7
.53(dd,1H)、7.70(d,1H)、7.80(d,1H)、10.
10(s,1H)。 MS(APCI−)m/z 381(M−H)−。 C16H15ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,51.62;H,4.06;N,3.76 実測値:C,51.36;H,3.99;N,3.83。
【0136】 実施例77 8−(3,4−クロロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロジ チエノ−[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオ キシド 3,4−ジクロロベンズアルデヒド(196mg)を、実施例74に記載の手
順によって処理して、165mgの標記化合物を淡黄色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.82(m,2H)、3.00(dt,2
H)、3.39(m,4H)、4.97(s,1H)、7.26(dd,1H)
、7.49(d,1H)、7.55(d,1H)、9.53(br s,1H)
。 MS(APCI−)m/z 404(M−H)−。 C15H13Cl2NO4S2に関する分析: 計算値:C,44.34;H,3.22;N,3.44 実測値:C,43.99;H,3.11;N,3.68。
順によって処理して、165mgの標記化合物を淡黄色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.82(m,2H)、3.00(dt,2
H)、3.39(m,4H)、4.97(s,1H)、7.26(dd,1H)
、7.49(d,1H)、7.55(d,1H)、9.53(br s,1H)
。 MS(APCI−)m/z 404(M−H)−。 C15H13Cl2NO4S2に関する分析: 計算値:C,44.34;H,3.22;N,3.44 実測値:C,43.99;H,3.11;N,3.68。
【0137】 実施例78 8−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H −シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ キシド 4−ブロモベンズアルデヒド(377mg、2.00ミリモル)、テトラヒド
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(230mg、1.7ミリモル
)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(165mg、1.7ミ
リモル)を、密封管において、2日間にわたって80℃に加熱し、冷却し、固体
沈殿物を採集し、エタノールで洗浄した。濾液を、1.0M HCl/ジエチル
エーテル(4mL)で処理し、15分間にわたって加熱還流し、冷却し、濃縮し
、固体沈殿物と合わせ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノ
ール/塩化メチレン)によって精製した。その生成物をエタノールから再結晶し
て、218mgの標記化合物を得た。 融点253〜256℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.51−2.72
(m,2H)、2.79−2.91(m、1H)、2.97−3.09(m,1
H)、3.34−3.42(m,2H)、4.66(s,1H)、7.17(d
,2H)、7.43(d,2H)、10.27(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 380(M+H)+、 MS(APCI−)m/z 378(M−H)−。 C16H14BrNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.54;H,3.71;N,3.68 実測値:C,50.50;H,3.74;N,3.52。
ロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(230mg、1.7ミリモル
)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(165mg、1.7ミ
リモル)を、密封管において、2日間にわたって80℃に加熱し、冷却し、固体
沈殿物を採集し、エタノールで洗浄した。濾液を、1.0M HCl/ジエチル
エーテル(4mL)で処理し、15分間にわたって加熱還流し、冷却し、濃縮し
、固体沈殿物と合わせ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノ
ール/塩化メチレン)によって精製した。その生成物をエタノールから再結晶し
て、218mgの標記化合物を得た。 融点253〜256℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.51−2.72
(m,2H)、2.79−2.91(m、1H)、2.97−3.09(m,1
H)、3.34−3.42(m,2H)、4.66(s,1H)、7.17(d
,2H)、7.43(d,2H)、10.27(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 380(M+H)+、 MS(APCI−)m/z 378(M−H)−。 C16H14BrNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.54;H,3.71;N,3.68 実測値:C,50.50;H,3.74;N,3.52。
【0138】 実施例79 8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒド ロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1, 1−ジオキシド 3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(162mg)を、実施例56に記載の
手順によって処理して、169mgの標記化合物を白色粉末として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.5−2.75(
m,2H)、2.86(dt,1H)、3.07(dt,1H)、3.40(t
,2H)、4.72(s,1H)、7.08(m,1H)、7.18−7.36
(m,2H)、10.32(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 336(M−H)−。 C16H13F2NO3Sに関する分析: 計算値:C,56.96;H,3.88;N,4.15 実測値:C,57.01;H,3.78;N,4.08。
手順によって処理して、169mgの標記化合物を白色粉末として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.5−2.75(
m,2H)、2.86(dt,1H)、3.07(dt,1H)、3.40(t
,2H)、4.72(s,1H)、7.08(m,1H)、7.18−7.36
(m,2H)、10.32(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 336(M−H)−。 C16H13F2NO3Sに関する分析: 計算値:C,56.96;H,3.88;N,4.15 実測値:C,57.01;H,3.78;N,4.08。
【0139】 実施例80 8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン 、1,1−ジオキシド 4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(180mg、1.13ミリモル
)を、実施例56に記載の手順によって処理して、135mgの標記化合物を黄
褐色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.50−2.75
(m,2H)、2.87(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.40(
t,2H)、4.73(s,1H)、7.10(dd,1H)、7.21(dd
,1H)、7.45(t,1H)、10.32(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 352(M−H)−。 C16H13ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,54.31;H,3.70;N,3.95 実測値:C,54.08;H,3.65;N,3.88。
)を、実施例56に記載の手順によって処理して、135mgの標記化合物を黄
褐色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.30(t,2H)、2.50−2.75
(m,2H)、2.87(dt,1H)、3.05(dt,1H)、3.40(
t,2H)、4.73(s,1H)、7.10(dd,1H)、7.21(dd
,1H)、7.45(t,1H)、10.32(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 352(M−H)−。 C16H13ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,54.31;H,3.70;N,3.95 実測値:C,54.08;H,3.65;N,3.88。
【0140】 実施例81 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ ド 3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(264mg、1.66ミリモル
)を、実施例43に記載の手順によって処理して、317mgの標記化合物を白
色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73−1.96(m,2H)、2.23
(m,2H)、2.55(m,2H)、2.82(dt,1H)、3.02(d
t,1H)、3.46(m,2H)、4.85(s,1H)、7.17(m,1
H)、7.28(m,2H)、9.75(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 366(M−H)−。 C17H15ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,55.51;H,4.11;N,3.80 実測値:C,55.24;H,3.97;N,3.85。
)を、実施例43に記載の手順によって処理して、317mgの標記化合物を白
色固形物として得た。 融点>260℃。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73−1.96(m,2H)、2.23
(m,2H)、2.55(m,2H)、2.82(dt,1H)、3.02(d
t,1H)、3.46(m,2H)、4.85(s,1H)、7.17(m,1
H)、7.28(m,2H)、9.75(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 366(M−H)−。 C17H15ClFNO3Sに関する分析: 計算値:C,55.51;H,4.11;N,3.80 実測値:C,55.24;H,3.97;N,3.85。
【0141】 実施例82 8−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7− テトラオキシド 実施例82A 3−シアノ−4−フルオロベンジルブロミド ベンゼン中の、3−シアノ−4−フルオロトルエン(1.0g、7.4ミリモ
ル)、N−ブロモスクシンイミド(1.3g、7.4ミリモル)、および触媒2
,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の溶液を、16時間にわたっ
て加熱還流し、蒸発乾固し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、1.0gの3−シアノ−4−フルオロ
ベンジルブロミドを得た。1 H NMR(CDCl3)d 4.45(s,2H)、7.21(t,1H)
、7.65(m,2H)。
ル)、N−ブロモスクシンイミド(1.3g、7.4ミリモル)、および触媒2
,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の溶液を、16時間にわたっ
て加熱還流し、蒸発乾固し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、1.0gの3−シアノ−4−フルオロ
ベンジルブロミドを得た。1 H NMR(CDCl3)d 4.45(s,2H)、7.21(t,1H)
、7.65(m,2H)。
【0142】 実施例82B 3−シアノ−4−フルオロベンジルアルコール アセトニトリル中の、85%蟻酸(0.63mL)およびトリエチルアミン(
2.32mL、16.7ミリモル)の溶液を、0℃において、実施例82Aから
の生成物(1.3g、5.6ミリモル)で処理し、室温で3時間攪拌し、反応を
蒸発乾固し、酢酸エチル/水の間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させて、粗蟻酸エステルを得た。この残渣を、メタノール:
水(5:1)に溶解し、触媒量の濃塩酸で処理し、室温で一晩攪拌し、蒸発乾固
し、シリカゲルグラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ヘキサン(
1:1)で溶離して、0.40gの3−シアノ−4−フルオロベンジルアルコー
ルを得た。1 H NMR(CDCl3)d 1.81(t,1H)、4.72(d,2H)
、7.62(m,2H)。
2.32mL、16.7ミリモル)の溶液を、0℃において、実施例82Aから
の生成物(1.3g、5.6ミリモル)で処理し、室温で3時間攪拌し、反応を
蒸発乾固し、酢酸エチル/水の間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させて、粗蟻酸エステルを得た。この残渣を、メタノール:
水(5:1)に溶解し、触媒量の濃塩酸で処理し、室温で一晩攪拌し、蒸発乾固
し、シリカゲルグラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ヘキサン(
1:1)で溶離して、0.40gの3−シアノ−4−フルオロベンジルアルコー
ルを得た。1 H NMR(CDCl3)d 1.81(t,1H)、4.72(d,2H)
、7.62(m,2H)。
【0143】 実施例82C 3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒド クロロホルム(50mL)中の、実施例82Bからの生成物(0.40g、2
.6ミリモル)の溶液を、二酸化マンガン(0.55g、7.8ミリモル)で処
理し、室温で一晩攪拌し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶離して、0
.21gの3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒドを得た。1 H NMR(CDCl3)d 7.43(t,1H)、8.17(m,2H)
、9.99(s,1H)。
.6ミリモル)の溶液を、二酸化マンガン(0.55g、7.8ミリモル)で処
理し、室温で一晩攪拌し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶離して、0
.21gの3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒドを得た。1 H NMR(CDCl3)d 7.43(t,1H)、8.17(m,2H)
、9.99(s,1H)。
【0144】 実施例82D 3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒド(0.21g、1.4ミリモル)
を、実施例62に記載の手順によって処理して、0.20gの標記化合物を黄褐
色固形物として得た。 融点275〜280℃(分解)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.82(m,2H)、3.0(m,2H)
、3.4(m,4H)、5.06(s,1H)、7.48(t,1H)、7.7
(m,1H)、7.86(dd,1H)、10.1(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 398(M+NH4)+、MS(ESI−)m/z
379(M−H)−。 C16H13FN2O4S2に関する分析: 計算値:C,50.52;H,3.44;N,7.36 実測値:C,50.47;H,3.52;N,7.26。
を、実施例62に記載の手順によって処理して、0.20gの標記化合物を黄褐
色固形物として得た。 融点275〜280℃(分解)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.82(m,2H)、3.0(m,2H)
、3.4(m,4H)、5.06(s,1H)、7.48(t,1H)、7.7
(m,1H)、7.86(dd,1H)、10.1(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 398(M+NH4)+、MS(ESI−)m/z
379(M−H)−。 C16H13FN2O4S2に関する分析: 計算値:C,50.52;H,3.44;N,7.36 実測値:C,50.47;H,3.52;N,7.26。
【0145】 実施例83 (+)(9R)−9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,5, 6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、 1,1−ジオキシド 実施例43からの生成物(0.50g)を、280gの充填物(packin
g)を有する5x25cm Regis WhelkO 2 キラルカラムでク
ロマトグラフィーにかけ、117mL/分の流速の移動相としてのヘキサン:メ
タノール:塩化メチレン(77.5/15/7.5)で溶離して、220mgの
標記化合物を高い極性の鏡像異性体として得た。 [ ]23 D+50.24°(CH3CN)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.72−1.98(m,2H)、2.22
(m,2H)、2.55(m,2H)、2.8(m,1H)、3.1(m,1H
)、3.32(m,2H)、4.82(s,1H)、7.2(m,2H)、7.
4(m,1H)、9.8(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 414(M+H)+。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.52;H,3.66;N,3.39 実測値:C,49.56;H,3.86;N,3.33。
g)を有する5x25cm Regis WhelkO 2 キラルカラムでク
ロマトグラフィーにかけ、117mL/分の流速の移動相としてのヘキサン:メ
タノール:塩化メチレン(77.5/15/7.5)で溶離して、220mgの
標記化合物を高い極性の鏡像異性体として得た。 [ ]23 D+50.24°(CH3CN)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.72−1.98(m,2H)、2.22
(m,2H)、2.55(m,2H)、2.8(m,1H)、3.1(m,1H
)、3.32(m,2H)、4.82(s,1H)、7.2(m,2H)、7.
4(m,1H)、9.8(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 414(M+H)+。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.52;H,3.66;N,3.39 実測値:C,49.56;H,3.86;N,3.33。
【0146】 実施例84 (−)(9S)−9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,5, 6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、 1,1−ジオキシド 実施例83に記載のキラルクロマトグラフィーによって、210mgの標記化
合物を低い極性の鏡像異性体として得た。 [ ]23 D−48.8(CH3CN)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.72−1.98(m,2H)、2.22
(m,2H)、2.52(m,2H)、2.8(m,1H)、3.1(m,1H
)、3.31(m,2H)、4.82(s,1H)、7.2(m,2H)、7.
4(m,1H)、9.8(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 414(M+H)+。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.52;H,3.66;N,3.39 実測値:C,49.54;H,3.76;N,3.41。
合物を低い極性の鏡像異性体として得た。 [ ]23 D−48.8(CH3CN)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.72−1.98(m,2H)、2.22
(m,2H)、2.52(m,2H)、2.8(m,1H)、3.1(m,1H
)、3.31(m,2H)、4.82(s,1H)、7.2(m,2H)、7.
4(m,1H)、9.8(s,1H)。 MS(APCI+)m/z 414(M+H)+。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.52;H,3.66;N,3.39 実測値:C,49.54;H,3.76;N,3.41。
【0147】 実施例85 8−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2,3,4,5,6 ,8−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン −7−オン、1,1−ジオキシド Gasco(Eur.J.Med.Chem.1996,31,3)の方法に
よって製造される2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキシアルデ
ヒド(0.296g、2.00ミリモル)、テトラヒドロチオフェン−3−オキ
ソ−1,1−ジオキシド(0.27g、2.0ミリモル)、および3−アミノ−
2−シクロペンテン−1−オン(0.194g、2.00ミリモル)を、密封管
において、エタノール(4mL)中で、2日間にわたって80℃に加熱し、エー
テル(1mL)中の1.0M HClで処理して、3時間にわたって加熱還流し
、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、0.27gの
標記化合物を得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.31(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.9(m,1H)、3.05(m,1H)、3.42(m,2H)、4.
92(s,1H)、7.55(d,1H)、7.82(s,1H)、7.96(
d,1H)、10.42(s,1H)。 MS(CI/NH3)m/z 361(M+NH4)+。 C16H13N3O4Sに関する分析: 計算値:C,55.96;H,3.81;N,12.23 実測値:C,55.80;H,3.73;N,12.18。
よって製造される2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキシアルデ
ヒド(0.296g、2.00ミリモル)、テトラヒドロチオフェン−3−オキ
ソ−1,1−ジオキシド(0.27g、2.0ミリモル)、および3−アミノ−
2−シクロペンテン−1−オン(0.194g、2.00ミリモル)を、密封管
において、エタノール(4mL)中で、2日間にわたって80℃に加熱し、エー
テル(1mL)中の1.0M HClで処理して、3時間にわたって加熱還流し
、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、0.27gの
標記化合物を得た。1 H NMR(DMSO−d6) 2.31(t,2H)、2.65(m,2H
)、2.9(m,1H)、3.05(m,1H)、3.42(m,2H)、4.
92(s,1H)、7.55(d,1H)、7.82(s,1H)、7.96(
d,1H)、10.42(s,1H)。 MS(CI/NH3)m/z 361(M+NH4)+。 C16H13N3O4Sに関する分析: 計算値:C,55.96;H,3.81;N,12.23 実測値:C,55.80;H,3.73;N,12.18。
【0148】 実施例86 (−)(8S)−8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4, 5,6,8−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピ リジン−7−オン、1,1−ジオキシド 実施例56からの生成物(0.80g)を、280gの充填物(packin
g)を有する5x25cm Regis WhelkO 2 キラルカラムでク
ロマトグラフィーにかけ、117mL/分の流速の移動相としてのヘキサン:メ
タノール:塩化メチレン(70/15/15)で溶離して、250mgの標記化
合物を低い極性の鏡像異性体として得た。 [ ]23 D−4.5°(CH3CN)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.3(t,2H)、2.63(m,2H)
、2.85(m,1H)、3.06(m,1H)、3.4(m,2H)、4.7
1(s,1H)、7.25(d,2H)、7.47(d,1H)、10.35(
s,1H)。 MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。 C16H13BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,48.25;H,3.29;N,3.52 実測値:C,48.14;H,3.42;N,3.42。
g)を有する5x25cm Regis WhelkO 2 キラルカラムでク
ロマトグラフィーにかけ、117mL/分の流速の移動相としてのヘキサン:メ
タノール:塩化メチレン(70/15/15)で溶離して、250mgの標記化
合物を低い極性の鏡像異性体として得た。 [ ]23 D−4.5°(CH3CN)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.3(t,2H)、2.63(m,2H)
、2.85(m,1H)、3.06(m,1H)、3.4(m,2H)、4.7
1(s,1H)、7.25(d,2H)、7.47(d,1H)、10.35(
s,1H)。 MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。 C16H13BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,48.25;H,3.29;N,3.52 実測値:C,48.14;H,3.42;N,3.42。
【0149】 実施例87 (+)(8R)−8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4, 5,6,8−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピ リジン−7−オン、1,1−ジオキシド 実施例86に記載のキラルクロマトグラフィーによって、264mgの標記化
合物を高い極性の鏡像異性体として得た。 [ ]23 D+4.8°(CH3CN)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.3(m,2H)、2.62(m,2H)
、2.85(m,1H)、3.05(m,1H)、3.4(m,2H)、4.7
2(s,1H)、7.25(m,2H)、7.48(d,1H)、10.35(
s,1H)。 MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。 C16H13BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,48.25;H,3.29;N,3.52 実測値:C,48.14;H,3.52;N,3.42。
合物を高い極性の鏡像異性体として得た。 [ ]23 D+4.8°(CH3CN)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.3(m,2H)、2.62(m,2H)
、2.85(m,1H)、3.05(m,1H)、3.4(m,2H)、4.7
2(s,1H)、7.25(m,2H)、7.48(d,1H)、10.35(
s,1H)。 MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。 C16H13BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,48.25;H,3.29;N,3.52 実測値:C,48.14;H,3.52;N,3.42。
【0150】 実施例88 9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2,3,5,6,7 ,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1 −ジオキシド 2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキシアルデヒド(0.29
6g、2.00ミリモル)を、実施例89に記載の手順によって処理して、0.
42gの標記化合物を得た。1 H NMR(DMSO−d6) 1.9(m,2H)、2.25(m,2H)
、2.55(m,2H)、2.88(m,1H)、3.05(m,1H)、3.
4(m,2H)、5.0(s,1H)、7.51(d,1H)、7.7(s,1
H)、7.95(d,1H)、9.96(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 358(M+H)+。 C17H15N3O4Sに関する分析: 計算値:C,57.13;H,4.23;N,11.75 実測値:C,57.05;H,4.31;N,11.73。
6g、2.00ミリモル)を、実施例89に記載の手順によって処理して、0.
42gの標記化合物を得た。1 H NMR(DMSO−d6) 1.9(m,2H)、2.25(m,2H)
、2.55(m,2H)、2.88(m,1H)、3.05(m,1H)、3.
4(m,2H)、5.0(s,1H)、7.51(d,1H)、7.7(s,1
H)、7.95(d,1H)、9.96(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 358(M+H)+。 C17H15N3O4Sに関する分析: 計算値:C,57.13;H,4.23;N,11.75 実測値:C,57.05;H,4.31;N,11.73。
【0151】 実施例89 9−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ ド 実施例89A 3−アミノ−4−フルオロベンジルアルコール 0℃におけるTHF中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸(15g、97ミ
リモル)を、1.0M BH3・THF(50mL)で処理し、室温で一晩攪拌
し、さらに130mLの1.0M BH3・THFで処理し、10時間攪拌し、
メタノールを添加することにより反応を停止し、室温で3時間攪拌し、溶媒を蒸
発させ、生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液/塩化メチレンの間に分配し、有機
相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)で溶離して
、7.0gの標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) 4.58(s,2H)、6.67(br m,1
H)、6.81(d,1H)、6.95(t,1H)。
リモル)を、1.0M BH3・THF(50mL)で処理し、室温で一晩攪拌
し、さらに130mLの1.0M BH3・THFで処理し、10時間攪拌し、
メタノールを添加することにより反応を停止し、室温で3時間攪拌し、溶媒を蒸
発させ、生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液/塩化メチレンの間に分配し、有機
相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)で溶離して
、7.0gの標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) 4.58(s,2H)、6.67(br m,1
H)、6.81(d,1H)、6.95(t,1H)。
【0152】 実施例89B 4−フルオロ−3−ヨードベンジルアルコール 0℃における水(100mL)中の実施例89Aからの生成物(7.0g、5
0ミリモル)を、温度を10℃未満に維持する速度で、濃硫酸(30mL)で徐
々に処理し、次に、亜硝酸ナトリウム(3.45g、50ミリモル)の水溶液を
滴下した。次に、この溶液を、水(15mL)中のヨウ化カリウム(8.13g
、50ミリモル)の溶液に加え、2時間にわたって60℃に加熱し、冷却し、塩
化メチレンで抽出し、有機物質を、10%水酸化ナトリウム、1Mチオ硫酸ナト
リウム、10%塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリ
ウム)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その物質をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 7:3)によって精製して、6.4gの標
記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) 1.69(t,1H)、4.66(d,2H)、
7.05(t,1H)、7.60(d,1H)、7.78(dd,1H)。
0ミリモル)を、温度を10℃未満に維持する速度で、濃硫酸(30mL)で徐
々に処理し、次に、亜硝酸ナトリウム(3.45g、50ミリモル)の水溶液を
滴下した。次に、この溶液を、水(15mL)中のヨウ化カリウム(8.13g
、50ミリモル)の溶液に加え、2時間にわたって60℃に加熱し、冷却し、塩
化メチレンで抽出し、有機物質を、10%水酸化ナトリウム、1Mチオ硫酸ナト
リウム、10%塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリ
ウム)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その物質をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 7:3)によって精製して、6.4gの標
記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) 1.69(t,1H)、4.66(d,2H)、
7.05(t,1H)、7.60(d,1H)、7.78(dd,1H)。
【0153】 実施例89C 4−フルオロ−3−ヨードベンズアルデヒド クロロホルム(300mL)中の実施例89Bからの生成物(6.4g、26
ミリモル)を、二酸化マンガン(4.5g、50ミリモル)で処理し、一晩攪拌
し、追加の少量の二酸化マンガン(2.25g)で処理し、一晩攪拌し、濾過し
、溶媒を蒸発させた。その物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢
酸エチル/ヘキサン 1:4)によって精製して、1.9gの標記化合物を得た
。1 H NMR(CDCl3) 7.23(t,1H)、7.89(m,1H)、
8.32(dd,1H)、9.91(s,1H)。
ミリモル)を、二酸化マンガン(4.5g、50ミリモル)で処理し、一晩攪拌
し、追加の少量の二酸化マンガン(2.25g)で処理し、一晩攪拌し、濾過し
、溶媒を蒸発させた。その物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢
酸エチル/ヘキサン 1:4)によって精製して、1.9gの標記化合物を得た
。1 H NMR(CDCl3) 7.23(t,1H)、7.89(m,1H)、
8.32(dd,1H)、9.91(s,1H)。
【0154】 実施例89D 9−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ ド 4−フルオロ−3−ヨードベンズアルデヒド(0.25g、1.0ミリモル)
、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(0.13g、1
.0ミリモル)、3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン(0.11g、1
.0ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.07mL)を、密封管において
、エタノール(2mL)中で、96時間にわたって80℃に加熱し、冷却し、溶
媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10%エタノール/
塩化メチレン)にかけ、生成物をエタノールに溶解し、エーテル(1mL)中の
1.0M HClで処理し、2時間にわたって加熱還流し、冷却し、固体沈殿物
を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、0.20gの標記化合物を得た。 融点>250℃。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.22(m,2H
)、2.62(m,2H)、2.7(m,1H)、3.02(m,1H)、3.
45(m,2H)、4.81(s,1H)、7.12(m,1H)、7.18(
m,1H)、7.55(dd,1H)、9.81(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。 C17H15FINO3Sに関する分析: 計算値:C,44.45;H,3.29;N,3.04 実測値:C,44.51;H,3.31;N,2.97。
、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(0.13g、1
.0ミリモル)、3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン(0.11g、1
.0ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.07mL)を、密封管において
、エタノール(2mL)中で、96時間にわたって80℃に加熱し、冷却し、溶
媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10%エタノール/
塩化メチレン)にかけ、生成物をエタノールに溶解し、エーテル(1mL)中の
1.0M HClで処理し、2時間にわたって加熱還流し、冷却し、固体沈殿物
を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、0.20gの標記化合物を得た。 融点>250℃。1 H NMR(DMSO−d6) 1.88(m,2H)、2.22(m,2H
)、2.62(m,2H)、2.7(m,1H)、3.02(m,1H)、3.
45(m,2H)、4.81(s,1H)、7.12(m,1H)、7.18(
m,1H)、7.55(dd,1H)、9.81(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。 C17H15FINO3Sに関する分析: 計算値:C,44.45;H,3.29;N,3.04 実測値:C,44.51;H,3.31;N,2.97。
【0155】 実施例90 8−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン 、1,1−ジオキシド 4−フルオロ−3−ヨードベンズアルデヒド(0.25g、1.0ミリモル)
、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(0.13g、1
.0ミリモル)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(97mg
、1.0ミリモル)を、密封管において、エタノール(2mL)中で、96時間
にわたって80℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー(10%エタノール/塩化メチレン)にかけ、生成物をエタノ
ールに溶解し、エーテル(1mL)中の1.0M HClで処理し、2時間にわ
たって加熱還流し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥し
て、0.10gの標記化合物を得た。 融点>250℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.3(t,2H)、2.62(m,2H)
、2.85(m,1H)、3.08(m,1H)、3.4(m,2H)、4.6
8(s,1H)、7.13(t,1H)、7.24(m,1H)、7.6(dd
,1H)、10.33(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。 C16H13FINO3Sに関する分析: 計算値:C,43.16;H,2.94;N,3.14 実測値:C,42.91;H,2.94;N,3.00。
、テトラヒドロチオフェン−3−オキソ−1,1−ジオキシド(0.13g、1
.0ミリモル)、および3−アミノ−2−シクロペンテン−1−オン(97mg
、1.0ミリモル)を、密封管において、エタノール(2mL)中で、96時間
にわたって80℃に加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー(10%エタノール/塩化メチレン)にかけ、生成物をエタノ
ールに溶解し、エーテル(1mL)中の1.0M HClで処理し、2時間にわ
たって加熱還流し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エタノールで洗浄し、乾燥し
て、0.10gの標記化合物を得た。 融点>250℃。1 H NMR(DMSO−d6) 2.3(t,2H)、2.62(m,2H)
、2.85(m,1H)、3.08(m,1H)、3.4(m,2H)、4.6
8(s,1H)、7.13(t,1H)、7.24(m,1H)、7.6(dd
,1H)、10.33(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。 C16H13FINO3Sに関する分析: 計算値:C,43.16;H,2.94;N,3.14 実測値:C,42.91;H,2.94;N,3.00。
【0156】 実施例91 (+)9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9 −ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2 H)−オン、1,1−ジオキシド 窒素雰囲気下の5℃におけるTHF(20mL)中のスラリーとしての実施例
40からの生成物(1.476g、3.58ミリモル)を、THF(3.9mL
)中の1.0M カリウムt−ブトキシドの溶液で処理し、20分間で室温に温
め、THF(5mL)中の(−)−8−フェニルメチルクロロホルメート(1.
17g、3.97ミリモル)の溶液で処理し、室温で一晩攪拌し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で反応を停止し、ジエチルエーテル(2x)で抽出し、有機物質を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、ジアステレオ異性体カル
バメートの混合物を得た。この混合物を、シリカゲルの6x36cmカラムでフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、エーテル:ヘキサン(85/15)で溶離
して、746mgの低い極性のジアステレオ異性体を得た。窒素雰囲気下のメタ
ノール(10mL)中のスラリーとしてのこの物質を、触媒ナトリウムメトキシ
ドで処理し、室温で24時間攪拌し、氷酢酸(3滴)で処理し、固体沈殿物を採
集し、エチルアルコールで洗浄し、乾燥して、227mgの標記化合物を白色固
形物として得た。 [ ]23 D+63.9(MeCN)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.15−2.35(m,4H)、2.46
−2.70(m,4H)、3.23(m,2H)、4.83(s,1H)、7.
25(m,2H)、7.42(dd,1H)、9.96(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 410(M−H)−。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.53;H,3.67;N,3.40 実測値:C,49.47;H,3.53;N,3.37。
40からの生成物(1.476g、3.58ミリモル)を、THF(3.9mL
)中の1.0M カリウムt−ブトキシドの溶液で処理し、20分間で室温に温
め、THF(5mL)中の(−)−8−フェニルメチルクロロホルメート(1.
17g、3.97ミリモル)の溶液で処理し、室温で一晩攪拌し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で反応を停止し、ジエチルエーテル(2x)で抽出し、有機物質を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、ジアステレオ異性体カル
バメートの混合物を得た。この混合物を、シリカゲルの6x36cmカラムでフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、エーテル:ヘキサン(85/15)で溶離
して、746mgの低い極性のジアステレオ異性体を得た。窒素雰囲気下のメタ
ノール(10mL)中のスラリーとしてのこの物質を、触媒ナトリウムメトキシ
ドで処理し、室温で24時間攪拌し、氷酢酸(3滴)で処理し、固体沈殿物を採
集し、エチルアルコールで洗浄し、乾燥して、227mgの標記化合物を白色固
形物として得た。 [ ]23 D+63.9(MeCN)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.15−2.35(m,4H)、2.46
−2.70(m,4H)、3.23(m,2H)、4.83(s,1H)、7.
25(m,2H)、7.42(dd,1H)、9.96(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 410(M−H)−。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.53;H,3.67;N,3.40 実測値:C,49.47;H,3.53;N,3.37。
【0157】 実施例92 (−)9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9 −ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2 H)−オン、1,1−ジオキシド 実施例91に記載のジアステレオ異性体をクロマトグラフィーにかけて、82
4mgの非純粋の高い極性のジアステレオ異性体を得た。この物質を、シリカゲ
ルの6x36cmカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、エーテル:ヘ
キサン(9/1)で溶離して、695mgの高い極性のジアステレオ異性体を得
た。窒素雰囲気下のメタノール(10mL)中のスラリーとしてのこのジアステ
レオ異性体を、触媒ナトリウムメトキシドで処理し、室温で5日間攪拌し、氷酢
酸(3滴)で処理し、固体沈殿物を採集し、エチルアルコールで洗浄し、乾燥し
て、120mgの標記化合物を白色固形物として得た。濾液をフラッシュクロマ
トグラフィー(5〜15%エタノール/塩化メチレン)にかけ、生成物を酢酸エ
チルでトリチュレーションして、さらに186mgの標記化合物を得た。 [ ]23 D−60.8(MeCN)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.15−2.30(m,4H)、2.47
−2.70(m,4H)、3.20(m,2H)、4.83(s,1H)、7.
25(m,2H)、7.41(dd,1H)、9.96(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 410(M−H)−。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.53;H,3.67;N,3.40 実測値:C,49.61;H,3.58;N,3.34。
4mgの非純粋の高い極性のジアステレオ異性体を得た。この物質を、シリカゲ
ルの6x36cmカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、エーテル:ヘ
キサン(9/1)で溶離して、695mgの高い極性のジアステレオ異性体を得
た。窒素雰囲気下のメタノール(10mL)中のスラリーとしてのこのジアステ
レオ異性体を、触媒ナトリウムメトキシドで処理し、室温で5日間攪拌し、氷酢
酸(3滴)で処理し、固体沈殿物を採集し、エチルアルコールで洗浄し、乾燥し
て、120mgの標記化合物を白色固形物として得た。濾液をフラッシュクロマ
トグラフィー(5〜15%エタノール/塩化メチレン)にかけ、生成物を酢酸エ
チルでトリチュレーションして、さらに186mgの標記化合物を得た。 [ ]23 D−60.8(MeCN)。1 H NMR(DMSO−d6) 2.15−2.30(m,4H)、2.47
−2.70(m,4H)、3.20(m,2H)、4.83(s,1H)、7.
25(m,2H)、7.41(dd,1H)、9.96(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 410(M−H)−。 C17H15BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,49.53;H,3.67;N,3.40 実測値:C,49.61;H,3.58;N,3.34。
【0158】 実施例93 (+)10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8, 10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)− オン、1,1−ジオキシド 実施例4からの生成物(1.646g、3.86ミリモル)を実施例91に記
載の方法によって処理して、223mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D+7.3(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.15−7.28(m,2H)、7.88(dd,1H
)、9.39(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 424(M−H)−。 C18H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.71;H,4.02;N,3.29 実測値:C,50.73;H,4.24;N,3.26。
載の方法によって処理して、223mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D+7.3(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.15−7.28(m,2H)、7.88(dd,1H
)、9.39(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 424(M−H)−。 C18H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.71;H,4.02;N,3.29 実測値:C,50.73;H,4.24;N,3.26。
【0159】 実施例94 (−)10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8, 10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)− オン、1,1−ジオキシド 実施例4からの生成物(1.646g、3.86ミリモル)を実施例91およ
び実施例92に記載の方法によって処理して、148mgの標記化合物を白色固
形物として得た。 [ ]23 D−5.2(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.15−7.27(m,2H)、7.38(dd,1H
)、9.40(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 424(M−H)−。 C18H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.71;H,4.02;N,3.29 実測値:C,50.68;H,4.17;N,3.22。
び実施例92に記載の方法によって処理して、148mgの標記化合物を白色固
形物として得た。 [ ]23 D−5.2(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.73(m,1H)、1.88(m,1H
)、2.20(m,4H)、2.50(m,4H)、3.20(m,2H)、5
.01(s,1H)、7.15−7.27(m,2H)、7.38(dd,1H
)、9.40(br s,1H)。 MS(APCI−)m/z 424(M−H)−。 C18H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.71;H,4.02;N,3.29 実測値:C,50.68;H,4.17;N,3.22。
【0160】 実施例95 (+)(9R)−9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7, 9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1− ジオキシド 窒素雰囲気下の5℃におけるTHF(20mL)中のスラリーとしての、実施
例29からの標記化合物(1.65g、4.30ミリモル)を、THF(3.9
mL)中の1.0Mカリウムt−ブトキシドの溶液で処理し、20分間で室温に
温め、THF(5mL)中の(−)−8−フェニルメチルクロロホルメート(4
.3ミリモル)の溶液で処理し、室温で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液で
反応を停止し、ジエチルエーテル(3x)で抽出し、有機物質を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、ジアステレオ異性体カルバメートの混合
物を得た。この混合物を、シリカゲルの6x40cmカラムでフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム:ヘキサン:エーテル(7:2:1)で溶離
して、664mgの低い極性のジアステレオ異性体を得た。窒素雰囲気下のメタ
ノール(10mL)中のスラリーとしてのこの物質を、触媒ナトリウムメトキシ
ドで処理し、室温で一晩攪拌し、氷酢酸(2滴)で処理し、固体沈殿物を採集し
、エチルアルコールで洗浄し、乾燥して、295mgの標記化合物を白色固形物
として得た。 [ ]23 D+70.9°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75−1.95(m,2H)、2.23
(m,2H)、2.54(m,2H)、2.83(dt,1H)、3.02(d
t,1H)、3.45(m,2H)、4.84(s,1H)、7.16(dd,
1H)、7.34(d,1H)、7.49(d,1H)、9.82(br s,
1H)。 MS(APCI−)m/z 382(M−H)−。 C17H15Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,53.14;H,3.93;N,3.64 実測値:C,53.38;H,4.19;N,3.61。
例29からの標記化合物(1.65g、4.30ミリモル)を、THF(3.9
mL)中の1.0Mカリウムt−ブトキシドの溶液で処理し、20分間で室温に
温め、THF(5mL)中の(−)−8−フェニルメチルクロロホルメート(4
.3ミリモル)の溶液で処理し、室温で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液で
反応を停止し、ジエチルエーテル(3x)で抽出し、有機物質を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、ジアステレオ異性体カルバメートの混合
物を得た。この混合物を、シリカゲルの6x40cmカラムでフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム:ヘキサン:エーテル(7:2:1)で溶離
して、664mgの低い極性のジアステレオ異性体を得た。窒素雰囲気下のメタ
ノール(10mL)中のスラリーとしてのこの物質を、触媒ナトリウムメトキシ
ドで処理し、室温で一晩攪拌し、氷酢酸(2滴)で処理し、固体沈殿物を採集し
、エチルアルコールで洗浄し、乾燥して、295mgの標記化合物を白色固形物
として得た。 [ ]23 D+70.9°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75−1.95(m,2H)、2.23
(m,2H)、2.54(m,2H)、2.83(dt,1H)、3.02(d
t,1H)、3.45(m,2H)、4.84(s,1H)、7.16(dd,
1H)、7.34(d,1H)、7.49(d,1H)、9.82(br s,
1H)。 MS(APCI−)m/z 382(M−H)−。 C17H15Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,53.14;H,3.93;N,3.64 実測値:C,53.38;H,4.19;N,3.61。
【0161】 実施例96 (−)(9S)−9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7, 9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1− ジオキシド 実施例95に記載のジアステレオ異性体のクロマトグラフィーから、非純粋の
高い極性のジアステレオ異性体を得た。この物質を、シリカゲルの6x40cm
カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム:ヘキサン:エー
テル(7:2:1)で溶離して、628mgの高い極性のジアステレオ異性体を
得た。窒素雰囲気下のメタノール(10mL)中のスラリーとしての、このジア
ステレオ異性体を、触媒ナトリウムメトキシドで処理し、室温で一晩攪拌し、氷
酢酸(2滴)で処理し、固体沈殿物を採集し、エチルアルコールで洗浄し、乾燥
して、228mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D−68.8°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75−1.95(m,2H)、2.23
(m,2H)、2.55(m,2H)、2.73(dt,1H)、3.03(d
t,1H)、3.35(m,2H)、4.84(s,1H)、7.17(dd,
1H)、7.35(d,1H)、7.50(d,1H)、9.85(br s,
1H)。 MS(APCI−)m/z 382(M−H)−。 C17H15Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,53.14;H,3.93;N,3.64 実測値:C,53.11;H,4.01;N,3.59。
高い極性のジアステレオ異性体を得た。この物質を、シリカゲルの6x40cm
カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム:ヘキサン:エー
テル(7:2:1)で溶離して、628mgの高い極性のジアステレオ異性体を
得た。窒素雰囲気下のメタノール(10mL)中のスラリーとしての、このジア
ステレオ異性体を、触媒ナトリウムメトキシドで処理し、室温で一晩攪拌し、氷
酢酸(2滴)で処理し、固体沈殿物を採集し、エチルアルコールで洗浄し、乾燥
して、228mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D−68.8°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.75−1.95(m,2H)、2.23
(m,2H)、2.55(m,2H)、2.73(dt,1H)、3.03(d
t,1H)、3.35(m,2H)、4.84(s,1H)、7.17(dd,
1H)、7.35(d,1H)、7.50(d,1H)、9.85(br s,
1H)。 MS(APCI−)m/z 382(M−H)−。 C17H15Cl2NO3Sに関する分析: 計算値:C,53.14;H,3.93;N,3.64 実測値:C,53.11;H,4.01;N,3.59。
【0162】 実施例97 (+)(9R)−9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2 ,3,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H )−オン、1,1−ジオキシド 実施例88からの生成物(1.34g)を、実施例95に記載の方法によって
処理して、120mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D+43.3°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.9(m,2H)、2.23(m,2H)
、2.56(m,2H)、2.88(m,1H)、3.05(m,1H)、3.
4(m,2H)、5.0(s,1H)、7.51(d,1H)、7.7(s,1
H)、7.95(d,1H)、9.95(s,1H)。 MS(ESI−)m/z 356(M−H)−。 C17H15N3O4Sに関する分析: 計算値:C,57.13;H,4.23;N,11.75 実測値:C,56.98;H,4.28;N,11.76。
処理して、120mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D+43.3°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.9(m,2H)、2.23(m,2H)
、2.56(m,2H)、2.88(m,1H)、3.05(m,1H)、3.
4(m,2H)、5.0(s,1H)、7.51(d,1H)、7.7(s,1
H)、7.95(d,1H)、9.95(s,1H)。 MS(ESI−)m/z 356(M−H)−。 C17H15N3O4Sに関する分析: 計算値:C,57.13;H,4.23;N,11.75 実測値:C,56.98;H,4.28;N,11.76。
【0163】 実施例98 (−)(9S)−9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2 ,3,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H )−オン、1,1−ジオキシド 実施例88からの生成物(1.34g)を、実施例95および96に記載の方
法によって処理して、110mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D−41.7°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.9(m,2H)、2.25(m,2H)
、2.57(m,2H)、2.9(m,1H)、3.05(m,1H)、3.4
(m,2H)、5.0(s,1H)、7.51(d,1H)、7.7(s,1H
)、7.95(d,1H)、9.95(s,1H)。 MS(ESI−)m/z 356(M−H)−。 C17H15N3O4Sに関する分析: 計算値:C,57.13;H,4.23;N,11.75 実測値:C,56.97;H,4.43;N,11.71。
法によって処理して、110mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D−41.7°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.9(m,2H)、2.25(m,2H)
、2.57(m,2H)、2.9(m,1H)、3.05(m,1H)、3.4
(m,2H)、5.0(s,1H)、7.51(d,1H)、7.7(s,1H
)、7.95(d,1H)、9.95(s,1H)。 MS(ESI−)m/z 356(M−H)−。 C17H15N3O4Sに関する分析: 計算値:C,57.13;H,4.23;N,11.75 実測値:C,56.97;H,4.43;N,11.71。
【0164】 実施例99 (+)(9R)−9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6 ,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1 ,1−ジオキシド 実施例34からの生成物(1.64g)を、実施例95に記載の方法によって
処理して、300mgの標記化合物を得た。 [ ]23 D+41.04°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.90(m,2H)、2.25(m,2H
)、2.52(m,2H)、2.85(m,1H)、3.02(m,1H)、3
.35(m,2H)、4.95(s,1H)、7.54(dd,1H,J=3
Hz)、7.65(d,1H,J=9 Hz)、7.80(d,1H,J=3
Hz)、9.90(s,1H)。 MS(ESI−)m/z 393(M−H)−。 C17H15ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,51.71;H,3.83;N,7.10 実測値:C,51.72;H,3.85;N,7.10。
処理して、300mgの標記化合物を得た。 [ ]23 D+41.04°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.90(m,2H)、2.25(m,2H
)、2.52(m,2H)、2.85(m,1H)、3.02(m,1H)、3
.35(m,2H)、4.95(s,1H)、7.54(dd,1H,J=3
Hz)、7.65(d,1H,J=9 Hz)、7.80(d,1H,J=3
Hz)、9.90(s,1H)。 MS(ESI−)m/z 393(M−H)−。 C17H15ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,51.71;H,3.83;N,7.10 実測値:C,51.72;H,3.85;N,7.10。
【0165】 実施例100 (−)(9S)−9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6 ,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1 ,1−ジオキシド 実施例34からの生成物(1.64g)を、実施例95および96に記載の方
法によって処理して、424mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D−31.74°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.92(m,2H)、2.24(m,2H
)、2.52(m,2H)、2.86(m,1H)、3.02(m,1H)、3
.38(m,2H)、4.95(s,1H)、7.54(dd,1H,J=3
Hz)、7.66(d,1H,J=9 Hz)、7.79(d,1H,J=3
Hz)、9.89(s,1H)。 MS(ESI−)m/z 393(M−H)−。 C17H15ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,7.10;H,3.83;N,7.10 実測値:C,51.70;H,3.83;N,7.08。
法によって処理して、424mgの標記化合物を白色固形物として得た。 [ ]23 D−31.74°(DMSO)。1 H NMR(DMSO−d6) 1.92(m,2H)、2.24(m,2H
)、2.52(m,2H)、2.86(m,1H)、3.02(m,1H)、3
.38(m,2H)、4.95(s,1H)、7.54(dd,1H,J=3
Hz)、7.66(d,1H,J=9 Hz)、7.79(d,1H,J=3
Hz)、9.89(s,1H)。 MS(ESI−)m/z 393(M−H)−。 C17H15ClN2O5Sに関する分析: 計算値:C,7.10;H,3.83;N,7.10 実測値:C,51.70;H,3.83;N,7.08。
【0166】 実施例101 11−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,7,8,9 ,11−オクタヒドロチエピノ[3,2−b]キノリン−10(6H)−オン、 1,1−ジオキシド エチルアルコール(10mL)およびトリエチルアミン(0.4mL)中の、
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(1.22g、6.00ミリモル)
、3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン(667mg、6.00ミリモル
)、およびチアシクロヘプタン−3−オン 1,1−ジオキシド(973mg、
6.00ミリモル)(J. Heterocycl. Chem.(1990)
,27,1453に記載の方法によって製造)の溶液を、密封管において、3日
間にわたって80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エチルアルコール
で洗浄し、乾燥して、1.8gの標記化合物を白色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 1.65(m,1H)、1.75(m,2H
)、1.90(m,1H)、2.02(m,2H)、2.52(m,2H)、2
.75(m,3H)、3.15(m,1H)、4.95(s,1H)、7.20
(m,1H)、7.25(m,1H)、7.40(dd,1H,J=3 Hz)
、9.44(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。 C19H19BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,51.83;H,4.35;N,3.18 実測値:C,51.59;H,4.35;N,3.18。
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(1.22g、6.00ミリモル)
、3−アミノ−2−シクロヘキセン−1−オン(667mg、6.00ミリモル
)、およびチアシクロヘプタン−3−オン 1,1−ジオキシド(973mg、
6.00ミリモル)(J. Heterocycl. Chem.(1990)
,27,1453に記載の方法によって製造)の溶液を、密封管において、3日
間にわたって80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エチルアルコール
で洗浄し、乾燥して、1.8gの標記化合物を白色固形物として得た。1 H NMR(DMSO−d6) 1.65(m,1H)、1.75(m,2H
)、1.90(m,1H)、2.02(m,2H)、2.52(m,2H)、2
.75(m,3H)、3.15(m,1H)、4.95(s,1H)、7.20
(m,1H)、7.25(m,1H)、7.40(dd,1H,J=3 Hz)
、9.44(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。 C19H19BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,51.83;H,4.35;N,3.18 実測値:C,51.59;H,4.35;N,3.18。
【0167】 実施例102 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,7,8 ,10−オクタヒドロ−9H−シクロペンタ[b]チエピノ[2,3−e]ピリ ジン−9−オン エチルアルコール(10mL)中の、3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデ
ヒド(639mg、3.14ミリモル)、3−アミノ−2−シクロペンテン−1
−オン(305mg、3.14ミリモル)、およびチアシクロヘプタン−3−オ
ン 1,1−ジオキシド(510mg、3.14ミリモル)の溶液を、密封管に
おいて、3日間にわたって80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エチ
ルアルコールで洗浄し、乾燥して、700mgの標記化合物を白色固形物として
得た。 融点210℃。1 H NMR(DMSO−d6) 1.60(m,1H)、1.82(m,1H
)、2.05(m,2H)、2.32(m,2H)、2.62(m,3H)、2
.92(m,2H)、3.20(m,1H)、4.75(s,1H)、7.25
(dd,1H,J=3 Hz)、7.32(m,1H)、7.45(dd,1H
,J=3 Hz)、10.02(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。 C18H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.71;H,4.02;N,3.29 実測値:C,50.71;H,4.10;N,3.20。
ヒド(639mg、3.14ミリモル)、3−アミノ−2−シクロペンテン−1
−オン(305mg、3.14ミリモル)、およびチアシクロヘプタン−3−オ
ン 1,1−ジオキシド(510mg、3.14ミリモル)の溶液を、密封管に
おいて、3日間にわたって80℃に加熱し、冷却し、固体沈殿物を採集し、エチ
ルアルコールで洗浄し、乾燥して、700mgの標記化合物を白色固形物として
得た。 融点210℃。1 H NMR(DMSO−d6) 1.60(m,1H)、1.82(m,1H
)、2.05(m,2H)、2.32(m,2H)、2.62(m,3H)、2
.92(m,2H)、3.20(m,1H)、4.75(s,1H)、7.25
(dd,1H,J=3 Hz)、7.32(m,1H)、7.45(dd,1H
,J=3 Hz)、10.02(s,1H)。 MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。 C18H17BrFNO3Sに関する分析: 計算値:C,50.71;H,4.02;N,3.29 実測値:C,50.71;H,4.10;N,3.20。
【0168】 カリウムチャンネル開放活性の測定 膜過分極化アッセイ ラット胸大動脈平滑筋A10細胞系、または一次培養モルモット膀胱(GPB
)細胞を使用して、カリウムチャンネル開放活性に関して、化合物を評価した。
)細胞を使用して、カリウムチャンネル開放活性に関して、化合物を評価した。
【0169】 A10細胞系は、American Type Culture Colle
ction(Rockville, MD;Cat#30−2002)から得た
。加湿した室中、37℃、5%CO2において、96穴透明底ブラックプレート
(Packard)において、培養基(配合:20% ウシ胎児血清、100単
位/mL ペニシリン、100単位/mL ストレプトマイシン、および0.2
5mg/mL アムホテリシンBを添加したDulbecco改質イーグル培地
)で細胞を増殖させて、集密的単層を形成した。
ction(Rockville, MD;Cat#30−2002)から得た
。加湿した室中、37℃、5%CO2において、96穴透明底ブラックプレート
(Packard)において、培養基(配合:20% ウシ胎児血清、100単
位/mL ペニシリン、100単位/mL ストレプトマイシン、および0.2
5mg/mL アムホテリシンBを添加したDulbecco改質イーグル培地
)で細胞を増殖させて、集密的単層を形成した。
【0170】 膀胱平滑筋細胞の試料に関しては、体重300〜400gの雄のモルモット(
Hartley, Charles River, Wilmington,
MA)から膀胱を摘出し、氷冷Ca2+−フリークレブス溶液(Ca2+−fr
ee Krebs solution)(配合、mM:KCl、2.7;KH2 PO4、1.5;NaCl、75;Na2HPO4、9.6;Na2HPO4・
7H2O、8;MgSO4、2;グルコース、5;HEPES、10;pH7.
4)に入れた。少し改良した前記酵素解離によって、細胞を単離した(Kloc
kner, U.およびIsenberg, G., Pflugers Ar
ch. 1985, 405, 329−339)。膀胱を小部分に切り、細胞
培養器において、連続攪拌しながら、1mg/mLのコラゲナーゼ(Sigma
, St. Louis, MO)および0.2mg/mLのプロナーゼ(Ca
lbiochem, La Jolla, CA)を含有する5mLのKreb
溶液中で30分間にわたって培養した。次に、その混合物を1300×gにおい
て5分間にわたって遠心分離にかけ、ペレット(pellet)をDulbec
co PBS(GIBCO, Gaithersburg, MD)に再懸濁さ
せ、再遠心分離にかけて残留酵素を除去した。細胞ペレットを5mLの増殖培地
(配合:10% ウシ胎児血清、100単位/mL ペニシリン、100単位/
mL ストレプトマイシン、および0.25mg/mL アムホテリシンBを添
加したDulbecco改質イーグル培地)に再懸濁させ、火炎研磨Paste
urピペット(flame−polished Pasteur pipett
e)を用いたピペッティング及びポリプロピレン網目膜(Spectrum,
Houston, TX)に通すことによってさらに細胞を解離した。増殖培地
における再懸濁によって、細胞密度を100,000細胞/mLに調節した。2
0,000細胞/穴の密度における膜電位試験のために、透明底ブラック96穴
プレート(Packard)において細胞を培養し、集密に達するまで、90%
空気:10%CO2を有する細胞培養基に維持した。モノクローナルマウス抗ヒ
ト平滑筋アクチン(Biomeda, Foster City, CA)を使
用する細胞骨格染色によって、細胞が平滑筋タイプであることを確認した。
Hartley, Charles River, Wilmington,
MA)から膀胱を摘出し、氷冷Ca2+−フリークレブス溶液(Ca2+−fr
ee Krebs solution)(配合、mM:KCl、2.7;KH2 PO4、1.5;NaCl、75;Na2HPO4、9.6;Na2HPO4・
7H2O、8;MgSO4、2;グルコース、5;HEPES、10;pH7.
4)に入れた。少し改良した前記酵素解離によって、細胞を単離した(Kloc
kner, U.およびIsenberg, G., Pflugers Ar
ch. 1985, 405, 329−339)。膀胱を小部分に切り、細胞
培養器において、連続攪拌しながら、1mg/mLのコラゲナーゼ(Sigma
, St. Louis, MO)および0.2mg/mLのプロナーゼ(Ca
lbiochem, La Jolla, CA)を含有する5mLのKreb
溶液中で30分間にわたって培養した。次に、その混合物を1300×gにおい
て5分間にわたって遠心分離にかけ、ペレット(pellet)をDulbec
co PBS(GIBCO, Gaithersburg, MD)に再懸濁さ
せ、再遠心分離にかけて残留酵素を除去した。細胞ペレットを5mLの増殖培地
(配合:10% ウシ胎児血清、100単位/mL ペニシリン、100単位/
mL ストレプトマイシン、および0.25mg/mL アムホテリシンBを添
加したDulbecco改質イーグル培地)に再懸濁させ、火炎研磨Paste
urピペット(flame−polished Pasteur pipett
e)を用いたピペッティング及びポリプロピレン網目膜(Spectrum,
Houston, TX)に通すことによってさらに細胞を解離した。増殖培地
における再懸濁によって、細胞密度を100,000細胞/mLに調節した。2
0,000細胞/穴の密度における膜電位試験のために、透明底ブラック96穴
プレート(Packard)において細胞を培養し、集密に達するまで、90%
空気:10%CO2を有する細胞培養基に維持した。モノクローナルマウス抗ヒ
ト平滑筋アクチン(Biomeda, Foster City, CA)を使
用する細胞骨格染色によって、細胞が平滑筋タイプであることを確認した。
【0171】 96穴細胞ベース動力学的アッセイシステム、Fluorescent Im
aging Plate Reader(FLIPR)(K.S.Schroe
derら、J. Biomed. Screen.、第1巻、pp.75−81
(1996))において、ビス−オキソノル色素(bis−oxonol dy
e)DiBAC(4)3を使用して、膜電位の変化を評価することによって、カ
リウムチャンネルにおける機能活性を測定した。DiBAC(4)3は、膜電位
に依存して、細胞と細胞外溶液の間を分割するアニオン電位差計プローブである
。膜電位が増加する場合(例えば、K+脱分極)、プローブが細胞にさらに分配
する。これは、色素と細胞内脂質およびタンパク質との相互作用による蛍光の増
加として測定される。これと反対に、減少する膜電位(カリウムチャンネル開放
剤による過分極化)は、蛍光の減少を誘発する。
aging Plate Reader(FLIPR)(K.S.Schroe
derら、J. Biomed. Screen.、第1巻、pp.75−81
(1996))において、ビス−オキソノル色素(bis−oxonol dy
e)DiBAC(4)3を使用して、膜電位の変化を評価することによって、カ
リウムチャンネルにおける機能活性を測定した。DiBAC(4)3は、膜電位
に依存して、細胞と細胞外溶液の間を分割するアニオン電位差計プローブである
。膜電位が増加する場合(例えば、K+脱分極)、プローブが細胞にさらに分配
する。これは、色素と細胞内脂質およびタンパク質との相互作用による蛍光の増
加として測定される。これと反対に、減少する膜電位(カリウムチャンネル開放
剤による過分極化)は、蛍光の減少を誘発する。
【0172】 ブラック透明底96穴プレートにおいて培養した集密平滑筋A10またはモル
モット膀胱細胞を、5M DiBAC(4)3を含有する200mLのアッセイ
緩衝剤(配合、mM:HEPES、20;NaCl、120;KCl、2;Ca
Cl2、2;MgCl2、1;グルコース、5;25℃においてpH7.4)で
2回洗い、細胞培養器において37℃で30分間にわたって180mLの該緩衝
液で培養して、膜を通る色素分布を確実にした。基線蛍光を5分間にわたって記
録した後、アッセイ緩衝剤中に10倍の濃度で調製した対照または試験化合物を
、穴に直接に添加した。蛍光の変化をさらに25分間にわたって監視した。過分
極化反応を、バックグラウンドノイズに関して修正し、10Mの対照化合物P1
075(100%として与える)、平滑筋KATPチャンネルの強力な開放剤(
Quastら、Mol.Pharmacol.、第43巻、pp.474−48
1(1993))を用いて観察される反応に標準化した。
モット膀胱細胞を、5M DiBAC(4)3を含有する200mLのアッセイ
緩衝剤(配合、mM:HEPES、20;NaCl、120;KCl、2;Ca
Cl2、2;MgCl2、1;グルコース、5;25℃においてpH7.4)で
2回洗い、細胞培養器において37℃で30分間にわたって180mLの該緩衝
液で培養して、膜を通る色素分布を確実にした。基線蛍光を5分間にわたって記
録した後、アッセイ緩衝剤中に10倍の濃度で調製した対照または試験化合物を
、穴に直接に添加した。蛍光の変化をさらに25分間にわたって監視した。過分
極化反応を、バックグラウンドノイズに関して修正し、10Mの対照化合物P1
075(100%として与える)、平滑筋KATPチャンネルの強力な開放剤(
Quastら、Mol.Pharmacol.、第43巻、pp.474−48
1(1993))を用いて観察される反応に標準化した。
【0173】 慣例的に、P1075または試験化合物の5種類の濃度(対数または半対数希
釈)(log or half−log dilutions)を評価し、最大
定常状態過分極化値(P1075に対する%として表される)を、濃度の関数と
してプロットした。EC50(試験サンプルに関して、最大応答の50%を引き
出す濃度)を、4パラメーターS字方程式(a four parameter
sigmoidal equation)を使用する非線形回帰分析(non
−linear regression analysis)によって算出した
。各化合物の最大応答(P1075に対する%として表される)を記載する。化
合物の原液を、100%DMSOにおいて調製し、さらなる希釈を、アッセイ緩
衝剤において行い、96穴プレートに添加した。
釈)(log or half−log dilutions)を評価し、最大
定常状態過分極化値(P1075に対する%として表される)を、濃度の関数と
してプロットした。EC50(試験サンプルに関して、最大応答の50%を引き
出す濃度)を、4パラメーターS字方程式(a four parameter
sigmoidal equation)を使用する非線形回帰分析(non
−linear regression analysis)によって算出した
。各化合物の最大応答(P1075に対する%として表される)を記載する。化
合物の原液を、100%DMSOにおいて調製し、さらなる希釈を、アッセイ緩
衝剤において行い、96穴プレートに添加した。
【0174】
【表1】
【0175】
【表2】
【0176】
【表3】
【0177】 生体外機能モデル Landraceブタ膀胱およびヒト膀胱から得られる組織片を使用して、機
能的カリウムチャンネル開放活性に関して、化合物を評価した。
能的カリウムチャンネル開放活性に関して、化合物を評価した。
【0178】 Landraceブタ膀胱は、9〜30kgの雌のLandraceブタから
得た。ペントパルビタール溶液、Somlethal(登録商標)、J.A.W
ebster Inc., Sterling MAを腹膜注射して、Land
raceブタを安楽死させた。全膀胱を摘出し、直ぐに、Krebs Ring
er炭酸水素塩溶液(配合、mM:NaCl、120;NaHCO3、20;デ
キストロース、11;KCl、4.7;CaCl2、2.5;MgSO4、1.
5;KH2PO4、1.2;K2EDTA、0.01、37℃において5%CO 2 /95%O2 pH7.4で平衡)に入れた。プロプラノロール(0.004
mM)を、全アッセイに含有させて、アドレノセプターをブロックした。三角形
および半球形部分を捨てた。幅3〜5mm、長さ20mmの片を、環状に切った
残りの組織から調製した。粘膜層を除去した。一方の端を静止ガラスロッドに固
定し、他方の端を、1.0gの基礎予備装填(a basal preload
of 1.0 gram)においてGrass FT03変換器に固定した。
2つの平行白金電極を固定ガラスロッドに取り付けて、20ボルトにおいて、0
.05Hz、0.5ミリセカンドの場刺激(field stimulatio
n)を与えた。この低周波数刺激により、100〜500センチグラムの持続性
痙攣反応を生じた。組織を少なくとも60分間にわたって平衡させ、80mM
KClで満たした。対照アゴニストとしてカリウムチャンネル開放剤P1075
を使用して、各組織の対照濃度反応曲線(累積)を生成した。P1075は、1
/2対数増加量を使用する10−9〜10−5Mの濃度範囲において、用量依存
的に刺激された痙攣を充分に除去した。60分の水洗後、対照アゴニストP10
75に使用したのと同様の方法で、試験化合物の濃度反応曲線(累積)を生成し
た。各化合物の最大有効性(P1075に対する%として示す)を記録する。薬
剤の最大反応の50%を生じさせるのに必要な薬剤の量(ED50)を、「AL
LFIT」(DeLeanら、Am. J. Physiol.,235,E9
7(1980))を使用して算出し、アゴニスト有効性を、pD2(負の対数)
(negative logarithm)として示した。アゴニスト有効性を
、P1075に対する指数としても示した。所定組織における試験アゴニストの
ED50によって、P1075のED50を割ることによって、指数を算出した
。各組織を、単一の試験アゴニストに関して使用し、各組織から得られる指数を
平均して、平均有効性指数を得た。これらのデータを表2に示す。
得た。ペントパルビタール溶液、Somlethal(登録商標)、J.A.W
ebster Inc., Sterling MAを腹膜注射して、Land
raceブタを安楽死させた。全膀胱を摘出し、直ぐに、Krebs Ring
er炭酸水素塩溶液(配合、mM:NaCl、120;NaHCO3、20;デ
キストロース、11;KCl、4.7;CaCl2、2.5;MgSO4、1.
5;KH2PO4、1.2;K2EDTA、0.01、37℃において5%CO 2 /95%O2 pH7.4で平衡)に入れた。プロプラノロール(0.004
mM)を、全アッセイに含有させて、アドレノセプターをブロックした。三角形
および半球形部分を捨てた。幅3〜5mm、長さ20mmの片を、環状に切った
残りの組織から調製した。粘膜層を除去した。一方の端を静止ガラスロッドに固
定し、他方の端を、1.0gの基礎予備装填(a basal preload
of 1.0 gram)においてGrass FT03変換器に固定した。
2つの平行白金電極を固定ガラスロッドに取り付けて、20ボルトにおいて、0
.05Hz、0.5ミリセカンドの場刺激(field stimulatio
n)を与えた。この低周波数刺激により、100〜500センチグラムの持続性
痙攣反応を生じた。組織を少なくとも60分間にわたって平衡させ、80mM
KClで満たした。対照アゴニストとしてカリウムチャンネル開放剤P1075
を使用して、各組織の対照濃度反応曲線(累積)を生成した。P1075は、1
/2対数増加量を使用する10−9〜10−5Mの濃度範囲において、用量依存
的に刺激された痙攣を充分に除去した。60分の水洗後、対照アゴニストP10
75に使用したのと同様の方法で、試験化合物の濃度反応曲線(累積)を生成し
た。各化合物の最大有効性(P1075に対する%として示す)を記録する。薬
剤の最大反応の50%を生じさせるのに必要な薬剤の量(ED50)を、「AL
LFIT」(DeLeanら、Am. J. Physiol.,235,E9
7(1980))を使用して算出し、アゴニスト有効性を、pD2(負の対数)
(negative logarithm)として示した。アゴニスト有効性を
、P1075に対する指数としても示した。所定組織における試験アゴニストの
ED50によって、P1075のED50を割ることによって、指数を算出した
。各組織を、単一の試験アゴニストに関して使用し、各組織から得られる指数を
平均して、平均有効性指数を得た。これらのデータを表2に示す。
【0179】 ヒト膀胱は、45才より上の女性から得た。ヒト組織は、Anatomic
Gift Foundation, Phoenix AZから得た。ヒト組織
は、Krebs Ringer炭酸水素塩溶液(配合、mM:NaCl、120
;NaHCO3、20;デキストロース、11;KCl、4.7;CaCl2、
2.5;MgSO4、1.5;KH2PO4、1.2;K2EDTA、0.01
、37℃において、5%CO2/95%O2 pH7.4で平衡)に入れたウェ
ットアイス上での夜間輸送によって得た。プロプラノロール(0.004mM)
を全アッセイに含有させて、アドレノセプターをブロックした。三角形および半
球形部分を捨てた。幅3〜5mmおよび長さ20mmの片を、環状に切った残り
の組織から調製した。粘膜層を除去した。ヒト排尿筋ストリップに関しては、2
5mM KClで組織を収縮させ、約400センチグラムの定常状態張力が生じ
た。対照アゴニストとしてカリウムチャンネル開放剤P1075を使用して、各
組織に関して、対照濃度反応曲線(累積)を生成した。P1075は、1/2対
数増加量を使用する10−9〜10−4の濃度によって、完全な弛緩を生じた。
60分の水洗後、対照アゴニストP1075に使用したのと同様の方法によって
、試験アゴニストに関して、濃度反応曲線(累積)を生成した。化合物の最大効
力(P1075に対する%として示す)を記載する。薬剤の最大反応の50%を
生じるのに必要な薬剤の量(ED50)を、「ALLFIT」(DeLeanら
、Am. J. Physiol.,235,E97(1980))を使用して
算出し、アゴニスト有効性を、pD2(負の対数)(negative log
arithm)として示した。アゴニスト有効性を、P1075に対する指数と
しても示した。所定組織における試験アゴニストのED50によって、P107
5のED50を割ることによって、指数を算出した。各組織を、単一の試験アゴ
ニストに関して使用し、各組織から得られる指数を平均して、平均有効性指数を
得た。これらのデータを表2に示す。
Gift Foundation, Phoenix AZから得た。ヒト組織
は、Krebs Ringer炭酸水素塩溶液(配合、mM:NaCl、120
;NaHCO3、20;デキストロース、11;KCl、4.7;CaCl2、
2.5;MgSO4、1.5;KH2PO4、1.2;K2EDTA、0.01
、37℃において、5%CO2/95%O2 pH7.4で平衡)に入れたウェ
ットアイス上での夜間輸送によって得た。プロプラノロール(0.004mM)
を全アッセイに含有させて、アドレノセプターをブロックした。三角形および半
球形部分を捨てた。幅3〜5mmおよび長さ20mmの片を、環状に切った残り
の組織から調製した。粘膜層を除去した。ヒト排尿筋ストリップに関しては、2
5mM KClで組織を収縮させ、約400センチグラムの定常状態張力が生じ
た。対照アゴニストとしてカリウムチャンネル開放剤P1075を使用して、各
組織に関して、対照濃度反応曲線(累積)を生成した。P1075は、1/2対
数増加量を使用する10−9〜10−4の濃度によって、完全な弛緩を生じた。
60分の水洗後、対照アゴニストP1075に使用したのと同様の方法によって
、試験アゴニストに関して、濃度反応曲線(累積)を生成した。化合物の最大効
力(P1075に対する%として示す)を記載する。薬剤の最大反応の50%を
生じるのに必要な薬剤の量(ED50)を、「ALLFIT」(DeLeanら
、Am. J. Physiol.,235,E97(1980))を使用して
算出し、アゴニスト有効性を、pD2(負の対数)(negative log
arithm)として示した。アゴニスト有効性を、P1075に対する指数と
しても示した。所定組織における試験アゴニストのED50によって、P107
5のED50を割ることによって、指数を算出した。各組織を、単一の試験アゴ
ニストに関して使用し、各組織から得られる指数を平均して、平均有効性指数を
得た。これらのデータを表2に示す。
【0180】
【表4】
【0181】
【表5】
【0182】 表1および表2のデータによって示されるように、本発明の化合物は、カリウ
ムチャンネルを開放することによって膀胱の刺激された収縮を減少させ、従って
、カリウムチャンネル開放剤によって予防または改善される疾患の治療に有効で
ある。
ムチャンネルを開放することによって膀胱の刺激された収縮を減少させ、従って
、カリウムチャンネル開放剤によって予防または改善される疾患の治療に有効で
ある。
【0183】 本発明は、1種類またはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される担体と一緒に
配合される本発明の化合物を含んで成る、医薬組成物も提供する。該医薬組成物
は、固体状または液状における経口投与、非経口注射、または直腸投与のために
特に配合することができる。
配合される本発明の化合物を含んで成る、医薬組成物も提供する。該医薬組成物
は、固体状または液状における経口投与、非経口注射、または直腸投与のために
特に配合することができる。
【0184】 本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、槽内、
膣内、腹膜内、局所(散剤、軟膏剤、または滴剤として)、口内投与することが
でき、あるいは、口腔または鼻腔スプレーとして投与することができる。本明細
書に使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹膜、胸骨、皮下、およ
び関節注射および注入を包含する投与形式を意味する。
膣内、腹膜内、局所(散剤、軟膏剤、または滴剤として)、口内投与することが
でき、あるいは、口腔または鼻腔スプレーとして投与することができる。本明細
書に使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹膜、胸骨、皮下、およ
び関節注射および注入を包含する投与形式を意味する。
【0185】 非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性また
は非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに、使用の直ぐ前に滅菌
注射可能溶液または分散液に再組成するための滅菌粉末を含んで成る。好適な水
性および非水性担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポ
リオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等)、植物油(例えば、オリーブ油)、注射可能有機エステル(例えば、オ
レイン酸エチル)、および好適なそれらの混合物を包含する。適当な流動性は、
例えば、レシチンのような被覆物質の使用、分散液の場合に必要とされる粒度の
維持、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
は非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに、使用の直ぐ前に滅菌
注射可能溶液または分散液に再組成するための滅菌粉末を含んで成る。好適な水
性および非水性担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポ
リオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等)、植物油(例えば、オリーブ油)、注射可能有機エステル(例えば、オ
レイン酸エチル)、および好適なそれらの混合物を包含する。適当な流動性は、
例えば、レシチンのような被覆物質の使用、分散液の場合に必要とされる粒度の
維持、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【0186】 これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤も含
有することができる。微生物作用の予防は、種々の抗細菌剤および抗菌剤、例え
ば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の含有によって、
確実に行うことができる。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含有させることも望
ましい。注射可能医薬形態の長時間吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよ
びゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によって得ることができる。
有することができる。微生物作用の予防は、種々の抗細菌剤および抗菌剤、例え
ば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の含有によって、
確実に行うことができる。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含有させることも望
ましい。注射可能医薬形態の長時間吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよ
びゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によって得ることができる。
【0187】 ある場合には、薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋肉注射からの薬
剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質または
非晶質物質の懸濁液の使用によって得ることができる。薬剤の吸収速度は、薬剤
の溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存する
。あるいは、非経口投与薬剤形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬剤を溶解させ
るかまたは懸濁させることによって得られる。
剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質または
非晶質物質の懸濁液の使用によって得ることができる。薬剤の吸収速度は、薬剤
の溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存する
。あるいは、非経口投与薬剤形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬剤を溶解させ
るかまたは懸濁させることによって得られる。
【0188】 注射可能デポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリ
マー中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる
。薬剤/ポリマーの比率、および使用される特定ポリマーの種類に依存して、薬
剤の放出速度を調節することができる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ(
オルトエステル)およびポリ(無水物)を包含する。注射可能デポー製剤は、体
組織に相溶性のリポソームまたはミクロエマルジョンに薬剤を閉じ込めることに
よって製造される。
マー中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる
。薬剤/ポリマーの比率、および使用される特定ポリマーの種類に依存して、薬
剤の放出速度を調節することができる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ(
オルトエステル)およびポリ(無水物)を包含する。注射可能デポー製剤は、体
組織に相溶性のリポソームまたはミクロエマルジョンに薬剤を閉じ込めることに
よって製造される。
【0189】 細菌保持フィルターによる濾過、あるいは、滅菌水または他の滅菌注射可能媒
体に、使用の直ぐ前に溶解させるかまたは分散させることができる滅菌固体組成
物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、注射可能製剤を滅菌することができ
る。
体に、使用の直ぐ前に溶解させるかまたは分散させることができる滅菌固体組成
物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、注射可能製剤を滅菌することができ
る。
【0190】 経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒
剤を包含する。そのような固体投与形態においては、活性化合物を、少なくとも
1種類の不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナト
リウムまたは燐酸二石灰、および/または、a)充填剤または増量剤、例えば、
スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸;b
)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア;c)保湿剤、例えば、グリセ
ロール;d)分解剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカス
ターチ、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム;e)溶解遅延
剤、例えば、パラフィン;f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物
;g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール
;h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー;ならびにi)潤滑
剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固
体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物;と
混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、その投与形態が緩衝剤も含ん
で成ることができる。
剤を包含する。そのような固体投与形態においては、活性化合物を、少なくとも
1種類の不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナト
リウムまたは燐酸二石灰、および/または、a)充填剤または増量剤、例えば、
スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸;b
)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア;c)保湿剤、例えば、グリセ
ロール;d)分解剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカス
ターチ、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム;e)溶解遅延
剤、例えば、パラフィン;f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物
;g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール
;h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー;ならびにi)潤滑
剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固
体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物;と
混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、その投与形態が緩衝剤も含ん
で成ることができる。
【0191】 同様の種類の固体組成物を、ラクロースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチ
レングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプ
セルにおける充填剤として使用することもできる。
レングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプ
セルにおける充填剤として使用することもできる。
【0192】 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶性被
膜および医薬製剤分野においてよく知られている他の被膜のような被膜およびシ
ェルを使用して製造することができる。それらは、任意に不透明剤を含有するこ
とができ、および、腸管の所定部位だけに、または選択的に、任意に遅延した方
法において、有効成分を放出するような組成物にすることもできる。使用し得る
埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
膜および医薬製剤分野においてよく知られている他の被膜のような被膜およびシ
ェルを使用して製造することができる。それらは、任意に不透明剤を含有するこ
とができ、および、腸管の所定部位だけに、または選択的に、任意に遅延した方
法において、有効成分を放出するような組成物にすることもできる。使用し得る
埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【0193】 適切であれば、1種類またはそれ以上の前記賦形剤を使用して、活性化合物を
マイクロカプセル形態にすることもできる。
マイクロカプセル形態にすることもできる。
【0194】 経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される乳剤、水剤、懸濁剤、
シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。液体投与形態は、活性化合物の他に
、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化
剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ
ール、1,3−ブチレングルコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油
、グラウンドナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および
胡麻油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレング
リコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有
することができる。
シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。液体投与形態は、活性化合物の他に
、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化
剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ
ール、1,3−ブチレングルコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油
、グラウンドナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および
胡麻油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレング
リコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有
することができる。
【0195】 不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風
味剤、および香料のような補助剤も含有することができる。
味剤、および香料のような補助剤も含有することができる。
【0196】 活性化合物の他に、懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、
微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラ
ガカント、およびそれらの混合物を含有することができる。
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、
微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラ
ガカント、およびそれらの混合物を含有することができる。
【0197】 直腸または膣投与のための組成物は、室温において固体であるが体温において
液体であり、従って直腸または膣腔において溶解して活性化合物を放出する、好
適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールま
たは坐薬ワックスを、本発明の化合物と混合することによって製造することがで
きる坐薬であるのが好ましい。
液体であり、従って直腸または膣腔において溶解して活性化合物を放出する、好
適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールま
たは坐薬ワックスを、本発明の化合物と混合することによって製造することがで
きる坐薬であるのが好ましい。
【0198】 本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与することができる。当分野で既
知であるように、リポソームは一般に、燐脂質または他の脂質物質から誘導され
る。リポソームは、水性媒体に分散される単一または多層状水和液晶によって形
成される。リポソームを形成し得る、非毒性の生理学的に許容される代謝可能な
脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の
化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂
質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成燐脂質およびホスファチジ
ルコリン(レシチン)である。
知であるように、リポソームは一般に、燐脂質または他の脂質物質から誘導され
る。リポソームは、水性媒体に分散される単一または多層状水和液晶によって形
成される。リポソームを形成し得る、非毒性の生理学的に許容される代謝可能な
脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の
化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂
質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成燐脂質およびホスファチジ
ルコリン(レシチン)である。
【0199】 リポソームを形成する方法は、当分野において既知である。例えば、Pres
cott発行、Methods in Cell Biology, 第XIV
巻、Academic Press, New York, N.Y.(197
6),p.33以下を参照。
cott発行、Methods in Cell Biology, 第XIV
巻、Academic Press, New York, N.Y.(197
6),p.33以下を参照。
【0200】 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の
形態で使用することができる。「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断
の範囲にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等
動物の組織に接触して使用するのに適した、妥当な利益/リスク比に相応する塩
を意味する。医薬的に許容される塩は、当分野においてよく知られている。例え
ば、S.M.Bergeらは、J. Pharmaceutical Scie nces ,1977,66:1以下に、医薬的に許容される塩を詳細に記載して
いる。塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に系中で製造すること
ができ、または、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別に
製造することができる。代表的な酸付加塩は、限定されないが、酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸
塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(
イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩
、2−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモエート塩、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、燐酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を包含する。低級アルキルハ
ロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよび
ブチル;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジ
アミル;長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル
、ミリスチルおよびステアリル;アリールアルキルハロゲン化物、例えば、臭化
ベンジルおよびフェネチル等のような物質で、塩基性窒素含有基を第四級化する
こともできる。それによって、水または油溶解性または分散性製剤を得ることが
できる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸、ならびに、蓚酸、マレイン酸
、琥珀酸、およびクエン酸のような有機酸である。
形態で使用することができる。「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断
の範囲にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等
動物の組織に接触して使用するのに適した、妥当な利益/リスク比に相応する塩
を意味する。医薬的に許容される塩は、当分野においてよく知られている。例え
ば、S.M.Bergeらは、J. Pharmaceutical Scie nces ,1977,66:1以下に、医薬的に許容される塩を詳細に記載して
いる。塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に系中で製造すること
ができ、または、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別に
製造することができる。代表的な酸付加塩は、限定されないが、酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸
塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(
イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩
、2−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモエート塩、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、燐酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を包含する。低級アルキルハ
ロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよび
ブチル;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジ
アミル;長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル
、ミリスチルおよびステアリル;アリールアルキルハロゲン化物、例えば、臭化
ベンジルおよびフェネチル等のような物質で、塩基性窒素含有基を第四級化する
こともできる。それによって、水または油溶解性または分散性製剤を得ることが
できる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸、ならびに、蓚酸、マレイン酸
、琥珀酸、およびクエン酸のような有機酸である。
【0201】 カルボン酸含有成分を、好適な塩基、例えば、医薬的に許容される金属カチオ
ンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と反応させるか、あるいはアンモニアまた
は有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることによって、塩基付加
塩を、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に系中で製造することができ
る。医薬的に許容される塩は、限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム塩等、ならびに、アンモニウム、テトラメチル
アンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を包含す
る非毒性第四級アンモニアおよびアミンカチオンを包含する。塩基付加塩の形成
に有用な他の代表的有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等を包含する。本発明の化合物の好ま
しい塩は、燐酸塩、トリスおよび酢酸塩を包含する。
ンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と反応させるか、あるいはアンモニアまた
は有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることによって、塩基付加
塩を、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に系中で製造することができ
る。医薬的に許容される塩は、限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム塩等、ならびに、アンモニウム、テトラメチル
アンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を包含す
る非毒性第四級アンモニアおよびアミンカチオンを包含する。塩基付加塩の形成
に有用な他の代表的有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等を包含する。本発明の化合物の好ま
しい塩は、燐酸塩、トリスおよび酢酸塩を包含する。
【0202】 本発明の化合物の局所投与のための形態は、散剤、噴霧剤、軟膏剤および吸入
剤を包含する。活性化合物を、滅菌条件下に、医薬的に許容される担体および必
要とされる防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼用製剤、眼用軟膏、散剤
および水剤も、本発明の範囲に含まれる。
剤を包含する。活性化合物を、滅菌条件下に、医薬的に許容される担体および必
要とされる防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼用製剤、眼用軟膏、散剤
および水剤も、本発明の範囲に含まれる。
【0203】 本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組
成物および投与法に関して、所望される治療反応を得るのに有効な活性化合物量
を得るように、変化させることができる。選択される投与レベルは、特定化合物
の活性、投与経路、治療される症状の重さ、ならびに、治療される患者の健康状
態および病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を得るために必要とされるよ
り低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々
に増加させることは、当分野における技能の範囲である。
成物および投与法に関して、所望される治療反応を得るのに有効な活性化合物量
を得るように、変化させることができる。選択される投与レベルは、特定化合物
の活性、投与経路、治療される症状の重さ、ならびに、治療される患者の健康状
態および病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を得るために必要とされるよ
り低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々
に増加させることは、当分野における技能の範囲である。
【0204】 実施例に記載したものを含むが、それらに限定されない本発明の化合物は、哺
乳動物(特にヒト)において、カリウムチャンネル開放活性を有する。本発明の
化合物は、カリウムチャンネル開放剤として、喘息、テンカン、高血圧、レイノ
ー症候群、インポテンツ、片頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経
変性および卒中のような疾患の治療および予防に有効である。
乳動物(特にヒト)において、カリウムチャンネル開放活性を有する。本発明の
化合物は、カリウムチャンネル開放剤として、喘息、テンカン、高血圧、レイノ
ー症候群、インポテンツ、片頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経
変性および卒中のような疾患の治療および予防に有効である。
【0205】 喘息、テンカン、高血圧、レイノー症候群、インポテンツ、片頭痛、痛み、摂
食障害、尿失禁、腸機能障害、神経変性および卒中を治療する本発明の化合物の
能力を、D.E.Nurseら、Br.J.Urol.,v.68,pp.27
−31(1991);B.B.Howeら、J.Pharmacol.Exp. Ther. ,V.274,pp.884−890(1995);K.Lawso
n,Pharmacol.Ther.,v.70,pp.39−63(1996
);D.R.Gehlertら、Neuro−Psychopharmacol & Biol.Psychiat. ,v.18,pp.1093−1102(
1994);M.Gopalakrishnanら、Drug Develop ment Research ,v.28,pp.95−127(1993);J
.E.Freedmanら、The Neuroscientist,v.2,
pp.145−152(1996);D.Spanswickら、Nature ,v.390,pp.521−25(1997年12月4日)に記載されている
方法によって示すことができる。
食障害、尿失禁、腸機能障害、神経変性および卒中を治療する本発明の化合物の
能力を、D.E.Nurseら、Br.J.Urol.,v.68,pp.27
−31(1991);B.B.Howeら、J.Pharmacol.Exp. Ther. ,V.274,pp.884−890(1995);K.Lawso
n,Pharmacol.Ther.,v.70,pp.39−63(1996
);D.R.Gehlertら、Neuro−Psychopharmacol & Biol.Psychiat. ,v.18,pp.1093−1102(
1994);M.Gopalakrishnanら、Drug Develop ment Research ,v.28,pp.95−127(1993);J
.E.Freedmanら、The Neuroscientist,v.2,
pp.145−152(1996);D.Spanswickら、Nature ,v.390,pp.521−25(1997年12月4日)に記載されている
方法によって示すことができる。
【0206】 本発明の水性液体組成物は、喘息、テンカン、高血圧、レイノー症候群、イン
ポテンツ、片頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経変性および卒中
の治療および予防に特に有効である。
ポテンツ、片頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経変性および卒中
の治療および予防に特に有効である。
【0207】 前記の治療または他の治療に使用される場合に、治療的に有効な量の1種類の
本発明の化合物を、純粋形態において、またはそのような形態が存在する場合に
、医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形態において使用する
ことができる。あるいは、1種類またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と
組み合わせた、目的とする化合物を含有する医薬組成物として、化合物を投与す
ることができる。本発明の化合物の「治療的に有効な量」という語句は、医学治
療に適用できる妥当な利益/リスク比において、疾患を治療する化合物の充分な
量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計一日用量は、正しい
医学的判断の範囲において担当医師によって決められると理解されるものとする
。特定患者のための、治療的に有効な特定投与レベルは、治療される疾患および
疾患の重さ;使用される特定化合物の活性;使用される特定組成物;患者の年齢
、体重、一般的健康状態、性および食餌;投与時刻、投与経路、使用される特定
化合物の排泄速度;治療期間;使用される特定化合物と組わせてまたは同時に使
用される薬剤;および医学分野においてよく知られている要因;を包含する種々
の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を得るために必要とされるより低い
レベルにおいて化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々
に増加させることは、当分野における技能の範囲である。
本発明の化合物を、純粋形態において、またはそのような形態が存在する場合に
、医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形態において使用する
ことができる。あるいは、1種類またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と
組み合わせた、目的とする化合物を含有する医薬組成物として、化合物を投与す
ることができる。本発明の化合物の「治療的に有効な量」という語句は、医学治
療に適用できる妥当な利益/リスク比において、疾患を治療する化合物の充分な
量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計一日用量は、正しい
医学的判断の範囲において担当医師によって決められると理解されるものとする
。特定患者のための、治療的に有効な特定投与レベルは、治療される疾患および
疾患の重さ;使用される特定化合物の活性;使用される特定組成物;患者の年齢
、体重、一般的健康状態、性および食餌;投与時刻、投与経路、使用される特定
化合物の排泄速度;治療期間;使用される特定化合物と組わせてまたは同時に使
用される薬剤;および医学分野においてよく知られている要因;を包含する種々
の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を得るために必要とされるより低い
レベルにおいて化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々
に増加させることは、当分野における技能の範囲である。
【0208】 ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計一日用量は、約0.0
03〜約10mg/kg/日である。経口投与に関しては、より好ましい用量は
、約0.01〜約5mg/kg/日である。必要であれば、有効一日用量を、投
与のために多数用量に分けることができ、従って、1つの用量組成物が、そのよ
うな量またはそれの約数を含有して、一日用量を構成することができる。
03〜約10mg/kg/日である。経口投与に関しては、より好ましい用量は
、約0.01〜約5mg/kg/日である。必要であれば、有効一日用量を、投
与のために多数用量に分けることができ、従って、1つの用量組成物が、そのよ
うな量またはそれの約数を含有して、一日用量を構成することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/14 A61P 1/14 9/08 9/08 9/12 9/12 11/06 11/06 13/02 13/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 C07D 495/04 105 C07D 495/04 105A 111 111 495/14 495/14 D F (C07D 495/04 (C07D 495/04 335:00 335:00 221:00) 221:00) (C07D 495/04 (C07D 495/04 333:00 333:00 (C07D 495/04 (C07D 495/04 337:00 337:00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM ,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE, KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,L T,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX ,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE, SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,U A,UG,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 ハラデイ,マーク・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、ドーズ・ストリート・1003 (72)発明者 サリバン,ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイ アフイールド、デイミーデイル・ドライ ブ・705 (72)発明者 ドリジン,アイリーン アメリカ合衆国、イリノイ・60083、ワー ズワース、ウエスト・チエリーウツド・レ イン・16764 (72)発明者 チヤン,ヘンリー・チー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、サフオーク・レイン・107 Fターム(参考) 4C031 HA07 4C071 AA01 AA07 BB01 BB02 BB05 CC01 CC21 CC22 EE13 EE15 FF06 FF25 GG01 HH08 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 CB26 CB29 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA20 ZA42 ZA59 ZA66 ZA73 ZA81 ZC41
Claims (41)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中: R1はアルキルであり; R2は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され; 該アリールまたはヘテロリールは、任意に置換され; nは、0〜2であり; Aは、水素、アルキル、および−X−R3から成る群から選択され; R3は、アルキルまたはハロアルキルであり; Xは、−C(O)−または−S(O)p−であり; pは1〜2であり; R4およびR5は、独立に、水素、アルキル、およびハロアルキルから成る群
から選択され;または、 R1およびR5は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重
結合および0〜2個のオキソ置換基を有する、5員、6員または7員の硫黄含有
環を形成し;または、 AおよびR4は、それらに結合している環と一緒になって、1〜2個の二重結
合および0〜1個のオキソ置換基を有する5員、6員または7員の炭素環、なら
びに1〜2個の二重結合および0〜2個のオキソ置換基を有する5員、6員また
は7員の硫黄含有環から成る群から選択される環を形成するが、 但し、R1とR5またはAとR4の少なくとも一方は環を形成する] で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩、エステル、アミド、
またはプロドラッグ。 - 【請求項2】 AおよびR4が、それらに結合している環と一緒になって、
1個の二重結合および1個のオキソ置換基を有する6員の炭素環を形成する、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R1およびR5が、それらに結合している環と一緒になって
、1個の二重結合および2個のオキソ置換基を有する6員の硫黄含有環を形成す
る請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 R2が任意に置換されているアリールである、請求項3に記
載の化合物。 - 【請求項5】 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−フェニル
−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオ
キシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−シアノフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[3−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ
−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオ
キシド; 10−(3−クロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(4−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒ
ドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−
ジオキシド; 10−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサ
ヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1
−ジオキシド; 10−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘ
キサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド;および 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3,4,5−トリフルオ
ロフェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; から成る群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 【請求項6】 R12が任意に置換されているヘテロアリールである、請求
項3に記載の化合物。 - 【請求項7】 10−(3−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキ
サヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,
1−ジオキシド;および 10−(4−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; から成る群から選択される、請求項6に記載の化合物。 - 【請求項8】 R1およびR5が、それらに結合している環と一緒になって
、1個の二重結合および2個のオキソ置換基を有する5員の硫黄含有環を形成す
る、請求項2に記載の化合物。 - 【請求項9】 R2が任意に置換されているアリールである、請求項8に記
載の化合物。 - 【請求項10】 9−(3−シアノフェニル)−3,4,5,6,7,9−
ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオ
キシド; 9−(3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、
1,1−ジオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(4−メチル−3−ニトロフェ
ニル)チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド
ロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
;および 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; から成る群から選択される、請求項9に記載の化合物。 - 【請求項11】 R1およびR5がアルキルである請求項2に記載の化合物
。 - 【請求項12】 R2が任意に置換されているアリールである請求項11に
記載の化合物。 - 【請求項13】 4−(3−シアノフェニル)−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−(3−ニトロフェニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4−ジクロロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メ
チル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−4−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−
2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン;および 4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; から成る群から選択される、請求項12に記載の化合物。 - 【請求項14】 AおよびR4が、それらに結合している環と一緒になって
、1個の二重結合および1個のオキソ置換基を有する5員の炭素環を形成する、
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項15】 R1およびR5が、それらに結合している環と一緒になっ
て、1個の二重結合および2個のオキソ置換基を有する6員の硫黄含有環を形成
する、請求項14に記載の化合物。 - 【請求項16】 R2が任意に置換されているアリールである、請求項15
に記載の化合物。 - 【請求項17】 9−(3−シアノ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒ
ドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン
、1,1−ジオキシド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オ
ン、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)−3,4,5,6,7,9−
ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H
)−オン、1,1−ジオキシド;および 9−(4−メチル−3−ニトロ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシ
クロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,
1−ジオキシド; から成る群から選択される、請求項16に記載の化合物。 - 【請求項18】 R1およびR5が、それらに結合している環と一緒になっ
て、1個の二重結合および2個のオキソ置換基を有する5員の硫黄含有環を形成
する、請求項14に記載の化合物。 - 【請求項19】 R2が任意に置換されているアリールである、請求項18
に記載の化合物。 - 【請求項20】 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,5,6,
8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−
7(4H)−オン、1,1−ジオキシド;および 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ
−2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン
、1,1−ジオキシド; から成る群から選択される、請求項19に記載の化合物。 - 【請求項21】 Aが−X−R3であり、Xが−C(O)−であり、R3お
よびR4がアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項22】 R1およびR5が、それらに結合している環と一緒になっ
て、1個の二重結合および2個のオキソ置換基を有する6員の硫黄含有環を形成
する、請求項21に記載の化合物。 - 【請求項23】 R2が任意に置換されているアリールである、請求項22
に記載の化合物。 - 【請求項24】 1−[8−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,
8−テトラヒドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,
2−b]ピリジン−7−イル]エタノン;および 1−[8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒ
ドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリ
ジン−7−イル]エタノン; から成る群から選択される、請求項23に記載の化合物。 - 【請求項25】 AおよびR4が、それらに結合している環と一緒になって
、1個の二重結合および0〜2個のオキソ置換基を有する6員の硫黄含有環を形
成する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項26】 R1およびR5が、それらに結合している環と一緒になっ
て、1個の二重結合および0〜2個のオキソ置換基を有する6員の硫黄含有環を
形成する、請求項25に記載の化合物。 - 【請求項27】 R2が任意に置換されているアリールである、請求項26
に記載の化合物。 - 【請求項28】 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6
,7,10−ヘキサヒドロ−2H,5H−ビスチオピラノ[3,2−b:2’,
3’−e]ピリジン、1,1,9,9−テトラオキシドである、請求項27に記
載の化合物。 - 【請求項29】 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−フェニ
ル−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジ
オキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−シアノフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[3−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ
−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオ
キシド; 10−(3−クロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン
、1,1−ジオキシド; 10−(4−ブロモフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−
2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキ
シド; 10−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒ
ドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−
ジオキシド; 10−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサ
ヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1
−ジオキシド; 10−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6
,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9
(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,
1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,8,10−ヘ
キサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1
,1−ジオキシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3,4,5−トリフルオ
ロフェニル)−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、
1,1−ジオキシド; 10−(3−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 10−(4−ピリジル)−3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−2H−
チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−シアノフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ
[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、
1,1−ジオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(4−メチル−3−ニトロフェ
ニル)チエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒド
ロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシド
; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 4−(3−シアノフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−
3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−(3−ニトロフェニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−4
−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4−ジクロロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メ
チル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−4−(4−メチル−3−ニトロ
フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−
2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ
−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−5(1H)−キノリノン; 9−(3−シアノ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシクロペンタ[
b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキサ
ヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オ
ン、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−
オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)−3,4,5,6,7,9−
ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H
)−オン、1,1−ジオキシド; 9−(4−メチル−3−ニトロ)−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロシ
クロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ−
2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,5,6,8−テトラヒドロ
−2H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7(4H)−オン
、1,1−ジオキシド; 1−[8−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒドロ−
6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−
7−イル]エタノン; 1−[8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,8−テトラヒ
ドロ−6−メチル−1,1−ジオキシド−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリ
ジン−7−イル]エタノン;および 10−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−2H,5H−ビスチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン
、1,1,9,9−テトラオキシド; から成る群から選択される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩、エ
ステル、アミド、またはプロドラッグ。 - 【請求項30】 有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含ん
で成る、疾患の治療法。 - 【請求項31】 該疾患が、喘息、テンカン、高血圧、レイノー症候群、イ
ンポテンツ、片頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経変性および卒
中から成る群から選択される、請求項30に記載の治療法。 - 【請求項32】 式II: 【化2】 [式中: R2は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され; 該アリールまたはヘテロリールは、任意に置換され; nは、1または2であり; Xは、−CH2−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−から
成る群から選択され; n’およびn’’は、独立に、1〜3である] で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩、エステル、アミド
、またはプロドラッグ。 - 【請求項33】 R2が任意に置換されているアリールである、請求項32
に記載の化合物。 - 【請求項34】 該置換アリールが、ハロ、ニトロ、シアノおよびハロアル
キルから成る群から選択される置換基で置換されている、請求項33に記載の化
合物。 - 【請求項35】 R2が任意に置換されているヘテロアリールである請求項
32に記載の化合物。 - 【請求項36】 該置換ヘテロアリールが、ハロ、ニトロ、シアノおよびハ
ロアルキルから成る群から選択される置換基で置換されている、請求項35に記
載の化合物。 - 【請求項37】 9−(3,4−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6,
7,9−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−
8(2H)−オン、1,1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサ
ヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テ
トラオキシド; 8−(3−シアノフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロベンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,10−
ヘキサヒドロ−2H,5H−ジチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリ
ジン、1,1,9,9−テトラオキシド; 3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−9−(3−ニトロフェニル)シクロ
ペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; 8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 8−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,4,5,
6,8−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジ
ン−7−オン、1,1−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(3−ニトロフェニル)−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 3,4,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−10−(3−ニトロフェニル)−
2H,5H−ジチオピラノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,
9,9−テトラオキシド; 8−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 8−(3−シアノフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロジチエ
ノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキシド
; 8−(2−シアノ−4−ピリジニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒド
ロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(3−ブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,4,5,
6,8−ヘキサヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,
1,7,7−テトラオキシド; 8−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロベンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 8−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロベンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−3−チエニル)
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−2−チエニル)
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(5−ニトロ−2−フリル)−
7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−
ジオキシド; 8−(3,4−ジブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ
−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1
−ジオキシド; 2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−8−(3−ニトロフェニル)ジチエ
ノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキシド
; 8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; 8−(3,4−クロロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロジ
チエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−テトラオキ
シド; 8−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−7H
−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,1−ジオ
キシド; 8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒド
ロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン、1,
1−ジオキシド; 8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; 9−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 8−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロジチエノ[3,2−b:2’,3’−e]ピリジン、1,1,7,7−
テトラオキシド; (+)(9R)−9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,5,
6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、
1,1−ジオキシド; 8−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2,3,4,5,6
,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジ
ン−7−オン、1,1−ジオキシド; (−)(8S)−8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,
5,6,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]
ピリジン−7−オン、1,1−ジオキシド; (+)(8R)−8−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,
5,6,8,−ヘキサヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]
ピリジン−7−オン、1,1−ジオキシド; 9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2,3,5,6,7
,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1
−ジオキシド; 9−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,5,6,7,9−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H)−オン、1,1−ジオキシ
ド; 8−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2,3,4,5,6,8−ヘキ
サヒドロ−7H−シクロペンタ[b]チエノ[2,3−e]ピリジン−7−オン
、1,1−ジオキシド; (+)9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9
−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2
H)−オン、1,1−ジオキシド; (−)9−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6,7,9
−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]チオピラノ[2,3−e]ピリジン−8(2
H)−オン、1,1−ジオキシド; (+)10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,
10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−
オン、1,1−ジオキシド; (−)10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4,6,7,8,
10−ヘキサヒドロ−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン−9(5H)−
オン、1,1−ジオキシド; (+)(9R)−9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,
9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; (−)(9S)−9−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,6,7,
9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1,1−
ジオキシド; (+)(9R)−9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2
,3,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H
)−オン、1,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾル−5−イル)−2
,3,5,6,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(4H
)−オン、1,1−ジオキシド; (+)(9R)−9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6
,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; (−)(9S)−9−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4,5,6
,7,9−ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]キノリン−8(2H)−オン、1
,1−ジオキシド; 11−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,7,8,9
,11−オクタヒドロチエピノ[3,2−b]キノリン−10(6H)−オン、
1,1−ジオキシド;および 10−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2,3,4,5,6,7,8
,10−オクタヒドロ−9H−シクロペンタ[b]チエピノ[2,3−e]ピリ
ジン−9−オン; から成る群から選択される、請求項32に記載の化合物、あるいは、医薬的に許
容されるそれらの塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ。 - 【請求項38】 有効な量の請求項32に記載の化合物を投与することを含
んで成る、疾患の治療法。 - 【請求項39】 該疾患が、喘息、テンカン、高血圧、レイノー症候群、イ
ンポテンツ、片頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経変性および卒
中から成る群から選択される、請求項38に記載の治療法。 - 【請求項40】 有効な量の請求項37に記載の化合物を投与することを含
んで成る、疾患の治療法。 - 【請求項41】 該疾患が、喘息、テンカン、高血圧、レイノー症候群、イ
ンポテンツ、片頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経変性および卒
中から成る群から選択される、請求項40に記載の治療法。
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