CN1158259C - 钾通道疏通剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物可用于治疗由钾通道疏通剂预防或减轻的疾病。本发明还公开了钾通道疏通组合物以及疏通哺乳动物钾通道的方法。

Description

钾通道疏通剂
本申请为1997年12月18日申请的序号为No.08/993,392美国专利申请的部分继续申请。
技术领域
新的二氢吡啶化合物及其衍生物可疏通钾通道并可用于治疗多种医学病症。
发明背景
钾通道在调节细胞膜的兴奋性方面起着重要的作用。当钾通道疏通时，通过细胞膜的电势会发生变化，从而导致更多的极化状态。许多疾病或病症均可通过利用能够疏通钾通道的治疗剂治疗。参见K.Lawson， Pharmacol.Ther.，v.70，pp.39-63(1996)；D.R.Gehlert等人， Prog.Neuro-Psychopharmacol & Biol.Psychiat.，v.18，pp.1093-1102(1994)；M.Gopalakrishnan等人， Drug Development Research，v.28，pp.95-127(1993)；J.E.Freedman等人， The neuroscientist，v.2，pp.145-152(1996)。这些疾病或病症包括：哮喘、癫痫症、高血压、阳萎、偏头痛、疼痛、尿失禁、中风、雷诺综合症、进食障碍、功能性肠紊乱以及神经变性。
钾通道疏通剂也可用作平滑肌松弛剂。由于尿失禁是由膀胱平滑肌自发、无控制地收缩引起的，所以钾通道疏通剂超极化膀胱细胞并使膀胱平滑肌松弛的能力提供了一种减轻或预防尿失禁的方法。
WO 9408966和EP 0539l54 A1公开了一组吖啶二酮和喹诺酮化合物，它们要求保护其在治疗尿失禁方面的应用。这些化合物属于二氢吡啶更大的普通化学类。在化学上，本发明化合物有别于WO94/08966和EP 0539154 A1中的那些化合物，因为本发明化合物至少具有一个与二氢吡啶环的3-位相连的磺酰基。
不同化学结构的二氢吡啶拥有多种生物学活性。例如，US4,879,384公开了一组属于二氢吡啶环类的硫代环烯并[3，2-b]吡啶，该化合物是钙通道拮抗剂。本发明化合物在化学上有别于US4,879,384中的化合物，因为本发明化合物没有与二氢吡啶环的3-位相连的羧酸衍生物。
由此，本发明化合物在化学上有别于先有技术，它们能够超极化细胞膜、疏通钾通道、松弛平滑肌细胞、抑制膀胱收缩并可用于治疗能够通过疏通钾通道而得到缓解的疾病。
发明概要
本发明涉及并公开了式(I)化合物或其可药用盐、酯、酰胺或前药，
Figure C9881227100131
其中
R1为烷基；
R2选自芳基或杂芳基；
芳基或杂芳基可任选取代；
n为0-2；
A选自氢、烷基或-X-R3；
R3为烷基或卤代烷基；
X为-C(O)-或-S(O)p-，其中p为1-2；
R4和R5各自独立地选自氢、烷基或卤代烷基；或
R1和R5和与其相连的环一起形成带有1-2个双键和0-2个氧代取代基的5-、6-或7-元含硫环；或
A和R4和与其相连的环一起形成选自带有1-2个双键和0-1个氧代取代基的5-、6-或7-元碳环和带有1-2个双键和0-2个氧代取代基的5-、6-或7-元含硫环的环，条件是R1和R5或A和R4至少其中之一形成环。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了式(I)化合物或其可药用盐、酯、酰胺或前药，
Figure C9881227100141
其中
R1为烷基；
R2选自芳基和杂芳基；
芳基或杂芳基可任意取代；
n为0-2；
A选自氢、烷基和-X-R3；
R1为烷基或卤代烷基；
X为-C(O)-或-S(O)p-，其中p为1-2；
R4和R5各自独立地选自氢、烷基或卤代烷基；或
R1和R5和与其相连的环一起形成带有1-2个双键和0-2个氧取代基的5-、6-或7-元含硫环；或
A和R4和与其相连的环一起形成选自带有1-2个双键和0-1个氧取代基的5-、6-或7-元碳环和带有1-2个双键和0-2个氧取代基的5-、6-或7-元含硫环的环，条件是R1和R5或A和R4至少其中之一形成环。
本发明另一实施方案包括式II化合物或其可药用盐、酯、酰胺或前药，
Figure C9881227100142
其中
R2选自芳基和杂芳基；
芳基或杂芳基可任选取代；
n为1或2；
X选自-CH2-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；和
n′和n″各自独立地为1-3。
本发明另一实施方案公开了包含式I和II化合物的药物组合物。
本发明另一实施方案还公开了治疗方法，该方法包括服用有效剂量的式I和II化合物。
术语定义
这里使用的术语“烷酰基”是指通过羰基(-C(O)-)与母体分子相连的烷基。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基等。
这里使用的术语“烷酰氧基”是指通过氧原子与母体分子相连的烷酰基。
这里使用的“低级烷基”或“烷基”是指包含1至10个碳原子的直链或支链烷基，它们包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基等。
这里使用的术语“链烯基”是指由包含至少一个通过去除一个氢原子形成的碳-碳双键的烃衍生的一价基团。例如，链烯基包括：乙烯基、烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“亚烷基”是指通过去除两个氢原子由直链或支链不饱和烃衍生的二价基团，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。
术语“亚烯基”是指由包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烯基的实例包括：-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-等。
这里使用的术语“烷基亚硫酰基”是指通过亚硫酰基(-S(O))与母体分子部分相连的先前定义的烷基基团。烷基亚硫酰基的实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基等。
这里使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基(-S(O)2)与母体分子部分相连的先前定义的烷基基团。烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等。
术语“亚炔基”是指通过从包含碳-碳三键的直链或支链无环烃基中去除两个氢原子而衍生的二价基团。亚炔基的实例包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、C≡C-CH(CH3)-等。
这里使用的术语“烷氧基”是指R41O-，其中R41是如上定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不局限于乙氧基、叔丁氧基等。
这里使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过另一个烷氧基与母体分子基团相连的烷氧基。烷氧基烷氧基的实例包括乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基等。
这里使用的术语“烷氧基烷基”是指与先前定义的烷基相连的先前定义的烷氧基。烷氧基烷基的实例包括但不局限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。
这里使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的先前定义的烷氧基。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
这里使用的术语“炔基”是指由至少一个炔烃衍生的包含2个或多个碳原子的直链或支链基团。
这里使用的术语“芳基”是指带有一个或多个芳环的单碳环系或双碳环系，所述芳环包括但不局限于苯基、萘基、四氢萘基、1，5二氮杂萘基、茚满基、茚基等。本发明的芳基可被1-5个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷酰基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、炔基、芳基、叠氮基、羧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、-C(O)NR6R7(其中R6和R7各自独立地为氢、烷基和芳基)、硫脲基、脲基和-S(O)pNR6R7。另外，被取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
这里使用的术语“芳基烷基”是指与低级烷基相连的先前定义的芳基，如苄基等。
正如这里所定义，术语“叠氮基”是指-N3。
这里使用的“羧基”是指-CO2H。
这里使用的术语“氰基”是指-CN。
这里使用的术语“环烷基”是指含3至10个碳原子和1至3个环的脂肪环系，包括但不局限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片基、金刚烷基等。环烷基可以是未被取代或被独立地选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、羧基醛、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺的一个、两个或三个取代基取代。
这里使用的术语“环烷基烷基”是指与低级烷基相连的环烷基，包括但不局限于环己基甲基。
这里使用的术语“卤素”或“卤代”是指I、Br、Cl或F。
这里使用的“卤代烷基”是指带有至少一个卤素取代基的上文定义的低级烷基，如氯甲基、氟乙基、1-氯-2-氟丙基、2，3-二氯丙基或三氟乙基等。
这里使用的术语“卤代烷氧基”是指带有至少一个卤素取代基的上文定义的低级烷氧基，如氯甲氧基、氟乙氧基、1-氯-2-氟丙氧基、2，3-二氯丙氧基或三氟乙氧基等。
这里使用的术语“杂芳基”是指含一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5-、6-或7-元环。5-元环具有两个双键，6-和7-元环具有三个双键。术语“杂芳基”也包括双环、三环和四环基团，其中上述所有杂环的任何一种可与独立地选自下列的一个或两个环稠合：芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环以及另一单环杂环，如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。本发明的杂芳基可被1-4个取代基任选取代，所述取代基独立地选自、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、炔基、芳基、叠氮基、羧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、羟基、羟基烷基、硝基、硫代烷氧基、-C(O)NR6R7(其中R6和R7各自独立地为氢、烷基或芳基)、硫脲基、脲基和-S(O)pNR6R7。杂芳基的实例包括但不局限于吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噁二唑基和苯并噻二唑基。
这里使用的术语“杂环”是指含有选自氧、氮和硫的杂原子的任何3-或4-元环；或含有一个、两个或三个氮原子，一个氮原子和一个硫原子，或一个氮原子和一个氧原子的5-、6-或7-元环。5-元环具有0-2个双键，6-或7-元环0-3个双键。如上文定义的“杂芳基”是杂环的子集。氮杂原子可任意地被季铵化。术语“杂环”也可包括双环，其中上述任何杂环与环己烷环或另一杂环稠合。杂环包括：氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、同系哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。
杂环可以是未被取代或被取代基一、二或三取代，所述取代基独立地选自：羟基、卤素、氧(＝O)、烷基亚氨基(R*N＝，其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、-COOH、-SO3H和低级烷基。另外，含氮杂环可被N-保护。
这里使用的术语“羟基”是指-OH。
这里使用的术语“羟基烷基”是指带有至少一个羟基取代基的上文定义的低级烷基，如羟基甲基、羟基乙基、1-羟基-2-羟基丙基、2，3-二羟基丙基等。
这里使用的术语“硝基”是指-NO2。
这里使用的术语“硫代烷氧基”是指R70S-，其中R70为低级烷氧基。硫代烷氧基的实例包括但不局限于：甲硫基、乙硫基等。
这里使用的术语“硫脲基”是指-NH-SC-NH2。
这里使用的术语“脲基”是指-NH-CO-NH2。
这里使用的术语“可药用前药”是指本发明化合物的那些前药。在可靠的医疗判断范围内，这些前药可用于在没有过分毒性、刺激、过敏反应等的条件下与人和低级动物接触；它们与合理的利益/危险比相匹配且在其预期使用中有效；如果可能的话，它们可以以本发明化合物的两性离子形式存在。本发明的前药可以在体内通过如在血液中水解的方式迅速地转变成上式母体化合物，所述前药包括本发明化合物的酯和酰胺类似物。下述文献提供了详细的讨论：T.Higuchi和V.Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of theA.C.S. Symposium Series以及Edward B. Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，该文献在此引作参考。
通过给入到哺乳动物中的不同化合物的体内转变形成的本发明化合物都将包括在本发明范围内。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，所述立体异构体以非对称或手性中心存在。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体为“R”或“S”。本发明注意各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体以及对映体和非对映体的混合物。本发明单个立体异构体可由市售原料合成制备，所述市售原料包含非对称或手性中心；或者通过制备外消旋混合物，接着用通过本领域普通技术人员公知的拆分方法而合成制备。这些拆分方法的实例包括：(1)将对映体混合物连接到手性助剂中，通过重结晶或色谱法分离所得非对映体混合物，从助剂中平衡出旋光纯产品；或(2)在手性色谱柱中直接分离旋光对映体混合物。
本发明有代表性的化合物包括但并不局限于下列化合物或其可药用盐、酯、酰胺或前药：
3，4，6，7，8，10-六氢-10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3-硝基苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氰基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-溴苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氯苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-溴苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3，4-二氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(4-甲基-3-硝基苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3，4，5-三氟苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-吡啶基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-吡啶基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-氰基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，5，6，7，9-六氢-9-(4-甲基-3-硝基苯基)噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
4-(3-氰基苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(3-硝基苯基)-5(1H)-喹啉酮；
4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5(1H)-喹啉酮；
4-(3，4-二氯苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4，6，7，8-四氢-2-甲基-4-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4-(4-氯-3-硝基苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4-(3-溴-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4-(4-氯-3-氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4-(3，4，5-三氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
9-(3-氰基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2 H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氟-3-三氟甲基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-甲基-3-硝基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2 H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氯-3-硝基苯基)3，5，6，8  四氢  2H  环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7(4H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-溴-4-氟苯基)  3，5，6，8  四氢  2H  环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7(4H)-酮，1，1-二氧化物；
1-[8-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基-1，1-二氧-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶-7-基]乙烷酮；
1-[8-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基-1，1-二氧-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶-7-基]乙烷酮；
10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2 H，5H-二噻喃并[3，2-b：2’，3’-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3-硝基苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氰基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-溴苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氯苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-溴苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3，4-二氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(4-甲基-3-硝基苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5 H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3，4，5-三氟苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-吡啶基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-吡啶基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-氰基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，5，6，7，9-六氢-9-(4-甲基-3-硝基苯基)噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
4-(3-氰基苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(3-硝基苯基)-5(1H)-喹啉酮；
4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5(1H)-喹啉酮；
4-(3，4-二氯苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4，6，7，8-四氢-2-甲基-4-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4-(4-氯-3-硝基苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4-(3-溴-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4-(4-氯-3-氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
4-(3，4，5-三氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮；
9-(3-氰基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氟-3-三氟甲基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-甲基-3-硝基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氯-3-硝基苯基)  3，5，6，8  四氢-2H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7(4H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-溴-4-氟苯基)  3，5，6，8  四氢-2 H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7(4H)-酮，1，1-二氧化物；
1-[8-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基-1，1-二氧-2H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]乙烷酮；
1-[8-(4-氯3-硝基苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基-1，1-二氧-2H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]乙烷酮；
10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H，5H-二噻喃并[3，2-b：2’，3’-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物；
9-(3，4-二氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(3-氰基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H，5H-二噻喃并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物；
3，4，5，6，7，9-六氢-9-(3-硝基苯基)环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(3-硝基苯基)-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3-硝基苯基)-2H，5H-二噻喃并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物；
8-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(3-氰基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(2-氰基-4-吡啶基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(3-溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(4-溴-2-噻吩基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(5-溴-2-噻吩基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(5-硝基-3-噻吩基)-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(5-硝基-2-噻吩基)-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(5-硝基-2-呋喃基)-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(3，4-二溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(3-硝基苯基)二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(4-溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(3，4-二氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
8-(4-氯-3-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物；
9-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4 H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-氰基-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
(+)(9R)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)(9S)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(2，1，3-苯并二唑-5-基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
(-)(8S)-8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
(+)(8R)-8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
9-(2，1，3-苯并  二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
(+)9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(+)10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢  2H噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢  2H噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
(+)(9R)-9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2 H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)(9S)-9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(+)(9R)-9-(2，1，3-苯并二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)(9S)-9-(2，1，3-苯并二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
(+)(9R)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)(9S)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
11-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，7，8，9，11-八氢thiepino(噻庚芙并)[3，2-b]喹啉-10(6H)-酮，1，1-二氧化物；和
10-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，7，8，10-八氢-9H-环戊烯并[b]t hi epi no(噻庚芙并)[2，3-e]吡啶-9-酮。
                      本发明化合物的制备
通过与下列合成流程和方法结合，本发明的化合物和方法将能得到更好的理解，所述合成流程和方法通过制备本发明化合物阐明了一种方法。
本发明化合物可通过多种合成路线制备。有代表性的方法示于流程1-2。
                             流程1
Figure C9881227100291
如流程1所示，通过在质子溶剂(如乙醇)中加热酮(i)、醛(ii)和烯胺(iii)，制备式I二氢吡啶。对于R1和R5形成5-元环的情况，为了得到产物，可能需要另外的加热步骤。
                         流程2
Figure C9881227100292
如流程2所示，对于其中X为S(O)p(其中p为2)、R1＝R3和R4＝R5的那些实例，通过在质子溶剂(如乙醇)中加热2当量(i)、1当量(ii)和浓氢氧化铵，可以制备式I二氢吡啶。
下述方法试图用来说明而不是用来限制附加权利要求书中定义的本发明范围。此外，所有引用文献在此引作参考。
                         流程3
Figure C9881227100301
具有手性中心并以外消旋形式存在的本发明的实例可通过流程3所示的方法分离成单个对映体。将通式I的外消旋化合物与叔丁醇钾(1当量)在四氢呋喃中反应，接着与氯甲酸8-苯基酯，得到非对映体氨基甲酸8-苯基酯(i)和(ii)的混合物。通过硅胶柱色谱分离非对映体(i)和(ii)，通过在甲醇中与甲醇钠反应除去8-苯基醇部分，得到所示的单个对映体。
除了使用流程3所示的方法之外，也可通过手性色谱法分离本发明化合物的单个对映体。
                        实施例1
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3-硝基苯基)-2H-噻喃并[3，2-b] 喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氢化物
将3-硝基苯甲醛(151mg，1.00mmol)、四氢噻喃-3-酮-1，1-二氧化物(148mg，1.00mmol)(根据J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1453中描述的方法制备)和3-氨基-2-环己烯-1-酮(111mg，1.00mmol)的乙醇(7ml)溶液回流加热24小时并冷却。沉淀的固体用乙醇洗涤，干燥并用甲醇研磨，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 375(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，4H)，2.55(m，4H)，3.22(m，2H)，5.15(s，1H)，7.55(t，1H)，7.65(d，1H)，8.00(m，1H)，9.48(br s，1H)；元素分析计算值C，57.74；H，4.85；N，7.48.实测值：C，57.41；H，4.75；N，7.39.
                       实施例2
10-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并 [3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3，4-二氯苯甲醛(175mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 398(M+H)+，400(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，4H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.01(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.50(d，1H)，9.40(br s，1H)；元素分析计算值：C18H17Cl2NO3S：C，54.28；H，4.30；N，3.52.实测值：C，54.13；H，4.18；N，3.46.
                       实施例3
10-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并 [3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3-氯-4-氟苯甲醛(159mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 382(M+H)+，384(M+H)+；1HNMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.88(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.20(m，2H)，5.01(s，1H)，7.15(ddd，1H)，7.26(m，3H)，9.38(br s，1H)；元素分析计算值：C18H17ClFNO3S：C，56.62；H，4.49；N，3.67.实测值：C，56.64；H，4.43；N，3.57.
                       实施例4
10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并 [3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3-溴-4-氟苯甲醛(203mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 426(M+H)+，428(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.01(s，1H)，7.20(m，2H)，7.40(dd，1H)，9.35(br s，1H)；元素分析计算值：C18H17BrFNO3S：C，50.71；H，4.02；N，3.29.实测值：C，50.69；H，3.99；N，3.16.
                       实施例5
10-(3-氰基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b] 喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3-氰基苯甲醛(131mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 355(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.88(m，1H)，2.20(m，4H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.07(s，1H)，7.45(t，1H)，7.52(s，1H)，7.54(dt，1H)，7.60(dt，1H)，9.40(br s，1H)；元素分析计算值：C19H18N2O3S：C，64.39；H，5.12；N，7.90.实测值：C，64.18；H，5.15；N，7.83.
                       实施例6
3，4，6，7，8，10-六氢-10-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-噻喃并 [3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3-三氟甲基苯甲醛(1 34mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 398(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.74(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.55(m，4H)，3.18(m，2H)，5.11(s，1H)，7.48(br s，4H)，9.40(br s，1H)；元素分析计算值：C19H18F3NO3S：C，57.42；H，4.57；N，3.52.
实测值：C，57.12；H，4.67；N，3.39.
                       实施例7
10-(3，4-二氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并 [3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3，4-二氟苯甲醛(110L，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e366(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.88(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.20(m，2H)，5.02(s，1H)，7.02(m，1H)，7.10(m，1H)，7.26(dt，1H)，9.37(br s，1H)；元素分析计算值：C18H17F2NO3S：C，59.17；H，4.69；N，3.83.实测值：C，58.91；H，4.70；N，3.69.
                          实施例8
10-(3-溴苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b] 喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3-溴苯甲醛(117L，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 408(M+H)+，410(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.01(s，1H)，7.20(m，2H)，7.30(m，2H)，9.40(br s，1H)；元素分析计算值：C18H18BrNO3S：C，52.95；H，4.44；N，3.43.实测值：C，52.91；H，4.53；N，3.37.
                          实施例9
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3，4，5-三氟苯基)-2H-噻喃并 [3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3，4，5-三氟苯甲醛(160mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 384(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.88(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.20(m，2H)，5.02(s，1H)，7.00(m，2H)，9.41(br s，1H)；元素分析计算值：C18H16F3NO3S：C，56.39；H，4.21；N，3.65.实测值：C，56.26；H，4.27；N，3.55.
                          实施例10
10-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，7，8，10-六氢-2H -噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(192mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 416(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.14(s，1H)，7.23(d，1H)，7.36(s，1H)，7.44(d，1H)，9.45(br s，1H)；元素分析计算值：C19H17F4NO3S：C，54.94；H，4.12；N，3.37.实测值：C，54.84；H，4.20；N，3.26.
                           实施例11
10-(3-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b] 喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3-氟苯甲醛(106L，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 348(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.88(m，1H)，2.20(m，4H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.05(s，1H)，6.93(m，2H)，7.04(d，1H)，7.25(dt，1H)，9.35(br s，1H)；元素分析计算值：C18H18FNO3S：C，62.23；H，5.22；N，4.03.实测值：C，61.95；H，5.03；N，3.89.
                          实施例12
3，4，6，7，8，10-六氢-10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉- 9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理苯甲醛(102L，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 330(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.73(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.18(m，2H)，5.03(s，1H)，7.10(m，1H)，7.20(m，4H)，9.28(br s，1H)；元素分析计算值：C18H19NO3S：C，65.63；H，5.81；N，4.25.实测值：C，65.57；H，5.99；N，4.12.
                          实施例13
10-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，7，8，10-六氢-2H -噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(194mg，1.01mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 416(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，4H)，2.52(m，4H)，3.20(m，2H)，5.09(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.50(m，2H)，9.42(br s，1H)；元素分析计算值：C19H17F4NO3S：C，54.93；H，4.12；N，3.37.实测值：C，54.77；H，4.16；N，3.26.
                          实施例14
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(4-甲基-3-硝基苯基)-2H-噻 喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氢化物
根据实施例1描述的方法处理4-甲基-3-硝基苯甲醛(165mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 389(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.88(m，1H)，2.22(m，4H)，2.45(s，3H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.09(s，1H)，7.35(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.72(d，1H)，9.42(br s，1H)；元素分析计算值：C19H20N2O5S·0.25H2O：C，58.07；H，5.25；N，7.12.实测值：C，58.21；H，5.36；N，6.95.
                          实施例15
10-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并 [3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理4-氯-3-氟苯甲醛(159mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 382(M+H)+，384(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.03(s，1H)，7.07(m，2H)，7.42(t，1H)，9.37(br s，1H)；元素分析计算值：C18H17ClFNO3S：C，56.62；H，4.49；N，3.67.实测值：C，56.36；H，4.53；N，3.59.
                          实施例16
10-(3-氯苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b] 喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理3-氯苯甲醛(113L，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 364(M+H)+，366(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.18(m，2H)，5.02(s，1H)，7.15(m，3H)，7.25(m，1H)，9.35(br s，1H)；元素分析计算值：C18H18ClNO3S：C，59.42；H，4.99；N，3.85.实测值：C，59.16；H，5.13；N，3.71.
                          实施例17
3，4，6，7，8，10-六氢-10-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-噻喃并 [3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理4-三氟甲基苯甲醛(137L，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 398(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.89(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.19(m，2H)，5.10(s，1H)，7.38(d，2H)，7.58(d，2H)，9.37(br s，1H)；元素分析计算值：C19H18F3NO3S：C，57.42；H，4.56；N，3.52.实测值：C，57.28；H，4.58；N，3.32.
                           实施例18
10-(4-溴苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b] 喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理4-溴苯甲醛(185mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 408(M+H)+，410(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.20(m，2H)，5.00(s，1H)，7.12(d，2H)，7.40(d，2H)，9.32(br s，1H)；元素分析计算值：C18H18BrNO3S：C，52.95；H，4.44；N，3.43.实测值：C，52.76；H，4.34；N，3.40.
                          实施例19
10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃 并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1描述的方法处理4-氯-3-硝基苯甲醛(185mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 409(M+H)+，411(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.21(m，4H)，2.55(m，4H)，3.20(m，2H)，5.10(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.75(d，1H)，9.45(br s，1H)；元素分析计算值：C18H17ClN2O5S：C，52.88；H，4.19；N，6.85.实测值：C，52.59；H，4.11；N，6.72.
                          实施例20
4-(3，4-二氯苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺 酰基)-5(1H)-喹啉酮
将甲磺酰基丙酮(135mg，1.00mmol)、3，4二氯苯甲醛(175mg，1.00mmol)和3-氨基-2-环己烯-1-酮(111mg，1.00mmol)的乙醇(7ml)溶液回流加热24小时并冷却。收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，干燥并用甲醇研磨，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 386(M+H)+，388(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.21(m，2H)，2.32(s，3H)，2.50(m，2H)，2.73(s，3H)，4.94(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.53(d，1H)，9.48(br s，1H)；元素分析计算值：for C17H17Cl2NO3S：C，52.86；H，4.44；N，3.63.实测值：C，52.91；H，4.31；N，3.55.
                          实施例21
4-(3-氰基苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰 基)-5(1H)-喹啉酮
根据实施例20描述的方法处理3-氰基苯甲醛(131mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 343(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，2H)，2.32(s，3H)，2.50(m，2H)，2.68(s，3H)，4.99(s，1H)，7.50(m，3H)，7.63(dt，1H)，9.48(br s，1H)；元素分析计算值：C18H18N2O3S：C，63.14；H，5.30；N，8.18.实测值：C，63.15；H，5.35；N，8.11.
                          实施例22
4-(3，4，5-三氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基 磺酰基)-5(1H)-喹啉酮
根据实施例20描述的方法处理3，4，5-三氟甲基苯甲醛(160mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 370(M-H)-，406(M+Cl)-；1HNMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，2H)，2.33(s，3H)，2.52(m，2H)，2.76(s，3H)，4.97(s，1H)，7.00(m，2H)，9.51(br s，1H)；元素分析计算值：C17H16F3NO3S：C，54.98；H，4.34；N，3.77.实测值：C，55.14；H，4.16；N，3.76.
                          实施例23
4，6，7，8-四氢-2-甲基-4-(4-甲基-3-硝基苯基)-3- (甲基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮
根据实施例20描述的方法处理4-甲基-3-硝基苯甲醛(165mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 377(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.73(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，2H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，2.50(m，2H)，2.70(s，3H)，5.00(s，1H)，7.39(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.75(d，1H)，9.48(br s，1H)；元素分析计算值：for C18H20N2O5S：C，57.43；H，5.36；N，7.44.实测值：C，57.41；H，5.28；N，7.48.
                          实施例24
4-(4-氯-3-硝基苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲 基磺酰基)-5(1H)-喹啉酮
根据实施例20描述的方法处理4-氯-3-硝基苯甲醛(185mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 397(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，2H)，2.33(s，3H)，2.50(m，2H)，2.78(s，3H)，5.02(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.76(d，1H)，9.51(br s，1H)；元素分析计算值：C17H17ClN2O5S：C，51.45；H，4.32；N，7.06.实测值：C，51.50；H，4.26；N，7.10.
                          实施例25
4-(3-溴-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基 磺酰基)-5(1H)-喹啉酮
根据实施例20描述的方法处理3-溴-4-氟苯甲醛(203mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 414(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，2H)，2.31(s，3H)，2.50(m，2H)，2.70(s，3H)，4.94(s，1H)，7.25(m，2H)，7.40(dd，1H)，9.47(br s，1H)；元素分析计算值：C17H17BrFNO3S：C，49.29；H，4.14；N，3.38.实测值：C，49.57；H，3.93；N，3.39.
                          实施例26
4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(3-硝基苯 基)-5(1H)-喹啉酮
根据实施例20描述的方法处理3-硝基苯甲醛(151mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 363(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.32(s，3H)，2.50(m，2H)，2.70(s，3H)，5.07(s，1H)，7.57(t，1H)，7.65(dt，1H)，8.00(m，2H)，9.50(br s，1H)；元素分析计算值：C17H18N2O5S：C，56.34；H，5.01；N，7.73.实测值：C，56.39；H，4.92；N，7.75.
                          实施例27
4-(4-氯-3-氟苯基)-4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基 磺酰基)-5(1H)-喹啉酮
根据实施例20描述的方法处理4-氯-3-氟苯甲醛(159mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 370(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.73(m，1H)，1.90(m，1H)，2.21(m，2H)，2.31(s，3H)，2.50(m，2H)，2.70(s，3H)，4.96(s，1H)，7.10(m，2H)，7.46(t，1H)，9.46(br s，1H)；元素分析计算值：C17H17ClFNO3S：C，55.2 1；H，4.63；N，3.79.实测值：C，55.07；H，4.50；N，3.67.
                          实施例28
4，6，7，8-四氢-2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲 基)苯基]-5(1H)-喹啉酮
根据实施例20描述的方法处理4-三氟甲基苯甲醛(137L，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 386(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.72(m，1H)，1.90(m，1H)，2.21(m，1H)，2.31(s，3H)，2.50(m，3H)，2.63(s，3H)，5.02(s，1H)，7.41(d，2H)，7.61(d，2H)，9.65(br s，1H)；元素分析计算值：C18H18F3NO3S：C，56.10；H，4.71；N，3.63.实测值：C，56.13；H，4.61；N，3.56.
                          实施例29
9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉 -8(2H)-酮，1，1-二氧化物
将四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(144mg，1.07mmol)(根据 J.Heterocycl.Chem.V.27pp.1453(1990)中描述的方法制备)、3，4-二氯苯甲醛(175mg，1.00mmol)和3-氨基-2-环己烯-1-酮(111mg，1.00mmol)的乙醇(7ml)溶液回流加热24小时。分离沉淀，在甲苯(5ml)中回流加热24小时并冷却。收集沉淀的固体，用甲苯和乙醇洗涤并研磨，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 384(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75-2.0(m，2H)，2.23(m，2H)，2.57(m，2H)，2.85(dt，1H)，3.03(dt，1H)，3.38(m，2H)，4.84(s，1H)，7.1 7(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，9.85(br s，1H)；元素分析计算值：C17H15Cl2NO3S：C，53.14；H，3.93；N，3.64.实测值：C，52.97；H，3.90；N，3.56.
                          实施例30
9-(3-氰基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉- 8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例29描述的方法处理3-氰基苯甲醛(136mg，1.04mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 341(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.88(m，2H)，2.22(m，2H)，2.56(m，2H)，2.85(dtd，1H)，3.03(dt，1H)，3.36(m，2H)，4.90(s，1H)，7.45(td，1H)，7.54(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.61(dd，1H)，9.81(br s，1H)；元素分析计算值：C18H16N2O3S：C，63.51；H，4.73；N，8.22.实测值：C，63.31；H，4.61；N，8.19.
                          实施例31
9-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并 [3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氢化物
根据实施例29描述的方法处理4-氟3-三氟甲基苯甲醛(130L)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 402(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.88(m，2H)，2.23(m，2H)，2.55(m，2H)，2.85(dtd，1H)，3.03(dt，1H)，3.35(m，2H)，4.95(s，1 H)，7.40(dd，1H)，7.52(m，2H)，9.60(br s，1H)；元素分析计算值：C18H15F4NO3S·0.25H2O：C，53.27；H，3.85；N，3.49.实测值：C，53.29；H，3.74；N，3.55.
                          实施例32
3，4，5，6，7，9-六氢-9-(4-甲基-3-硝基苯基)噻吩并[3，2- b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例29描述的方法处理4-甲基-3-硝基苯甲醛(165mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/c 375(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.88(m，2H)，2.23(m，2H)，2.45(s，3H)，2.56(m，2H)，2.85(dtd，1H)，3.03(dt，1H)，3.35(m，2H)，4.93(s，1H)，7.36(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.72(d，1H)，9.83(br s，1H)；
元素分析计算值：C18H18N2O5S·0.25H2O：C，57.06；H，4.92；N，7.39.实测值：C，57.24；H，4.77；N，7.23.
                          实施例33
9-(3，4-二氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉 -8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例29描述的方法处理3，4-二氟苯甲醛(110L，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 352(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.90(m，2H)，2.23(m，2H)，2.55(m，2H)，2.82(dt，1H)，3.02(dt，1H)，3.35(m，2H)，4.86(s，1H)，7.02(m，1H)，7.15(ddd，1H)，7.29(dt，1H)，9.79(br s，1H)；元素分析计算值：C17H15F2NO3S：C，58.11；H，4.30；N，3.99.实测值：C，57.90；H，3.96；N，3.88.
                          实施例34
9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b] 喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例29描述的方法处理4-氯-3-硝基苯甲醛(185mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 393(M-H)-，395(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)1.90(m，2H)，2.23(m，2H)，2.55(m，2H)，2.85(dtd，1H)，3.01(dt，1H)，3.35(m，2H)，4.95(s，1H)，7.5 1(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.79(d，1H)，9.88(br s，1H)；
元素分析计算值：C，51.71；H，3.38；N，7.09.实测值：C，51.46；H，3.86；N，6.95.
                          实施例35
1-[8-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基-1，1-二 氧-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶-7-基]乙烷酮
将四氢噻喃-3-酮-1，1-二氧化物(255mg，1.72mmol)、3，4二氯苯甲醛(250mg，1.43mmol)和4-氨基-3-五亚乙基六胺-2-酮(140mg，1.41mmol)的乙醇(5ml)溶液回流加热24小时并冷却。收集沉淀的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 386(M+H)+，388(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)2.19(m，2H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.50(m，2H)，3.20(m，2H)，5.07(s，1 H)，7.1 5(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.51(d，1H)，9.15(br s，1H)；元素分析计算值：C17H17Cl2NO3S：C，52.86；H，4.44；N，3.63.实测值：C，52.74；H，4.39；N，3.64.
                          实施例36
1-[8-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基- 1，1-二氧-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶-7-基]乙烷酮
根据实施例35描述的方法处理4-氯-3-硝基苯甲醛(220mg，1.19mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 397(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)2.19(m，2H)，2.23(s，3H)，2.31(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，5.15(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.76(d，1H)，9.19(br s，1H)；元素分析计算值：C17H17ClN2O5S：C，51.45；H，4.32；N，7.06.实测值：C，51.18；H，4.12；N，7.03.
                          实施例37
9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并 [2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
将四氢噻喃-3-酮-1，1-二氧化物(175mg，1.20mmol)、3，4二氯苯甲醛(175mg，1.00mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(101mg，1.05mmol)(根据 Synthesis，p.176(1990)描述的方法制备)的乙醇(5ml)溶液回流加热2 4小时并冷却。收集沉淀的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e
384(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)2.25(m，4H)，2.60(m，4H)，3.20(m，2H)，4.82(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.52(d，1H)，9.98(br s，1H)；元素分析计算值：C17H15Cl2NO3S·0.25H2O：C，52.52；H，4.02；N，3.60.实测值：C，52.36；H，3.69；N，3.63.
                          实施例38
9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻 喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例37描述的方法处理4-氯-3-硝基苯甲醛(187mg，1.01mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 395(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)2.25(m，4H)，2.60(m，4H)，3.24(m，2H)，4.93(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.80(d，1H)，10.03(brs，1H)；元素分析计算值：C17H15ClN2O5S·0.25H2O：C，51.13；H，3.91；N，7.01.实测值：C，50.96；H，4.02；N，6.79.
                          实施例39
9-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃 并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例37描述的方法处理3-氯-4-氟苯甲醛(158mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
                                                                         MS(APCI)m/e 368(M+H)+，370(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)2.25(m，4G)2.62(m，4H)，3.20(m，2H)，4.93(s，1H)，7.20(ddd，1H)，7.30(m，2H)，9.96(br s，1H)；元素分析计算值：C17H15ClFNO3S：C，55.51；H，4.11；N，3.g1，实测值：C，55.24；H，3.85；N，3.67.
                              实施例40
9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃 并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例37描述的方法处理3-溴-4-氟苯甲醛(212mg，1.04mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 412(M+H)+，414(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)2.25(m，4H)，2.60(m，4H)，3.20(m，2H)，4.83(s，1H)，7.25(m，2H)，7.41(dd，1H)，9.96(br s，1H)；元素分析计算值：C17H15BrFNO3S·0.25H2O：C，48.99；H，3.75；N，3.36.实测值：C，48.98；H，3.63；N，3.28.
                          实施例41
9-(3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉- 8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例29描述的方法处理3-硝基苯甲醛(153mg，1.01mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)m/e 359(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)1.83(m，1H)，1.92(m，1H)，2.24(m，2H)，2.57(m，2H)，2.85(dtd，1H)，3.05(dt，1H)，3.35(m，2H)，4.99(s，1H)，7.55(t，1H)，7.67(dt，1H)，7.98(t，1H)，8.03(ddd，1H)，9.91(s，1H)；Anal.
元素分析计算值：C17H16N2O5S：C，56.65；H，4.47；N，7.77.实测值：C，56.67；H，4.35；N，7.59.
                          实施例42
9-(3-氰基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e] 吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例37描述的方法处理3-氰基苯甲醛(131mg，1.0mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)；m/e 339(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)2.25(m，4H)，2.60(m，4H)，3.21(m，2H)，4.89(s，1H)，7.47(t，1H)，7.57(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.64(dt，1H)，9.98(br s，1H)；元素分析计算值：C18H16N2O3S·0.25H2O：C，62.68；H，4.82；N，8.12.实测值：C，62.53；H，4.53；N，8.08.
                          实施例43
9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹 啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例29描述的方法处理3-溴-4-氟苯甲醛(201mg，0.99mmol)，得到标题化合物。
                                                                         MS(APCI)；m/e 410(M-H)-，412(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)1.88(m，2H)，2.23(m，2H)，2.56(m，2H)，2.83(dtd，1H)，3.03(dt，1H)，3.33(t，2H)，4.85(s，1H)，7.22(m，2H)，7.40(dd，1H)，9.78(br s，1H)；元素分析计算值：C17H15BrFNO3S：C，49.52；H，3.66；N，3.39.
实测值：C，49.19；H，3.59；N，3.24.
                          实施例44
8-(4-氯-3-硝基苯基)3，5，6，8  四氢  2H  环戊烯并[b] 噻吩并[2，3-e]吡啶-7(4H)-酮，1，1-二氧化物
将四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(171mg，1.28mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(210mg，1.13mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(110mg，1.13mmol)的乙醇(3ml)溶液回流加热24小时并冷却。收集沉淀，利用乙醇洗涤，干燥并由甲醇/氯仿重结晶，得到标题化合物。
MS(APCI)；m/e 379(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.65(m，2H)，2.89(dt，1H)，3.05(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.87(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.88(d，1H)，10.4(s，1H)；元素分析计算值：C16H13ClN2O5S·0.25CH3OH：C，50.19；H，3.62；N，7.20.实测值：C，49.87；H，3.26；N，7.07.
                          实施例45
10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H，5H-二 噻喃并[3，2-b：2’，3’-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物
在密闭的试管中，将四氢噻喃-3-酮-1，1-二氧化物(150mg，1.01mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(95mg，0.51mmol)和浓氢氧化铵(0.5ml)的乙醇(1ml)溶液加热至78℃24小时并冷却。用乙醇洗涤沉淀的固体，干燥并用热的丙酮研磨，得到标题化合物。
MS(APCI)；m/e 443(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)2.18(m，4H)，2.50(m，4H)，3.20(m，4H)，5.18(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.76(d，1H)，9.24(s，1H)；元素分析计算值：C17H17ClN2O6S2·0.15 NH4OH：C，45.36；H，3.99；N，6.72.实测值：C，45.71；H，3.85；N，7.02.
                          实施例46
10-(3-吡啶基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b] 喹啉-9(5 H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1的方法处理3-哌啶羧甲醛(94L，1.0mmol)，由甲醇重结晶，得到标题化合物。
MS(APCI)；m/e 331(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.53(m，4H)，3.20(m，2H)，5.03(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.52(dt，1H)，8.31(dd，1H)，8.38(d，1H)，9.40(br s，1H)；元素分析计算值：C17H18N2O3S·H2O：C，58.60；H，5.79；N，8.04.实测值：C，58.79；H，5.81；N，7.63.
                          实施例47
10-(4-吡啶基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b] 喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1的方法处理4-哌啶羧甲醛(95L，1.0mmol)，由甲醇重结晶，得到标题化合物。
MS(APCI)；m/e 331(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.53(m，4H)，3.20(m，2H)，5.03(s，1H)，7.20(d，2H)，8.41(d，2H)，9.44(br s，1H)；元素分析计算值：C17H18N2O3S：C，61.80；H，5.49；N，8.48.实测值：C，61.71；H，5.40；N，8.42.
                          实施例48
9-(4-氟-3-三氟甲基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻 喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例1的方法处理4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(130L)，得到标题化合物。
MS(APCI)；m/e 400(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)2.25(m，4H)，2.58(m，4H)，3.20(m，2H)，4.92(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.54(m，2H)，9.96(br s，1H)；元素分析计算值：C18H15F4NO3S：C，53.86；H，3.77；N，3.49.实测值：C，53.60；H，3.82；N，3.38.
                          实施例49
9-(4-甲基-3-硝基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃 并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例37的方法处理4-甲基-3-硝基苯甲醛(165mg，1.00mmol)，得到标题化合物。
MS(APCI)；m/e 373(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)2.24(m，4H)，2.45(s，3H)，2.60(m，4H)，3.20(m，2H)，4.90(s，1H)，7.38(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.73(d，1H)，9.97(br s，1H)；元素分析计算值：C18H18N2O5S：C，57.74；H，4.85；N，7.48.实测值：C，57.43；H，4.72；N，7.34.
                          实施例50
9-(3，4-二氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并 [2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例37描述的方法处理3，4-二氟苯甲醛(110L)，得到107mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)2.25(m，4H)，2.60(m，4H)，3.20(m，2H)，4.83(s，1H)，7.05(m，1H)，7.16(ddd，1H)，7.30(dt，1H)，9.95(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 350(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15F2NO3S：C，58.11；H，4.30；N，3.98.实测值：C，58.10；H，4.32；N，3.94.
                          实施例51
8-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2- b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物
在密闭的试管中，于乙醇(4ml)中将4-氯-3-硝基苯甲醛(215mg，1.16mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(310mg，2.32mmol)和于乙醇(0.75ml，1.5mmol)中的2.0M NH3在80℃下加热3天，冷却，收集沉淀的固体并利用乙醇洗涤。然后在存在催化作用的对甲苯磺酸的条件下于甲苯中回流加热，冷却，收集固体，利用甲苯、乙醇、甲醇洗涤，干燥。用热的甲醇/氯仿(1∶1)研磨，得到184mg灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)2.85(m，2H)，3.00(dt，2H)，3.40(m，4H)，5.12(s，1H)，7.63(dd，1H).7.72(d，1H)，7.97(d，1H)，10.11(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 415(M-H)-；
元素分析计算值：C15H13ClN2O6S2·0.1 甲苯：C，44.26；H，3.26；N，6.57.实测值：C，44.63；H，3.06；N，6.53.
                          实施例52
8-(3-氰基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻 吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
在密闭的试管中，于乙醇(4ml)中将3-氰基苯甲醛(206mg，1.57mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(212mg，1.58mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(150mg，1.55mmol)在80℃下加热3天，冷却，收集沉淀的固体并利用乙醇洗涤。然后在含于乙醚(0.5ml)中的1N HCl的乙醇(10ml)中回流加热固体2小时，冷却，并蒸发溶剂。用乙酸乙酯研磨粗油状物，收集所得固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到252mg褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.63(m，2H)，2.88(dt，1H)，3.07(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.70(s，1H)，7.49(t，1H)，7.60(d，1H)，7.64(s，1H)，7.66(dd，1H)，10.38(s，1H)；
MS(APCI-)m/z 325(M-H)-；
元素分析计算值：C17H14N2O3S·0.33 EtOAc·0.75 H2O：C，59.64；H，4.95；N，7.59.
实测值：C，59.32；H，4.77；N，7.41.
                          实施例53
8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2- b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物
在密闭的试管中，于乙醇(3ml)中将3-溴-4-氟苯甲醛(305mg，1.5mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(402mg，3.00mmol)和于乙醇(1.1ml，2.2mmol)中的2.0M NH3加热到80℃持续3天，冷却，收集沉淀的固体并利用乙醇洗涤。然后在含于乙醚(1ml)中的1.0M HCl的乙醇中回流加热固体过夜，冷却，收集固体，利用乙醇洗涤，干燥，得到185mg灰白色固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)2.80(m，2H)，3.01(dt，2H)，3.35(m，4H)，4.97(s，1H)，7.30(m，2H)，7.53(dd，1H)，9.19(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 432(M-H)-；
元素分析计算值：C15H13BrFNO4S2：C，41.48；H，3.01；N，3.22.实测值：C，41.61；H，2.76；N，3.14.
                      实施例54
10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H，5H-二噻 喃并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物
在密闭的试管中，于乙醇(3ml)中将3-溴-4-氟苯甲醛(202mg，1.0mmol)、四氢噻喃-3-酮-1，1-二氧化物(305mg，2.06mmol)和于乙醇(0.70ml，1.4mmol)中的2.0M NH3在80℃下加热5天，冷却，收集沉淀的固体并利用乙醇洗涤。然后回流加热于甲苯(10ml)中的固体过夜，冷却，收集固体，用乙醇洗涤，干燥，得到129mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)2.17(m，4H)，2.50(m，4H)，3.18(m，4H)，5.09(s，1H)，7.24(m，2H)，7.38(dd，1H)，9.11(s，1H)；
MS(APCI-)m/z 460(M-H)-；
元素分析计算值：C17H17BrFNO4S2：C，44.16；H，3.70；N，3.02.实测值：C，43.97；H，3.80；N，2.95.
                          实施例55
3，4，5，6，7，9-六氢-9-(3-硝基苯基)环戊烯并[b]噻喃并 [2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
在密闭的试管中，于乙醇(3ml)中将3-硝基苯甲醛(153mg，1.0mmol)、四氢噻喃-3-酮-1，1-二氧化物(148mg，1.00mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(97mg，1.00mmol)在80℃下加热5天，冷却，收集沉淀的固体，利用乙醇洗涤，干燥，得到145mg褐色固体状标题化合物。
mp＞260℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.25(m，4H)，2.60(m，4H)，3.23(m，2H)，4.98(s，1H)，7.57(t，1H)，7.69(d，1H)，8.00(s，1H)，8.04(d，1H)，10.03(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 359(M-H)-；
元素分析计算值：C17H16N2O5S：C，56.65；H，4.47；N，7.77.实测值：C，56.34；H，4.44；N，7.50.
                          实施例56
8  -(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并 [b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
根据实施例44描述的方法处理3-溴-4-氟苯甲醛(250mg，1.23mmol)，只是加热3天且无需重结晶，得到241mg灰白色固体状标题化合物。
mp＞260℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.63(m，2H)，2.85(dt，1H)，3.06(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.72(s，1H)，7.27(m，2H)，7.47(d，1H)，10.33(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 396 (M-H)-；
元素分析计算值：C16H13BrFNO3S：C，48.25；H，3.29；N，3.52.实测值：C，48.26；H，3.17；N，3.34.
                      实施例57
8-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环 戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
在密闭的试管中，于乙醇(4ml)中将4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(0.20m)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(136mg，1.01mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(97mg，1.00mmol)在80℃下加热3天，冷却，蒸发溶剂。在硅胶(10％甲醇/氯仿)上快速色谱纯化，接着利用乙酸乙酯研磨产物，得到白色固体状标题化合物。
mp254℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.65(m，2H)，2.88(dt，1H)，3.06(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.85(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.58(m，2H)，10.38(s，1H)；
MS(APCI-)m/z 386(M-H)-；
元素分析计算值：C17H13F4NO3S·0.25H2O：C，52.10；H，3.47；N，3.57. 实测值：C，52.13；H，3.31；N，3.47.
                        实施例58
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(3-硝基苯基)-7H-环戊烯并[b]噻 吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
在密闭的试管中，于乙醇(5ml)中将3-硝基苯甲醛(225mg，1.49mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(202mg，1.51mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(144mg，1.48mmol)在80℃下加热3天，冷却，过滤沉淀固体。用乙醚(0.1ml)中的1.0M HCl处理滤液，加热回流1.5小时，冷却并蒸发溶剂。用乙醇重结晶，得到130mg浅黄色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)2.31(t，2H)，2.65(m，2H)，2.90(dt，1H)，3.08(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.90(s，1H)，7.58(t，1H)，7.73(dt，1H)，8.05(m，2H)，10.41(s，1H)；
MS(APCI-)m/z 345(M-H)-；
元素分析计算值：C16H14N2O5S：C，55.48；H，4.07；N，8.08.实测值：C，55.37；H，4.02；N，7.88.
                       实施例59
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3-硝基苯基)-2H，5H-二噻喃并 [3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物
根据实施例54描述的方法处理3-硝基苯甲醛(153mg，1.0mmol)，得到188mg白色固体状标题化合物。
mp＞260℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.19(m，4H)，2.52(m，4H)，3.20(m，4H)，5.23(s，1H)，7.60(t，1H)，7.68(d，1H)，7.98(s，1H)，8.08(d，1H)，9.23(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 409(M-H)-；
元素分析计算值：C17H18N2O6S2：C，49.75；H，4.42；N，6.82.实测值：C，49.58；H，4.34；N，6.79.
                          实施例60
8-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b] 噻吩并[ 2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
根据实施例52描述的方法处理3，4-二氯苯甲醛(175mg，1.0mmol)，得到204mg为白色固体状标题化合物。
mp＞260℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.63(m，2H)，2.87(dt，1H)，3.05(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.72(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.52(d，1H)，10.36(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 368(M-H)-；
元素分析计算值：C16H13Cl2NO3S：C，51.90；H，3.54；N，3.78.实测值：C，51.93；H，3.59；N，3.53.
                         实施例61
8-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并 [b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
根据实施例56描述的方法处理3-氯-4-氟苯甲醛(0.16ml)，得到107mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.64(m，2H)，2.85(dt，1H)，3.05(dt，1H)，3.39(t，2H)，4.72(s，1H)，7.23(m，1H)，7.28(m，1H)，7.37(d，1H)，10.31(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 352(M-H)-；
元素分析计算值：C16H13ClFNO3S：C，54.32；H，3.70；N，3.96.实测值：C，54.34；H，3.68；N，3.85.
                        实施例62
8-(3-氰基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2- b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物
在密闭的试管中，于乙醇(4ml)中将3-氰基苯甲醛(132mg，1.01mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(272mg，2.03mmol)和于乙醇(0.75ml，1.5mmol)中的2.0M NH3在80℃下加热3天，冷却，用乙醚(1ml)中的1.0M HCl处理，加热回流1小时，冷却，蒸发溶剂。用硅胶(15％甲醇/氯仿)将粗品进行快速色谱纯化，用乙酸乙酯研磨产物，得到87mg灰白色固体状标题化合物。
mp248℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.83(dt，2H)，3.02(dt，2H)，3.40(m，4H)，5.03(s，1H)，7.50(t，1H)，7.61(d，1H)，7.70(d，1H)，7.73(s，1H)，10.07(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 361(M-H)-；
元素分析计算值：C16H14N2O4S2·0.33EtOAc·0.6H2O：C，51.71；H，4.47；N，6.96.
实测值：C，51.84；H，4.21；N，6.61.
                     实施例63
8-(2-氰基-4-吡啶基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯 并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
在异丙醇中，将2-氰基吡啶-4-羧甲醛(0.20g，1.52mmol)(根据Ashimori(Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446)描述的方法制备)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(241mg，1.8mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(0.146g，1.5mmol)在40-50℃下加热3天，冷却，蒸发溶剂并快速色谱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)。将产物溶解在异丙醇中，用乙醚(1.5ml)中的1.0M HCl处理，在50℃下加热10分钟，冷却并蒸发溶剂。利用乙醚研磨残留物，收集，利用乙醚洗涤，干燥，得到63.5mg浅黄色粉末标题化合物，为亮黄色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.65(m，2H)，3.02(m，2H)，3.45(t，2H)，4.85(s，1H)，7.64(d，1H)，7.94(s，1H)，8.65(d，1H)，10.48(s，1H)；
MS(APCI-)m/z 326(M-H)-；
元素分析计算值：C16H13N3O3S·0.42 C2H6O·0.25H2O·0.15HCl：C，57.31；H，4.48；N，11.62；Cl，1.47.实测值：C，57.63；H，4.74；N，11.22；Cl，1.37.
                     实施例64
8-(3-溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩 并[ 2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
在密闭试管中，于乙醇(4ml)中将3-溴苯甲醛(0.12ml，1.0mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(137mg，1.02mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(98mg，1.0mmol)在80℃下加热3天，然后利用于乙醚(0.5ml)中的1.0M HCl处理，加热回流3小时，冷却并蒸发溶剂。用硅胶(10％甲醇/氯仿)快速色谱纯化，用乙酸乙酯研磨产物，得到147mg灰白色固体状标题化合物。
mp246℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.32(t，2H)，2.65(m，2H)，2.85(dt，1 H)，3.07(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.69(s，1H)，7.22(m，2H)，7.36(m，2H)，10.33(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 378(M-H)-；
元素分析计算值：C16H14BrNO3S：C，50.54；H，3.71；N，3.68.实测值：C，50.62；H，3.63；N，3.54.
                     实施例65
8-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并 [3，2-b：2i，3 i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物
根据实施例62描述的方法处理4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(0.19ml)，得到35mg白色固体状标题化合物。
mp＞260℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.83(dtd，2H)，3.02(dt，2H)，3.39(m，4H)，5.1 1(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.67(m，1H)，10.07(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 422(M-H)-；
元素分析计算值：C16H13F4NO4S2：C，45.39；H，3.09；N，3.31.实测值：C，45.23；H，2.87；N，3.12.
                     实施例66
1-[8-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基-1，1 -二氧-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶-7-基]乙烷-1-酮
根据实施例3 5描述的方法处理3-溴-4-氟甲基苯甲醛(246mg，1.21mmol)，得到325mg白色固体状标题化合物。
mp＞260℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.17(m，2H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.50(m，2H)，3.20(m，2H)，5.06(s，1H)，7.20(m，2H)，7.40(dd，1H)，9.11(s，1H)；
MS(APCI-)m/z 412(M-H)-；
元素分析计算值：C17H17BrFNO3S：C，49.28；H，4.13；N，3.38.实测值：C，49.06；H，4.10；N，3.28.
                       实施例67
8-(4-溴-2-噻吩基)2，3，4，5，6，8  六氢-7H-环戊烯并 [b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
在密闭试管中，于乙醇(5ml)中将4-溴噻吩-2-羧醛(500mg，2.6mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(295mg，2.2mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(215mg，2.2mmol)在80℃下加热2天，冷却，收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，将其溶解在甲醇/二氯甲烷1∶3溶液中，通过棉花过滤，在蒸汽浴中浓缩，并允许结晶，得到0.34g浅褐色固体状标题化合物。
mp 254-255℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.35(t，2H)，2.53-2.75(m，2H)，2.78-2.91(m，1H)，2.97-3.10(m，1H)，3.42(t，2H)，4.95(s，1H)，6.88(d，1H)，7.46(d，1H)，10.43(bs，1H)；MS(APCI+)m/z 386(M+H)+，403(M+NH4)+，MS(APCI-)m/z 384(M-H)-；
元素分析计算值：C14H12NO3S2Br：C，43.53；H，3.13；N，3.63.实测值：C，43.39；H，2.84；N，3.41.
                     实施例68
8-(5-溴-2-噻吩基)2，3，4，5，6，8  六氢-7 H-环戊烯并 [b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
根据实施例67描述的方法处理5-溴噻吩-2-羧醛(500mg，2.6mmol)，得到0.279g褐色固体状标题化合物。
mp 246-247℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.35(t，2H)，2.52-2.73(m，2H)，2.78-2.90(m，1H)，2.95-3.08(m，1H)，3.41(t，2H)，4.92(s，1H)，6.73(d，1H)，6.97(d，1H)，10.39(s，1H)；MS(APCI-)m/z 384(M-H)-；
元素分析计算值：C14H12NO3S2Br：C，43.53；H，3.13；N，3.63.实测值：C，43.19；H，3.16；N，3.31.
                     实施例69
2，3，4，5，6，8六氢-8-(5-硝基-3-噻吩基)7H-环戊烯 并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
根据实施例67描述的方法处理2-硝基噻吩-4-羧醛(0.41g，2.6mmol)，得到0.423g褐色粉末状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)2.34(t，2H)，2.52-2.74(m，2H)，2.80-2.92(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，3.43(t，2H)，4.84(s，1H)，7.78(d，1H)，7.94(d，1H)，10.39(s，1H)；
MS(APCI+)m/z 353(M+H)+，370(M+NH4)+，MS(APCI-)m/z 351(M-H)-；
元素分析计算值：C14H12N2O5S2：C，47.72；H，3.43；N，7.95.实测值：C，47.43；H，3.22；N，7.65.
                    实施例70
2，3，4，5，6，8六氢-8-(5-硝基-2-噻吩基)7H-环戊烯 并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
根据实施例6 7描述的方法处理5-硝基噻吩-2-羧醛(205mg，1.30mmol)，得到238mg褐色固体状标题化合物。
mp 251-254℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.37(t，2H)，2.56-2.78(m，2H)，2.83-2.96(m，1H)，3.01-3.14(m，1H)，3.46(t，2H)，5.07(s，1H)，7.10(d，1H)，7.97(d，1H)，10.59(s，1H)；
MS(APCI+)m/z 353(M+H)+，370(M+NH4)+，(APCI-)m/z 351(M-H)-；
元素分析计算值：C14H12N2O5S2：C，47.72；H，3.43；N，7.95.实测值：C，47.39；H，3.39；N，7.67.
                    实施例71
2，3，4，5，6，8六氢-8-(5-硝基-2-呋喃基)7H-环戊烯 并[b]噻吩并[ 2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
根据实施例67描述的方法处理5-硝基-2-糠醛(185mg，1.30mmol)，得到117mg褐色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)2.38(t，2H)，2.57-2.79(m，2H)，2.83-2.96(m，1H)，2.96-3.09(m，1H)，3.43(t，2H)，4.96(s，1H)，6.71(d，1H)，7.65(d，1H)，10.52(s，1H)；MS(APCI+)m/z 337(M+H)+，354(M+NH4)+，MS(APCI-)m/z 335(M-H)-；
元素分析计算值：C14H12N2O6S：C，50.00；H，3.60；N，8.33.实测值：C，49.80；H，3.42；N，8.14.
                    实施例72
8-(3，4-二溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b] 噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
在密闭试管中，于乙醇(4ml)中将3，4-二溴苯甲醛(293mg，1.11mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(146mg，1.09mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(107mg，1.10mmol)在80℃下加热3天，冷却，收集沉淀的固体，用乙醇洗涤，干燥得到211mg标题化合物。用乙醚(1ml)中的1.0M HCl处理滤液，加热回流2小时，冷却并蒸发溶剂。用乙醇处理残留物，加热并收集所得固体，用乙醇洗涤并干燥，得到另外的29mg标题化合物。合并两批产物，用热乙酸乙酯研磨，收集，利用乙酸乙酯洗涤，干燥得到197mg褐色固体状标题化合物。
mp＞260℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.55-2.75(m，4H)，2.85(dt，1H)，3.05(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.71(s，1H)，7.17(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.65(d，1H)，10.36(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 458(M-H)-；
元素分析计算值：C16H13Br2NO3S：C，41.85；H，2.85；N，3.05.实测值：C，41.79；H，2.75；N，2.78.
                    实施例73
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(3-硝基苯基)二噻吩并[3，2- b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物
在密闭试管中，于乙醇(4ml)中将3-硝基苯甲醛(155mg，1.03mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(273mg，2.04mmol)和乙醇(0.7ml，1.4mmol)中的2.0M NH3在80℃下加热3天，冷却，用乙醚(1ml)中的1.0M HCl处理，加热回流15分钟，冷却，收集固体沉淀，利用乙醇洗涤并干燥。利用热乙酸乙酯研磨，收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥得到174mg橘黄色固体状标题化合物。
mp 248-252℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.85(m，2H)，3.05(m，2H)，3.40(m，4H)，5.15(s，1H)，7.61(t，1H)，7.77(dt，1H)，8.10(m，2H)，10.09(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 381(M-H)-；
元素分析计算值：C15H14N2O6S2：C，47.11；H，3.68；N，7.32.实测值：C，47.47；H，3.68；N，7.29.
                    实施例74
8-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2- b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物
在密闭试管中，于乙醇(4ml)中将3-氯-4-氟苯甲醛(160mg，1.0mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(273mg，2.04mmol)和乙醇(0.7ml，1.4mmol)中的2.0M NH3在80℃下加热3天，冷却，收集固体沉淀，用乙醇洗涤，干燥得到146mg浅黄色固体状标题化合物。
mp＞260℃
1H NMR(DMSO-d6)2.82(dt，2H)，3.02(dt，2H)，3.38(m，4H)，4.97(s，1H)，7.24-7.38
(m，2H).7.43(dd，1H)，9.35(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 388(M-H)-；
元素分析计算值：C15H13ClFNO4S2：C，46.09；H，3.61；N，3.58.实测值：C，45.91；H，3.40；N，3.63.
                    实施例75
4-(3，4-二氯苯基)-1，4，6，7-四氢-2-甲基-3-(甲基磺 酰基)-5H-环戊烯并[b]吡啶-5-酮
在密闭试管中，于乙醇(4ml)中将3，4二氯苯甲醛(175mg，1.0mmol)、甲磺酰基丙酮(137mg，1.01mmol)和3-氨基环戊烯酮(95mg，0.98mmol)在80℃下加热3天，冷却，蒸发溶剂。用硅胶快速色谱纯化(5％甲醇/氯仿)粗产物，得到80mg褐色固体状标题化合物。
mp 218-220℃；
1H NMR(CDCl3)2.48-2.50(br s，5H)，2.59(s，3H)，2.63(m，2H)，5.01(s，1H)，6.53(brs，1H)，7.25(m，1H)，7.48(m，2H)；
MS(APCI-)m/z 370(M-H)-；
元素分析计算值：C16H15Cl2NO3S：C，51.62；H，4.06；N，3.76.实测值：C，51.36；H，3.99；N，3.83.
                    实施例76
4-(4-氯-3-硝基苯基)-1，4，6，7-四氢-2-甲基-3-(甲 基磺酰基)-5H-环戊烯并[b]吡啶-5-酮
根据实施例75描述的方法处理4-氯-3-硝基苯甲醛(186mg，1.0mmol)，得到105mg灰白色固体状标题化合物。
mp 232℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.27(m，2H)，2.36(s，3H)，2.58(m，2H)，2.83(s，3H)，4.87(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，10.10(s，1H)；MS(APCI-)m/z 381(M-H)-；
元素分析计算值：C16H15ClN2O5S：C，51.62；H，4.06；N，3.76.实测值：C，51.36；H，3.99；N，3.83.
                    实施例77
8-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2- b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物
根据实施例74描述的方法处理3，4-二氯苯甲醛(196mg)，得到165mg浅黄色固体状标题化合物。
mp＞260℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.82(m，2H)，3.00(dt，2H)，3.39(m，4H)，4.97(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.55(d，1H)，9.53(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 404(M-H)-；
元素分析计算值：C15H13Cl2NO4S2：C，44.34；H，3.22；N，3.44. 实测值：C，43.99；H，3.11；N，3.68.
                    实施例78
8-(4-溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩 并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
在密闭试管中，将4-溴苯甲醛(377mg，2.00mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(230mg，1.7mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(165mg，1.7mmol)在80℃下加热2天，冷却，收集沉淀的固体，用乙醇洗涤。用1.0M HCl/二乙醚(4ml)处理滤液，加热回流15分钟，冷却，浓缩，与固体沉淀合并并通过硅胶快速色谱纯化(5％甲醇/二氯甲烷)。由乙醇重结晶，得到218mg标题化合物。
mp 253-256℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.51-2.72(m，2H)，2.79-2.91(m，1H)，2.97-3.09(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，4.66(s，1H)，7.17(d，2H)，7.43(d，2H)，10.27(s，1H)；MS(APCI+)m/z 380(M+H)+，MS(APCI-)m/z 378(M-H)-；
元素分析计算值：C16H14BrNO3S：C，50.54；H，3.71；N，3.68.实测值：C，50.50；H，3.74；N，3.52.
                     实施例79
8-(3，4-二氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b] 噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
根据实施例56描述的方法处理3，4-二氟苯甲醛(162mg)，得到169mg白色粉末状标题化合物。
mp＞260℃
1H NMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.5-2.75(m，2H)，2.86(dt，1H)，3.07(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.72(s，1H)，7.08(m，1H)，7.1 8-7.36(m，2H)，10.32(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 336(M-H)-；
元素分析计算值：C16H13F2NO3S：C，56.96；H，3.88；N，4.15.实测值：C，57.01；H，3.78；N，4.08.
                     实施例80
8-(4-氯-3-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并 [b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1，-二氧化物
根据实施例56描述的方法处理4-氯-3-氟苯甲醛(180mg，1.13mmol)，得到135mg褐色固体状标题化合物。
mp＞260℃
1HNMR(DMSO-d6)2.30(t，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.87(dt，1H)，3.05(dt，1H)，3.40(t，2H)，4.73(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.45(t，1H)，10.32(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 352(M-H)-；
元素分析计算值：C16H13ClFNO3S：C，54.31；H，3.70；N，3.95.实测值：C，54.08；H，3.65；N，3.88.
                     实施例81
9-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹 啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例43描述的方法处理3-氯-4-氟苯甲醛(264mg，1.66mmol)，得到317mg白色固体状标题化合物。
mp＞260℃
1H NMR(DMSO-d6)1.73-1.96(m，2H)，2.23(m，2H)，2.55(m，2H)，2.82(dt，1H)，3.02(dt，1H)，3.46(m，2H)，4.85(s，1H)，7.17(m，1H)，7.28(m，2H)，9.75(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 3 66(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15ClFNO3S：C，55.51；H，4.11；N，3.80.实测值：C，55.24；H，3.97；N，3.85.
                     实施例82
8-(3-氰基-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2- b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物
                     实施例82A
                   3-氰基-4-氟苄基溴
将3-氰基-4-氟甲苯(1.0g，7，4mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.3g，7.4mmol)和起催化作用的2，2i-偶氮二异丁腈(AIBN)的苯溶液加热回流16小时，蒸发至干，进行硅胶快速色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.0g 3-氰基-4-氟苄基溴。
1H NMR(CDCl3)d 4.45(s，2H)，7.21(t，1H)，7.65(m，2H).
                     实施例82B
                   3-氰基-4-氟苯甲醇
在0℃下，利用实施例82A的产物(1.3g，5.6mmol)处理8 5％甲酸(0.63ml)和三乙胺(2.32ml，16.7mmol)的乙腈溶液，在室温下搅拌3小时，将反应蒸发至干，分配在乙酸乙酯/水之间，用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发溶剂，得到粗的甲酸酯。将残留物溶解在甲醇∶水(5∶1)中，利用催化剂量的浓盐酸处理，在室温下搅拌过夜，蒸发至干，进行硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到0.40g 3-氰基-4-氟苯甲醇。
1H NMR(CDCl3)d 1.81(t，1H)，4.72(d，2H)，7.21(t，1H)，7.62(m，2H).
                     实施例82C
                   3-氰基-4-氟苯甲醇
利用二氧化锰(0.55g，7.8mmol)处理实施例82B产物(0.40g，2.6mmol)的氯仿(50ml)溶液，在室温下搅拌过夜，过滤，蒸发溶剂，通过硅胶快速色谱纯化残留物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到0.21g 3-氰基-4-氟苯甲醛。
1H NMR(CDCl3)d 7.43(t，1H)，8.17(m，2H)，9.99(s，1H).
                     实施例82D
根据实施例62描述的方法处理3-氰基-4-氟苯甲醛(0.21g，1.4mmol)，得到0.20g褐色固体状标题化合物。
mp 275-280℃(分解)；
1H NMR(DMSO-d6)2.82(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，4H)，5.06(s，1H)，7.48(t，1H)，7.7(m，1H)，7.86(dd，1H)10.1(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 398(M+NH4)+，MS(ESI-)m/z 379(M-H)-；
元素分析计算值：C16H13FN2O4S2：C，50.52；H，3.44；N，7.36.实测值：C，50.47；H，3.52；N，7.26.
                     实施例83
(+)(9R)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并 [3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物
在5×25m Regis WhelkO 2手性柱中色谱纯化实施例43的产物(0.50g)，含有280g填充物，用己烷∶甲醇∶二氯甲烷(77.5/15/7.5)洗脱，流动相的流速为117ml/min，得到220mg为更具极性的对映体的标题化合物。
[]23 D+50.24°(CH3CN)；
1H NMR(DMSO-d6)1.72-1.98(m，2H)，2.22(m，2H)，2.55(m，2H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.32(m，2H)，4.82(s，1H)，7.2(m，2H)，7.4(m，1H)，9.8(s，1H)；
MS(APCI+)m/z 414(M+H)+；
元素分析计算值：C17H15BrFNO3S：C，49.52；H，3.66；N，3.39.实测值：C，49.56；H，3.86；N，3.33.
                     实施例84
(-)(9S)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并 [3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物
通过实施例83描述的方法进行色谱纯化，得到210mg为极性较低的对映体的标题化合物。
[]23 D-48.8(CH3CN)；
1H NMR(DMSO-d6)1.72-1.98(m，2H)，2.22(m，2H)，2.52(m，2H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.31(m，2H)，4.82(s，1H)，7.2(m，2H)，7.4(m，1H)，9.8(s，1H)；
MS(APCI+)m/z 414(M+H)+；
元素分析计算值：C17H15BrFNO3S：C，49.52；H，3.66；N，3.39.实测值：C，49.54；H，3.76；N，3.41.
                     实施例85
8-(2，1，3-苯并  二唑-5-基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H- 环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
在密闭试管中，于乙醇(4ml)中将2，1，3-苯并  二唑-5-羧甲醛(0.296g，2.00mmol)(根据Gasco(Eur.J.Med.Chem.1996，31，3)的方法制备)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(0.27g，2.0mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(0.194g，2.00mmol)在80℃下加热2天，用乙醚(1ml)中的1.0M HCl处理，加热回流3小时，冷却，收集固体沉淀，用乙醇洗涤，干燥得到0.27g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)2.31(t，2H)，2.65(m，2H)，2.9(m，1H)，3.05(m，1H)，3.42(m，2H)，4.92(s，1H)，7.55(d，1H)，7.82(s，1H)，7.96(d，1H)，10.42(s，1H)；
MS(CI/NH3)m/z 361(M+NH4)+；
元素分析计算值：C16H13N3O4S：C，55.96；H，3.81；N，12.23.实测值：C，55.80；H，3.73；N，12.18.
                     实施例86
(-)(8S)-8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H- 环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
在5×25m Regis WhelkO 2手性柱中色谱纯化实施例56的产物(0.80g)，含有280g填充物，用己烷∶甲醇∶二氯甲烷(70/15/15)洗脱，流动相的流速为117ml/min，得到250mg为极性较低的对映体标题化合物。
[]23 D-4.5°(CH3CN)；
1H NMR(DMSO-d6)2.3(t，2H)，2.63(m，2H)，2.85(m，1H)，3.06(m，1H)，3.4(m，2H)，4.71(s，1H)，7.25(d，2H)，7.47(d，1H)10.35(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 400(M+H)+；
元素分析计算值：C16H13BrFNO3S：C，48.25；H，3.29；N，3.52.实测值：C，48.14；H，3.42；N，3.42.
                     实施例87
(+)(8R)-8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H- 环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
通过实施例86描述的方法进行色谱纯化，得到264mg为更具极性的对映体的标题化合物。
[]23 D+4.8°(CH3CN)；
1H NMR(DMSO-d6)2.3(m，2H)，2.62(m，2H)，2.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.4(m，2H)，4.72(s，1H)，7.25(m，2H)，7.48(d，1H)，10.35(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 400(M+H)+；
元素分析计算值：C16H13BrFNO3S：C，48.25；H，3.29；N，3.52.实测值：C，48.14；H，3.52；N，3.42.
                     实施例88
9-(2，1，3-苯并  二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并 [3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例89描述的方法处理2，1，3-苯并  二唑-5-羧甲醛(0.296g，2.00mmol)，得到0.42g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)1.9(m，2H)，2.25(m，2H)，2.55(m，2H)，2.88(m，1H)，3.05(m，1H)，3.4(m，2H)，5.0(s，1H)，7.51(d，1H)，7.7(s，1H)，7.95(d，1H)，9.96(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 358(M+H)+；
元素分析计算值：C17H15N3O4S：C，57.13；H，4.23；N，11.75.实测值：C，57.05；H，4.31；N，11.73.
                     实施例89
9-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹 啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物
                     实施例89A
                   3-氨基-4-氟苯甲醇
在0℃下，用1.0M BH3·THF(50ml)处理于THF中的3-氨基-4-氟苯甲酸(15g，97mmol)，在室温下搅拌过夜，利用另外的130ml1.0M BH3·THF处理，搅拌10小时，通过加入甲醇使反应骤冷终止，在室温下搅拌3小时，蒸发溶剂，将产物分配在水合碳酸氢钠/二氯甲烷之间，干燥(硫酸钠)有机层，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱纯化产物(乙酸乙酯/己烷1：1)，得到7.0g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)4.58(s，2H)，6.67(brm，1H)，6.81(d，1H)，6.95(t，1H).
                     实施例89B
                  4-氟-3-碘苯甲醇
在0℃下，用浓硫酸(30ml)慢慢地处理于水(100ml)中的实施例89A的产物(7.0g，50mmol)，以一定的速率使维持温度低于10℃，然后利用亚硝酸钠(3.45g，50mmol)水溶液逐滴处理。然后将该溶液加入到碘化钾(8.13g，50mmol)的水(15ml)溶液中，在60℃下加热2小时，冷却，利用二氯甲烷萃取，用10％氢氧化钠、1M硫代硫酸钠、10％盐酸、碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱纯化残留物(乙酸乙酯/己烷7∶3)，得到6.4g标题化合物。
1HNMR(CDCl3)1.69(t，1H)，4.66(d，2H)，7.05(t，1H)，7.60(d，1H)，7.78(dd，1H).
                     实施例89C
                   4-氟-3-碘苯甲醛
利用二氧化锰(4.5g，50mmol)处理实施例89B产物(6.4g，26mmol)的氯仿(300ml)溶液，搅拌过夜，利用另一部分二氧化锰(2.25g)处理，搅拌过夜，过滤，蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱纯化残留物(乙酸乙酯/己烷1∶4)，得到1.9g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)7.23(t，1H)，7.89(m，1H)，8.32(dd，1H)，9.91(s，1H).
                     实施例89D
9-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹 啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物
在密闭试管中，于乙醇(2ml)中将4-氟-3-碘苯甲醛(0.25g，1.0mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(0.13g，1.0mmol)、3-氨基-2-环己烯-1-酮(0.11g，1.0mmol)和三乙胺(0.07ml)在80℃下加热96小时，冷却，蒸发溶剂，进行硅胶快速色谱纯化(10％乙醇/二氯甲烷)，将产物溶解在乙醇中，用于乙醚(1ml)中的1.0MHCl处理，加热回流2小时，冷却，收集固体沉淀，用乙醇洗涤，并干燥得到0.20g标题化合物。
mp＞250℃；
1H NMR(DMSO-d6)1.88(m，2H)，2.22(m，2H)，2.62(m，2H)，2.7(m，1H)，3.02(m，1H)，3.45(m，2H)，4.81(s，1H)，7.12(m，1H)，7.18(m，1H)，7.55(dd，1H)，9.81(s，1H)；MS(ESI+)m/z 460(M+H)+；
元素分析计算值：C17H15FINO3S：C，44.45；H，3.29；N，3.04.实测值：C，44.51；H，3.31；N，2.97.
                    实施例90
8-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并 [b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物
在密闭试管中，于乙醇(2ml)中将4-氟-3-碘苯甲醛(0.25g，1.0mmol)、四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物(0.13g，1.0mmol)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(97mg，1.0mmol)在80℃下加热96小时，冷却，蒸发溶剂，进行硅胶快速色谱纯化(10％乙醇/二氯甲烷)，将产物溶解在乙醇中，用乙醚(1ml)中的1.0M HCl处理，加热回流2小时，冷却，收集固体沉淀，用乙醇洗涤，并干燥得到0.10g标题化合物。
mp＞250℃；
1H NMR(DMSO-d6)2.3(t，2H)，2.62(m，2H)，2.85(m，1H)，3.08(m，1H)，3.4(m，2H)，4.68(s，1H)，7.13(t，1H)，7.24(m，1H)，7.6(dd，1H)，10.33(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 446(M+H)+；
元素分析计算值：C16H13FINO3S：C，43.16；H，2.94；N，3.14.实测值：C，42.91；H，2.94；N，3.00.
                    实施例91
(+)9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b] 噻喃并[ 2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
在氮气气氛中于5℃下，用1.0M叔丁醇钾的THF(3.9ml)溶液逐滴处理实施例40的产物(1.476g，3.58mmol)的THF(20ml)浆状物，允许在20分钟内温热至室温，利用(-)-8-苯基基氯甲酸酯(1.17g，3.97mmol)的THF(5ml)溶液处理，在室温下搅拌过夜，在碳酸氢钠水溶液中骤冷，利用二乙醚(2×)萃取，用硫酸钠干燥有机物，过滤并蒸发溶剂，得到非对映体氨基甲酸酯的混合物。用硅胶柱(6×36cm)快速色谱纯化该混合物，用乙醚∶己烷(85/15)洗脱，得到746mg极性较低的非对映体。在氮气气氛中，利用催化量的甲醇钠处理该产物的甲醇(10ml)浆状物，在室温下搅拌24小时，用冰醋酸(3滴)处理，收集固体沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并干燥得到227mg为白色固体状标题化合物。
[]23 D+63.9(MeCN)；
1H NMR(DMSO-d6)2.15-2.35(m，4H)，2.46-2.70(m，4H)，3.23(m，2H)，4.83(s，1H)，7.25(m，2H)，7.42(dd，1H)，9.96(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 410(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15BrFNO3S：C，49.53；H，3.67；N，3.40.实测值：C，49.47；H，3.53；N，3.37.
                    实施例92
( -)9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b] 噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
通过色谱纯化实施例9 1描述的非对映体，得到824mg不纯的更具极性的非对映体。通过硅胶柱(6×36cm)色谱纯化该产物，用乙醚∶己烷(9/1)洗脱，得到695mg更具极性的非对映体。在氮气气氛中，利用催化量的甲醇钠处理该产物的甲醇(10ml)浆状物，在室温下搅拌5天，用冰醋酸(3滴)处理，收集固体沉淀，用乙醇洗涤，并干燥得到120mg为白色固体状标题化合物。快速色谱纯化滤液(5-15％乙醇/二氯甲烷)，用乙酸乙酯研磨产物，得到另外的186mg标题化合物。
[]23 D-60.8(MeCN)
1H NMR(DMSO-d6)2.15-2.30(m，4H)，2.47-2.70(m，4H)，3.20(m，2H)，4.83(s，1H)，7.25(m，2H)，7.41(dd，1H)，9.96(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 410(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15BrFNO3S：C，49.53；H，3.67；N，3.40.实测值：C，49.61；H，3.58；N，3.34.
                    实施例93
(+)10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢  2H  噻喃 并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例91描述的方法处理实施例4的产物(1.646mg，3.86mmol)，得到223mg为白色固体状标题化合物。
[]23 D+7.3(DMSO)；
1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，1H)，1.88(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.20(m，2H)，5.01(s，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.88(dd，1H)，9.39(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 424(M-H)-；
元素分析计算值：C18H17BrFNO3S：C，50.71；H，4.02；N，3.29.实测值：C，50.73；H，4.24；N，3.26.
                    实施例94
(-)10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃 并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例91和实施例92描述的方法处理实施例4的产物(1.646mg，3.86mmol)，得到148mg为白色固体状标题化合物。
[]32 D-5.2(DMSO)；
1H NMR(DMSO-d6)1.73(m，1H)，1.88(m，1H)，2.20(m，4H)，2.50(m，4H)，3.20(m，2H)，5.01(s，1H)，7.15-7.27(m，2H)，7.38(dd，1H)，9.40(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 424(M-H)-；
元素分析计算值：C18H17BrFNO3S：C，50.71； H，4.02；N，3.29.实测值：C，50.68；H，4.17；N，3.22.
                    实施例95
(+)(9R)-9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并 [3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
在氮气气氛下，于5℃下用1.0M叔丁醇钾的THF(3.9ml)溶液逐滴处理以THF(20ml)浆状物形式存在的实施例29的标题化合物(1.65g，4.30mmol)，允许在2 0分钟内温热至室温，用(-)-8-苯基基氯甲酸(4.3mmol)的THF(5ml)溶液处理，在室温下搅拌过夜，在碳酸氢钠水溶液中骤冷，用乙醚(3×)萃取，用硫酸钠干燥有机物，过滤并蒸发溶剂，得到非对映体氨基甲酸酯的混合物。在6×40cm硅胶柱上快速色谱纯化该混合物，用氯仿∶己烷∶乙醚(7∶2∶1)洗脱，得到664mg极性较低的非对映体。在氮气气氛下，用催化量的甲醇处理以甲醇(10ml)浆状物形式存在的该产物，在室温下搅拌过夜，用冰醋酸(2滴)处理，收集固体沉淀，用乙醇洗涤并干燥，得到295mg为白色固体状标题化合物。
[]23 D+70.9°(DMSO)；
1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.95(m，2H)，2.23(m，2H)，2.54(m，2H)，2.83(dt，1H)，3.02(dt，1H)，3.45(m，2H)，4.84(s，1H)，7.16(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.49(d，1H)，9.82(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 3 82(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15Cl2NO3S：C，53.14；H，3.93；N，3.64.实测值：C，53.38；H，4.19；N，3.61.
                    实施例96
(-)(9S)-9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并 [3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
通过色谱纯化实施例95描述的非对映体，得到不纯的更具极性的非对映体。通过硅胶柱(6×40cm)色谱纯化该产物，用氯仿∶己烷∶乙醚(7∶2∶1)洗脱，得到628mg更具极性的非对映体。在氮气气氛中，利用催化量的甲醇钠处理一甲醇(10ml)浆状物形式存在的该产物，在室温下搅拌过夜，用冰醋酸(2滴)处理，收集固体沉淀，利用乙醇洗涤，干燥得到228mg为白色固体状标题化合物。
[]23 D-68.8°(DMSO)；
1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.95(m，2H)，2.23(m，2H)，2.55(m，2H)，2.73(dt，1H)，3.03(dt，1H)，3.35(m，2H)，4.84(s，1H)，7.17(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，9.85(br s，1H)；
MS(APCI-)m/z 3 82(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15Cl2NO3S：C，53.14；H，3.93；N，3.64.实测值：C，53.11；H，4.01；N，3.59.
                    实施例97
(+)(9R)-9-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六 氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例95描述的方法处理实施例88的产物(1.34g)，得到120mg为白色固体状标题化合物。
[]23 D+43.3°(DMSO)；
1H NMR(DMSO-d6)1.9(m，2H)，2.23(m，2H)，2.56(m，2H)，2.88(m，1H)，3.05(m，1H)，3.4(m，2H)，5.0(s，1H)，7.51(d，1H)，7.7(s，1H)，7.95(d，1H)，9.95(s，1H)；
MS(ESI-)m/z 356(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15N3O4S：C，57.13；H，4.23；N，11.75.实测值：C，56.98；H，4.28；N，11.76.
                    实施例98
(-)(9S)-9-(21，3-苯并噁二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六 氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例95和96描述的方法处理实施例88的产物(1.34g)，得到110mg为白色固体状标题化合物。
[]23 D-41.7°(DMSO)；
1H NMR(DMSO-d6)1.9(m，2H)，2.25(m，2H)，2.57(m，2H)，2.9(m，1H)，3.05(m，1H)，3.4(m，2H)，5.0(s，1H)，7.51(d，1H)，7.7(s，1H)，7.95(d，1H)，9.95(s，1H)；MS(ESI-)m/z 356(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15N3O4S：C，57.13；H，4.23；N，11.75.实测值：C，56.97；H，4.43；N，11.71.
                    实施例99
(+)(9R)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩 并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例95描述的方法处理实施例34的产物(1.64g)，得到300mg标题化合物。
[]23 D+41.04°(DMSO)；
1H NMR(DMSO-d6)1.90(m，2H)，2.25(m，2H)，2.52(m，2H)，2.85(m，1H)，3.02(m，1H)，3.35(m，2H)，4.95(s，1H)，7.54(dd，1H，J＝3Hz)，7.65(d，1H，J＝9Hz)，7.80(d，1H，J＝3Hz)，9.90(s，1H)；
MS(ESI-)m/z 393(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15ClN2O5S：C，51.71；H，3，83；N，7.10.实测值：C，51.72；H，3.85；N，7.10.
                    实施例100
(-)(9S)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩 并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物
根据实施例95和96描述的方法处理实施例34的产物(1.64g)，得到424mg为白色固体状标题化合物。
[]23 D-31.74°(DMSO)；
1H NMR(DMSO-d6)1.92(m，2H)，2.24(m，2H)，2.52(m，2H)，2.86(m，1H)，3.02(m，1H)，3.38(m，2H)，4.95(s，1H)，7.54(dd，1H，J＝3Hz)，7.66(d，1H，J＝9Hz)，7.79(d，1H，J＝3Hz)，9.89(s，1H)；
MS(ESI-)m/z 393(M-H)-；
元素分析计算值：C17H15ClN2O5S：C，7.10；H，3.83；N，7.10.实测值：C，51.70；H，3.83；N，7.08.
                    实施例101
11-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，7，8，9，11-八氢 thiepino(噻庚芙并)[3，2-b]喹啉-10(6H)-酮，1，1-二氧化物
在密闭试管中，于含有三乙胺(0.4ml)的乙醇(10ml)中将3-氟-4-氟苯甲醛(1.22g，6.00mmol)、3-氨基-2-环己烯-1-酮(667mg，6.00mmol)和硫杂环庚烷-3-酮-1，1-二氧化物(973mg，6.00mmol)(根据J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1453描述的方法制备)的溶液在80℃下加热3天小时，冷却，收集固体沉淀，用乙醇洗涤，干燥得到1.8g为白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)1.65(m，1H)，1.75(m，2H)，1.90(m，1H)，2.02(m，2H)，2.52(m，2H)，2.75(m，3H)，3.15(m，1H)，4.95(s，1H)，7.20(m，1H)，7.25(m，1H)，7.40(dd，1H，J＝3Hz)，9.44(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 441(M+H)+；
元素分析计算值：C19H19BrFNO3S：C，51.83；H，4.35；N，3.18.实测值：C，51.59；H，4.35；N，3.18.
                    实施例102
10-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，7，8，10-八氢-9H-环 戊烯并[b]thiepino(噻庚芙并)[2，3-e]吡啶-9-酮
在密闭试管中，于乙醇(10ml)中将3-溴-4-氟苯甲醛(639mg，3.14mmol)、3-氨基-2-环戊烯-1-酮(305mg，3.14mmol)和硫杂环庚烷-3-酮-1，1-二氧化物(510mg，3.14mmol)的溶液在80℃下加热3天，冷却，收集固体沉淀，用乙醇洗涤，并干燥得到700g为白色固体状标题化合物。
mp 210℃；
1H NMR(DMSO-d6)1.60(m，1H)，1.82(m，1H)，2.05(m，2H)，2.32(m，2H)，2.62(m，3H)，2.92(m，2H)，3.20(m，1H)，4.75(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝3Hz)，7.32(m，1H)，7.45(dd，1H，J＝3Hz)，10.02(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 427(M+H)+；
元素分析计算值：C18H17BrFNO3S：C，50.71；H，4.02；N，3.29.实测值：C，50.71；H，4.10；N，3.20.
                  钾通道疏通活性测定
                     膜超极化测定
用大鼠胸主动脉平滑肌A10细胞系或初期培养的荷兰猪膀胱(GPB)细胞测定化合物的钾通道疏通活性。
A10细胞系可从美国模式菌种收藏(the American Type CultureCollection)(Rockville，MD；Cat#30-2002)获得。在37℃下，在含有5％CO2的气氛下，于形成茂密的单层细胞的增温室中，将细胞在于培养基(成分：补充有20％胎牛血清、100单位/ml青霉素、100单位/ml链霉素和0.25mg/ml两性霉素B的Dulbecco改性Eagle培养物)中的带有透明底的黑色96-孔板中生长。
为了制备膀胱平滑肌细胞，从体重为300-400g的雄性荷兰猪(Hartley，Charles River，Wilmington，MA)中取出膀胱，置于冰冷游离Ca2+-Krebs溶液(组分，mM：KCl，2.7；KH2PO4，1.5；NaCl，75；Na2HPO4，9.6；Na2HPO4·7H2O，8；MgSO4，2；葡萄糖，5；HEPES，10；pH7.4)中。(Klockner，U和Isenberg，G.，Pflugers Arch.1985，405，329-339)用前述稍做改进的酶分解分离细胞。将膀胱切成小段，在连续搅拌条件下，将其在细胞孵育器中于5ml Kreb溶液里孵育30分钟，所述Kreb溶液包含1mg/ml胶原酶(Sigma，St.Louis，MO)和0.2mg/ml链霉蛋白酶(Calbiochem，La Jolla，CA)。然后，将该混合物在1300×g下离心5分钟，丸状物再悬浮在Dulbeccos PBS(GIBCO，Gaithersburg，MD)中，再进行离心，从而除掉残留的酶。将细胞丸再悬浮在5ml生长介质(成分：Dulbecco改性Eagle培养基，补充有10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、100单位/ml链霉素和0.25mg/ml两性霉素B)中；通过经火焰抛光的Pasteur吸管吸取悬浮液并将其穿过聚丙烯筛膜(Spectrum，Houston，TX)，从而进一步分离细胞丸。通过在生长培养基中再悬浮，将细胞密度调节至100,000细胞/ml。将细胞以20,000细胞/孔的密度置于带有透明底的黑色96-孔板(Parkard)上，进行膜电势研究，保持在含90％空气：10％CO2的细胞孵育器中，直至融合。通过使用单克隆鼠抗人类平滑肌肌动蛋白进行细胞骨架染色，证实该细胞为平滑肌类(Biomeda，Foster City，CA)。
通过在96-孔细胞基动力测定系统[荧光成像板式读数器(FLIPR)(K.S.Schroeder等人，J.Biomed.Screen.，v.1 pp.75-81(1996))中，使用重氧杂菁(bis-oxonol)染料DiBAC(4)3(分子探测剂)测评膜电势变化，从而测定钾通道功能活性。DiBAC(4)3是一种阴离子电势测定探测剂，该探测剂以与膜电势相关的方式分配在细胞与细胞外溶液之间。当膜电势升高时(例如K+去极化)，该探测剂会进一步分配到细胞中去；由于染料与细胞内类脂和蛋白质相互作用，导致荧光增加，从而测定探测剂的分配情况。相反，当膜电势降低(由钾通道疏通剂引起的超极化)时，荧光则会降低。
将在带有透明底的黑色96-孔板中培养的融合平滑肌A10或荷兰猪膀胱细胞用200ml含有5 M DiBAC(4)3的测定缓冲液漂洗两次(成分，mM：HEPES，20；NaCl，120；KCl，2；CaCl2，2；MgCl2，1；葡萄糖，5；pH 7.4，25℃)，然后在37℃下，将其在细胞孵育器中于180ml缓冲液中孵育30分钟，从而保证染料分布在膜中。在记录基线荧光5分钟后，将以10倍于测定缓冲液浓度制备的对照和测试化合物直接加入到孔板中。再测定荧光变化25分钟。通过任何背景噪音修正超极化响应校正成10M对照化合物P1075(指定为100％)(一种有效的平滑肌KATP通道疏通剂)所观察到的响应(Quast等人， Mol. Pharmacol.，v.43 pp.474-481(1993))。
常规地，评估五种浓度的P1075或测试化合物(log或半log稀释液)，将最大稳定超极化值(以相对于P1075的百分数％表示)与浓度的函数绘制成曲线。利用四参数反曲方程，通过非线性回归分析，计算EC50(试验样品消减50％最大响应的浓度)值。这里报道了每种化合物的最大响应(以相对于P1075的百分数％表示)。在100％DMSO中制备化合物的贮备液，在测定缓冲液中进行进一步稀释，并加入到96-孔板中。
                                表1
              A10和荷兰猪膀胱(即B)细胞中的膜超极化(MHP)
                 A10细胞中的MHP     GPB细胞中的MHP
    实施例#    最大响应(％P1075)     EC50(M)     最大响应(％P1075)     EC50(M)
    1     93     2.1     80     1.4
    2     73     0.70     77     2.1
    3     90     1.6     11 0     1.3
    4     110     0.50     120     0.38
    5     78     5.5     41     18
    6     48     12     31     17
    7     94     4.8     100     2.8
    8     66     7.5     100     2.5
    9     39     1 6     67     7.2
    10     61     4.5     100     15
    11     42     11     29     20
    12     34     ＞10     16     ＞10
    13     110     2.0     100     1.6
    14     83     5.2     100     1.8
    15     74     5.7     95     2.0
    16     83     6.3     47     3.5
    17     79     4.2     73     5.1
    18     64     7.6     66     1.4
    19     100     0.39     120     0.43
    20     52     10     76     3.0
    21     33     ＞10     15     ＞10
    22     15     ＞10     71     3.6
    23     49     3.6     91     3.0
    24     76     3.9     100     1.4
    25     90     1.8     110     0.84
    26     42     4.4     93     3.2
    27     40     3.7     75     3.0
    28     42     3.6     78     2.9
    29     110     0.24     120     0.46
    30     91     3.8     97     2.3
    31     100     0.27     100     0.16
    32     100     0.64     110     0.44
    33     100     3.0     100     2.0
    34     97     0.28     110     0.53
    35     93     2.4     91     1.1
    36     96     1.7     110     0.48
    37     100     0.15     110     0.20
    38     100     0.51     140     0.44
    39     120     0.35     120     0.17
    40     120     0.23     130     0.15
    41     120     1.0     120     0.62
    42     57     3.7     69     3.9
    43
    44     100     0.28     120     0.15
    45     77     3.8     92     2.4
    48     100     0.13
    49     92     0.56
    50     87     1.4
    51     102     0.93
    52     79     4.3
    53     103     0.40
    54     107     3.2
    55     103     2.6
    54     133     0.11
    57     104     0.12
    58     124     0.37
    59     0     0
    60     117     0.076
    61     101     0.059
    62     0     0
    63     50     3.2
    64     88     0.39
    65     96     0.24
    66     90     0.21
    67     84     0.74
    68     99     1.9
    69     99     0.24
    70     93     0.15
    71     57     5.4
    72     97     0.042
    73     102     2.7
    74     90     0.52
    75     79     1.7
    76     67     1.8
    77     109     0.22
    78     111     2.7
    79     116     0.73
    80     108     0.52
    81     110     0.078
    82     63     6.5
    83     91     0.063
    84     95     0.11
    85     79     0.83
    86     85     1.1
    87     93     0.044
    88     90     0.38
    89     79     0.060
    90     83     0.028
    91     44     15
    92     93     0.032
    93     114     1.21
    94     86     0.058
    97     86     0.216
    98     96     0.215
    102     84     2.3
                            体外功能模型
用由长白猪膀胱和人膀胱得到的组织带，评估化合物的功能性钾通道疏通能力。
长白猪膀胱是从9-30g重的雌性长白猪获得的。长白猪通过腹膜内注射戊巴比妥溶液(SomlethalR，J.A.Webster Inc.，SterlingMA)而安然死亡。取出整个膀胱并迅速放置于Krebs Ringer碳酸氢盐溶液(成分，mM：NaCl，120；NaHCO3，20；葡萄糖，11；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，1.5；KH2PO4，1.2；K2EDTA，0.01，利用5％CO2/95％O2平衡，pH 7.4，37℃)中。为了阻滞肾上腺素受体，在所有测定中均要用心得安(0.004mM)。去掉三角和凸圆项部分。从切成圆环样的剩余组织中制得3-5mm宽、20mm长的组织带。除去粘膜层。在基本预载为1.0g时，将其一端固定在固定的玻璃棒上，另一端固定在Grass FT03转换器上。为了在20伏特时得到0.05 Hz0.5毫秒的场刺激，固定玻璃棒中还包含两个平行的铂电极。这种低频刺激产生了100-500厘克稳定的抽动响应。该组织允许平衡至少60分钟并用80mM KCl灌注。使用钾通道疏通剂P1075作为对照剂，每种组织则生成对照浓度响应曲线(累计)。使用1/2 log增量，当相关形式的剂量为10-9至10-5浓度范围时，P1075可完全消除刺激性抽动。在漂洗60分钟之后，试验激动剂所生成的浓度响应曲线(累计)与试验对照激动剂P1075时产生的曲线相同。这里报道了每种化合物的最大效力(以相对于对照激动剂P1075的百分比％形式表示)。使用“ALLFIT”(DeLean等人， Am.J.Physiol.，235，E97(1980))计算使50％试剂最大响应(ED50)所需的试剂量，激动剂效力以pD2(负对数)表示。激动剂效力也可以相对于P1075的指数表示。在给定组织中，该指数可通过将P1075的ED50除以试验激动剂的ED50而计算得到。每种组织只用于一种试验激动剂，将每种组织得到的指数进行平均，从而得到效力平均指数。这些数据示于表2中。
从年龄大于45岁的妇女人群中取出人膀胱。人组织是从Anatomic Gift Foundation，Phoenix AZ得到的。人组织通过在置于Krebs Ringer碳酸氢盐溶液(成分，mM：NaCl，120；NaHCO3，20；葡萄糖，11；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，1.5；KH2PO4，1.2；K2EDTA，0.01，利用5％ CO2/95％ O2平衡，pH 7.4，37℃)的湿冰中连夜送达的。为了阻滞肾上腺素受体，在所有测定中均包含心得安(0.004mM)。去掉三角和园项部分。从切成圆环样的剩余组织中制得3-5mm宽、20mm长的组织带。除去粘膜层。对于人逼肌组织带，利用25mM KCl收缩该组织，产生大约400厘克的稳态张力。使用钾通道疏通剂P1075作为对照激动剂，每种组织则生成了对照浓度响应曲线(累计)。使用1/2 log增量，当相关形式的剂量为10-9至10-4浓度范围时，P1075可产生完全松弛。在漂洗60分钟之后，试验激动剂所产生的浓度响应曲线(累计)与试验对照激动剂P1075时产生的曲线相同。这里报道了各种化合物的最大效力(以相对于对照激动剂P1075的百分比％形式表示)。使用“ALLFIT”(DeLean等人，Am.J.Physiol.，235，E97(1980))计算成使50％试剂最大响应(ED50)所需的试剂量，激动剂效力以pD2(负对数)表示。激动剂效力也可以相对于P1075的指数表示。在给定组织中，该指数可通过将P1075的ED50除以试验激动剂的ED50而计算得到。每种组织只用于一种试验激动剂，将每种组织得到的指数进行平均，从而得到效力平均指数。这些数据示于表2中。
                                          表2
                         在分离膀胱带中的功能性钾通道疏通活性
              猪膀胱                人膀胱
  实施例#    效力(％P1075)     pD2     指数     效力(％P1075)     pD2     指数
    19     94     6.0     0.13     100     5.8     0.15
    2     96     6.2     0.15
    1     100     5.5     0.022
    16     100     5.0     0.011
    11     100     4.1     0.0021
    5     96     4.8     0.0076
    3     85     6.0     0.11
    8     95     5.0     0.025
    4     93     6.2     0.18
    36     97     5.5     0.040
    26     78     4.5     0.0099
    25     88     5.4     0.038
    23     81     4.4     0.0053
    22     77     4.5     0.0069
    34     100     6.8     0.32
    38     98     6.2     0.14
    40     98     6.9     0.46
    30     99     5.5     0.018
    44     99     6.2     0.15
    43     98     6.6     0.41
    51     99     5.4     0.021
    52     100     5.6     0.018
    53     100     6.6     0.17
    54     89     4.9     0.015
    56     97     7.1     0.88
 表2续
    57     100     6.8     0.42
    58     94     5.3     0.026
    60     100     6.9     0.60
    61     100     7.1     0.71
    65     100     6.0     0.048
    66     94     6.3     0.12
    69     98     6.2     0.15
    70     100     6.3     0.15
    72     97     6.6     0.53
    73     98     4.4     0.0022
    74     100     6.1     0.081
    77     93     5.5     0.046
    81     91     6.4     0.39
    83     100     7.0     0.57
    84     100     6.8     0.69
    86     100     6.5     0.069
    87     100     7.5     0.90
    91     95     4.6     0.0034
    92     100     6.5     0.44
正如表1和2中的数据所示，本发明化合物可通过疏通钾通道而降低膀胱的刺激性收缩，因此通过利用钾通道疏通剂预防或缓解，从而用于治疗疾病。
本发明还提供了药物组合物，该组合物包含与一种或多种无毒可药用载体制备在一起的本发明化合物。药物组合物可特别地制备成适合于以固体或液体形式口服给药或适合于非肠道注射或直肠给药。
本发明药物组合物可对人或其它动物进行如下形式给药：经口、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过粉剂、膏剂或滴剂给药)、经颊，或经口或鼻给药的喷雾剂。这里使用的术语“非肠道”是指一种给药方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
适合于非肠道注射的本发明药物组合物包括可药用无菌水合或非水合溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及可在使用前即时配制成无菌注射乳液或分散液的无菌粉剂。适合的水合或非水合媒介物、稀释剂、溶剂或载体的实例包括：水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)及其适当的混合物。通过使用涂层物质(如卵磷脂)、在分散剂条件下保持所需的颗粒尺寸以及使用表面活性剂。可维持适当的流动性。
这些组合物还可包含助剂，如保存剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。组合物中含有各种抗细菌剂或抗真菌剂，如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、酚山梨酸等，以确保预防微生物的活动。还需要含有等渗剂，如糖、氯化钠等。通过包含能够延迟吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶，可使得可注射药物制剂的吸收延长。
在有些情况下，为了延迟药效，需要减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用具有较差水溶解性的结晶或非结晶物质的液体悬浮液而获得。药物的吸收速率取决于溶解速率，还可取决于晶体尺寸和结晶型。另外，非肠道给药的药物剂型的延迟吸收可通过将其溶解或悬浮在油状载体中而获得。
可注射贮存形式可通过在可生物降解聚合物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成药物微囊基质而制得。根据药物与聚合物的比例以及所使用的特别聚合物的性质，可控制药物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮存可注射制剂也可通过将药物包含在与身体组织相容的脂质体或微乳液中而制得。
通过阻滞细菌的滤纸过滤或通过在使用前可即时溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质的无菌固体组分形式中搀入无菌试剂，可将可注射制剂无菌化。
适于口服给药的固体剂型包括：胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性可药用试剂混合：赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填料或添加剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸)；b)粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；c)湿润剂(如甘油)；崩解剂(如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)；e)溶液阻滞剂(如石蜡)；f)吸收促进剂(季铵化合物)；g)增湿剂(如十六醇和单硬脂酸甘油酯)；h)吸收剂(如高岭土和膨润土)；以及i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物)。在胶囊剂、片剂和丸剂情况下，这类剂型还应含有缓冲剂。
使用赋形剂，如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等，这种类似型的固体组合物也可用作软或硬明胶胶囊的填充剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型可通过利用包衣和包壳制得(如肠衣)或药物制剂技术中公知的其它包衣。它们可任选包含不透明剂，也可以是只能够释放活性成分的组合物，或者优选地，为肠道的一部分，或者任意地以缓慢方式释放。可使用的嵌入式组合物的实例包括聚合物质和石蜡。
如果适当的话，活性化合物也可以是包含一种或多种上述赋形剂的微囊形式。
适于口服的液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)；甘油；四氢糠醇；聚乙二醇和三梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括助剂，如增湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、香味剂和芳香剂。
除了活性化合物之外，悬浮剂还包含悬浮剂，如乙氧化异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
适于经直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，该栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可油，聚乙二醇或栓剂蜡)混合制得，所述赋形剂或载体在室温下为固体，在体温下为液体，因此在直肠或阴道中溶解并释放活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。正如本领域所公知，脂质体一般是由磷脂或其它类脂物质衍生而来的。脂质体可通过分散在水合介质中的单或多-层含水液体晶体形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理可接受并能代谢的类脂均可使用。除了本发明化合物，这种以脂质体形式存在的组合物还可包含稳定剂、保存剂、赋形剂等。优选的类脂为分别或一起使用的天然或合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域是公知的。例如，可参见Prescott，Ed.， Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)，p.33及其下文。
本发明化合物可以由无机或有机酸衍生的可药用盐形式使用。“可药用盐”是指在正确的医学判断范围内，适用于在无毒性、刺激、过敏反应等条件下与人或低级动物的组织接触且能与合理的利益/危险比例相称的那些盐。可药用盐在本领域是公知的。例如，S.M.Berge等人在 J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1et.seq及其下文中详细描述的可药用盐。这些盐可在最后分离和纯化本发明化合物时就地制得或分别通过将游离碱官能团与适宜的有机酸反应制得。有代表性的酸加成盐包括但不局限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，含氮碱性基团可被下述试剂季铵化：低级烷基卤，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴等。由此可得到水或油-溶解或分散的产物。能够用于生成可药用酸加成盐的酸的实例包括：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
通过将含羧酸的部分与适宜的可药用金属阳离子的碱(如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，可在本发明化合物最终分离和纯化时就地制备碱加成盐。可药用盐包括但不局限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等；以及无毒季铵盐和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于生成碱加成盐的其它有代表性的有机胺包括1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。本发明化合物优选的盐包括磷酸盐、tris和乙酸盐。
适于局部给药的本发明化合物的剂型包括：粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。在无菌条件下，将活性化合物与可药用载体及任何所需要的保存剂、缓冲剂或推进剂。眼制剂、眼膏、粉剂和溶液也应包括在本发明范围内。
根据所要获得的有效地得到特殊患者所需的治疗响应、给药成分和给药方式，本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可有所变化。剂量水平的选择取决于特殊化合物的活性、给药路径、待治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的病史和先前治疗史。但是，对于本领域技术人员而言，化合物的开始剂量一般低于获得所需治疗效果需要的剂量，然后渐渐地增加剂量，直至获得所需的治疗效果。
包括但不局限于实施例的本发明化合物在哺乳动物(特别是人)中拥有钾通道疏通活性。作为钾通道疏通剂，本发明化合物可用于治疗和预防下述疾病：哮喘、癫痫症、高血压、雷诺综合症、阳萎、偏头痛、疼痛、进食障碍、尿失禁、功能性肠疾病、神经变性和中风。
根据下述文献描述的方法，可说明本发明化合物治疗哮喘、癫痫症、高血压、雷诺综合症、阳萎、偏头痛、疼痛、进食障碍、尿失禁、功能性肠疾病、神经变性和中风的能力：D.E.Nurse等人， Br.J. Urol.，v.68 pp.27-31(1991)；B.B.Howe等人， J.Pharmacol.Exp. Ther.，v.274 pp.884-890(1995)；K.Lawson， Pharmacol.Ther.，v.70 pp.39-63(1996)；D.R.Gehlerty等人，Neuro-Psychopharmacol & Biol.Psychiat.，v.18 pp.1093-1102(1994)；M.Gopalakrishnan等人， Drug Development Research，v.28pp.95-127(1993)；J.E.Freedman等人， The Neuroscientist，v.2pp.145-152(1996)；D.Spanswick等人， Nature，v.390 pp.521-25(Dec.4，1997)。
本发明的水合液体组合物特别适于治疗和预防哮喘、癫痫症、高血压、雷诺综合症、阳萎、偏头痛、疼痛、进食障碍、尿失禁、功能性肠疾病、神经变性和中风。
当用于上述或其它治疗时，治疗有效量的本发明化合物之一可以纯化合物形式或以所存在的可药用盐、酯或前药形式使用。另外，化合物可以与一种或多种可药用赋形剂结合的感兴趣的化合物的组合物形式给药。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指在能够适用于任何医学治疗的合理利益/危险比例的条件下，足以治疗疾病的化合物的量。然而，可以理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将根据主治医生在正确的医疗判断范围内确定。对任何特殊患者的特别治疗有效量将取决于多种因素，包括：待治疗的疾病和疾病严重程度，所使用的特殊化合物的活性，所使用的特殊组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食情况，给药时间、给药路径及所使用的特殊化合物的排泄速率，治疗周期，与所使用的特殊化合物结合或同时使用的药物，以及医疗领域公知的因素等。例如，本领域技术人员在开始时化合物的剂量一般低于获得所需治疗效果需要的剂量，然后渐渐地增加剂量，直至获得所需的治疗效果。
对于人或低级动物的给药，本发明化合物的日剂量可为大约0.003至大约10mg/kg体重/天。对于经口给药，更优选的剂量可为大约0.01至大约5mg/kg体重/天。如果需要的话，为了便于给药，有效日剂量可分多次给药；因此，单剂量组合物可包含这些量，或者组成日剂量的约数。

Claims (34)

1.式I化合物或其可药用盐，
其中
R2选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；其中芳基是苯基或被选自卤素、氰基、硝基和卤代C1-10烷基的取代基取代的苯基；杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基和苯并噁二唑基；
n为0-2；
A选自氢、烷基和-X-R3；其中烷基是C1-10烷基；
R3为烷基或卤代烷基；其中烷基是C1-10烷基；
X为-C(O)-或-S(O)p-；p为1-2；
R4选自氢、烷基或卤代烷基；其中烷基是C1-10烷基；
R1和R5和与其相连的环一起形成带有1-2个双键和0-2个氧取代基的5-、6-或7-元含硫环；或
A和R4和与其相连的环一起形成选自带有1-2个双键和0-1个氧取代基的5-、6-或7-元碳环和带有1-2个双键和0-2个氧取代基的5-、6-或7-元含硫环的环。
2.根据权利要求1的化合物，其中A和R4和与其相连的环一起形成带有1个双键和1个氧取代基的6-元碳环。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R5和与其相连的环一起形成带有1个双键和2个氧取代基的6-元含硫环。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物选自：
3，4，6，7，8，10-六氢-10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3-硝基苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氰基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-溴苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氯苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-溴苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(3，4-二氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(4-甲基-3-硝基苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；和
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3，4，5-三氟苯基)-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物。
6.根据权利要求3的化合物，其中R2为取代或未取代的杂芳基。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
10-(3-吡啶基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；和
10-(4-吡啶基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物。
8.根据权利要求2的化合物，其中R1和R5和与其相连的环一起形成带有1个双键和2个氧取代基的5-元含硫环。
9.根据权利要求8的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述化合物选自：
9-(3-氰基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
3，4，5，6，7，9-六氢-9-(4-甲基-3-硝基苯基)噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；和
9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物。
11.根据权利要求1的化合物，其中A和R4和与其相连的环一起形成带有1个双键和1个氧取代基的5-元碳环。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1和R5和与其相连的环一起形成带有1个双键和2个氧取代基的6-元含硫环。
13.根据权利要求12的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述化合物选自：
9-(3-氰基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；和
9-(4-甲基-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物。
15.根据权利要求11的化合物，其中R1和R5和与其相连的环一起形成带有1个双键和2个氧取代基的5-元含硫环。
16.根据权利要求15的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基。
17.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物选自：
8-(4-氯-3-硝基苯基)-3，5，6，8-四氢-2H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7(4H)-酮，1，1-二氧化物；和
8-(3-溴-4-氟苯基)-3，5，6，8四氢-2H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7(4H)-酮，1，1-二氧化物。
18.根据权利要求1的化合物，其中A为-X-R3，X为-C(O)-，及R3和R4为C1-10烷基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R1和R5和与其相连的环一起形成带有1个双键和2个氧取代基的6-元含硫环。
20.根据权利要求19的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基。
21.根据权利要求20的化合物，其中所述化合物选自：
1-[8-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基-1，1-二氧-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶-7-基]乙酮；和
1-[8-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，8-四氢-6-甲基-1，1-二氧-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶-7-基]乙酮。
22.根据权利要求1的化合物，其中A和R4和与其相连的环一起形成带有1个双键和0-2个氧取代基的6-元含硫环。
23.根据权利要求22的化合物，其中R1和R5和与其相连的环一起形成带有1个双键和0-2个氧取代基的6-元含硫环。
24.根据权利要求23的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基。
25.根据权利要求24的化合物，该化合物为10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，7，10-六氢-2H，5H-二噻喃并[3，2-b：2’，3’-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物。
26.根据权利要求1的化合物，其为式II化合物或其可药用盐，
其中
R2选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
n为1或2；
X选自CH2、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2；和
n′和n″独立地为1-3。
27.根据权利要求2 6的化合物，其中R2为取代或未取代芳基。
28.根据权利要求27的化合物，其中所述取代芳基被选自卤素、硝基、氰基和卤代烷基的取代基取代。
29.根据权利要求26的化合物，其中R2为取代或未取代杂芳基。
30.根据权利要求29的化合物，其中所述取代杂芳基被选自卤素、硝基、氰基和卤代烷基的取代基取代。
31.根据权利要求26的化合物，所述化合物选自下列化合物或其可药用盐：
9-(3，4-二氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(3-氰基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H，5H-二噻喃并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物；
3，4，5，6，7，9-六氢-9-(3-硝基苯基)环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(3-硝基苯基)-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
3，4，6，7，8，10-六氢-10-(3-硝基苯基)-2H，5H-二噻喃并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，9，9-四氧化物；
8-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-氰基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(2-氰基-4-吡啶基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(4-溴-2-噻吩基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(5-溴-2-噻吩基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(5-硝基-3-噻吩基)-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(5-硝基-2-噻吩基)-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(5-硝基-2-呋喃基)-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(3，4-二溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
2，3，4，5，6，8-六氢-8-(3-硝基苯基)二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
8-(4-溴苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(3，4-二氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氯-3-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
9-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(3-氰基-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢二噻吩并[3，2-b：2i，3i-e]吡啶，1，1，7，7-四氧化物；
(+)(9R)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)(9S)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
(-)(8S)-8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
(+)(8R)-8-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
9-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
9-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
8-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，4，5，6，8-六氢-7H-环戊烯并[b]噻吩并[2，3-e]吡啶-7-酮，1，1-二氧化物；
(+)9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b1噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢环戊烯并[b]噻喃并[2，3-e]吡啶-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(+)10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉-9(5H)-酮，1，1-二氧化物；
(+)(9R)-9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)(9S)-9-(3，4-二氯苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(+)(9R)-9-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)(9S)-9-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(4H)-酮，1，1-二氧化物；
(+)(9R)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
(-)(9S)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b]喹啉-8(2H)-酮，1，1-二氧化物；
11-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，7，8，9，11-八氢噻庚芙(thiepino)[3，2-b]喹啉-10(6H)-酮，1，1-二氧化物；和
10-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，4，5，6，7，8，10-八氢-9H-环戊烯并[b]噻庚芙(thiepino)[2，3-e]吡啶-9-酮。
32.权利要求1的化合物在制备治疗哮喘、癫痫症、高血压、雷诺综合症、阳萎、偏头痛、疼痛、进食障碍、尿失禁、功能性肠疾病、神经变性和中风的药物中的用途。
33.权利要求32所述的用途，其中所述的化合物是权利要求26中所述的化合物。
34.权利要求33所述的用途，其中所述的化合物是权利要求31中所述的化合物。
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