CN1657523A - 环状化合物 - Google Patents
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Abstract
通式(I)的化合物或其可药用盐[其中X是＝CH－或＝N－；Y是－NH－、－NR4－、－S－、－O－、－CH＝N－、－N＝CH－、－N＝N－、－CH＝CH－等；R1是低级烷氧基，氨基，含N的杂环基，或被杂环基取代的羟基(其中每个基团可以被取代)；R2是芳基任意取代的低级烷基氨基或低级烷氧基，或被含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基；R3是芳基，含N的杂环基，低级烷基，低级烷氧基，环状低级烷氧基，被含N杂环取代的羟基，或氨基(其中各个基团可以被取代)或另外R3和取代基Y可结合形成内酯环]。此类化合物显示了显著的PDEV抑制活性并用作由于cGMP信号传导障碍导致的各种疾病的预防或治疗剂。
Description
本申请是申请日为2001年3月15日、申请号为01811790.2、发明名称为“环状化合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及对cGMP显示特定的磷酸二酯酶(PDE)抑制活性(PDEV抑制活性)的新型环状化合物并用作药物，和其制备方法。
发明背景
一般地，已知cGMP是细胞内第二信使，其通过在生命体的组织中广泛分布的磷酸二酯酶作用分解和失活，当该PDE失活时，在细胞中cGMP的水平增加，结果导致各种药理学活性，例如显示血管平滑肌，支气管平滑肌松弛和血小板聚集抑制。
另外，据报道这种对cGMP特定的PDE抑制剂(即PDE V抑制剂)，在对包括高血压、心绞痛、心肌炎、慢性或急性心脏病、肺动脉高血压等(参见PCT专利公开WO 96/05176等)和前列腺增生(澳大利亚专利公开NO.9955977)的cGMP-信号功能性疾病的治疗中有用。也曾经报道过PDE V抑制剂可以用于女性性功能障碍(Vemulapalli等，生命科学，67，23-29(2000))、糖尿病患者胃轻瘫(Watkins等，J.Clin.Invest.106：373-384(2000))、弛缓不能(Bortolotti等，Gastroenterology；118：253-257(2000))、腹泻(Mule等，Br.J.Pharmacol.，127，514-20(1999))、便秘(Bakre等，J.Cell.Biochem.77：159-167(2000))和气喘(Turner等，Br.J.Pharmacol.，111，1198-1204(1994))的治疗。
另外，也有报道1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-4-甲基哌嗪[通用名称：西地那非(Sildenafil)]具有PDE V抑制活性，用于例如阴茎勃起障碍(交配不能)等疾病的治疗(参见Boolell等，The Journal ofUrology，Supplement，155卷，5，495A739(1996)；Terrett等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，6卷，15，1819(1996)；和Ballard等，British Journal of Pharmacology，ProceedingSupplement，118卷，153(1996)。
但是，西地那非据报道具有例如头疼、面涨红、肠疾病、鼻炎、色觉疾病、阴茎持续勃起等副作用(Irwin等，The England Journalof Medicine，338卷，20，1397-1404(1998)；Morales等，International Journal of Impotence Research，10卷，2，69-73(1998)；和Goldenberg，Clinical Therapeutics，20卷，6，1033-1048(1998))。
此外，西地那非据报道对视网膜组织的光反应有作用，这与在以狗为对象的试验中对PDE VI的抑制活性相关(Morales等，International Journal of Impotence Research，10卷，2，69-73(1998))，但是据报道PDE VI在视网膜中在对光的敏感度方面起重要作用(Morales等，International Journal of ImpotenceResearch，10卷，2，69-73(1998)；Estrade等，European Journalof Pharmacology，352卷，157-163(1998))。
发明公开
本发明的目的是提供一种显示显著的磷酸二酯酶V(PDE V)抑制活性的新的环状化合物，并用作有用的药物用于预防或治疗阴茎勃起障碍并较少副作用。本发明是另一目的是提供此环状化合物的制备方法。
本发明提供通式(I)的环状化合物或其可药用盐，
其中X是＝CH-或＝N-，
Y是-NH-、-NR4-、-S-、-O-、-CH＝N-、或-N＝CH-、-N＝N-、-CH＝CH-、
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N原子的杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，和
R4、R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7可以与R3结合形成下式代表的内酯环，
或
其中，当X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-时，R2是被任意取代的芳基取代的甲基单取代的氨基，和R3是任意取代的低级烷基，被低级烷基单取代的氨基，其中低级烷基被任意取代的含N原子杂环取代，被任意取代的含N原子的杂环取代的氨基或被任意取代的环状低级烷基单取代的氨基，R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子杂环任意取代的羟基或氰基。
进行本发明的最佳方式
在化合物(I)中以下式代表的环，
其中X和Y定义同上，例如苯环或5-6元含氮原子单杂环，例如苯基或5-6元芳族单杂环(例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基)。
R1代表的“任意取代的低级烷氧基”是指被一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷氧基，取代基选自环状低级烷基、羟基、任意保护的低级烷氨基、低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、芳基、低级烷氧基芳基、被羟基取代的低级烷基芳基、被卤素原子取代的芳基、呋喃基、吡啶基、低级烷氧基吡啶基、被羟基取代的低级烷基吡啶基、低级烷基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基和吗啉基。
R1代表的“任意取代的氨基”是指被一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷基氨基，取代基选自羟基、低级烷氧基、吡啶基、低级烷基氨基、氰基、苯基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基、2，3-二氢化茚基和羟基取代的低级烷基或2，3-二氢化茚基氨基。
R1代表的“任意取代的含氮原子杂环”中的含氮原子杂环是指5-14元含氮原子的单-或双-环杂环，更具体地说是5-6元含氮原子单杂环或8-12元含氮原子双环杂环，更进一步具体地说，为5-6元非芳族含氮原子单杂环，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或通过上述5-6元非芳族含氮原子单杂环与5-6元芳族含氮原子单杂环稠合形成的8-10元含氮原子双环杂环，例如1H-2，3-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基或5，6，7，8-四氢-1，5-二氮杂萘-7-基。这些含氮杂环任意被一至四个相同或不同的取代基取代，取代基选自羟基、任意保护的氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、被羟基取代的低级烷基、桥氧基、吡啶基、嘧啶基、甲酰基、甲磺酰基、被任意保护的羟基取代的低级烷酰基、低级烷氧基取代的低级烷基、氨基甲酰基、其中苯环被低级烷氧基取代的苄基氨基和其中苯环被卤素原子取代的苄基氨基。
R1代表的“被任意取代的杂环取代的羟基”是指羟基被含氮杂环任意取代，其中含氮杂环选自哌啶基、低级烷基哌啶基和吡啶基。
R2代表的“任意取代的芳基”中的芳基是指5-10元单-或双环芳族烃环，更具体地说是苯基或萘基。作为“任意取代的芳基”的取代基，当为“被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基”时，是1-4个相同或不同的取代基，其选自低级烷氧基、卤素原子、任意保护的氨基、羟基、低级烷氧基吡啶基、被任意保护的低级烷基氨基、硝基、卤素原子取代的低级烷基、低级亚烷基二氧基、氰基、被任意保护的羟基取代的低级烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基亚磺酰基。当为“被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基”时，所说的芳基被1-4个相同或不同的选自低级烷氧基、卤素原子和氰基的取代基任意取代。
R2代表的“被含氮芳族杂环取代的低级烷氧基”是指被1-3个相同或不同含氮芳族杂环取代的低级烷氧基，其中取代基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
R2代表的“被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基”是指被1-4个相同或不同的任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，取代基选自吲哚基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、低级烷基嘧啶基、二氢苯并噁唑基和二氢苯并咪唑基。
R3代表的“任意取代的芳基”是指被1-4个相同或不同的选自低级烷氧基和低级烷基氨基的取代基任意取代的芳基，或被一个或两个低级亚烷基二氧基任意取代的芳基。“芳基”是指5-10元单-或双环芳族烃，例如苯基或萘基。
R3代表的“任意取代的含氮原子杂环”中的含氮杂环是指5-6元含氮原子单杂环例如5-6元含氮原子非芳族单杂环，如哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，或如5-6元含氮原子芳族单杂环，例如嘧啶基、哒嗪基、吡啶基或咪唑基。所说的含氮杂环可任意被1-4个相同或不同的选自低级烷基、羟基、氨基、氯亚磺酰氧基和哌啶基氧基亚磺酰氧基的取代基取代。
R3代表的“任意取代的低级烷基”是指被1-3个相同或不同的取代基任意取代的低级烷基，取代基选自吗啉基、吡啶基、低级烷基磺酰基和二-低级烷氧基磷酰基。
R3代表的“任意取代的低级烷氧基”是指被1-3个相同或不同的取代基任意取代的低级烷氧基，取代基选自吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷基氨基、吡嗪基、被苯基任意取代的低级烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低级烷氧基、吗啉基、低级烷基吗啉基、N-低级烷基-N-嘧啶基氨基、二-低级烷基二氧戊环基、低级烷氧基低级烷氧基、吡啶基羰基氨基、羟基、哌啶基和低级烷基哌啶基。
R3代表的“任意取代的环状低级烷氧基”是指被羟基任意取代的环状低级烷氧基。
R3代表的“被含氮杂环任意取代的羟基”是指被1-4个相同或不同含氮杂环取代的羟基，其中取代基选自吡啶基和氰基取代的低级烷基。
R3代表的“任意取代的氨基”是指被一个或两个相同或不同的选自以下取代基任意取代的氨基(i)被低级烷氧基任意取代的低级烷氧基，(ii)被1-3个相同或不同的取代基任意取代的低级烷基，取代基选自氰基、羟基、低级烷氧基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基、氨基甲酰基、低级烷基氨基、吡啶基、低级烷基吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基、吗啉基、低级烷基吗啉基、羟基取代的低级烷基吗啉基、氰基取代的低级烷基吗啉酮基、羟基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低级烷基哌嗪基、低级烷基磺酰基哌嗪基、吡咯烷基、低级烷基吡咯烷基、低级烷基吡嗪基、四氢呋喃基、低级烷氧基苯氧基、低级烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，(iii)被羟基或低级烷氧基任意取代的苯基，(iv)被低级烷基任意取代的吡啶基(v)嘧啶基，(vi)被低级烷基任意取代的吡唑基，(vii)被低级烷基任意取代的异噁唑基，(viii)被桥氧基任意取代的苯并[b]吗啉基，(ix)吗啉基，(x)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的哌啶基，取代基选自低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基、氰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷酰基、甲酰基、低级烷氧基取代的低级烷酰基和低级烷基氨基取代的低级烷酰基，(xi)被1-3个相同或不同的取代基任意取代的环状低级烷基，取代基选自任意保护的羟基、低级烷氧基和嘧啶基取代的氧基，和(xii)被低级烷基和低级烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基。
另外，氨基、低级烷基氨基和羟基的保护基是指甲酰基、低级烷酰基等。
R4、R5、R6或R7代表的取代基中，作为“任意取代的芳基”是指被低级烷氧基任意取代的苯基，作为“任意取代的含氮杂环”是指被羟基、低级烷基或羟基取代的低级烷基任意取代的含氮杂环，作为“含氮杂环”是指5-14元单环或双环杂环，更具体地说是5-6元含氮原子单杂环或8-12元含氮原子双环杂环，更进一步具体地说，为5-6元非芳族含氮原子单杂环，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或8-10元含氮原子双环杂环，其是5-6元芳族含氮原子单杂环与上述5-6元非芳族含氮原子单杂环稠合的，例如1H-2，3-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基、5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基等，作为“任意取代的低级烷氧基”是指低级烷氧基，和作为“任意取代的氨基”是指被含氮杂环、羟基取代的环状低级烷基或低级烷基取代的低级烷基任意取代的氨基。R4、R5、R6或R7可以与R3一起形成下式代表的内酯环，
或
在本发明的上述化合物中，当取代基的数目没有说明时，取代基包括多个取代基(例如“低级烷基氨基”表示单个和两个低级烷基氨基。)
在本说明书中，低级烷基是指C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。低级烷氧基是指C1-C6直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。低级烷酰基氧基是指C2-C7直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等。环烷基是指C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。低级亚烷基是指C1-C6直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基等。芳基是指C6-C14单-、双-或三-环芳基(包括部分饱和环)，例如苯基、萘基、吲哚基、2，3-二氢化茚基等。含氮杂环是指5-14元单-或双-环含氮杂环。
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝N-，
Y是-NH-、-NR4-、-S-、-O-、-CH＝N-、或-N＝CH-、-N＝N-、-CH＝CH-、
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，和
R4、R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7可任意地与R3结合形成下式代表的内酯环，
其中，当X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-时，R2是被任意取代的芳基取代的甲基单取代的氨基，和R3是任意取代的低级烷基，被低级烷基单取代的氨基，其中低级烷基被任意取代的含N原子杂环取代，或被任意取代的环状低级烷基单取代的氨基，R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子杂环任意取代的羟基，或氰基。
本发明优选的其它化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝CH-或＝N-，
Y是-NH-、-NR4-、-S-、或-O-、
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，或
R4是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R4任意与R3结合形成下式代表的内酯环。
或
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝N-，
Y是-N＝N-、-CH＝CH-、
或
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，或
R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R5、R6或R7任意与R3结合形成下式代表的内酯环。
或
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝N-，
Y是-CH＝N-或-N＝CH-，
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，
条件是当R2是被任意取代的芳基取代的甲基单取代的氨基时，
R3是任意取代的低级烷基，被任意取代的含氮杂环取代的低级烷基单取代的氨基，被任意取代的含氮杂环单取代的氨基，或被任意取代的环烷基单取代的氨基，R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基。
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝CH-，
Y是-CH＝N-、-N＝CH、-N＝N-、
或
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，或
R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R5、R6或R7任意与R3结合形成下式代表的内酯环。
或
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝CH-，
Y是-CH＝CH-，
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N杂环取代的羟基，任意取代的氨基。
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
R1是
(1)被一至三个相同或不同的下列取代基任意取代的低级烷氧基，取代基选自环状低级烷基、羟基、任意保护的低级烷氨基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羟基取代的低级烷基苯基、呋喃基、吡啶基、低级烷氧基吡啶基、羟基取代的低级烷基吡啶基、低级烷基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基和吗啉基，
(2)被一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷基氨基，取代基选自羟基、低级烷氧基、低级烷基、吡啶基、低级烷基氨基、氰基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基和羟基取代的低级烷基，
(3)2，3-二氢化茚基氨基，
(4)被1-4个相同或不同取代基任意取代的含氮杂环，取代基选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、桥氧基、被羟基取代的低级烷基任意取代的吡啶基、被低级烷基氨基任意取代的嘧啶基、甲酰基、甲磺酰基、被任意保护的羟基取代的低级烷酰基、和氨基甲酰基，
(5)被吡啶基任意取代的羟基，或
(6)氰基，
R2是
(1)被1-4个相同或不同的取代基取代的芳基取代的低级烷基氨基，取代基选自低级烷氧基、卤素原子、氨基、低级烷酰基氨基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基吡啶基、低级烷基氨基、硝基、卤素取代的低级烷基、低级亚烷基二氧基、氰基、被任意保护的羟基取代的低级烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基亚磺酰基，
(2)被1-4个相同或不同取代基取代的低级烷氧基，取代基选自低级烷氧基和卤素原子，
(3)吡啶基取代的低级烷氧基，
(4)被吲哚基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、低级烷基嘧啶基、二氢苯并噁唑基或二氢苯并咪唑基取代的低级烷基氨基、或
(5)2，3-二氢化茚基氨基，
R3是
(1)一至四个相同或不同取代基任意取代的芳基，取代基选自低级烷氧基和低级烷基氨基，或被一个或两个低级亚烷基二氧基任意取代的芳基，
(2)一至四个相同或不同取代基任意取代的含氮杂环，取代基选自低级烷基、羟基、氨基、氯亚磺酰氧基和哌啶基氧基亚磺酰氧基，
(3)一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷基，取代基选自吗啉基和二-低级烷氧基磷酰基，
(4)一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷氧基，取代基选自吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷基氨基、哌嗪基、被苯基任意取代的低级烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低级烷氧基、吗啉基、低级烷基吗啉基、N-低级烷基-N-嘧啶基氨基、低级烷基二氧戊环基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、吡啶基羰基氨基、羟基和低级烷基哌啶基，
(5)被羟基任意取代的环状低级烷氧基，
(6)一至四个相同或不同取代基任意取代的哌啶基取代的羟基，取代基选自嘧啶基、低级烷基和氰基取代的低级烷基，或
(7)一或两个相同或不同取代基任意取代的氨基，取代基选自
(i)低级烷氧基任意取代的低级烷氧基，
(ii)一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷基，取代基选自氰基、羟基、低级烷氧基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基、氨基甲酰基、低级烷基氨基、吡啶基、低级烷基吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基、吗啉基、低级烷基吗啉基、羟基取代的低级烷基吗啉基、氰基取代的低级烷基吗啉基、羟基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低级烷基哌嗪基、低级烷基磺酰基哌嗪基、吡咯烷基、低级烷基吡咯烷基、低级烷基吡嗪基、四氢呋喃基、低级烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，
(iii)被羟基或低级烷氧基任意取代的苯基，
(iv)被低级烷基任意取代的吡啶基，
(v)被低级烷基任意取代的吡唑基，
(vi)被低级烷基任意取代的异噁唑基，
(vii)吗啉基，
(viii)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的哌啶基，取代基选自低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基、氰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷酰基、甲酰基、低级烷氧基取代的低级烷酰基，和低级烷基氨基取代的低级烷酰基，
(ix)被1-3个相同或不同的取代基任意取代的环状低级烷基，取代基选自任意保护的羟基、低级烷氧基和嘧啶基取代的氧基，和
(x)被低级烷基或低级烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基，
R4、R5、R6或R7是
(1)低级烷氧基任意取代的苯基，
(2)羟基任意取代含氮杂环，低级烷基或羟基取代的低级烷基，
(3)低级烷氧基，或
(4)被含氮杂环取代的低级烷基任意取代的氨基，羟基取代的环状低级烷基，或低级烷基，或
R4、R5、R6或R7
(5)任意与R3结合形成如下式所示的内酯环：
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝N-，
Y是-S-，
R1是被羟基取代的低级烷基任意取代的吡咯烷基，
R2是被一个或两个相同或不同的选自低级烷氧基和卤素原子任意取代的苯基任意取代的低级烷基氨基，和
R3是被低级烷氧基或嘧啶基取代的低级烷基任意取代的氨基。
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝N-，
Y是-N＝N-、-CH＝CH-、
或
R1是(1)被低级烷基氨基或吡啶基任意取代的低级烷氧基，(2)被羟基或低级烷氧基取代的氨基，(3)被羟基任意取代的含氮杂环、低级烷氧基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、桥氧基、被羟基取代的低级烷基任意取代的吡啶基，或被低级烷基氨基任意取代的嘧啶基，或(4)被吡啶基任意取代的羟基，
R2是被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基任意取代的低级烷基氨基，
R3是(1)被苯基取代的低级烷氧基任意取代的低级烷氧基，或(2)被以下基团任意取代的氨基(i)被相同或不同的选自低级烷氧基、吡啶基、低级烷基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基、吗啉基、和低级烷基吡嗪基任意取代的低级烷基，(ii)被低级烷基任意取代的吡啶基，或(iii)被羟基任意取代的环状低级烷基，
R5、R6或R7是
(1)低级烷氧基任意取代的苯基，
(2)被羟基任意取代的含氮杂环、低级烷基或羟基取代的低级烷基，
(3)低级烷氧基，
(4)被含氮杂环取代的低级烷基任意取代的氨基、羟基取代的环状低级烷基、或低级烷基，或
(5)任意与R3结合形成如下所示的内酯环，
或
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝N-，
Y是-CH＝N-或-N＝CH-，
R1是
(1)被1-3个相同或不同的取代基任意取代的低级烷氧基，取代基选自环状低级烷基、羟基、任意保护的低级烷基氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羟基取代的低级烷基苯基、呋喃基、吡啶基、低级烷氧基吡啶基、羟基取代的低级烷基吡啶基、低级烷基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基和吗啉基，
(2)被1-3个相同或不同的取代基任意取代的低级烷基氨基，取代基选自羟基、低级烷氧基、低级烷基、吡啶基、低级烷基氨基、氰基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基，和羟基取代的低级烷基，
(3)2，3-二氢化茚基氨基，
(4)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的含氮杂环，取代基选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、桥氧基、被羟基取代的低级烷基任意取代的吡啶基、被低级烷基氨基任意取代的嘧啶基、甲酰基、甲磺酰基、被任意保护的羟基取代的低级烷酰基，和氨基甲酰基，
(5)氰基，或
(6)吡啶基任意取代的羟基，
R2是
(1)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低级烷基氨基，取代基选自低级烷氧基、卤素原子、氨基、低级烷酰基氨基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基吡啶基、低级烷基氨基、硝基、卤素取代的低级烷基、低级亚烷基二氧基、氰基、被任意保护的羟基取代的低级烷基、低级烷基磺酰基，和低级烷基亚磺酰基，
(2)吲哚基取代的低级烷基氨基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、低级烷基嘧啶基、二氢苯并噁唑基或二氢苯并咪唑基，或
(3)2，3-二氢化茚基氨基，
(4)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低级烷氧基，取代基选自低级烷氧基和卤素原子，或
(5)吡啶基取代的低级烷氧基，
R3是
(1)被1-4个相同或不同取代基任意取代的芳基，取代基选自低级烷氧基和低级烷基氨基，或被一个或两个低级亚烷基二氧基任意取代的芳基，
(2)1-4个相同或不同取代基任意取代的含氮杂环，取代基选自低级烷基、羟基、氨基、氯亚磺酰基氧基和哌啶氧基亚磺酰基氧基，
(3)被1-3个相同或不同取代基任意取代的低级烷基，取代基选自吗啉基和二-低级烷氧基磷酰基，
(4)被1-3个相同或不同取代基任意取代的低级烷氧基，取代基选自吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷基氨基、吡嗪基、被苯基任意取代的低级烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低级烷氧基、吗啉基、低级烷基吗啉基、N-低级烷基-N-嘧啶基氨基、低级烷基二氧戊环基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、吡啶基羰基氨基、羟基、和低级烷基哌啶基，
(5)被羟基任意取代的环状低级烷氧基，
(6)被1-4个相同或不同取代基任意取代的哌啶基取代的羟基，取代基选自嘧啶基、低级烷基和氰基取代的低级烷基，或
(7)被1-2个相同或不同取代基任意取代的氨基，取代基选自
(i)被低级烷氧基任意取代的低级烷氧基，
(ii)被1-3个相同或不同取代基任意取代的低级烷基，取代基选自氰基、羟基、低级烷氧基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基、氨基甲酰基、低级烷基氨基、吡啶基、低级烷基吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基、吗啉基、低级烷基吗啉基、羟基取代的低级烷基吗啉基、氰基取代的低级烷基吗啉基、羟基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低级烷基哌嗪基、低级烷基磺酰基哌嗪基、吡咯烷基、低级烷基吡咯烷基、低级烷基吡嗪基、四氢呋喃基、低级烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，
(iii)羟基或低级烷氧基任意取代的苯基，
(iv)低级烷基任意取代的吡啶基，
(v)低级烷基任意取代的吡唑基，
(vi)低级烷基任意取代的异噁唑基，
(vii)吗啉基，
(viii)被1-3个相同或不同取代基任意取代的哌啶基，取代基选自低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基、氰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷酰基、甲酰基、低级烷氧基取代的低级烷酰基、和低级烷基氨基取代的低级烷酰基，
(ix)被1-3个相同或不同取代基任意取代的环状低级烷基，取代基选自任意保护的羟基、低级烷氧基、和嘧啶基取代的氧基，和
(x)被低级烷基或低级烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基。
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝CH-，
Y是-CH＝N-、-N＝CH、-N＝N-、
或
R1是被羟基取代的低级烷基任意取代的吡咯烷基，
R2是被一个或两个选自低级烷氧基和卤素原子任意取代的苯基任意取代的低级烷基氨基，和
R3是(1)低级烷氧基，(2)被嘧啶基或吗啉基任意取代的低级烷基，或(3)被羟基任意取代的环状低级烷基任意取代的氨基。
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
X是＝CH-，
Y是-CH＝CH-，
R1是被吡啶基取代的低级烷氧基或羟基取代的低级烷基任意取代的吡咯烷基，
R2是被一个或两个选自低级烷氧基和卤素原子的取代基任意取代的苯基任意取代的低级烷基氨基，和
R3是(1)低级烷氧基，或(2)被嘧啶基或吗啉基任意取代的低级烷基。
本发明优选的化合物(I)是化合物(I)其中
在R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7上的芳基是6-14元单环、双环或三环芳基，其可以是部分饱和的，或R1、R3、R4、R5、R6或R7上的含氮杂环是单环或双环的5-14元含氮杂环。更具体地说，在R1、R3、R4、R5、R6或R7上的所说的单环、双环或三环6-14元芳基是苯基、萘基、茚基或2，3-二氢化茚基。更具体地说，在R1、R3、R4、R5、R6或R7上的所说的单环或双环5-14元含氮杂环如下列结构所示：
其中环B的结构如下所示；
或
更进一步具体地说，在R1、R3、R4、R5、R6或R7上的所说的单环或双环5-14元含氮杂环是吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、吡唑基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、二氢异氮茚基、四氢咪唑并[1，2-a]吡唑基、四氢异喹啉基、二氢-5-吡咯并[3，4-b]吡啶基、二氮杂萘基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、四氢吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶基、十氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]吡啶基、咪唑并[4，5-d]吡啶基、全氢二氮杂基、全氢哌啶并[3，4-c]哌啶基、四氢异噁唑并[4，5-c]吡啶基、六氢吡唑并[4，3-c]吡啶基、二氢吡啶基、四氢噁唑并[5，4-c]吡啶基、六氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基、十氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、高哌嗪基、全氢吡嗪并[1，2-a]吡嗪基、四氢吡唑并[4，3-d]嘧啶基、四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基或四氢二氮杂萘基。
当R1，R2、R3、R4、R5、R6和/或R7具有不对称碳原子时，本发明的化合物(I)或其药用盐可以旋光异构体的形式存在，并且本发明包括这些旋光异构体和它们的混合物。
本发明的化合物(I)或其药用盐具有显著的特定的PDEV抑制活性，很少对颜色感觉疾病和血压有影响，因此，用作勃起障碍等的预防或治疗剂。
本发明化合物(I)可以游离碱或其药用盐的形式用作药物。作为化合物(I)的可药用盐，例如无机盐例如盐酸化物、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐，有机酸盐例如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或苹果酸盐。
本发明的化合物(I)或其盐包括分子内盐、加成盐、其溶剂化物或其水合物。
本发明的化合物(I)或其可药用盐被生产成传统药物制剂。这些制剂是以惯用的方法与添加剂，例如赋形剂、黏合剂、泥敷剂、崩解剂，或填料一起制备。
本发明的化合物(I)或其可药用盐根据给药途径、年龄、体重或患者的状况，通常给约0.001-100mg/kg/天，特别是0.1-10mg/kg/天。
按本发明，化合物(I)以[方法A]至[方法D]制备。
[方法A]
本发明化合物(I)通过以下式(II)化合物
其中X1是卤素原子，R8是羧基的保护基，R9是其各自基团任意取代的低级烷基或芳基，和X和Y定义同上，
与下式(III)的化合物反应
R2-H (III)
其中R2定义同上，
制备下式(IV)的化合物，
其中各符号定义同上，并通过氧化化合物(IV)制备式(V)化合物，
其中n是1或2，和其它符号定义同上，
并进一步通过将化合物(V)与下式(VI)化合物或其盐反应
R1-H (VI)
其中R1定义同上，
制备下式(VII)的化合物，
其中各符号定义同上，并通过除去羧基保护基R8制备下式化合物(VIII)，
其中各符号定义同上，并进一步将化合物(VIII)与下式化合物(IX)或其反应性衍生物反应
R3-H (IX)
其中R3定义同上，
制备化合物(I)。
本发明化合物(I)还可以通过卤化化合物(VIII)制备下式化合物(X)，
其中X2是卤素原子和其它符号定义同上，
然后将化合物(X)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应。
化合物(VII)其中Y是-CH＝N-、-N＝CH-或-N＝N-也是使二氧化碳和下式(XI)的二卤代化合物反应
其中X3和X4是卤素原子，和X定义同上，和Y是-CH＝N-、-N＝CH-或-N＝N-，
制备下式(XII)的化合物，
其中Y1是-CH＝N-、-N＝CH-或-N＝N-，和其它符号定义同上，
和通过保护化合物(XII)的羧基制备下式(XIII)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后将化合物(XIII)与化合物(III)反应，制备下式(XIV)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后将化合物(XIV)与化合物(VI)反应。
化合物(XIV)也可以通过水解化合物(V)其中Y是-CH＝N-、-N＝CH-或-N＝N-，制备下式(XV)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后卤化化合物(XV)来制备。
[方法B]
本发明的化合物(I)通过还原化合物(IV)制备下式(XVI)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后氧化化合物(XVI)制备下式(XVII)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后，将化合物(XVII)氧化制备下式(XVIII)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后将化合物(XVIII)与化合物(VI)或其盐反应，制备下式(XIX)化合物，
其中上述符号定义同上，
并进一步将化合物(XIX)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应，制备下式(XX)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后进一步氧化化合物(XX)来制备。
化合物(I)，其中R3是低级烷氧基取代的乙基或吗啉基取代的乙基，即下式(I-a)化合物，
其中R10是低级烷氧基或吗啉代基，和其它符号定义同上，也可以通过将化合物(XIX)和下式(XXI)的格利雅试剂反应，
CH2＝CHMgBr (XXI)
以制备下式(XXII)化合物，
其中上述符号定义同上，
并通过氧化化合物(XXII)制备下式(XXIII)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后将化合物(XXIII)和下式(XXIV)或其盐反应，
R10-H (XXIV)
其中R10定义同上来制备。
[方法C]
本发明的化合物(I)也可以通过将下式(XXV)化合物
其中上述符号定义同上，
它是通过将化合物(IV)的羧基保护基(R8)脱保护制备的，
与化合物(IX)或其反应基反应制备下式(XXVI)化合物，
其中上述符号定义同上，
并通过氧化化合物(XXVI)制备下式(XXVII)化合物，
其中上述符号定义同上，
并将化合物(XXVII)与化合物(VI)或其盐反应来制备。
化合物(XXVI)也可以通过将化合物(XVII)和化合物(IX)或其反应性衍生物反应来制备下式(XXVIII)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后氧化化合物(XXVIII)来制备。
[方法D]
化合物(I)也可以通过将二卤代化合物(XI)和下式(XXIX)化合物反应，
R3-CHO (XXIX)
其中R3定义同上，
制得下式(XXX)化合物，
其中上述符号定义同上，
和通过氧化化合物(XXX)制备下式(XXXI)化合物，
其中上述符号定义同上，
和将化合物(XXXI)与化合物(III)反应制备下式(XXXII)化合物，
其中上述符号定义同上，
并将化合物(XXXII)与化合物(VI)或其盐反应来制备。
化合物(XXXII)也可以通过将化合物(XXX)与化合物(III)反应制备下式(XXXIII)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后氧化化合物(XXXIII)来制备。
[方法E]
本发明化合物(I)中，下式(I-b)化合物，
其中W是亚氨基或一个氧原子，R11是任意取代的低级烷基，R12是任意取代的芳基取代的低级烷基或被芳族含氮杂环取代的低级烷基，和R3定义同上，
也可以通过将下式(XXXIV)化合物
其中R13是羟基保护基或氨基保护基，
与氨反应制备下式(XXXV)化合物，
或
其中上述符号定义同上，
并通过将化合物(XXXV)进行霍夫曼重排制备下式(XXXVI)的苯胺化合物，
其中上述符号定义同上，
和通过保护基R13脱保护制备下式(XXXVII)化合物，
其中上述符号定义同上，
并通过将化合物(XXXVII)与下式(XXXVIII)化合物反应，
R11-X5 (XXXVIII)
其中X5是离去基团和R11定义同上，
制备下式(XXXIX)化合物，
其中上述符号定义同上，
并进一步将化合物(XXXIX)与下式(XL)化合物反应
R11-X6 (XL)
其中X6是离去基团和R12定义同上来制备。
本发明化合物(I-b)也可以通过将化合物(XXXVI)与化合物(XL)反应制备下式(XLI)化合物，
其中上述符号定义同上，
并通过将化合物(XLI)的R13保护基脱保护来制备下式(XLII)化合物，
其中上述符号定义同上，
并通过将化合物(XLII)与化合物(XXXVIII)反应来制备。
[方法F]
本发明化合物(I)中，下式(I-c)化合物，
其中R17是任意取代的芳基和其它符号同上定义，
也可以通过将下式(XLIII)化合物，
其中X14是卤素原子和R8定义同上，
与化合物(VI)反应制备下式(XLIV)化合物，
其中上述符号定义同上，
并通过将化合物(XLIV)还原来制备下式(XLV)化合物，
其中上述符号定义同上，
并将化合物(XLV)与下式(XLVI)化合物反应，
R17-CHO (XLVI)
其中上述符号定义同上，
制备下式(XLVII)化合物，
其中上述符号定义同上，
并将化合物(XLVII)的保护基(R8)脱保护，然后将脱保护的化合物与化合物(IX)或其反应性衍生物反应来制备。
此外，按本发明，其中Y是
或
的化合物(I)，即下式(I-d)化合物，
其中Y2是
或
(其中上述符号定义同上)，通过以下方法G-I制备。
[方法G]
本发明化合物(I-d)可以通过用二氧化碳处理下式(XLVIII)化合物
其中Y21是
或
(其中X7、X8、X9和X10是卤素原子)，和其它符号同上定义，制备下式(XLIX)化合物，
其中上述符号定义同上，
和通过将化合物(XLIX)与化合物(III)反应制备下式(L)化合物，
其中上述符号定义同上，
并如果需要，卤代化合物(L)，然后将化合物(L)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备下式(LI)的化合物，
其中上述符号定义同上，
并将化合物(LI)与下式(LII)化合物反应，
H-R5-7 (LII)
其中R5-7是R5、R6或R7，
制备下式(LIII)化合物，
其中上述符号定义同上，
并氧化化合物(LIII)，
然后将氧化的化合物与化合物(VI)反应来制备。
本发明的化合物(LIII)的R3可以转化，如果需要将化合物(L)的羧基保护后转化。作为所说保护基，在液相中和通常的固相载体例如merrifield树脂中所用的保护基可以使用。如果需要，进行化合物(LII)的加成反应。
[方法H]
本发明化合物(I-d)通过将下式(LIV)化合物和化合物(III)反应，
其中X11是卤素原子和其它符号定义同上，
然后将反应物与化合物(IX)或其反应性衍生物反应，来制备下式(LV)化合物
其中上述符号定义同上，
并将化合物(LV)与下式(LVI)化合物反应，
R9SH (LVI)
其中R9定义同上，
来制备下式(LVII)化合物，
其中上述符号定义，
并将化合物(LVII)与化合物(LII)反应制备化合物(LIII)，并氧化化合物(LIII)，然后将氧化的化合物与化合物(VI)反应来制备。
化合物(I-d)也可以在将化合物(LV)与化合物(LII)反应后，将反应物与化合物(VI)反应，或通过在化合物(LV)和化合物(VI)反应后，将反应物与化合物(LII)反应来制备。
[方法I]
本发明化合物(I-d)可以通过用二氧化碳处理下式(LVIII)化合物
其中X12和X13是卤素原子，和其它符号同上定义，
制备下式(LIX)化合物，
其中上述符号定义同上，
和通过将化合物(LIX)与化合物(LVI)反应，然后将反应物与化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备下式(LX)的化合物，
其中上述符号定义同上，
并将化合物(LX)与化合物(LII)反应制备下式(LXI)化合物，
其中上述符号定义同上，
并将化合物(LXI)与化合物(VI)或其盐反应，并氧化反应物，然后将氧化的化合物与化合物(III)反应来制备。
按照本发明，其中Y是-NH-、-NR4-、-S-或-O-，和R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基的化合物(I)，即下式(I-e)化合物，通过以下方法J制备，
其中Y3是-NH-、-NR4-、-S-或-O-，和R17是被任意取代的芳基，和其它符号如上定义。
[方法J]
本发明化合物(I-e)通过将下式(LXII)化合物保护
其中上述符号定义同上，
制备下式(LXIII)化合物，
其中R14是保护基，和Y是同上定义，
然后将化合物(LXIII)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备下式(LXIV)化合物
其中上述符号定义同上，
然后将化合物(LXIV)脱保护制备下式(LXV)化合物，
其中上述符号定义同上，
然后将化合物(LXV)与下式(LXVI)化合物反应，
其中R16是被任意取代的低级烷基或任意取代的芳基，和其它符号定义同上，
制备下式(LXVII)化合物，
其中上述符号定义同上，
并将化合物(LXVII)与化合物(XLVI)反应来制备。
另外按照本发明，化合物(I)也可以适当地通过上述方法的各步骤的联合制备，和如果需要化合物(I)的R1可以变化。
上述方法A-J按以下方法实践：
[方法A]
化合物(II)和化合物(III)的反应是在酸清除剂的存在或缺失下在溶剂中进行。
作为酸清除剂，优选使用例如有机碱，如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺或吡啶等，或无机碱，如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠等。作为溶剂，优选使用不干扰反应的溶剂，例如二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺或二噁烷等。化合物(II)和化合物(III)的反应性很差，优选在铜试剂例如溴化铜等的催化剂中进行。反应优选在-10℃至室温下进行，特别是在0℃至室温下进行。
化合物(IV)的氧化反应产生化合物(V)，此反应可以在氧化剂的存在下在溶剂中进行。作为氧化剂，优选使用过酸，例如间氯过苯甲酸或过乙酸，或无机氧化剂如二氧化锰、过碘化钠、过氧化氢、四氧化二氮、卤素、氢过氧化物、碘代苯乙酸盐、次氯酸叔丁酯、氯化硫或过氧单硫酸钾等。作为溶剂，优选使用的溶剂是不干扰反应的溶剂，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸等。反应优选在-78℃至50℃下进行，特别是在-10℃至10℃下进行。
化合物(V)和化合物(VI)或其盐的反应是在酸清除剂的存在或缺失下在溶剂中进行。作为酸清除剂，优选使用例如有机碱，如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺或吡啶等，或无机碱，如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠等。作为化合物(VI)的盐，优选使用碱金属盐，如钠盐或钾盐等。作为溶剂，优选使用不干扰反应的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二噁烷、二甘醇二甲醚或二甲氧基乙烷等。化合物(V)和化合物(VI)的反应性很差，优选加入钯(0)催化剂和膦配体进行。三个二亚苄基丙酮二钯优选作为催化剂和2，2’-双二苯基膦基-1，1’-联萘等作为膦配体。反应优选在0℃至250℃下进行，特别是室温-200℃下进行。
为了从化合物(VII)通过将其羧基的保护基(R8)脱保护来制备化合物(VIII)，可根据保护基的种类使用适当的常规方法(如水解、催化还原等)。当通过水解进行保护基脱保护时，例如水解在碱存在下在溶剂中进行。作为碱，优选使用如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等，或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾等。作为溶剂，可以适当使用水或水和甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等的混合物。反应优选在0℃至80℃下进行，特别是5℃-60℃下进行。作为羧基的保护基(R8)，是常用的保护基如低级烷基或苄基等。
化合物(VIII)和化合物(IX)或其反应性衍生物的反应在存在或不存在缩合剂、碱或活化剂的溶剂中进行。作为化合物(IX)的反应性衍生物，优选使用卤代化合物或化合物(IX)的盐。作为缩合剂，优选使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二苯基膦基叠氮、或二乙基氰基磷酸酯等，它们通常用于肽的合成。作为碱，优选使用有机碱，如三乙胺或N-甲基吗啉等，作为活化剂，优选使用1-羟基苯并三唑等。作为溶剂，优选使用不干扰反应的溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯等。反应在-30℃至50℃下进行，特别是-10℃-10℃下进行。
化合物(IX)或其反应性衍生物与化合物(X)的反应，其从化合物(VIII)经另一方法制备，按以下描述进行：首先将化合物(VIII)与卤化剂在存在或不存在活化剂下通过惯用方法反应，制备化合物(X)，然后将化合物(X)与化合物(IX)反应。化合物(VIII)和卤化剂的反应在溶剂或无溶剂下进行。作为卤化剂，优选使用亚硫酰氯、草酰氯或五氯化磷等。作为活化剂，优选使用酰胺化合物如N，N-二甲基甲酰胺或二乙基苯胺等。作为溶剂优选使用不干扰反应的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯或二噁烷等。反应优选在-30℃至100℃下进行，特别是5℃-10℃下进行。
接着化合物(X)和化合物(IX)的反应在酸清除剂的存在下在溶剂中进行。作为酸清除剂，优选使用例如有机碱，如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等，或无机碱，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。作为溶剂，优选使用不干扰反应的溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二噁烷或乙酸乙酯等。反应优选在-30℃至100℃下进行，特别是5℃至10℃下进行。
另外，用二氧化碳处理二卤代化合物(XI)以制备化合物(XII)的反应是在有碱的溶剂中进行。作为碱，优选使用如有机碱的碱金属盐，如二异丙基酰胺锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂等。作为溶剂，优选使用不干扰反应的溶剂，如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚等。反应优选在-100℃至-30℃下进行，特别是-100℃至-70℃下进行。
通过保护化合物(XII)的羧基制备化合物(XIII)的反应以常用方法进行。当保护基是低级烷基时，反应在碱和溶剂的存在下通过将烷基化剂加入化合物(XII)进行。作为烷基化剂，优选使用低级烷基卤化物如碘代甲烷。作为碱，优选使用碱金属的碳酸氢盐如碳酸氢钠，作为溶剂，优选使用不干扰反应的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等。反应优选在0℃至100℃下进行，特别是室温至70℃下进行。
化合物(XIII)与化合物(III)反应制备化合物(XIV)的反应以化合物(II)和化合物(III)反应的相同方式进行。
化合物(XIV)与化合物(VI)反应制备化合物(VII)的反应以化合物(V)和化合物(VI)反应的相同方式进行。
从化合物(V)通过将其水解制备化合物(XV)的反应在碱存在下在溶剂中进行。作为碱，优选使用例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等，或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾等。作为溶剂，适宜使用水或水与甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等的混合物。反应优选在-20℃至80℃下进行，特别是5℃至60℃下进行。
通过卤化化合物(XV)制备化合物(XIV)的反应以通过用卤化剂卤化化合物(VIII)制备化合物(X)的反应的相同方式进行。
[方法B]
化合物(IV)还原产生化合物(XVI)的反应可在还原剂的存在下在适合的溶剂中进行。作为还原剂，优选使用例如碱金属氢氧化铝，如氢化铝锂或碱金属硼氢化物如硼氢化锂。作为溶剂，优选使用例如不干扰反应的溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等。反应优选在-78℃至溶剂沸点下进行，特别是-10℃至室温下进行。
以化合物(XVI)的氧化反应制备化合物(XVII)可以在氧化剂的存在下在溶剂中进行。对氧化剂无限制，只要将醇化合物氧化成羰基化合物，但是优选使用二氧化锰、高锰酸钡、高锰酸钾、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、氯铬酸吡啶鎓或二铬酸吡啶鎓等。优选使用不干扰反应的溶剂作为溶剂，如氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷二氯甲烷或四氢呋喃等。反应优选在0℃至100℃下进行，特别是室温至70℃下进行。
通过氧化化合物(XVII)制备化合物(XVIII)的反应以通过氧化化合物(IV)制备化合物(V)反应的相同方式进行。
化合物(XVIII)与化合物(VI)反应制备化合物(XIX)的反应以化合物(V)和化合物(VI)反应的相同方式进行。
化合物(XIX)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备化合物(XX)的反应在适宜的溶剂中进行。优选不干扰反应的溶剂作为溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等。反应优选在-78℃至室温下进行。
通过氧化化合物(XX)制备化合物(I)的反应以通过氧化化合物(XVI)制备化合物(XVII)的反应的相同方式进行。
另外，化合物(XIX)和格利雅试剂(XXI)的反应在适宜的溶剂中进行。优选不干扰反应的溶剂作为溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、或乙醚等。反应优选在-78℃至60℃下反应，特别是-78℃至室温下进行。
通过氧化化合物(XXII)制备化合物(XXIII)的反应以通过氧化化合物(XVI)制备化合物(XVII)的反应的相同方式进行。
通过化合物(XIII)与化合物(XXIV)(其中R10是吗啉代基)反应制备化合物(I-a)(其中R10是吗啉代基)的反应是在碱的存在或缺失下在适宜的溶剂中进行。作为碱，优选使用例如有机碱，如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等，或无机碱，如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠等。作为溶剂，优选使用乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲亚砜等。反应优选在0℃至150℃下进行，特别是在室温至60℃下进行。
另一方面，化合物(XXIII)与化合物(XXIV)(其中R10是低级烷氧基)反应制备化合物(I-a)(其中R10是低级烷氧基)的反应是在酸的存在下在溶剂中或无溶剂下进行。作为酸，优选使用无机酸例如硫酸或有机酸如甲磺酸、樟脑磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸等。溶剂优选使用乙醚、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或二甲亚砜等。反应优选在0℃至150℃下进行，特别是室温至60℃下进行。
[方法C]
将化合物(IV)的羧基的保护基(R8)脱保护制备化合物(XXV)的反应与将化合物(VII)的羧基的保护基(R8)脱保护制备化合物(VIII)的反应的相同方式进行。
化合物(XXV)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备化合物(XXVI)的反应以化合物(VIII)和化合物(IX)或其反应性衍生物反应的相同方式进行。
通过氧化化合物(XXVI)制备化合物(XXVII)的反应以通过氧化化合物(IV)制备化合物(V)反应的相同方式进行。
化合物(XXVII)与化合物(VI)反应制备本发明化合物(I)的反应以化合物(V)和化合物(VI)反应的相同方式进行。
化合物(XVII)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备化合物(XXVIII)的反应以化合物(XIX)和化合物(IX)或其反应性衍生物反应的相同方式进行。
通过氧化化合物(XXVIII)制备化合物(XXVI)的反应以通过氧化化合物(XVI)制备化合物(XVII)反应的相同方式进行。
[方法D]
化合物(XI)与化合物(XXIX)反应制备化合物(XXX)的反应在碱存在下在适宜的溶剂中进行。作为碱，优选例如有机碱的碱金属盐，如二异丙基酰胺锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂等。作为溶剂，优选使用不干扰反应的溶剂，如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚等。反应优选在-100℃至-30℃下进行，特别是-100℃至-70℃下进行。
通过氧化化合物(XXX)制备化合物(XXXI)的反应以通过氧化化合物(XVI)制备化合物(XVII)反应的相同方式进行。
化合物(XXXI)与化合物(III)反应制备化合物(XXXII)的反应以化合物(II)和化合物(III)反应的相同方式进行。
另外，化合物(XXXII)与化合物(VI)或其盐反应制备化合物(I)的反应以化合物(V)和化合物(VI)反应的相同方式进行。
化合物(XXX)与化合物(III)反应制备化合物(XXXIII)的反应以化合物(II)和化合物(III)反应的相同方式进行。通过氧化化合物(XXXIII)制备化合物(XXXII)的反应以通过氧化化合物(XVI)制备化合物(XVII)反应的相同方式进行。
[方法E]
化合物(XXXIV)与氨反应制备化合物(XXXV)的反应在缩合剂存在下在溶剂中进行。氨可以以水溶液的形式使用。作为缩合剂，优选使用在常规的肽的合成中使用的缩合剂，如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺等。优选使用不干扰反应的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等作为溶剂。反应优选在-30℃至50℃下进行，特别是0℃至室温进行。
经霍夫曼反应将化合物(XXXV)转变为化合物(XXXVI)的反应是在碱存在下在含有碱金属次卤酸盐的溶剂中进行。作为碱，优选使用氢氧化钠或氢氧化钾等。优选使用不干扰反应的溶剂，例如二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、叔丁醇、甲醇、乙醇等作为溶剂。作为碱金属次卤酸盐，优选使用次氯酸钠、次溴酸钠、次溴酸钾、次氯酸钾。反应优选在-20℃至100℃下进行，特别是10℃至60℃进行。
通过化合物(XXXVI)脱保护制备化合物(XXXVII)的反应，或通过化合物(XLI)脱保护制备化合物(XLII)的反应按对氨基或羟基使用的保护基惯用的脱保护方法进行。作为氨基或羟基的保护基例如有甲酰基、烷酰基(乙酰基、丙酰基、氯乙酰基等)、芳酰基(苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基等)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、叔丁氧羰基等)、三烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)、芳基烷氧基羰基(苄氧基羰基等)、芳基烷基(苄基、4-甲氧基苄基等)或四氢吡喃基。
氨基或羟基保护基的除去通过用酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、氟化氢、溴化氢、氯化铝、三甲基甲硅烷基碘、三氟硼酸盐等)或碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨、肼等)水解进行，通过还原(氢-钯碳、甲酸-钯碳、锌-乙酸、金属钠-液态氨等)或通过氧化(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、过氧化氢、醋酸汞等)进行。
化合物(XXXVII)与化合物(XXXVIII)的反应在酸清除剂存在下在溶剂中进行。作为酸清除剂，优选使用无机碱，例如氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、酰胺钾、酰胺锂(如二异丙基酰胺锂)等，有机碱例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等。优选使用不干扰反应的溶剂，例如四氢呋喃、乙醇、甲醇、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二噁烷等作为溶剂。反应优选在-50℃至溶剂沸点下进行，特别是0℃至100℃进行。
通过化合物(XXXIX)与化合物(XL)反应制备化合物(I-b)的反应，通过化合物(XXXVI)与化合物(XL)反应制备化合物(XLI)的反应，或通过化合物(XLII)与化合物(XXXVIII)反应制备化合物(I-b)的反应以化合物(XXXVII)与化合物(XXXVIII)反应相同的方式进行。
[方法F]
化合物(XLIII)与化合物(VI)的反应以化合物(V)与化合物(VI)反应相同的方式进行。
化合物(XLIV)的还原反应通过常用方法进行，例如优选催化还原。催化还原在例如氢气常压下在催化剂的存在下在溶剂中进行。催化剂优选使用钯碳。溶剂优选使用乙醇。反应优选在室温下进行。
化合物(XLV)与化合物(XLVI)的反应在还原剂存在下在溶剂中在酸存在下或缺失下进行等。作为还原剂，优选使用三酰氧基硼氢化钠，如三乙酰氧基硼氢化钠。酸为有机酸，例如乙酸、丙酸等。优选使用不干扰反应的溶剂，例如二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃等作为溶剂。反应优选在-50℃至100℃下进行，特别是-10℃至室温进行。
化合物(XLVII)的羧基保护基(R8)的除去是以化合物(VII)的羧基保护基(R8)的除去的相同方式进行。
脱保护化合物和化合物(IX)或其反应性衍生物的随后反应以化合物(VIII)和化合物(IX)或其反应性衍生物反应的相同方式进行。
[方法G]
用二氧化碳处理化合物(XLVIII)制备化合物(XLIX)的反应以用二氧化碳处理化合物(XI)制备化合物(XII)的反应相同方式进行。
化合物(XLIX)与化合物(III)反应制备化合物(L)的反应以化合物(II)与化合物(III)反应制备化合物(IV)的反应相同的方式进行。
化合物(L)与化合物(IX)，其盐或其反应性衍生物反应制备化合物(LI)的反应以化合物(VIII)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备化合物(I-a)的反应相同方式进行。化合物(L)的卤化反应以常用方法进行。
化合物(LI)与化合物(LII)反应制备化合物(LIII)的反应以化合物(II)与化合物(III)反应制备化合物(IV)的反应相同的方式进行。
化合物(VI)或其盐在化合物(LIII)在氧化后制备化合物(I)的反应以化合物(VI)或其盐和通过化合物(IV)氧化制备的化合物(V)反应制备化合物(I)的反应相同方式进行。
化合物(L)的羧基的保护反应以通过化合物(XII)的羧基保护制备化合物(XIII)的反应相同方式进行。作为固体载体，使用卤化的树脂，例如苄基化的和苯甲酰甲基卤化树脂等，和merrifield树脂。
[方法H]
化合物(LIV)与化合物(III)的反应以化合物(II)与化合物(III)反应相同的方式进行。接着化合物(IX)或其反应性衍生物的反应以化合物(VIII)与化合物(IX)或其反应性衍生物的反应相同方式进行。
化合物(LV)和化合物(LVI)反应制备化合物(LVII)的反应在存在或不存在酸清除剂下在溶剂中进行。
作为酸清除剂，优选使用有机碱，如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等，无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢化钠等。优选不干扰反应的溶剂，例如二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲亚砜、甲苯等作为溶剂。反应优选在-10℃至室温下进行，特别是0℃至室温进行。
化合物(LVII)与化合物(LII)反应制备化合物(LIII)的反应以化合物(II)与化合物(III)反应制备化合物(IV)的反应相同的方式进行。
化合物(VI)与化合物(LIII)在氧化后反应以化合物(VI)或其盐和通过化合物(IV)氧化制备的化合物(V)反应制备化合物(I)的反应相同方式进行。
化合物(LV)和化合物(LII)反应后与化合物(VI)的反应以化合物(LI)与化合物(LII)，和化合物(V)与化合物(VI)反应的相同方式进行。
化合物(LV)和化合物(VI)反应后与化合物(LII)的反应以化合物(V)与化合物(VI)，和化合物(LI)与化合物(LII)反应的相同方式进行。
[方法I]
用二氧化碳处理化合物(LVIII)制备化合物(LIX)的反应以用二氧化碳处理化合物(XI)制备化合物(XII)的反应相同方式进行。
化合物(LIX)与化合物(LVI)的反应以化合物(LV)与化合物(LVI)反应制备化合物(LVII)的反应相同的方式进行。
化合物(IX)或其盐反应制备化合物(LX)的反应以化合物(VIII)与化合物(IX)反应制备化合物(I)的反应相同方式进行。
化合物(LX)与化合物(LII)反应制备化合物(LXI)的反应以化合物(LI)与化合物(LII)反应制备化合物(LIII)的反应相同的方式进行。
化合物(LXI)和化合物(VI)或其盐的反应以化合物(V)与化合物(VI)反应制备化合物(VII)的反应相同方式进行。
继后的化合物氧化因而以化合物(IV)氧化的相同方式进行。
由此获得的化合物与化合物(III)反应制备化合物(I-d)的反应以化合物(V)和化合物(VI)反应制备化合物(VII)的反应的相同方式进行。
[方法J]
通过化合物(LXII)的保护制备化合物(LXIII)的反应以化合物(II)与化合物(III)反应制备化合物(IV)反应相同方式进行。作为保护基，使用例如任意取代的低级烷基。
化合物(LXIII)和化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备化合物(LXIV)的反应以化合物(VIII)与化合物(IX)或其反应性衍生物反应制备化合物(I)的反应相同方式进行。
化合物(LXIV)脱保护制备化合物(LXV)的反应以化合物(XXXVI)脱保护制备化合物(XXXVII)反应的相同方式进行。
化合物(LXV)和化合物(LXVI)反应制备化合物(LXVII)的反应在存在或不存在碱的情况下在溶剂中进行。作为碱，优选使用有机碱，如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等，无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。优选使用不干扰反应的溶剂，例如甲醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等作为溶剂。反应优选在-10℃至100℃下进行，特别是60℃至70℃进行。
化合物(LXVII)和化合物(XLVI)的反应以化合物(XLV)与化合物(XLVI)反应的相同方式进行。
因此获得的化合物(I)任意形成其可药用盐。
按美国化学学会杂志(65卷，350页(1943))中描述的方法制备起始物(II)。
实施例
本发明化合物(I)的实施例通过上述说明方法按以下描述制备，但是以下实施例不限制本发明。
实施例1
(1)在干冰-丙酮浴上，在10分钟内，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(96.5ml，2.3mol)加到二异丙基胺(15.62g，2.3mol)的四氢呋喃(400ml)溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。在2小时内，加入2，4-二氯嘧啶(10.00g，1mol)的四氢呋喃(350ml)溶液，并将此混合物再搅拌1小时。在1小时内，加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛(19.75g，1.5mol)的四氢呋喃(100ml)溶液，并将此混合物再搅拌1小时。
将此反应混合物通过套管倾倒入冰(约1.5L)和10％盐酸(1.5L)的混合物中，并将此混合物以每次500ml乙酸乙酯萃取两次。收集有机层，用10％盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(溶剂；氯仿∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶2→己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)分离。收集的馏分真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝30∶1→15∶1)分离，从正己烷中结晶得到2，4-二氯-5-[羟基-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]嘧啶10.83g(产率47％)，为浅绿棕色结晶性粉末。mp115-118℃
(2)将上述(1)中制备的化合物10.83g、二氧化锰15g和氯仿200ml的混合物在室温下搅拌16小时。再加入二氧化锰35g和氯仿60ml并将此混合物在室温下搅拌24小时。
通过硅藻土除去不溶性物质后，真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，真空浓缩得到2，4-二氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)嘧啶9.30g(产率86％)，为黄色棱晶。mp140-141℃。
(3)向上述(2)制备的化合物15g的无水甲苯200ml悬浮液中加入三乙胺6.63g。在0℃下，20分钟内加入3-氯-4-甲氧基苄胺7.5g的50ml甲苯溶液。当加入大部分的胺时，形成白色粉末状固体沉淀。将此混合物在室温下再搅拌1小时。
将此反应混合物搅拌2小时后，再加入0.75g 3-氯-4-甲氧基苄胺。将此混合物再搅拌1小时并过滤得到白色块状物，接着用甲苯洗涤。此块状物为所需产物和三乙胺盐酸盐的混合物。将此白色块状物溶于甲苯，用乙酸乙酯、四氢呋喃和然后水和碳酸钠处理。用氯化钠水溶液和盐水顺序洗涤有机层。在无水硫酸钠上干燥此溶液并浓缩。
将残余物溶于氯仿，过滤和真空浓缩。残余物从各自约100ml的氯仿和乙醚混合物中重结晶，并过滤晶体。用乙醚充分洗涤所得块状物并空气干燥，得到2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶20.21g(产率97％)mp165℃。
(4)向2-(羟基甲基)吡啶68mg的3ml四氢呋喃溶液中加入25mg氢化钠(60％油中悬浮液)，并将此混合物搅拌30分钟，得到白色悬浮液。将上述(3)制备的化合物45mg的3ml四氢呋喃溶液加到此白色悬浮液中。在加入过程中悬浮液的颜色从白变黄。将此混合物搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物倾倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取此混合物。用水和盐水顺序洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥此溶液并真空浓缩和干燥。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到在薄层色谱上的单斑。
将所需馏分蒸发至干并将残余物用乙酸乙酯-己烷-二异丙基醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶56.0mg，为白色晶体。mp129℃。
实施例2
在室温下，将2-甲基氨基乙醇100mg在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加到上述实施例1-(3)中制备的2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(120mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。将此混合物在室温下搅拌1小时并加入水50ml。用乙酸乙酯-氯仿萃取此混合物并将萃取液经硅胶色谱法(溶剂：氯仿-甲醇5％)得到2-(N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(110mg)，为白色晶体。mp166.5-168℃。
实施例3
将上述实施例1-(3)中制备的2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(101mg)、氰化钾27.5mg和三苯基膦氯化钯3mg的3ml二甲基甲酰胺混合物在120℃搅拌7小时。向此反应混合物中加入4-羟基哌啶，并将此混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。萃取液依次用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上方干燥和蒸发至干，得到2-氰基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(7.5mg)，为黄色固体。mp140-143℃。
实施例4-45
实施例1-(3)中制备的化合物和相应的原料以实施例1-(4)或实施例2的相同方式处理，制备例示于下面表1中的化合物。
表1-1
表1-2
*三盐酸化物
表1-3
**二盐酸化物
表1-4
实施例46-63
实施例1-(2)中制备的化合物和相应的原料以实施例1-(3)和实施例1-(4)的相同方式处理，制备例示于下表2的化合物。
表2-1
表2-2
实施例64
将实施例47中制备的2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氨基-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶53mg、乙酸酐8.6mg、吡啶16mg和二氯甲烷3ml的混合物在室温下搅拌2小时。向此反应混合物再加入乙酸酐8mg并将此混合物搅拌1.5小时。向此反应混合物中顺序加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，用盐水洗涤和在无水硫酸钠上干燥。
过滤硫酸钠后，真空浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝20∶1)和以乙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-乙酰基氨基-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色晶体，55mg。mp193.5-195.5℃
实施例65
向2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-甲基氨基-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(实施例48中制备)42mg的3ml二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯48mg和三乙胺69mg，1小时间隔加入三次。将此反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。过滤硫酸钠后，真空浓缩滤液并将残余物通过制备性薄层色谱法提纯(2板，溶剂：乙酸乙酯)得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-[4-甲氧基-3-(N-甲基甲磺酰基氨基)苄基氨基]嘧啶，为无色无定形物20mg。
IR(液体石蜡)：1621，1584cm-1
MS(m/z)：624(M+H)+
实施例66
在0℃，以氢化钠19.2mg(60％油中悬浮液)处理2，4-二氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)嘧啶150mg(实施例1-(2)中制备)和3-氯-4-甲氧基苯基甲醇79.2mg的3ml四氢呋喃混合物30分钟。在0℃，向此反应混合物中顺序加入2-吡啶基甲基47.7mg和氢化钠17.5mg(60％油中悬浮液)。搅拌30分钟后，加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取此混合物并将萃取液经制备薄层色谱法，得到以下化合物：
(A)2-(3-氯-4-甲氧基苄基氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(2-吡啶基甲氧基)嘧啶，40.1mg，mp172-173℃。
(B)2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氧基)嘧啶，51.9mg，mp108-109℃。
(C)2，4-二(3-氯-4-甲氧基苄基氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)嘧啶，85.7mg，mp138-139℃。
实施例67
(1)将2-甲硫基-4-氯-5-乙氧基羰基嘧啶1.0g、(3-氯-4-甲氧基苯基)甲胺0.81g、三乙胺0.66ml和四氢呋喃12ml的混合物在室温下搅拌4小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取混合物两次。合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)并真空浓缩得到无色油状物。将此油状物室温下放置过夜，得到2-甲硫基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶的晶体1.58g。mp82-83℃。
(2)在冰冷却下，向2-甲硫基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(上述(1)中制备的)300mg的5ml氯仿溶液中加入间氯过苯甲酸(80％)369mg。将此混合物在室温下搅拌5小时。再加入间氯过苯甲酸(80％)106mg和氯仿6ml，并将此混合物在室温下搅拌2小时。
用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用氯仿萃取水层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，上无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→3∶2)，得到2-甲磺酰基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色焦糖，133mg。
IR(CHCl3)cm-1：3333，1695，1593，1572，1503
MS(m/z)：400(M+H)+
(3)将2-羟基甲基吡啶32mg和氢化钠(60％油中悬浮液)11.8mg的四氢呋喃2.5ml混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下，向此混合物中加入2-甲磺酰基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(上述(2)中制备的)118mg的四氢呋喃2.5ml溶液，并将此混合物在室温下搅拌30分钟。将此反应混合物用10％柠檬酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶2)并真空浓缩得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色焦糖，106mg。
IR(CHCl3)cm-1：3337，1685，1591，1502，1451，1440，1421
MS(m/z)：429(M+H)+
实施例68
(1)在冰冷却下，在30分钟内，向2-甲硫基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(实施例67-(1)中制备)500mg的5ml氯仿溶液中滴加间氯过苯甲酸(80％)323mg的4ml氯仿溶液。将此混合物在相同温度下搅拌1小时。
用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物。分离氯仿层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥然后真空浓缩，得到2-甲基亚磺酰基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色焦糖，545mg。
IR(纯净的)cm-1：3333，1694，1588，1574，1503，1463，1440
MS(m/z)：384(M+H)+
(2)-i)将2-羟甲基吡啶1.46g、氢化钠(60％油中悬浮液)0.521g和四氢呋喃20ml的混合物在室温下搅拌20分钟制成悬浮液。在冰冷却下，10分钟内，将所得悬浮液滴加至化合物(上述(1)中制备的)4.90g的25ml四氢呋喃溶液中，并将此混合物在相同温度下搅拌1小时。
将此反应混合物用在冰中的10％柠檬酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用10％柠檬酸溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1→3∶2，而且氯仿∶甲醇＝10∶1)并真空浓缩第一馏分，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为浅黄色焦糖(其同实施例67-(3)制备的化合物)，2.25g。
(2)-ii)将上述用硅胶色谱法分离的第二馏分真空浓缩，并将残余物经硅胶色谱法(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1，氯仿∶甲醇＝10∶1)，分离得到第三馏分和第四馏分。
将第三馏分真空浓缩，并从异丙醚中结晶，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(2-吡啶基甲氧基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色结晶粉末，234mg。mp115-120℃。
(2)-iii)将上述第四馏分真空浓缩得到2-羟基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色结晶粉末，2.06g。mp117-122℃。
(3)在冰冷却下，向上述(2)-i)中制备的化合物4.48g的80ml乙醇和40ml水混合物中加入2N氢氧化钠水溶液52ml，并将此反应混合物在室温下搅拌13小时。将反应混合物在冰冷却下用10％盐酸和10％柠檬酸中和，并真空浓缩。将所得悬浮液用水100ml稀释并在冰上冷却30分钟。过滤收集沉淀并用水、异丙醇、二异丙基醚和正己烷洗涤，并在70℃真空干燥，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-羧基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色结晶粉末，3.84g。mp201-203℃。
(4)向上述(3)中制备的化合物5lmg的二氯甲烷5ml溶液中加入10滴亚硫酰氯并将此混合物在室温下搅拌1小时，并真空蒸馏除去挥发物。将残余物溶解在3ml二氯甲烷中并加入4-羟基哌啶64mg和三乙胺89μl。将此混合物在室温下搅拌30分钟。
将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取此溶液两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。将残余物通过制备性薄层色谱法分离(溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1，得到以下三种化合物：
(A)2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(4-羟基哌啶基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色无定形物，27mg。
IR(纯净的)cm-1：3334，1621，1614，1583，1575，1503，1442，1412
MS(m/z)：484(M+H)+
(B)2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(4-氯亚磺酰基氧基哌啶基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色无定形物，18mg。
IR(液体石蜡)cm-1：3333，1619，1582，1501，1458，1411
MS(m/z)：466(M+H)+
(C)2-(2-吡啶基甲氧基)-5-[4-(4-哌啶基氧基亚磺酰基氧基)哌啶基羰基]-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色无定形物，3mg。
MS(m/z)：631(M+H)+
实施例69
将2-(2-吡啶基甲氧基)-5-羧基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(实施例68-(3)中制备)100mg、2-羟基甲基吡啶30mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐53mg和二甲基氨基吡啶33mg的3ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌2小时。将此反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残余物通过制备薄层色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝25∶1)并用乙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(2-嘧啶基甲氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶60mg。mp137-139℃。
实施例70
(1)将2-(2-吡啶基甲氧基)-5-羧基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(实施例68-(3)中制备)130mg、二氯甲烷6ml和亚硫酰氯0.10ml的混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发物并通过加入二氯甲烷进行真空共沸分离。用3ml二氯甲烷稀释残余物。
将此悬浮液分为两部分，并用1ml二氯甲烷稀释一部分并将此混合物在冰冷却下加到1ml甲醇中。用饱和碳酸钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。将残余物经硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)和真空浓缩。将所得残余物用异丙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(甲氧基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色结晶粉末，37mg。mp135-136℃。
(2)另一方面，将上述悬浮液的剩余部分、二氯甲烷3ml和氢氧化铵2ml的混合物在冰冷却下搅拌1小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用10％氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝20∶1→10∶1)和真空浓缩，并用异丙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(氨基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色结晶粉末，45mg。mp208-209℃。
实施例71
在室温下，向2-(2-吡啶基甲氧基)-5-羧基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(实施例68-(3)中制备)100mg的二氯甲烷3.5ml溶液中加入亚硫酰氯0.02ml，并将此混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发物并通过加入二氯甲烷进行真空共沸分离。将残余物悬浮于8ml二氯甲烷中。在冰冷却下，搅拌下将此悬浮液加到N-甲基甲氧基胺盐酸盐29mg和3ml饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。将此混合物在室温下搅拌1小时。
用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：乙酸乙酯)和真空浓缩，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为无色焦糖，81mg。
IR(纯净的)cm-1：3331，1621，1581，1502，1439，1410
MS(m/z)：444(M+H)+
实施例72-75
将实施例68-(3)中制备的化合物和相应的原料以实施例69和实施例70的相同方式处理，制备例示于下表3的化合物。
表3
实施例76
将2-(2-吡啶基甲氧基)5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(实施例1-(4)中制备)10.0mg，氯羰基乙酸甲酯24μl和无水甲苯2ml的混合物在室温下反应6小时并在回流温度下反应1小时。将反应混合物冷却并向其加入乙酸乙酯和水。分离有机层并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，在无水硫酸钠上干燥然后通过硅胶色谱法(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到2-羟基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶，为部分结晶油状物，6.9mg。
MS(m/z)：458(M-H)-
实施例77
将实施例68-(1)中制备的化合物溶解于四氢呋喃40ml，并在室温下，向此溶液中加入L-吡咯烷醇(prolinol)1.50g和三乙胺1.60g的四氢呋喃10ml混合物中。将此混合物搅拌过夜并以乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤后，在无水硫酸钠上干燥有机层并真空除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿)并从乙醚-正己烷中结晶，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，4.72g。mp88-90℃
MS(m/z)：421(M+H)+
实施例78
2-甲硫基-4-(3-硝基-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶为浅黄色晶体，3.15g(mp99-100.5℃)是按实施例67-(1)的相同方式处理2-甲硫基-4-氯-5-乙氧基羰基嘧啶2.0g和3-硝基-4-甲氧基苄胺1.72g制备的。
实施例79
将2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例67-(1)中制备的)2.00g悬浮于二甲亚砜10ml中，并用10％氢氧化钠水溶液10ml处理此悬浮液。反应混合物在6小时后仍然为悬浮液。加入二甲亚砜5ml后，将此混合物在室温下搅拌过夜。用柠檬酸酸化所得澄清反应溶液。加入过量水(约50ml)并过滤得到的沉淀，用异丙醇和异丙醚洗涤，并真空浓缩，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基嘧啶，为浅黄色难分辨粉末，1.864g。
mp238-240℃(分解)
实施例80
将2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基嘧啶(实施例79中制备)0.500g，2-吡啶基甲胺0.1749g，1-羟基苯并三唑0.1987g，1，2-二氯乙烷盐酸盐0.3102g和无水二甲基甲酰胺5ml一起混合并在0℃搅拌过夜，用乙酸乙酯-异丙醚研制，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶，为无色粉末，0.5966g。mp143-144.5℃
实施例81
将2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基嘧啶(实施例79中制备)0.100g和三乙胺82μl的2.0ml四氢呋喃混合物在室温下用2，4，6-三氯苯甲酰氯51μl处理，然后加入约1mg二甲基氨基吡啶，接着搅拌10分钟。加入2-吡啶甲醇31μl后，将此混合物搅拌12小时。加入乙酸乙酯和水并分离有机层，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。在无水硫酸钠上并在真空下干燥有机层。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)和从乙酸乙酯-异丙醚中结晶，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-吡啶基甲氧基羰基)嘧啶，为无色针晶，0.5183g。mp117-118℃
实施例82
(1)在0℃下，用间氯过苯甲酸(80％)85.6mg处理2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(实施例80中制备)150.0mg的氯仿5.0ml溶液30分钟。加入哌嗪0.263g并将此混合物在室温下搅拌过夜。向此反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：乙酸乙酯)，得到2-(1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶，为无色无定形固体，128.4mg。
MS(m/z)：468(M+H)+
(2)用在甲醇中的盐酸处理上述(1)中制备的化合物，得到晶体粉末，以甲醇-异丙醚研制，得到2-(1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶盐酸盐，为无色结晶固体，84.2mg。mp252-253℃(分解)
实施例83
在0℃下，用间氯过苯甲酸(80％)78.9mg处理2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-吡啶基甲氧基羰基]嘧啶(实施例81中制备)0.1500g 15分钟。加入0.2398g哌嗪。将此反应混合物以实施例82-(1)的相同方式处理。将所得残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：单一乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)和从乙酸乙酯∶异丙醚(1∶1)中重结晶，得到2-(1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-吡啶基甲氧基羰基)嘧啶，为无色粉末，75.1mg。mp101-103℃
实施例84
(1)在5-10℃冰冷却下，在1小时内向氢化锂铝4.15g的150ml四氢呋喃悬浮液中加入2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例67-(1)中制备的)38.32g的100ml四氢呋喃溶液。加入完成后，移去冰浴并将此混合物搅拌1小时。在冰冷却下加入水4.15ml，接着加入4.15ml 3N氢氧化钠水溶液。向此混合物中加水4.15ml三次并将此混合物在室温下搅拌1小时。用硫酸镁处理后过滤，用四氢呋喃洗涤得到的块状物。真空浓缩滤液并用乙酸乙酯-异丙醚研制。将得到的晶体过滤并用异丙醚充分洗涤，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟基甲基嘧啶，为浅黄色晶体粉末。
第一产物；25.10g，mp162-163℃
第二产物；2.32g，mp159-160℃
进而将上述块状物再用异丙醚洗涤，并将滤液真空浓缩得到无色晶体。将此晶体悬浮于异丙醚并过滤。用异丙醚和己烷充分洗涤沉淀，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟基甲基嘧啶，为无色晶体，4.26g。mp161-162℃
(2)向2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟基甲基嘧啶(上述(1)中制备的)25.10g的150ml氯仿悬浮液中加入二氧化锰粉末37.6g(起始物的一倍半)并将此混合物在室温剧烈搅拌一天。再用12.6g二氧化锰粉末处理(起始物的一半)并将此混合物搅拌三天三夜。用硅藻土过滤除去不溶物并真空浓缩滤液。将残余物悬浮于乙酸乙酯-异丙醚。过滤出沉淀并用异丙醚和己烷顺序洗涤，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶，为无色晶体，22.43g。mp124-125℃
实施例85
(1)-78℃下，在10分钟内向二甲基甲基膦酸酯(1.92g)的四氢呋喃(10ml)溶液加入1.6M正丁基锂的己烷(8.69ml)溶液，并将此混合物在同样温度下搅拌30分钟。在-78℃下，通过注射器将2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(实施例84-(2)中制备)1.00g的10ml四氢呋喃溶液滴加到此反应混合物中，得到黄色悬浮液。将此悬浮液搅拌30分钟。除去干冰-丙酮浴后，将此反应混合物搅拌一会并倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。搅拌此混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和盐水顺序洗涤，在无水硫酸盐上干燥和真空浓缩，得到粗2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(1-羟基-2-二甲氧基磷酰基)乙基]嘧啶，为无色泡沫，1.33g。
(2)将粗2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(1-羟基-2-二甲氧基磷酰基)乙基]嘧啶(上面制备的)1.32g、二氧化锰3.96g和氯仿20ml的混合物在室温下剧烈搅拌过夜。过滤除去不溶的二氧化锰并将滤液真空浓缩，得到浅黄色泡沫。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：单-乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。收集纯化的馏分并真空浓缩，得到无色泡沫，1.18g。将此化合物从乙酸乙酯-异丙醚中结晶，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(二甲氧基磷酰基乙酰基)嘧啶，为无色晶体，1.14g。mp104-105℃
实施例86
(1)在干冰-丙酮浴中，通过注射器向1.6M正丁基锂的2.0mL己烷溶液滴加3-溴吡啶530mg的乙醚2ml溶液，立即出现白色固体。将此反应混合物在-78℃搅拌10分钟。通过注射器向反应混合物中加入2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶208mg的2ml四氢呋喃溶液。将此混合物用超声波处理几秒钟。将反应混合物在-78℃搅拌5分钟，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取此混合物并用水和盐水顺序洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法提纯粗化合物(硅胶20g，溶剂：乙酸乙酯本身-乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(羟基)(3-吡啶基)甲基]嘧啶，为黄色泡沫，155mg。
MS(m/z)：403(M+H)+
(2)将2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(羟基)(3-吡啶基)甲基]嘧啶(上面制备的)149mg和二氧化锰450mg的3ml氯仿混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶物后，真空浓缩滤液，得到浅黄色固体140mg。将该固体悬浮于乙酸乙酯-异丙醚中并过滤。将所得块状物用己烷充分洗涤，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(3-吡啶基羰基)嘧啶，为无色晶体，127mg。mp141-142℃。MS(m/z)：401(M+H)+
实施例87
在0℃，用间氯过苯甲酸(80％)1.468g处理2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(实施例84-(2)中制备的)2.057g的20ml氯仿溶液30分钟。加入L-(s)-脯氨酸0.901g和三乙胺1.33ml。在0℃反应1小时。将此反应混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。过滤除去沉淀并真空浓缩滤液，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶，为无色无定形物，1.9990g。MS(m/z)：377(M+H)+
实施例88
在-78℃下，将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基-2-甲硫基嘧啶0.5g的20ml四氢呋喃溶液与1-甲基咪唑的锂盐0.394ml以实施例86的相同方式反应，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(羟基)(1-甲基-2-咪唑基)甲基]-2-甲硫基嘧啶。将由此获得的化合物在室温下用在氯仿中的二氧化锰氧化，然后将氧化的化合物物以实施例86的相同方式进行后处理，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(1-甲基-2-咪唑基羰基)-2-甲硫基嘧啶0.5913g。mp158-159℃。
实施例89
在冰冷却下，搅拌下以实施例87的相同方式以80％间氯过苯甲酸69.5mg处理实施例88中制备的化合物124.0mg的3.0ml氯仿溶液。向此混合物中加入L-脯氨酸60.6μl和三乙胺86μl，并将此混合物在室温下搅拌过夜并按实施例87相同方式后处理，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基羰基)嘧啶121.2mg。
IR(CHCl3)cm-1：3291，1591，1527，1456，1417，1409，1269，1063，805
MS(m/z)：457(M+H)+
实施例90
(1)10分钟内，向1.6M正丁基锂的19.3ml己烷溶液中滴加在干冰-丙酮浴中的二异丙基胺3.1g的80ml四氢呋喃溶液并将此混合物搅拌30分钟。在2.5小时内向此混合物中滴加2，4-二氯嘧啶2g的70ml四氢呋喃溶液并将此混合物在相同温度下搅拌1小时。在50分钟内，向此混合物中滴加吡啶-2-甲醛2.2g的四氢呋喃20ml溶液，并在相同温度下搅拌该混合物1小时。将此反应混合物倾倒入10％柠檬酸水溶液中并分离有机层，用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物经硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到粗2，4-二氯-5-[(羟基)(2-吡啶基)甲基]嘧啶480mg。
(2)将上述(1)中制备的粗化合扳104mg、三乙胺71mg和3-氯-4-甲氧基苄基胺44mg的甲苯2ml混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物以制备性薄层色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝22∶1)，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(羟基)(2-吡啶基)甲基]嘧啶，为无定形物53mg。MS(m/z)：391(M+H)+
(3)将2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(羟基)(2-吡啶基)甲基]嘧啶(上述(2)中制备的)46mg、二氧化锰230mg和氯仿2.3ml的混合物在室温下搅拌3小时。过滤除去不溶物后，真空浓缩滤液，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-吡啶基羰基)嘧啶39mg。mp117-119℃(自乙醚中重结晶)，MS(m/z)：389(M+H)+
实施例91
将2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-吡啶基羰基)嘧啶(实施例90-(3)中制备的)110mg、2-吡啶甲醇34mg、10％氢化钠12mg和3ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物经硅胶色谱法提纯(溶剂：乙酸乙酯)并以乙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-吡啶基羰基)嘧啶，104mg。mp81-84℃，MS(m/z)：462(M+H)+
实施例92
在冰冷却下，在2分钟内向2-甲基亚磺酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例68-(1)中制备的)的6ml四氢呋喃溶液中滴加2N氢氧化钠水溶液1.32ml，并将此反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。再加入8ml四氢呋喃和6mlN，N-二甲基乙酰胺并将此混合物在冰冷却下搅拌30分钟。加入5ml水和2mlN，N-二甲基乙酰胺并将此混合物在冰冷却下搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液酸化此反应混合物并用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法提纯(硅胶20g，溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1→氯仿∶异丙醇＝30∶1)，得到2-羟基4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，为浅黄色结晶粉末，618mg。mp195-197℃
实施例93
在冰冷却下，向2-甲基亚磺酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例68-(1)中制备的)200mg的4ml四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾58mg，并将此反应混合物在同样温度下搅拌1小时。用柠檬酸水溶液稀释此反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法提纯(硅胶10g，溶剂：单-氯仿→氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到以下两种馏分。
第一馏分真空浓缩得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，为浅棕色油状物，33mg。
第二馏分真空浓缩得到2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，为浅棕色结晶粉末，132mg。mp195-197℃
实施例94
将2-羟基甲基嘧啶，1M四氢呋喃0.29ml，氢化钠(60％)11mg的1.5ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌10分钟。向此混合物中加入2-甲基亚磺酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例68-(1)中制备的)100mg的2ml四氢呋喃溶液并将此混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加水2ml，乙醇2ml和2N氢氧化钠水溶液3ml，并将此混合物在室温下搅拌过夜。
用10％柠檬酸水溶液中和反应混合物，并真空除去四氢呋喃和乙醇。收集沉淀，用水洗涤得到无色粉末。将粉末溶解在10％氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯混合物中，并分离水层和以乙酸乙酯洗涤。用10％盐酸和10％柠檬酸水溶液中和水层。收集所得沉淀并用水洗涤，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羰基嘧啶，为无色粉末，28mg。mp204-206℃
另一方面，从上述反应混合物中除去水层后合并的有机层，用10％氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩，得到2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，为无色结晶粉末，17mg。mp195-197℃，MS(m/z)：338(M+H)+
实施例95
将2-羟基4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例92中制备的)500mg、二乙基苯胺2ml和磷酰氯4ml的混合物在80℃搅拌30分钟，然后在100℃搅拌5小时。冷却后，将此反应溶液倒入冰水中并将此混合物在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取产物并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法提纯(硅胶7g，溶剂：氯仿)，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，为浅黄色结晶粉末，375mg。mp114-115℃，MS(m/z)：356(M+H)+
实施例96
在冰冷却下，向2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例95中制备的)356mg和2-羟甲基吡啶109mg的无水四氢呋喃4.5ml溶液中加入叔丁醇钾112mg，并将此混合物搅拌30分钟。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法提纯(硅胶10g，溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)并真空浓缩，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例67-(3)中制备的)，为无色焦糖，338mg，在室温下放置过夜使其结晶。mp90-92℃
实施例97
将2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例95中制备的)285mg、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪197mg、三乙胺0.22ml和氯仿3ml的混合物在室温下搅拌2.5小时，随后在60℃下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯稀释此混合物，并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法提纯(硅胶10g，溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)并真空浓缩和以异丙醚研制，得到2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，为无色结晶粉末，290mg。mp179-182℃，MS(m/z)：443(M+H)+
实施例98
将2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(实施例97中制备的)290mg和2N氢氧化钠水溶液1.64ml悬浮于二甲基亚砜-水(5ml∶1ml)中并在室温下搅拌1小时。加入5ml四氢呋喃并将此混合物在室温下搅拌13小时。真空除去四氢呋喃后，用水稀释残余物并用10％柠檬酸水溶液中和。收集沉淀，用水、甲醇和异丙醚洗涤，得到2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基嘧啶，为无色结晶粉末，187mg。mp223-226℃(分解)，MS(m/z)：413(M-H)-
实施例99-273
相应的原料按相同的方式处理制备例示于下面表5中的化合物。
表5-1
表5-2
表5-3
表5-4
*Boc＝叔丁氧基羰基
表5-5
表5-6
表5-7
表5-8
表5-9
表5-10
表5-11
表5-12
表5-13
表5-14
表5-15
实施例274-286
相应的原料按相同的方式处理制备例示于下面表6中的化合物。
表6-1
表6-2
实施例287
(1)冰冷却下，将98％甲酸1.44ml滴加到乙酸酐2.86ml中，并将此混合物在60℃搅拌1小时。冰冷却反应混合物后用四氢呋喃15ml稀释，并在冰冷却下加入3-氯-4-甲氧基苄基胺2.00g的四氢呋喃16ml溶液。将此混合物在室温下搅拌1小时。
真空35℃下除去四氢呋喃并将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取此混合物两次并用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，硫酸钠上干燥和真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法分离(硅胶30g，溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)和真空浓缩得到化合物，为无色结晶性粉末2.05g。mp82-85℃，MS(m/z)：200(M+H)+
(2)在冰冷却下，在5分钟内向上述(1)中制备的化合物2.02g的38ml四氢呋喃溶液中滴加10M硼-二甲硫络合物4.55ml。将此混合物在冰浴上搅拌30分钟然后回流2小时。在滴加入冰冷却的10ml甲醇后，将此反应混合物在室温下搅拌30分钟。向此混合物中加入4.9N盐酸的20ml甲醇溶液并将此混合物回流30分钟。真空除去溶剂并将残余物用水稀释并将此混合物用异丙醚-乙酸乙酯(1∶1)洗涤和用10％盐酸萃取有机层。用异丙醚-乙酸乙酯(2∶1)洗涤合并的水层，用10％氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取该溶液两次。用10％氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩，得到N-甲基-(3-氯-4-甲氧基)苄基胺1.62g，为浅棕色油状物。MS(m/z)：186(M+H)+
(3)将2，4-二氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)嘧啶120mg、上述(2)中制备的化合物68mg、三乙胺37mg和无水二甲基甲酰胺3ml的混合物在冰冷却下搅拌1小时，并以10％柠檬酸水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取该溶液两次并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物用硅胶色谱法分离(硅胶10g，溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝100∶1→50∶1)。
将第一馏分真空浓缩并从异丙醚和己烷中结晶，得到4-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-2-[N-甲基-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]嘧啶，为无色晶体粉末30mg。mp103-104℃，MS(m/z)＝492(M+H)+
将第二馏分真空浓缩，得到2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-[N-甲基-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]嘧啶，为无色泡沫109mg。MS(m/z)：492(M+H)+
(4)以实施例1-(4)的相同方式处理2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-[N-甲基-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]嘧啶(上述(3)中制备的)，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-2-[N-甲基-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]嘧啶，为无色结晶性粉末74mg。mp154-157℃，MS(m/z)：565(M+H)+
实施例288-290
以实施例287相同的方式处理相应的原料化合物，得到以下表7中所列化合物。
表7
实施例291
以相同的方式处理相应的原料化合物制备下式化合物。
mp169-171℃
实施例292-296
以相同的方式从相应的原料化合物制备下式化合物。
表8
实施例297
(1)在干冰丙酮浴冷却下，在3分钟内向二异丙胺(0.78g)的四氢呋喃(40ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷(4.82ml)溶液。将此混合物在此干冰丙酮浴中搅拌30分钟并在相同温度下在15分钟内加入2，6-二氯吡嗪0.50g的四氢呋喃5ml溶液。搅拌1小时后，将此混合物倒入干冰中并在室温搅拌1小时。将此混合物用10％盐酸稀释并调节至pH约2并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取合并的有机层。用乙酸乙酯洗涤水萃取液并用10％盐酸水溶液酸化和用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。以氯仿-己烷(1∶1)研制残余物，得到2-羧基-3，5-二氯吡嗪234mg，为浅棕色结晶性粉末。mp139-141℃，MS(m/z)：191(M-H)-
(2)将2-羧基-3，5-二氯吡嗪(上述(1)中制备的)226mg、碳酸氢钠118mg、碘代甲烷0.5ml和二甲基甲酰胺1.8ml在室温下搅拌14小时。以10％柠檬酸水溶液稀释此混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩，得到2-甲氧基羰基-3，5-二氯吡嗪，为浅棕色结晶性粉末245mg。mp60-63℃，MS(m/z)：206(M)+
(3)将2-甲氧基羰基-3，5-二氯吡嗪(上述(2)中制备的)234mg、3-氯-4-甲氧基苄基胺204mg、三乙胺0.17ml和无水甲苯3ml的混合物在室温下搅拌7小时。以10％柠檬酸水溶液稀释此反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法提纯(硅胶5mg，溶剂：己烷∶氯仿＝1∶1)然后将所需馏分真空浓缩，得到2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氯吡嗪，为浅黄色结晶性粉末102mg。mp149-151℃，MS(m/z)：342(M+H)+
实施例298
在冰冷却下，向2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-氯吡嗪(实施例297(3)中制备的)71mg和2-羟甲基吡啶25mg的四氢呋喃3ml混合物中加入叔丁醇钾26mg。将此混合物在相同温度下搅拌30分钟并以10％柠檬酸水溶液稀释。溶液以乙酸乙酯萃取并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法提纯(硅胶5g，溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)然后从异丙醚中结晶，得到2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-吡啶基甲氧基)吡嗪，为浅黄色结晶性粉末25mg。mp132-133℃，MS(m/z)：415(M+H)+
实施例299
将2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-氯吡嗪(实施例297-(3)中制备)150mg、2-羟基甲基吡咯烷88.6mg和三乙胺0.12ml的5ml四氢呋喃混合物在室温下搅拌4小时并在50℃加热2小时。然后加入2-羟基甲基吡咯烷44.3mg并将此混合物在50℃加热1小时。冷却后，加入水并用乙酸乙酯萃取此溶液。用水和盐水洗涤萃取液，无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。将得到黄色油状物用硅胶闪蒸柱色谱法提纯(溶剂：氯仿∶己烷＝1∶1)，得到(S)-2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)吡嗪，为浅黄色粉末，123mg。MS(m/z)：407(M+H)+
实施例300
表9所列化合物以相应的原料化合物以上述相同方式制备。
表9
实施例301
(1)5-苯甲酰氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯甲酸50mg、14.8M氨水溶液50μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐68mg和1-羟基苯并三唑15.9mg的混合物在冰冷却下溶解在2mlN，N-二甲基甲酰胺中并将此混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取此混合物并用水洗涤萃取液和干燥，接着除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)并放置结晶。用二异丙醚-乙酸乙酯研制结晶，得到6-苄氧基-3-羟基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮46.7mg。mp187-189℃
(2)在室温下，向此化合物的悬浮液(上述(1)中制备)1.065g的二噁烷20ml悬浮液中加入2M氢氧化钠溶液10.11ml。在室温下加入9％次溴酸钠(NaOBr)水溶液12.4ml，并将此混合物搅拌过夜。向此混合物中加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取此混合物。洗涤萃取液，干燥并除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)并自二异丙醚-乙酸乙酯中结晶，得到5-苄氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯胺，0.662mg。mp79-80℃
(3)向上述(2)中制备的化合物1g的甲醇30ml溶液中加入钯碳100mg，并将此混合物在氢气氛下(1atm)搅拌3小时。除去催化剂后，浓缩滤液得到5-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯胺847mg，为无定形物。
(4)向上述(3)中制备的化合物300mg和2-吡啶甲基氯盐酸化物78mg的N，N-二甲基甲酰胺5ml的混合物在冰冷却下加入60％氢化钠103mg，并将此混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤萃取液，干燥和除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝80∶1)，得到5-(2-吡啶基甲氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯胺为无定形物238mg。
(5)将上述(4)中制备的化合物100mg、3-氯-4-甲氧基苄基氯53mg、60％氢化钠和4ml四氢呋喃混合物加热回流24小时。冷却反应混合物后并倒入水中，用乙酸乙酯萃取此溶液。用盐水洗涤该萃取液，在无水硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)并以甲醇研制，得到1-(2-吡啶基甲氧基)-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯21mg，为黄色晶体。mp142-144℃，MS(m/z)：549(M+H)+
实施例302
(1)将4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯100mg、吡咯烷醇235mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，向此混合物中加入水和乙酸乙酯。用水(两次)和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，真空浓缩滤液，将残余物通过制备性薄层色谱法提纯(两块板，溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到4-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-2-硝基苯甲酸甲酯20mg，为黄色油状物。MS(m/z)：281(M+H)+
(2)将4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯100mg、吡咯烷醇56mg、二异丙基乙胺90mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml在100℃搅拌13小时。向此混合物中加入乙酸乙酯和水，并用水(两次)和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，真空浓缩滤液，将残余物通过柱色谱法提纯(硅胶100mg，溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1→1∶1→100％乙酸乙酯)，得到4-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-2-硝基苯甲酸甲酯1.298g，为浅黄色粘稠油状物。MS(m/z)：285(M+H)+
(3)将上述(1)或(2)中制备的化合物260mg、10％钯碳25mg和乙醇10ml的混合物在氢气氛下于室温氢化7小时。过滤除去催化剂后，真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱法提纯(NH-硅胶25mg，溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到4-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-2-氨基苯甲酸甲酯，为浅黄色晶体185mg。mp113-115℃，MS(m/z)：251(M+H)+
(4)在室温下，向上述(3)中制备的化合物50mg、3-氯-4-甲氧基苯甲醛61mg、乙酸21mg和1，2-二氯乙烷2ml的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠113mg。将此混合物搅拌1小时并加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。用水和盐水洗涤有机层，并无水硫酸钠上干燥。过滤除去硫酸钠后，真空浓缩滤液。将残余物通过制备性薄层色谱法提纯(两块板，溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到红色无定形物。将化合物进一步通过制备性薄层色谱法提纯(两块板，溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到4-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯甲酸甲酯，为红色粉末，75mg。MS(m/z)：405(M+H)+
(5)将上述(4)中制备的化合物459mg、10％氢氧化钠水溶液2ml和二甲亚砜4ml的混合物在室温下搅拌4天。向此混合物中加入乙酸乙酯和水，然后用10％盐酸中和此混合物。用水(三次)和盐水洗涤有机层，和硫酸钠上干燥。过滤除去硫酸钠后，真空浓缩滤液。将残余物通过色谱法提纯(硅胶40g，溶剂；氯仿∶甲醇＝100∶3，然后硅胶40g，溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并将所需馏分以乙醚研制，得到4-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯甲酸255mg。mp132-134℃(分解)，MS(m/z)：391(M+H)+
(6)将上述(5)中制备的化合物80mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐59mg、1-羟基苯并三唑42mg、2-氨基甲基吡啶34mg和二甲基甲酰胺3ml的混合物在室温下搅拌1天。向此混合物中加入2-氨基甲基嘧啶68mg并将此混合物在室温下搅拌3天。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并用水(五次)和盐水洗涤有机层，和硫酸钠上干燥。过滤除去硫酸钠后，真空浓缩滤液。将残余物通过制备性薄层色谱法提纯(两块板，溶剂；乙酸乙酯)，得到浅黄色晶体并将此晶体以乙酸乙酯和乙醚的混合物研制，得到4-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)苯甲酰胺37mg。mp102-107℃，MS(m/z)：482(M+H)+
实施例303
下表10中所列化合物按实施例302相同方式处理相应的原料化合物制备。
表10
实施例304
(1)将4，6-二羟基烟酸乙酯7.80g和磷酰氯48ml的混合物在100℃搅拌8小时。真空除去过量的磷酰氯并将残余物倒入冰水中。用碳酸钠碱化此混合物并以乙酸乙酯萃取。以水和盐水洗涤萃取液，和硫酸钠上干燥。过滤除去硫酸钠后，真空浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法提纯(硅胶100g，溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到4，6-二氯烟酸乙酯8.50g为无色晶体。mp32-32.5℃，MS(m/z)：220(M+H)+
(2)将上述(1)中制备的化合物1.02g，3-氯-4-甲氧基苄基胺1.02g、三乙胺823mg和乙腈20ml的混合物在室温下搅拌1.5天，然后回流3小时。除去溶剂后将残余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液混合物稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，硫酸钠上干燥。过滤除去硫酸钠后，真空浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法提纯(硅胶25g，溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)并用冷的乙醚研制，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)烟酸乙酯1.17g为无色晶体。mp115.5-117.5℃，MS(m/z)：355(M+H)+
(3)将实施例(2)中制备的化合物500mg、10％氢氧化钠水溶液5ml和二甲基亚砜20ml的混合物在室温下搅拌15小时。在0℃，以10％盐酸水溶液酸化(pH约5)此混合物。滴加入水后，将此混合物在室温下搅拌1小时并将沉淀过滤并用水洗涤滤液和真空浓缩，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)烟酸441mg。mp228-230℃，MS(m/z)：325(M-H)-
(4)将上述(3)中制备的化合物100mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐88mg、1-羟基苯并三唑62mg、2-氨基甲基嘧啶50mg和二甲基甲酰胺3ml的混合物在室温下搅拌一天。向反应混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，用水(四次)和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以乙醚研制，得到3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶76mg，为无色晶体。mp133.5-136.5℃，MS(m/z)：418(M+H)+
(5)将上述(4)中制备的化合物66mg、吡咯烷醇80mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml的混合物在200℃搅拌4.5小时。将此混合物冷却至室温后，向此混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并用水(五次)和盐水洗涤有机层，硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以制备性薄层色谱法提纯(3块板，溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-6-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶43mg，为浅棕色粉末。MS(m/z)：483(M+H)+
实施例305-306
下表11中所列化合物按实施例304相同方式处理相应的原料化合物制备。
表11
实施例307
(1)在-78℃下，向二异丙胺3.76g的四氢呋喃25ml溶液中滴加正丁基锂23.2ml。将此混合物在0℃搅拌10分钟并在-78℃下，20分钟内加入2，6-二氯吡啶5.0g的25ml四氢呋喃溶液。将此混合物在-78℃搅拌3小时。将反应混合物倒入粉状干冰中并室温放置过夜。除去溶剂后，将残余物溶解于乙酸乙酯和10％氢氧化钠水溶液的混合物，分离水层并用浓盐酸酸化。将得到的无色沉淀过滤并用冷水洗涤，得到2，6-二氯烟酸4.50g。mp148-150℃，MS(ESI)：190(M-H)-
(2)将上述(1)中制备的化合物500mg、3-氯-4-甲氧基苄基胺638mg、碳酸钾817mg、溴化铜313mg和1-甲基-2-吡咯烷酮10ml的混合物在120℃搅拌2.5小时。冷却至室温后加入乙酸乙酯和1N盐酸。分离有机层，用水(两次)和盐水洗涤，硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以柱色谱法提纯(硅胶30g，溶剂：氯仿→氯仿∶甲醇＝70∶1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯烟酸，为无色晶体，471mg。mp184-185.5℃，MS(m/z)：325(M-H)-
(3)将上述(2)中制备的化合物200mg和乙醇10ml的混合物在0℃以氯化氢气体饱和并回流14小时。将此混合物再以氯化氢气体饱和并回流4小时。除去溶剂后将残余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释，以柱色谱法提纯有机层(硅胶25g，溶剂：己烷→己烷∶乙酸乙酯＝20∶1，然后硅胶25g，溶剂：氯仿∶己烷＝1∶1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯烟酸乙酯为无色晶体，84mg。mp108-112.5℃，MS(m/z)：355(M+H)+
(4)将上述(2)中制备的化合物150mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐132mg、1-羟基苯并三唑93mg、2-氨基甲基嘧啶75mg和二甲基甲酰胺3ml的混合物在室温下搅拌16小时。向此混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，用水(三次)和盐水洗涤有机层，硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以柱色谱法提纯(硅胶25g，溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯-3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶179mg，为浅黄色无定形物。MS(m/z)：418(M+H)+
(5)将上述(4)中制备的化合物159mg、吡咯烷醇192mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml的混合物在200℃搅拌2小时。将此混合物冷却至室温，向此混合物中加入乙酸乙酯和水并分离有机层，用水(五次)和盐水洗涤，硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以制备性薄层色谱法提纯(2块板，溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1，然后2块板，溶剂：乙酸乙酯)，得到2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-(2-羟甲基-1-咯烷基)-3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶119mg，为无色无定形物。MS(m/z)：483(M+H)+
实施例308-309
下表12中所列化合物按实施例307相同方式处理相应的原料化合物制备。
表12
实施例310
(1)在0℃下，向3-氧代戊二酸二甲酯15.0g、三乙胺9.6g和乙腈300ml的混合物中分批加入4-乙酰基氨基苯磺酰叠氮20.7g。将此混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去沉淀后，真空浓缩滤液。残余物以己烷和乙醚(1∶1)混合物稀释。过滤除去不溶物并真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶225g，溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)，得到2-重氮基-3-氧代戊二酸二甲酯，为浅黄色油状物，16.03g。
(2)将上述(1)中制备的化合物17.08g、三苯基膦22.4g和乙醚170ml的混合物在室温下搅拌15小时。真空除去溶剂并用乙酸170ml和水17ml的混合物稀释所得浅黄色固体样残余物，并将此混合物回流9.5小时。真空除去溶剂并将残余物与在氯仿和甲醇(1∶1)混合物中的硅胶50g混合并以柱色谱法提纯(硅胶400g，溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1→5∶1)并以乙醚研制，得到4，6-二羟基哒嗪甲酸甲酯，为浅黄色晶体，8.065g。mp216-218℃(分解)
(3)将上述(2)中制备的化合物8.06g和磷酰氯80ml的混合物在100℃搅拌4小时。除去过量的磷酰氯后，将残余物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用水(两次)和盐水洗涤，和硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以柱色谱法提纯(硅胶200g，溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到3-甲氧基羰基-4，6-二氯哒嗪无色晶体7.44g。mp57-59.5℃
(4)将上述(3)制备的化合物150g和3-氯-4-甲氧基苄基胺1.37g、三乙胺1.1g和甲苯30ml的混合物在室温下搅拌6小时。再加入3-氯-4-甲氧基苄基胺250mg并将此混合物在室温下再搅拌17小时。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液并用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以乙醚研制，得到无色固体2.34g。mp159-161℃。将此固体通过硅胶色谱法提纯(硅胶100g，溶剂；氯仿)，得到3-甲氧基羰基-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)哒嗪1.89g。mp162-163℃，MS(m/z)：342(M+H)+
(5)将上述(4)制备的化合物800mg、吡咯烷醇273mg、三乙胺496mg和1-甲基-2-吡咯烷酮10ml的混合物在50℃搅拌4小时，然后在80℃搅拌8小时。将此混合物冷却至室温，向此混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，用水和盐水洗涤有机层，和硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以柱色谱法提纯(硅胶50g，溶剂；乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1)，得到3-甲氧基羰基-6-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)哒嗪，为无色粉末。MS(m/z)：407(M+H)+
(6)将上述(4)中制备的化合物500mg、10％氢氧化钠水溶液5ml和二甲基亚砜10ml的混合物在室温下搅拌4小时。在0℃用浓盐酸酸化此混合物(pH约5)。加水和收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-羧酸487mg。
mp155-157℃(分解)MS(m/z)：326(M-H)-
(7)将上述(6)制备的化合物100mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐88mg、1-羟基苯并三唑62mg、2-氨基甲基嘧啶50mg和二甲基甲酰胺3ml的混合物在室温下搅拌4天。向此混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，用水(四次)和盐水洗涤有机层，硫酸钠上干燥。除去硫酸钠，滤液真空浓缩，将残余物用乙醚研制，得到3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)哒嗪，为无色固体105mg。mp165-180℃(分解)，MS(m/z)：418(M+H)+
(8)将上述(7)制备的化合物94mg、吡咯烷醇113mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml的混合物在120℃搅拌6小时。将此混合物冷却至室温，向此混合物中加入乙酸乙酯和水，用水(五次)和盐水洗涤有机层，和硫酸钠上干燥。除去硫酸钠后，滤液真空浓缩，将残余物以制备性薄层色谱法提纯(3块板，溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)，并用乙醚研制，得到3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-6-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)哒嗪，为无色晶体，51mg。mp168-170.5℃MS(m/z)：484(M+H)+
实施例311-312
下表13中所列化合物按实施例310相同方式处理相应的原料化合物制备。
表13
实施例313
(1)将3-甲硫基-5-羟基-6-乙氧基羰基-1，2，4-三嗪(见Chem.Ber.，2179-2184，97(1964))546mg和亚硫酰氯10ml的混合物在60-70℃搅拌5小时。真空浓缩此混合物，并向残余物中加3-氯-4-甲氧基苄基胺盐酸盐634mg和二甲基甲酰胺20ml和三乙胺770mg的二甲基甲酰胺20ml溶液。在室温下搅拌3小时后，将此混合物倒入水中以乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，真空浓缩。残余物以硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到3-甲硫基-5-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙氧基羰基-1，2，4-三嗪为浅黄色固体，769mg。mp101-105℃MS(m/z)：369(M+H)+
(2)在5℃，间氯过苯甲酸(70-75％)900mg的氯仿10ml溶液滴加到上述(1)中制备的化合物1.216g的氯仿20ml中。三小时后加入L-吡咯烷醇380mg和三乙胺400mg的氯仿10ml溶液。将此混合物在室温下搅拌5小时。用水、碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤氯仿层，真空浓缩。将残余物通过中性硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到3-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-5-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙氧基羰基-1，2，4-三嗪为白色粉末，719mg。MS(m/z)：422(M+H)+
(3)在10℃下，将氢氧化钠250mg的水4ml溶液加到上述(2)中制备的化合物700mg的二甲基亚砜20ml溶液中。然后将此混合物在室温下搅拌3小时。用水50ml和10％柠檬酸水溶液中和此混合物(pH6-7)并用乙酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，干燥和蒸馏，得到粗3-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-5-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-羧基-1，2，4-三嗪，为浅棕色无定形物，416mg。MS(m/z)：392(M+H)+
(4)在100℃下，向上述(3)中制备的化合物150mg、1-羟基苯并三唑57mg和2-氨基甲基嘧啶65mg的二甲基甲酰胺的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐81mg。将此混合物在室温下搅拌20小时并倒入含碳酸氢钠的水中并以乙酸乙酯萃取。用水(四次)和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，和硫酸钠上干燥和真空浓缩。将残余物以硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1→20∶1)并将主要馏分从乙酸乙酯和己烷混合物中结晶，得到3-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-5-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-1，2，4-三嗪85mg。mp170-173℃MS(m/z)：485(M+H)+
实施例314-315
下表14中所列化合物按实施例313相同方式处理相应的原料化合物制备。
表14
实施例316
(1)将3，5-二溴吡啶2.37g溶解在二氯甲烷25ml中并在室温，搅拌下加入间氯过苯甲酸2.96g。在室温下搅拌5小时后，另加入间氯过苯甲酸246mg并搅拌此混合物。15小时后真空除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到3，5-二溴吡啶N-氧化物，为无色晶体，2.26g。mp140-142℃
(2)将3，5-二溴吡啶N-氧化物(上述(1)中制备的)2.26g、三甲基甲硅烷基氰化物1.06g和二甲基氨基甲酰氯1.15g的二氯甲烷25ml混合物加热回流1天。向此混合物中加入三甲基甲硅烷基氰化物443mg和二甲基氨基甲酰氯480mg，并将此混合物加热回流20小时。向冷却后的反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取此混合物。洗涤合并的萃取液，干燥并真空除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到2-氰基-3，5-二溴吡啶1.38g。mp109-112℃
(3)将2-氰基-3，5-二溴吡啶(上述(2)中制备)3.27g加到乙酸14ml、硫酸14ml和水14ml的混合物中，并将此混合物在140℃回流4小时。将此反应混合物冷却并加入水。过滤所得沉淀并水洗。将沉淀溶于乙醚，洗涤并干燥。真空除去溶剂并从乙醚和己烷的混合物中结晶，得到3，5-二溴吡啶-2-羧酸。mp170-171℃
(4)将3，5-二溴吡啶-2-羧酸(上述(3)中制备的)561mg、3-氯-4-甲氧基苄基胺1.71g、溴化铜315mg和碳酸钾912mg悬浮于6mlN-甲基吡咯烷酮中，并将此悬浮液在120℃搅拌17小时。向此反应混合物中加入1N盐酸和乙酸乙酯，过滤沉淀并用水和氨水洗涤。一方面滤液，乙酸乙酯层也用水和氨水洗涤。合并先前获得的沉淀和乙酸乙酯层并真空除去溶剂。残余物用NH-硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1-20∶1)，得到5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶-2-羧酸，为淡黄色粉末，300mg。
(5)将5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶-2-羧酸(上述(4)中制备的)102mg、二乙基氰基磷酸酯67mg、三乙胺83mg和2-氨基甲基嘧啶90mg悬浮于3ml N，N-二甲基甲酰胺，并将此悬浮液在室温下搅拌7小时。向此反应混合物中加入二乙基氰基磷酸酯67mg，并将此混合物在室温下搅拌4小时。再加入二乙基氰基磷酸酯67mg和2-氨基甲基嘧啶90mg并将此混合物在室温下搅拌15小时。向此反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取此混合物。洗涤有机层并干燥，真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法提纯(溶剂：氯仿)并从乙醚中结晶，得到5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶，为淡黄色晶体。mp179-183℃(分解)
(6)将5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶(上述(5)中制备)20mg、三亚二苄基丙酮钯(0)22mg、2，2′-联二苯基膦基-1，1′-联萘4mg、碳酸铯43mg和L-吡咯烷醇88mg悬浮于二甘醇二甲醚2ml中，并将此混合物在120℃搅拌5小时。向冷却后的反应混合物中加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。洗涤合并的有机层，干燥和真空除去溶剂。残余物通过硅胶制备性薄层色谱法提纯(展开剂：乙酸乙酯)，得到(S)-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-2-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶，为淡棕色粉末5.2mg。MS(m/z)：483(M+H)+
实施例317
从5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶-2-羧酸以实施例316(5)和(6)的相同方式获得以下化合物：3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)-2-(2-吗啉基乙基氨基羰基)吡啶。MS(m/z)：505(M+H)+
实施例318
(1)将二异丙胺2.54g、1.6M正丁基锂的己烷15.7ml溶液和四氢呋喃100ml的混合物在干冰-丙酮浴上搅拌30分钟。在30分钟内加入2，4，6-三氯嘧啶2.00g的四氢呋喃8ml溶液，接着再搅拌1小时。将此混合物倒入干冰中，并将此混合物在室温下搅拌1小时。将此反应混合物用10％盐酸20ml酸化，以饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。通过与氯仿共沸蒸馏除去溶剂并将得到的半固体以己烷研制，得到5-羧基-2，4，6-三氯嘧啶，为结晶性粉末，1.51g。mp150-153℃
(2)室温下，向5-羧基-2，4，6-三氯嘧啶(上述(1)中制备的)100mg、在3ml二甲基甲酰胺中的三乙胺89mg的混合物中加入1.0M苄硫醇的四氢呋喃0.44ml溶液，并将此混合物搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-苄硫基-5-羧基-2，6-二氯嘧啶，为淡黄色油状物。
(3)将上述(2)中制备的全量4-苄硫基-5-羧基-2，6-二氯嘧啶、碳酸氢钠55mg、碘代甲烷0.2ml、二甲基甲酰胺3ml和四氢呋喃1ml的混合物在室温下搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，残余物通过制备性薄层色谱法分离(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-苄硫基-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶和4，6-二苄硫基-5-甲氧基羰基-2-氯嘧啶，为无色油状物，123mg。
(4)将4-苄硫基-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶和4，6-二苄硫基-5-甲氧基羰基-2-氯嘧啶(上述(3)中制备的)97mg、4-羟基哌啶29mg、三乙胺29mg和甲苯2.5mg的混合物在室温下搅拌4小时。再加入4-羟基哌啶3mg和三乙胺3mg，并将此混合物搅拌30分钟。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-苄硫基-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶，为无色焦糖，120mg。
(5)将4-苄硫基-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶(上述(4)中制备的)120mg、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪70mg、三乙胺57mg和N，N-二甲基甲酰胺3ml的混合物在10℃搅拌3小时。用柠檬酸水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。水层用碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-苄硫基-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶，为无色泡沫，105mg。
IR(纯净的+CHCl3)cm-1：3050-3600，1695，1533，1503，1433
APCI-MS(m/z)：481(M+H)+
(6)在10分钟内，向在冰浴上的4-苄硫基-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶(上述(5)中制备的)93mg的2.5ml氯仿溶液中滴加间氯过苯甲酸44mg的4ml氯仿溶液，并将此混合物搅拌1.5小时。将此混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-苄基亚磺酰基-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶，为浅黄色泡沫，83mg。
(7)将4-苄基亚磺酰基-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶(上述(6)中制备的)83mg、3-氯-4-甲氧基苄基胺86mg、三乙胺51mg和N，N-二甲基甲酰胺3ml的混合物在110℃搅拌1小时。用冰水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂；乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1→10∶1)并从甲醇、乙酸乙酯和异丙醚的混合物中结晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶，为无色结晶性粉末，43mg。mp192-194℃
IR(液体石蜡)cm-1：3380，1664，1572，1533，1433
APCI-MS(m/z)：528(M+H)+
实施例319
(1)在冰冷却下，在25分钟内，将3-氯-4-甲氧基苄基胺1.51g和三乙胺2.46g的6mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加到5-羧基-2，4，6-三氯嘧啶(实施例318(1)中制备的)2.00g的12mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将此混合物再搅拌90分钟。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。用水和氯化钠溶液洗涤合并的萃取液，硫酸钠上干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2，6-二氯嘧啶-5-羧酸，为浅棕色结晶性粉末，2.92g。mp144-151℃
(2)向11ml羧酸(上述(1)中制备的)2.92g和碳酸氢钠0.744g的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入碘代甲烷1.00ml，并将此混合物在室温下搅拌16小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的萃取液，硫酸钠上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂洗脱后(己烷∶氯仿＝2∶1)，溶剂：己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝20∶10∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶，为无色结晶性粉末2.31g。mp119-121℃
IR(液体石蜡)cm-1：3320，1689，1591，1573，1507，1460
APCI-MS(m/z)：376(M+H)+
(3)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶(上述(2)中制备)150mg、1.0M苄硫醇的二甲基甲酰胺0.40ml溶液、三乙胺40mg和二甲基甲酰胺2.5ml的混合物在室温下搅拌2.5天。用水稀释此反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。残余物通过制备性薄层色谱法分离(溶剂；己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝30∶30∶4)和从异丙醚中结晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-苄硫基嘧啶，为无色结晶性粉末125mg。mp89-90℃
(4)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-苄硫基嘧啶(上述(3)中制备)108mg、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪57mg、三乙胺47mg和N，N-二甲基甲酰胺2.5ml的混合物在60℃搅拌1小时。用水稀释此反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂；氯仿∶甲醇＝200∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-苄硫基嘧啶，为无色泡沫129mg。
IR(液体石蜡)cm-1：3335，1665，1567，1518，1503，1456
APCI-MS(m/z)：551(M+H)+
(5)在冰浴上，在20分钟内，向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-苄硫基嘧啶(上述(4)中制备的)104mg的2ml氯仿溶液中滴加间氯过苯甲酸43mg的3ml氯仿溶液和搅拌该混合物1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-苄基亚磺酰基嘧啶，为浅黄色焦糖状物。
(6)将全量的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-苄基亚磺酰基嘧啶(上述(5)中制备)、4-羟基哌啶57mg、三乙胺57mg和N，N-二甲基乙酰胺3ml的混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却后用冰水稀释和以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。残余物从乙酸乙酯和异丙醚的混合物中结晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶，为无色结晶性粉末75mg。mp191-194℃
IR(液体石蜡)cm-1：3342，3167，1648，1567，1529，1462，1441
APCI-MS(m/z)：528(M+H)+
实施例320
(1)在20分钟内，向在干冰-丙酮浴中的二异丙基胺11.93g的四氢呋喃350ml的溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷73.7ml溶液，并将此混合物搅拌30分钟。在1小时内，在干冰-丙酮浴上向混合物中加入4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶10.00g的50ml四氢呋喃溶液，接着再搅拌1小时。将此反应混合物倒入干冰中并将此混合物在室温下搅拌1.5小时。将此反应混合物用10％盐酸酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。用己烷研制所得固体，得到4，6-二氯-5-羧基-2-甲硫基嘧啶，为棕色结晶性粉末，10.42g。mp151-158℃(分解)
IR(液体石蜡)cm-1：1707，1547，1377
ESI-MS(m/z)：237(M-H)-
(2)室温下，在15分钟内，向4，6-二氯-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(上述(1)中制备)500mg和三乙胺0.58ml的二甲基甲酰胺3ml的混合物中加入3-氯-4-甲氧基苄基胺359mg的二甲基甲酰胺3ml，并将此混合物搅拌4小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-6-氯-2-甲硫基嘧啶，为浅棕色粉末。
(3)将全量的上述(2)中制备的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-6-氯-2-甲硫基嘧啶、碳酸氢钠193mg、碘代甲烷0.20ml和二甲基甲酰胺4ml的混合物在室温下搅拌3小时。再加入碘代甲烷0.13ml并将此混合物搅拌12小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂：己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝20∶10∶1)得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶，为无色结晶性粉末，441mg。mp105-108℃
(4)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制备的)100mg、4-羟基哌啶78mg、三乙胺0.11ml和N，N-二甲基乙酰胺3ml的混合物在室温下搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶，为无色焦糖样物132mg。
IR(纯净的+CHCl3)cm-1：3345，1663，1569，1519
APCI-MS(m/z)：453(M+H)+
(5)在冰浴上，15分钟内，向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶(上述(4)制备的)121mg的3ml氯仿混合物中滴加间氯过苯甲酸54mg的4ml氯仿溶液，并将此混合物搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空干燥，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基亚磺酰基嘧啶，为无色焦糖。
(6)将全量的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基亚磺酰基嘧啶(上述(5)中制备)、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪73mg、三乙胺0.083ml和N，N-二甲基乙酰胺4ml的混合物在110℃搅拌4小时。将反应混合物冷却后，用10％柠檬酸水溶液稀释此反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用10％柠檬酸水溶液萃取有机层。用碳酸氢钠碱化水层并以乙酸乙酯萃取。洗涤乙酸乙酯层，干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)，然后从乙酸乙酯、甲醇和异丙醚的混合物中结晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶，为无色结晶性粉末20mg。mp179-180℃
IR(液体石蜡)cm-1：3380，3181，1664，1572，1533，1463
APCI-MS(m/z)：528(M+H)+
实施例321
(1)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-6-氯-2-甲硫基嘧啶500mg和亚硫酰氯2ml的混合物回流10分钟。反应后除去亚硫酰氯和与二氯甲烷共沸蒸馏除去溶剂，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-氯甲酰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶。
(2)将全量的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-氯甲酰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(1)中制备)、二氯甲烷15ml和2-苄氧基乙醇224mg的混合物回流30分钟。冷却反应混合物后用水稀释和以饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯洗涤溶液。用乙酸乙酯稀释二氯甲烷层，洗涤，干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-苄氧基乙氧基羰基)-6-氯-2-甲硫基嘧啶，为无色油状物655mg。
IR(纯净的)cm-1：3340，1731，1674，1567，1555，1503
APCI-MS(m/z)：508(M+H)+
(3)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-苄氧基乙氧基羰基)-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(2)中制备)636mg、4-羟基哌啶190mg、三乙胺0.26ml和二甲基甲酰胺4ml的混合物在室温下搅拌30分钟。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-苄氧基乙氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶，为无色焦糖，713mg。
IR(纯净的+CHCl3)cm-1：3351，1661，1568，1519
APCI-MS(m/z)：573(M+H)+
(4)在室温下，向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-苄氧基乙氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制备)100mg的二氯甲烷3ml溶液中加入间氯过苯甲酸79mg的2ml二氯甲烷溶液，并将此混合物搅拌30分钟。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-苄氧基乙氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基亚磺酰基嘧啶。
(5)将全量的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-苄氧基乙氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基亚磺酰基嘧啶(上述(4)中制备)、L-吡咯烷醇53mg、三乙胺53mg和二甲基甲酰胺4ml的混合物在室温下搅拌1.5小时然后在65℃搅拌3.5小时。将反应混合物冷却后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。洗涤乙酸乙酯层，干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶2)得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-苄氧基乙氧基羰基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，为无色焦糖96mg。
IR(纯净的+CHCl3)cm-1：3345，1650，1573，1528，1501，1454
APCI-MS(m/z)：626(M+H)+
(6)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-苄氧基乙氧基羰基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(上述(5)中制备)60mg、28％甲醇钠/甲醇185mg和四氢呋喃2.5ml的混合物在60℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却后用10％柠檬酸水溶液稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取溶液。洗涤乙酸乙酯层，干燥和真空浓缩。残余物通过制备性薄层硅胶色谱法分离(溶剂；乙酸乙酯)得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，为无色焦糖36mg。
IR(液体石蜡)cm-1：3332，1654，1575，1527，1501，1459
APCI-MS(m/z)：506(M+H)+
实施例322
(1)20分钟内，在冰浴上向5-羧基-2，4，6-三氯嘧啶10.0g的二甲基甲酰胺45ml溶液中加入3-氯-4-甲氧基苄基胺4.82g和三乙胺6.98ml的二甲基甲酰胺40ml悬浮液，并将此混合物搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2，6-二氯嘧啶，为浅棕色固体，17.59g。mp150-151℃
(2)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2，6-二氯嘧啶(上述(1)中制备)17.55g、碳酸氢钠4.07g、碘代甲烷5.48ml和二甲基甲酰胺50ml的混合物室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到浅黄色固体。将此固体悬浮于二氯甲烷、异丙醚和己烷的混合物中，并过滤。用异丙醚和己烷的混合物洗涤沉淀物，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶，为无色结晶性粉末8.64g。mp118-119℃
(3)室温下，向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶(上述(2)中制备)1.01g的二甲基甲酰胺10ml溶液中加入4-羟基哌啶338mg和三乙胺411mg，并将此混合物搅拌15分钟。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩得到浅黄色油状物。用硅胶色谱法分离此油状物(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1→5∶1)，并进一步通过硅胶色谱分离(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶，为无色晶体540mg(mp138-139℃)和4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶，为无色泡沫，617mg。
(4)在室温下，向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶(上述(3)中制备)56mg的N，N-二甲基乙酰胺0.5ml的溶液加入5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪31mg的N，N-二甲基乙酰胺0.5ml和三乙胺27μl的溶液，并将此混合物在80-90℃搅拌5小时。将此反应混合物用柠檬酸水溶液稀释，用碳酸氢钠水溶液碱化并以乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶，为浅黄色粉末，66mg。
mp191-194℃
IR(液体石蜡)cm-1：3342，3167，1648，1567，1529，1462，1441
APCI-MS(m/z)：528(M+H)+
实施例323
(1)按实施例322(3)的相同方式将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶和N-甲基哌嗪反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶，为黄色结晶性粉末。
IR(液体石蜡)cm-1：3314，1659，1585，1539，1241
APCI-MS(m/z)：440(M+H)+
(2)按实施例463(4)的相同方式将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(上述(1)中制备)与5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶。
将上述化合物用常用方法制成其盐酸盐。
IR(液体石蜡)cm-1：3386，1668，1623，1461，1377
APCI-MS(m/z)：527(M+H)+
实施例324
向6，7-二氢-5-吡咯并[3，4-b]吡啶77mg的2mlN，N-二甲基乙酰胺溶液中加入4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶(实施例322(3)中制备)105mg和三乙胺75mg，并将此混合物在室温下搅拌1小时，在80-90℃搅拌3小时然后在100-110℃搅拌2小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤乙酸乙酯层，干燥和真空浓缩，得到暗棕色油状物。通过硅胶色谱法分离此油状物(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(6，7-二氢-5-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)嘧啶，为浅棕色固体，76mg。mp165-172℃(分解)
实施例325
(1)按实施例324的相同方式将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶与2-(羟甲基)吡啶反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-吡啶甲氧基)嘧啶，为泡沫体。
IR(纯净的+CHCl3)cm-1：3344，1663，1582，1537，1501，1440，1410，1345，1260
APCI-MS(m/z)：514(M+H)+
实施例326
(1)在10分钟内，在水浴上向4-(2-羟乙基)苯酚9.50g的乙酸60ml溶液中滴加溴3.54ml，将此混合物搅拌15分钟。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤乙酸乙酯层，干燥和真空浓缩。将残余物溶解在120ml甲醇中并加入碳酸钾25g。将此混合物在室温下搅拌5小时。然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将此溶液用浓硫酸酸化。以乙酸乙酯萃取有机层，洗涤，干燥和真空浓缩。残余物自氯仿中结晶，得到2-溴-4-(2-羟乙基)苯酚，为浅棕色结晶性粉末9.37g。mp83-85℃
另外，真空浓缩母液并通过硅胶色谱法分离(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)，得到2-溴-4-(2-羟乙基)苯酚，为无色结晶性粉末2.72g。mp85-86℃
(2)室温下，向2-溴-4-(2-羟乙基)苯酚(上述(1)中制备)11.79g的N，N-二甲基乙酰胺155ml溶液中加入28％甲醇钠/甲醇9.43g和merryfield树脂(氯甲基化苯乙烯-二乙烯基苯共聚物)15.28g，并将此混合物在80℃搅拌18小时。冷却后过滤树脂，洗涤和干燥，得到2-溴-4-(2-羟乙基)苯氧基甲基树脂21.50g。
(3)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-6-氯-2-甲硫基嘧啶10.50g和亚硫酰氯25ml的混合物在75℃搅拌20分钟。反应后蒸馏除去亚硫酰氯，通过与二氯甲烷共沸蒸馏除去溶剂，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-氯甲酰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶。
(4)在室温下，向2-溴-4-(2-羟乙基)苯氧基甲基树脂(上述(2)中制备)8.84g和苯基二甲基胺(6.23ml)的二氯甲烷70ml溶液的混合物中加入全量的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-氯甲酰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制备)的40ml二氯甲烷溶液，并将此混合物搅拌21小时。过滤后洗涤树脂并干燥，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶，13.60g。
实施例327-335
(1)4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶(实施例326(4)中制备)和相应的原料化合物按实施例312(3)的相同方式反应，即将此树脂与化合物的结合物悬浮于二甲基甲酰胺中，并加入三乙胺(3mol)和R-H(下表16所代表的胺)(3mol)，将此混合物在室温下搅拌16小时。过滤树脂，用二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺(50％)、水、甲醇、四氢呋喃、异丙醚各洗涤几次，然后真空干燥，得到下表16中所列化合物。
表16
(2)上述(1)中制备的各种树脂和相应的原料化合物以实施例321(4)相同的方式反应，即将反应后的树脂悬浮于二氯甲烷中并溶胀，加入间氯过苯甲酸(1-2.5mol)的二氯甲烷溶液并将此混合物在室温下搅拌16小时。过滤树脂，用二氯甲烷、二甲基乙酰胺、甲醇和异丙醚各洗涤数次，然后真空干燥，得到下表17中所列各化合物。
表17
(3)将上述(2)中制备的各树脂和相应的原料化合物以实施例321(5)的相同方式反应，即将反应后的树脂悬浮于二甲基乙酰胺中并加入三乙胺(4mol)和L-吡咯烷醇(4mol)，并将此混合物在75℃搅拌9小时。冷却至室温后过滤树脂，用二甲基乙酰胺和甲醇各自洗涤数次，得到下表18中所列各化合物。
表18
(4)上述(3)中制备的各树脂和相应的原料化合物以实施例321(6)的相同方式反应，即将反应后的树脂悬浮于四氢呋喃中并加入甲醇钠/甲醇(10mol)。将此混合物在65℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却后，以10％柠檬酸水溶液稀释并以饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取此溶液。用氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法，制备性薄层色谱法等提纯，得到下表19、实施例332-4、334-4和335-4中所列化合物。
表19
实施例332-4
APCI-MS(m/z)：482(M+H)+
实施例334-4
泡沫
APCI-MS(m/z)：474(M+H)+
实施例335-4
泡沫
APCI-MS(m/z)：448(M+H)+
实施例336-346
实施例326(4)中制备的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶和相应的原料化合物(R1H)以实施例327-335(1)-(4)的相同方式反应，得到下表20所列化合物和实施例340和341的化合物。
表20
实施例340
mp 111-114℃.
实施例341
APCI-MS(m/z)：482(M+H)+
实施例342
室温下，向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶(实施例326(4)中制备)1.20g的8ml四氢呋喃溶液中逐渐加入28％甲醇钠/甲醇229mg的3ml四氢呋喃溶液。将此混合物搅拌2小时。过滤后树脂用四氢呋喃和二甲基甲酰胺洗涤。滤液和洗涤液用10％柠檬酸水溶液稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取此溶液。将乙酸乙酯层洗涤、干燥和真空浓缩，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，为无色焦糖，293mg。mp124-126℃
(2)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲氧基羰基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(1)中制备)271mg、2.0M氢氧化钠水溶液3.53ml、水2ml和二甲基亚砜6ml的混合物在65℃搅拌14小时。冷却后反应混合物用10％柠檬酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。洗涤乙酸乙酯层，干燥和真空浓缩并将得到的粉末以异丙醚研制，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，为无色结晶性粉末，210mg。mp167-170℃
(3)在冰浴上，向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(2)中制备)183mg、2-氨基甲基嘧啶70mg、1-羟基苯并三唑水合物67mg和二甲基甲酰胺4ml的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐114mg，并将此混合物在室温下搅拌14小时。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤乙酸乙酯层，干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，为无色结晶性粉末208mg。mp171-172℃
(4)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制备)以实施例321(4)的相同方式处理，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-甲基亚磺酰基嘧啶，为无色粉末。
(5)4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-甲基亚磺酰基嘧啶(上述(4)中制备)和L-吡咯烷醇以实施例321(5)的相同方式处理制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，为无色结晶性粉末88mg。mp153-154℃
实施例343
(1)将实施例320(1)中制备的4，6-二氯-5-羧基-2-甲硫基嘧啶和实施例326(1)制备的2-溴-4-(2-羟乙基)苯酚以实施例326(3)和(4)的相同方式处理，制得5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-4，6-氯-2-甲硫基嘧啶。
(2)将上述(1)中制备的5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-4，6-氯-2-甲硫基嘧啶和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺254mg(0.892mmol/g)悬浮于1ml二甲基甲酰胺中，并加入三乙胺23mg。向此混合物中加入3，4-二甲氧基苯乙胺41mg的1ml二甲基甲酰胺溶液。将此混合物在室温下搅拌23小时。过滤反应的树脂，用二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、异丙醚各洗涤数次，然后真空干燥，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶279mg。
(3)将4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(2)中制备)237mg悬浮于2.5ml二甲基甲酰胺中。加入三乙胺80μl和4-羟基哌啶59mg并将此混合物在室温下搅拌14小时。过滤反应的树脂，用二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷各洗涤数次，然后真空干燥，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶。
(4)将上述(3)中制备的4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶悬浮于2.5ml二氯甲烷中。溶胀后加入间氯过苯甲酸119mg并将此混合物在室温下搅拌9小时。过滤反应的树脂，用二氯甲烷、二甲基乙酰胺和甲醇各洗涤数次，然后干燥，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基亚磺酰基嘧啶。
(5)将上述(4)中制备的4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基亚磺酰基嘧啶悬浮于2.5ml二甲基乙酰胺中，并加入三乙胺108μl和L-吡咯烷醇76μl。将此混合物在75℃搅拌9小时。过滤反应的树脂，用二甲基乙酰胺和四氢呋喃各洗涤数次，然后干燥，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。
(6)将上述(5)中制备的4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶悬浮于2ml四氢呋喃中，并加入28％甲醇钠/甲醇370mg。将此混合物在55℃搅拌2.5小时。过滤后树脂用四氢呋喃洗涤。滤液用10％柠檬酸水溶液稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调节成弱碱性。用二氯甲烷萃取此溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸镁上干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(洗脱剂；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基-5-甲氧基羰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-羟基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，为无色泡沫，20mg。
APCI-MS(m/z)：516(M+H)+
实施例344
(1)将N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯3.21g、L-吡咯烷醇2.31g和氯仿22ml的混合物在室温下搅拌1天。用硅胶色谱法分离反应混合物后(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3→乙酸乙酯)，得到化合物1.65g。mp44-48℃
(2)在室温下，向1-巯基乙酸乙酯1.06ml和三乙胺9ml的混合物中加入上述(1)中制备的化合物1.46g，并将此混合物搅拌1天。反应后的三乙胺将蒸馏除去并将残余物以硅胶色谱法分离(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到4-氨基-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)噻唑，为无色粘稠油状物，197mg。
IR(纯净的)cm-1：3441，3324，1656，1613，1545，1509
APCI-MS(m/z)：272(M+H)+
(3)向4-氨基-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)噻唑(上述(2)中制备)177mg、3-氯-4-甲氧基苯甲醛111mg、乙酸78mg和1，2-二氯乙烷8ml的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠415mg，并将此混合物在室温下搅拌6小时。再加入3-氯-2，5，4-甲氧基苯甲醛111mg和三乙酰氧基硼氢化钠415mg，并将此混合物在室温下搅拌3天。将此反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并洗涤有机层，干燥和真空浓缩。残余物通过反向柱色谱法和制备性薄层色谱法分离，然后用乙醚研制，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)噻唑晶体，171mg。mp103.5-104.5℃
实施例345
(1)在0℃，剧烈搅拌下，将苄氧甲酰氯7.87g在二氯甲烷50ml中的溶液滴加到L-吡咯烷醇4.9g的50ml二氯甲烷溶液和碳酸氢钠11.6g的50ml水溶液的混合物中。将此混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层，洗涤，干燥和真空浓缩，得到N-苄氧甲酰基-L-吡咯烷醇10.25g。
(2)在0℃，向上述(1)中制备的N-苄氧甲酰基-L-吡咯烷醇5.26g、二异丙胺45ml和二甲基甲酰胺22ml的混合物中滴加甲氧基甲酰氯4.1g，并在室温下搅拌3天。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用10％盐酸中和有机层，洗涤，干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到N-苄氧甲酰基-2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷3.944g。
(3)在氩气气氛下，向N-苄氧甲酰基-2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷(上述(2)中制备)3.9g的甲醇80ml溶液中加入1g钯碳。将此混合物通氢气和将此混合物在室温下搅拌3小时。过滤除去反应催化剂后真空浓缩滤液，得到2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷2.02g。
(4)将2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷(上述(3)中制备)2g、氰基异硫氰酸二甲基乙缩醛2.24g和20ml氯仿的混合物在室温下搅拌24小时。将此反应混合物真空浓缩并将残余物以硅胶色谱法分离(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到N-氰基-2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷硫代碳亚氨酸甲酯2.746g。
(5)向1-巯基乙酸1g和三氟乙酸5ml的混合物中加入三苯基甲醇2.8g，并将此混合物在室温下搅拌1小时。反应后蒸馏除去三氟乙酸并将残余物以硅胶色谱法分离(溶剂：氯仿)和以己烷研制，得到1-(三苯基甲硫基)乙酸1.233g。mp155-158℃
(6)将1-(三苯基甲硫基)乙酸(上述(5)中制备)1.218g、2-氨基甲基嘧啶517mg、1-羟基苯并三唑水合物540mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐768mg和二甲基甲酰胺15ml的混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。残余物以乙醚研制，得到N-(2-嘧啶基甲基)-1-(三苯基甲硫基)乙酰胺1.416g。mp171-173℃
(7)在0℃下，向N-(2-嘧啶基甲基)-1-(三苯基甲硫基)乙酰胺990mg、三氟乙酸5ml和二氯甲烷5ml的混合物中滴加三乙基硅烷1.35g，并将此混合物搅拌5分钟。将此反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂；氯仿∶甲醇＝80∶1→25∶1)，得到N-(2-嘧啶基甲基)-1-巯基乙酰胺451mg。
(8)将上述(4)中制备的化合物515mg、N-(2-嘧啶基甲基)-1-巯基乙酰胺(上述(7)中制备)427mg和三乙胺6ml的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物在60-70℃再搅拌5小时。真空浓缩此混合物并将残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂；氯仿∶甲醇＝80∶1)，得到4-氨基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-1-吡咯烷基)噻唑457mg。
(9)向4-氨基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-1-吡咯烷基)噻唑(上述(8)中制备)345mg、3-氯-4-甲氧基苯甲醛401mg、乙酸141mg和1，2-二氯乙烷14ml的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠798mg，并将此混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥和真空浓缩。残余物通过反向柱色谱法分离，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-1-吡咯烷基)噻唑334mg。
(10)向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-1-吡咯烷基)噻唑(上述(9)中制备)334mg和甲醇4ml的混合物中加入浓盐酸2ml，并将此混合物在室温下搅拌2小时。用氯仿和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用氯仿萃取。干燥有机层并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)噻唑213mg。
IR(纯净的)cm-1：3316，2929，2871，1603，1563，1543，1503
FAB-MS(m/z)：489(M+H)+
实施例346
(1)将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基-6-(N-甲基-2-羟基乙基氨基)-2-甲基亚磺酰基嘧啶和5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪以实施例468-476(3)的相同方式处理，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基-6-(N-甲基-2-羟基乙基氨基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶。
(2)4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基-6-(N-甲基-2-羟基乙基氨基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶(上述(1)中制备)以实施例327-335(4)的相同方式处理，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-9-甲基-8，9-二氢-7H-吡啶并[4，5-e][1，4]噁嗪-5-酮。
APCI-MS(m/z)：470(M+H)+
实施例347
(1)将2-溴-4-(2-羟乙基)苯氧基甲基-树脂(实施例326(2)中制备)(1.27mmol/g)30.00g悬浮于25ml无水二氯甲烷中。加入三乙胺13.28g并搅拌此混合物，在冰冷却下在氩气气氛下，在15分钟内滴加烯丙酰氯6.19ml。将此混合物在室温下搅拌14小时。过滤反应的树脂化合物，用二氯甲烷、二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和异丙醚各洗涤数次，真空干燥，得到2-溴-4-(2-丙烯酰氧基乙基)苯氧基甲基-树脂35.78g。
(2)将2-溴-4-(2-丙烯酰氧基乙基)苯氧基甲基-树脂(上述(1)中制备)35.09g悬浮于四氢呋喃200ml、二甲亚砜80ml和乙醇40ml的混合物中。向此悬浮液中加入三乙胺10.37ml和4-甲氧基-3-氯苄胺盐酸盐15.49g，并将此混合物在60℃
搅拌22小时。过滤反应的树脂化合物，用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺、甲醇和异丙醚各洗涤数次，真空干燥，得到2-溴-4-(2-(3-(4-甲氧基-3-氯苄氨基)丙酰氧基)乙基)苯氧基甲基-树脂38.93g。
(3)将4，6-二氯-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(实施例320(1)中制备)5.00g、N，N-二甲基乙酰胺50ml、四氢呋喃20ml和氢化钠(60％)1.673g在冰浴上搅拌20分钟。在30分钟内滴加入甲醇5ml并将此混合物搅拌15分钟。用10％柠檬酸水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥并真空浓缩。将所得固体用在冰中的己烷研制，得到4-氯-5-羧基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，为浅棕色结晶性粉末，4.61g。mp179-181℃
(4)将4-氯-5-羧基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制备)2.00g和亚硫酰氯5ml的混合物在40℃搅拌15分钟。蒸馏除去亚硫酰氯等并与二氯甲烷共沸蒸馏除去溶剂，得到4-氯-5-氯甲酰基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶。
(5)在冰浴上，在5分钟内，向全量的4-氯-5-氯甲酰基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(4)中制备)和二氯甲烷10ml的混合物中滴加2-氨基甲基嘧啶930mg、三乙胺2.38ml和二氯甲烷10ml的混合物，并将此混合物搅拌20分钟。将此混合物在室温下再搅拌40分钟。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取水层。干燥有机层并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)并从二氯甲烷、乙酸乙酯和异丙醚的混合物中重结晶，得到4-氯-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，为无色结晶性粉末，1.56g。mp176-177℃
(6)将2-溴-4-(2-(3-(4-甲氧基-3-氯苄氨基)丙酰氧基)乙基)苯氧基甲基-树脂(上述(2)中制备)400mg悬浮于3.5ml N，N-二甲基乙酰胺中。向此悬浮液中加入三乙胺107μl和4-氯-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(5)中制备)249mg，并将此混合物在70℃搅拌17小时。过滤反应的树脂化合物，用N，N-二甲基甲酰胺、含水N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷各洗涤数次，真空干燥，得到4-[N-(4-甲氧基-3-氯苄基)-N-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯乙氧基羰基)乙基]氨基]-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶。
(7)将上述(6)中制备的树脂化合物悬浮于2.5ml二氯甲烷中。向此悬浮液中加入间氯过苯甲酸104mg的1ml二氯甲烷溶液，并将此混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应的树脂化合物，用含水N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和N，N-二甲基乙酰胺各洗涤数次，得到4-[N-(4-甲氧基-3-氯苄基)-N-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯乙氧基羰基)乙基]氨基]-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-甲亚磺酰基嘧啶。
(8)将上述(7)中制备的树脂化合物悬浮于2.5ml N，N-二甲基乙酰胺中。向此悬浮液中加入三乙胺160μl和L-吡咯烷醇116mg，然后将此混合物在75℃搅拌14小时。过滤反应的树脂化合物，用N，N-二甲基甲酰胺、含水N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和叔丁醇和四氢呋喃(1∶9)的混合物各洗涤数次，得到4-[N-(4-甲氧基-3-氯苄基)-N-[2-(4-树脂-甲氧基-3-溴苯乙氧基羰基)乙基]氨基]-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。
(9)将上述(8)中制备的树脂化合物悬浮于叔丁醇和四氢呋喃(1∶9)的混合物中。在冰冷却下向此悬浮液中加入叔丁醇钾214mg。将此混合物搅拌20分钟。加入10％柠檬酸水溶液2ml并过滤树脂，用四氢呋喃洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化该洗涤液并用乙酸乙酯萃取。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，硫酸镁上干燥和真空浓缩。残余物通过制备性薄层硅胶色谱法分离和提纯(洗脱剂；氯仿∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶20∶1)并从乙醇和异丙醚的混合物中重结晶，得到4-(4-甲氧基-3-氯苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，为无色结晶性粉末，28mg。
mp153-154℃
实施例348-354
(1)按实施例347(3)和(4)的相同方式制备以下化合物。
表21
(2)按实施例347(6)的相同方式，以上述(1)中制备的化合物为起始物制备以下化合物。
表22
实施例355-394
按实施例347(6)-(8)的相同方式，以上述(2)和实施例347(5)中制备的化合物为起始物，制备表23-30所列化合物。
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
实施例395-432
按实施例347(9)的相同方式，将实施例347(5)和实施例355-395中制备的化合物通过除去树脂制得下表31-39所列化合物。
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
实施例433-482
下表15中所列为按照上述制备的化合物。
表15-1
表15-2
表15-3
表15-4
表15-5
| 实施例号 | 结构 | 物理性质等 |
表15-6
表15-7
表15-8
表15-9
参考实施例
(1)将2-氰基嘧啶80g的400ml乙醇溶液加到SL高压釜中，并加入在乙醇中的10％钯碳48g和15％氨/乙醇(氨224g，1.6L)。用氢气加压到3个大气压三次，反应在7个氢气压下进行5小时。用预涂布的活性炭40g过滤混合物并以乙醇洗涤。大气压下除去溶剂。向残余物中加乙醇，然后逐渐加入马来酸97.2g并将此混合物搅拌1小时。在约20分钟内，向此混合物中滴加乙酸乙酯800ml。将此混合物逐渐冷却至30℃，并在冰冷却下搅拌30分钟。过滤收集所得晶体，用乙醇和乙酸乙酯(1∶2)的混合物160ml洗涤，得到2-氨基甲基嘧啶马来酸盐114.6g(产率：67％)。
(2)将2-氨基甲基嘧啶马来酸盐70g和乙醇280ml置4颈烧瓶(2L)中。在10分钟内，向此悬浮液中滴加盐酸的乙醇溶液(预先制备)69.6g，并将此混合物在70℃搅拌2小时。在反应后于60℃滴加乙酸乙酯560ml，将此混合物逐渐冷却至30℃并在冰冷却下搅拌30分钟。过滤收集所得晶体，用冷的乙醇和乙酸乙酯(1∶2)的混合物140ml洗涤和干燥，得到2-氨基甲基嘧啶盐酸盐，为粉末样晶体43.1g。mp207-210℃(分解)
工业适用性
本发明化合物(I)和其可药用盐具有显著的特定PDE V抑制活性并因此能有效治疗由于cGMP信号功能性紊乱所导致的疾病，例如慢性或急性心脏病、心肌炎、勃起障碍、高血压、肺动脉高血压、糖尿病胃轻瘫、心绞痛、女性性功能障碍、前列腺增生、气喘、腹泻、便秘、弛缓不能等。
本发明是化合物(I)和其可药用盐具有包括毒性等较少的副作用的显著特性，对所需作用显示选择性并作为药物是安全的。
Claims (23)
1.式(I)的环状化合物或其可药用盐，
其中X是＝CH-或＝N-，
Y是-NH-、-NR4-、-S-、-O-、-CH＝N-、-N＝CH-、-N＝N-、-CH＝CH-、
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N原子的杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，和
R4、R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7可以与R3结合形成下式代表的内酯环，
其中，当X是＝N-，Y是-CH＝N-时，R2是被任意取代的芳基取代的甲基单取代的氨基，和R3是任意取代的低级烷基，被低级烷基单取代的氨基，其中低级烷基被任意取代的含N原子杂环取代，被任意取代的含N原子的杂环单取代的氨基或被任意取代的环状低级烷基单取代的氨基，R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子杂环任意取代的羟基，或氰基，条件是当X是＝N-时，Y不是-N＝CH-。
2.权利要求1的化合物，其中
X是＝N-，
Y是-NH-、-NR4-、-S-、-O-、-CH＝N-、-N＝N-、-CH＝CH-、
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N原子的杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，和
R4、R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7可任意与R3结合形成下式代表的内酯环，
其中，当X是＝N-，Y是-CH＝N-时，R2是被任意取代的芳基取代的甲基单取代的氨基，和R3是任意取代的低级烷基，被低级烷基单取代的氨基，其中低级烷基被任意取代的含N原子杂环取代，或被任意取代的环状低级烷基单取代的氨基，R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子杂环任意取代的羟基，或氰基。
3.权利要求1的化合物，其中
X是＝CH-或＝N-，
Y是-NH-、-NR4-、-S-、或-O-、
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N原子的杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，和
R4是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R4任意与R3结合形成下式代表的内酯环：
或
4.权利要求1的化合物，其中
X是＝N-，
Y是-N＝N-、-CH＝CH-、
或
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N原子杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，或
R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R5、R6或R7任意与R3结合形成下式代表的内酯环：
或
5.权利要求1的化合物，其中
X是＝N-，
Y是-CH＝N-，
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N原子的杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，
条件是当R2是被任意取代的芳基取代的甲基单取代的氨基时，
R3是任意取代的低级烷基，被任意取代的含氮原子杂环取代的低级烷基单取代的氨基，被任意取代的含氮原子的杂环单取代的氨基，或被任意取代的环烷基单取代的氨基，R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基。
6.权利要求1的化合物，其中
X是＝CH-，
Y是-CH＝N-、-N＝CH、-N＝N-、
或
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N杂环取代的羟基，或任意取代的氨基，或
R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环，任意取代的低级烷氧基，或任意取代的氨基，和R5、R6或R7任意与R3结合形成下式代表的内酯环：
7.权利要求1的化合物，其中
X是＝CH-，
Y是-CH＝CH-，
R1是任意取代的低级烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的杂环基，被任意取代的含N原子的杂环基任意取代的羟基，或氰基，
R2是被任意取代的芳基任意取代的低级烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低级烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族杂环取代的低级烷氧基，被任意取代的杂环取代的低级烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，
R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的杂环基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，任意取代的环状低级烷氧基，被任意取代的含N原子杂环取代的羟基，任意取代的氨基。
8.权利要求1-7任意一项的化合物，其中
R1是
(1)被一至三个相同或不同的下列取代基任意取代的低级烷氧基，取代基选自环状低级烷基、羟基、任意保护的低级烷氨基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羟基取代的低级烷基苯基、呋喃基、吡啶基、低级烷氧基吡啶基、羟基取代的低级烷基吡啶基、低级烷基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基和吗啉基，
(2)被一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷基氨基，取代基选自羟基、低级烷氧基、低级烷基、吡啶基、低级烷基氨基、氰基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基和羟基取代的低级烷基，
(3)2，3-二氢化茚基氨基，
(4)被1-4个相同或不同取代基任意取代的含氮杂环，取代基选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、桥氧基、被羟基取代的低级烷基任意取代的吡啶基、被低级烷基氨基任意取代的嘧啶基、甲酰基、甲磺酰基、被任意保护的羟基取代的低级烷酰基、和氨基甲酰基，
(5)被吡啶基任意取代的羟基，或
(6)氰基，
R2是
(1)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低级烷基氨基，取代基选自低级烷氧基、卤素原子、氨基、低级烷酰基氨基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基吡啶基、低级烷基氨基、硝基、卤素取代的低级烷基、低级亚烷基二氧基、氰基、被任意保护的羟基取代的低级烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基亚磺酰基，
(2)被1-4个相同或不同取代基取代的低级烷氧基，取代基选自低级烷氧基和卤素原子，
(3)被吡啶基取代的低级烷氧基，
(4)被吲哚基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、低级烷基嘧啶基、二氢苯并噁唑基或二氢苯并咪唑基取代的低级烷基氨基，或
(5)2，3-二氢化茚基氨基，
R3是
(1)被一至四个相同或不同取代基任意取代的芳基，取代基选自低级烷氧基和低级烷基氨基，或被一个或两个低级亚烷基二氧基任意取代的芳基，
(2)被一至四个相同或不同取代基任意取代的含氮杂环，取代基选自低级烷基、羟基、氨基、氯亚磺酰氧基和哌啶基氧基亚磺酰氧基，
(3)被一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷基，取代基选自吗啉基和二-低级烷氧基磷酰基，
(4)被一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷氧基，取代基选自哌啶基、低级烷氧基哌啶基、嘧啶基、低级烷基氨基、哌嗪基、被苯基任意取代的低级烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低级烷氧基、吗啉基、低级烷基吗啉基、N-低级烷基-N-嘧啶基氨基、低级烷基二氧戊环基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、吡啶基羰基氨基、羟基和低级烷基哌啶基，
(5)被羟基任意取代的环状低级烷氧基，
(6)被一至四个相同或不同取代基任意取代的哌啶基取代的羟基，取代基选自嘧啶基、低级烷基和氰基取代的低级烷基，或
(7)被一或两个相同或不同取代基任意取代的氨基，取代基选自
(i)被低级烷氧基任意取代的低级烷氧基，
(ii)被一至三个相同或不同取代基任意取代的低级烷基，取代基选自氰基、羟基、低级烷氧基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基、氨基甲酰基、低级烷基氨基、吡啶基、低级烷基吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基、吗啉基、低级烷基吗啉基、羟基取代的低级烷基吗啉基、氰基取代的低级烷基吗啉基、羟基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低级烷基哌嗪基、低级烷基磺酰基哌嗪基、吡咯烷基、低级烷基吡咯烷基、低级烷基吡嗪基、四氢呋喃基、低级烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，
(iii)被羟基或低级烷氧基任意取代的苯基，
(iv)被低级烷基任意取代的吡啶基，
(v)被低级烷基任意取代的吡唑基，
(vi)被低级烷基任意取代的异噁唑基，
(vii)吗啉基，
(viii)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的哌啶基，取代基选自低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基、氰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷酰基、甲酰基、低级烷氧基取代的低级烷酰基，和低级烷基氨基取代的低级烷酰基，
(ix)被1-3个相同或不同的取代基任意取代的环状低级烷基，取代基选自任意保护的羟基、低级烷氧基和嘧啶基取代的氧基，和
(x)被低级烷基或低级烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基，
R4、R5、R6或R7是
(1)低级烷氧基任意取代的苯基，
(2)羟基任意取代含氮杂环，低级烷基或羟基取代的低级烷基，
(3)低级烷氧基，或
(4)被含氮杂环取代的低级烷基任意取代的氨基，羟基取代的环状低级烷基，或低级烷基，或
R4、R5、R6或R7
(5)任意与R3结合形成如下式表示的内酯环：
9.权利要求3的化合物，其中
X是＝N-，
Y是-S-，
R1是被羟基取代的低级烷基任意取代的吡咯烷基，
R2是被一个或两个相同或不同的选自低级烷氧基和卤素原子的取代基任意取代的苯基任意取代的低级烷基氨基，和
R3是被低级烷氧基或嘧啶基取代的低级烷基任意取代的氨基。
10.权利要求4的化合物，其中
X是＝N-，
Y是-N＝N-、-CH＝CH-、
或
R1是(1)被低级烷基氨基或吡啶基任意取代的低级烷氧基，(2)被羟基或低级烷氧基任意取代的氨基，(3)被羟基任意取代的含氮杂环、低级烷氧基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、桥氧基、被羟基取代的低级烷基任意取代的吡啶基，或被低级烷基氨基任意取代的嘧啶基，或(4)被吡啶基任意取代的羟基，
R2是被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基任意取代的低级烷基氨基，
R3是(1)被苯基取代的低级烷氧基任意取代的低级烷氧基，或(2)被以下基团任意取代的氨基(i)被相同或不同的选自低级烷氧基、吡啶基、低级烷基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基、吗啉基、和低级烷基吡嗪基的取代基任意取代的低级烷基，(ii)被低级烷基任意取代的吡啶基，或(iii)被羟基任意取代的环状低级烷基，
R5、R6或R7是
(1)低级烷氧基任意取代的苯基，
(2)被羟基任意取代的含氮杂环、低级烷基或羟基取代的低级烷基，
(3)低级烷氧基，
(4)被含氮原子杂环取代的低级烷基任意取代的氨基、羟基取代的环状低级烷基、或低级烷基，或
(5)任意与R3结合形成如下所示的内酯环：
或
11.权利要求5的化合物，其中
X是＝N-，
Y是-CH＝N-，
R1是
(1)被1-3个相同或不同的取代基任意取代的低级烷氧基，所述取代基选自环状低级烷基、羟基、任意保护的低级烷基氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羟基取代的低级烷基苯基、呋喃基、吡啶基、低级烷氧基吡啶基、羟基取代的低级烷基吡啶基、低级烷基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基和吗啉基，
(2)被1-3个相同或不同的取代基任意取代的低级烷基氨基，所述取代基选自羟基、低级烷氧基、低级烷基、吡啶基、低级烷基氨基、氰基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基，和羟基取代的低级烷基，
(3)2，3-二氢化茚基氨基，
(4)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的含氮原子的杂环，所述取代基选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、桥氧基、被羟基任意取代的低级烷基任意取代的吡啶基、被低级烷基氨基任意取代的嘧啶基、甲酰基、甲磺酰基、被任意保护的羟基取代的低级烷酰基，和氨基甲酰基，
(5)氰基，或
(6)被吡啶基任意取代的羟基，
R2是
(1)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低级烷基氨基，所述取代基选自低级烷氧基、卤素原子、氨基、低级烷酰基氨基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基吡啶基、低级烷基氨基、硝基、卤素取代的低级烷基、低级亚烷基二氧基、氰基、被任意保护的羟基取代的低级烷基、低级烷基磺酰基，和低级烷基亚磺酰基，
(2)被吲哚基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、低级烷基嘧啶基、二氢苯并噁唑基或二氢苯并咪唑基取代的低级烷基氨基，或
(3)2，3-二氢化茚基氨基，
(4)被1-4个相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低级烷氧基，所述取代基选自低级烷氧基和卤素原子，或
(5)被吡啶基取代的低级烷氧基，
R3是
(1)被1-4个相同或不同取代基任意取代的芳基，所述取代基选自低级烷氧基和低级烷基氨基，或被一个或两个低级亚烷基二氧基任意取代的芳基，
(2)被1-4个相同或不同取代基任意取代的含氮杂环，所述取代基选自低级烷基、羟基、氨基、氯化亚磺酰氧基和哌啶氧基亚磺酰氧基，
(3)被1-3个相同或不同取代基任意取代的低级烷基，所述取代基选自吗啉基和二-低级烷氧基磷酰基，
(4)被1-3个相同或不同取代基任意取代的低级烷氧基，所述取代基选自吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷基氨基、吡嗪基、被苯基任意取代的低级烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低级烷氧基、吗啉基、低级烷基吗啉基、N-低级烷基-N-嘧啶基氨基、低级烷基二氧戊环基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、吡啶基羰基氨基、羟基、和低级烷基哌啶基，
(5)被羟基任意取代的环状低级烷氧基，
(6)被1-4个相同或不同取代基任意取代的哌啶基取代的羟基，所述取代基选自嘧啶基、低级烷基和氰基取代的低级烷基，或
(7)被1-2个相同或不同取代基任意取代的氨基，所述取代基选自
(i)被低级烷氧基任意取代的低级烷氧基，
(ii)被1-3个相同或不同取代基任意取代的低级烷基，所述取代基选自氰基、羟基、低级烷氧基、被低级烷氧基和/或卤素原子任意取代的苯基、氨基甲酰基、低级烷基氨基、吡啶基、低级烷基吡啶基、低级烷氧基吡啶基、嘧啶基、低级烷氧基嘧啶基、吗啉基、低级烷基吗啉基、羟基取代的低级烷基吗啉基、氰基取代的低级烷基吗啉基、羟基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低级烷基哌嗪基、低级烷基磺酰基哌嗪基、吡咯烷基、低级烷基吡咯烷基、低级烷基吡嗪基、四氢呋喃基、低级烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，
(iii)羟基或低级烷氧基任意取代的苯基，
(iv)低级烷基任意取代的吡啶基，
(v)低级烷基任意取代的吡唑基，
(vi)低级烷基任意取代的异噁唑基，
(vii)吗啉基，
(viii)被-14个相同或不同取代基任意取代的哌啶基，所述取代基选自低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基、氰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷酰基、甲酰基、低级烷氧基取代的低级烷酰基、和低级烷基氨基取代的低级烷酰基，
(ix)被1-3个相同或不同取代基任意取代的环状低级烷基，所述取代基选自任意保护的羟基、低级烷氧基、和嘧啶基取代的氧基，和
(x)被低级烷基或低级烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基。
12.权利要求6的化合物，其中
X是＝CH-，
Y是-CH＝N-、-N＝CH、-N＝N-、
或
R1是被羟基取代的低级烷基任意取代的吡咯烷基，
R2是被一个或两个选自低级烷氧基和卤素原子任意取代的苯基任意取代的低级烷基氨基，和
R3是(1)低级烷氧基，(2)被嘧啶基或吗啉基任意取代的低级烷基，或(3)被羟基任意取代的环状低级烷基任意取代的氨基。
13.权利要求7的化合物，其中
X是＝CH-，
Y是-CH＝CH-，
R1是被吡啶基取代的低级烷氧基或羟基取代的低级烷基任意取代的吡咯烷基，
R2是被一个或两个选自低级烷氧基和卤素原子的取代基任意取代的苯基任意取代的低级烷基氨基，和
R3是(1)低级烷氧基，或(2)被嘧啶基或吗啉基任意取代的低级烷基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7上的芳基是6-14元单环、双环或三环芳基，其可以是部分饱和的，或R1、R3、R4、R5、R6或R7上的含氮原子的杂环是单环或双环的5-14元含氮原子的杂环。
15.权利要求14的化合物，其中可以在R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7上是部分饱和的单环、双环或三环6-14元芳基是苯基、萘基、茚基或2，3-二氢化茚基。
16.权利要求14的化合物，其中
在R1、R3、R4、R5、R6或R7上的单环或双环5-14元含氮原子的杂环是吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、吡唑基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、二氢异氮茚基、四氢咪唑并[1，2-a]吡唑基、四氢异喹啉基、二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、二氮杂萘基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、四氢吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶基、十氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]吡啶基、咪唑并[4，5-d]吡啶基、全氢二氮杂基、全氢哌啶并[3，4-c]哌啶基、四氢异噁唑并[4，5-c]吡啶基、六氢吡唑并[4，3-c]吡啶基、二氢吡啶基、四氢噁唑并[5，4-c]吡啶基、六氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基、十氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、高哌嗪基、全氢吡嗪并[1，2-a]吡嗪基、四氢吡唑并[4，3-d]嘧啶基、四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基或四氢二氮杂萘基。
17.含权利要求1-16任意一项的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
18.一种治疗勃起障碍的方法，包括给需要此治疗的患者有效量的权利要求1-16任意一项中的化合物或其可药用盐。
19.一种治疗肺动脉高血压的方法，包括给需要此治疗的患者有效量的权利要求1-16任意一项中的化合物或其可药用盐。
20.一种治疗糖尿病患者胃轻瘫的方法，包括给需要此治疗的患者有效量的权利要求1-16任意一项中的化合物或其可药用盐。
21.权利要求1-16任意一项中的化合物或其可药用盐在制备治疗勃起障碍药物制剂中的应用。
22.权利要求1-16任意一项中的化合物或其可药用盐在制备治疗肺动脉高血压药物制剂中的应用。
23.权利要求1-16任意一项中的化合物或其可药用盐在制备治疗糖尿病患者胃轻瘫药物制剂中的应用。
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