WO2001083460A1 - Composes cycliques - Google Patents

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WO2001083460A1
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Koichiro Yamada
Kenji Matsuki
Kenji Omori
Kohei Kikkawa
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Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic compound having a cGMP-specific phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity (PDE V inhibitory activity) and useful as a medicament, and a method for producing the same.
  • PDE cGMP-specific phosphodiesterase
  • c GMP an intracellular second messenger
  • phosphodiesterase which is widely distributed in tissues of the body
  • ⁇ inhibition of the PDE activity increases the concentration of intracellular cGMP.
  • various pharmacological actions such as vascular smooth muscle relaxing action, bronchial smooth muscle relaxing action, platelet, inhibitory action, etc., are expressed.
  • PDE VP harmful activity include various diseases caused by dysfunction of cGMP signaling, such as hypertension, angina, and myocardial infarction. It is known to be useful in the treatment of chronic and acute heart failure, pulmonary hypertension (WO 96/05176, etc.), prostatic hypertrophy (Australia Patent Publication 9955977), and female sexual dysfunction [Vemulapalli et al. ⁇ Sciences, Vol. 67, pp. 23-29 (2000) (Life Sciences)], Diabetic gastroparesis [Watkins et al., Journal 'Oppoclinic Power' Investigation, Vol. 106, 373-384 (2000) (J. Clin. Invest.)], Acarassia [Bortolotti et al., Gas-entrance, Vol. 118, 253-257 (2000) (Gastroenterology);], diarrhea
  • 4-methylbiperazine [generic name; sildenafil :) is useful for the treatment of diseases such as penile erectile dysfunction [Boolell et al. Jar "Nar Op'Perology Supplement, Vol. 155, No. 5, 495A, 739 (1996) (The Journal of Urology, Supplement) ⁇ Terrett et al., Bioorganic and Unmedical 'Chemistry 'Letters', Vol. 6, No. 15, pp.
  • sildenafil has also been reported to have side effects such as headache, flushing, gastrointestinal tract disorders, rhinitis, color blindness and erectile dysfunction [Irwin et al., The New England Journal of Obv. Medicine, Vol. 338, No. 20, pp. 1397–1404 (1998) (The New England Journal of Medicine), Morales et al., Internationale Research Institute, Vol. 10, No. 2, pp. 69-73 (1998)
  • the present invention is to provide a novel cyclic compound which has excellent phosphodiesterase V (PDE V) P and has a harmful effect and is useful as a preventive and therapeutic drug for penile erectile dysfunction with few side effects. Further, the present invention also provides a method for producing such a novel cyclic compound.
  • PDE V phosphodiesterase V
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is a lower alkoxy group which may be substituted, an amino group which may be substituted, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted May be substituted with a hydroxyl group or a cyano group,
  • R 2 is a lower alkylamino group optionally substituted with an optionally substituted aryl group, a lower alkoxy group substituted with an optionally substituted aryl group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group-substituted lower group An alkoxy group, a lower alkylamino group substituted with an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted aryl group, a substituted amino group,
  • R 3 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted An optionally substituted cyclo-lower alkoxy group, which may be substituted A nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group, or an amino group which may be substituted,
  • R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkoxy group, or a substituted Represents a good amino group,
  • R 4 , R 5 , R 6 or R 7 combine with R 3 to form a compound of the formula:
  • R 2 is a monovalent methyl group substituted with an optionally substituted aryl group.
  • a substituted amino group, and R 3 is an optionally substituted lower alkynole group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted monoalkyl substituted lower alkyl group, An amino group mono-substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group which may be optionally substituted, or an amino group mono-substituted with a cycloalkyl group which may be substituted.
  • R 1 is an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted, optionally substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group, a hydroxyl group, or a cyano group. Represents a group.
  • Examples of the ring represented by are a benzene ring and a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group.
  • 5- to 6-membered aromatic units such as thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and 1,2,4-triazinyl And a cyclic nitrogen-containing heterocyclic group.
  • Examples of the "optionally substituted lower alkoxy group" for R 1 include a cyclo lower alkyl group, a hydroxyl group, an optionally protected lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, and an aryl group.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted amino group '' for R 1 include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a pyridyl group, a lower alkylamino group, a cyano group, a phenyl group, a lower alkoxy group and / or a halogen atom.
  • a lower alkylamino group which may be substituted with 1 to 3 same or different groups selected from a phenyl group, an indanyl group and a hydroxyl-substituted lower alkyl group which may be substituted, or an indanylamino group.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” for R 1 is preferably a 5- to 14- membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, more specifically Specific examples include a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group and an 8- to 12-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group.
  • a pyrrolidinyl group a piperazur 5- or 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group such as piperidyl group, 1H—2,3-dihydropyropyrro [3,4-b] pyridine-12-yl group , 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazine-17-yl group, 5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-17-yl group and the like 8- to 10-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group in which a 5- to 6-membered aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is fused to a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group Is mentioned.
  • nitrogen-containing heterocyclic groups include a hydroxyl group, a protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, an oxo group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group.
  • 1 to 4 groups selected from a benzylamino group substituted with a group and a benzylamino group substituted with a halogen atom on the benzene ring may be substituted.
  • Examples of the “hydroxyl group optionally substituted with an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” for R 1 include a nitrogen-containing heterocyclic group selected from a piperidyl group, a lower alkylpiperidyl group, and a pyridyl group. And a hydroxyl group which may be substituted with a group.
  • Examples of the aryl group in the “optionally substituted aryl group” for R 2 include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group, and specific examples include a phenyl group, And a naphthyl group.
  • aryl group which may be substituted in the case of "a lower alkylamino group which may be substituted with an aryl group which may be substituted", a lower alkoxy group, a halogen atom, protection Optionally protected amino group, hydroxyl group, lower alkoxypyridyl group, optionally protected lower alkylamino group, nitro group, halogen atom-substituted lower alkyl group, lower alkylenedioxy group, cyano group, protected And a lower alkylsulfonyl group or a lower alkylsulfenyl group, which may be substituted with a hydroxyl group, and may be substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from these.
  • aryl group may be the same or different selected from a lower alkoxy group, a halogen atom and a cyano group. It may be substituted with 1 to 4 groups.
  • Examples of the “nitrogen-containing aromatic heterocyclic group-substituted lower alkoxy group” for R 2 include, for example, 1 to 3 identical or different nitrogen-containing aromatic heterocycles selected from a pyridyl group, a pyrimidinyl group and a pyrazur group. Examples include lower alkoxy groups substituted with a formula group.
  • optionally substituted with optionally substituted heterocyclic group lower alkyl amino group represented by R 2, for example Indoriru group, pyrimidinyl group, benzofuranyl group, dihydro base Nzofuraniru group, a lower alkyl pyrimidinyl group, dihydrobenzo
  • R 2 for example Indoriru group, pyrimidinyl group, benzofuranyl group, dihydro base Nzofuraniru group, a lower alkyl pyrimidinyl group, dihydrobenzo
  • 1 to 4 substituted or heterocyclic group-substituted lower alkylamino groups selected from oxazolyl groups and dihydrobenzoimidazolyl groups Is mentioned.
  • aryl group As the “optionally substituted aryl group” for R 3 , an aryl group or an aryl group which may be substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from a lower alkoxy group and a lower alkylamino group And aryl groups which may be substituted with one to two lower alkylenedioxy groups.
  • aryl group include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group, and specific examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” for R 3 include a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group. Is a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group such as a piperidyl group, a piperazuryl group or a morpholinyl group; And an aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing cyclic group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from lower alkyl groups, hydroxyl groups, amino groups, chlorosulfinyloxy groups, and piperidyloxysulfinyl / reoxy groups. May be.
  • the ⁇ lower alkyl group which may be substituted '' represented by R 3 is the same or different one to three groups selected from a morpholinyl group, a pyridyl group, a lower alkylsulfonyl group and a di-lower alkoxyphosphoryl group.
  • An optionally substituted lower alkyl group is exemplified.
  • R 3 there may be mentioned a pyridyl group, a lower alkoxypyridyl group, a pyrimidinyl group, a lower alkylamino group, a pyrazur group, and a lower group optionally substituted with a phenyl group.
  • Alkoxy group pyrimigel group-substituted oxy group, pyridyl group-substituted oxy group, pyrimidyl-substituted lower alkoxy group, morpholinyl group, lower alkylmorpholinyl group, N-lower alkyl-N-pyrimidieramino group, It may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from di-lower alkyldioxolanyl groups, lower alkoxy-lower alkoxy groups, pyridylcarponylamino groups, hydroxyl groups, piperidyl groups and lower alkylpiperidyl groups! /, Lower alkoxy groups.
  • cyclo-lower alkoxy group for example, a lower-mouth alkoxy group which may be substituted with a hydroxyl group is exemplified.
  • ⁇ optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group '' for R 3 for example, the same or different 1 to 4 groups selected from a pyrimigel group and a cyano group-substituted lower alkyl group And a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” for R 3 include (i) a lower alkoxy group optionally substituted with a lower alkoxy group, (ii) a cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkoxy group.
  • Phenyl, carbamoyl, lower anolyalkylamino, pyridyl, lower alkylpyridyl, lower alkoxypyridyl, pyrimidinyl, lower alkoxypyrimidi which may be substituted with Ninole group, morpholyl group, lower alkylmorpholinyl group, hydroxyl-substituted lower alkylmorpholinyl group, cyano lower alkylmorpholinyl group, hydroxyl group piperidyl group, oxo-substituted piperazinyl group, lower alkylpiperazinyl Group, lower alkylsulfurpiperazyl group, pyrrolidinyl group, lower alkyl A lower group which may be substituted with 1 to 3 same or different groups selected from a dinyl group, a lower alkylpyrazul group, a tetrahydrofuranyl group, a lower alkoxyphenoxy group, a lower alkoxypyri
  • morpholinyl group and (ix) morpholinyl group, (x) lower alkoxycarbonyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkyl group, cyano lower An alkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkanoyl group, a formyl group, a lower alkoxy lower alkanoyl group, and a lower alkylamino lower alkanoyl group, and a piperidyl group which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from a lower alkyl group; (xi) an optionally protected hydroxy group, a lower alkoxy group or a pyrimidinyl group, a cyclo lower alkyl group optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from substituted oxy groups, and ( x ii) lower alkyl groups and lower A pyrimidinylamino group optionally substituted with a lower alkoxycarboel, and an amino
  • Examples of the protecting group for the amino group, lower alkylamino group, and hydroxyl group include a forminole group and a lower alkanoyl group.
  • a phenyl group which may be substituted with a lower alkoxy group a ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted ''
  • the ⁇ cyclic group '' includes a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a hydroxyl-substituted nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group
  • the ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group '' includes 5- to 14-membered Monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, more specifically, a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group and an 8- to 12-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group
  • a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group such as a pyrrolidnole group, a piperazinyl group,
  • a lower alkoxy group As the “optionally substituted lower alkoxy group J", a lower alkoxy group; as the “optionally substituted amino group”, a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower anoalkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group or be substituted by a lower alkyl group include an amino group, also bonded to each other with R 3, wherein:
  • the case includes a plurality of substituents (for example, in the case of a lower alkylamino group, a mono- or di-lower alkylamino group is included. )
  • a lower alkyl group refers to methyl, ethyl, propyl, It means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as pill, butyl, isobutyl, tert-butyl and the like.
  • the lower alkoxy group means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy and the like.
  • the lower alkanol group means a linear or branched alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms such as acetyl, propionyl, and butyryl.
  • the cycloalkyl group means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropynole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexyl /, cycloheptyl /, and the like.
  • the lower alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene and trimethylene.
  • the aryl group means a monocyclic, bicyclic or tricyclic 6-14 membered aryl group (which may be partially saturated) such as a phenyl group, a naphthyl group, an indolyl group and an indaninole group.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic 5- to 14-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 1 is substituted with an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group A hydroxyl group or a cyano group which may be
  • R 2 is a lower alkylamino group optionally substituted with an optionally substituted aryl group, a lower alkoxy group substituted with an optionally substituted aryl group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group-substituted lower An alkoxy group, a lower alkylamino group substituted with an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted aryl group A substituted amino group,
  • R 3 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, or an optionally substituted An optionally substituted cyclo-lower alkoxy group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group, or an optionally substituted amino group, wherein R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is substituted An optionally substituted aryl group, an optionally substituted V-nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkoxy group or an optionally substituted amino group,
  • R 4 , R 5 , R 6 , or R 7 combine with R 3 to form:
  • R 2 is an amino group mono-substituted with a methyl group substituted with an optionally substituted aryl group
  • R 3 is an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an amino group mono-substituted with a substituted lower alkyl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • an amino group mono-substituted with a group or an amino group mono-substituted with an optionally substituted cycloalkyl group
  • R 1 is a lower alkoxy group which may be substituted, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted by a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, or a cyano group. Certain compounds are mentioned.
  • Y represents the formula:-NH-,-NR 4 -,-S-or-0-,
  • R 1 is a lower alkoxy group which may be substituted, an amino group which may be substituted A nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted by a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, or a cyano group,
  • R 2 is a lower alkylamino group optionally substituted with an optionally substituted aryl group, a lower alkoxy group substituted with an optionally substituted aryl group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group-substituted lower group An alkoxy group, a lower alkylamino group substituted with an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted aryl group-substituted amino group;
  • R 3 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted An optionally substituted cyclo-lower alkoxy group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group, or an optionally substituted amino group
  • R 4 is an optionally substituted aryl group, An optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkoxy group, or an optionally substituted amino group
  • R 4 combines with R 3 to form a compound of the formula:
  • R 1 is a lower alkoxy group which may be substituted, an amino group which may be substituted, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted A hydroxyl group or a cyano group, which may be substituted with a cyclic group,
  • R 2 may be substituted with an optionally substituted aryl group, a lower alkylamino group, a lower alkoxy group substituted with an optionally substituted aryl group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group A substituted lower alkoxy group, a lower alkylamino group substituted with an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted aryl group-substituted amino group;
  • R 3 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted An optionally substituted cyclo-lower alkoxy group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group, or an optionally substituted amino group, wherein R 5 , R 6 or R 7 may be substituted A good aryl group, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a lower alkoxy group which may be substituted, or an amino group which may be substituted;
  • R 5 , R 6 , or R 7 combine with R 3 to form a compound of the formula:
  • R 1 is substituted with an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • a hydroxyl group or a cyano group which may be
  • R 2 is a lower alkylamino group which may be substituted with an aryl group which may be substituted, a lower alkoxy group which is substituted with an aryl group which may be substituted, or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group; A lower alkoxy group, a lower alkylamino group substituted with an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted aryl group A substituted amino group,
  • R 3 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted An optionally substituted cyclo-lower alkoxy group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group, or an optionally substituted amino group,
  • R 2 is an amino group mono-substituted with a methyl group substituted with an optionally substituted aryl group
  • R 3 is an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an amino group mono-substituted with a substituted lower alkyl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • an amino group mono-substituted with a group or an amino group mono-substituted with an optionally substituted cycloalkyl group
  • R 1 is a lower alkoxy group which may be substituted, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted by a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, or a cyano group. Certain products may be mentioned.
  • R 1 is substituted with an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group Or a hydroxyl or cyano group,
  • R 2 is a lower alkylamino group optionally substituted with an optionally substituted aryl group, a lower alkoxy group substituted with an optionally substituted aryl group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group-substituted lower An alkoxy group, a lower alkylamino group substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or an aryl group optionally substituted A substituted amino group,
  • R 3 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, or an optionally substituted An optionally substituted cyclo-lower alkoxy group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group, or an optionally substituted amino group, wherein R 5 , R 6 or R 7 may be substituted A good aryl group, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, a lower alkoxy group which may be substituted, or an amino group which may be substituted;
  • R 5 , R ⁇ or R 7 combine with R 3 to form a compound of the formula:
  • R 1 is substituted with an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group Or a hydroxyl or cyano group,
  • R 2 may be substituted with an optionally substituted aryl group V, a lower alkylamino group, a lower alkoxy group substituted with an optionally substituted aryl group, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group A substituted lower alkoxy group, a lower alkylamino group substituted with an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted aryl group-substituted amino group;
  • R 3 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, or an optionally substituted An optionally substituted cyclo-lower alkoxy group, an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted hydroxyl group, or an optionally substituted amino group.
  • hydroxyl group a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, an oxo group, a pyridyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a pyrimidinyl group optionally substituted with a lower alkylamino group, Formyl group, mesyl group, optionally protected V, hydroxyl-substituted lower alkanoyl group and carbamoyl group
  • Nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from lower alkyl group, hydroxyl group, amino group, chlorosulfinyloxy group and piperidyloxysulfieroxy group.
  • a piperidyl group which may be substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from a pyrimidinyl group, a lower alkyl group and a cyano group-substituted lower alkyl group; Hydroxy group, or
  • a cyano group a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group optionally substituted with a lower alkoxy group and / or a halogen atom, a carbamoyl group, a lower alkylamino group, a pyridyl group, a lower alkylpyridyl group, and a lower alkoxy group Pyridyl group, pyrimigel group, lower alkoxypyrimidinyl group, morpholinyl group, lower alkylmorpholinyl group, hydroxyl-substituted lower alkylmorpholinyl group, cyano-lower alkylmorpholinyl group, hydroxyl-substituted piperidyl group, oxo-substituted pyridyl group Ladur group, lower alkylpyriduryl group, lower alkylsulfonylbiperazinyl group, pyrrolidyl group,
  • (Viii) selected from a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkyl group, a cyano lower alkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkanol group, a formyl group, a lower alkoxy lower alkyl group and a lower alkylamino lower alkyl group Piberidinyl group which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups,
  • (X) a pyrimigenoleamino group optionally substituted with a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group, Power et al same or different 1-2 amino amino group which may be substituted with a group selected, R 4, R 5, R 6 or R 7 is
  • R 3 is bonded to each other to form:
  • Y is the formula: -S-,
  • R 1 is a pyrrolidinyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group
  • R 2 is a phenyl optionally substituted with 1 to 2 identical or different groups selected from a lower alkoxy group and a nitrogen atom V, lower alkylamino group
  • R 3 is a lower alkoxy group or an amino group optionally substituted with a pyrimidinyl-substituted lower alkyl group.
  • R 1 is (1) a lower alkoxy group which may be substituted with a lower alkylamino group or a pyridyl group, (2) a diamino group which may be substituted with a hydroxyl group or a lower alkoxy group, (3) a hydroxyl group, a lower group Substituted with an alkoxy group, a lower alkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, an oxo group, a pyridyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group, or a pyrimidinyl group optionally substituted with a lower alkylamino group; A nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, or (4) a hydroxyl group which may be substituted with a pyridyl group,
  • R 2 is a lower alkylamino group which may be substituted with a lower anoreoxy group and a phenyl group which may be substituted with Z or a halogen atom,
  • R 3 is (1) a lower alkoxy group which may be substituted with a lower alkoxy group substituted with a phenyl group, or (2) (i) a lower alkoxy group, a pyridyl group, a lower alkylpyridyl group, a pyrimigel group, A lower alkyl group which may be substituted with the same or different group selected from a lower alkoxypyrimidyl group, a morpholinyl group and a lower alkylpyrazinyl group, (ii) pyridyl which may be substituted with a lower alkyl group Or (iii) an amino group optionally substituted with a cyclo-lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group,
  • R 5 , R 6 or R 7 is
  • Rataton ring may the other to form represented, c that include compounds Among the compounds (I) of the present invention, preferred compounds are those represented by the general formula (I):
  • cyclo-lower alkyl group hydroxyl group, optionally protected lower alkylamino group, lower alkylamino group, lower alkoxy group, hydroxyl-substituted lower alkyl group, phenyl group, lower alkoxyphenyl group, hydroxyl-substituted lower alkyl group 1 to 3 identical or different groups selected from an enyl group, a furyl group, a pyridyl group, a lower alkoxypyridyl group, a hydroxyl-substituted lower alkylpyridyl group, a lower alkylpyridyl group, a pyrimidinyl group, a lower alkoxypyrimidinyl group and a morpholinyl group
  • a lower alkoxy group which may be substituted with
  • hydroxyl group a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, an oxo group, a pyridyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a pyrimidinyl group optionally substituted with a lower alkylamino group , A formyl group, a mesyl group, a protected group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, and a substituted / unsubstituted / rebamoyl group.
  • Nitrogen complex a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, an oxo group, a pyridyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a pyrimidinyl group optionally
  • a substituted or unsubstituted aryl group which may be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group and a lower alkylsulfinyl group.
  • aryl group which may be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from lower alkoxy groups and lower alkylamino groups, or with 1 to 2 lower alkylenedioxy groups.
  • Aryl group may be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from lower alkoxy groups and lower alkylamino groups, or with 1 to 2 lower alkylenedioxy groups.
  • pyridyl group lower alkoxypyridyl group, pyrimidinyl group, lower alkylamino group, pyrazur group, lower alkoxy group optionally substituted by phenyl group, pyrimidininole substituted oxy group, pyridyl substituted oxy group, pyrimigel substituted Lower alkoxy group, morpholinyl group, lower alkylmorpholinyl group, N-lower alkyl-1-N-pyrimidylamino group, lower alkyl dioxolael group, lower alkoxy lower alkoxy group, pyridinolecarbonyla A lower alkoxy group substituted with 1 to 3 same or different groups selected from a mino group, a hydroxyl group, and a lower alkylpiperidyl group,
  • lower alkyl group or cyano group-substituted lower alkyl group A selected piperidyl group-substituted hydroxyl group which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups, or
  • amino group optionally substituted with one or two identical or different groups selected from the group consisting of:
  • R 1 is a pyrrolidinyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group
  • R 2 is a lower alkoxy group Oyohi Soso same selected from androgenic atom or different 1-2 substituents which do also be substituted with good phenyl group optionally may be lower alk Kiruamino group group,
  • R 3 is substituted with (1) a lower alkoxy group, (2) a lower alkyl group optionally substituted with a pyrimidininole group or a morpholinyl group, or (3) a cyclo lower alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group. And an amino group which may be substituted.
  • R 1 is a pyrrolidinyl group optionally substituted with a pyridyl group-substituted lower alkoxy group or a hydroxyl-substituted lower alkyl group,
  • R 2 is a lower alkoxy group
  • Contact Yopi Nono same selected from androgenic atom or different 1-2 substituents which do also be substituted with good phenyl group optionally may be lower alk Kiruamino group group,
  • R 3 is (1) a lower alkoxy group, or (2) a lower alkyl group optionally substituted with a pyrimidinyl group or a morpholinyl group.
  • preferred compounds are those represented by the general formula (I):
  • the aryl group on RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is a monocyclic, bicyclic or tricyclic 6-14 membered aryl group (which may be partially saturated);
  • the compound wherein the nitrogen-containing heterocyclic group on R 1 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is a monocyclic or bicyclic 5- to 14-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R ⁇ R 2 , R 3 , RR 5 , R 6 or R 7 mono-, bi- or tricyclic 6- to 14-membered arylene groups (which may be partially saturated) are feninole Group, a naphthinole group, an indenyl / le group, or an indani / le group.
  • R 3 R 4 , R 5, R 6 or a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group 5-14 membered on R 7 has the formula: and,
  • R ⁇ R 3, R 4, R 5, R 6 or a monocyclic or bicyclic 5-14 membered nitrogen-containing heterocyclic group on R 7 is a pyridyl group, a pyrimidinyl group, Imidazoriru group, piperazinyl Lysyl group, pyrazolyl group, morpholinyl group, pyriduryl group, pyrrolidinyl group, dihydroisoindolinole group, tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrazinole group, tetrahydrido isoquinolyl group, dihydro-5H-pyro mouth [3, 4-b] Pyridyl group, naphthyridyl group, pyrazo [3,4-d] pyridyl group, tetrahydropyridyl group, oxazolo [4,5-c] pyridyl group, octahydropyrido [3,4-d] pyrimi
  • the compound of the present invention (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent selective PDE V inhibitory action, and has little effect on color vision and blood pressure. Can be used for treatment.
  • the compound (I) of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate And organic acid salts such as methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate and maleate.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention includes any of its inner salts and adducts, solvates and hydrates thereof.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a conventional pharmaceutical preparation. These pharmaceutical preparations are prepared by formulating them together with pharmaceutically acceptable excipients, binders, wetting agents, disintegrants, bulking agents, and other additives in a conventional manner.
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age of the patient, body weight and condition, but is usually about 0.001 to 10 Omg per day. / kg, particularly preferably about 0.1 to 1 Omg /.
  • compound (I) can be produced by the following [Method A] to [Method D].
  • the compound (I) of the present invention has the general formula (II):
  • X 1 represents a halogen atom
  • R 8 represents a carboxyl-protecting group
  • R 9 represents a substituted or lower alkyl group or an optionally substituted aryl group, and other symbols Has the same meaning as above
  • the compound (I) of the present invention is obtained by halogenating the compound (VIII) to obtain a compound represented by the general formula (X):
  • the compound can also be produced by reacting the compound with the compound (VI).
  • the compound (I) of the present invention has the general formula (XVI) obtained by reducing the compound (IV)
  • the group R 3 may be a lower alkoxy-substituted ethyl group.
  • a compound having a morpholino group-substituted ethyl group that is, a compound represented by the general formula (Ia)
  • R 10 represents a lower alkoxy group or a morpholino group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I) of the present invention has a general formula (XXV) obtained by removing the carboxyl-protecting group R 8 of the ligate compound (IV):
  • the compound (XXVI) can be obtained by reacting the compound (XVII) with the compound (IX) or a reactive derivative thereof, represented by the general formula (XXVIII):
  • the compound (I) of the present invention comprises a dihalogeno compound (XI) and a compound represented by the general formula (XXIX):
  • the compound can be produced by reacting the compound (VI) or a salt thereof.
  • the compound (XXXII) is obtained by reacting the compound (XXX) with the compound (III) to obtain a compound of the general formula (XXXIII):
  • R 13 represents a hydroxyl-protecting group or an amino-protecting group
  • the compound (Ib) of the present invention is obtained by reacting the compound (XXXVI) with the compound (XL) to obtain a compound represented by the general formula (XLI):
  • R 17 is an optionally substituted aryl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • X 14 is a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (Id) of the present invention has the general formula (XLVIII):
  • Y 21 has the formula: represents X 8, X 9 1Q, x 7, X 8, X 9 and x 1Q is a halogen atom and the other symbols are the same ⁇
  • R 5 ⁇ 7 represent R 5, R 6 or R 7)
  • R 3 of compound (LIII) of the present invention may be converted after appropriately protecting the carboxyl group of compound (L).
  • a commonly used solid phase carrier such as a resin may be used.
  • the addition of compound (LII) can be appropriately performed.
  • the compound (Id) of the present invention has the general formula (LIV):
  • the compound (LV) is acted on by the compound (LII) and then the compound (VI) is acted on, or the compound (LV) is acted on by the compound (VI) and then acted on by the compound (LII) It can also be manufactured by the following.
  • the compound (Id) of the present invention has the general formula (LVIII):
  • a compound of formula (LX) obtained by reacting compound (LV I) with compound (IX) or a compound (IX) or a reactive derivative thereof, (Wherein the symbols have the same meanings as described above)
  • Y is a compound represented by the formula: one NH—, one NR 4 —, one S— or one O—,
  • R 2 is a compound represented by a lower alkylamino group which may be substituted by an optionally substituted aryl group, that is, a compound represented by the following general formula (I-e):
  • the compound (Ie) of the present invention has the general formula (LXII):
  • R 14 represents a protecting group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 16 represents an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • compound (I) can also be produced by appropriately combining the respective steps in the above-mentioned production method.
  • R 1 is appropriately changed. It may be replaced.
  • the reaction between compound (II) and compound (III) can be carried out in a solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent include organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, and pyridine; and inorganic base groups such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogencarbonate. Etc. can be suitably used.
  • Solvents include dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, tonolen, ethinole acetate, chlorohonolem, dimethoxetane, and Any solvent that does not inhibit the reaction, such as silene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetoamide, dioxane, can be suitably used.
  • the reaction between the compound (II) and the compound (III) having low reactivity suitably proceeds by adding a copper reagent such as copper bromide as a catalyst.
  • the present reaction suitably proceeds at 110 ° C to room temperature, particularly preferably at 0 ° C to room temperature.
  • the reaction of oxidizing compound (IV) to give compound (V) can be carried out in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include peracids such as m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid, manganese dioxide, sodium periodate, hydrogen peroxide, nitrous oxide, nitrogen, hydroperoxide, iodobenzene, and hypochlorite.
  • Inorganic oxidizing agents such as tert-butyl chlorate, sulfuryl chloride and peroxymonosulfuric acid rim can be suitably used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as chloroform, methylene chloride, dichloroethane, and acetic acid, can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of from 170 to 50 ° C, especially from 110 to 10 ° C.
  • the reaction between compound (V) and compound (VI) or a salt thereof can be carried out in a solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent include organic bases such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, ⁇ -methylmorpholine, triethylamine, and pyridine; and inorganic bases such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydrogencarbonate. It can be suitably used.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt can be suitably used.
  • Solvents such as ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, acetonitrile, ⁇ -methylpyrrolidone, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dioxane, diglyme, dimethoxyethane, etc. Can be suitably used. Further, the reaction between the compound (V) and the compound (VI) having low reactivity suitably proceeds by adding a zero-valent palladium catalyst and a phosphorus ligand.
  • Trisdibenzylideneacetone dipalladium can be suitably used as a catalyst, and 2,2′-bisdiphenylphosphino 1,1,1′-binaphthyl can be suitably used as a phosphorus ligand.
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 250 ° C, particularly at room temperature to 200 ° C.
  • the solvent water or a mixed solvent of water with methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylhonolemamide, dimethyl sulfoxide, or the like can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to 80 ° C, particularly 5 to 60 ° C.
  • the protecting group R 8 for the carbonyl group a generally used protecting group for a carboxyl group such as a lower alkyl group and a benzyl group can be used.
  • reaction between compound (VIII) and compound (IX) or a reactive derivative thereof can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a condensing agent, a base or an activating agent.
  • a condensing agent a condensing agent
  • a halide or a metal salt of the compound (IX) can be suitably used.
  • the condensing agent dicyclohexylcarpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide, diphenylphosphoryl azide, and getyl cyanophosphonate, which are generally used in peptide synthesis, are preferably used. Can be.
  • an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine can be suitably used, and as the activator, 1-hydroxybenzotriazole or the like can be suitably used.
  • the solvent any solvent that does not inhibit the reaction, such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetoamide, and ethyl acetate, can be suitably used. .
  • the present reaction suitably proceeds at 130 to 50 ° C, particularly preferably at 10 to 10 ° C.
  • compound (IX) or a reactive derivative thereof is reacted by first reacting compound (VIII) with an activator by a conventional method. Is reacted with a halogenating agent in the presence or absence of to give compound (X), and then to react with compound (IX).
  • the reaction of compound (VIII) with a halogenating agent can be carried out in a solvent or without a solvent.
  • the halogenating agent for example, Nyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride and the like can be suitably used.
  • an amide compound such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, getyl aniline or the like can be suitably used.
  • the solvent any solvent that does not hinder the reaction, such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene and dioxane, can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 130 to 100 ° C, particularly 5 to 10 ° C.
  • the subsequent reaction with compound (IX) can be carried out in a solvent in the presence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent examples include organic bases such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, ⁇ -methylmonoleforin, triethynoleamine, pyridine, dimethylaminopyridine, sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, hydrogencarbonate, and the like.
  • An inorganic base such as sodium can be suitably used.
  • any solvent that does not inhibit the reaction such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chlorophonorem, ⁇ , dimethinoleacetamide, tonolen, benzene, dioxane, and ethyl acetate, can be suitably used.
  • This reaction suitably proceeds at 130 to; L 0 ° C, particularly 5 to L 0 ° C.
  • the reaction of treating the dihalogeno compound (XI) with carbon dioxide to obtain the compound (XII) can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • a basic alkali metal salt such as lithium diisopropylamide and lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide can be preferably used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and getyl ether, can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of 100 ° C. to 130 ° C., particularly preferably a temperature of 100 ° C. to 170 ° C.
  • the reaction for protecting the carbonyl group of compound (XII) to give compound (XIII) can be carried out by a conventional method.
  • the protecting group is a lower alkyl group
  • the presence of a base group and a solvent The reaction can be carried out by reacting with an alkylating agent.
  • an alkylating agent a lower alkyl nitride such as methyl iodide can be suitably used.
  • the base an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate can be suitably used
  • a solvent which does not inhibit the reaction such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 ° C to 100 ° C, particularly at room temperature to 70 ° C.
  • the reaction of reacting compound (XIII) with compound (III) to obtain compound (XIV) can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (II) with compound (III).
  • reaction of reacting compound (XIV) with compound (VI) to give compound (VII) can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (V) with compound (VI).
  • the reaction of hydrolyzing compound (V) to give compound (XV) can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • a base alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate can be suitably used.
  • the solvent water or a mixed solvent of methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like and water can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at 120 to 80 ° C, particularly 5 to 60 ° C.
  • reaction of halogenating compound (XV) to obtain compound (XIV) can be carried out in the same manner as the reaction of halogenating compound (VIII) with a halogenating agent to obtain compound (X).
  • the reaction for reducing compound (IV) to give compound (XVI) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent an alkali metal aluminum hydride such as aluminum lithium hydrogen hydride, an alkali metal borohydride such as lithium hydrogen hydride, or the like can be preferably used.
  • the solvent a solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, and dimethoxyethane, can be suitably used. This reaction suitably proceeds at a temperature of from 178 ° C to the boiling point of the solvent used, particularly from 110 ° C to room temperature.
  • the reaction of oxidizing compound (XVI) to give compound (XVII) can be carried out in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent is not particularly limited as long as it can induce alcohol to the corresponding carbonyl compound. Examples thereof include manganese dioxide, barium permanganate, potassium permanganate, 2,3-dichloromethane, 6-dicyano-1,4-benzoquinone, pyridinum chromate chromate, pyridinum dichromate and the like can be preferably used.
  • Solvents include chlorohonolem, toluene, ethyl acetate, 1,2-dichloroethane, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc. W
  • a solvent that does not inhibit the reaction can be used as appropriate. This reaction suitably proceeds at 0 ° C to 100 ° C (particularly, room temperature to 70 ° C).
  • reaction of oxidizing compound (XVII) to give compound (XVIII) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing compound (IV) to give compound (V).
  • reaction of reacting compound (XVIII) with compound (VI) to give compound (XIX) can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (V) with compound (VI).
  • reaction leading to compound (XX) by reacting compound (IX) with compound (IX) or a reactive derivative thereof can be carried out in a suitable solvent.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, dimethoxyethane, or the like that does not inhibit the reaction can be used as appropriate.
  • This reaction suitably proceeds at 178 ° C to room temperature.
  • reaction of oxidizing compound (XX) to give compound (I) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing compound (XVI) to give compound (XVII).
  • the reaction between compound (XIX) and Grignard compound (XXI) can be carried out in a suitable solvent.
  • a suitable solvent tetrahydrofuran, dioxane, methyl ether and the like can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of 178 ° C to 60 ° C, in particular, a temperature of 178 ° C to room temperature.
  • the reaction for converting the compound (XXII) to a compound (XXIII) can be carried out in the same manner as the reaction for oxidizing the compound (XVI) to a compound (XVII).
  • Reacting the compound ( ⁇ ) in R 1 Q is to obtain by reacting a compound morpholino group (XXIV)
  • Compound R 1 0 is a morpholino group (I- a), the presence of a base or absence, appropriate It can be carried out in a suitable solvent.
  • a base organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, and the like, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium carbonate, carbonated carbonate, and sodium hydrogencarbonate are preferably used. Can be.
  • any of ethanol, N, N-dimethinoleformamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethinole sulfoxide and the like can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly at room temperature to 60 ° C.
  • compound (XXIII) is reacted with compound (0OQV) where R 1 () is a lower alkoxy group.
  • the reaction leading to the compound (Ia) in which R 1 G is a lower alkoxy group can be carried out in the presence of an acid, without solvent or in a suitable solvent.
  • an acid an inorganic acid such as sulfuric acid and an organic acid such as methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, toluenesulfonic acid, and benzenesulfonic acid can be suitably used.
  • any of ethyl ether, toluene, benzene, N, N-dimethylformamide, dimethoxyethane, dimethylsulfoxide and the like can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to: L 50 ° C, particularly at room temperature to 60 ° C.
  • the reaction for elimination of the protecting group R 8 of the lipoxyl group of the compound (IV) to obtain the compound (XXV) is similar to the reaction for removing the protecting group R 8 of the lipoxyl group of the compound (VII) to obtain the compound (VIII). Can be implemented.
  • reaction leading to compound (XXVI) by reacting compound (XXV) with compound (IX) or a reactive derivative thereof can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (VIII) with compound (IX) or a reactive derivative thereof. it can.
  • reaction of oxidizing compound (XXVI) to give compound (XXVII) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing compound (IV) to give compound (V).
  • reaction of reacting compound (XXVII) with compound (VI) to give compound (I) of the present invention can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (V) with compound (VI).
  • reaction of compound (XVII) with compound (IX) or a reactive derivative thereof to lead to compound (XXVIII) is carried out in the same manner as in the reaction of compound (XIX) with compound (IX) or a reactive derivative thereof. can do.
  • reaction for converting the compound (XXVIII) to a compound (XXVI) can be carried out in the same manner as the reaction for converting the compound (XVI) to a compound (XVII).
  • the reaction of reacting compound (XI) with compound (XXIX) to give compound (XXX) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a base alkali metal salts of organic bases such as lithium diisopropylamide and lithium 2,2,6,6-tetramethinolebiperidide can be suitably used.
  • Solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dimethyl ether which do not hinder the reaction Medium can be suitable.
  • the present reaction suitably proceeds at 100 ° C. to 130 ° C., particularly preferably at 100 ° C. to 170 ° C.
  • reaction of oxidizing compound (XXX) to give compound (XXXI) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing compound (XVI) to give compound (XVII).
  • reaction of reacting compound (XXXI) with compound (III) to give compound (XXXII) can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (II) with compound (III).
  • reaction of reacting compound (XXXII) with compound (VI) or a salt thereof to lead to compound (I) of the present invention can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (V) with compound (VI).
  • reaction of reacting compound (XXX) with compound (III) to give compound (XXXIII) can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (II) with compound (III).
  • reaction of oxidizing the compound (XXXIII) to give the compound (XXXII) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing the compound (XVI) to give the compound (XVII).
  • reaction leading to compound (XXXV) by reacting compound (XXXIV) with angmoyua can be carried out by reacting ammonia in a solvent in the presence of a condensing agent.
  • Ammonia can be used as water or a solution.
  • a condensing agent used in ordinary peptide synthesis for example, dicyclohexylcarboimide, 1-ethyl-13_ (3-dimethylaminopropyl) carpoimide, diisopropylpropyldiimide is preferably used. be able to.
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chlorohonolem, and tetrahydrofuran, can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of from 30 ° C to 50 ° C, especially from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction leading to the compound (XXXVI) by subjecting the compound (XXXV) to a Hoffman rearrangement reaction can be carried out by reacting an alkali metal hypoperogenate in a solvent in the presence of a base.
  • a base sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is preferably used, and as the solvent, a solvent which does not inhibit the reaction such as dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, acetonitrile, tert-butanol, methanol, ethanol and the like is suitably used.
  • Hypochlorous acid is a hypochlorous acid alkali metal salt.
  • Sodium, sodium hypobromite, hypobromite power rim, hypochlorite ring power, etc. can be preferably used.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of from 120 ° C to 100 ° C, especially from 10 ° C to 60 ° C.
  • reaction for deprotecting compound (XXXVI) to give compound (XXXVII) or the reaction for deprotecting compound (XLI) to give compound (XLII) is based on the deprotection reaction commonly used for amino or hydroxyl protecting groups. It can be implemented by using.
  • amino- or hydroxyl-protecting group examples include a honoleminole group, an alkanoinole group (such as an acetyl group, a propionyl group, and a chloroacetyl group), an aroyl group (such as a benzoynole group and a 4-methoxybenzoyl group), and an alkoxyl group.
  • a binole group (a methoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, etc.), a trialkylsilyl group (a trimethylsilinole group, a tert-butyldimethylsilyl group, etc.), an arylalkoxycarbonyl group (a benzyloxycarbonyl group, etc.), An arylalkyl group (benzyl group, 4-methoxybenzinole group, etc.) and a tetrahydrovinyl group.
  • Examples of the deprotection reaction of amino or hydroxyl protecting groups include, for example, acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, hydrofluoric acid, hydrogen bromide, aluminum chloride, iodine) Hydrolysis or reduction with trimethylsilyl fluoride, boron trifluoride, etc.) or a base (sodium hydroxide, hydroxylated lime, carbonated lime, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, ammonia, hydrazine, etc.) Hydrogen-palladium carbon, formic acid-palladium carbon, zinc-acetic acid, metallic sodium-liquid ammonia, etc.), oxidation (2,3-dichloro-5,6-dicyanor 1,4-benzoquinone (DDQ), hydrogen peroxide, mercury acetate Etc.).
  • acids hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric
  • the reaction between compound (XXXVII) and compound ( ⁇ ) can be carried out in a solvent in the presence of a deoxidizing agent (base).
  • deoxidizing agents include sodium hydrogen hydride, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium amide, and lithium diisopropylamide.
  • Inorganic bases such as lithium amides and the like, or organic bases such as N, N-diisopropylamine, N-methylmorpholine, triethylamine and pyridine can be suitably used.
  • Solvents include tetrahydrofuran, ethanol, methanol ⁇ ⁇ , dimethoxetane, dimethylformamid Solvents that do not inhibit the reaction, such as toluene, xylene, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, and dioxane, can be suitably used. This reaction suitably proceeds at ⁇ 50 to the boiling point of the solvent used, particularly at 0 to 100 ° C.
  • reaction between compound (XLIII) and compound (VI) can be carried out in the same manner as in the reaction between compound (V) and compound (VI).
  • the reduction reaction of compound (XLIV) can be carried out by a conventional method, and can be suitably carried out, for example, by catalytic reduction.
  • the catalytic reduction can be carried out, for example, by adding a catalyst in a solvent under a normal pressure of hydrogen.
  • a catalyst to be used for example, palladium monocarbon can be suitably used.
  • the solvent for example, ethanol can be suitably used. This reaction suitably proceeds at room temperature.
  • the reaction between compound (XLV) and compound (XLVI) can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent and in the presence or absence of an acid.
  • a reducing agent sodium triacyloxyborohydride such as triacetoxyborohydride can be suitably used.
  • Organic acids such as acetic acid and propionic acid can be suitably used as the acid.
  • the solvent any solvent that does not inhibit the reaction, such as dichloroethane, salt ⁇ : methylene, and tetrahydrofuran, can be suitably used.
  • the reaction is carried out at a temperature of 150 ° C. to 100 ° C., especially 110 ° C. Properly proceeds at C to room temperature.
  • the elimination of the protecting group R 8 of the lipoxyl group of the compound (XLVII) can be carried out in the same manner as the elimination of the protecting group R 8 of the lipoxyl group of the compound (VII).
  • reaction can be carried out in the same manner as in the reaction of (VIII) with the compound (II) or a reactive derivative thereof.
  • reaction of compound (XLVIII) with carbon dioxide to give compound (XLIX) The reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for treating compound (II) with carbon dioxide to obtain compound (XII).
  • reaction for obtaining compound (L) by reacting compound (III) with compound (XLIX) was carried out in the same manner as the reaction for obtaining compound (IV) by reacting compound (II) with compound (III). can do.
  • reaction of compound (L) with compound (IX) or a salt thereof or a reactive derivative thereof to obtain compound (LI) is carried out by reacting compound (IX) or a reactive derivative thereof with compound (VIII).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for obtaining the compound (I-a).
  • the halogenation of compound (L) can be carried out by a conventional method.
  • reaction of obtaining the compound (LIII) by reacting the compound (LII) with the compound (LI) should be carried out in the same manner as the reaction of obtaining the compound (IV) by reacting the compound (III) with the compound (III). Can be.
  • reaction of oxidizing compound (LIII) and then reacting compound (VI) or a salt thereof to obtain compound (I) is performed by oxidizing compound (IV) to compound (V) and then compound (VI) or a salt thereof. Can be carried out in the same manner as in the reaction to obtain compound (I).
  • reaction for protecting the carboxyl group of compound (L) can be carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for protecting the carboxyl group of compound (XII) to obtain compound (XIII).
  • a Halogen resin such as a benzyl or phenacyl halogenated resin can be used.
  • reaction of reacting compound ( ⁇ ) with compound (LIV) is carried out by reacting compound (II) with compound
  • reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for acting (III).
  • subsequent reaction with the compound (IX) or a reactive derivative thereof can be carried out in the same manner as in the reaction of the compound (VIII) with the compound (II) or the reactive derivative.
  • the reaction of reacting compound (LVI) with compound (LV) to give compound (LVII) can be carried out in a solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent include organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, and carbonic acid.
  • An inorganic base such as thorium can be suitably used.
  • any solvent that does not inhibit the reaction such as xylene, 'N, N-dimethyl / reformamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, and toluene, can be suitably used.
  • This reaction suitably proceeds at 110 ° C to room temperature, particularly at o ° c to room temperature.
  • the reaction of reacting compound (LII) with compound (LVII) to give compound (LIII) is carried out in the same manner as the reaction of reacting compound (III) with compound (III) to give compound (IV). Can be.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction with (VI).
  • reaction After reacting compound (VI) with compound (LV), compound (LII) is reacted with compound (V) and compound (VI), and compound (LI) with compound (LII).
  • the reaction can be carried out in the same manner as the reaction to be effected.
  • reaction of treating compound (LVIII) with carbon dioxide to give compound (LIX) can be carried out in the same manner as the reaction of treating compound (XI) with carbon dioxide to give compound (XII).
  • reaction of reacting compound (LVI) with compound (LIX) can be carried out in the same manner as the reaction of reacting compound (LVI) with compound (LV) to give compound (LVII).
  • reaction for obtaining compound (LX) by reacting compound (IX) or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction for obtaining compound (I) by reacting compound (IX) with compound (VIII). it can.
  • reaction of reacting compound (LII) on compound (LX) to give compound (LXI) is carried out in the same manner as the reaction of reacting compound (LII) on compound (LI) to give compound (LIII). be able to.
  • reaction of reacting compound (LXI) with compound (VI) or a salt thereof is as described in compound (V) above.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction of reacting compound (VI) with compound (VII) to obtain compound (VII).
  • reaction of oxidizing the obtained compound can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing compound (IV).
  • reaction of obtaining the compound (Id) by reacting the compound (III) on the obtained compound is carried out in the same manner as the reaction of obtaining the compound (VII) by reacting the compound (VI) with the compound (V). Can be applied.
  • the reaction for protecting the compound (LXII) to obtain the compound (LXIII) is performed in the same manner as the reaction for obtaining the compound (IV) by reacting the compound (II) with the compound (III).
  • the protecting group for example, a lower alkyl group which may be substituted may be used.
  • reaction for obtaining LXI can be carried out in the same manner as the reaction for obtaining compound (I) by reacting compound (VIII) with compound (IX) or a reactive derivative thereof.
  • reaction of deprotecting compound (LXIV) to obtain compound (LXV) can be carried out in the same manner as the reaction of deprotecting compound (XXXVI) to obtain compound (XXXVII).
  • the reaction of reacting compound (LXVI) with compound (LXV) to give compound (LXVII) can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • a base include organic bases such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, ⁇ -methylmorpholine, triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, carbonated carbonate.
  • An inorganic base such as hydrogen sodium can be preferably used.
  • any solvent that does not inhibit the reaction such as methanol, ethanol, acetone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and tetrahydrofuran, can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 110 ° C to 100 ° C, particularly preferably at 60 ° C to 70 ° C.
  • reaction of reacting compound (XLVI) with compound (LXVII) can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (XLV) with compound (XLVI).
  • the compound (I) obtained by force is optionally converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the starting compound (II) can be produced, for example, according to the method described in Journal Op'American * Chemical Society, p. 350, 65, 1943.
  • Example 1 Specific examples (examples) of the compound (I) of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • Example 1 Specific examples (examples) of the compound (I) of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • 2-methyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenylcanoleponinole) obtained in Example 11- (3) at room temperature was prepared by adding a solution of 100 mg of 2-methylaminoethanol in 1 ml of dimethylformamide at room temperature. To a solution of 120 mg of 1- (4-methyl-4-methoxybenzinoleamino) pyrimidine in 1 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature and 50 ml of water are added.
  • Example 1 The compounds obtained in Examples 1 to (3) and the corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example (4) or Example 2 to obtain the compounds shown in Table 1 below.
  • Example 1- (2) The compounds obtained in Example 1- (2) and the corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example 11 (3) and Example 11 (4) to obtain the compounds shown in Table 2 below. .
  • a mixture of 0.521 g and 20 ml of tetrahydrofuran is stirred at room temperature for 20 minutes to obtain a suspension.
  • the suspension is added dropwise to a solution of 4.90 g of the compound obtained in (1) above in 25 ml of tetrahydrofuran over 10 minutes under ice-cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 68 2- (2-Pyridylmethoxy) -1-5-carboxy-41- (3-chloro-4-methoxypendinoleamino) pyrimidine 1O Omg 2-hydroxymethylpyrimidine 30 mg obtained by (3) A mixture of 53 mg of dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodiimide hydrochloride and 33 mg of dimethylaminopyridine in 3 ml of dimethylformamide is stirred at room temperature for 2 hours. Pour the reaction mixture into water and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 70 2- (2-pyridylmethoxy) -1-5-canolepoxy-14- (3-chloro-4-methoxybenzinoleamino) pyrimidine 13 Omg obtained in Example 68- (3), methylene chloride 6 ml A mixture of 0.1 ml of thioyl chloride is stirred at room temperature for 1 hour. The volatiles are removed under reduced pressure, methylene chloride is further added, azeotropic distillation is performed under reduced pressure, and the mixture is diluted with 3 ml of methylene chloride.
  • Example 68 A solution of 10 mg of 2- (2-pyridylmethoxy) -l-5-carboxy-l-l- (3-chloro-l-methoxybenzylamino) pyrimidine obtained in (3) in 3.5 ml of a methylene chloride 3.5 ml solution was added. 0.02 ml of thioyl chloride is added at room temperature, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure at room temperature and more methylene chloride The mixture is azeotropically distilled under reduced pressure.
  • the obtained residue is suspended in methylene chloride (8 ml), and the mixture is stirred with ice cooling to a mixture of 29 mg of N-methylmethoxyamine hydrochloride and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (3 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 68 The compound obtained in (3) and the corresponding starting material were treated in the same manner as in Example 6970 to obtain the compounds shown in Table 3 below.
  • Example 68 The compound obtained in (1) was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 1.50 g of L-prolinol and 1.60 g of triethylamine in 10 ml of tetrahydrofuran was added at room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 84 A solution of 2-methylthio-14- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -15-forminolepirimidine l.OO g obtained in (2) in 10 ml of tetrahydrofuran at 178 ° C. Into the solution with a syringe to obtain a yellow suspension. This is stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • reaction solution is stirred at 178 ° C for 5 minutes, and then a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil.
  • Example 87 The compound obtained in Example 88, 124. Omg, was added in the same manner as in Example 87.
  • reaction mixture is poured into a 10% aqueous solution of citric acid under ice-cooling, the organic layer is separated, washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 68 2- (methylsulfinyl) -14- (3-chloro-4- (methoxypentinoleamino) -1-5-ethoxycarbonylpyrimidine obtained in (1)
  • hydrofuran (6 ml) was added dropwise 2 N sodium hydroxide (1.32 ml) under ice-cooling over 2 minutes under ice-cooling, and the reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling.
  • 8 ml of tetrahydrofuran and 6 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide are added, and the reaction mixture is stirred for 30 minutes under ice cooling.
  • the first fraction was concentrated under reduced pressure, and 33 mg of a slightly brown oily substance, 2-methylthio-1- (3-chloro-1--4-methoxypentinoleamino) -15-ethoxycarpulpyrimidine, was added. obtain.
  • reaction mixture is neutralized with a 10% aqueous solution of citric acid, and tetrahydrofuran and ethanol are distilled off under reduced pressure. The resulting precipitate is collected and washed with water to give a colorless powder.
  • the powder is dissolved in a mixture of 10% sodium hydroxide monoethyl acetate, and the aqueous layer is separated and washed with ethyl acetate.
  • Anhydrous tetrahydrofuran consisting of 356 mg of 2-chloro-1,4- (3-chloro-4-4-methoxybenzizoleamino) -1-5-ethoxycarbylpyrimidine (compound obtained in Example 95) and 109 mg of 2-hydroxymethylpyridine 4 Add 12 mg of potassium t-butoxide to a 5 ml solution under ice-cooling and stir for 30 minutes.
  • the collected organic layer is washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is diluted with water.
  • the mixture is washed with a mixed solvent of isopropyl ether and ethyl acetate (1: 1), and the organic layer is extracted with 10% hydrochloric acid.
  • the collected aqueous layer is washed with a mixed solvent of isopropyl ether / ethyl acetate (2: 1), basified with 10% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 287 The corresponding starting material is worked up as in Example 287 to give the compounds listed in Table 7 below.
  • Example 297 2-Methoxycarbonyl 3- (3-chloro-1-4-methoxybenzylidamino) -1-5-chlorovirazine obtained in (3) was added to a solution of 7 lmg of 5-chlorovirazine and 25 mg of 2-hydroxymethylpyridine in 3 ml of tetrahydrofuran. 26 mg of potassium t-butoxide are added under water cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. Dilute the reaction mixture with 10% aqueous citric acid and extract with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure.
  • Residue Is purified by silica gel column chromatography (silica gel 5 g, solvent; solvent form: ethyl acetate 3: 1), separated, crystallized with isopropyl ether, and the light yellow crystalline powder of 2-methoxycarbonyl 3 — (3-Chloro-4-methoxybenzylamino) -1-5- (2-pyridylmethoxy) virazine (25 mg) is obtained. Melting point: 132-133 ° (:, MS (m / z): 415 (M + H) + Example 299
  • Example 304 The corresponding starting material is worked up as in Example 304 to give the compounds shown in Table 11 below.
  • Example 307 The corresponding starting material is worked up as in Example 307 to give the compounds shown in Table 12 below.
  • a mixture of 4 g and 170 ml of getyl ether is stirred at room temperature for 15 hours.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the pale yellow solid residue is diluted with a mixed solvent of 170 ml of acetic acid and 17 ml of water, and the mixture is refluxed for 9.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with 50 g of silica gel using a mixed solvent of chloroform and methanol (1: 1).
  • Example 310 The corresponding starting material is worked up as in Example 310 to give the compounds shown in Table 13 below.
  • Aqueous sodium bicarbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed, dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Crystallization from ether yields 55 mg of 5-promo 3- (3-chloro-1-4-methoxybenzylidamino) -12- (2-pyrimidylmethylaminocarbonyl) pyridine as pale yellow crystals. Melting point: 179-183 ° C (decomposition).
  • Example 317 In the same manner as in Example 316 (5) and (6) above, 3- (3-chloro-3-methoxybenzylamino) pyridine-12-carboxylic acid was converted to 3- (3-3-chloro-1-hydroxy) -Methoxybenzylamino) 1- (2-hydroxymethinol-1-pyrrolidinyl) -2- (21-morpholini / reethylaminocarbonyl) pyridine is obtained. MS (/ z): 505 (M + H) +.
  • reaction mixture is diluted with a 10% aqueous solution of citric acid to which ice has been added, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract layers were combined, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a light brown crystalline powder as 4- (3-chlorobenzyl-4-methoxybenzylamino). 2.92 g of 1,2,6-dichloropyrimidine-15-carboxylic acid are obtained. Melting point: 144-151 ° C
  • reaction mixture is acidified with 10% hydrochloric acid, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed, dried and concentrated in vacuo. The obtained solid is triturated with hexane to obtain 10.42 g of 4,6-dichloro-15-carboxy-2-methinorethiopyrimidine as a slightly brown crystalline powder. Melting point: 151-158 ° C (decomposition)
  • the organic layer is extracted with a 10% aqueous solution of citric acid, the aqueous layer is made basic with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer is washed, dried and concentrated in vacuo.
  • 6- (4-Hydroxypiperidine-1-1-yl) 1-2-clopyrimidine 617m get g.
  • reaction mixture is diluted with aqueous citric acid, made basic with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed, dried and concentrated in vacuo to give a pale yellow powder of 4- (3-chloro-1--4-methoxybenzylamino) -15-methoxycarbonyl-16- (5,6,7 ,
  • Example 326 4- (3-chloro-1-4-methoxybenzylamine) obtained in (4) 15- [2- (4-Resin methoxy-3-propomophenyl) ethoxyproponyl] —6— Chloro-2-methylthiopyrimidine and the corresponding starting compound were subjected to the same operation as in Example 321 (3), namely, the suspension of the compound was suspended in dimethylformamide, and 3 equivalents of triethylamine and 3 equivalents of RH were added. (Amines described in Table 16 below) and shaken at room temperature for 16 hours.
  • the resin is separated by filtration, washed several times with dimethylformamide, hydrated dimethylformamide (50%), water, methanol, tetrahydrofuran, and isopropyl ether, and dried under reduced pressure to obtain a compound described in Table 16 below. Get.
  • each of the resin compounds obtained in the above (1) was swelled by suspending the reacting resin in methylene chloride. 2,5 eq.) In methylene chloride and shake at room temperature for 16 hours. The resin is filtered off, washed with methylene chloride, dimethylacetamide, methanol and isopropyl ether several times, and dried under reduced pressure to obtain the compounds shown in Table 17 below.
  • Example 321 (6) The compound obtained in the above (3) was suspended in the same manner as in Example 321 (6), that is, the resin to be reacted was suspended in tetrahydrofuran, and 10 equivalents of a sodium methoxide / methanol solution was added thereto. Stir at 2.5 C for 2.5 hours. After cooling, add a 10% aqueous solution of citric acid to each reaction solution, neutralize with aqueous sodium bicarbonate, and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After each concentration under reduced pressure, the residue was purified using silica gel column chromatography and preparative thin-layer silica gel, etc. to give the following compound represented by the following 19th formula: Compounds of Examples 332-4, 334-4, and 335-4 Get.
  • Example 326 4- (3-chloro-1--4-methoxybenzylamino) -15- [2- (4-methoxy-4-methoxyphenyl) ethoxycanoleponyl] -6-chloro-obtained in Example 326 (4) above 2-Methylthiopyrimidine and the corresponding starting compound (RiH) were treated in the same manner as in Examples 327 to 335 (1) to (4) above, and the compounds described in Table 20 below, the compounds of Example 340 and Example 341 were obtained. Get.

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Description

明 細 書 環状化合物 技術分野
本発明は cGMP特異的ホスホジエステラーゼ（PDE)阻害作用（PDE V阻 害作用）を有し医薬として有用な新規環状化合物およびその製法に関する。
背景技術
—般に、 細胞内セカンドメッセンジャーである c GMPは、 生体内の組織に広 く分布するホスホジエステラーゼにより分解され不活性化される;^、 該 PDE活 性を阻害すると、 細胞内の cGMPの濃度が上昇し、 その結果、 種々の薬理作用、 例えば、 血管平滑筋弛緩作用、 気管支平滑筋弛緩作用、 血小板,抑制作用等が 発現することが知られている。
また、 このような cGMP特異的 PDE阻害作用（即ち、 PDE VP且害作用） を有する化合物は、 cGMP系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患、 例 えば、 高血圧症、 狭心症、 心筋梗塞、 慢性および急性心不全、 肺高血圧症 (WO 96/05176等）、 前立腺肥大 (オーストラリァ特許公開 9955977)等 の治療に有用であることが知られており、 さらに女性性機能不全 [Vemulapalli ら、 ライフ ·サイエンシーズ、 第 67卷、 第 23— 29頁（2000年） （Life Sciences)] 、 糖尿病性胃不全麻痺 〔Watkins ら、 ジャーナル'ォプ■クリニ力 ル ·インべスティゲーション、 第 106卷、 第 373— 384頁（2000年） (J. Clin. Invest. )〕 、 ァカラシァ 〔Bortolotti ら、 ガス小口ェンテロロジ一、 第 118卷、 第 253— 257頁（2000年） （Gastroenterology);] 、 下痢
[Mule ら、 プリティッシュ 'ジャーナル'ォプ 'ファーマコロジ^"、 第 127 卷、 第 514— 520頁（1999年） (Br. J. Pharmacol.)] 、 便秘 [： Bakre ら、 ジャーナル.ォプ 'セルラー'バイオケミストリー、 第 77卷、 第 159— 16 7頁（2000年） （J. Cell. Biochem.)] 、 喘息 [Turner ら、 プリティッシ ュ■ジャーナル ·ォプ ·ファーマコ口ジー、 第 1 1 1巻、 第 1 198— 1204 頁（1994年） （Br. J. Pharmacol.)] の治療に用いうる可能性も報告されてい る。
さらに、 PDE V阻害作用を有する 1— 〔4一エトキシ一 3—（6， 7—ジヒ ドロー 1—メチルー 7—ォキソ一 3—プロピル一 1H—ピラゾ口 〔4, 3-d] ピリミジン一 5—ィル）フエ-ルスルホニル〕 一4ーメチルビペラジン 〔一般 名；シルデナフィル (Sildenafil):) が陰茎勃起不全等の疾患の治療に有用である ことも報告されている 〔Boolell ら、 ザ'ジャ^ "ナル ·ォプ'ゥロロジー サプ リメント、 第 155卷、 第 5号、 第 495A頁 739 (1996年） （The Journal of Urology, Supplement)ヽ Terrett ら、 バイオオルガニック -アン ド■メディシナル 'ケミストリー 'レタ^"ズ、 第 6卷、 第 15号、 第 1819頁 (1996年） (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) およひ allard ら、 プリティシュ 'ジャーナル■ォプ ·ファ一マコ口ジー プロシ^"ディング ·サプ リメント、 第 118卷、 153 P (1996年） （British Journal of
Phannaco丄 ogy, Proceeding Supplement)] 。
しかしながら、 シルデナフィルには、 頭痛、 顔面紅潮、 消化管障害、 鼻炎、 色 覚異常および勃起持続症等の副作用があることも報告されている 〔Irwin ら、 ザ 'ニュー 'ィングラド■ジャーナル 'ォブ 'メディシン、 第 338卷、 第 20 号、 第 1397— 1404頁 （1998年） （The New England Journal of Medicine)、 Morales ら、 ィンターナショナノレ ·ジャーナノレ ·ォプ■ィンポテン ス · リサーチ、 第 10巻、 第 2号、 第 69— 73頁 （1998年）
(International Journal of Impotence Research) および Goldenberg クリニ カル 'セラピューテイクス、 第 20卷、 第 6号、 第 1033— 1048頁 （19 98年リ (Clinical Therapeutics)] 。
また、 ィヌの実験において、 シルデナフィルは網膜組織の光応答の影響に関し て PDE V I阻害作用と相関していることが報告されており [Morales ら、 ィ ンターナショナル'ジャーナル'ォプ'インポテンス 'リサーチ、 第 10卷、 第 2号、 第 69— 73頁 （1998年） (International Journal of Impotence Research)] 、 一方、 網膜の PDE V Iが視覚機能において重要な役割を奏して いることも報告されている [Morales ら、 インターナショナル ·ジャーナル.ォ ブ ·ィンポテンス ·リサーチ、 第 10卷、 第 2号、 第 69— 73頁 （1998 年) (International Journal of Impotence Research) およぴ Estrade ら、 ョ 一口ビアン■ジャーナノレ ·ォプ■ファーマコロジ一、第 352卷、 第 1 57— 1 63M (1 9 98年) (European Journal of Pharmacology) J。
発明の開示
本発明は、 優れたホスホジエステラーゼ V(PDE V)P且害作用を有し、 かつ 副作用の少ない陰茎勃起不全の予防 ·治療薬として有用な新規環状化合物を するものである。 さらに、 本発明は、 このような新規環状化合物の製法をも提供 するものである。
本発明は、 一般式（I) ：
(り
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xは、 式： =CH—または =N—、
Yは、 式：一 NH—、 一 NR4—、 — S—、 一 O—、 一 CH=N―、 -N = C
H
― C=N一 ― C=C—
I , I
H―、 一 N = N—、 一 CH = CH―、 R 、 R6 、 または
— N=C一
R7 ヽ
R1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複 素環式基で置換されていてもょ 、水酸基、 またはシァノ基、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよい低級アルキ ルァミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式 基で置換された低級アルキルァミノ基、 または置換されていてもよいァリール基 置換アミノ基、
R3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アル コキシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよ い含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいアミノ基、
R 4、 R 5、 R 6または R 7は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されて いてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 または 置換されていてもよいアミノ基を表し、
また、 R 4、 R 5、 R 6または R 7は、 R 3と互いに結合し、 式： /
Figure imgf000006_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 但し、
Xが、 式： = N—であり、 Yが、 式：一 C H = N—または一 N = C H—であり、 R 2が、 置換されていてもよいァリール基で置換されたメチル基でモノ置換され たァミノ基であり、 そして R 3が、 置換されていてもよい低級アルキノレ基、 置換 されていてもょ ヽ含窒素複素環式基置換低級アルキル基でモノ置換されたァミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基でモノ置換されたァミノ基、 または 置換されていてもよいシク口低級アルキル基でモノ置換されたァミノ基である場 合は、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 置換されていてもょレ、含窒素複素環式基で置換されていてもょ 、水酸基、 またはシァノ基を表す。 )
で示される環状化合物またはその薬理的に許容し得る塩を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本宪明の化合物（I )において、 式： 、
(式中、 Xおよび Yは前記に同じ）
で示される環としては、 ベンゼン環または 5 ~ 6員の単環式含窒素複素環式基が 挙げられ、 さらに具体的には、 フエニル基、 またはピロリル基、 チェニル基、 フ リル基、 ィミダゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミ ジ-ル基、 ピリダジニル基、 1 , 2， 4—トリアジニル基等の 5〜 6員の芳香族単 環式含窒素複素環式基が挙げられる。
R 1で示される 「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、 シクロ 低級アルキル基、 水酸基、 保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 ァリール基、 低級アルコキシァリール 基、 水酸基置換低級アルキルァリール基、 ハロゲン原子置換ァリ ル基、 フリル 基、 ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 水酸基置換低級アルキルピリジル 基、 低級アルキルピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルコキシピリミジェル基 およびモルホリニル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されて いてもよ!/、低級アルコキシ基が挙げられる。
R 1で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基、 ピリジル基、 低級アルキルアミノ基、 シァノ基、 フエニル基、 低級 アルコキシ基および/またはハ口ゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、 ィンダニル基および水酸基置換低級アルキル基から選ばれる同一または異なる 1 ~ 3個の基で置換されていてもよい低級アルキルァミノ基、 あるいはィンダニル ァミノ基が挙げられる。
R 1で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の含窒素複素環式 基としては、 5〜1 4員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、 より具体的に は、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基および 8〜 1 2員の二環式含窒素複素環 式基があげられ、 さらに具体的には、 ピロリジニル基、 ピぺラジュル基、 ピペリ ジル基等の 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基、 1 H— 2， 3—ジヒド 口ピロ口 [ 3，4— b ] ピリジン一 2—ィル基、 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロイミ ダゾ [ 1， 2— a ] ピラジン一 7—ィル基、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1， 7 一ナフチリジン一 7—ィル基等の前記 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式 基に 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した 8 ~ 1 0員の二環式含窒素 複素環式基が挙げられる。 これらの含窒素複素環式基は、 水酸基、 保護されてい てもよぃァミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 水酸基置換低級アルキル基、 ォキソ基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ホルミル基、 メシル基、 保護されていてもよい水酸基置換低級アルカノィル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 力ルバモイル基、 ベンゼン環が低級アルコキシ 基で置換されたベンジルァミノ基、 およびベンゼン環がハロゲン原子で置換され たベンジルァミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個の基で置換されてい てもよい。
R 1で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基で置換されていても よい水酸基」 としては、 ピペリジル基、 低級アルキルピペリジル基、 およびピリ ジル基から選ばれる含窒素複素環式基で置換されて Vヽてもよ ヽ水酸基が挙げられ る。
R 2で示される 「置換されていてもよいァリール基」 におけるァリール基とし ては、 5〜1 0員単環もしくは二環式芳香族炭化水素基があげられ、 具体的には、 フエニル基、 ナフチル基等が挙げられる。 その 「置換されていてもよいァリール 基」 の置換基としては、 「置換されていてもよいァリール基で置換されていても よい低級アルキルアミノ基」 の場合は、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 保護 されていてもよいアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシピリジル基、 保護されてい てもよい低級アルキルアミノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子置換低級アルキル基、 低級アルキレンジォキシ基、 シァノ基、 保護されていてもよい水酸基置換低級ァ ルキル基、 低級アルキルスルホニル基おょぴ低級アルキルスルフィエル基が挙げ られ、 これらから選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよ い。 また 「置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよい低級アルコ キシ基」 の場合は、 該ァリール基は、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子おょぴシ ァノ基から選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよい。
R 2で示される 「含窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 ピリジル基、 ピリミジニル基およびピラジュル基から選ばれる同一また は異なる 1〜 3個の含窒素芳香族複素環式基で置換された低級アルコキシ基が挙 げられる。
R 2で示される「置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル アミノ基」としては、 例えばィンドリル基、 ピリミジニル基、 ベンゾフラニル基、 ジヒドロべンゾフラニル基、 低級アルキルピリミジニル基、 ジヒドロベンゾォキ サゾリル基およびジヒドロべンゾィミダゾリル基から選ばれる同一または異なる 1— 4個の置換されていてもょ 、複素環式基で置換された低級アルキルァミノ基 が挙げられる。
R 3で示される 「置換されていてもよいァリール基」 としては、 低級アルコキ シ基および低級アルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で 置換されていてもよいァリール基または 1〜 2個の低級アルキレンジォキシ基で 置換されていてもよいァリール基が挙げられる。 また、 「ァリール基」としては、 5— 1 0員単環もしくは二環式芳香族炭化水素基が挙げられ、 具体的には、 フエ ニル基、 ナフチル基等が挙げられる。
R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素複 素環式基としては、 5〜6員の単環式含窒素複素環式基があげられ、 具体的には ピペリジル基、 ピぺラジュル基、 モルホリニル基等の 5 ~ 6員の非芳香族単環式 含窒素複素環式基やピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピリジル基、 イミダゾリ ノレ基等の 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環式基が挙げられる。 この含窒素複 素環式基は低級アルキル基、 水酸基、 アミノ基、 クロロスルフィニルォキシ基お ょぴピペリジルォキシスルフィ二/レオキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個の基で置換されていてもよい。
R 3で示される 「置換されていてもよい低級アルキル基」 としては、 モルホリ ニル基、 ピリジル基、 低級アルキルスルホニル基およびジ低級アルコキシホスホ リル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級 アルキル基が挙げられる。
R 3で示される 「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、 ピリジ ル基、 低級アルコキシピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルキルアミノ基、 ピ ラジュル基、 フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ピリミジェ ル基置換ォキシ基、 ピリジル基置換ォキシ基、 ピリミジ -ル基置換低級アルコキ シ基、 モルホリニル基、 低級アルキルモルホリニル基、 N—低級アルキル— N— ピリミジエルァミノ基、 ジ低級アルキルジォキソラニル基、 低級アルコキシ低級 アルコキシ基、 ピリジルカルポニルァミノ基、 水酸基、 ピペリジル基および低級 アルキルピペリジル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されて いてもよ!/、低級アルコキシ基が挙げられる。
R 3で示される 「置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 水酸基で置換されていてもよいシク口低級アルコキシ基が挙げられる。 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基置換水酸基」 として は、 例えば、 ピリミジェル基およびシァノ基置換低級アルキル基から選ばれる同 一または異なる 1 ~ 4個の基で置換されていてもよ 、含窒素複素環式基置換水酸 基が挙げられる。
R 3で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 （i ) 低級アル コキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 （i i )シァノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級ァルコキシ基およぴ /またはハ口ゲン原子で置換されて いてもよいフエニル基、 力ルバモイル基、 低級ァノレキルアミノ基、 ピリジル基、 低級アルキルピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 ピリミジニル基、 低級ァ ルコキシピリミジニノレ基、 モルホリュル基、 低級アルキルモルホリニル基、 水酸 基置換低級アルキルモルホリニル基、 シァノ低級アルキルモルホリニル基、 水酸 基置换ピペリジル基、 ォキソ基置換ピペラジニル基、 低級アルキルピペラジニル 基、 低級アルキルスルホュルピペラジ-ル基、 ピロリジニル基、 低級アルキルピ ロリジニル基、 低級アルキルピラジュル基、 テトラヒドロフラニル基、 低級アル コキシフエノキシ基、 低級アルコキシピリジルァミノ基およびピリミジニルァミ ノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級ァ ルキル基、 ( i i i )水酸基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエ ニル基、 （ i V )低級アルキル基で置換されていてもよいピ.リジル基、 （ V )ピリミ ジニル基、 （ V i )低級アルキル基で置換されていてもよいビラゾリル基、 ( V i i )低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、 ( v i i i )ォキ ソ基で置換されていてもよいべンズ [ b ] モルホリニル基、 および（i X )モルホ リニル基、 （X )低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級 アルキル基、 シァノ低級アルキル基、 水酸基置換低級アルカノィル基、 ホルミル 基、 低級アルコキシ低級アルカノィル基、 および低級アルキルアミノ低級アル力 ノィル基から選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよいピ ペリジル基、 ( x i) 保護されていてもよい水酸基、 低級アルコキシ基おょぴピ リミジニル基置換ォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換さ れていてもよいシクロ低級アルキル基、 および （x ii) 低級アルキル基および低 級アルコキシカルボエルで置換されていてもよいピリミジニルァミノ基、 から選 ばれる同一または異なる 1〜 2個の基で置換されていてもよいアミノ基が挙げら れる。
また、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 水酸基の保護基としては、 ホルミノレ 基、 低級アルカノィル基等が挙げられる。
R 4、 R 5、 R6または R 7で示される「置換されていてもよいァリール基」として は、 低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、 「置換されていても よい含窒素複素環式基」としては、 水酸基、 低級アルキル基、 または水酸基置換 低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環式基、 「含窒素複素環式基」 としては、 、 5〜 1 4員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、 より具体的に は、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基および 8〜 1 2員の二環式含窒素複素環 式基が挙げられ、 さらに具体的には、 ピロリジュノレ基、 ピペラジニル基、 ピペリ ジル基等の 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基、 1 H- 2 , 3—ジヒド 口ピロ口 [ 3，4— b ] ピリジン一 2—ィル基、 5， 6 , 7 , δ—テトラヒドロイミ ダゾ [ 1， 2— a ] ピラジン一 7—ィル基、 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1 , 7 一ナフチリジン一 7—ィル基等の前記 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式 基に 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した 8〜 1 0員の二環式含窒素 複素環式基が挙げられる。 「置換されていてもよい低級アルコキシ基 Jとしては、 低級アルコキシ基、 「置換されていてもよいアミノ基」としては、 含窒素複素環式 基置換低級ァノレキル基、 水酸基置換シク口低級アルキル基または低級アルキル基 で置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、 また、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000011_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい。
また、 上記本発明の化合物において、 置換基の数を特に記載していない場合は 、 複数個の場合をも含む （例えば、 低級アルキルアミノ基の場合は、 モノもしく はジ低級アルキルァミノ基を含む） ものである。
本明細書を通じて、 低級アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 イソブチル、 t e r t—ブチル等の炭素数 1〜 6の直鎖または 分岐鎖アルキル基を意味する。 低級アルコキシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロピルォキシ、 プチルォキシ、 イソブチルォキシ、 t e r t— プチルォキシ等の炭素数 1〜 6の直鎮または分岐鎖アルコキシ基を意味する。 低 級アルカノィル基とは、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等の炭素数 2〜 7の 直鎖または分岐鎖アルカノィル基を意味する。 シクロアルキル基とは、 シクロプ ロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシ /レ、 シクロへプチ/レ等の 炭素数 3〜 8のシクロアルキルを意味する。 低級アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン等の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖アルキレン基を意 味する。 ァリール基とは、 フエニル基、 ナフチル基、 インドリル基、 インダニノレ 基等の単環、 二環または三環式の 6— 1 4員ァリール基 （一部が飽和していても よい） を意味する。 含窒素複素環式基とは、 単環または二環式の 5— 1 4員含窒 素複素環式基を意味する。
本発明の化合物 （I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I ) におい て、
Xが、 式： = N -であり、
Yが、 式： - NH - 、 - NR4 -、 - S - 、 - 0 - 、 - CH = N - 、 - N = CH - 、 - N = N -、 - CH = CH― 、
-C=N— 一 C=C— ― N=C一
R6 または n7
であり、
R 1が、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもよい水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2が、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよい低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルアミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3が、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 R 4、 R 5、 R6または R 7は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されてい てもよ Vヽ含窒素複素環式基、 置換されていてもょ ヽ低級アルコキシ基または置換 されていてもよいアミノ基であり、
また、 R4、 R5、 R6、 または R7は、 R3と互いに結合し、 式：
H3C
Figure imgf000013_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよく、 但し、
Xが、 式： = N -であり、
Yが、 式： - CH = N -または N = CH -であり、
R 2が、 置換されていてもよいァリール基で置換されたメチル基でモノ置換され 'たァミノ基であり、
R 3が、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい含窒素複 素環式基置換低級アルキル基でモノ置換されたァミノ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基でモノ置換されたァミノ基または置換されていてもよいシクロ アルキル基でモノ置換されたァミノ基である場合は、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基で置換されていてもよい水酸基、 ま たはシァノ基である化合物が挙げられる。
本発明の化合物 （I ) のうち、 他の好ましい化合物としては、 一般式 （I ) に おいて、
Xが、 式： = CH -または = N -を表し、
Yが、 式： - NH -、 - NR4 -、 - S -または - 0 - を表し、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもよい水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよい低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルァミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 R 4は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 または置換されていてもよいァ ミノ基であり、
また、 R4は、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000014_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 化合物が挙げられる。
本発明の化合物 （I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I ) におい て、
Xが、 式： = N -であり、
Yが、 式： - N = N -、 - CH = CH -、
H
C=N— ― C=C一 一 N=C—
5 、 R6 または ^ であり、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもょ 、水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもょレ、低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルアミノ基、 または置換されていてもよいァリール基置 換ァミノ基であり、
R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 R 5、 R6または R 7は、 置換されていてもよいァリーノレ基、 置換されていてもよ い含窒素複素環式基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 または置換され ていてもよいアミノ基であり、
また、 R5、 R6、 または R7は、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000015_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 化合物が挙げられる。
本宪明の化合物 （I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 ( I ) におい て、
Xが、 式： = N -、
Yが、 式： - CH = N -または- N = CH -、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもよい水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもょレヽ低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルァミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 但し、
R 2が、 置換されていてもよいァリール基で置換されたメチル基でモノ置換され たァミノ基であり、
R 3が、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい含窒素複 素環式基置換低級アルキル基でモノ置換されたァミノ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基でモノ置換されたァミノ基、 または置換されていてもよいシク 口アルキル基でモノ置換されたァミノ基である場合は、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基で置換されていてもよい水酸基、 ま たはシァノ基である、 ィ匕合物が挙げられる。
本発明の化合物 （I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 ( I ) におい て、
Xが、 式： = CH _を表し、
Yが、 式： - CH = N -、 - N = CH -、 - N = N -、
H
C=N一 —— C= C一 一 N=C—
R6 または r.7 であり、
R 1が、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもょレ、水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2が、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよい低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもょレヽ複素環式基 で置換された低級アルキルァミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3が、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 R 5、 R6または R 7は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い含窒素複素環式基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 または置換され ていてもよいアミノ基であり、
また、 R5、 R\ または R7は、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000017_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 ィ匕合物が挙げられる。
本発明の化合物 ( I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 ( I ) におい て、
Xが、 式： = C -であり、
Υが、 式： - CH = CH -であり、
R 1が、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもょレ、水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2が、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよ V、低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルアミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3が、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいアミノ基である、 化 合物が挙げられる。
本発明の化合物 （I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 ( I ) におい て、
( 1 ) シクロ低級アルキル基、 水酸基、 保護されていてもよい低級アルキルアミ ノ基、 低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルコ キシフエ二ノレ基、 水酸基置換低級アルキルフエュル基、 フリル基、 ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 水酸基置換低級アルキルピリジル基、 低級アルキル ピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルコキシピリミジニル基およびモルホリ二 ル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもょレ、低級ァ ノレコキシ基、
( 2 ) 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ピリジル基、 低級アルキル アミノ基、 シァノ基、 低級アルコキシ基おょぴ Zまたはハロゲン原子で置換され ていてもよいフエニル基およぴ水酸基置換低級アルキル基から選ばれる同一また は異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキルァミノ基、
( 3 ) インダニルァミノ基、 „
( 4 ) 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 ォキソ基、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、 低級 アルキルァミノ基で置換されていてもよいピリミジニル基、 ホルミル基、 メシル 基、 保護されていてもよ V、水酸基置換低級ァルカノィル基およぴカルバモイル基 カ ら選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよい含窒素複素
( 5 ) ピリジル基で置換されていてもよい水酸基、 または
( 6 ) シァノ基、
( 1 ) 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ホルミルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシピリジル基、 低級アルキルァミノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子置換低級アルキル基、 低級アルキレンジォキシ基、 シァ ノ基、 保護されていてもよい水酸基置換低級アルキル基、 低級アルキルスルホ二 ル基および低級アルキルスルフィニル基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個 の基で置換されていてもよいァリール基で置換された低級ァルキルァミノ基、 ( 2 ) 低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1〜 4個の基で置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 ( 3 ) ピリジル基で置換された低級アルコキシ基、
(4 ) インドリスレ基、 ピリミジニノレ基、 ベンゾフラ二ノレ基、 ジヒドロベンゾフラ ニル基、 低級アルキルピリミジニル基、 ジヒドロべンゾォキサゾリル基またはジ ヒドロべンゾィミダゾリル基で置換された低級アルキルァミノ基、
( 5 ) インダニルァミノ基、
が
( 1 ) 低級アルコキシ基および低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異 なる 1 ~ 4個の基で置換されていてもよいァリール基または i〜 2個の低級アル キレンジォキシ基で置換されていてもよいァリール基、
( 2 ) 低級アルキル基、 水酸基、 アミノ基、 クロロスルフィニルォキシ基および ピペリジルォキシスルフィエルォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜4個 の基で置換されていてもょ 、含窒素複素環式基、
( 3 ) モルホリニル基およびジ低級アルコキシホスホリル基から選ばれる同一ま たは異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキル基、
( 4 ) ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 ピリミジェル基、 低級アルキル アミノ基、 ビラジニル基、 フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ピリミジニル基置換ォキシ基、 ピリジル基置換ォキシ基、 ピリミジニル基置換低 級アルコキシ基、 モルホリニル基、 低級アルキルモルホリニル基、 N—低級アル キル— N—ピリミジニルァミノ基、 低級アルキルジォキソラニル基、 低級アルコ キシ低級アルコキシ基、 ピリジルカルポニルァミノ基、 水酸基、 および低級アル キルピぺリジル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された低級 アルコキシ基、
( 5 ) 水酸基で置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、
( 6 ) ピリミジニル基、 低級アルキル基およびシァノ基置換低級アルキル基から 選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよいピペリジル基置 換水酸基、 または
( 7 )
( i ) 低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
( i i ) シァノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ基および/また はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、 力ルバモイル基、 低級アル キルアミノ基、 ピリジル基、 低級アルキルピリジル基、 低級アルコキシピリジル 基、 ピリミジェル基、 低級アルコキシピリミジニル基、 モルホリニル基、 低級ァ ルキルモルホリニル基、 水酸基置換低級アルキルモルホリニル基、 シァノ低級ァ ルキルモルホリニル基、 水酸基置換ピペリジル基、 ォキソ基置換ピぺラジュル基、 低級アルキルピぺラジュル基、 低級アルキルスルホ二ルビペラジニル基、 ピロリ ジ-ル基、 低級アルキルピロリジニル基、 低級アルキルピラジュル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 低級アルコキシピリジルァミノ基およびピリミジニルァミノ基 から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキ ル基、
( i i i ) 水酸基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、
( i V ) 低級ァルキル基で置換されていてもよいピリジル基、
( V ) 低級アルキル基で置換されていてもよいビラゾリル基、
( V i ) 低級アルキル基で置換されていてもよいィソキサゾリル基、
( V i i ) モルホリニル基、
( V i i i ) 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級ァ ルキル基、 シァノ低級アルキル基、 水酸基置換低級アルカノィル基、 ホルミル基、 低級アルコキシ低級アル力ノィル基および低級アルキルァミノ低級アル力ノィル 基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個の基で置換されていてもよいピベリジ ノレ基、
( i x ) 保護されていてもよい水酸基、 低級アルコキシ基おょぴピリミジニノレ基 置換ォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよ ぃシクロ低級アルキル基、 および
( X ) 低級アルキル基および低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ いピリミジェノレアミノ基、 力 ら選ばれる同一または異なる 1〜 2個の基で置換されていてもよいアミノ基、 R4、 R5、 R6または R7が、
( 1 ) 低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、
(2) 水酸基、 低級アルキル基または水酸基置換低級アルキル基で置換されて いてもょ ヽ含窒素複素環式基、
(3) 低級アルコキシ基、
( 4 ) 含窒素複素環式基置換低級アルキル基、 水酸基置換シク口低級アルキル 基または低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基、
(5) R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000021_0001
で表されるラクトン環を形成していてもよい、 化合物が挙げられる。
本発明の化合物 （I) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I) におい て、
Xが、 式： = N -、
Yが、 式： - S -、
R 1が、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、 R2が、 低級アルコキシ基およびノヽロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1 〜 2個の基で置換されていてもよいフエニル基で置換されていてもよ V、低級アル キルアミノ基、
R3が、 低級アルコキシ基、 またはピリミジニル基置換低級アルキル基で置換さ れていてもよいアミノ基、 である化合物が挙げられる。
本努明の化合物 （I) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I) におい て、
が、 式： = N -であり、
Yが、 式： - N = N -、 - CH = CH -、
H
—— C=N— 一 C=C一 一 N=C一
R5 、 R6 または であり、
R1が、 （1) 低級アルキルアミノ基またはピリジル基で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、 （2) 水酸基または低級アルコキシ基で置換されていてもよ ぃァミノ基、 （3) 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 水酸基置換低 級アルキル基、 ォキソ基、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピ リジル基、 または低級アルキルァミノ基で置換されていてもよいピリミジニル基 で置換されていてもよい含窒素複素環式基、 または （4) ピリジル基で置換され ていてもよい水酸基、
R 2が、 低級ァノレコキシ基およぴ Zまたはハ口ゲン原子で置換されていてもよい フエニル基で置換されていてもょ 、低級アルキルァミノ基であり、
R3が、 (1) フエニル基で置換された低級アルコキシ基で置換されていてもよ い低級アルコキシ基、 または （2) (i) 低級アルコキシ基、 ピリジル基、 低級 アルキルピリジル基、 ピリミジェル基、 低級アルコキシピリミジュル基、 モルホ リニル基および低級アルキルピラジニル基から選ばれる同一または異なる基で置 换されていてもよい低級アルキル基、 (i i) 低級アルキル基で置換されていて もよいピリジル基、 または （i i i) 水酸基で置換されていてもよいシクロ低級 アルキル基で置換されていてもよいァミノ基であり、
R5、 R6または R7が、
(1) 低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、
(2) 水酸基、 低級アルキル基または水酸基置換低級アルキル基で置換されて いてもよい含窒素複素環式基、
(3) 低級アルコキシ基、
( 4 ) 含窒素複素環式基置換低級アルキル基、 水酸基置換シク口低級アルキル 基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
(5) R3と互いに結合し、 式： o
Figure imgf000022_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 化合物が挙げられる c 本発明の化合物 ( I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I ) におい て、
Xが、 式： = N -、
Yが、 式： - CH = N -、 - N = CH -、
( 1 ) シクロ低級アルキル基、 水酸基、 保護されていてもよい低級アルキルアミ ノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルコキシフエニル基、 水酸基置換低級アルキルフエニル基、 フリル基、 ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 水酸基置換低級アルキルピ リジル基、 低級アルキルピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルコキシピリミジ ニル基およびモルホリニル基から選ばれる同一または異なる 1 ~ 3個の基で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、
( 2 ) 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ピリジル基、 低級アルキル アミノ基、 シァノ基、 低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子で置換され ていてもよいフエ -ル基および水酸基置換低級アルキル基から選ばれる同一また は異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキルァミノ基、
( 3 ) インダニルァミノ基、
( 4 ) 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 ォキソ基、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、 低級 アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリミジニル基、 ホルミル基、 メシル 基、 保護されていてもょレ、水酸基置換低級アル力ノィル基およぴ力/レバモイル基 力 ら選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよい含窒素複素
( 5 ) シァノ基、 または
( 6 ) ピリジル基で置換されていてもよい水酸基、
( 1 ) 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ホルミルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシピリジル基、 低級アルキルァミノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子置換低級アルキル基、 低級アルキレンジォキシ基、 シァ ノ基、 保護されて ヽてもよ ヽ水酸基置換低級アルキル基、 低級アルキルスルホ二 ル基および低級アルキルスルフィニル基から選ばれる同一または異なる 1〜4個 の基で置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルキルァミノ基、
( 2 ) インドリル基、 ピリミジェル基、 ベンゾフラニル基、 ジヒドロベンゾフラ -ル基、 低級アルキルピリミジェル基、 ジヒドロべンゾォキサゾリル基またはジ ヒドロべンゾィミダゾリル基で置換された低級アルキルァミノ基、
( 3 ) インダニルァミノ基、
( 4 ) 低級アルコキシ基およぴノヽロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1〜 4個の基で置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 ( 5 ) ピリジル基で置換された低級アルコキシ基、
R 3が
( 1 ) 低級アルコキシ基および低級アルキルアミノ基から選ばれる同一または異 なる 1〜 4個の基で置換されていてもよいァリール基または 1〜 2個の低級アル キレンジォキシ基で置換されていてもよいァリール基、
( 2 ) 低級アルキル基、 水酸基、 アミノ基、 クロロスルフィエルォキシ基および ピぺリジルォキシスルフィニルォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個 の基で置換されていてもょ 、含窒素複素環式基、
( 3 ) モルホリニル基およびジ低級アルコキシホスホリル基から選ばれる同一ま たは異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキル基、
( 4 ) ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルキル アミノ基、 ピラジュル基、 フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ピリミジニノレ基置換ォキシ基、 ピリジル基置換ォキシ基、 ピリミジェル基置換低 級アルコキシ基、 モルホリニル基、 低級アルキルモルホリニル基、 N—低級アル キル一 N—ピリミジェルァミノ基、 低級アルキルジォキソラエル基、 低級アルコ キシ低級アルコキシ基、 ピリジノレカルボニルァミノ基、 水酸基、 および低級アル キルピぺリジル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された低級 アルコキシ基、
( 5 ) 水酸基で置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、
( 6 ) ピリミジェル基、 低級アルキル基おょぴシァノ基置換低級アルキル基から 選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよいピペリジル基置 換水酸基、 または
( 7 )
( i ) 低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
( i i ) シァノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ基および Zまた はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、 力/レバモイル基、 低級アル キルアミノ基、 ピリジル基、 低級アルキルピリジル基、 低級アルコキシピリジル 基、 ピリミジニル基、 低級アルコキシピリミジェル基、 モルホリニル基、 低級ァ ルキルモルホリニル基、 水酸基置換低級アルキルモルホリニル基、 シァノ低級ァ ルキルモルホリニル基、 水酸基置換ピペリジル基、 ォキソ基置換ピペラジ-ル基、 低級アルキルピペラジニル基、 低級アルキルスルホ二ルビペラジニル基、 ピロリ ジニル基、 低級アルキルピロリジニル基、 低級アルキルピラジュル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 低級アルコキシピリジノレアミノ基およびピリミジニルァミノ基 力 選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキ ル基、
( i i i ) 水酸基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエ二ル基、 ( i V ) 低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、
( V ) 低級アルキル基で置換されていてもよいビラゾリル基、
( V i ) 低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、
( v i i ) モノレホリニル基、
( V i i i ) 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級ァ ルキル基、 シァノ低級アルキル基、 水酸基置換低級アルカノィル基、 ホルミル基、 低級アルコキシ低級アル力ノィル基およぴ低級アルキルァミノ低級アル力ノィル 基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個の基で置換されていてもよぃピペリジ ル基、 および
( i X ) 保護されていてもよい水酸基、 低級アルコキシ基およびピリミジ -ル基 置換ォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよ ぃシク口低級アルキル基、
( X ) 低級アルキル基および低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ いピリミジニノレアミノ基、
力 ら選ばれる同一または異なる 1〜 2個の基で置換されていてもよいアミノ基、 である化合物が挙げられる。
本発明の化合物 （I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I ) にお V、 て、
Xが、 式： = CH - を表し、
Yが、 式： - CH = N -、 - N = CH -、 - N = N -、
H
― C=N - ― C=C一 一 N=C一
R6 または R7
であり、
R 1が、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
R 2が、 低級アルコキシ基およひソヽロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1 〜 2個の基で置換されていてもよいフエニル基で置換されていてもよい低級アル キルアミノ基、
R 3が、 （ 1 ) 低級アルコキシ基、 ( 2 ) ピリミジニノレ基またはモルホリニル基 で置換されていてもよい低級アルキル基、 または （3 ) 水酸基で置換されていて もよぃシクロ低級アルキル基、 で置換されていてもよいアミノ基である化合物が 挙げられる。
本発明の化合物 （I ) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I ) におい て、
Xが、 式： = C -であり、
Yが、 式： - CH = CH -であり、
R 1が、 ピリジル基置換低級アルコキシ基または水酸基置換低級アルキル基で置 換されていてもよいピロリジニル基、
R 2が、 低級アルコキシ基およぴノヽロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1 〜 2個の基で置換されていてもよいフエニル基で置換されていてもよい低級アル キルァミノ基、
R 3が、 （ 1 ) 低級アルコキシ基、 または、 （ 2 ) ピリミジニル基またはモルホ リニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 である化合物が挙げられる。 本発明の化合物 （I) のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I) におい て、
R R2、 R3、 R4、 R5、 R6または R 7上のァリール基が単環、 二環または三 環式の 6〜14員ァリール基 （一部が飽和していてもよい） 、 R1 R3、 R4、 R5、 R6または R 7上の含窒素複素環式基が単環または二環式の 5〜14員の含 窒素複素環式基、 である化合物が挙げられ、 さらに詳しくは、
R\ R2、 R3、 R R5、 R6または R 7上の単環、 二環または三環式の 6〜1 4員ァリーノレ基 （一部が飽和していてもよい） がフエ二ノレ基、 ナフチノレ基、 イン デニ/レ基、 またはインダニ/レ基、 である化合物が挙げられる。
さらに詳しくは、 1、 R3、 R4、 R5、 R6または R 7上の単環または二環式 の 5〜 14員の含窒素複素環式基が式： し、
Ν.
(¾、
Figure imgf000027_0001
で示される環であり、 環 Bが式
Γ N Ί
.0、
N- 、s' zS、
卫
Figure imgf000028_0001
または
HN、 である化合物が挙げられる。
より具体的には、
R\ R3、 R4、 R5、 R6または R7上の単環または二環式の 5〜14員の含窒 素複素環式基が、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ィミダゾリル基、 ピぺリジル基、 ピラゾリル基、 モルホリニル基、 ピぺラジュル基、 ピロリジニル基、 ジヒドロイ ソインドリノレ基、 テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピラジノレ基、 テトラヒド 口イソキノリル基、 ジヒドロー 5H—ピロ口 [3， 4-b] ピリジル基、 ナフチ リジル基、 ピラゾ [ 3 , 4— d ] ピリジル基、 テトラヒドロピリジル基、 ォキサ ゾロ [4, 5— c] ピリジル基、 ォクタヒドロピリ ド [3, 4— d] ピリミジニ ル基、 チアゾロ [4， 5-d] ピリジル基、 イミダゾ [4， 5-d] ピリジル基、 パーヒドロジァゼピエル基、 パーヒドロピペラジノ [3， 4— c] ピペラジニル 基、 テトラヒドロイソォキサゾロ [4， 5- c] ピリジノレ基、 へキサヒドロビラ ゾロ [4, 3- c] ピリジル基、 ジヒドロピリジゾレ基、 テトラヒドロォキサゾロ [5, 4— c] ピリジル基、 へキサヒドロピリ ド [3, 4-d] ピリミジェル基、 ォクタヒドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジニノレ基、 テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジル基、 イミダゾ [4， 5— b] ピリジル基、 ホモピペラジニル基、 パーヒドロビラジノ [1， 2— a] ピラジュル基、 テトラヒドロピリド [4, 3 -d] ピリミジニル基、 テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジル基、 テトラ ヒドロナフチリジル基、 である化合物が挙げられる。 本発明の化合物（I)またはその薬理的に許容しうる塩は、 R\ R2、 R3、 R R5、 R 6および/または R 7が不斉原子を有する場合、 当該不斉原子に基づ く光学異性体として存在しうるが、 本発明はこれらの光学異性体およびその混合 物のいずれをも含むものである。
本発明のィ匕合物（ I )またはその薬理的に許容しうる塩は、 優れた選択的 PDE V阻害作用を有するため、 色覚や血圧への影響も少ないため、 陰茎勃起不全等の 予防、 治療に用いることができる。
本発明の化合物（I)は、 遊離の形でも、 また、 薬理的に許容し得る塩の形でも 医薬用途に使用することができる。 化合物（I)の薬理的に許容しうる塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、 酢酸塩、 フ マル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物（I)またはその塩は、 その分子内塩や付加物、 それらの溶媒和 物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
本発明の化合物（ I )またはその薬理的に許容しうる塩は、 慣用の医薬製剤とし て用いることができる。 これら医薬製剤は、 医薬上許容される賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壌剤、 増量剤等の添加剤と共に、 常法により製剤化することにより調 製される。 本発明の化合物（I)またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、 投与方法、 患者の年令、 体重、 状態によっても異なるが、 通常、 1日当り約 0. 00 1〜1 0 Omg/k g、 殊に約 0. 1〜1 Omg/程度とするのが好ましい。
本発明によれば、 化合物（I )は、 下記 [A法] 〜 [D法] によって製造するこ とができる。
〔A法〕
本発明の化合物（ I )は、 一般式 (II) ：
Figure imgf000030_0001
(式中、 X1はハロゲン原子、 R 8はカルボキシル基の保護基、 R 9は置換されて いてもょ 、低級アルキル基または置換されていてもよいァリ一ル基を表し、 他の 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と一般式 (III) ：
R2-H (III)
(式中、 R2は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させ、 得られる一般式 (IV) ：
Figure imgf000030_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化して一般式 (V) ：
(
Figure imgf000030_0003
(式中、 nは 1または 2を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物とし、 さらに一般式 (VI) :
R -H (VI)
(式中、 R1は前記と同一意味を有する） で示される化合物またはその塩と反応させて一般式 (VI I) ：
Figure imgf000031_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 カルボキシル基の保護基 R 8を脱離させ一般式 (VI I I) :
Figure imgf000031_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに一般式 (IX) :
R3-H (IX)
(式中、 R3は前記と同一意味を有する）
で示される化合物もしくはその反応性誘導体と反応させることにより製造するこ とができる。
また、 本発明の化合物（I)は、 化合物 (VIII)をハロゲン化して一般式（X) ：
Figure imgf000031_0003
(式中、 X 2はハロゲン原子を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物としたのち、 ィ匕合物 (IX)もしくはその反応性誘導体と反応させ ることによつても製造することができる。
なお、 上記化合物 (VII)のうち、 Yが式：一 CH = N—、 一 N=CH—または — N = N—で表される化合物は、 一般式 (XI) ：
Figure imgf000031_0004
(式中、 X3および X4はハロゲン原子を表し、 他の記号は前記と同一意味を有す る）
で示されるジハロゲノ化合物において、 Yが式：一CH-N—、 一 N=CH—ま たは一 N-N—で表される化合物を二酸化炭素で処理し、 得られる一般式
(XII) ：
Figure imgf000032_0001
(式中、 Y1が式：一 CH = N—、 一 N=CH—または一 N-N—で表し、 他の 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物の力ルポキシル基を保護して一般式 (XIII) ：
Figure imgf000032_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 ィ匕合物（III)と反応させて一般式 (XIV)
Figure imgf000032_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに化合物 (VI)と反応させることによつても製造する ことができる。
また、 上記化合物 (XIV)は、 Yが式：一 CH = N—、 一 N = CH—または一 N =N—で表される化合物 (V)を加水分解し、 得られる一般式 (XV)：
Figure imgf000032_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物をハロゲンィ匕することによつても製造することができる c 〔B法〕 本努明の化合物 （I ) は、 化合物 (IV)を還元して得られる一般式 (XV I )
Figure imgf000033_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化して一般式 (XVII)
Figure imgf000033_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに酸ィヒして一般式 (XVIII)
(XVIII)
Figure imgf000033_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 化合物 (VI)またはその塩と反応させて一般式 (XIX)：
Figure imgf000033_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得、 さらに化合物（IX)もしくはその反応性誘導体と反応させ て一般式 (XX) ：
Figure imgf000033_0005
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 ついで酸化することにより製造することができる。 また、 本発明の化合物（I )のうち、 基 R 3が低級アルコキシ基置換ェチル基も しくはモルホリノ基置換ェチル基である化合物、 即ち、 一般式 (I— a)
Figure imgf000034_0001
(式中、 R 10は低級アルコキシ基もしくはモルホリノ基を表し、 他の記号は前記 と同一意味を有する）
で示される化合物は、 化合物 (XIX)と式 （XXI) ：
CH2 = CHMgB r (XXI)
で示されるグリュヤールイ匕合物とを反応させ、 得られる一般式 (XXII) ：
Figure imgf000034_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化して一般式 (XXIII)
(XXIII)
Figure imgf000034_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに一般式 (XXIV) :
R10-H (XXIV)
(式中、 R1Qは前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と反応させることによつても製造することができ る。
〔C法〕
本発明の化合物（ I )は、 ィヒ合物 (IV)のカルボキシル基の保護基 R8を脱離して 得られる一般式 (XXV) ：
R9S ¾、 (XXV)
、丫八 COOH (式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と化合物（IX)もしくはその反応性誘導体とを反応させて一般式 (XXVI) ：
Figure imgf000035_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに酸化して一般式 (XXVII)
(XXVII)
Figure imgf000035_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 化合物 (VI)またはその塩と反応させることにより 製造することができる。
なお、 上記化合物 (XXVI)は、 化合物 (XVII)と化合物 (IX)もしくはその反応性誘 導体とを反応させて得られる一般式 (XXVIII) ：
(XXVIII)
Figure imgf000035_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化することによっても製造することができる。
[D法]
本発明の化合物（I )は、 ジハロゲノ化合物 (XI)と、 一般式 (XXIX) ：
R 3— C H O (XXIX)
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させて得られる一般式 (XXX) ：
(XXX)
Figure imgf000035_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸ィ匕して、 一般式 (XXXI) ：
Figure imgf000036_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物に導き、 これに化合物 (III)を反応させて一般式 (XXXII) ：
(XXXII)
Figure imgf000036_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに化合物 (VI)またはその塩を反応させることにより 製造することができる。
なお、 上記化合物 (XXXII)は、 化合物 (XXX)と化合物 (III)とを反応させ、 得ら れる一般式 (XXXIII)：
(XXXIII)
Figure imgf000036_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化することによっても製造することができる c
[E法]
本発明の化合物（I )のうち、 一般式（I— b ) ：
Figure imgf000036_0004
(式中、 Wはィミノ基または酸素原子、 R 1 1は置換されていてもよい低級アルキ ル基、 R 1 2は置換されていてもよいァリール基置換低級アルキル基または含窒 素芳香族複素環式基置換低級アルキル基、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物は、 一般式 (XXXIV)： ( IV)
Figure imgf000037_0001
(式中、 R 13は水酸基の保護基またはァミノ基の保護基を示す）
で示されるィ匕合物とアンモニアを反応させて得られる、 一般式 (XXXV)
,ν)
Figure imgf000037_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物をホフマン転位反応に付し、 一般式 (XXXVI) (XXXVI)
Figure imgf000037_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示されるァ-リン化合物とし、 保護基 R13を脱離して、 一般式 (XXXVII)
Figure imgf000037_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 これに一般式 (XXXVIII)：
R11— X5 (XXXVIII)
(式中、 X5は脱離基、 R11は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を反応させて、 一般式 (ΧΧΠΧ)： (XXXIX)
Figure imgf000037_0005
(式中、 記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物とし、 さらに一般式 (XL) :
R12-X6 (XL)
(式中、 X6は脱離基、 R 12は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
また、 本発明の化合物（I— b)は、 化合物 (XXXVI)に化合物 (XL)を反応させて、 一般式 (XLI) ：
Figure imgf000038_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 保護基 R13を脱離して、 一般式 (XLII) ：
Figure imgf000038_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 これに化合物 (XXXVIII)を反応させることによつても製 造することができる。
]
本発明の化合物（I)のうち、 一般式（I— c) ：
Figure imgf000038_0003
(式中、 R17は置換されていてもよいァリール基、 他の記号は前記と同一意味を 有する）
で示される化合物は、 一般式 (XLIII) ： (XLIII)
Figure imgf000039_0001
(式中、 X 1 4はハロゲン原子、 他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物に化合物 (VI)を反応させ、 一般式 (XLIV) ：
Figure imgf000039_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 ついで還元して、 一般式 (XLV)
Figure imgf000039_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 一般式 (XLVI) ：
R 1 7— C HO (XLVI)
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させ、 得られる一般式 (XLVII) ：
(XLVII)
Figure imgf000039_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物のカルボキシル基の保護基 R 8を脱離したのち、 さらに化合物
(IX)もしくはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。 また、 本発明によれば、 化合物（I )において、 Yが式：
H
— C=N— — C=C— または 一 N=C—
5 、 R6 R7
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で表される化合物、 即ち、 一般式（I一 d ) ： W
38
(
Figure imgf000040_0001
(式中、 Y2は、 式：
Η
— C=N~ — C=C— または 一 N=C—
R5 R6 R7
を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、 下記 [G法] 〜 [I法] によって製造することができる。
[G法]
本発明の化合物（I—d)は、 一般式 (XLVIII) ：
X X7
ヽ γ21
Η
— C=N— — C=C— または 一 N=C—
(式中、 Y21は、 式： X8 、 X9 1Qを表し、 x7、 X8、 X9および x1Qはハロゲン原子を表し、 他の記号は前記と同一韋味を 有する）
を二酸化炭素で処理し、 得られる一般式 (XLIX) ：
Figure imgf000040_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物に、 化合物 (III)を作用させ、 一般式 (L)
Figure imgf000040_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 必要に応じハロゲン化して、 化合物 (IX)もしくは その反応性誘導体を作用させ、 一般式 (LI) ：
Figure imgf000041_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 次いで、 一般式 (LII) ：
H- R 5~7 (LII)
(式中、 R 5~7は R 5、 R 6または R 7を表す）
で示される化合物を作用させ、 得られた化合物 (LIII)
Figure imgf000041_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
を酸ィ匕して、 次いで化合物 (VI)を作用させることにより製することができる。 また、 本宪明の化合物 (LIII)の R 3は、 化合物 (L)のカルボキシル基を、 適宜 保護した後、 変換してもよく、 保護基としては液相で使用されるものの他、 メリ フィールド樹脂など、 通常用いられる固相担体を用いてもよい。 さらに、 化合物 (LII)の付加は、 適宜行うことができる。
[H法]
本発明の化合物（I— d )は、 一般式 (LIV) ：
Figure imgf000041_0003
(式中、 X 1 1は、 ハロゲン原子を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物に、 化合物 (III)を作用させ、 ついで化合物 (IX) もしくはそ の反応性誘導体を作用させて、 一般式 (LV) ：
Figure imgf000041_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物とした後、 一般式 (LVI) ：
R 9 S H (LVI)
(式中、 R 9は前記と同一意味を有する）
を作用させ、 一般式 (LVII)：
Figure imgf000042_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、 化合物 (LII)を作用させ、 得られた化合物 (LIII)を 酸ィ匕し、 次いで一般式 (VI)を作用させることにより製することができる。
また、 化合物 (LV)に化合物 (LII)を作用させた後に、 化合物 (VI)を作用させる か、 または化合物 (LV)に化合物 (VI)を作用させた後に、 化合物 （LII)を作用させ ることにより製することもできる。
〔 I法]
本発明の化合物（I一 d)は、 一般式 (LVIII) ：
(LVIII)
Figure imgf000042_0002
(式中、 X 1 2および X 1 3はハロゲン原子、 他の記号は前記と同一意味を有する） を二酸化炭素で処理し、 得られる一般式 (LIX) ：
Figure imgf000042_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物に、 化合物 (LV I )を作用させ、 次いで、 化合物 (IX)もしくはそ の反応性誘導体を作用させることにより、 得られる一般式 (LX) ：
Figure imgf000042_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物に、 化合物 (LII)を作用させ、 一般式 (LXI) ：
Figure imgf000043_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得、 化合物 (VI)またはその塩を作用させた後、 酸化し、 次い で化合物 (III)を作用させることにより製することができる。
また、 本発明によれば、 化合物（I )において、 Yが式：一 NH—、 一N R 4—、 一 S—または一 O—、
R 2が置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよい低級アルキル ァミノ基で表される化合物、 即ち一般式（I— e ) ：
Figure imgf000043_0002
(式中、 Y 3は式：一 NH—、 一N R 4—、 一 S—、 または一 O—、 R 1 7は置換さ れていてもよいァリ一ル基を意味し、 他の記号は前記と同一意味を有する） は、 下記 [ J法] によって製造することができる。
]
本発明の化合物（I一 e )は、 一般式 (LXII) ：
Figure imgf000043_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を保護して、 一般式 (LXIII) ：
0
R14Y、 Jl (LXIII)
V OH
(式中、 R 1 4は保護基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 次いで、 化合物 (IX)もしくはその反応性誘導体を作用さ せ、 一般式 (LXIV)： O
R14 (LXIV)
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を製した後、 脱保護し、 -般式 (LXV) ：
Figure imgf000044_0001
( ）
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 次いで、 一般式 (LXVI) ： ( '）
Figure imgf000044_0002
(式中、 R 1 6は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよ ぃァリ一ル基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を作用させ、 一般式 (LXVII) ： ( '）
Figure imgf000044_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 次いで、 化合物 (XLVI)を作用させ、 製造することができ る。
また、 本発明によれば、 化合物（I )は、 上記製法における各工程を適宜組み合 わせることによつても製造することができ、 ィ匕合物（I )において、 適宜 R 1を変 換してもよい。
上記 [A法] 〜 [ J法] は以下のようにして実施することができる。
[A法]
化合物 (II)と化合物 (III)との反応は、 脱酸剤の存在下または非存在下、 溶媒 中で実施することができる。 脱酸剤としては、 N， N—ジィソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 水素 化ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリゥム等の無機塩 基等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 ジメチルスルホキシド、 テト ラヒ ドロフラン、 トノレェン、 酢酸ェチノレ、 クロロホノレム、 ジメ トキシェタン、 キ シレン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 N—メチルピロリド ン、 N, N—ジメチルァセトアミド、 ジォキサン等の該反応を阻害しない溶媒を いずれも好適に用いることができる。 また、 反応性の低い化合物 (II) と化合物 (III)の反応は臭化銅等の銅試薬を触媒として添加することにより好適に進行す る。 本反応は、 一 1 0 °C〜室温、 殊に 0 °C〜室温で好適に進行する。
化合物 (IV)を酸化して、 化合物 (V)に導く反応は、 酸化剤の存在下、 溶媒中で 実施することができる。 酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸、 過酢酸等の過 酸類、 二酸化マンガン、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過酸化水素、 四酸化二窒素、 ノヽ ロゲン、 ヒドロペルォキシド、 酢酸ョードベンゼン、 次亜塩素酸 tert—プチル、 塩化スルフリル、 パーォキシモノ硫酸力リゥム等の無機酸化剤を好適に用いるこ とができる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 酢 酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 一 7 8 °C 〜5 0 °C、 殊に一 1 0〜1 0 °Cで好適に進行する。
化合物 (V)と化合物 (VI)またはその塩との反応は、 脱酸剤の存在下もしくは非 存在下、 溶媒中で実施することができる。 脱酸剤としては、 Ν, Ν—ジイソプロ ピルェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有 機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭 酸水素ナトリゥム等の無機塩基等を好適に用いることができる。 化合物（V I )の 塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いること ができる。 溶媒としては、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 Ν—メチルピロリ ドン、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 ジォキサン、 ジグライム、 ジメトキシェ タン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。 また、 反応性の低い化合物 (V) と化合物 （VI)との反応は 0価パラジウム触媒およびリ ン配位子の添加により、 好適に進行する。 触媒としては、 トリスジベンジリデン アセトンジパラジウムを、 リン配位子としては、 2， 2 ' —ビスジフエニルホス フィノー 1 , 1 ' —ビナフチル等を好適に用いることができる。 本反応は、 0〜 2 5 0 °C、 殊に室温〜 2 0 0 °Cで好適に進行する。
化合物 (VII)のカルボキシル基の保護基 R 8を脱離して化合物 (VIII)を得るに は、 カルボキシル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法 (加水分解、 接 触還元等）を適宜利用することができ、 加水分解により力ルポキシル基の保護基 を脱離する場合には、 例えば、 塩基の存在下、 溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム等のアル力 リ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩等を好 適に用いることができる。 溶媒としては、 水またはメタノール、 エタノール、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 N, N—ジメチルホノレムアミド、 ジメチルスル ホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 0〜8 0°C、 殊に 5〜 6 0 °Cで好適に進行する。 なお、 力ルポキシル基の保護基 R 8としては、 低級アルキル基、 ベンジル基等の通常一般的に用いられるカルボキシル基の保護 基を用いることができる。
化合物 (VIII)と化合物 (IX)もしくはその反応性誘導体との反応は、 縮合剤、 塩 基あるいは活性化剤の存在下または非存在下、 適当な溶媒中で実施することがで きる。 化合物 (IX)の反応性誘導体としては、 化合物（IX)のハロゲン化物もしくは 金属塩を好適に用いることができる。 縮合剤としては、 ぺプチド合成で一般的に 用いられるジシク口へキシルカルポジィミド、 1—ェチル一 3—（3—ジメチル ァミノプロピル）カルポジィミド、 ジフエニルホスホリルアジド、 ジェチルシア ノホスホネート等を好適に用いることができる。 塩基としては、 トリェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基を、 活性化剤としては、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール等を、 それぞれ好適に用いることができる。 溶媒としては、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニ トリル、 N， N—ジメチルァセトアミド、 酢酸ェチル等の該反応を阻害しない溶 媒をいずれも好適に用いることができる。 本反応は、 一 3 0〜5 0 °C、 殊に一 1 0〜 1 0 °Cで好適に進行する。
また、 別法としての化合物 (VIII)を化合物 (X)とした後、 化合物（IX)もしくは その反応性誘導体を反応させる方法は、 まず、 該化合物 (VIII)を、 常法により、 活性化剤の存在下または非存在下、 ハロゲン化剤と反応させて化合物 (X)とし、 ついで化合物 (IX)を反応させる。 化合物 (VIII)とハロゲン化剤との反応は、 溶媒 中または無溶媒で実施することができる。 ハロゲン化剤としては、 例えば、 チォ ニルクロリド、 ォキザリルクロリド、 五塩化リン等を好適に用いることができる。 活性化剤としては、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド等のアミド化合物、 ジェチル ァニリン等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 塩ィ匕メチレン、 クロ口 ホルム、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジォキサン等の該反応を阻 害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。 本反応は、 一 3 0〜1 0 0 °C、 殊に 5〜 1 0 °Cで好適に進行する。
引き続く、 化合物 (IX)との反応は、 脱酸剤の存在下、 溶媒中で実施することが できる。 脱酸剤としては、 Ν, Ν—ジイソプロピルェチルァミン、 Ν—メチルモ ノレホリン、 トリェチノレァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリゥム等の無 機塩基を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 塩化 メチレン、 クロロホノレム、 Ν, Ν—ジメチノレアセトアミ ド、 トノレェン、 ベンゼン、 ジォキサン、 酢酸ェチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いるこ とができる。 本反応は、 一 3 0〜； L 0 0 °C、 殊に 5〜： L 0 °Cで好適に進行する。 また、 ジハロゲノ化合物 (XI)を二酸化炭素で処理し、 化合物 (XII)を得る反応 は、 塩基の存在下、 溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 リチウムジ イソプロピルアミド、 リチウム 2 , 2 , 6 , 6—テトラメチルピペリジドなどの有 基のアルカリ金属塩等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラ ヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル等の該反応を阻害 しない溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 一 1 0 0 °C〜一 3 0 °C、 殊に ~ 1 0 0 °C〜一 7 0 °Cで好適に進行する。
化合物 (XII)の力ルポキシル基を保護して、 化合物 (XIII)を得る反応は、 常法 により実施することができるが、 例えば保護基が低級アルキル基の場合には、 塩 基および溶媒の存在下、 アルキル化剤と反応させることにより実施することがで きる。 アルキル化剤としては、 ヨウ化メチルの如き低級アルキルノヽライドを好適 に用いることができる。 塩基としては、 炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アル カリ金属を、 溶媒としては、 N，N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラ ン等の該反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができる。 本反応は、 0 °C〜 1 0 0 °C、 殊に室温〜 7 0 °Cで好適に進行する。 化合物 (XIII)に化合物 (III)を反応させィ匕合物 (XIV)を得る反応は、 化合物 (II) と化合物 (III)との反応と同様に実施することができる。
化合物 (XIV)に化合物 (VI)を反応させ化合物 (VII)を得る反応は、 化合物 (V)と 化合物 (VI)との反応と同様に実施することができる。
また、 化合物 (V)を加水分解して化合物 (XV)を得る反応は、 塩基の存在下、 溶 媒中で実施することができる。 塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 水また はメタノーノレ、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 Ν, Ν—ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることが できる。 本反応は、 一 2 0〜 8 0 °C、 殊に 5〜 6 0 °Cで好適に進行する。
化合物 (XV)をハロゲン化して化合物 (XIV)を得る反応は、 化合物 (VIII)をハロ ゲン化剤によりハロゲン化して化合物 (X)を得る反応と同様に実施することがで さる。
[B法]
化合物（IV)を還元して化合物 (XVI)に導く反応は、 還元剤の存在下、 適当な溶 媒中で実施することができる。 還元剤としては、 水素ィ匕アルミニウムリチウムの 如き水素化アルミニゥムアルカリ金属、 水素化ホゥ素リチゥムの如き水素化ホゥ 素アルカリ金属等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン等の該反応を阻害しな い溶媒等を好適に用いることができる。 本反応は、 一 7 8 °C〜用いる溶媒の沸点、 殊に、 一 1 0 °C〜室温で好適に進行する。
化合物 (XVI)を酸化して化合物 (XVII)に導く反応は、 酸化剤の存在下、 溶媒中 で実施することができる。 酸化剤としては、 アルコールを対応するカルボニル化 合物へ誘導できるものであれば特に制限はないが、 例えば二酸化マンガン、 過マ ンガン酸バリウム、 過マンガン酸カリウム、 2， 3—ジクロ口一 5 , 6—ジシァノ 一 1 , 4一べンゾキノン、 ピリジニゥムクロ口クロメイト、 ピリジニゥムジクロ メイト等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 クロロホノレム、 トルエン、 酢酸ェチル、 1 , 2—ジクロロェタン、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン等の W
47 該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 0°C~ 1 0 0 ° (、 殊に室温〜 7 0 °Cで好適に進行する。
化合物 (XVII)を酸化して化合物 (XVIII)に導く反応は、 化合物 (IV)を酸化して 化合物 (V)に導く反応と同様に実施することができる。
化合物 (XVIII)に化合物 (VI)を反応させ化合物 (XIX)に導く反応は、 化合物 (V) と化合物 (VI)の反応と同様に実施することができる。
化合物 (XIX)に化合物 (IX)もしくはその反応性誘導体を反応させ化合物 (XX)に 導く反応は、 適当な溶媒中で実施することができる。 溶媒としては、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテノレ、 ジメトキシェタン等の該反応を阻害 しなレ、溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 一 7 8 °C〜室温で好適に進行 する。
化合物 (XX)を酸化して化合物（ I )に導く反応は、 化合物 (XVI)を酸化して化合 物 (XVII)に導く反応と同様に実施することができる。
また、 化合物 (XIX)とグリニャール化合物 (XXI) との反応は、 適当な溶媒中で 実施することができる。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェ チルエーテル等を好適に用いることができる。 本反応は、 一 7 8 °C〜6 0 °C、 殊 に、 一 7 8 °C〜室温で好適に進行する。
化合物 (XXII)を酸ィ匕して化合物 (XXIII)に導く反応は、 化合物 (XVI)を酸化して ィ匕合物 (XVII)に導く反応と同様に実施することができる。
化合物 (ΧΧΠΙ)に R 1 Qがモルホリノ基である化合物 (XXIV)を反応させて R 1 0が モルホリノ基である化合物 (I— a ) を得る反応は、 塩基の存在下もしくは非存在 下、 適当な溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 N， N—ジイソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有 機塩基、 水素化ナトリゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ム等の無機塩基等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 エタノール、 N, N—ジメチノレホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジメチノレ スルホキシド等をいずれも好適に用いることができる。 本反応は、 0〜 1 5 0 °C、 殊に室温〜 6 0 °Cで好適に進行する。
—方、 化合物 (XXIII)に R 1 ()が低級アルコキシ基である化合物 0OQV)を反応さ せ R 1 Gが低級アルコキシ基である化合物 (I— a )に導く反応は、 酸の存在下、 無 溶媒もしくは適当な溶媒中で実施することができる。 酸としては、 硫酸等の無機 酸おょぴメタンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トルエンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸等の有機酸を好適に用いることができる。 溶媒としては、 ジェチ ルエーテル、 トルエン、 ベンゼン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメ トキシ ェタン、 ジメチルスルホキシド等をいずれも好適に用いることができる。 本反応 は、 0〜： L 5 0 °C、 殊に室温〜 6 0 °Cで好適に進行する。
[C法]
化合物 (IV)の力ルポキシル基の保護基 R 8を脱離し化合物 (XXV)を得る反応は、 化合物 (VII)の力ルポキシルの保護基 R 8を脱離して化合物 (VIII)を得る反応と 同様に実施することができる。
化合物 (XXV)に化合物 (IX)もしくはその反応性誘導体を反応させ化合物 (XXVI) に導く反応は、 化合物 (VIII)と化合物 (IX) もしくはその反応性誘導体との反応 と同様に実施することができる。
化合物 (XXVI)を酸化して化合物 (XXVII)に導く反応は、 上記化合物（ I V)を酸 化して化合物 (V)に導く反応と同様に実施することができる。
化合物 (XXVII)に化合物 (VI)を反応させ本発明の化合物 ( I )に導く反応は、 上 記化合物 (V)と化合物 (VI)の反応と同様に実施することができる。
また、 化合物 (XVII)に化合物 (IX) もしくはその反応性誘導体を反応させ化合 物 (XXVIII)に導く反応は、 化合物 (XIX)と化合物 (IX) もしくはその反応性誘導体 との反応と同様に実施することができる.
化合物 (XXVIII)を酸ィ匕して化合物 (XXVI)に導く反応は、 上記化合物 (XVI)を酸 化して化合物 (XVII)に導く反応と同様に実施することができる。
[D法]
化合物 (XI)に化合物 (XXIX)を反応させ化合物 (XXX)に導く反応は、 塩基の存在 下、 適当な溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 リチウムジイソプロ ピルァミド、 リチウム 2， 2， 6 , 6—テトラメチノレビペリジドなどの有機塩基の アルカリ金属塩等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒドロフ ラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル等の該反応を阻害しない溶 媒を適 いることができる。 本反応は、 一 1 0 0 °C〜一 3 0 °C、 殊に一 1 0 0 °C〜一 7 0 °Cで好適に進行する。
化合物 (XXX)を酸化して化合物 (XXXI)に導く反応は、 上記化合物 (XVI)を酸化し て化合物 (XVII)に導く反応と同様に実施することができる。
上記化合物 (XXXI)に化合物 (III)を反応させ化合物 (XXXII)に導く反応は、 上記 化合物 (II)と化合物 (III)の反応と同様に実施することができる。
さらに、 化合物 (XXXII)に化合物 (VI)またはその塩を反応させ本発明の化合物 ( I )に導く反応は、 上記化合物 (V)と化合物 (VI)の反応と同様に実施することが できる。
なお、 化合物 (XXX)に化合物 (III)を反応させィヒ合物 (XXXIII)に導く反応は、 上 記化合物 (II)と化合物 (III)との反応と同様に実施することができる。 また、 ィヒ 合物 (XXXIII)を酸化して化合物 (XXXII)に導く反応は、 上記化合物 (XVI)を酸化し て化合物 (XVII)に導く反応と同様に実施することができる。
[E法]
化合物 (XXXIV)にァンモユアを作用させて化合物 (XXXV)に導く反応は、 縮合剤 の存在下、 溶媒中、 アンモニアを作用させることにより実施することができる。 アンモニアは水、溶液として用いることもできる。 縮合剤としては通常のぺプチド 合成で用いられる縮合剤、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチ ル一 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド、 ジィソプロピル力ルポ ジィミド等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 塩化メチレン、 クロロホノレム、 テトラヒドロフラン等の反応を阻害し ない溶媒を好適に用いることができる。 本反応は一 3 0 °C~ 5 0 °C、 殊に 0 °C〜 室温で好適に進行する。
化合物 (XXXV)をホフマン転位反応に付して化合物 (XXXVI)に導く反応は、 塩基 の存在下、 溶媒中、 次亜ノヽロゲン酸アルカリ金属塩を反応させることにより実施 することができる。 塩基としては、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム等を、 溶 媒としては、 ジ才キサン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ァセトニトリル、 t e r tーブタノール、 メタノール、 エタノール等の反応を阻害しない溶媒を好 適に用いることができる。 次亜ノヽロゲン酸アルカリ金属塩としては、 次亜塩素酸 ナトリゥム、 次亜臭素酸ナトリゥム、 次亜臭素酸力リゥム、 次亜塩素環力リゥム 等を好適に用いることができる。 本反応は、 一 2 0 °C〜1 0 0 °C、 殊に 1 0 °C〜 6 0°Cで好適に進行する。
化合物 (XXXVI)を脱保護して化合物 (XXXVII)を得る反応または化合物 (XLI)を脱 保護して化合物 (XLII)を得る反応は、 アミノ基または水酸基の保護基について通 常用いる脱保護反応を用いることにより実施することができる。
アミノ基または水酸基の保護基としては、 例えば、 ホノレミノレ基、 アルカノイノレ 基（ァセチル基、 プロピオニル基、 クロロアセチル基等）、 ァロイル基 (ベンゾィ ノレ基、 4—メトキシベンゾィル基等）、 アルコキシ力ルポ二ノレ基（メ トキシカルボ ニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基等）、 トリアルキルシリル基（トリメチ ルシリノレ基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等）、 ァリールアルコキシカル ポニル基 (ベンジルォキシカルボニル基等）、 ァリールアルキル基（ベンジル基、 4—メトキシベンジノレ基等）、 テトラヒドロビラュル基が挙げられる。
アミノ基または水酸基の保護基の脱保護反応としては、 例えば、 酸 (塩酸、 硫 酸、 リン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 酢酸、 フッ化水素酸、 臭化水素、 塩化アルミユウム、 ヨウ化トリメチルシリル、 三フッ化ホウ素等）ま たは塩基 (水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 重炭酸カリウム、 重炭酸ナトリウム、 アンモニア、 ヒドラジン等）による加水分 解、 還元 (水素—パラジウム炭素、 ギ酸-パラジウム炭素、 亜鉛—酢酸、 金属ナ トリウム一液体アンモニア等）、 酸化（2， 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー 1 , 4—ベンゾキノン（D D Q)、 過酸化水素、 酢酸水銀等）が挙げられる。
化合物 （XXXVII) と化合物 （χπνπι) の反応は脱酸剤 （塩基） 存在下、 溶媒 中で実施することができる。 脱酸剤 （塩基） としては水素ィ匕ナトリウム、 力リウ ム tert-ブトキシド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 水酸化 カリウム、 水酸化ナトリウム、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド等リチウムアミド類等の無機塩 基あるいは N， N -ジィソプロピルァミン、 N-メチルモルホリン， トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 エタノール、 メタノー Λ^、 ジメ トキシェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 キシレン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセトアミド、 ジォ キサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。 本反 応は- 50〜用いる溶媒の沸点、 殊に 0〜100°Cで好適に進行する。
化合物 (XXXIX)に化合物 (XL)を反応させ化合物（ I一 b )を得る反応、 化合物 (XXXVI)に化合物 (XL)を反応させ化合物 (XLI)を得る反応または化合物 (XLII)に化 合物 (丽 III)を反応させ化合物（I—b )を得る反応は、 化合物 (XXXVII)と化合 物 (XXXVIII)との反応と同様に実施することができる。
[F法]
化合物 (XLIII) と化合物 (VI) との反応は、 ィ匕合物 (V) と化合物 (VI) との 反応と同様に実施することができる。
化合物 (XLIV) の還元反応は、 常法により実施することができるが、 例えば、 接触還元により好適に実施することができる。 接触還元は、 例えば、 水素常圧下、 溶媒中、 触媒を添加して実施することができ、 用いる触媒としては、 例えば、 パ ラジウム一炭素を好適に用いることができる。 溶媒としては、 例えば、 エタノー ルを好適に用いることができる。 本反応は、 室温で好適に進行する。
化合物 (XLV) と化合物 (XLVI) との反応は、 還元剤の存在下、 および酸の存 在下または非存在下、 溶媒中で実施することができる。 還元剤としては、 トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等のトリァシロキシ水素化ホウ素ナトリウムを 好適に用いることができる。 酸としては、 酢酸、 プロピオン酸等の有機酸を好適 に用いることができる。 溶媒としては、 ジクロロェタン、 塩^:メチレン、 テトラ ヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。 本反応は、 一 5 0°C〜 1 0 0°C、 殊に一 1 0。C〜室温で好適に進行する。
化合物 (XLVII) の力ルポキシル基の保護基 R8の脱離は、 化合物 (VII) の力 ルポキシル基の保護基 R8の脱離と同様に実施することができる。
引き続く、 化合物 (IX) もしくはその反応性誘導体との反応は、 化合物
(VIII) と化合物 （Π) もしくはその反応性誘導体との反応と同様に実施するこ とができる。
[G法]
化合物 (XLVIII)を二酸化炭素で処理して化合物 (XLIX)を得る反応は、 上記化合 物 (Π)を二酸化炭素で処理し、 化合物 (XII)を得る反応と同様に実施することが できる。
化合物 (XLIX)に、 化合物 (III)を作用させて化合物（L )を得る反応は、 上記化 合物 (II)に化合物 (III)を作用させ、 化合物 (IV)を得る反応と同様に実施するこ とができる。
化合物 (L)に、 化合物 (IX)またはその塩もしくはその反応性誘導体を作用させ て化合物 (LI)を得る反応は、 上記化合物 (VIII)に化合物 (IX) もしくはその反応 性誘導体を作用させ、 化合物 (I一 a)を得る反応と同様に実施することができる。 また、 化合物 （L)のハロゲン化は常法により実施することができる。
化合物 (LI)に化合物 (LII)を作用させて化合物 (LIII)を得る反応は、 上記化合 物 (Π)に化合物 (III)を作用させ、 化合物 (IV)を得る反応と同様に実施すること ができる。
化合物 (LIII)を酸化したのち化合物 (VI)またはその塩を作用させて化合物 ( I ) 得る反応は、 上記化合物 (IV)を酸化して化合物 (V)としたのち化合物 (VI)または その塩を作用させて化合物 ( I )得る反応と同様に実施することができる。
化合物（L)のカルボキシル基を保護する反応は、 上記化合物 (XII)のカルポキ シル基を保護して化合物 (XIII)を得る反応と同様に実施することができる。
固相担体としては、 メリフィールド樹脂の他、 ベンジルおよびフエナシルハロ ゲン化樹脂等のハ口ゲン樹脂を用いることができる。
[H法]
化合物 (LIV)に化合物 (ΠΙ)を作用させる反応は、 上記化合物 (II)に化合物
(III)を作用させる反応と同様に実施することができる。 また、 ひきつづく化合 物 （IX)もしくはその反応性誘導体との反応は、 化合物 （VIII)と化合物 （Π)も しくはその反応性誘導体との反応と同様に実施することができる。
化合物 (LV)に化合物 (LVI)を作用させて化合物 (LVII)を得る反応は、 脱酸剤の 存在下または非存在下、 溶媒中で実施することができる。 脱酸剤としては、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸セシウム、 水素化ナ トリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 キシレン、 ' N，N—ジメチ /レホ ムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジメ チルスルホキシド、 トルエン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用い ることができる。 本反応は、 一 1 0°C〜室温、 殊に o°c〜室温で好適に進行する。 化合物 (LVII)に、 化合物 (LII)を作用させ、 化合物 (LIII)を得る反応は、 上記 化合物 (Π)に化合物 (III)を作用させ、 化合物 (IV)を得る反応と同様に実施する ことができる。
化合物 (LIII)を酸化させ、 次いで化合物 (V I )を作用させる反応は、 上記化合 物（IV)を酸化して化合物 (V)としたのち化合物 (VI)またはその塩を作用させて化 合物（I )得る反応と同様に実施することができる。
化合物 (LV)に化合物 (LII)を作用させた後に、 化合物 (V I )を作用させる反応は、 上記化合物 (LI)に化合物 (LII)を作用させる反応および、 化合物 (V)と化合物
(VI)との反応と同様に実施することができる。
化合物 (LV)に化合物 (VI)を作用させた後に、 化合物 (LII)を作用させる反応は、 上記化合物 (V)と化合物 (VI)との反応、 および化合物 (LI)に化合物 （LII)を作用 させる反応と同様に実施することができる。
[ I法]
化合物 (LVIII)を二酸化炭素で処理して化合物 (LIX)を得る反応は、 上記化合物 (XI)を二酸化炭素で処理し、 化合物 (XII)を得る反応と同様に実施することがで きる。
化合物 (LIX)に、 化合物 (LVI)を作用させる反応は、 上記化合物 (LV)に化合物 (LVI)を作用させて化合物 (LVII)を得る反応と同様に実施することができる。
化合物 (IX)またはその塩を作用させることにより、 化合物 (LX)を得る反応は、 上記化合物 (VIII)に化合物 (IX)を作用させて化合物 (I)を得る反応と同様に実施 することができる。
化合物 (LX)に、 化合物 (LII)を作用させ、 化合物 (LXI)を得る反応は、 上記化合 物 (LI)に化合物 (LII)を作用させて化合物 (LIII)を得る反応と同様に実施するこ とができる。
化合物 (LXI)に、 化合物 (VI)またはその塩を作用させる反応は、 上記化合物 (V) に化合物 (VI)を作用させて化合物 (VII)を得る反応と同様に実施することができ る。 ·
次いで得られた化合物を酸化する反応は、 上記化合物 (IV)を酸化する反応と同 様に実施することができる。
次いで得られた化合物に化合物 (III)を作用させて化合物（I一 d )を得る反応 は、 上記化合物 (V)に化合物 (VI)を作用させて化合物 (VII)を得る反応と同様に実 施することができる。
[ J ¾]
化合物 (LXII)を保護して、 ィ匕合物 (LXIII)を得る反応は、 上記化合物 (II)に化 合物 (III)を作用させ、 化合物 (IV)を得る反応と同様に実施することができる。 保護基としては、 例えば置換されていてもよい低級アルキル基を用いることがで さる。
化合物 (LXIII)に化合物（IX)またはその反応性誘導体を作用させ、 化合物
(LXI を得る反応は、 上記化合物 (VIII)に化合物 (IX)もしくはその反応性誘導体 を作用させ、 化合物 (I)を得る反応と同様に実施することができる。
化合物 (LXIV)を脱保護し、 化合物 (LXV)を得る反応は、 上記化合物 (XXXVI)を脱 保護し、 化合物 (XXXVII)を得る反応と同様に実施することができる。
化合物 (LXV)に化合物 (LXVI)を作用させ、 化合物 (LXVII)を得る反応は、 塩基の 存在下または非存在下、 溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 Ν，Ν —ジイソプロピルェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピ リジン、 Ν，Ν—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 炭 酸ナトリゥム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基等を好適に用い ることができる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 Ν, Ν— ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒をいず れも好適に用いることができる。 本反応は、 一 1 0 °C〜1 0 0 °C、 殊に 6 0 °C〜 7 0 °Cで好適に進行する。
化合物 (LXVII)に化合物 (XLVI)を作用させる反応は、 化合物 (XLV)と化合物 (XLVI)との反応と同様に実施することができる。
力べして得られる化合物（I )は、 所望により、 その薬理的に許容し得る塩とす ることができる。
なお、 出発化合物 (Π)は、 例えば、 ジャーナル .ォプ'アメリカン *ケミカ ル.ソサイエティ、 350頁、 65卷、 1943年に記載されている方法に準じ て製造することができる。
実施例
上記例示の各方法で合成される本発明化合物（ I )の具体例 (実施例）を下記に示 すが、 これにより本発明が限定されるものではない。 実施例 1
(1)ジィソプロピルアミン 15.62 g (2. 3当量）のテトラヒドロフラン 40
Om 1溶液に n—プチルリチウムの 1.6Mへキサン溶液 96. 5ml (2. 3当 量）を、 ドライアイス一アセトン浴上で 10分間かけて加え、 反応混合物を 30 分間攪搾する。 2, 4—ジクロロピリミジン 10.00 g (1当量）のテトラヒドロ フラン 350 m 1溶液を 2時間かけて加え、 さらに 1時間攪拌する。 3, 4, 5— トリメトキシベンズァノレデヒド 19. 75 g (1.5当量）のテトラヒドロフラン 1 0 Oml溶液を 1時間かけて加え、 さらに 1時間攪拌する。
反応混合物を氷一 10%塩酸水溶液約 1. 5リツトル中に力ニューレを通して 注ぎ、 酢酸ェチノレ各 50 Omlで 2回抽出する。 有機層を集め、 10%塩酸水溶 液、 水、 および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾 燥し、 真空濃縮する。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 媒；クロロホルム：へキサン：酢酸ェチル =： 5 : 5 : 2→へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1)で分離する。 所望の分画を集め、 真空濃縮し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸ェチル == 30 ： 1→ 15 ： 1)で分離し、 n—へキサンから結晶化して、 わずかに緑褐色の結晶性粉 末の、 2， 4ージクロ口一 5— [ヒドロキシ一（3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） メチル]ピリミジン 10.83 g (47%)を得る。 融点： 1 15~118°C。
(2)上記（1)で得られた化合物 10.83 g、 二酸化マンガン 15 gおよびク ロロホルム 200mlの混合物を室温で 16時間攪拌し、 さらに二酸化マンガン
35 gおよびクロ口ホルム 60mlを加えて、 室温で 24時間攪拌する。
不溶物をセライト上でろ過して除き、 ろ液を真空濃縮する。 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精 製し、 真空濃縮してわずかに黄色のプリズム状の 2， 4—ジクロロ一 5— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルカルポニル）ピリミジン 9. 30 g (収率： 86 %)を得 る。 融点： 140〜141°C
( 3 )上記（ 2 )で得た化合物 15 gの無水トルエン 200 m 1中懸濁液にトリエ チルァミン 6.63 gを加え、 さらに 3—クロロー 4ーメ トキシペンジノレアミン 7.5 gのトノレェン 5 Om 1溶液を 0°Cで 20分かけて加える。 大部分のァミン 化合物を添加後、 白色粉末状固体が析出する。 さらに、 混合物を室温で 1時間攪 拌する。
反応混合物を 2時間攪袢後、 さらに 3—クロロー 4ーメトキシペンジノレアミン 0.75 gを加える。 さらに 1時間攪拌後、 反応混合物をろ過し、 得られた白色 ケーキ状物をトルエンで洗浄する。 白色ケーキ状物はトリェチルァミン塩酸塩と 所望生成物との混合物である。 得られた白色ケーキ状物をトルエンに溶解し、 酢 酸ェチルおょぴテトラヒドロフラン、 さらに水および炭酸水素ナトリゥムで処理 する。 有機層を順次塩ィ匕ナトリゥム水溶液、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、 濃縮する。
残渣をクロ口ホルムに溶解し、 ろ過し、 真空濃縮する。 得られた残渣をクロ口 ホルム約 100 m 1とエーテル約 100mlの混合液で再結晶し、 ろ過し、 得ら れたケーキ状物をエーテルで十分に洗浄して、 無色固体を空気乾燥して、 2—ク ロロ一 5—（3， 4, 5—トリメトキシフエ二ノレカノレポ二ノレ）一4— (3—クロロー
4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン 20.21 g (収率： 97%)を得る。 融 点： 165。C (4) 2— (ヒドロキシメチル）ピリジン 68mgのテトラヒドロフラン 3m 1溶 液に水素化ナトリウム（ 60 %油中懸濁液） 25 m gを加え、 室温で 30分間攪拌 して、 白色懸濁液を得る。 上記（ 3 )で得た化合物 45mgのテトラヒドロフラン 3m 1溶液を上記懸濁液に加える。 この間懸濁液は白色から黄色に変わる。
室温で 1時間攪拌後、 反応混合物を真空濃縮し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出する。 有機層を水、 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 真 空濃縮乾燥する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロロホ ルム：メタノール =50： 1)に供して薄層クロマトグラフで単一のスポットを 得る。
所望の分画を濃縮乾固し、 酢酸ェチル一へキサンージィソプロピルエーテルで トリチュレーシヨンして、 無色結晶の 2— (2—ピリジルメトキシ）一 5—（3， 4， 5—トリメ トキシフエニルカルボ二ノレ）一 4一（3—クロ口一 4—メトキシベンジ ルァミノ）ピリミジン 56. Omgを得る。 融点： 129°C 実施例 2
2—メチルァミノエタノール 100 m gのジメチルホルムァミド 1 m 1溶液を、 室温にて、 実施例 1一（3)で得た 2—クロロー 5—（3， 4, 5—トリメトキシフ ェニルカノレポ二ノレ）一 4一（3—クロ口一 4—メトキシベンジノレアミノ）ピリミジ ン 120 m gのジメチルホルムァミド 1 m 1溶液に添加する。 反応混合物を室温 で 1時間攪拌し、 水 50 m 1を加える。 混合物を酢酸ェチルークロ口ホルムで抽 出し、 抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒：クロ口ホルムーメ タノール（5%))で処理して、 白色結晶の 2—（N—メチルー N— (2—ヒドロキ シェチル）ァミノ）一 5—（3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルカルポ二ル）一 4一 (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン 110 m gを得る。 融 点： 166. 5〜 168 °C 実施例 3
上記実施例 1—(3)で得た 2—クロ口一 5—（3, 4， 5—トリメトキシフエ二 ルカルポ二ノレ）一4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジノレアミノ）ピリミジン 1 0 lmg、 シアン化カリゥム 27. 5mgおよび塩化パラジウムトリフエニルホ スフイン 3mgのジメチルホルムァミド 3 m 1混合物を 1 20。Cで 7時間攪拌す る。 反応混合物に 4—ヒドロキシピペリジンを加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 抽出液を水、 食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濃縮乾固して、 黄色固体状の 2—シ ァノ一 5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルカルポ-ル）一 4一（3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン 7. 5mgを得る。 融点： 140〜14 3。C
実施例 4〜4 5
実施例 1〜（ 3 )で得た化合物と対応する出発物質を実施例 (4 )または実施 例 2と同様に処理して、 下記第 1表記載の化合物を得る。
Figure imgf000061_0001
第 1表 (その 2)
Figure imgf000062_0001
*： 3塩酸塩
Figure imgf000063_0001
塩酸塩
Figure imgf000064_0001
実施例 4 6〜6 3
実施例 1— ( 2 )で得た化合物と対応する出発物質を実施例 1一（ 3 )およぴ実施 例 1一（4 )と同様に処理して、 下記第 2表記載の化合物を得る。
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
実施例 64
実施例 47で得られた 2—（2—ピリジルメ トキシ）一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ルカルポ二ノレ）一4一（3—アミノー 4—メトキシベンジルァミノ） ピリミジン 53 m g、 無水酢酸 8.6mg、 ピリジン 16 mgおよび塩化メチレ ン 3m 1の混合物を室温で 2時間撹拌する。 反応混合物にさらに無水酢酸 8mg を加え、 室温で 1.5時間撹拌する。 反応混合物に酢酸ェチル、 水および飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムをろ過して除き、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル→ク口口ホルム：メタノール =20 ： 1 )で精製し、 ジェチノレエーテ /レでトリチューレーションして無色結晶 の 2— ( 2—ピリジノレメ トキシ）一 5—（3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ノレカノレポ ニル）一 4— ( 3—ァセチルァミノー 4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン 5 5mgを得る。 融点： 193.5〜： I 95.5 °C 実施例 65
実施例 48で得られた 2—（2—ピリジルメ トキシ）一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ルカルポ ル）一 4一（ 3—メチルァミノー 4ーメ トキシベンジルァ ミノ）ピリミジン 42 mgの塩ィ匕メチレン 3 m 1溶液に、 塩化メシル 48m gと トリェチノレアミン 69mgを 3回に分けて、 1時間間隔で加え、 反応混合物を室 温で 1時間攪拌する。 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機 層を分離し、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 硫酸ナトリウム をろ過して除き、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフ ィ ( 2枚、 溶媒；酢酸ェチル)で精製して、 無色不定形の 2—（ 2—ピリジルメ トキシ）一 5— (3, 4， 5—トリメトキシフエ-ルカルポニル）一 4— [4—メ トキ シ一 3—（N—メチルメタンスルホ -ルァミノ）ベンジルァミノ]ピリミジン 20 mgを得る。
I R (Nujol) : 1621、 1584 cm -1
MS (ra/z) : 624 (M+H) + 実施例 1一（2)で得られた 2, 4—ジクロ口一 5—（3, 4， 5—トリメトキシフ ェニルカルボニル）ピリミジン 150mgと 3—クロロー 4—メトキシフエニル メタノーノレ 79. 2mgのテトラヒドロフラン 3ml溶液を水素化ナトリゥム 1 9.2mg (60 %油性懸濁物）で 0でで 30分間反応させる。 反応混合物に 2— ピリジルメタノール 47.7m gを加え、 ついで水素化ナトリウム 17.5mg
( 60 %油性懸濁物）を 0。Cで加える。 30分撹拌後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 ついで分取薄層ク口マトグラフィ一に付して下記 の化合物を得る。
(A) 2— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルォキシ）一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシフェ二ルカルポニル）一 4一（ 2—ピリジルメ トキシ）ピリミジン（ 40. 1 m g)
融点： 172〜173°C
(B) 2— (2—ピリジルメ トキシ）一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ力ノレ ボニノレ）一 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジノレオキシ）ピリミジン（51. 9 mg)
融点： 108〜： L 09°C
(C) 2, 4—ビス（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルォキシ）一 5— (3， 4， 5— トリメ トキシフエニルカルボニル）ピリミジン（85. 7mg)
融点： 138〜139°C 実施例 67
(1) 2—メチルチオ一 4—クロ口一5—エトキシカルボュルピリミジン 1.0 g、 （3—クロ口一 4—メトキシフエニル）メチルァミン 0.81 g、 トリェチノレ ァミン 0.66m lおよびテトラヒドロフラン 12m 1の混合物を室温で 4時間 攪拌する。 反応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出 する。 集めた有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1)で精製し、 真空濃縮して無色油状 物を得、 これを室温でー晚放置して結晶化させて、 2—メチルチオ一 5—ェトキ シカルポニル一 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリミジン 1. 58 gを得る。 融点： 82〜83°C
(2) 上記（1)で得られた 2—メチルチオ一 5—ェトキシカルボ二ルー 4一（3 —クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）ピリミジン 30 Omgのクロ口ホルム 5ml溶液に氷冷下、 m—クロ口過安息、香酸（ 80 %) 369 m gを加え、 反応混 合物を室温で 5時間攪拌する。 さらに m—クロ口過安息香酸（80%) 106mg とクロ口ホルム 6 m 1を追加し、 反応混合物を室温にて 2時間攪拌する。
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈し、 水層をクロロホルムで 抽出する。 集めた有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→3 ： 2)で分離して、 無色カラメノレ状 の 2—メチノレスノレホニノレ一 5ーェトキシカゾレポニノレー 4— (3—クロロー 4ーメ トキシペンジノレアミノ）ピリミジン 133mgを得る。
I R(CHCl3)cm- 1： 3333, 1695, 1593, 1572, 15〇 3 MS (m/z) : 400 (M+H) +
(3) 2—ヒドロキシメチルピリジン 32mgと水素化ナトリウム（60%油性 懸濁物） 11.8mgのテトラヒドロフラン 2.5ml混合物を室温で 5分間撹拌 し、 上記（2)で得られた 2—メチルスルホニル一 5—エトキシカルポ二ルー 4一 (3—クロロー 4ーメ トキシペンジノレアミノ）ピリミジン 118mgのテトラヒド 口フラン 2.5ml溶液を室温で加え、 室温で 30分間撹拌する。 反応混合物を
10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する D 集めた有機層を水 と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 ついで 減圧下濃縮する。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー (溶媒； クロ口ホルム：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 2)で精製し、 減圧下濃縮して、 無色 カラメル状の 2—（ 2—ピリジルメトキシ）一 5—エトキシカノレポニスレー 4— ( 3 一クロロー 4—メトキシペンジノレアミノ）ピリミジン 106mgを得る。
I R(CHCl3)cm -1： 3337, 1685, 1591, 1502, 1451, 14 40, 1421
MS (m/z) : 429 (M+H) + 実施例 68
( 1 ) 実施例 67— ( 1 )で得られた 2—メチルチオ一 5—ェトキシカルポニル —4— (3—クロ口一 4—メ トキシペンジノレアミノ）ピリミジン 50 Omgのクロ 口ホルム 5m 1溶液に m—クロ口過安息香酸（80%) 323mgのクロ口ホルム
4 m 1溶液を水冷下 30分間かけて滴下し、 同温度で 1時間攪拌する。 反応混合 物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 クロ口ホルム層を分離し、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 無色カラメル状の 2—メチルスルフィ ニル一 5—ェトキシカノレボニノレー 4一（3—クロロー 4—メ トキシベンジノレアミ ノ）ピリミジン 545 m gを得る。
I R (neat) cm -1 ： 3333, 1694, 1588, 1574, 1503, 1463, 1440
MS (m/z) : 384 (M+H) +
(2)-i) 2—ヒドロキシメチルピリジン 1.46 gと水素化ナトリウム（6
0 %油性） 0.521 gおよぴテトラヒドロフラン 20mlの混合物を室温で 20 分間攪拌して懸濁液を得る。 該懸濁液を上記（1)で得た化合物 4.90 gのテト ラヒドロフラン 25ml溶液に 10分間かけて氷冷下で滴下し、 同温度で 1時間 撹拌する。
反応混合物を氷一 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を集め、 10%クェン酸水溶液、 水および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ついで減圧下濃縮する。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル =2 ： 1 →3 ： 2、 ついでクロ口ホルム： メタノール =10 ： 1)で分離し、 第 1フラク シヨンを真空蒸発させて、 わずかに黄色カラメル状の 2—（2—ピリジルメトキ シ）一 5ーェトキシカノレポニノレー 4一（3—クロロー 4—メ トキシペンジノレアミ ノ）ピリミジン (実施例 67— ( 3 )で得た化合物） 2. 25 gを得る。
(2) -ii) 上記シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離される第 2フラク シヨンを真空濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホル ム：酢酸ェチル = 10 : 1、 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)に付し、 第 3フラクションおよぴ第 4フラクションに分ける。
この第 3フラクションを減圧下濃縮し、 イソプロピルエーテルから結晶化させ て、 無色結晶性粉末の 2— ( 2—ピリジルメ トキシ）一 5—（ 2—ピリジルメ トキ シカルボ二ル）一 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）ピリミジン 2
34 m gを得る。 融点： 115〜120°C
(2)— iii) また、 上記第 4フラクションを真空濃縮すると無色結晶性粉末の 2—ヒドロキシー 5—エトキシカノレポ二ノレ一 4一（3—クロロー 4—メトキシべ ンジルァミノ）ピリミジン 2.06 gを得る。 融点： 117〜122°C。
(3) 上記（2)— i)で得た化合物 4.48 gのエタノール 8 Om 1と水 4 Om 1 の混合溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 52m 1を氷冷下で加え、 反応混合物 を室温で 13時間攪拌する。 反応混合物を氷冷下 10%塩酸と 10%クェン酸で 中和し、 減圧下濃縮する。 得られた懸濁液を水約 10 Omlで希釈し、 氷冷下 3 0分間放置する。 得られた沈澱物をろ取し、 水、 イソプロピルアルコール、 ジィ ソプロピルエーテル、 n—へキサンで洗浄し、 70°Cで減圧乾燥し無色結晶性粉 末の 2—（ 2—ピリジルメトキシ）一 5—力ルポキシー 4一（3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）ピリミジン 3.84 gを得る。 融点： 201〜203°C。
( 4 )上記（ 3 )で得た化合物 5 lmgの塩化メチレン 5 m 1溶液にチォユルク口 リド 10滴を滴下し、 反応混合物を室温で 1時間攪拌し、 揮発物を真空留去する。 得られた残渣を塩化メチレン 3m 1に溶解し、 4ーヒドロキシピペリジン 64m gとトリェチノレアミン 89 1を加える。 反応混合物を室温で 30分間攪拌する。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 集めた有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (溶 媒；クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1)で分離して、 下記の 3化合物を得る。 (A) 2—（ 2—ピリジルメトキシ）一 5— (4—ヒドロキシピペリジルカルボニル） 一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）ピリミジン（27m g) ： 無色アモルファス状物
I R (neat) cm—1 : 3334, 1621， 1614， 1583, 1575， 1503， 1442, 1412
MS (m/z) : 484 (M+H) +
(B) 2— 2—ピリジルメ トキシ）一 5— 4一クロロスルフィエルォキシピペリ ジルカルポニル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）ピリミジン (18mg)
無色アモルファス状物
I R(nujol)cm- 1 3333, 1619 1582, 1501 1458 141
MS (m/z) : 466 (M+H) +
(C) 2—（ 2—ピリジルメ トキシ）一 5— [ 4— ( 4—ピペリジルォキシスルフィ
-/レオキシ）ピぺリジルカルボ-ル]— 4一（3—クロ口一 4ーメトキシベンジノレ ァミノ）ピリミジン（3mg)
無色アモルファス状物
MS (m/z) : 631 (M+H) + 実施例 69
実施例 68—（ 3 )で得た 2—（ 2—ピリジルメトキシ）一 5一カルボキシー 4一 (3—クロロー 4—メトキシペンジノレアミノ）ピリミジン 1 O Omg 2—ヒドロ キシメチルピリミジン 30mg 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチ ルカルボジィミ ド ·塩酸塩 53 m g、 ジメチルァミノピリジン 33 m gのジメチ ルホルムァミド 3 m 1混合物を室温下 2時間攪拌する。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (溶媒；クロロホ ルム：メタノ = 25 : 1)で精製し、 ジェチルエーテルでトリチュレーンョ ンして、 2—（ 2—ピリジルメ トキシ）一 5—（2—ピリミジノレメ トキシカルボ二 ル）一 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリミジン 6 Omgを得 る。 融点： 137〜139°C 実施例 70 ( 1 ) 実施例 68— ( 3 )で得られた 2—（ 2—ピリジルメトキシ）一 5一カノレポ キシ一 4一（3—クロロー 4—メトキシベンジノレァミノ）ピリミジン 13 Omg、 塩化メチレン 6 mlおよぴチォユルクロリド 0.1 Omlの混合物を室温で 1時 間攪拌する。 揮発物を減圧下除去し、 さらに塩化メチレンを加え減圧下共沸留去 し、 塩化メチレン 3m 1で希釈する。
得られた懸濁液を 2部に分け、 その一つを塩化メチレン lmlで希釈し、 氷冷 下メタノーノレ 1 m 1に加える。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希 釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロロホ ルム：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1)で精製し、 減圧下濃縮する。 得られた残渣 をジィソプロピノレエ一テ^/でトリチュレーションして、 無色結晶性粉末の 2― ( 2―ピリジノレメトキシ）一 5— (メ トキシカノレポ二ノレ）一 4— (3—クロロー 4— メトキシベンジルァミノ）ピリミジン 37m gを得る。 融点： 135〜； L 36°C (2)—方、 上記懸濁液の残りの部分と、 塩化メチレン 3mlおよび水酸化アン モユウム 2mlとの混合物を氷冷下 1時間攪拌する。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 集めた有機層を 10 °/o7k酸化ナトリゥム水溶液、 水 および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 ついで 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^ ~(溶媒；クロロホ ルム：メタノール =20 ： 1→10 ： 1)で精製し、 減圧下濃縮し、 ジィソプロ ピルエーテルでトリチュレーシヨンして、 無色結晶性粉末の 2— ( 2—ピリジル メトキシ）一 5—（ァミノ力ルポ二ル）一 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジル ァミノ）ピリミジン 45mgを得る。 融点： 208〜209°C 実施例 71
実施例 68— ( 3 )で得られた 2—（ 2—ピリジルメトキシ）一 5—カルボキシ一 4一（3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリミジン 10 Omgの塩化メ チレン 3.5ml溶液にチォユルクロリド 0, 02m 1を室温で加え、 反応混合物 を室温で 1時間攪拌する。 揮発物を室温で減圧下除去し、 さらに塩化メチレンを 加え減圧下共沸留去する。
得られた残渣を塩化メチレン 8m 1に懸濁し、 氷冷下 N—メチルメトキシアミ ン塩酸塩 29 m gと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 m 1の混合物に撹拌した加 える。 反応混合物を室温で 1時間撹拌する。
反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 集めた有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶媒；酢酸ェチル)で精製し、 減圧下濃縮して無色力ラメル状の、 2— ( 2—ピリジルメ トキシ）一 5—（N—メチノレ一 N—メ トキシァミノカノレポェノレ）一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジ ァミノ）ピリミジン 8 lmgを得る。
I R(n e a t) cm-1 : 3331, 1621, 1581, 1502, 1439, 14 10
MS (m/z) : 444 (M+H) + 実施例 72〜 75
実施例 68— ( 3 )で得られた化合物と対応する出発物質を実施例 69 70と 同様に処理して、 下記第 3表記載の化合物を得る。
Figure imgf000074_0001
第 3表
実施例番号 R3 物理恒数等
アモルファス状物
72 IR:1688 cm"1
MS(ra/z):472(M+H) +
73 、 θ M. p.100-102°C
Figure imgf000075_0001
実施例 76
2— (2—ピリジルメトキシ）一 5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルカルポ 二ル）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシペンジノレアミノ）ピリミジン（実施例 1一 (4)) 10. Omg、 クロロカルポニル酢酸メチル 24 μ 1および無水トルエン 2 mlの混合物を室温で 6時間、 還流温度下 1時間反応させたのち、 反応混合物を 冷却し、 酢酸ェチルおよび水を加える。 有機層を分離し、 水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 1→酢 酸ェチル）に付し、 部分結晶性油状物の 2—ヒドロキシ一 5—（3，4, 5—トリメ トキシフェ二ノレカノレポ二ノレ）一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシべンジクレアミノ） ピリミジン 6.9mgを得る。
MS (ra/z) : 458 (M— H)— 実施例 77
実施例 68—（ 1 )で得られた化合物をテトラヒドロフラン 40mlに溶解し、 室温下 L一プロリノール 1.50 gおよぴトリエチルァミン 1.60 gのテトラヒ ドロフラン 10ml溶液を加える。 1晚撹拌後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶媒：クロ口ホルム）にて精製し、 エーテル一 n-へキサンより結晶化し、 (S)— 4—（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—エトキシカルポ- ルー 2— (2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル）ピリミジン 4.72 gを得 る。 融点： 88〜90°C、 MS (ra/z) : 421 (M+H) + 実施例 78
2—メチノレチォ一 4一クロ口一 5—ェトキシカルポュルピリミジン 2.0 gお よび 3—二トロー 4—メトキシベンジルァミン 1.72 gを実施例 67—（ 1 )と 同様に処理することにより、 淡黄色結晶の 2—メチルチオ一 4— ( 3—ニトロ一 4ーメ トキシベンジノレアミノ）一 5—ェトキシカルボ二ルビリミジン 3.15 gを 得る。 融点： 99~100.5°C 実施例 79
2—メチレチォ一4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ェト キシカルボニノレビリミジン（実施例 67—（ 1 )で得た化合物） 2.00 gをジメチ ルスルホキシド 10 m 1に懸濁し、 室温下 10 %水酸化ナトリゥム水溶液 10m 1で処理する。 反応混合物は 6時間後でも懸濁状態である。 ジメチルスルホキシ ド 5 mlを加え、 反応混合物を室温下 1晚撹拌する。 得られた透明な反応液にク ェン酸を加え酸性とした。 過剰量の水 (約 5 Oml)を加え、 生じた沈澱物をろ取 し、 イソプロピルアルコールで洗浄し、 ついでイソプロピルエーテルでさらに洗 浄し、 減圧乾燥して、 淡黄色微粉末状の、 2—メチルチオ— 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5—カルボキシピリミジン 1.864 gを得る。 融点： 238〜240°C (分解） 実施例 80
実施例 79で得られた 2—メチルチオ一 4一（3—クロロー 4ーメ トキシベン ジルァミノ）一 5—力ルポキシピリミジン 0.500 gと、 2—ピリジルメチルァ ミン 0.1749 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 0.1987 g、 1, 2 ージクロロェタン塩酸 0.3102 gおよび無水ジメチルホルムアミド 5m 1の 混合物を 0°Cで 1晚撹拌し、 酢酸ェチルーィソプロピルエーテルでトリチュレー シヨンして無色粉末状の 2—メチルチオ一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベン ジルァミノ）一 5— [N— (2—ピリジルメチル）力ルバモイル]ピリミジン 0.59 66 gを得る。 融点： 143〜144.5°C 実施例 81
実施例 79で得られた 2—メチルチオ一 4一（3—クロ口一 4—メトキシベン ジルァミノ）一 5—力ルポキシピリミジン O. l O O gとトリェチルァミン 82 1のテトラヒドロフラン 2.0m 1溶液を室温下 2， 4, 6—トリクロロベン.ゾィ ルクロリ ド 51 μ 1で処理し、 ジメチルァミノピリジン約 Imgを加え、 10分 間攪拌する。 2—ピリジンメタノール 31 1を加え、 反応混合物を 12時間撹 拌する。 得られた混合物に酢酸ェチルおよび水を加え、 有機層を分離し、 炭酸水 素ナトリウム、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下乾燥する。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム：酢 酸ェチル =5 ： 1〜2 ： 1)で精製し、 酢酸ェチル一イソプロピルエーテルで再 結晶して、 無色針状結晶の 2—メチルチオ一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシべ ンジルァミノ）一 5— (2—ピリジ メ トキシカ^ "ボニノレ）ピリミジン 0.5183 gを得る。 融点： 117.5〜118°C 実施例 82
(1) 2—メチノレチォー 4一（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— ( 2—ピリジルメチル)力ルバモイル]ピリミジン（実施例 80で得た化合物） 150. Omgのクロ口ホルム 5. Om 1溶液を 0°C下 m—クロ口過安息香酸（8 0 %) 85.6 m gで 30分間処理する。 ピぺラジン 0.263 gを加え、 反応混 合物を室温下 1 Bfe撹拌する。 反応混合物に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 有機相を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 ろ過し、 減圧下濃縮する。 残渣を シリ力ゲルク口マトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル)で精製して、 無色ァモルファ ス状固体の 2— ( 1—ピペラジニル）ー4ー（3—クロロー 4ーメトキシベンジノレ ァミノ）一 5— [N—（2—ピリジルメチル）カルパモイル]ピリミジン 128.4 m gを得る。 MS (ra/s) : 468 (M+H) +
( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物を塩酸一メタノールで処理して結晶性粉末を得、 これをメタノール一ィソプロピルエーテルでトリチユレーシヨンして、 無色結晶 固体の 2—（ 1—ピペラジニル）一 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミ ノ）一 5— [N—（2—ピリジルメチル）カノレバモイル]ピリミジン塩酸塩 84.2m gを得る。 融点： 252〜 253 °C (分解） 実施例 83
2—メチルチオ一 4一（3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—（2 一ピリジルメ トキシカノレポニル）ピリミジン (実施例 81で得た化合物） 0.150 0 gを m—クロ口過安息香酸（80%) 78.9mgで 0°C15分間処理し、 つい でピペラジン 0.2398 gを加える。 反応混合物を室温で 1晚撹拌する。 反応 液を実施例 82— ( 1 )と同様に処理し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (溶媒；酢酸ェチル戦虫〜酢酸ェチル：メタノール = 1 : 1)で精製 し、 酢酸ェチル：イソプロピルエーテル（ 1 : 1)で再結晶して無色粉末状の 2— (1—ピペラジニル）一4一（3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— ( 2—ピリジルメトキシカルポニル）ピリミジン 75. lmgを得る。 融点： 10 1—103°C 実施例 84
(1)水素化リチウムアルミニウム 4.15 gのテトラヒドロフラン 15 Om 1 懸濁液に 2—メチルチオ一 4— (3—クロ口〜 4—メトキシベンジルァミノ）一 5 ーェトキシカルボニルピリミジン (実施例 67—（ 1 )で得た化合物） 38.32 g のテトラヒドロフラン 100ml溶液を水冷下 5〜 10 °Cで 1時間かけて加える。 添加完了後、 氷浴を除き、 反応混合物を室温で 1時間攪拌する。 反応混合物に水 4.15mlを氷冷下で加え、 ついで 3 N水酸化ナトリゥム水溶液 4.15m 1を 加える。 水 4.15m 1を 3回混合物に加え、 この混合液を室温で 1時間攪拌す る。 混合物を硫酸マグネシウムで処理したのちろ過し、 得られたケーキ状物をテ トラヒドロフランで洗浄する。 ろ液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルーィソプロピル エーテルでトリチュレーションする。 得られた結晶をろ過し、 ィソプロピルエー テルで充分洗浄して淡黄色結晶性粉末の 2—メチルチオ一 4— (3—クロ口一 4 ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—ヒドロキシメチルピリミジンを得る。
第 1回生成；収量： 25.10 g、 融点： 162〜 1633 °C 第 2回生成；収量： 2. 32 g、 融点： 1 5 9〜160°C
さらに、 先のケーキ状物をイソプロピルエーテルで再度洗浄し、 ろ液を 下 濃縮し無色結晶物を得る。 得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、 ろ過 し、 ついで沈澱物をイソプロピルエーテルとへキサンで充分に洗浄して、 4. 2 6 gの無色結晶 2—メチルチオ一 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジルアミ ノ）一 5—ヒドロキシメチルピリミジンを得る。 融点： 1 6 1〜1 62°C
( 2 )上記（ 1 )で得た 2—メチ 7レチォ一 4一（3—クロ口一 4ーメトキシベンジ ルァミノ）一 5—ヒドロキシメチルピリミジン 25. 10 gのクロ口ホルム 1 50 m 1懸濁液に二酸化マンガン粉末 37. 6 g (原料化合物の 1. 5倍量）を加え、 反 応混合物を室温で 1日激しく撹拌する。 さらに二酸化マンガン粉末 1 2. 6 g (原 料化合物の 0. 5倍量)で処理し、 3晚撹拌する。 不溶物をセライトろ過して除き、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーイソプロピルエーテルに懸濁する。 沈 澱物をろ過し、 イソプロピルエーテルとへキサンで順次洗浄して無色結晶状の 2 —メチルチオ一 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5—ホルミル ピリミジン 22.43 gを得る。 融点： 1 24〜1 25°C 実施例 85
(1)ジメチルメチルホスホネート 1. 92 gのテトラヒドロフラン 10m 1溶 液に n—プチルリチウムの 1. 6 Mへキサン溶液 8. 69m lを一 78°Cで 10分 間で加える。 混合物を同温度で 30分間撹拌する。 実施例 84—（2)で得た 2— メチルチオ一 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）一 5—ホルミノレピ リミジン l. O O gのテトラヒドロフラン 1 0m l溶液を一 78 °Cで反応混合物 にシリンジで滴下して、 黄色懸濁液を得る。 これを同温度で 30分間攪拌する。 ドライアイス一アセトン槽を除き、 反応混合物をしばらく撹拌し、 ついで飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。 混合物を撹拌し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機 層を分取し、 水と食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 ついで 減圧下濃縮して無色泡状物の粗 2—メチルチオ一 4— (3—クロ口一 4ーメトキ シベンジルァミノ）一 5— [(1—ヒドロキシ一 2—ジメトキシホスホリノレ）ェチ ル]ピリミジン 1. 33 gを得る。 ( 2)上記で得られた粗 2—メチルチオ一 4— (3—クロロー 4—メトキシベン ジ ァミノ）一 5—[(1—ヒドロキシ一 2—ジメ トキシホスホリノレ)ェチノレ]ピリ ミジン 1.32 g、 二酸化マンガン 3.96 gおよびクロ口ホルム 2 Om 1混合物 を室温下一晩激しく攪拌する。 沈殿する二酸化マンガンをろ過して除き、 ろ液を 減圧下濃縮して淡黄色泡状物を得る。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (酢酸ェチル単独〜酢酸ェチル：メタノール =10 ： 1)で精製し、 精 製された分画を集め、 減圧下濃縮して無色泡状物 1.18 gを得る。 これを酢酸 ェチルーィソプロピルエーテルの混合液で結晶化して無色結晶の 2—メチルチオ 一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (ジメトキシホスホリ ルァセチル）ピリミジン 1.14 gを得る。 融点： 104~105°C 実施例 86
(1) n—プチルリチウムの 1.6Mへキサン溶液 2. Om 1に 3—プロモピリ ジン 53 Omgのジェチルエーテル 2 m 1溶液をドライアイス一アセトン槽で冷 却下シリンジで滴下する。 直ちに白色固体物が生じる。 反応混合物を一 78°Cで 10分間撹拌する。 反応混合物に実施例 84— ( 2 )で得た 2—メチルチオ一 4 - (3—クロ口一 4ーメ トキシペンジノレアミノ）一 5—ホルミルピリミジン 208m gのテトラヒドロフラン 2ml溶液をシリンジで加える。 混合物に数秒間超音波 をかける。 反応液を一 78 °Cで 5分間撹拌し、 ついで飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加える。 混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥、 ついで減圧下濃縮して黄色油状物を得る。
得られた粗成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g、 溶媒；酢酸ェチル単独〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1)で精製してわずか に黄色の泡状物の 2—メチノレチォ一 4一（3—クロロー 4—メトキシペンジノレア ミノ）ー5— [(ヒドロキシ）（3—ピリジル）メチル]ピリミジン 155mgを得る。 MS (ra/z)： 403 (M+H) +
( 2 ) 上記で得た 2—メチルチオ一 4一（3—クロロー 4ーメ トキシペンジノレア ミノ）一 5— [(ヒドロキシ）（3—ピリジル）メチル]ピリミジン 149mgおよび 二酸化マンガン 450mgのクロ口ホルム 3 m 1混合物を室温でー晚攪拌する。 不溶物をろ過して除き、 ろ液を減圧下濃縮してわず力 >に黄色の固体物 14 Omg を得る。 固体を酢酸ェチル一イソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁し、 ろ過する。 得られたケーキ状物をへキサンで充分に洗浄して、 無色結晶物の 2—メチルチオ — 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—（3—ピリジルカルボ ニル）ピリミジン 127mgを得る。 融点： 141〜 142。C、 MS (m/z)： 40
1 (M+H) + 実施例 87
2—メチルチオ一 4一（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—ホル ミルピリミジン（実施例 84—（ 2 )で得た化合物） 2.057 gのクロ口ホルム 2 0 m 1溶液を m—ク口口過安息香酸（ 80 %) 1.468 gで 0 °Cで 30分間処理 する。 その反応混合物に L— (S)—プロリノール 0.901 g、 ついでトリェチ ルァミン 1.33 m 1を加え、 0°Cで 1時間反応させる。 その反応混合物を室温 まで昇温し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 沈澱物をシリカブラグでろ過して 除く。 ろ液を減圧下濃縮して、 無色アモルファス状の（S)— 2—（2—ヒ ドロキ シメチルー 1一ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミ ノ）一 5—ホルミルピリミジン 1.9990 gを得る。 MS(tn/z): 377 (M+H) + 実施例 88
実施例 86と同様にして、 4一（3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）一 5—ホルミル一 2—メチルチオピリミジン 0.5 gにテトラヒドロフラン 2 Om 1中、 -78°Cで 1ーメチルイミダゾール 0.394mlのリチウム塩を反応させ、 得られる 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [(ヒドロキ シ）（ 1ーメチル一 2—イミダゾリル）メチル] — 2—メチルチオピリミジンを、 クロロフオルム中室温下二酸化マンガンで酸化し、 実施例 86と同様に後処理を 行い、 4ー（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—（1—メチル一2 一イミダゾリルカルボニル）一 2—メチルチオピリミジン 0.5913 gを得る。 融点： 158〜159°C 実施例 89
実施例 88で得られた化合物 124. Omgを実施例 87と同様にして、 ク口 口ホルム 3. Oml中氷冷下 80% m—クロ口過安息香酸 69. 5mgを加え 1 5分間攪拌する。 L—プロリノール 60.6 μ 1およぴトリエチルァミン 86 μ
1を加え、 室温下 1晚撹拌し、 実施例 87と同様に後処理を行い、 （ S )— 4一 (3—クロロー 4ーメトキシペンジノレアミノ）一 2— (2—ヒドロキシメチノレー 1 一ピロリジニル）一 5— ( 1—メチルー 2—イミダゾリルカルボュノレ）ピリミジン 121.2mgを得る。
I R(CHCl3)cm_1： 3291, 1591, 1527, 1456, 1417, 14
09, 1269, 1063, 805
MS (m/z) : 457 (M+H) + 実施例 90
(1) 1. 6M n—プチルリチウムのへキサン溶液 19.3mlをジイソプロピ ルァミン 3. 1 gのテトラヒドロフラン溶液 8 Omlにドライアイスーァセトン 浴で冷却しながら 10分間で滴下し、 30分間撹拌する。 その混合物に 2， 4一 ジクロロピリミジン 2 gのテトラヒドロフラン 7 Oml溶液を 2. 5時間で滴下 し、 1時間同温度で撹拌する。 その混合物にピリジン一 2—アルデヒド 2. 2 g のテトラヒドロフラン 20 m 1溶液を 50分間で滴下し、 混合物を同温度で 1時 間撹拌する。
反応混合物を氷冷下 10%クェン酸水溶液に注ぎ、 有機層を分離し、 水と食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（溶媒；クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1、 へキサ ン：酢酸ェチル =3 ： 2、 へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)で精製し、 2， 4ージ クロロー 5— [(ヒドロキシ）（2—ピリジル）メチル]ピリミジンの粗生成物 480 m g ネ守る。
(2)上記（1)で得られた粗生成物 104mg、 トリェチルァミン 7 lmgおよ び 3—クロロー 4—メトキシペンジノレアミン 44mgのトルエン 2m 1の混合物 を室温で 12時間攪拌する。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有 機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣を 分取薄層クロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム：メタノーノレ =22 ： 1)で精 製してァモノレファス状の 2—クロ口一 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジル ァミノ）一 5— [(ヒドロキシ）（2—ピリジル）メチル]ピリミジン 53mgを得る。 MS (m/z) ： 391 (M+H) +
(3)上記（2)で得た 2—クロ口一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァ ミノ）一 5— [(ヒドロキシ）（2—ピリジル）メチル]ピリミジン 46mg、 二酸化 マンガン 230 m gおよびクロ口ホルム 2.3mlの混合物を室温で 3時間攪拌 する。 不溶物をろ過して除き、 ろ液を減圧下濃縮して、 2—クロロー 4— (3— クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (2—ピリジノレカルボ-ル）ピリミ ジン 39m gを得る。 融点： 117~119 °C (ジェチルエーテルで再結晶）。 M S (ra/z) : 389 (M+H) +
実施例 91
2—クロロー 4一（3—クロ口 _4ーメトキシペンジノレアミノ）一 5—（2—ピ リジルカルボュル）ピリミジン (実施例 90— ( 3 )で得た化合物） 110 m g、 2 —ピリジンメタノール 34mg、 10%水素化ナトリゥム 12mgおよぴテトラ ヒドロフラン 3mlの混合物を室温で 5分間撹拌する。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチノレ)で精 製し、 ェチルエーテルでトリチュレーションして、 2—（ 2—ピリジルメ トキシ） — 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—（2—ピリジルカルボ ニル）ピリミジン 104 m gを得る。 融点： 81 ~ 84°C。 MS (m/z) : 62 (M+H) + 実施例 92
実施例 68一 ( 1 )で得られた 2—メチルスルブイニル一 4一（3—クロ口一 4 —メ トキシペンジノレアミノ）一 5—エトキシカルボニルピリミジン全量のテトラ ヒドロフラン 6 m l溶液に、 氷冷下 2 N水酸化ナトリゥム 1 . 3 2 m 1を氷冷下 2分間で滴下し、 反応混合物を氷冷下 3 0分間攪拌する。 さらにテトラヒドロフ ラン 8 m lと Ν, Ν—ジメチルァセトアミド 6 m lを加え、 反応混合物を氷冷下 3 0分間攪拌する。 水 5 m 1と N, N—ジメチノレアセトアミド 2 m 1を加え、 反 応液を氷冷下で 1時間撹拌する。 反応混合液を 1 0 %クェン酸水溶液で酸性とし、 水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 抽出液を集め、 水と飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（シリカゲル 2 0 g、 溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル = 5 ： 1→クロ口ホルム：イソプロパノール = 3 0 ： 1 )で分離してわずかに黄色の結 晶粉末状の 2—ヒドロキシー 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一
5—ェトキシカルポ二ルビリミジン 6 1 8 m gを得る。 融点： 1 9 5〜 1 9 7 °C 実施例 9 3
2—メチノレスルフィ二ルー 4一（3—クロ口一 4—メ トキシべンジ /レアミノ）一 5—エトキシカルボ二ルビリミジン (実施例 6 8— ( 1 )で得た化合物） 2 0 O m g のテトラヒドロフラン 4 m 1溶液にカリウム t一ブトキシド 5 8 m gを氷冷下で 加え、 反応混合物を氷冷下 1時間撹拌する。 反応混合物をクェン酸水溶液で希釈 し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 抽出液を集め、 水と飽和食: ^τΚで洗浄し、 無水 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（シリ力ゲル 1 0 g、 溶媒；クロロホルム単独→ク口口ホルム：メタ ノール = 2 0 ： 1 )で精製して下記 2画分を得る。
第 1画分を減圧下濃縮し、 わずかに褐色の油状物の 2—メチルチオ一 4— ( 3 —クロ口一 4ーメ トキシペンジノレアミノ）一 5—ェトキシカルポュルピリミジン 3 3 m gを得る。
第 2画分を減圧下濃縮し、 わずかに褐色の結晶粉末の 2—ヒドロキシー 4—
( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—ェトキシカルボ二ルビリミジ ン 1 3 2 m gを得る。 融点： 1 9 5〜 1 9 7。C 実施例 9 4 2—ヒドロキシメチルピリジンの 1Mテトラヒドロフラン溶液 0. 29m 1 と 水素化ナトリウム（60%) 1 lmgのテトラヒドロフラン溶液 1.5mlの混合 液を室温で 10分間撹挣し、 その混合液に 2—メチルスルフィ二ルー 4一（ 3— クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—エトキシカルボ二ルビリミジン（実 施例 68—（ 1 )で得た化合物） l O Omgのテトラヒドロフラン 2ml溶液を加 え、 室温で 30分間撹拌する。 その反応混合液に水 2 m 1、 エタノール 2 m 1、
2 N水酸化ナトリゥム水溶液 3 m 1を加え、 室温で 1晚撹拌する。
反応混合物を 10 %クェン酸水溶液で中和し、 テトラヒドロフランおよびエタ ノールを減圧留去する。 得られた沈澱物を集め、 水洗して無色粉末を得る。 該粉 末を 10 %水酸化ナトリゥム一酢酸ェチル混合液に溶解し、 水層を分離し、 酢酸 ェチルで洗浄する。 水層を 10%塩酸と 10%クェン酸水溶液で中和し、 得られ た沈澱物を集め、 水洗して無色粉末状の 2—（ 2—ピリジルメトキシ）一 4— ( 3 一クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—カルポキシピリミジン 28mg を得る。 融点： 204〜206°C (分解）
一方、 上記反応混合液から水層を分離した後の集めた有機層を 10 %水酸化ナ トリゥム、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム上で乾燥し、 減圧 下濃縮して無色結晶粉末状の 2—ヒドロキシー 4— (3—クロ口一 4ーメトキシ ベンジルァミノ）一 5—エトキシカノレポ-ノレピリミジン 17 m gを得る。 融点： 195〜： L 97°C、 MS (m/z) : 338 (M+H) + 実施例 95
上記実施例 92で得られた 2—ヒドロキシー 4— (3—クロ口一 4ーメトキべ ンジルァミノ）一 5—エトキシカノレポニノレビリミジン 500 m g、 ジェチルァニ リン 2 m 1およびホスホリルクロリド 4 m 1の混合液を 80でで 30分間、 つい で 100°Cで 5時間攪拌する。 冷却後、 反応液を氷一水に注ぎ、 混合物を室温で
30分間攪拌する。 得られた生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮する。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 7 g、 溶媒；クロ口ホルム）で精製し、 わ ずかに黄色の結晶粉末の 2—クロロー 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジル ァミノ）一 5—エトキシカルボュルピリミジン 375mgを得る。 融点： 114 〜115°C、 MS (m/z) : 356 (M+H) + 実施例 96
2—クロ口一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジゾレアミノ）一 5—エトキシ カルボュルピリミジン (実施例 95で得た化合物） 356mgと 2—ヒドロキシメ チルピリジン 109mgの無水テトラヒドロフラン 4. 5ml溶液にカリゥム t 一ブトキシド 1 12 m gを氷冷下で加え、 30分間撹拌する。
反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 抽出液を集め、 水と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム上で乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシ リカゲ< /レカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10 g、 溶媒；クロロホノレム： 酢酸ェチル =5 ： 1→2 ： 1)で精製し、 減圧濃縮して無色カラメル状物の 2— (2—ピリジルメ トキシ）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 —ェトキシカルボュルピリミジン (実施例 67— ( 3 )で得た化合物) 338 m gを 得る。 これは室温で 1晚静置することにより結晶化する。 融点： 90〜 92 °C 実施例 97
2—クロロー 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシペンジノレアミノ）一 5—エトキシ カルボ二ルビリミジン（実施例 95で得た化合物） 285mg、 5， 6， 7， 8—テ トラヒドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン 197mg、 トリェチルァミン 0.22 m 1およびクロ口ホルム 3 m 1の混合物を室温で 2.5時間撹拌し、 っ 、で 6 0°Cで 2. 5時間撹拌する。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水洗する。 水層 を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル 10 g、 クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1)で精製し、 減圧下濃縮す る。 ィソプロピルエーテルでトリチュレーションして無色結晶粉末状の 2— ( 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン一 7—ィル）一4— (3—ク ロロ一 4ーメ トキシペンジノレアミノ）一 5—エトキシカノレポニノレビリミジン 29 Omgを得る。 融点： 179〜182°C、 MS (m/z) : 443 (M+H) + 実施例 98
実施例 97で得た 2— (5 6 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジ ンー 7—ィル）一4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5 トキ シカルボュ ピリミジン 290mgと 2 N水酸化ナトリウム 1. 64mlのジメ チルスルホキシドー水（ 5 m 1— 1 m 1 )中懸濁液を室温で 1時間撹拌する。 テト ラヒドロフラン 5m lを添加し、 混合物を室温で 1 3時間で攪拌する。 テトラヒ ドロフランを減圧下留去し、 得られた溶液を水で希釈し、 10%クェン酸水溶液 で中和する。 生じた沈殿物を分取し、 水、 メタノール、 およびイソプロピルエー テルで洗浄して無色結晶粉末の 2—（ 5 , 6 7 , 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1 2 -a]ビラジン一 7—ィル）一 4一（3—クロロー 4—メ トキシペンジノレアミノ）一 5—カルボキシピリミジン 18 7 m gを得る。 融点： 223 226°C (分解）、 MS (m/z) : 4 1 3 (M— H) - 実施例 9 9 2 73
対応する出発物質より同様にして、 下記第 5表記載の化合物を得る。
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
*： Boc= tープトキシカルボ二ノレ基
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
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Figure imgf000098_0001
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Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
実施例 2 7 4〜 2 8 6
対応する出発物質より同様にして、 下記第 6表記載の化合物を得る。
Figure imgf000103_0001
第 6表 (その 2)
Figure imgf000104_0001
実施例 287
(1) 98%ギ酸 1.44mlを無水酢酸 2.86mlに氷冷下滴下し、 反応混 合物を 60°Cで 1時間撹拌する。 水冷後、 反応液をテトラヒドロフラン 15ml で希釈し、 3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミン 2.00 gのテトラヒドロ フラン 16ml溶液を水冷下加える。 反応混合物を室温で 1時間撹拌する。 テトラヒ.ドロフランを 35 °Cで減圧留去し、 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液でアルカリ性とし、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 集めた有機層を水、 飽和塩 化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリゥム上で乾燥し、 減圧濃縮する。 残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（シリカゲノレ 30 g、 溶媒；クロロホノレ ム：酢酸ェチル =1 ： 1)で分離し、 減圧濃縮して無色の結晶性粉末 2.05 gを 得る。 融点： 82〜85°C、 MS (m/z) : 200 (M+H) + (2) 上記（1)で得られた化合物 2.02 gのテトラヒドロフラン 38m 1溶液 に、 5分間かけて水素化ホウ素ジメチルスルフィド（BH3■ Me 2S)の 1 OM 溶液 4.55mlを氷冷下滴下する。 氷浴上で 30分間撹拌後、 反応混合物を 2 時間還流する。 氷冷後、 メタノール 1 Omlを反応液に滴下し、 反応液を室温下 30分間撹拌する。 4.9 N塩酸一メタノ ル溶液 20mlを加え、 30分間還 流する。 溶媒を減圧留去し、 残渣を水で希釈する。 混合物をイソプロピルエーテ ル—酢酸ェチル（1 ： 1)混合溶媒で洗浄し、 有機層を 10%塩酸で抽出する。 集 めた水層を、 イソプロピルエーテル一酢酸ェチル（2 ： 1)混合溶媒で洗浄し、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とし、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 集 めた有機層を 10 %水酸化ナトリゥム水溶液、 水、 および飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して淡褐色油状物の N—メチ ル一（3—クロ口一 4ーメトキシ）ベンジルァミン 1.62 gを得る。 MS (m/z) ： 186 (M+H) +
(3) 2, 4—ジクロロ一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニルカルボニル）ピ リミジン 120 m g、 上記（ 2)で得た化合物 68 m g、 トリェチルァミン 37 m gおよび無水ジメチルホルムァミド 3 m 1の混合物を氷冷下 1時間撹拌後、 1 0 %クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 集めた有機層を水と 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ついで減圧濃縮す る。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10 g、 溶媒；ク ロロホノレム：酢酸ェチノレ = 100 ： 1→50 ： 1 )で分離する。
第 1分画を減圧濃縮後ジィソプロピルエーテルとへキサンの混合溶媒で結晶化 して無色結晶性粉末の 4—クロ口一 5—（3, 4, 5—トリメトキシフエニルカル ポニル）一 2— [N—メチル一N—（3—クロ口一 4—メ トキシベンジル）ァミノ] ピリミジン 30 m gを得る。 融点： 103〜104°C、 MS (m/z) : 492 (M+ H) +
第 2分画を減圧濃縮して無色泡状の 2—クロロー 5—（3， 4， 5—トリメトキ 、シフエニルカルボ二ル）一 4一 [N—メチル一N—( 3—クロロー 4—メ トキシべ ンジル)ァミノ]ピリミジン 109mgを得る。 MS (m/z) : 492 (M+H) +
(4)上記（3)で得た 2—クロ口一 5— (3, 4， 5—トリメトキシフエニルカル ポニル） -4- [N—メチルー N— (3—クロロー 4ーメトキシベンジル）ァミノ] ピリミジンを実施例 1— ( 4 )と同様に処理して、 無色結晶性粉末の 2— ( 2—ピ リジルメ トキシ）一 5— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルカルポエル）一 4— [N ーメチルー N— (3—クロロー 4—メ トキシベンジノレ)ァミノ]ピリミジン 74 m gを得る。 融点： 1 54〜 1 57°C、 MS (m/z) : 565 (M+H) + 実施例 28 8〜 290
対応する出発物質を実施例 28 7と同様に処理して、 下記第 7表記載の化合物 を得る。
Figure imgf000106_0001
第 7表
Figure imgf000106_0002
実施例 29 1
対応する出発物質より同様にして、 次の化合物を得る c
Figure imgf000107_0001
融点： 169— 171 °C
実施例 292 ~ 296
対応する出発物質より同様にして、 下記第 8表記載の化合物を得る。
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
実施例 297
(1)ジイソプロピルアミン 0.78 gのテトラヒドロフラン 401111溶液に1. 6M n—ブチルリチウムのへキサン溶液 4.82m 1をドライアイスーァセト ン浴で冷却しながら 3分間で滴下する。 混合物を同浴上で 30分間撹拌する。 2 , 6—ジクロロビラジン 0.50 gのテトラヒドロフラン 5m 1溶液を同温度で 1 5分間で滴下し、 混合物を 1時間撹拌する。 反応混合物をドライアイス中に注ぎ、 室温で 1時間撹拌する。 反応混合物を 10 %塩酸水溶液で希釈して p H値を約 2 とし、 酢酸ェチルで抽出する。 集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 抽出し、 水抽出液を酢酸ェチルで洗浄し、 10%塩酸で酸性とし、 齚酸ェチルで 抽出する。 集めた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾 燥、 減圧下濃縮する。 残渣をクロ口ホルム一^ ^キサン（1 ： 1)でトリチュレーシ ョンして、 わずかに褐色の結晶性粉末状の 2—力ルポキシー 3 , 5ージクロロピ ラジン 234 m gを得る。 融点： 1 3 9〜141°C、 MS (m/z) : 19 1 (M— H) -。
(2) 上記（ 1 )で得た 2—カルボキシ一 3 , 5—ジクロロビラジン 226 m g、 炭酸水素ナトリゥム 1 18mg、 沃化メチル 0. 5 m 1およびジメチルホルムァ ミド 1 · 8 m 1の混合物を室温で 14時間撹拌する。 混合物を 10 %クェン酸水 溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 集めた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧下濃縮して、 淡褐色結晶性粉末状の 2—メ トキシカルポ二ルー 3 , 5—ジクロ口ピラジン 245 m gを得る。 融点： 60〜
63°C、 MS (m/z) : 206 (M+)
( 3 ) 上記（ 2 )で得た 2—メトキシカルボニル一 3， 5—ジクロ口ピラジン 23 4mg、 3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミン 204mg、 トリェチルアミ ン 0. 1 7m 1および無水トルエン 3m 1の混合物を室温で 7時間攪拌する。 反 応混合物を 1 0%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水 と飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウム上で乾燥、 ついで減圧下濃縮する。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5 g、 溶媒；へキサン：クロ 口ホルム =1 ： 1)で精製'分離し、 所望の分画を減圧下濃縮して淡黄色結晶粉 末状の 2—メトキシカルポ-ルー 3— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミ ノ）ー 5—クロロビラジン 102mgを得る。 融点： 149〜1 5 1°C、 MS
(m/z) : 342 (M+H) + 実施例 298
実施例 297— (3)で得られた 2—メトキシカルボ二ルー 3— (3—クロ口一 4—メトキシべンジルァミノ）一 5—クロロビラジン 7 lmgと 2—ヒドロキシ メチルピリジン 25 m gのテトラヒドロフラン 3ml溶液に、 カリウム t一ブト キシド 26 m gを水冷下で加える。 混合物を同温度で 30分間攪拌する。 反応混 合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥、 ついで減圧下濃縮する。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5 g、 溶媒；クロ口ホル ム：酢酸ェチル =3 ： 1)で精製 '分離し、 イソプロピルエーテルで結晶化して、 淡黄色結晶粉末状の 2—メ トキシカルボ二ルー 3—（3—クロロー 4ーメトキシ ベンジルァミノ）一 5—（2—ピリジルメ トキシ）ビラジン 25 m gを得る。 融 点： 132〜133° (：、 MS (m/z) : 415 (M+H) + 実施例 299
2—メトキシカルボニル一 3—（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—クロロビラジン (実施例 297—（3)で得た化合物） 150mg、 2—ヒドロ キシメチルピロリジン 88.6 m g、 トリェチルァミン 0, 12mlのテトラヒド 口フラン 5 m 1混合物を室温で 4時間撹拌し、 ついで 50。Cで 2時間加熱する。 ついで 2—ヒドロキシメチルピロリジン 44. 3mgを加え、 混合物を 50°Cで 1時間攪泮する。'冷却後、 水を混合物に加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を 水、 食 τΚで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮する。 得られた黄 色油状物をシリカゲノレフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロロホル ム：へキサン =1 ： 1)で精製して、 淡黄色粉末状の（S)— 2—メトキシカルボ ニル一 3— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— (2—ヒドロキシ メチル一 1—ピロリジニル）ビラジン 123 m gを得る。 MS (m/z) ： 407 (M + H) +
実施例 300
対応する出発物質より同様にして、 下記第 9表記載の化合物を得る c
Figure imgf000111_0001
第 9表
Figure imgf000111_0002
実施例 301
(1) 5—ベンジルォキシ一 2—（3, 4, 5—トリメトキシベンゾィノレ)安息香 酸 50mg、 14.8Mアンモニア水 50 μ 1、 1一ェチル一 3— ( 3—ジメチル ァミノプロピル）カルポジィミド■塩酸塩 68mgおよび 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール 15.9mgの混合物を、 氷冷下、 N， N—ジメチルホルムアミド 2 mlに溶解し、 室温下で終夜撹拌する。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出層を水洗し、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 1)により精製し、 放置して結 晶化した後、 ジィソプロピルエーテル一酢酸ェチル混合溶液でトリチュレーショ ンして、 6—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシ一 3— (3, 4, 5—トリメトキシ フエ二ル）一 2, 3—ジヒドロイソインドール一 1一オン 46. 7mgを得る。 融 点： 187〜189°C
(2) 上記（1)のようにして得られる化合物 1.065 gをジォキサン 20ml に懸濁させ、 室温で 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 10. 1 1m lを加える。 これ に、 9。/。次亜臭素酸ナトリウム（NaOB r)水溶液 12.4 m 1を、 室温で加え て、 終夜撹拌する。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 抽出層を洗浄し、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1)により精製後、 ジイソ プロピルエーテル—酢酸ェチル混合溶液で結晶化し、 5—ベンジルォキシー 2— (3, 4， 5—トリメトキシベンゾィル)ァニリン 0.662 gを得る。 融点： 79 ~80°C
(3) 上記（2)のようにして得られる化合物 1 gのメタノール 3 Oml溶液に、 パラジウム炭素 1 OOmgを加え、 水素雰囲気下（1気圧)、 室温で 3時間撹拌す る。 触媒をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 アモルファス状の 5—ヒドロキシ一 2 -(3, 4, 5—トリメ トキシベンゾィル）ァニリン 847mgを得る。
(4) 上記（3)で得られた化合物 30 Omgおよび 2—ピコリルクロライド' 一塩酸塩 78mgの N, N—ジメチルホルムァミド 5 m 1溶液に、 氷冷下、 6 0 %水素化ナトリウム 103mgを加えて、 室温で 1時間撹拌する。 反応混合物 を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出層を水洗し、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム：メタノール =8 0 ： 1)により精製し、 アモルファス状の 5— (2—ピリジルメトキシ）一2— (3,
4, 5—トリメトキシベンゾィル）ァニリン 238mgを得る。
(5) 上記（4)で得られた化合物 10 Omg、 3—クロロー 4—メトキシベン ジルクロリド 53mg、 60%水素化ナトリウム、 およぴテトラヒドロフラン 4 mlの混合物を 24時間加熱還流する。 反応混合物を冷却し水に注いだ後、 酢酸 ェチルにて抽出する。 抽出層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮する。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒：クロロホ ルム：酢酸ェチル == 20 : 1)にて精製後、 メタノールにてトリチュレーション し、 黄色結晶の 1一（ 2—ピリジルメトキシ）一3— (3—クロ口一 4ーメ トキシ ペンジノレアミノ）一 4— (3， 4, 5—トリメトキシベンゾィノレ）ベンゼン 2 lmg を得る。 融点： 142〜144°C、 MS (m/z) : 549 (M+H) + 実施例 302
(1) 4—クロロー 2—ニトロ安息香酸メチルエステル 10 Omg、 プロリノ ール 235mgおよび 1ーメチルー 2—ピロリジノン 3mlの混合物を 100°C で 3時間攪拌する。 室温まで冷却後、 混合物に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を 水（2回）および食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥する。 硫酸ナトリウムを ろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（2枚、 溶媒； へキサン：齚酸ェチル =1 ： 1)で精製して、 黄色油状物の 4— (2—ヒドロキシ メチル一 1一ピロリジニル）一 2—ニトロ安息香酸メチルエステル 2 Omgを得 る。 MS (ra/z) : 281 (M+H) +
(2) 4—クロ口一 2—ニトロ安息香酸メチルエステル 10 Omg、 プロリノ ール 56 m g、 ジィソプロピルェチルァミン 90 m gおよび 1ーメチルー 2—ピ ロリジノン 3 m 1の混合物を 100でで 13時間攪拌する。 酢酸ェチルと水を混 合物に加え、 有機層を水（2回）と食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 100 g、 溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1→2 ： 1→1 ： 1 →酢酸ェチノレ 100 %)で精製して、 淡黄色粘稠油状物の 4— (2—ヒドロキシメ チル— 1—ピロリジニル）一 2—ニト口安息香酸メチルエステル 1 , 298 gを得 る。 MS (m/z) : 285 (M+H) +
(3) 上記（1)または（2)で得た化合物 26 Omg、 10%パラジウム一炭素 25 m gおよびエタノール 10 m 1の混合物を水素常圧下室温で 7時間水素添加 する。 触媒をろ過して除き、 ろ液を減圧濃縮する。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィー（NH—シリカゲル 25 g、 溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 →酢酸ェチル）で精製して、 淡黄色結晶の 4一（ 2—ヒドロキシメチル一 1—ピロ リジニル）— 2—ァミノ安息香酸メチルエステル 185 m gを得る。 融点： 11 3〜： L 15。C、 MS (m/z) : 251 (M+H) +
(4) 上記（3)で得た化合物 5 Omg、 3—クロ口一 4—メトキシベンズアル デヒド 6 lmg、 酢酸 21111§ぉょぴ1， 2—ジクロロェタン 2m 1の混合物に 室温でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 113mgを加える。 混合物を室 温で 1時間撹拌する。 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を混合物に加 え、'有機層を水および食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥する。 硫酸ナトリ ゥムをろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（2シー ト、 溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製して、 赤色アモルファス状物 を得る。 これをさらに分取薄層クロマトグラフィー（2シート、 溶媒；クロロホ ルム：メタノ一ル= 20 : 1)で精製して赤色粉末の 4— ( 2—ヒドロキシメチル — 1—ピロリジニル) _2—（3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）安息香 酸メチルエステル 75 m gを得る。 MS(m/z) ： 405 (M+H) +
( 5 ) 上記（ 4 )の方法で得られた化合物 459 m g、 10 %水酸化ナトリウム 水溶液 2 m 1およびジメチルスルホキシド 4 m 1を室温下 4日間撹抻する。 齚酸 ェチルと水を加え、 10%塩酸を加えて中和する。 有機層を水（3回）と食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ過して除き、 ろ液を減 圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40 g、 溶媒；クロ口 ホルム：メタノ一ル= 100 ： 3、 ついでシリ力ゲル 40 g、 溶媒；へキサン： 酢酸ェチル =1 ： 1)で精製し、 所望の分画をジェチルエーテルでトリチュレー シヨンして、 4— (2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 2 _ (3—ク口 口一 4—メトキシベンジルァミノ）安息香酸 255 m gを得る。 融点： 132〜 134°C (分解）、 MS (m/z) : 391 (M+H) +
(6) 上記（5)で得た化合物 8 Omg、 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノ プロピル）カノレポジィミド ·塩酸塩 59 m g、 1—ヒドロキシベンゾトリ了ソ'一 ル 42mg、 2—アミノメチルピリミジン 34 mgおよぴジメチルホルムアミド 3mlを室温で 1日間撹拌する。 2—アミノメチノレピリミジン 68mgをさらに 加え、 混合物を室温で 3日間撹拌する。 酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 有機層を水（5回)および食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾 燥する。 ろ過して硫酸ナトリウムを除き、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を分取薄層ク 口マトグラフィー（2シート、 溶媒；酢酸ェチル)で精製して、 淡黄色結晶を得、 これを酢酸ェチルとジェチルエーテルの混合溶媒でトリチュレーシヨンして4— (2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジュノレ）一 2—（3—クロ口一 4ーメ トキシ ベンジルァミノ）一 N— (2—ピリミジ-ノレメチル)ベンズァミド 37 m gを得る。 融点： 102〜： L 07°C、 MS (m/z) ： 482 (M+H) + 実施例 303
対応する出発物質を実施例 302と同様に処理して、 下記第 10表記載の化合 物を得る。
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
実施例 304
(1) 4, 6—ジヒドロキシニコチン酸ェチルエステル 7· 80 gおよびホスホ リルクロリ ド 48 m 1の混合物を 100でで 8時間撹拌する。 過剰のホスホリル クロリドを減圧除去し、 残渣を水水に注ぐ。 混合物を炭酸ナトリウムで塩基性と し、 酢酸ェチルで抽出し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥する。 ろ 過して硫酸ナトリウムを除き、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル 100 g、 溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製して、 無色結晶の 4, 6—ジクロロェコチン酸ェチルエステル 8.50 gを得る。 融 点： 32〜32.5°C、 MS (m/z) : 220 (M+H) +
(2) 上記（1)で得られた化合物 1.02 g、 3—クロ口一 4—メトキシベンジ ルァミン 1.02 g、 トリェチルァミン 823 mgおよぴァセトニトリノレ 2 Om
1の混合物を室温で 1.5日間攪拌し、 3時間還流する。 溶媒を留去後、 残渣を 酢酸ェチルー炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒で希釈し、 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液、 水、 および食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ過して除去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残澄をカラムクロマトグ ラフィ^" (シリカゲル 25 g、 溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1)で精製し、 冷ジェチルエーテルでトリチュレーションして、 無色結晶の 2—クロ口一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ） ニコチン酸ェチルエステル 1. 17 gを得る。 融点： 115.5〜： L 17.5°C, MS (ra/z) : 355 (M+H) + (3) 上記（ 2 )で得られた化合物 500 m g、 10 %水酸化ナトリウム水溶液
5 m 1およぴジメチルスルホキシド 20 m 1の混合物を室温で 15時間撹拌する。 混合物を 0°C下 10%塩酸水溶液で酸性（ρΗ〜5)'とし、 水を滴下する。 混合物 を室温で 1時間撹拌後、 沈殿物をろ取し、 水洗し、 減圧濃縮して、 2—クロロー 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）ニコチン酸 44 lmgを得る。 融点： 228〜 230°C、 MS (m/z) : 325 (M— H)_
(4) 上記（3)で得たィ匕合物 10 Omg、 1一ェチル—3— (3—ジメチルアミ ノプロピル）カルポジィミド ·塩酸塩 88 in g、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ ール 62m g、 2—ァミノメチルピリミジン 5 Omgおよびジメチルホルムアミ ド 3 m 1の混合物を室温下 1日間撹拌する。 酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウ ム水溶液を混合物に加え、 有機層を水（4回）と食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ過して除き、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をジェチ ルエーテルでトリチュレーションして、 無色結晶の 3—（ 2—ピリミジニルメチ ノレァミノカノレポ二ノレ）一 6—クロ口一 4— (3—クロロー 4—メ トキシべンジノレア ミノ）ピリジン 76mgを得る。 融点： 133.5~136.5°C、 MS (m/z) ： 4 18 (M+H) +
(5) 上記（4)で得た化合物 66 mg、 プロリノール 8 Omgおよび 1ーメチ ルー 2—ピロリジノン 3 m 1の混合物を 200°Cで 4.5時間撹拌する。 室温ま で冷却後、 酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を水（5回）と 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥する。 硫酸ナトリゥムをろ過して除き、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（3シート、 クロ口ホル ム：メタノール =10 ： 1)で精製して、 淡褐色粉末の 3— (2—ピリミジニルメ チルァミノ力ルポニル）一 6— (2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 4 —(3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリジン 43mgを得る。 MS (m/z) : 483 (M+H) + 実施例 305〜 306
対応する出発物質を実施例 304と同様に処理して、 下記第 11表記載の化合 物を得る。
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
実施例 307
(1) n—ブチルリチウム 23. 2 m 1を、 ジイソプロピルアミン 3. 76 gの テトラヒドロフラン 25m l混合物に一 78 °Cで滴下する。 混合物を 0でで 10 分間撹拌する。 ついで、 2， 6—ジクロ口ピリジン 5. 0 gのテトラヒドロフラン
25m l溶液を一 78 °Cで 20分間かけて滴下する。 混合物を一 78 °Cで 3時間 撹拌し、 粉末ドライアイス内に注ぎ、 得られた混合物を 1晚室温で静置する。 溶媒を留去後、 残渣を酢酸ェチルー 1 0%水酸化ナトリゥム水溶液の混合溶媒 に溶解し、 水層を分離し、 濃塩酸で酸性とし、 無色沈殿物をろ取し、 冷水で洗浄 して、 2, 6—ジクロロニコチン酸 4. 50 gを得る。 融点： 148〜1 50°C、
MS (ES I) ： 1 90 (M— H)-
(2) 上記（1)で得た化合物 500mg、 3—クロ口一 4ーメトキシベンジノレ ァミン 638mg、 炭酸カリゥム 8 1 7mg、 臭化銅 3 1 3m gおよび 1—メチ ルー 2—ピロリジノン 10 m 1の混合物を 1 20。Cで 2. 5時間撹拌する。 室温 まで冷却後、 酢酸ェチルと 1N塩酸水溶液を混合物に加える。 有機層を分離し、 水（2回）と食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ過 して除き、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 3 0 g、 溶媒；クロロホルム→ク口口ホルム：メタノール- 70 : 1)で精製して、 無色結晶の 2—（3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 6—クロロニコチ ン酸 47 lmgを得る。 融点： 184〜185.5°C、 MS (m/z) : 325 (M— H)-
(3) 上記（2)で得られた化合物 20 Omgのエタノール 1 Om 1混合物を
0 °C下塩化水素ガスで飽和し、 14時間還流する。 混合物を塩化水素で再び飽和 し、 4時間還流する。 溶媒を留去後、 残渣を酢酸ェチル一飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液の混合溶媒で希釈し、 有機層を力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 25 g、 溶媒；へキサン→へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1、 ついでシリカゲル 25 g、 溶媒；クロ口ホルム：へキサン =1 ： 1)で精製して、 無色結晶の 2— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 6—クロロュコチン酸ェチルエス テル 84 m gを得る。 融点： 108〜： L 12.5°C、 MS (m/z) : 355 (M+H) +
(4) 上記（2)で得られたィ匕合物 15 Omg、 1—ェチル一3— (3—ジメチル ァミノプロピル）カルポジィミド ·塩酸塩 132mg、 1ーヒドロキシベンゾト リァゾール 93mg、 2—アミノメチルピリミジン 75 m gおよびジメチルホル ムアミド 3mlの混合物を室温で 16時間撹拌する。 酢酸ェチルと炭酸水素ナト リゥム水溶液を加え、 有機層を水（3回）および食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ過して除き、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル 25 g、 溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 5 0 ： 1)で精製して淡黄色アモルファス状物の 2— (3—クロ口一 4ーメトキシべ ンジルァミノ）一 6—クロロー 3— (2—ピリミジニルメチルァミノカルボニル） ピリジン 179mgを得る。 MS (m/z) : 418 (M+H) +
(5) 上記（4)で得た化合物 159mg、 プロリノール 192 m gおよび 1— メチルー 2—ピロリジノン 3mlの混合物を 200°Cで 2時間攪拌する。 室温ま で冷却後、 酢酸ェチルと水を混合物に加え、 有機層を分離し、 水（5回）および食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ過して除き、 ろ 液を減圧濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（2シート、 溶媒；クロ口 ホルム：メタノ一ル= 10 ： 1、 ついで 2シート、 溶媒；酢酸ェチル）で精製し、 無色ァモルファス状物の 2— (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）一 6— ( 2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジュル）一 3— (2—ピリミジニルメチルァ ミノカスレボニル）ピリジン 119 m gを得る。 MS (m/z) : 483 (M+H) + 実施例 308〜 309
対応する出発物質を実施例 307と同様に処理して、 下記第 12表記載の化合 物を得る。
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
実施例 310
( 1 ) 3—ケトグルタル酸ジメチルエステル 15.0 gとトリェチルァミン 9. 6 gのァセトニトリル 30 Om 1溶液に、 4—ァセチルァミノベンゼンスルホ二 ルアジド 20.7 gを 0 °Cで少量ずつ加える。 反応混合液を室温で 30分間攪拌 する。 沈殿物をろ過して除き、 ろ液を減圧濃縮する。 残渣をへキサン一ジェチル エーテル（1 ： 1)混合溶媒で希釈し、 不溶物をろ過して除く。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲノレ 225 g、 溶媒；へキサン：酢酸 ェチル = 5 ： 1→ 3 ： 1 )で精製して淡黄色油状物の 2—ジァゾ一 3—ケトダル タル酸ジメチルエステル 16.03 gを得る。
(2) 上記（1)で得られたィ匕合物 17.08 g、 トリフエ二ノレホスフィン 22.
4 gおよびジェチルエーテル 170m lの混合物を室温で 15時間撹拌する。 溶 媒を減圧留去し、 淡黄色固体状の残渣を酢酸 170 m 1と水 17 m 1の混合溶媒 で希釈し、 混合物を 9.5時間還流する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をクロ口ホル ムとメタノール（1 ： 1)の混合溶媒を用いてシリカゲル 50 gと混合し、 カラム クロマトグラフィー（シリカゲル 400 g、 溶媒；クロ口ホルム：メタノール == 50 ： 1→5 ： 1)で精製し、 ジェチルエーテルでトリチユレーシヨンして、 淡 黄色結晶の 4， 6—ジヒドロキシピリダジンカルボン酸メチルエステル 8.06
5 gを得る。 融点： 216〜218°C (分解）
(3) 上記（2)で得られた化合物 8.06 gおよびホスホリルクロリド 8 Om 1 の混合物を 100°Cで 4時間攪拌する。 過剰のホスホリルクロリドを留去し、 残 渣を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水（2回）と食 ¾τΚで洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラムク 口マトグラフィー（シリカゲル 200 g、 溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 無色結晶の 3—メトキシカルポニル一 4， 6—ジク口口ピリダジン 7.44 gを得る。 融点： 57〜59.5°C
(4) 上記（3)で得た化合物 150 g、 3—クロ口一 4—メトキシベンジルァ ミン 1.37 g、 トリェチルァミン 1.1 g、 およびトルエン 30mlの混合物を 室温で 6時間撹拌する。 さらに 3—クロロー 4—メトキシベンジルァミン 250 mgを追加し、 混合物を室温でさらに 17時間攪拌する。 酢酸ェチルと炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を水と食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥 する。 硫酸ナトリウムをろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで トリチュレーションして、 無色固体 2.34 gを得る。 融点： 159〜 161 °C。
該固体状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、 溶 媒；クロ口ホルム）で精製して、 3—メトキシカルポニル一 6—クロ口一4— (3
—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ）ピリダジン 1.89 gを得る。 融点： 1
62〜： L 63。C、 MS (m/z) : 342 (M+H) +
(5) 上記（4)で得られた化合物 80 Omg、 プロリノール 273mg、 トリ ェチルァミン 496 mgおよび 1ーメチルー 2—ピロリジノン 1 Om 1の混合物 を 50 °Cで 4時間、 つ!/、で 80 °Cで 8時間撹拌する。 室温まで冷却後、 酢酸ェチ ルと炭酸水素ナトリゥム水溶液を混合物に加え、 有機層を水と食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、 溶媒；酢酸ェチル→酢酸ェチ ル：エタノ一ル= 5 : 1)で精製して無色粉末状の 3—メトキシカノレポニノレー 6 — (2—ヒドロキシメチノレー 1一ピロリジニノレ）一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキ シベンジスレアミノ）ピリダジンを得る。 MS (m/z) : 407 (M+H) +
(6) 上記（ 4 )で得られた化合物 500mgと 10 %水酸化ナトリウム水溶液 5mlおよぴジメチルスルホキシド 1 Om 1の混合物を室温で 4時間攪拌する。 混合物を濃塩酸で 0°Cで酸性（pH〜5)とする。 水を加え、 沈殿物をろ取し、 水 洗し、 真空乾燥して、 6—クロ口一 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァ ミノ）ピリダジン一 3—カルボン酸 487mgを得る。 融点： 155〜157°C (分解）、 MS (m/z) : 326 (M— H)-
(7) 上記（6)で得た化合物 10 Omg、 1一ェチル一3—（3—ジメチルアミ ノプロピル）カルポジィミド ·塩酸塩 88 m g、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ ール 62m g、 2—アミノメチルピリミジン 5 Omgおよびジメチルホルムアミ ド 3m 1の混合物を室温で 4日間撹拌する。 酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 有機層を水（4回）と食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥する。 硫酸ナトリウムをろ過して除き、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで トリチュレーションして無色固体状物の 3— ( 2—ピリミジニルメチルァミノ力 ルポニル）— 6—クロロー 4一（3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）ピリ ダジン 105mgを得る。 融点： 165〜180°C( ）、 MS (m/z) : 418 (M+H) +
(8) 上記（7)で得られた化合物 94mg、 プロリノール 113mgおよび 1 —メチ /レー 2—ピロリジノン 3 m 1の混合物を 120でで 6時間撹拌する。 室温 まで冷却後、 酢酸ェチルおよび水を加え、 有機層を水（5回)および食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリゥムで乾燥する。 硫酸ナトリゥムをろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（3シート、 溶媒；クロ口ホルム：メタノー ノレ = 10 ： 1 )で精製し、 ジェチノレエーテルでトリチュレーションして無色結晶 の 3—（ 2—ピリミジニルメチルァミノカルボニル）一 6—（ 2—ヒドロキシメチ ル一 1一ピロリジニル）ー4一（3—クロ口一 4—メ トキシべンジルァミノ）ピリ ダジン 51 m gを得る。 融点： 168〜170.5°C、 MS (m/z) : 484 (M+ H) + 実施例 31 1〜312
対応する出発物質を実施例 310と同様に処理して、 下記第 13表記載の化合 物を得る。
Figure imgf000122_0001
第 13表
Figure imgf000122_0002
実施例 313
(1) 3—メチノレチォ一 5—ヒ ドロキシー 6—ェトキシカノレポ二ルー 1, 2, 4 一トリァジン（Chem. Ber. , 2179-2184, 97 (1964)を参照） 546 m gとチォニル クロリド 10m 1の混合物を 60〜70°Cで 5時間撹拌する。 混合物を減圧濃縮 し、 得られた残渣に 3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミン塩酸塩 634mg とジメチルホルムアミド 2 Om 1を加え、 さらにトリェチルァミン 77 Omgの ジメチルホルムァミド 20 m 1溶液を加える。 混合物を室温で 3時間撹拌後、 水 中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 集めた酢酸ェチル層を水と食塩水で洗浄して、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒；ク口 口ホルム：メタノ一ル= 50 : 1)で精製して淡黄色固体状の 3—メチルチオ一 5— (3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）一 6—エトキシカルポ二ルー 1,
2, 4—トリアジン 769mgを得る。 融点： 101~105°C、 MS (m/z) ： 3 69 (M+H) +
(2) m—クロ口過安息香酸（70— 75%) 90 Omgのクロ口ホルム 1 Om 1溶液を、 上記（1)で得られた化合物 1.261 gのクロ口ホルム 2 Oml溶液 に 5 °Cで滴下する。 3.時間後、 L—プロリノール 38 Omgとトリエチノレアミン 400mgのクロ口ホルム 10ml溶液を混合物に加える。 混合物を室温下 5時 間攪拌する。 クロ口ホルム層を水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および食塩水 の順で洗浄し、 減圧乾燥する。 得られた残渣をシリカゲル (中性)カラムクロマト ダラフィー (溶媒；クロロホルム：メタノール- 20 : 1)で精製して、 白色粉末 状の 3— ( 2—ヒドロキシメチノレー 1—ピロリジニノレ）一 5— (3—クロ口一 4— メトキシベンジルァミノ）一 6—エトキシカルボ二ルー 1, 2， 4一トリァジン 7 19mgを得る。 MS (m/z) : 422 (M+H) +
(3) 水酸化ナトリウム 250 mgの水 4 m 1溶液を上記（2)で得られた化合 物 70 Omgのジメチルスルホキシド 2 Om 1溶液に 10°Cで加える。 ついで、 混合物を室温で 3時間撹拌する。 水 50 m 1と 10 %クェン酸水溶液を加えて p H 6— 7に中和し、 ついで酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、 乾燥し、 蒸留して、 粗製の淡褐色アモルファス状物の 3— (2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニノレ）一 5— (3—クロ口一 4—メトキシ ベンジルァミノ）一 6—カノレポキシ一 1， 2, 4—トリアジン 416mgを得る。
MS (ra/z) : 392 (M+H) +
(4) 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド '塩酸 塩 81 m gを上記（3 )で得られた化合物 150mg、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール 57 m gおよび 2—アミノメチルピリミジン 65 m gのジメチルホルム アミド中混合物に 100°Cで加える。 混合物を室温で 20時間攪拌する。 混合物 を水 (炭酸水素ナトリウム水溶液中）に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル 層を集め、 水（4回）と食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 する。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホル ム：メタノ一ル= 50 ： 1→ 20 ： 1 )で精製し、 主分画を酢酸ェチルとへキサ ンの混合溶媒で結晶化して 3—（ 2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 5 一（3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 6— (2—ピリミジニルメチル ァミノカルボ二ル）一 1, 2， 4—トリアジン 85mgを得る。 融点： 170〜1 73。C、 MS (ra/z) : 485 (M+H) + 実施例 314〜 315
対応する出発物質を実施例 313と同様に処理して、 下記第 14表記載の化合 物を得る。
Figure imgf000124_0001
第 14表
実施例番号 R3 物理恒数等
粉末
314
リ''ク OH MS (m/z) :491(M+H) +
H
一 N 粉末
315
o MS (m/z) :506( +H) +
実施例 316
(1) 3， 5—ジブロモピリジン 2. 37 gを塩化メチレン 25m 1に溶解し、 室温攪拌下 m—クロ口過安息香酸 2. 96 gを加えた後、 室温にて 5時間攪拌し、 さらに、 m—クロ口過安息香酸 246mgを加え攪拌する。 15時間後、 溶媒を 減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒： n—へキサン —酢酸ェチル =1 ： 1) にて精製し、 無色結晶として 3， 5—ジブロモピリジン N—ォキシド 2. 26 gを得る。 融点： 140— 142°C。
(2) 上記 (1) で得られた 3， 5—ジブロモピリジン N—ォキシド 2. 2 6 g、 トリメチルシリルシア二ド 1. 06 gおよぴジメチルカルバミン酸ク口リ ド 1. 15 gの塩化メチレン 25ml溶液を 1日間加熱還流し、 トリメチルシリ ルシア二ド 443 m gおよぴジメチルカルバミン酸クロリ ド 480mgを加え、 さらに 20時間加熱還流する。 反応混合物を冷却し、 飽和重曹水を加え塩化メチ レンにて抽出する。 抽出層を合わせ、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒： n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) で 精製して、 2—シァノ一3, 5—ジブロモピリジン 1. 38 gを得る。 融点： 1 09— 112 °C。
(3) 上記 (2) で得られる 2—シァノー 3， 5—ジブロモピリジン 3. 27 gを醉酸 14m 1、 硫酸 14m 1およぴ水 14mlの混合物に加えた後、 14 0°Cにて 4時間加熱還流する。 反応混合物を冷却し、 水を加え析出した結晶をろ 取し、 水で洗浄する。 析出物をエーテルに溶解し、 洗浄、 乾燥後、溶媒を減圧留 去し、 エーテル一へキサンの混合溶媒より結晶化し、 2. 38 gの 3， 5—ジブ ロモピリジン一 2—力/レポン酸を得る。 融点： 170— 171。C。
(4) 上記 (3) で得られる 3, 5—ジプロモピリジン一 2—カルボン酸 56 lmg、 3—クロロー 4ーメトキシペンジノレアミン 1. 7 l g、 臭化銅 315m gおよび炭酸カリウム 912m gを N—メチルピロリドン 6 mlに懸濁し、 12
0°Cにて 17時間加熱攪拌する。 反応混合液に 1N塩酸おょぴ酢酸ェチルを加え、 析出した沈殿物をろ取し、 アンモニア水および水で洗浄する。 また、 ろ液の酢酸 ェチル層も水、 アンモニア水にて洗浄する。 先に得た沈殿物と酢酸ェチル層をあ わせ、 溶媒を減圧留去する。 得られた残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶媒：クロ口ホルム一メタノール =50 1〜20ノ 1) にて精製し、 淡黄色粉末として 5—プロモー 3— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルアミ ノ） ピリジン一 2—カルボン酸 30 Omgを得る。
(5) 上記 （4) で得られた 5—ブロモ一3— (3—クロロー 4ーメトキシ ベンジルァミノ） ピリジン一 2—カルボン酸 102mg、 ジェチルシアノホスホ ネート 67mg、 トリェチルァミン 83mgおよび 2—アミノメチルピリミジン 90mgを N, N—ジメチルホルムアミド 3 m 1に懸濁し室温にて 7時間攪拌す る。 反応混合液にジェチルシアノホスホネート 67m gを加え、 室温にて 4時間 攪拌する。 さらに、 ジェチルシアノホスホネート 67mgと 2—アミノメチルビ リミジン 90mgを加え室温にて 15時間攪拌する。 反応混合液に重曹水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム） にて精製する。 エーテルから 結晶化し、 淡黄色結晶として、 5—プロモー 3— (3—クロ口一 4—メ トキシべ ンジルァミノ） 一 2— (2—ピリミジルメチルァミノカルボニル） ピリジン 55 mgを得る。 融点： 179— 183°C (分解） 。
(6) 上記 （5) で得られた 5—プロモー 3— (3—クロ口一 4—メトキシ ベンジルァミノ） 一2— (2—ピリミジルメチルァミノカルボニル） ピリジン 2 Omg、 トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム （0価） 22mg、 2,
2' —ビスジフエニルホスフイノ一 1, 1， 一ビナフチル 4mg、 炭酸セシウム 43mg、 L—プロリノール 88mgをジグライム 2mlに懸濁し 120°Cにて
5時間加熱攪拌する。 反応混合液を冷却した後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル にて抽出する。 有機層をあわせ洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカ ゲルプレパラティブ薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル） にて精製 する。 淡褐色粉末として （S) —3— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルアミ ノ） 一5— (2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル） -2- (2—ピリミジ ルメチルァミノカルボニル） ピリジン 5. 2mgを得る。 M S (m/ z) : 48 3 (M+H) +。 実施例 317 上記実施例 316 (5) および （6) と同様にして 5—プロモ一 3— (3—ク ロロー4ーメトキシベンジルァミノ） ピリジン一 2—カルボン酸から、 3— (3 一クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ） 一5— (2—ヒドロキシメチノレ一 1— ピロリジニル） -2- (2一モルホリ二/レエチルァミノカルボニル） ピリジンを 得る。 MS ( /z) : 505 (M+H) +。
実施例 318
(1) ジイソプロピルアミン 2. 54 g、 n—ブチルリチウムの 1. 6Mへ キサン溶液 15. 7mlおよぴテトラヒドロフラン 1 O Omlの混合物をドライ アイス一アセトン浴上で 30分間撹拌する。 2, 4, 6—トリクロ口ピリミジン 2. 00 gのテトラヒドロフラン 8ml溶液を 30分間かけて加え、 さらに 1時 間撹拌する。 反応混合物をドライアイスに注ぎ、 さらに室温で 1時間撹拌する。 反応混合物を 10%塩酸 2 Omlで酸性とし、 飽和食塩水で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 得られた残渣をクロ口 ホルムで共沸し、 得られた半固体をへキサンでトリチユレーションしてわずかに 褐色の結晶' I"生粉末の、 5—力ルポキシ一 2, 4, 6—トリクロ口ピリミジン 1. 51 gを得る。 融点： 150〜 153 °C
(2) 上記 (1) で得られた 5—カルボキシ一 2， 4, 6—トリクロ口ピリミ ジン l OOmgおよびトリェチルァミン 89 gのジメチノレホノレムァミ ド 3 m 1 溶液に、 ベンジルチオールの 1. 0 Mテトラヒドロフラン溶液 0. 44mlを室 温で加え、 1時間撹拌する。 反応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出する。 有機層を洗浄、 乾燥後、 真空濃縮して淡黄色油状の、 4—ベ ンジルチオ一 5—カルボキシ一 2， 6ージクロロピリミジンを得る。
(3) 上記 （2) で得られた 4—ベンジルチオ一 5—カルボキシ一 2， 6—ジ クロ口ピリミジン全量、 炭酸水素ナトリウム 55 m g、 沃化メチル 0. 2m 1、 ジメチルホルムアミド 3 m 1およびテトラヒドロフラン 1 m 1の混合物を室温で 1時間撹拌する。 反応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸
ェチルで抽出する。 有機層を洗浄、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣を分取薄層クロ マトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル =10 ： 1) で分離して、 無色油 状の、 4—ベンジルチオ一 5—メ トシキカルボニル一 2, 6—ジクロロピリミジ ンおよび 4， 6ージベンジルチオ一 5—メ トシキカルボ二ルー 2—クロ口ピリミ ジンの混合物 123mgを得る。
(4) 上記 (3) で得られた 4一べンジルチオ一 5—メトシキカルボ二ルー 2, 6—ジクロ口ピリミジンおょぴ 4, 6—ジベンジルチオ一5—メトシキカルポ二 ルー 2—クロ口ピリミジンの混合物 97m g、 4ーヒドロキシピペリジン 29m g、 トリェチルァミン 2 9 mgおよびトルエン 2. 5m 1の混合物を室温で 4時 間撹拌する。 さらに 4ーヒドロキシピペリジン 3 m gおよびトリェチルァミン 3 mgを加えて 3 0分間撹拌し、 反応混合物を 1 0%クェン酸水溶液で希釈し、 酢 酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 無色カラメル状 の、 4—ベンジルチオ一 5—メ トシキカルポュルー 6— （4—ヒドロキシピペリ ジン一 1一ィル） 一2—クロ口ピリミジン 1 2 Omgを得る。
(5) 上記 （4) で得られた 4—ベンジルチオ一 5—メトシキカルボ二ルー 6 一 （4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一 2—クロ口ピリミジン 1 2 Omg、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン 70m g、 トリ ェチルァミン 5 7mgおよび N, N—ジメチルァセトアミド 3m lの混合物を 1 1 0°Cで 3時間撹拌する。 反応混合物をクェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出する。 水層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で塩基性とし、 酢酸ェチルで抽 出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 無色泡状物の、 4—ベンジル チォー 5—メトシキカルボ二ルー 6— （4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） — 2— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1 , 2— a] ピラジンー7— ィル） ピリミジン 1 0 5m gを得る。
I R (Neat+CHC13) c m-1 : 30 50— 3 6 00, 1 6 9 5, 1 5 3 3, 1 5 0 3, 14 3 3
AP C I -MS (m/z) : 48 1 (M+H) +
(6) 上記 （5) で得られた 4一べンジルチオ— 5—メ トシキカルポ二ルー 6
― (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） - 2- (5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジンー7—ィル） ピリミジン 9 3mgの 2. 5 m 1クロロホノレム溶液に、 m—クロロ過安息香酸 44mgのクロロホスレム 4 m 1 溶液を、 氷浴上で 1 0分間かけて滴下し、 1. 5時間撹拌する。 反応混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 わずかに黄色の泡状物の、 4—ベンジルスルフィ二ルー 5—メトシキカルポニル一 6— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一 2— (5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル） ピリミジン 8 3mgを得る。 (7) 上記 (6) で得られた 4—ベンジルスルフィ二ルー 5—メトシキカルボ ニル一 6— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一 2— （5， 6, 7, 8— テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル） ピリミジン 83mg、 3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミン 86mg、 トリェチルァミン 51 m g および N, N—ジメチルァセトアミド 3 m 1の混合物を 110 °Cで 1時間撹拌す る。 反応混合物を氷水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。
有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶媒；酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 15： 1→10： 1) で 分離し、 さらにメタノール一酢酸ェチルーィソプロピルエーテル混液で結晶化し て、 無色の結晶†生粉末の、 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ） 一
5—メ トシキカルポ-ルー 6— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一 2— (5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル） ピリミジン 43 m gを得る。 融点： 192〜194°C
I R (Nujol) c m-1 : 3380, 1664, 1572, 1533, 1443 APC I— MS (m/z) : 528 (M+H) + 実施例 319
(1) 3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミン 1.51 gおよびトリェチル ァミン 2.46 gの混合物の N, N—ジメチルホルムァミド 6m 1溶液を 実施例 318 (1) で得られた 5—カルボキシー 2, 4， 6—トリクロ口ピリミジン 2.
00 gの N， N—ジメチルホルムァミド 12 m 1溶液に氷冷下 25分間かけて滴 下し、 さらに室温で 90分間撹拌する。
反応混合物を、 氷を加えた 10%クェン酸水溶液にて希釈した後、 酢酸ェチルに て抽出する。 抽出層を合わせ、 水および飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した後、 減圧濃縮し、 淡褐色結晶性粉末として 4一 （3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ） 一 2， 6—ジクロ口ピリミジン一 5—カルボン酸 2.92gを得る。 融点： 144〜151°C
(2) (1) で得られたカルボン酸体 2.92 gおよび炭酸水素ナトリウム 0. 744 g混合物の N, N—ジメチルホルムァミド 11ml溶液に ョゥ化メチル 1.0 Omlを加え、 室温にて 16時間撹拌する。 反応混合物を 10%クェン酸水 溶液にて希釈し、 酢酸ェチルにて抽出し、 抽出層を合わせた後水および飽和食塩 水にて洗浄する。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し得られた残渣をシ リカゲノレカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：クロ口ホルム = 2 ： 1に て流出後、 へキサン：クロロホルム：酢酸ェチル: = 20 : 10 : 1) で分離し、 白色結晶性粉末として 4一 （3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ） 一 5— メトシキカノレポ二ルー 2, 6—ジクロ口ピリミジン 2.31 gを得る。 融点： 11 9〜 121 °C
1 R (Nujol) c m - 1： 3320, 1689, 1591， 1573, 1507, 1460
APC I— MS (m/z) : 376 (M+H) +
(3) 上記 （2) で得られた 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一 5—メトシキカルボ二ルー 2, 6—ジクロ口ピリミジン 15 Omg、 ベン ジルチオールの 1. 0 Mジメチルホルムァミド溶液 0. 40 m 1、 トリェチルァ ミン 4 Omgおよぴジメチルホルムアミド 2. 5 m 1の混合物を室温で 2. 5日 撹拌する。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （溶媒；へキサン： クロロホノレム：酢酸ェチル = 30 : 30 : 4) で分離し、 ィソプロピルエーテル で結晶化して、 無色結晶性粉末の、 4一 （3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァ ミノ） 一 5—メ トシキカルボニル一 6—クロ口一 2—べンジルチオピリミジン 1
25mgを得る。 融点： 89〜 90°C
(4) 上記 (3) で得られた 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一 5—メトシキカ ボニルー 6—クロ口一 2—ベンジルチオピリミジン 10 8mg、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン 57m トリェチルァミン 47mgおよび N， N—ジメチルァセトアミド 2. 5 m 1の混 合物を 60°Cで 1時間撹拌する。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出す る。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒；クロ口ホルム：メタノール =200 ： 1) で分離して、 無色 の泡状物の、 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ） 一5—メ トシキ カルボ二ノレ一 6— (5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ビラ ジン一 7—ィル） 一 2—ベンジルチオピリミジン 129 m gを得る。
I R (Nujol) c m-1： 3335, 1665, 1567, 1518, 1503, 1456
APC I一 MS (m/z) : 551 (M+H) +
(5) 上記 （4) で得られた 4_ (3—クロ口一 4—メトキシベンジルアミ ノ） 一 5—メ トシキカルボ二ルー 6 _ (5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ
[1， 2- a] ピラジン一 7—ィル） 一2—ベンジルチオピリミジン 104m g のクロロホノレム 2m 1溶液に、 m—クロ口過安息香酸 43mgのクロ口ホルム 3 ml溶液を、 氷浴上で 20分間かけて滴下し、 1時間撹拌する。 反応混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 わずかに黄色のカラメル状の 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ） 一 5—メトシキカルポ二ルー 6— （5， 6, 7， 8—テ トラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル） 一2—ベンジルスルフ ィニルピリミジンを得る。
(6) 上記 （5) で得られた 4一 （3—クロ口一 4—メトキシベンジルアミ ノ） 一 5—メ トシキカルボエル一 6— （5, 6, 7， 8—テトラヒドロイミダゾ
[1， 2— a] ピラジン一 7—ィル） 一 2—ベンジルスルフィエルピリミジン全 量、 4—ヒドロキシピペリジン 57 m g、 トリ^チルァミン 57m gおよび N, N—ジメチルァセトアミド 3 m 1の混合物を 60°Cで 1 · 5時間撹拌する。 冷却 後、 反応混合物を氷水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥 後、 真空濃縮する。 残渣を酢酸ェチル一イソプロピルエーテル混液で結晶化して、 無色結晶性粉末の、 4一 （3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ） 一 5—メ トシキカルボ二ルー 6— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピラジン一7—ィノレ） -2- (4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ピリ ミジン 75 m gを得る。 融点： 191〜 194°C
I R (Nujol) c m-1 : 3342， 3167, 1648, 1567, 1529, 1462, 1441
APC I— MS (m/z) : 528 (M+H) + 実施例 320
( 1 ) ジイソプロピルァミン 11. 93 gのテトラヒドロフラン 350ml溶 液に、 n—プチルリチウムの 1. 6Mへキサン溶液 73. 7mlを、 ドライアイ ス—アセトン浴上で 20分間かけて滴下し、 30分間撹拌する。 ついで、 4， 6 —ジクロ口一 2—メチノレチォピリミジン 10. 00 gのテトラヒドロフラン 50 m 1溶液をドライアイス一ァセトン浴上で 1時間かけて滴下し、 1時間撹拌する。 反応混合物をドライアイスに注ぎ、 さらに室温で 1. 5時間撹拌する。
反応混合物を 10%塩酸で酸性とし、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 得られた固体をへキサンでトリチユレ ーシヨンしてわずかに褐色の結晶性粉末の、 4， 6—ジクロロ一 5—カルボキシ —2—メチノレチォピリミジン 10. 42 gを得る。 融点： 151〜158°C (分 解）
I R (Nujol) c m-1： 1707, 1547, 1377
ES I— MS (m/z) : 237 (M— H) -
(2) 上記 (1) で得られた 4， 6—ジクロロ一 5—カルボキシ一 2—メチル チォピリミジン 500mgおよびトリェチルァミン 0. 58mlのジメチルホル ムアミド 3 m 1溶液に、 3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミン 359mgの ジメチノレホノレムァミド 3 m 1溶液を、 室温で 15分間かけて滴下し、 4時間撹拌 する。 反応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有 機層を洗净し、 乾燥後、 真空濃縮して、 わずかに褐色粉末の、 4一 （3—クロ口 —4—メトキシベンジルァミノ） 一5—カルポキシ一 6—クロ口一 2—メチルチ ォピリミジンを得る。
(3) 上記 (2) で得られた 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一 5—カノレポキシ一 6—クロロー 2—メチルチオピリミジン全量、 炭酸水素 ナトリウム 193mg、 ヨウィ匕メチノレ 0. 2 Om 1およぴジメチルホ ムアミド 4 m 1の混合物を室温で 3時間撹拌する。 さらに、 ョゥ化メチル 0. 13 m 1を 加え、 室温で 12時間撹拌する。 反応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣をシリカ ゲノレ力ラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：クロロホルム：酢酸ェチル = 20 : 10 : 1) で分離して、 無色結晶性粉末の、 4一 （3—クロ口一 4ーメト キシベンジルァミノ） 一5—メ トキシカルポニル一 6—クロ口一 2—メチルチオ ピリミジン 44 lmgを得る。 融点： 105〜： L 08°C
(4) 上記 （3) で得られた 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジルアミ ノ） 一5—メ トキシカルポニル一 6—クロ口一 2—メチルチオピリミジン 100 mg、 4—ヒ ドロキシピペリジン 78 m g、 トリェチルアミン 0. 1 1mlおよ び N, N—ジメチノレアセトアミド 3 m 1の混合物を室温で 1時間撹拌する。 反応 混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄、 乾燥後、 真空濃縮して、 無色カラメル状の、 4— (3—クロ口一 4ーメトキシべ ンジゾレアミノ） 一 5—メ トキシカノレポニノレー 6— （4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一2—メチルチオピリミジン 132mgを得る。
I R (Neat+CHC13) c m-l : 3345, 1663， 1569， 1519
APC I—MS (m/z) : 453 (M+H) +
(5) 上記 (4) で得た 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ） 一
5—メ トキシカルボニル一 6— （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一 2— メチルチオピリミジン 12 lmgのクロ口ホルム 3ml溶液に、 m—クロ口過安 息香酸 54mgのクロ口ホルム 4 m 1溶液を、 水浴上で 15分間かけて滴下し、 1時間撹拌する。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェ チルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 無色のカラメル状の 4一 （3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ） 一5—メ トキシカルボニル一 6— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一 2—メチルスルフィニルピリミ ジンを得る。
(6) 上記 (5) で得られた 4一 （3—クロロー 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一 5—メ トキシカルボニル一 6— （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィノレ） —2—メチルスルフィニルピリミジン全量、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミ ダゾ [1, 2— a] ピラジン 73mg、 トリェチルァミン 0. 083mlおよび N, N—ジメチルァセトアミド 4mlの混合物を 110°Cで 4時間撹拌する。 冷 却後、 反応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで洗浄する。 有 機層を 10%クェン酸水溶液で抽出し、 水層を炭酸水素ナトリゥムで塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出する。 この酢酸ェチル層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1→50 ： 1) で分離し、 さらに酢酸ェチノ^ ""メタノール一イソプロピ ルエーテル混液で結晶化して、 無色の結晶性粉末の、 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシペンジノレアミノ） 一 5—メ トキシカルボ二ルー 6— （4—ヒドロキシピぺ リジン一 1—ィル) 一 2— (5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル） ピリミジン 2 Omgを得る。 融点： 179〜180°C I R (Nuj'ol) c m-1 : 3380， 3181， 1664, 1572, 1533, 1463
APC I— MS (m/z) : 528 (M+H) + 実施例 321
(1) 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ） 一 5—力ルポキシ一 6—クロ口一 2—メチルチオピリミジン 50 Omgおよびチォユルクロリ ド 2m
1の混合物を 10分間加熱還流する。 反応後、 チォユルクロリド等を留去 し、 さらに塩化メチレンで共沸して、 4一 （3—クロ口一 4ーメトキシベンジル ァミノ） 一 5—クロ口ホルミル一 6—クロ口一 2—メチルチオピリミジンを得る。
(2) 上記 (1) で得られた 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一 5—クロ口ホルミルー6—クロロー 2—メチルチオピリミジン全量、 塩化 メチレン 15mlおよび 2—ベンジルォキシエタノール 224m gの混合物を 3 0分間加熱還流する。 冷却後、 反応混合物を水で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中性とする。 酢酸ェチルで洗浄する。 塩化メチレン層を酢酸ェチルで 希釈し、 洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶媒；へキサン：齚酸ェチル = 5 ： 1) で分離して、 無色油状物の、 4 一 （3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ） 一 5— (2—ベンジルォキシェ トキシカルボニル） 一 6—クロ口一 2—メチルチオピリミジン 6 5 5m gを得る。 I R (Neat) c m - 1 : 3 340， 1 7 3 1, 1 6 74, 1 5 6 7, 1 5 5 5， 1 50 3
APC I -MS (m/z) : 50 8 (M+H) +
(3) 上記 （2) で得られた 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルアミ ノ） 一 5— (2—ベンジルォキシエトキシカルポ二ノレ） 一6—クロロー 2—メチ ルチオピリミジン 6 3 6tng、 4—ヒドロキシピペリジン 1 9 Omg、 トリェチ ルァミン 0. 26m lおよびジメチルホルムアミド 4 m 1の混合物を室温で 30 分間撹拌する。 反応混合物を 1 0%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出 する。 有機層を洗浄、 乾燥後、 真空濃縮して、 無色カラメル状の、 4— (3—ク ロロ一 4—メ トキシベンジノレアミノ） 一 5— （2—べンジルォキシエトキシカル ポニル） 一6— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—メチルチオピリ ミジン 7 1 3m gを得る。
I R (Neat+CHC13) c m- 1 : 3 3 5 1， 1 6 6 1， 1 5 68， 1 5 1 9
APC I -MS (m/z) : 5 7 3 (M+H) +
(4) 上記 (3) で得られた 4一 （3—クロロー 4—メトキシベンジルアミ ノ） 一 5— （2—べンジルォキシエトキシカルポ二ル） 一6— (4—ヒドロキシ ピぺリジン一 1—ィノレ） 一 2—メチルチオピリミジン 1 0 Omgの塩化メチレン
3 m 1溶液に、 m—クロ口過安息香酸 7 9mgの塩化メチレン 2 m 1溶液を室温 で加え、 30分間撹拌する。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 4— (3 一クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ） 一5— （2—べンジルォキシエトキシ カルボ二ノレ） - 6- (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一2—メチノレスル フィエルピリミジンを得る。
(5) 上記 （4) で得られた 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一5— （2—ベンジルォキシエトキシカルボニル） 一6— (4—ヒドロキシ ピぺリジン一 1—ィル） 一 2—メチルスルフィエルピリミジン全量、 L—プロリ ノール 53mg、 トリェチルァミン 53mgおよびジメチルホルムアミ ド 4ml の混合物を室温で 1. 5時間、 さらに 65°Cで 3. 5時間撹拌する。 冷却後、 反 応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 この酢酸ェチル層を洗浄し、 乾 燥後、 真空濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；クロ 口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 2) で分離し、 無色のカラメル状の、 4一 （3—ク ロロ一 4ーメトキシベンジルァミノ） 一 5— （2—べンジルォキシエトキシカル ボニル） 一 6— (4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ） 一 2— (2—ヒドロキ メチル一 1一ピロリジニル） ピリミジン 96mgを得る。
I R (Neat+CHC13) c m-1： 3345, 1650, 1573, 1528, 15 01, 1454
APC I -MS (m/z) : 626 (M+H) +
(6) 上記 （5) で得られた 4一 （3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一5— (2—ペンジノレオキシエトキシカルボ-ル） 一6— (4—ヒドロキシ ピぺリジン一 1—ィル） -2- (2—ヒドロキメチル一 1—ピロリジニル） ピリ ミジン 60mg、 28%ナトリウムメ トキシド/ /メタノール 185mgおよびテ トラヒドロフラン 2. 5m 1の混合物を 60°Cで 2. 5時間撹拌する。 冷却後、 反応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 中性とした後、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃 縮する。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル） で分離し、 無 色のカラメル状の、 4一 （3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ） 一5—メ トキシカルポ二ルー 6— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一^ fル） 一2— (2- ヒドロキメチル一 1一ピロリジニル） ピリミジン 36 m gを得る。
I R (Nujol) c m-1 : 3332, 1654, 1575, 1527, 1501, 1459
APC I -MS (m/z) : 506 (M+H) + 実施例 322
(1) 5—カルボキシ一 2， 4, 6—トリクロ口ピリミジン 10. O gのジメ チルホルムアミド 45ml溶液に、 3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミン 4. 82 gおよびトリェチルァミン 6. 98mlのジメチルホルムァミド 40 m 1の 懸濁液を、 氷浴上で 20分間かけて加え、 1時間撹拌する。 反応混合物を 10% クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真 空濃縮して、 淡褐色固体の、 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ） 一 5—カルボキシー 2, 6—ジクロロピリミジン 17, 59 gを得る。 融点： 1
50〜 151。C
(2) 上記 (1) で得られた 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジスレアミ ノ） 一5—力ルポキシ一 2， 6—ジクロロピリミジン 17. 55 g、 炭酸水素ナ トリウム 4. 07 g、 沃化メチル 5. 48m 1およびジメチルホルムアミド 50 m 1の混合物を室温で終夜撹拌する。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 淡黄色の固体を得、 さらに塩化メチレン一ィソプロピルエーテル一へキサン混液 に懸濁し、 ろ過する。 得られた沈殿物をイソプロピルエーテル一へキサン混液で 洗浄して、 無色結晶性粉末の 4一 （3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ） —5—メトキシカルボ二ルー 2, 6—ジクロ口ピリミジン 8. 64 gを得る。 融 点： 118〜1 19°C
(3) 上記 (2) で得られた 4一 （3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一5—メトキシカルボニル一 2, 6—ジクロロピリミジン 1. O l gのジメ チルホルムァミ ド 10 m 1溶液に、 4—ヒドロキシピペリジン 338 m gおよび トリェチルァミン 411 m gを室温で加え、 15分間撹拌する。 反応混合物を水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 わ ずかに黄色の油状物を得る。 この油状物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル =8 ： 1→5 ： 1) で分離し、 さらに、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （、溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で 分離して、 無色結晶の、 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ） 一5 ーメ トキシカルポ二ルー 6—クロロー 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィ ル） ピリミジン 54 Omg (融点： 138〜139°C) および無色の泡状物の、 4— (3—クロロー 4—メ トキシべンジルァミノ） 一5—メ トキシカルポ二ルー
6— （4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—クロ口ピリミジン 617m gを得る。
(4) 上記 （3) で得られた 4— (3—クロロー 4—メトキシベンジルアミ ノ） 一5—メ トキシカルポニル一 6—クロロー 2— （4—ヒドロキシピペリジン — 1一ィル） ピリミジン 56mgの N， N—ジメチルァセトアミド 0. 5ml溶 液に、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピラジン 31 mg の N, N—ジメチルァセトアミド 0. 5ml溶液およびトリェチルァミン 27 μ 1を室温でカ卩え、 80〜90°Cで 5時間攪拌する。 反応混合物をクェン酸水溶液 で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で塩基性として酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 淡黄色の粉末の、 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ） 一 5—メ トキシカルボニル一 6— (5, 6, 7,
8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル） 一2— （4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） ピリミジン 66 m gを得る。 融点： 191〜 1 94°C
I R (Nujol) c m-1 : 3342， 3167, 1648, 1567, 1529, 1462, 1441
APC I -MS (m/z) : 528 (M+H) + 実施例 323
(1) 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ） 一5—メトキシカ — 5—メトキシカルポュル一 2, 6—ジクロロピリミジンと N—メチルビペラジ ンとを実施例 322 (3) と同様に処理して、 淡黄色の結晶性粉末の、 4— (3 一クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ） 一5—メ トキシカルボニル一 6—クロ ロー 2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） ピリミジンを得る。
I R (Nujol) c m-1： 3314, 1659, 1585, 1539， 1241 APC I -MS (m/z) : 440 (M+H) +
(2) 上記 （1) 'で得られた 4— (3—クロロー 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一5—メトキシカルボニル一 6—クロロー 2— （4—メチルビペラジン一 1 —ィル） ピリミジンと 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピ ラジンとを実施例 463 (4) と同様に処理して、 4— (3—クロロー 4ーメ ト キシベンジルァミノ） 一5—メ トキシカルポ二ルー 6— (5， 6, 7， 8—テト ラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル） 一 2— (4-メチルピぺ ラジン一 1—ィル） ピリミジンを得る。 常法により塩酸塩とする。
塩酸塩：
I R (Nujol) c m- 1 : 3386, 1668, 1623, 1461, 1377
APC I—MS (m/z) : 527 (M+H) + 実施例 324
6, 7—ジヒドロー 5—ピロ口 [3, 4-b] ピリジン 77mgの N， N—ジ メチルァセトアミド 2m 1溶液に、 実施例 322 (3) で得られた 4— (3—ク ロロ一 4—メ トキシベンジルァミノ） 一 5—メトキシカルボ二ルー 6— (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1 fル） 一2—クロ口ピリミジン 105mgおよびトリ ェチルァミン 75 m gを加え、 室温で 1時間、 80〜 90 °Cで 3時間、 さらに 1 00〜110°Cで 2時間撹拌する。 反応混合物を水で希釈し、 醉酸ェチノレで抽出 する。 酢酸ェチル層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 B音褐色の油状物を得る。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 1→酢酸ェチル） で分離して、 わずかに褐色固体の、 4一 （3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ） 一 5—メトキシカルボニル一 6— (4—ヒドロキ シピペリジン一 1一ィル） 一2— （6, 7—ジヒドロー 5—ピロ口 [3, 4— b] ピリジン一 6—^ fルー） ピリミジン 76mgを得る。 融点： 165〜17
2°C (分解） 実施例 325
4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ） 一5—メトキシカルボニル -6 - (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—クロ口ピリミジンと 2—
(ヒドロキシメチル） ピリジンとを実施例 324と同様に処理して、 泡状物の、 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ） 一 5—メトキシカルボニル一 6- (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一2— （2—ピリジルメ トキシ） ピリミジンを得る。 I R (Neat+CHC13) cm - 1 : 3344, 1663, 1582， 1537, 15 01， 1440, 1410, 1345, 1260
APC I— MS (m/z) : 514 (M+H) + 実施例 326
(1) 4— (2—ヒドロキシェチル） フエノール 9. 50 gの酢酸 60ml溶 液に、 臭素 3. 54mlを、 水浴上で 10分間かけて滴下し、 室温で 1 5分間撹 拌する。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を洗浄、 乾燥後、 真空濃縮する。 得られた残渣をメタノール 120mlに溶解し、 炭酸力 リウム 25 gを加えて、 室温で 5時間撹拌する。 反応混合物を水および酢酸ェチ ルで希釈し、 濃硫酸で酸性とする。 有機層を酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣をクロ口ホルムで結晶化して、 わずかに褐色の結晶性粉末の、 2—プロモー 4— (2—ヒドロキシェチル） フエノール 9. 37 gを得る。 融 点： 83〜 85 °C
さらに、 母液を真空濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；ク ロロホルム：酢酸ェチル =10 ： 1→5 ： 1) で分離して、 無色結晶性粉末の、 2—プロモ一4— (2—ヒドロキシェチル） フエノール 2. 72 gを得る。 融 点： 85〜 86 °C
(2) 上記 (1) で得た 2—プロモー 4一 （2—ヒドロキシェチル） フエノー ル 11. 79 §の1^， N—ジメチルァセトアミド 155m 1溶液に、 28 %ナト リウムメトキシド /メタノール 9. 43 gおよびメリフィールド樹脂 （クロロメ チル化されたスチレン一ジビュルベンゼン共重合体） 15. 28 gを室温で加え る。 混合物を 80°Cで 18時間撹拌する。 冷却後、 樹脂をろ取し、 洗浄後、 乾燥 して、 2—ブロモー 4— (2—ヒドロキシェチノレ） フ ノキシメチノレ樹月旨 21. 50 gを得る。
(3) 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ） 一5—カルボキシー 6—クロロー 2—メチルチオピリミジン 10. 50 gおよぴチォユルクロリ ド 2 5m 1の混合物を Ί 5でで 20分間撹拌する。 反応後、 チォユルク口リド等を留 去し、 さらに塩化メチレンで共沸して、 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジ ノレアミノ） 一5—クロ口ホルミル一 6—クロ口一 2—メチルチオピリミジンを得 る。
(4) 上記 （2) で得られた 2—ブロモ一4— (2—ヒドロキシェチル） フエ ノキシメチル樹脂 8. 84 gおよびフエ二ルージメチルァミン 6. 23mlの塩 化メチレン 7 Om 1溶液に、 上記 (3) で得られた 4— (3—クロロー 4ーメト キシベンジルァミノ） 一 5—クロ口ホルミル一 6—クロロー 2—メチルチオピリ ミジン全量の塩化メチレン 4 Oml溶液を、 室温で加え、 21時間撹拌する。 ろ 過後、 樹脂を洗浄し、 乾燥して、 4一 （3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルアミ ノ） —5— [2— （4一樹脂メトキシ一 3—プロモフエニル） エトキシカルポ二 ル] —6—クロロー 2—メチルチオピリミジン 13. 60 gを得る。 実施例 327〜335
(1) 実施例 326 (4) で得られた 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジ ルァミノ） 一5— [2- (4—樹脂メ トキシ一 3—プロモフエニル） エトキシカ ルポニル] —6—クロロー 2—メチルチオピリミジンと対応原料化合物とを、 実 施例 321 (3) と同様の操作、 すなわち化合物が結合している樹月旨をジメチル ホルムアミドに懸濁し、 3当量のトリェチルァミンおよび 3当量の R-H (下記 第 16表記載のアミン類） を加え室温にて 16時間振盪する。 樹脂をろ別し、 ジ メチルホルムアミド、 含水ジメチルホルムアミド （50%) 、 水、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ィソプロピルエーテルにてそれぞれ数回ずつ洗浄したのち、 減圧乾燥して、 下記第 16表記載の化合物を得る。
MeS丫1 -N
Nゝ '0、 .Br
H2
O— C—樹脂
第 16表
Figure imgf000143_0001
(2) 上記 (1) で得られた各樹脂化合物を、 実施例 321 (4) と同様に、 すなわち反応する樹脂を塩化メチレンに懸濁し膨潤させた後、 メタクロ口過安息 香酸 （1〜2, 5当量） の塩化メチレン溶液を加え、 室温にて 16時間振盪する。 樹月旨をろ別し、 塩化メチレン、 ジメチルァセトアミド、 メタノール、 イソプロピ ルエーテルにてそれぞれ数回洗净した後、 減圧乾燥し下記第 17表記載の化合物 を得る。
Figure imgf000144_0001
第 17表
Figure imgf000144_0002
(3) 上記 (2) で得られた樹脂化合物を、 実施例 321 (5) と同様に、 す なわち反応する樹脂をジメチルァセトアミドに懸濁した後、 4当量のトリェチノレ ァミンおよび 4当量の L-プロリノールを加え 75 °Cにて 9時間加熱撹拌する。 室温まで冷却した後、 樹脂をろ別しジメチルァセトアミドおよびメタノールにて それぞれ数回洗浄し、 下記第 18表記載の化合物を得る。
Figure imgf000145_0001
第 18表
Figure imgf000145_0002
(4) 上記 (3) で得られた化合物を、 実施例 321 (6) と同様に、 すなわ ち反応する樹脂をテトラヒドロフランに懸濁し、 10当量のナトリウムメトキシ ド /メタノール溶液を加え、 65°Cにて 2. 5時間撹拌する。 冷却後、 各々の反 応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 重曹水にて中和後、 酢酸ェチルにて抽出す る。 有機層を各々飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥する。 各々減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取薄層 シリカゲル等を用いて精製して、 下記第 19表記载化合物、 実施例 332— 4、 実施例 334— 4、 および実施例 335— 4の化合物を得る。
Figure imgf000146_0001
第 19表
Figure imgf000146_0003
実施例 332— 4
Figure imgf000146_0002
APC I -MS (m/z) : 482 (M+H) + 実施例 334— 4
Figure imgf000147_0001
泡状物
APC I -MS (m/z) : 474 (M+H) + 実施例 335— 4
Figure imgf000147_0002
泡状物
APC I -MS (m/z) : 448 (M+H) + 実施例 336〜 346
上記実施例 326 (4) で得られた 4一 （3—クロ口一 4ーメトキシベンジル ァミノ） 一 5— [2— （4一樹月旨メトキシー 3—プロモフエ二ル） エトキシカノレ ポニル] —6—クロロー 2—メチルチオピリミジンと対応原料化合物 (RiH) とを、 上記実施例 327〜335 (1) 〜 （4) と同様に処理し、 下記第 20表 記載の化合物、 実施例 340および実施例 341の化合物を得る。
Figure imgf000148_0001
実施例番号 R1 物理恒数等
336 、 一 > 融点： 184- 186°C
337 APCI-MS (m/z)： 542
し (M+H)+
338 一八 - > APCI-MS (m/z)：
514(M+H)+
339 — NMe2 ra/z)：
一 > APCI-MS (
472 (M+H) + 実施例 340
Figure imgf000148_0002
融点： 1 4。C
実施例 34
Figure imgf000149_0001
APC I -MS (m/z) : 482 (M+H) 実施例 342
(1) 実施例 326 (4) で得られた 4一 （3—クロ口一 4—メトキシベンジ ルァミノ） 一5— [2— （4—樹脂メ トキシ一 3—プロモフエニル） エトキシカ ルポニル] — 6—クロロー 2—メチルチオピリミジン 1. 20 gのテトラヒドロ フラン 8m 1溶液に、 28%ナトリゥムメ トキシド Zメタノール 229mgのテ トラヒドロフラン 3ml溶液を、 室温でゆつくり加え、 2時間撹拌する。 ろ過後、 樹脂をテトラヒドロフランぉよぴジメチルホルムァミドで洗浄し、 ろ液およぴ洗 浄液を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中性と した後、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮して、 無色のカラメル状の、 4一 （3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ） 一5— メトキシカノレボュノレ一 6—メトキシ一 2—メチルチオピリ ミジン 293 m gを得 る。 融点： 124〜126°C
(2) 上記 (1) で得られた 4一 （3—クロロー 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一5—メトキシカルボ二ルー 6—メトキシ一 2—メチルチオピリミジン 27 lmg、 2. OM水酸化ナトリウム水溶液 3. 53 m 1、 水 2m 1およぴジメチ ルスルホキシド 6 mlの混合物を、 65 °Cで 14時間撹拌する。 冷却後、 反応混 合物を 10°/0クェン酸水溶液で中性とし、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層 を洗浄、 乾燥後、 真空濃縮し、 得られた粉末をイソプロピノレエ一テルでトリチュ レーシヨンして無色の結晶性粉末の、 4一 （3—クロ口一 4ーメトキシベンジル ァミノ） 一5—力ルポキシ一 6—メトキシー 2—メチルチオピリミジン 21 Om gを得る。 融点： 167〜170°C (3) 上記 (2) で得られた 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一5—カノレポキシー 6—メトキシー 2—メチルチオピリミジン 183mg、 2—アミノメチルピリミジン 70 m g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールノヽ イドレート 67mgおよぴジメチルホルムアミド 4m 1の混合物に、 1— (3— ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 114 m gを、 氷 浴上で加え、 室温で 14時間撹拌する。 反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を洗浄し、 乾燥後、 減圧濃縮す る。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェ チル =20 ： 1→ 10 ： 1 ) で分離して、 無色の結晶性粉末の、 4一 （3—クロ 口一 4—メ トキシベンジルァミノ） 一5— [N— (2—ピリミジルメチル） カル バモィル] —6—メトキシ一 2—メチルチオピリミジン 208mgを得る。 融 点： 171〜172°C
(4) 上記 (3) で得られた 4一 （3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ）
—5— [N- (2—ピリミジルメチル） 力ルバモイル] —6—メトキシー2—メ チルチオピリミジンを実施例 321 (4) と同様に処理して、 無色粉末の 4一
(3—クロ口一 4—メトキシべンジルァミノ） 一 5— [N- (2—ピリミジルメ チル） 力ルバモイル] 一 6—メトキシ一 2—メチルスルフィニルピリミジンを得 る。
(5) 上記 （4) で得られた 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルアミ ノ） 一5— [N— (2—ピリミジルメチル） カノレバモイノレ] —6—メトキシー 2 ーメチノレスノレフィニノレピリミジンと L—プロリノ一ノレとを、 実施例 321 (5) と同様に処理して、 無色結晶性粉末の、 4— (3—クロ口一 4—メトキシべンジ ルァミノ） 一5— [N— (2—ピリミジルメチル） 力ルバモイル] —6—メトキ シー 2— (2—ヒドロキメチルー 1一ピロリジニル） ピリミジン 88m gを得る。 融点： 153〜154°C 実施例 343
(1) 実施例 320 (1) で得られた 5—カルボキシー 4, 6—ジクロロー 2 ーメチルチオピリミジンと実施例 326 (1) で得られた 2—ブロモ一4— (2 —ヒドロキシェチル） フエノールとを、 実施例 326 (3) および （4) と同様 に処理して、 5— [2- (4一樹月旨メ トキシ一 3—プロモフエ-ル） エトキシカ ルポ二ノレ] — 4, 6—ジクロロ一 2—メチルチオピリ ミジンを得る。
(2) 上記 (1) で得られた 5— [2— （4一樹脂メトキシ一 3—プロモフエ ニル） エトキシカルポニル] 一 4, 6—ジクロロ一 2—メチルチオピリミジンと 2— （3， 4—ジメトキシフエニル） ェチルァミン 254 mg (0.892醒 ol/g)を ジメチルホルムアミド 1 mlに懸濁しトリェチルァミン 23 mgを加え、 3， 4ージ メトキシフエネチルァミン 41 mgのジメチルホルムアミド 1 πιΓ溶液を加えた後 室温にて 23時間振盪する。 反応した樹脂化合物をろ別し、 ジメチルホルムァミ ド、 含水ジメチルホルムァミド、 メタノール、 テトラヒドロフランおよびイソプ 口ピルエーテルにて各々数回洗浄し、 減圧乾燥して 4— (2— (3， 4一ジメ ト キシフエ二ノレ） ェチルァミノ） 一5— [2— (4—樹脂メ トキシー 3—プロモフ ェニル） エトキシカルボニル] —6—クロ口一 2—メチルチオピリミジン 279 mgを得る。
(3) 上記 （2) で得られた 4— (2— （3, 4—ジメ トキシフエニル） ェチ ルァミノ） 一5— [2— (4—樹脂メトキシ一 3—プロモフエニル） エトキシカ ルポ-ル] — 6—クロ口一 2—メチルチオピリミジン 237 mgをジメチルホル ムアミド 2. 5 mlに懸濁し、 トリェチルァミン 81 μΐおよび 4ーヒドロキシピ ペリジン 59 mgを加え、 室温にて 14時間振盪する。 反応した樹脂化合物をろ別 し、 ジメチルホルムアミド、 含水ジメチルホルムアミド、 メタノール、 ジクロロ メタンにて各々数回洗浄した後、 乾燥し、 4— (2— (3， 4ージメ トキシフエ ニル） ェチルァミノ） 一 5— [2— （4—樹脂メトキシ一 3—ブロモフエニルェ トキシカルポ二ノレ] 一 6— （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一2—メチ ルチオピリミジンを得る。
(4) 上記 (3) で得られた 4_ (2— （3, 4—ジメ トキシフエニル） ェチ ルァミノ） 一5— [2— （4一樹脂メ トキシ一 3—プロモフエニル） エトキシカ ルポ二ノレ] 一 6— （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一2—メチルチオピ リミジンを、 ジクロロメタン 2. 5 mlに懸濁し、 膨潤させた後メタクロ口過安 息香酸 119 mgを加え、 室温にて 9時間振盪する。 反応した樹脂化合物をろ別 し、 ジクロロメタン、 ジメチルァセトアミド、 メタノールにて各々数回洗浄した 後乾燥して 4— (2- (3， 4—ジメトキシフエ二ノレ） ェチルァミノ） 一 5— [2- (4一樹脂メトキシー 3—プロモフエニル） エトキシカルボ二ノレ] —6— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—メチルスルフィエルピリミジン を得る。
(5) 上記 （4) で得られた 4一 （2— (3， 4ージメトキシフエニル） ェチ ルァミノ） 一 5— [2— （4—樹脂メ トキシ一 3—ブロモフエニル） エトキシカ ルポニル] — 6— （4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ） 一 2—メチノレスノレフ ィニルピリミジンをジメチルァセトアミド 2. 5 mlに懸濁し、 トリェチルァミン 108 1および L一プロリノール 76 1をカロえ、 75 °Cにて 9時間加熱振盪す る。 反応した樹脂化合物をろ別し、 ジメチルァセトアミドおよぴテトラヒドロフ ランにて各々数回洗浄後、 乾燥して 4— (2— （3， 4ージメ トキシフエニル） ェチルァミノ） 一5— [2- (4一樹脂メ トキシ一 3—プロモフエニル） ェトキ シカルボ二ノレ] - 6 - (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一2— (2—ヒ ドロキメチルー 1—ピロリジニル） ピリミジンを得る。
(6) 上記 (5) で得られた 4— (2- (3， 4—ジメ トキシフエ二ノレ） ェチ /レアミノ） 一 5— [2— （4—樹脂メ トキシ一 3—ブロモフエエル） エトキシカ ルポ-ノレ] 一 6— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一2— (2—ヒドロ キメチ Λ^— 1—ピロリジニル） ピリミジンを、 テトラヒドロフラン 2tnlに懸濁し
28%ナトリゥムメトキシド一メタノール溶液 370 ragを加えた後、 55°Cに て 2. 5時間加熱振盪する。 樹脂化合物をろ別し さらにテトラヒドロフランに て洗浄して得たろ過液に 10%クェン酸水溶液を加え、 飽和重曹水で弱アルカリ 性とした後塩化メチレンにて抽出する。 有機層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄後 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧濃縮する。 得られた残澄をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 1〜酢酸ェ チル） にて分離精製し、 無色泡状物として 4— (2- (3, 4—ジメ トキシフエ ニル） ェチルァミノ） —5—メトキシカルボニル一 6— (4—ヒドロキシピペリ ジン一 1—ィル） -2- (2—ヒドロキメチル一 1—ピロリジニル） ピリミジン 20 mgを得る。
APC I— MS (m/z) : 516 (M+H) + 実施例 344
(1) ジメチノレ N—シァノジチオイミノカノレポナート 3. 21 g、 L—プロリ ノール 2. 31 gおよぴクロロホルム 22mlの混合物を、 室温で 1日撹拌する。 反応終了後、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 3→酢酸ェチル） で分離して、 融点 44〜48°Cの化合物 1. 65 gを 得る。
(2) 1—メルカプト酢酸ェチルエステルの 1. 06 m 1およびトリェチルァ ミン 9 m 1の混合物に、 上記 （ 1 ) で得た化合物 1. 46 gを、 室温で加え、 1 13撹拌する。 反応後、 トリェチルアミンを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： ) で分離して、 無色の粘 性油状物の、 4—アミノー 5—エトキシカノレポ二ノレ一 2— (2—ヒドロキメチル — 1一ピロリジニル） チアゾール 197mgを得る。
I R (Neat) c m- 1： 3441, 3324, 1656, 1613, 1545, 1 509
APC I— MS (m/z) : 272 (M+H) +
(3) 上記 (2) で得られた 4—アミノー 5—エトキシカルボニル _ 2— （2 ーヒドロキメチル一 1—ピロリジニル） チアヅール 177m g、 3—クロ口一 4 ーメ トキシベンズアルデヒド 11 lmg、 酢酸 78m gおよび 1, 2—ジクロロ ェタン 8 m 1の混合物に、 ナトリウムトリァセトキシポロハイドライド 415m gを加え、 室温で 6時間撹拌する。 さらに 4—メトキシベンズアルデヒド 111 mgおよぴナトリウムトリァセトキシポロハイドライド 415mgを加え、 室温 で 3日間撹拌する。 反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 有機層を 洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣を逆層カラムクロマトグラフィーおよび分 取薄層クロマトグラフィーで分離し、 さらに、 エーテルでトリチユレーシヨンし て結晶の、 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ） 一5—エトキシカ ルポ二ルー 2— （2—ヒ ドロキメチルー 1一ピロリジニル） チアゾール 171m gを得る。 融点： 103. 5-104. 5°C 実施例 345
(1) カルボベンゾキシクロライド 7. 87 gの塩化メチレン 5 Om 1溶液を、 激しく撹拌した L—プロリノール 4. 9 gの塩化メチレン 5 Oml溶液おょぴ炭 酸水素ナトリウム 11. 6 gの水 5 Oml溶液の混液に 0°Cで滴下し、 さらに室 温で 1時間撹拌する。 反応混合物から有機層を分離し、 洗浄し、 乾燥後、 真空濃 縮して、 N—カルボベンゾキシ一 L—プロリノール 10. 25 gを得る。
(2) 上記 (1) で得られた N—力ルポベンゾキシ一 L—プロリノール 5. 2 6 g、 ジィソプロピルァミン 45 m 1およびジメチノレホルムァミド 22 m 1の混 合物に、 メ トキシメチルクロリ ド 4. l gを、 0°Cで滴下し、 室温で約 3曰間撹 拌する。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 10%塩酸 で中性とし、 洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で分離して、 N—力ルポべ ンゾキシ一2—メ トキシメ トキシメチルピロリジン 3. 944 gを得る。
(3) 上記 (2) で得られた N—カルボベンゾキシ一2—メトキシメ トキシメ チルピロリジン 3. 9 gのメタノール 8 Om 1溶液に、 パラジウム一炭素 1 を、 アルゴン雰囲気下加える。 混合物に水素ガスを吹き込み、 室温で 3時間撹拌する。 反応後、 触媒をろ去し、 ろ液を真空濃縮して、 2—メトキシメトキシメチルピロ リジン 2. 02 gを得る。
(4) 上記 (3) で得られた 2—メ トキシメトキシメチルピロリジン 2 g、 シ ァノイソチオシァネ^トジメチルァセタール 2. 24 gおよびクロ口ホルム 20 mlの混合物を、 室温で 24時間撹拌する。 反応混合物を真空濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で 分離して、 N—シァノ一2—メ トキシメトキシメチルピロリジンチォカルボイミ ド酸メチルエステル 2. 746 gを得る。
(5) 1—メルカプト酢酸 1 gとトリフルォロ酢酸 5mlの混合物に、 トリフ ェニルメタノール 2. 8 gをカロえ、 室温で 1時間撹拌する。 反応後、 トリフルォ 口酢酸を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；クロロホ ルム） で分離し、 へキサンでトリチユレーシヨンして、 1— (トリフエ二ルメチ ルチオ） 酢酸 1. 233 gを得る。 融点： 155〜 158°C
(6) 上記 (5) で得られた 1一 （トリフエ-ルメチルチオ） 酢酸 1. 218 g、 2—アミノメチルピリミジン 517mg、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾー ル ハイドレート 54 Omg、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジィミド塩酸塩 768m gおよぴジメチルホルムアミド 15m 1の混合 物を、 室温で終夜撹拌する。 反応混合物を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム 水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮す る。 残渣をエーテルでトリチュレーシヨンして、 N— (2—ピリミジルメチル） 一 1一 （トリフエ二ルメチルチオ） 酢酸ァミド 1. 416 gを得る。 融点： 17 1〜 173 °C
(7) 上記 (6) で得られた N— (2—ピリミジルメチル） 一 1一 （トリフエ ニルメチルチオ） 酢酸ァミド 990mg、 トリフルォロ酢酸 5 m 1およぴ塩化メ チレン 5 m 1の混合物に、 トリェチルシラン 1. 35 gを、 0°Cで滴下し、 5分 間撹拌する。 反応混合物を真空濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶媒；クロ口ホルム：メタノール =80： 1→25： 1) で分離して、 N ― (2—ピリミジルメチル） 一 1—メルカプト酢酸アミド 45 lmgを得る。
(8) 上記 （4) で得られた化合物 515m g、 上記 （7) で得られた N— (2—ピリミジルメチル） 一1—メルカプト酢酸アミド 427mgおよびトリエ チルァミン 6 m 1の混合物を室温で 20時間撹拌する。 反応混合物をさらに 60 〜70°Cで 5時間撹拌する。 反応混合物を真空濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶媒；クロロホルム：メタノ一ル= 80 : 1) で分離して、 4一アミノー 5— [N— (2—ピリミジルメチル） アミド] —2— (2—メトキ シメトキシメチルー 1—ピロリジニル） チアゾ^ "ル 457mgを得る。
(9) 上記 (8) で得られた 4一アミノー 5— [N- (2—ピリミジルメチ ル） アミド] 一 2— (2—メトキシメ トキシメチルー 1—ピロリジニル） チアゾ ール 345mg、 3—クロ口一 4ーメトキシベンズアルデヒド 401 m g、 酢酸 141mgおよび 1, 2—ジクロロェタン 14m 1の混合物に、 ナトリウムトリ ァセトキシボロハイドライド 798mgを加え、 室温で終夜撹拌する。 反応混合 物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 真空濃縮す る。 残渣を逆層カラムクロマトグラフィーで分離して、 4— (3—クロ口一 4一 メトキシベンジルァミノ） 一5— [N— （2—ピリミジルメチル） アミド] -2 - (2—メトキシメトキシメチルー 1—ピロリジニル） チアゾール 334m gを 得る。
(10) 上記 (9) で得られた 4一 （3—クロ口一 4—メトキシベンジルアミ ノ） 一5— [N- (2—ピリミジノレメチノレ） アミド] —2— (2—メ トキシメ ト キシメチル一 1—ピロリジ -ル） チアゾール 334mgおよびメタノール 4m 1 の混合物に、 濃塩酸 2mlを加え、 室温で 2時間撹拌する。 反応混合物をクロ口 ホルムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 クロ口ホルムで抽出する。 有 機層を乾燥後、 真空濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 媒；クロロホルム：メタノ一ル= 50 : 1) で分離して、 4— (3—クロ口一 4 ーメ トキシベンジルァミノ） 一5— [N- (2—ピリミジルメチル） アミド] 一 2- (2—ヒドロキシメチルー 1—ピロリジニル） チアゾール 213 m gを得る。 I R (Neat) c m— 1： 3316， 2929， 2871， 1603, 1563, 1543， 1503
FAB-MS (m/z) : 489 (M+H) + 実施例 346
(1) 4一 （3—クロロー 4—メトキシベンジノレアミノ） 一5— [2- (4— 樹脂メ トキシー 3—プロモフエ-ル） エトキシカルボニル] —6— (N—メチノレ
—2—ヒドロキシェチルァミノ） 一 2—メチルスルフィニルピリミジンと 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピラジンとを、 実施例 46.8〜4 76 (3) と同様に処理して、 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルアミ ノ） 一 5— [2— (4—樹脂メ トキシ一 3—プロモフエニル） エトキシカルボ二 ノレ] -6- (N—メチルー 2—ヒドロキシェチルァミノ） 一 2— (5, 6, 7,
8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィノレ） ピリミジンを得 る。
(2) 上記 (1) で得られた 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルアミ ノ） 一5— [2— （4—樹脂メトキシ一 3—プロモフエニル） エトキシカルボ二 ル] —6— （N—メチルー 2—ヒドロキシェチルァミノ） 一2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィノレ） ピリミジンを、 実施例 327〜335 (4) と同様に処理して、 4一 （3—クロ口一 4ーメトキ シベンジルァミノ） 一 2— (5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル） 一 9—メチル一8， 9ージヒドロ一 7 H—ピリミド
[4, 5-e] [1, 4] ォキサゼピン一 5—オンを得る。
APC I— MS (m/z) : 470 (M+H) + 実施例 347
(1) 実施例 326 (2) で得られた 2—プロモ一 4— (2—ヒドロキシェチ ノレ） フエノキシメチル樹脂 （1.27 mmol/g) 30. 00 gを無水塩化メチレン 25 0 mlに懸濁しトリェチ ァミン 13. 28 gを加え撹拌している中に、 氷冷に てアルゴン雰囲気下塩化ァクリロイル 6. 19 mlを 15分間かけて滴下して加 える。 反応混合物を室温にて 14時間撹拌した後、 反応した樹脂化合物をろ別し 塩ィ匕メチレン、 ジメチルホルムアミド、 含水ジメチルホルムアミド、 メタノール、 テトラヒドロフランおよびィソプロピルエーテルにて各々数回洗浄し、 減圧乾燥 し、 2—プロモ一4— (2—ァクリロイルォキシェチル） フエノキシメチル樹脂 35. 78 gを得る。
(2) (1) で得られた 2—プロモ一 4— (2—アタリロイルォキシェチル） フエノキシメチノレ樹脂 35. 09 gを、 テトラヒドロフラン 200 ml、 ジメチ ルスルホキシド 8 Omlおよびエタノール 4 Omlの混液に懸濁し、 トリェチルアミ ン 10, 37mlおよび 4ーメ トキシ一 3—クロ口ベンジルァミン塩酸塩 15. 4 9gを加え、 60°Cにて 22時間撹拌する。 反応した樹脂化合物をろ別後、 テト ラヒドロフラン、 ジメチルホルムァミド、 含水ジメチルホルムァミド、 メタノー ルおよびイソプロピルエーテルにて各々数回洗浄し、 減圧乾燥して、 2—プロモ 一 4— (2- (3— (4—メトキシー 3—クロ口ベンジルァミノ） プロピオニルォ キシ） ェチノレ） フエノキシメチル樹脂 38. 93 gを得る。
(3) 実施例 320 (1) で得られた 4, 6—ジクロロー 5—カルボキシ一 2 —メチルチオピリミジン 5. O O g、 N, N—ジメチルァセトアミド 5 Om 1、 テトラヒドロフラン 20mlおよび水素化ナトリウム （60%) 1. 673 gの 混合物を、 氷浴上で 20分間撹拌する。 メタノール 5mlを氷浴上で 30分間か けて滴下し、 15分間撹拌する。 反応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を洗浄し、 乾燥後、 減圧濃縮する。 得られた固体 を氷冷したへキサンでトリチュレーシヨンして、 わずかに褐色の結晶性粉末の、 4—クロ口一 5—力ルポキシ一 6—メ トキシ一 2—メチ^ "チォピリミジン 4. 6 1 gを得る。 融点： 179〜 181 °C
(4) 上記 (3) で得られた 4一クロ口一 5—カルボキシー6—メ トキシ一 2 ―メチルチオピリミジン 2. 00 gおよびチォユルクロリド 5 m 1の混合物を、 40。 で 15分間撹拌する。 チォユルク口リド等を留去し、 塩化メチレンで共沸 して、 4—クロロ一 5—クロロホルミル一 6—メ トキシー 2—メチルチオピリミ ジンを得る。
(5) 上記 （4) で得られた 4一クロロー 5—クロ口ホルミル一 6—メ トキシ 一 2—メチルチオピリミジン全量および塩化メチレン 1 Omlの混合物に、 2_ アミノメチルピリミジン 93 Omg、 トリェチルァミン 2. 38mlおよび塩化 メチレン 1 Om 1の混合物を、 氷浴上で 5分間かけて滴下し、 20分間撹拌する。 さらにこの混合物を室温で 40分間撹拌する。 反応混合物を水で希釈し、 水層を 塩化メチレンで抽出する。 有機層を洗浄、 乾燥後、 真空濃縮する。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ^" (溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1) で 分離し、 さらに塩化メチレン一酢酸ェチルーィソプロピルエーテル混液で再結晶 して、 無色結晶性粉末の 4—クロ口一 5— [N— (2—ピリミジルメチル） カル パモイル] 一 6—メトキシー 2—メチルチオピリミジン 1. 56 gを得る。 融 点： 176〜177°C
(6) 上記 (2) で得られた 2—プロモー 4一 （2— (3- (4ーメトキシ一 3 —クロ口ベンジルァミノ） プロピオニルォキシェチル） フエノキシメチル樹脂 4
0 Omgを Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 3. 5 mlに懸濁し、 トリェチルァミン 10 7 μ 1および上記 (5) で得られた 4—クロロー 5— [Ν- (2—ピリミジルメ チル） 力ルバモイル] 一 6—メトキシー 2—メチルチオピリミジン 249tngを加 えた後、 70°Cにて 17時間撹拌する。 反応した樹脂化合物をろ取し、 N，N -ジ メチルホノレムァミド、 含水 N， N-ジメチルホルムァミド、 メタノール、 テトラヒ ドロフランおよび塩化メチレンにて各々数回洗浄後、 減圧乾燥し、 4— [N— (4 ーメ トキシー 3—クロ口ベンジル） 一 N— [2— (4—樹脂メ トキシ一 3—ブロモ フェネチノレオキシカルポニル） ェチル]ァミノ]一 5— [N— (2—ピリミジルメ チル） カノレバモイル] 一 6—メ トキシ一 2—メチルチオピリミジンを得る。
(7) 上記 (6) で得られた樹脂ィ匕合物を塩化メチレン 2. 5mlに懸濁し、 m - ク口口過安息香酸 104mgの塩化メチレン 1 ml溶液を加え、 室温にて 16時間攪 拌する。 反応した樹脂化合物をろ取し、 含水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 メタ ノール、 塩化メチレンおょぴ Ν，Ν-ジメチルァセトアミドにて各々数回洗浄し、 4- [Ν— (4—メトキシー 3—クロ口ベンジル） 一 Ν_[2— （4—樹脂メ トキシ
—3—プロモフエネチルォキシカルポニル) ェチル]ァミノ]— 5— [Ν— (2— ピリミジルメチノレ） 力ルバモイル] — 6—メ トキシ一 2—メチルスルフィ二ルビ リミジンを得る。
(8) 上記 (7) で得られた樹脂化合物を Ν,Ν—ジメチルァセトアミド 2. 5mlに懸濁し、 トリェチルァミン 16 1および Lプロリノール 116mgを加 えた後 75 °Cにて 14時間加熱攪拌する。 反応した樹脂化合物をろ取し、 N， N -ジメチ /レホルムアミ ド、 含水 N， N-ジメチルホルムアミド、 メタノール、 テト ラヒドロフランおよび tert-ブタノール-テトラヒドロフラン （1 : 9) 混液にて 各々数回洗浄し、 4— [N— (4—メ トキシー 3—クロ口ベンジル） 一 N— [2— (4一樹月旨メ トキシー 3—ブロモフエネチルォキシカルボ二ノレ） ェチノレ]ァミノ]
— 5— [N— (2—ピリミジルメチル） 力ルバモイノレ] — 6—メトキシ一 2 - ( 2 -ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル） ピリミジンを得る。
(9) 上記 （8) で得られた樹脂化合物を tert-ブタノール-テトラヒドロフ ラン （1 ： 9) 混液に懸濁し、 氷冷下 tert-ブトキシカリウム 214mgを加え、 20分間攪拌する。 10%クェン酸水溶液 2mlを加え、 樹脂をろ別しテトラヒド 口フランにて洗浄し得たろ液に、 飽和重層水を加えアルカリ性とした後、 酢酸ェ チルにて抽出する。 有機層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラ フィー （展開溶媒；クロロホルム：酢酸ェチル：メタノール =20： 20： 1) によ り分離精製し、 エタノール-イソプロピルエーテルより結晶化し無色結晶性粉末 として 4一 (4ーメトキシー 3—クロ口ベンジルァミノ) - 5 - [N— (2—ピ リミジルメチル） 力ルバモイル] — 6—メトキシ一 2— (2—ヒドロキメチル一 1—ピロリジニル） ピリミジン 28mgを得る。 融点： 153— 154°C 実施例 348〜 354
(1) 実施例 347 (3) および （4) と同様にして、 以下の化合物を得る c
Figure imgf000160_0001
第 2 1表
Figure imgf000160_0002
(2) 実施例 347 (6) と同様にして、 上記 (1) 得た夫々の化合物から以下 の化合物を得る。
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0003
実施例 355〜 394
実施例 347 (6) 〜 （8) と同様にして実施例 347 (5) および上記 (2) で得られた化合物を原料として下記第 23〜 30表記載の化合物を得る t
Figure imgf000161_0002
第 2 3表
Figure imgf000162_0003
Figure imgf000162_0001
第 2 4表
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000163_0001
第 25表
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000164_0001
第 26表
Figure imgf000164_0003
Figure imgf000164_0002
第 27表 実施例番号 R1
375
N、
376
» 、
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000165_0003
Figure imgf000165_0004
第 2 9表
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000166_0001
第 3 0表
Figure imgf000166_0003
実施例 3 9 5〜 4 3 2 実施例 347 (9) と同様にして実施例 347 (5) および上記実施例 355 ^394で得た化合物から樹脂を除去して第 31〜39表記載の化合物を得る。
Figure imgf000167_0001
第 3
Figure imgf000167_0003
第 32表
Figure imgf000167_0004
Figure imgf000167_0002
第 3 3表
Figure imgf000168_0003
Figure imgf000168_0001
第 3 4表
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
第 35表
Figure imgf000169_0003
Figure imgf000169_0002
実施例番号 R1 物理恒数等
415 r^0H 泡状物
VN、 APCI-MS (m/z): 528(M+H) +
416 ぬ 、 融点： . 140- 142°C
APCI-MS (ra/z)： 566(M+H) +
Figure imgf000170_0001
第 3 7表
実施例番号 R1 物理恒数等
4 2 0 OH 泡状物
VN、 APCI-MS (m/z)： 527 (M+H)+
4 2 1 、 融点： . 172- 173°C
APCI-MS (m/z)： 565 (M+H)+
4 2 2 QQ 融点： . 86-88°C
、 APCI-MS (m/z)： 589 (M+H)+ OCH3
4 2 3 CH3S— 融点： . 160- 162°C
APCI-MS (m/z)： 474 (M+H)+
4 2 4 NMe2 融点： . 182- 184°C
APCI-MS (m/z) : 633 ( +H)+ Nゝ
Figure imgf000171_0001
第 38表
Figure imgf000171_0003
Figure imgf000171_0002
第 39表
実施例番号 Ri 物理恒数等
430 OH 油状物
N、 APCI-MS (ra/z)： 535 (M+H)+
431 油状物
APCI-MS (ra/z): 573 (M+H)+
432 油状物
APCI-MS (m/z): 597 (M+H) +
OCH3 実施例 43 3〜 4 8 2
前記いづれかと同様にして、 下記第 1 5表記載の化合物を得る t
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
参考例
( 1 ) S L—オートクレーブに 2—シァノピリミジン 8 0 gのエタノーノレ 4 0 0 m 1溶液を加え、 次いで 1 0 % P d— C 4 8 gのエタノール懸濁液と 1 5 %ァ ンモニァ /エタノール（アンモニア 2 2 4 g、 1 . 6リットル）を加える。 水素圧 3気圧で 3回置換したのち、 水素圧 7気圧で 5時間反応後、 活性炭 4 0 gプレコ ート下にろ過し、 エタノールで洗浄する。 ろ液から溶媒を常圧留去後、 残渣にェ タノールを加え、 次いでマレイン酸 9 7. 2 gを少しずつ加える。 マレイン酸を 投入後 1時間攪拌し、 さらに酢酸ェチル 8 0 0 m 1を約 2 0分間かけて滴下する。 3 0 °Cまで徐冷し、 さらに氷冷下で 3 0分間攪拌する。 析出する結晶をろ取し、 エタノール一酢酸ェチル（1 ： 2 )の混合溶液 1 6 O m 1で洗浄して、 2—ァミノ メチルピリミジン ·マレイン酸塩 1 1 4. 6 g (収率 6 7 %)を得る。
( 2 ) 2リツトルー 4頸コゾレベンに 2—アミノメチルピリミジン 'マレイン酸塩 7 0 gとエタノール 2 8 O m lを加え懸濁する。 予め調製した塩化水素ーェタノ ール溶液 6 9 . 6 gを 1 0分間かけて滴下し、 7 0でで 2時間撹拌する。 反応終 了後、 6 0 °Cで酢酸ェチル 5 6 O m 1を滴下し、 次いで 3 0 °Cまで徐冷する。 さ らに、 氷冷下 3 0分間攪抨し、 結晶をろ取、 冷却したエタノール—酢酸ェチル
( 1 ： 2 )の混合溶液 1 4 O m 1で洗浄し、 乾燥して、 2—ァミノメチルピリミジ ン ·塩酸塩 4 3 . 1 gを粉末状結晶として得る。 融点： 2 0 7〜2 1 0 °C (分解） 産業上の利用の可能性
本発明の目的化合物（I )およびその薬理的に許容し得る塩は、 優れた選択的 P
D E V阻害作用を有するので、 c GMP系シグナル伝達の機能障害に起因する 各種疾患 （例えば、 慢性および急性心不全、 狭心症、 陰茎勃起不全、 高血圧症、 肺高血圧症、 糖尿病性胃不全麻痺、 心筋梗塞、 女性性機能不全、 前立腺肥大、 喘 息、 下痢、 便秘、 ァラカシア等の予防'治療剤として有用な医薬化合物である。 また、 本発明の目的化合物（I )およびその薬理的に許容し得る塩は副作用をほ とんど示さず、 選択的に所期の効果を得ると共に、 低毒性であり、 医薬として高 い安全性を示すという優れた特性を有する。

Claims

請 求 の 範 囲
一般式（I) ：
Figure imgf000182_0001
(式中、 Xは、 式： =CH—または =N- Yは、 式：— NH―、 — NR4—、 S—、 一 O—、 一 CH = N―、 一 N=C
H
— C=N— 一 C=C—
H—、 一 N = N—、 一 CH=CH—、 R5 、 R6 、 または
— N=C—
R7 、
R1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複 素環式基で置換されていてもょレ、水酸基、 またはシァノ基、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもょ 、低級アルキ ルァミノ基、 置換されていてもよぃァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもょ 、複素環式 基で置換された低級アルキルアミノ基、 または置換されていてもよいァリール基 置換アミノ基、
R3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アル コキシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよ い含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいアミノ基、
R4、 R5、 R6または R7は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されて いてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 または 置換されていてもよいアミノ基を表し、
また、 R4、 R5、 R6または R7は、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000183_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 但し、
Xが、 式： = N—であり、 Yが、 式：一 C H = N—または一 N= C H—であり、 R 2が、 置換されていてもよいァリ一ノレ基で置換されたメチル基でモノ置換され たァミノ基であり、 そして R 3が、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換 されていてもよい含窒素複素環式基置換低級アルキル基でモノ置換されたァミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基でモノ置換されたァミノ基、 または 置換されていてもよいシクロ低級アルキル基でモノ置換されたァミノ基である場 合は、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 置換されていてもよ！、含窒素複素環式基で置換されていてもよ V、水酸基、 またはシァノ基を表す。 )
で示される環状化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
2 . Xは、 式： = N -であり、
Yが、 式： _ - 、 - NR4 -、 - S -、 - 0 -、 - CH = N -、 - N = CH
-、 - N = N -、 - CH = CH -、
H
— C=N— —— C=C一 一 N=C—
R5 R6 または
であり、 '
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもよい水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよい低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルァミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、 R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 R 4、 R 5、 R6または R 7は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されてい てもよ 、含窒素複素環式基、 置換されていてもょ 、低級アルコキシ基または置換 されていてもよいァミノ基であり、
また、 R4、 R5、. R6、 または R7は、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000184_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよく、 伹し、
Xが、 式： = N -であり、
Yが、 式： _ CH = N -または N = CH -であり、
R 2が、 置換されていてもよいァリ一ノレ基で置換されたメチル基でモノ置換され たァミノ基であり、
R 3が、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい含窒素複 素環式基置換低級アルキル基でモノ置換されたァミノ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基でモノ置換されたァミノ基または置換されていてもよいシクロ アルキル基でモノ置換されたァミノ基である場合は、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基で置換されていてもよい水酸基、 ま たはシァノ基である、 請求項 1記載の化合物。
3 . Xは、 式： = CH -または = N -を表し、
Yは、 式： - NH -、 - NR4 -、 - S -または - 0 - を表し、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもよい水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよ アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複秦環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルアミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 R 4は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアミ ノ基であり、
また、 R4は、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000185_0001
で表されるラクトン環を形成していてもよい、 請求項 1記載の化合物。
4 . Xは、 式： = N -であり、
Yは、 式： - N = N -、 - CH = CH -、
― C=N— ― C=C一 — N=C—
。 、 R6 または 7
R
であり、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもよい水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもょ 、低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルアミノ基、 または置換されていてもよいァリール基置 換ァミノ基であり、
R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 R 5、 R6または R 7は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ V、含窒素複素環式基、 置換されていてもょ 、低級アルコキシ基または置換されて いてもよいアミノ基であり、
また、 R5、 R\ または R7は、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000186_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 請求項 1記載の化合物。
5 . Xは、 式： = N -であり、
Yは、 式： - CH = N -または- N = CH -であり、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもょ 、水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもょレ、低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもょ ヽ複素環式基 で置換された低級アルキルァミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素缳式基置換水酸基、 または置換されていてもよいアミノ基であり、 但し、
R 2が、 置換されていてもよいァリール基で置換されたメチル基でモノ置換され たァミノ基であり、
R 3が、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい含窒素複 素環式基置換低級アルキル基でモノ置換されたァミノ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基でモノ置換されたァミノ基または置換されていてもよいシク口 アルキル基でモノ置換されたァミノ基である場合は、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基で置換されていてもよい水酸基、 ま たはシァノ基である、 請求項 1記載の化合物。
6 . Xは、 式： = CH -を表し、
Yが、 式： - CH = N -、 - N = CH -、 - N = N -、
H
— C=N一 一 C=C— — N=C一
R5 n6 または 7 であり、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもよい水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよぃァリール基で置換されていてもよい低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもょレヽ複素環式基 で置換された低級アルキルァミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいァミノ基であり、 R 5、 R6または R 7は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ
V、含窒素複素環式基、 置換されていてもよ！/、低級アルコキシ基または置換されて いてもよいアミノ基であり、
また、 R5、 R6、 または R7は、 R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000188_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 請求項 1記載の化合物。
7 . Xは、 式： = C -であり、
Yは、 式： - CH = CH -であり、
R 1は、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよい含窒素複素環式基、 置換されていてもよい含窒素複素 環式基で置換されていてもよい水酸基、 またはシァノ基であり、
R 2は、 置換されていてもよいァリール基で置換されていてもよい低級アルキル アミノ基、 置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 含 窒素芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基、 置換されていてもよい複素環式基 で置換された低級アルキルァミノ基、 または置換されていてもよいァリ一ル基置 換ァミノ基であり、
R 3は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい含窒素複素環 式基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、 置換されていてもよい 含窒素複素環式基置換水酸基、 または置換されていてもよいアミノ基である、 請 求項 1記載の化合物。
8 . R 1 ^
( 1 ) シクロ低級アルキル基、 水酸基、 保護されていてもよい低級アルキルアミ ノ基、 低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルコ キシフエニル基、 水酸基置換低級アルキルフエニル基、 フリル基、 ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 水酸基置換低級アルキルピリジル基、 低級アルキル ピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルコキシピリミジニル基おょぴモルホリ二 ル基から選ばれる同一または異なる 1 ~ 3個の基で置換されていてもょ 、低級ァ ノレコキシ基、
( 2 ) 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ピリジル基、 低級アルキル アミノ基、 シァノ基、 低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子で置換され ていてもよいフエニル基およぴ水酸基置換低級アルキル基から選ばれる同一また は異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキルァミノ基、
( 3 ) インダニルァミノ基、
( 4 ) 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 ォキソ基、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、 低級 アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリミジニル基、 ホルミル基、 メシル 基、 保護されていてもよい水酸基置換低級アル力ノィル基および力ルバモイル基 力 ^選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよい含窒素複素 ( 5 ) ピリジル基で置換されていてもよい水酸基、 または
( 6 ) シァノ基、
R 2が
( 1 ) 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ホルミルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシピリジル基、 低級アルキルアミノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子置換低級アルキル基、 低級アルキレンジォキシ基、 シァ ノ基、 保護されていてもよい水酸基置換低級アルキル基、 低級アルキルスルホ二 ル基および低級アルキルスルフィニル基から選ばれる同一または異なる 1〜4個 の基で置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルキルァミノ基、
( 2 ) 低級アルコキシ基およぴノヽロゲン原子から選ばれる同一または異なる;！〜 4個の基で置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、 ( 3 ) ピリジル基で置換された低級アルコキシ基、
( 4 ) インドリノレ基、 ピリミジニノレ基、 ベンゾフラ二ノレ基、 ジヒドロベンゾフラ ニル基、 低級アルキルピリミジニル基、 ジヒドロべンゾォキサゾリル基またはジ ヒドロべンゾィミダゾリル基で置換された低級アルキルァミノ基、
( 5 ) インダニルァミノ基、
R 3が
( 1 ) 低級アルコキシ基および低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異 なる 1〜 4個の基で置換されていてもよいァリール基または 1〜 2個の低級アル キレンジォキシ基で置換されていてもよいァリ一ノレ基、 ( 2 ) 低級アルキル基、 水酸基、 アミノ基、 クロロスルフィエルォキシ基および ピペリジルォキシスルフィニルォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜4個 の基で置換されていてもよ V、含窒素複素環式基、
( 3 ) モルホリニル基およびジ低級ァルコキシホスホリル基から選ばれる同一ま たは異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキル基、
( 4 ) ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 ピリミジェル基、 低級アルキル アミノ基、 ピラジュル基、 フエュル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ピリミジェル基置換ォキシ基、 ピリジル基置換ォキシ基、 ピリミジェル基置換低 級アルコキシ基、 モルホリュル基、 低級アルキルモルホリ -ル基、 N—低級アル キル一N—ピリミジュルァミノ基、 低級アルキルジォキソラニル基、 低級アルコ キシ低級アルコキシ基、 ピリジルカルポニルァミノ基、 水酸基、 および低級アル キルピぺリジル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された低級 アルコキシ基、
( 5 ) 水酸基で置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、
( 6 ) ピリミジ-ル基、 低級アルキル基およびシァノ基置換低級アルキル基から 選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよいピペリジル基置 換水酸基、 または
( 7 )
( i ) 低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
( i i ) シァノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ基および Zまた はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、 力ルバモイル基、 低級アル キルアミノ基、 ピリジル基、 低級アルキルピリジル基、 低級アルコキシピリジル 基、 ピリミジェル基、 低級アルコキシピリミジニル基、 モルホリニル基、 低級ァ ルキルモルホリニル基、 水酸基置換低級アルキルモルホリ -ル基、 シァノ低級ァ ルキルモルホリニル基、 水酸基置換ピペリジル基、 ォキソ基置換ピペラジニル基、 低級アルキルピペラジニル基、 低級アルキルスルホュルピペラジニル基、 ピロリ ジニル基、 低級アルキルピロリジニル基、 低級アルキルビラジニル基、 テトラヒ ドロフラニノレ基、 低級アルコキシピリジルァミノ基およびピリミジニノレアミノ基 力 ら選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキ ル基、
( i i i ) 水酸基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、 ( i V ) 低級アルキノレ基で置換されていてもよいピリジル基、 . (V) 低級アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(V i ) 低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、
( V i i ) モノレホリエル基、
(V i i i ) 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級ァ ルキル基、 シァノ低級アルキル基、 水酸基置換低級アルカノィル基、 ホルミル基、 低級アルコキシ低級アル力ノィル基およぴ低級アルキルァミノ低級アル力ノィル 基から選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよいピベリジ ル基
( i x) 保護されていてもよい水酸基、 低級アルコキシ基およびピリミジニノレ基 置換ォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよ ぃシクロ低級アルキノレ基、 および
） 低級アルキル基および低級アルコキシカルポニル基で置換されていてもよ いピリミジニノレアミノ基、
力、ら選ばれる同一または異なる 1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基、 R4、 R5、 R6または R7が、
( 1 ) 低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、
(2) 水酸基、 低級アルキル基または水酸基置換低級アルキル基で置換されて いてもよい含窒素複素環式基、
(3) 低級アルコキシ基、
(4) 含窒素複素環式基置換低級アルキル基、 水酸基置換シクロ低級アルキル 基または低級アルキノレ基で置換されていてもよいァミノ基、
' (5) R3と互いに結合し、 式：
H C
Figure imgf000191_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 請求項 1一 7のいずれかに記載の 化合物。
9. Xは、 式： = N -、
Yは、 式： - S. -、 ， R1は、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、 R2は、 低級アルコキシ基およびノヽロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1
〜 2個の基で置換されていてもよいフエニル基で置換されていてもよい低級アル キルァミノ基、
R3は、 低級アルコキシ基、 またはピリミジニル基置換低級アルキル基で置換ざ れていてもよいアミノ基、 である請求項 3記載の化合物。
10. Xは、 式： = N -であり、
Yは、 式： - N = N -、 - CH = CH -、
H
—— C=N一 —— C=C一 —— N=C—
R5 R6 または 7 であり、
R1は、 (1) 低級アルキルアミノ基またはピリジル基で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、 （2) 水酸基または低級アルコキシ基で置換されていてもよ ぃァミノ基、 （3) 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 水酸基置換低 級アルキル基、 ォキソ基、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよぃピ リジル基、 または低級アルキルァミノ基で置換されていてもよいピリミジニル基 で置換されていてもよい含窒素複素環式基、 または （4) ピリジル基で置換され ていてもよい水酸基、
R 2は、 低級アルコキシ基および/またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい フェニル基で置換されていてもょレ、低級アルキルァミノ基であり、
R3は、 （1) フエニル基で置換された低級アルコキシ基で置換されていてもよ い低級アルコキシ基、 または （2) ( i) 低級アルコキシ基、 ピリジル基、 低級 アルキルピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルコキシピリミジニル基、 モルホ リニル基およぴ低級アルキルピラジュル基から選ばれる同一または異なる基で置 換されていてもよい低級アルキル基、 (i i) 低級アルキル基で置換されていて もよいピリジル基、 または （i i i) 水酸基で置換されていてもよいシクロ低級 アルキル基、 で置換されていてもよいアミノ基であり、
R5、 R6または R7は、
( 1 ) 低級アルコキシ基で置換されていてもよい.フエニル基、
(2) 水酸基、 低級アルキル基または水酸基置換低級アルキル基で置換されて いてもょ 、含窒素複素環式基、
(3) 低級アルコキシ基、
(4) 含窒素複素環式基置換低級アルキル基、 水酸基置換シクロ低級アルキル 基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
(5) R3と互いに結合し、 式：
Figure imgf000193_0001
で表されるラタトン環を形成していてもよい、 請求項 4記載の化合物。
1 1. Xは、 式： ： N -、
Yは、 式： - CH = N -または - N = CH -、
R1は
(1) シクロ低級アルキル基、 水酸基、 保護されていてもよい低級アルキルアミ ノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 フェ -ル基、 低級アルコキシフエ-ル基、 水酸基置換低級アルキルフェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 水酸基置換低級アルキルピ リジル基、 低級アルキルピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルコキシピリミジ ニル基およびモルホリニル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、
(2) 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ピリジル基、 低級アルキル アミノ基、 シァノ基、 低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子で置換され ていてもよいフエニル基および水酸基置換低級アルキル基から選ばれる同一また は異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキルァミノ基、
(3) インダニルァミノ基、
(4) 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基、 ォキソ基、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、 低級 アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリミジ -ル基、 ホルミル基、 メシル 基、 保護されていてもよ Vヽ水酸基置換低級アル力ノィル基および力ルバモイノレ基 カ ら選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよい含窒素複素
( 5 ) シァノ基、 または
( 6 ) ピリジル基で置換されていてもよい水酸基、
R 2は
( 1 ) 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ホノレミルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシピリジル基、 低級アルキルアミノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子置換低級アルキル基、 低級アルキレンジォキシ基、 シァ ノ基、 保護されていてもよい水酸基置換低級アルキル基、 低級アルキルスルホ二 ル基および低級アルキルスルフィニル基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個 の基で置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルキルァミノ基、 ( 2 ) インドリノレ基、 ピリミジニノレ基、 ベンゾフラエノレ基、 ジヒドロベンゾフラ ニル基、 低級アルキルピリミジニル基、 ジヒドロべンゾォキサゾリル基またはジ ヒドロべンゾィミダゾリル基で置換された低級アルキルァミノ基、
( 3 ) インダニルァミノ基、
( 4 ) 低級アルコキシ基およびノヽロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1〜 4個の基で置換されていてもよいァリール基で置換された低級アルコキシ基、
( 5 ) ピリジル基で置換された低級アルコキシ基、
R 3は
( 1 ) 低級アルコキシ基および低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異 なる 1〜 4個の基で置換されていてもよいァリール基または 1〜 2個の低級アル キレンジォキシ基で置換されていてもよいァリール基、
( 2 ) 低級アルキル基、 水酸基、 アミノ基、 クロロスルフィニルォキシ基および ピぺリジルォキシスルフィニルォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個 の基で置換されていてもよ Vヽ含窒素複素環式基、
( 3 ) モルホリュル基おょぴジ低級アルコキシホスホリル基から選ばれる同一ま たは異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキル基、
( 4 ) ピリジル基、 低級アルコキシピリジル基、 ピリミジニル基、 低級アルキル アミノ基、 ピラジュル基、 フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ピリミジェル基置換ォキシ基、 ピリジル基置換ォキシ基、 ピリミジェル基置換低 級アルコキシ基、 モルホリニル基、 低級アルキルモルホリニル基、 N—低級アル キル一 N—ピリミジニルァミノ基、 低級アルキルジォキソラニル基、 低級アルコ キシ低級アルコキシ基、 ピリジルカルポュルァミノ基、 水酸基、 および低級アル キルピペリジル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された低級 アルコキシ基、
( 5 ) 水酸基で置換されていてもよいシクロ低級アルコキシ基、
( 6 ) ピリミジュル基、 低級アルキル基およぴシァノ基置換低級アルキル基から 選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよいピペリジル基置 換水酸基、 または
( 7 )
( i ) 低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
( i i ) シァノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ基および Zまた はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、 力ルバモイル基、 低級アル キルアミノ基、 ピリジル基、 低級アルキルピリジル基、 低級アルコキシピリジル 基、 ピリミジニル基、 低級アルコキシピリミジニル基、 モルホリエル基、 低級ァ ルキルモルホリニル基、 水酸基置換低級アルキルモルホリニル基、 シァノ低級ァ ルキルモルホリニル基、 水酸基置換ピペリジル基、 ォキソ基置換ピ.ペラジニル基、 低級アルキルピペラジニル基、 低級アルキルスルホニルピぺラジニル基、 ピロリ ジニル基、 低級アルキルピロリジニル基、 低級アルキルピラジュル基、 テトラヒ ドロフラエル基、 低級アルコキシピリジルァミノ基おょぴピリミジニルァミノ基 力 ら選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい低級アルキ ル基、
( i i i ) 水酸基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、 ( i v ) 低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、
( V ) 低級アルキル基で置換されていてもよいビラゾリル基、 ( v i ) 低級アルキル基で置換されていてもよいィソキサゾリル基、
( V i i ) モノレホリ二ノレ基、
( V i i i ) 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級ァ ルキル基、 シァノ低級アルキル基、 水酸基置換低級アルカノィル基、 ホルミル基、 低級アルコキシ低級アル力ノィル基およぴ低級アルキルァミノ低級アル力ノィル 基から選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよいピ リジ ル基、 および
( i x ) 保護されていてもよい水酸基、 低級アルコキシ基およびピリミジェル基 置換ォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよ ぃシクロ低級アルキル基、
( X ) 低級アルキル基およぴ低級アルコキシカルポニル基で置換されていてもよ いピリミジニノレアミノ基、
から選ばれる同一または異なる 1〜 2個の基で置換されていてもよいアミノ基、 である、 請求項 5記載の化合物。
1 2 . Xは、 式： = CH -を表し、
Yは、 式： - CH = N -、 - N = CH -、 - N = N -、
H
— C=N一 —— C=C— ― N=C—
R5 R6 または
であり、
R 1は、 水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、 R 2は、 低級アルコキシ基およぴノヽロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1
〜 2個の基で置換されていてもよいフエニル基で置換されていてもよ
Figure imgf000196_0001
キノレアミノ基、
R 3は、 （1 ) 低級アルコキシ基、 ( 2 ) ピリミジニル基またはモルホリニル基 で置換されていてもよい低級アルキル基、 または （3 ) 水酸基で置換されていて もよぃシクロ低級アルキル基、 で置換されていてもよいアミノ基である、 請求項 6記載の化合物。
1 3 . Xは、 式： = C -であり、
Yは、 式： - CH = CH—であり、 R 1は、 ピリジル基置換低級アルコキシ基または水酸基置換低級アルキル基で置 換されていてもよいピロリジニル基、
R2が、 低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる同一または異なる 1 〜 2個の基で置換されていてもよいフエニル基で置換されていてもょ 、低級アル キルアミノ基、
R 3は、 （ 1 ) 低級アルコキシ基、 または、 （ 2 ) ピリミジニル基またはモルホ リニル基で置換されていてもよい低級アルキル基である、 請求項 7記載の化合物。
14. R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6または R 7上のァリール基が単環、 二環ま たは三環式の 6〜14員ァリール基 （一部が飽和していてもよい） 、 R R3、 R R5、 R6または R 7上の含窒素複素環式基が単環または二環式の 5〜14 員の含窒素複素環式基である、 請求項 1— 1 3のいずれか 1項に記載の化合物。
1 5. R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6または R7上の単環、 二環または三環式の 6〜14員ァリール基 （一部が飽和していてもよい） がフエニル基、 ナフチノレ基、 インデニル基、 またはインダニル基である、 請求項 14項に記載の化合物。
1 6. R\ R3、 R4、 R5、 R6または R7上の単環または二環式の 5〜 14員 の含窒素複素環式基が、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ィミダゾリル基、 ピぺリ ジル基、 ピラゾリル基、 モルホリニル基、 ピペラジニル基、 ピロリジニル基、 ジ ヒドロイソインドリノレ基、 テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピラジノレ基、 テ トラヒドロイソキノリノレ基、 ジヒドロ一 5H—ピロ口 [3， 4-b] ピリジル基、 ナフチリジル基、 ピラゾ [3, 4-d] ピリジル基、 テトラヒドロピリジル基、 ォキサゾロ [4， 5-c] ピリジル基、 オクタヒドロピリ ド [3， 4-d] ピリ ミジニル基、 チアゾロ [4, 5-d] ピリジル基、 イミダゾ [4， 5-d] ピリ ジ^/基、 パーヒ ドロジァゼピニノレ基、 パーヒ ドロピペラジノ [ 3 , 4— c ] ピぺ ラジニノレ基、 テトラヒドロイソォキサゾロ [4, 5-c] ピリジノレ基、 へキサヒ ドロピラゾ口 [4， 3— c] ピリジル基、 ジヒドロピリジル基、 テトラヒドロォ キサゾ口 [5, 4— c] ピリジル基、 へキサヒドロピリ ド [3, 4-d] ピリミ ジニノレ基、 ォクタヒドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジニノレ基、 テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4-c] ピリジル基、 イミダゾ [4， 5-b] ピリジル基、 ホモピ ペラジニノレ基、 パーヒドロビラジノ [ 1， 2— a ] ピラジュノレ基、 テトラヒドロ ピリ ド [ 4， 3 - d ] ピリミジニル基、 テトラヒドロチェノ [ 3 , 2 - c ] ピリ ジル基、 テトラヒドロナフチリジル基、 である請求項 1 4記載の化合物。
1 7 . 請求項 1一 1 6項のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容 し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
1 8 . 請求項 1一 1 6項のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容 し得る塩の有効量を陰茎勃起不全の患者に投与する、 陰茎勃起不全の治療方法。
1 9 . 請求項 1一 1 6項のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容 し得る塩の有効量を肺高血圧症の患者に投与する、 肺高血圧症の治療方法。
2 0. 請求項 1— 1 6項のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容 し得る塩の有効量を糖尿病性腎不全麻痺の患者に投与する、 糖尿病性胃不全麻痺 の治療方法。
2 1 . 請求項 1― 1 6項のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容 し得る塩の、 陰茎勃起不全の患者の治療へめ使用。
2 2 . 請求項 1一 1 6項のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容 し得る塩の、 肺高血圧症の患者の治療への使用。
2 3 . 請求項 1一 1 6項のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容 し得る塩の、 糖尿病性腎不全麻痺の患者の治療への使用。
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