JP2015524828A - 二環性基置換ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
R2は、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R3及びR4は、水素及び−M−R7からそれぞれ独立して選択され、
Mは、単結合及び置換基L1で任意に置換されていてもよいC1〜6アルキレンから選択され、
R7は、置換基L2で任意に置換されていてもよい3〜14員環基から選択され、
或いは、R3及びR4はR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3で任意に置換されていてもよい5〜6員N含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基L1、L2及びL3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル及びジ(C1〜6アルキル)ホスフィノからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4であり;
R5及びR6は、水素及び−Q−R8からそれぞれ独立して選択され、
Qは、単結合及び置換基L4で任意に置換されていてもよいC1〜6アルキレンから選択され、
R8は、6〜14員アリール、5〜7員単環ヘテロシクリル、8〜9員縮合シクリル及び8〜9員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基L5で任意に置換されていてもよく、
前記置換基L4及びL5は、水素、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、カルボキシルC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、ハロC1〜6アルコキシル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、スルホニルアミノ及びC1〜6アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4である。
QがC1〜6アルキレンから選択され、
R8が、6〜10員アリール、5〜7員単環ヘテロシクリル、8〜9員縮合シクリル及び8〜9員縮合ヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、これらはそれぞれ置換基L5で任意に置換されていてもよく、
前記置換基L5は、水素、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、カルボキシルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、ハロC1〜6アルコキシル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、スルホニルアミノ及びC1〜6アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4である、(1)項及び(2)項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
R3が−M−R7であり、
Mは、単結合及びC1〜6アルキレンから好ましくは選択され、
R7は、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、5〜7員単環ヘテロシクリル、4〜7員シクロアルキル、8〜9縮合シクリル、7〜10員スピロシクリル、7〜10員架橋シクリル、7〜10員スピロヘテロシクリル及び7〜10員架橋ヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、
或いは、R3及びR4はR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3で任意に置換されていてもよい5〜6員N含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基L2及びL3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4であり;
R5が−Q−R8であり、
Qが、メチレン及びエチレンから好ましくは選択され、
R8が、フェニル、5〜7員単環ヘテロシクリル、8〜9員縮合シクリル及び8〜9員縮合ヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、これらはそれぞれ置換基L5で任意に置換されていてもよく、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、トリフルオロメトキシル、ジメチルアミノ及びカルボキシメチルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜4であり;
R2がさらに好ましくは水素であり;
R4がさらに好ましくは水素であり;
R6がさらに好ましくは水素である、(1)項〜(4)項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
或いは、R3及びR4がR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3で任意に置換されていてもよい5〜6員N含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基L2及びL3が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシルからなる群からさらに好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜4であり;
R8が、フェニル、8〜9員縮合シクリル及び8〜9員縮合ヘテロシクリルからなる群からさらに好ましくは選択され、これらはそれぞれ置換基L5で任意に置換されていてもよく、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、トリフルオロメトキシル、ジメチルアミノ及びカルボキシメチルからなる群からさらに好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜4である、(5)項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
Mは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群からさらに好ましくは選択され、
R7は、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルからなる群からより好ましくは選択され、
前記置換基L2は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル及びメトキシルからなる群からより好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜2であり;
R8が、より好ましくは置換基L5で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群からより好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜4である、(5)項及び(6)に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
Mは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から好ましくは選択され、
R7は、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、2−オキソ−アザシクロヘプタニル、2−オキソ−ピペラジニルフラニル及び7〜10員スピロシクリルからなる群から選択され、
或いは、R3及びR4がR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、
前記置換基L2及びL3は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル及びメトキシルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜2であり;
R8が、好ましくは置換基L5で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜4である、(5)項及び(6)項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
Mは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から好ましくは選択され、
R7は、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、ナフチル、インドリル、キノリニル及び7〜10員架橋シクリルからなる群から好ましくは選択され、
或いは、R3及びR4がR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、
前記置換基L2及びL3は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル及びメトキシルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜2であり;
R8が、L5でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル及び8〜9員縮合シクリルからなる群から好ましくは選択され、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が1〜4である、(5)項及び(6)項に記載の式(I)化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
R3が、
R3が、
THFは、テトラヒドロフランのことを言い、
DCMは、ジクロロメタンのことを言い、
THFは、テトラヒドロフランのことを言い、
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドのことを言い、
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのことを言い、
HATUは、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことを言う。
ステップ1
材料1及び材料2を有機溶媒に溶解した。当該溶液を氷浴中に配置し、有機アルカリを加えた。反応は攪拌しながら行った。反応が完了した後、抽出し、有機層を乾燥して濃縮し、中間体1を得た。有機溶媒は、DCM又はTHFが好ましい。有機アルカリは、トリエチルアミンが好ましい。
対応する中間体を、有機アルコール溶媒と水との混合物に溶解し、次に、アルカリの添加を行った。反応は攪拌しながら行った。反応後、溶媒を除去した。残留物を酸性に調整して濾過し、固体を得た。当該固体は、真空内で乾燥させ、対応する生成物を得た。好ましくは、混合物は、エタノールと水との混合物であった。アルカリは、NaOHが好ましい。
対応する中間体を有機溶媒に溶解し、次に、m−CPBAの添加を行った。反応は、室温で行い、次に、水を加えてクエンチした。抽出し、乾燥して濃縮し、対応する生成物を得た。有機溶媒は、好ましくはDCMである。
対応する中間体、材料3及びHATUを有機溶媒に溶解し、DIEAを滴下した。反応混合物を室温で攪拌して反応を完了させ、次に、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、対応する生成物を得た。有機溶媒は、DCM又はTHFが好ましい。
対応する中間体を有機溶媒に溶解し、材料4を加えた。DIEAを滴下した。反応を室温又は加熱して行った。反応後、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、対応する生成物を得た。有機溶媒は、好ましくはTHFである。
(1)中間体1を、有機アルコール溶媒と水との混合物に溶解し、アルカリを加えた。反応は、攪拌しながら行った。反応後、溶媒を除去した。残留物を酸性に調整し、濾過して固体を得た。当該固体は、真空内で乾燥させ、中間体2を得た。好ましくは、混合物は、エタノールと水との混合物であった。アルカリは、NaOHが好ましい。
(1)中間体1を、有機アルコール溶媒と水との混合物に溶解し、アルカリを加えた。反応は、攪拌しながら行った。反応後、溶媒を除去した。残留物を酸性に調整し、濾過して固体を得た。当該固体は、真空内で乾燥させ、中間体2を得た。好ましくは、混合物は、エタノールと水との混合物であった。アルカリは、NaOHが好ましい。
(1)中間体1を有機溶媒に溶解し、m−CPBAを加えた。反応は、室温で行い、次に、水を加えてクエンチした。抽出、乾燥及び濃縮して中間体7を得た。有機溶媒は、好ましくはDCMである。
試験化合物:実施例1〜実施例54における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物;市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
PDE−5A酵素:ヒト化PDE−5酵素、シグナルケム社(SignalChem)、カタログ番号93−31G−20
方法:酵素アッセイ、キャリパーモビリティーシフトPDE−5Aアッセイ(Caliper Mobility-Shift PDE-5A Assay):
試験化合物を正確に秤量してDMSOに溶解し、十分に混合して10mMに処方した。上記の保存液を、DMSOを用いて0.5mMの濃度に希釈し、次に、3.162の希釈係数で勾配させて希釈し、合計で11個の濃度を得た。
96ウェルプレートに、基質としての10μMのFL−cGMPを20μL加え、次に、DMSO中に化合物を含む溶液又は化合物なしのDMSO溶液を1μL加え、次に、1.38ng/μLのPDE−5A酵素バッファー(100mMのHepes(pH7.5)、5mMのMgCl2、0.002%のBrij−35)を29μL加えた。化合物の最大最終濃度は、10μMであった。プレートを30℃で1時間インキュベートし、次に、70μMのEDTAを20μL加えて反応を停止させた。各ウェルの溶液26μLを384ウェルプレートに移した。変換をEZリーダーII(EZ reader II)で読んだ。阻害率を下記の式によって計算し、プリズム5.0(Prism 5.0)によって阻害率からIC50を計算するために用いた。
阻害率=[変換(ZPE)−変換(サンプル)]×100/[変換(ZPE)−変換(HPE)]
注記:HPE:酵素なしのコントロール;ZPE:試験化合物なしのコントロール
本発明の全ての実施例の化合物が、PDE−5A酵素に対して1μM未満のIC50を示し、PDE−5A酵素に対して阻害効果を有していることが説明された。好ましい化合物の活性は、以下の通りである。
試験化合物:実施例1〜実施例54における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物;市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル;その化学構造及び調製方法が実施例55に記載されていた、国際公開第200119802A号に開示された化合物88(WO−88)。
PDE−5酵素源:ヒトの血小板
方法:酵素アッセイ
試験化合物又は溶媒を、pH7.5のTirs−HClバッファー中の酵素溶液(35μg/mL)を用いて25℃で15分インキュベートした。次に、1μMのcGMP及び0.01μMの[3H]cGMPを加えて反応を活性化させた。混合物を20分インキュベートした。反応を100℃で停止させた。蛇毒ヌクレオチダーゼの添加により、生成物[3H]GMPは[3H]グアノシンに変換され、それをAG1−X2樹脂を用いて分離した。次に、[3H]グアノシンの量を測定した。試験化合物の初期濃度は1μMであり、ハーフログ勾配(half-log gradient)で連続的に希釈して8個の濃度を得た。
IC50は、MathIQTMソフトウェア(IDビジネスソリューションズ社(ID Business Solutions Ltd.)、英国)によって分析及び計算した。
本発明の全ての実施例の化合物は、PDE−5酵素に対して1μM未満のIC50を示し、PDE−5酵素に対して阻害効果を有している。好ましい化合物の活性は、以下の通りである。
試験化合物:実施例1〜実施例54における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物;市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
酵素源:PDE−6、ウシ網膜PDE−6
方法:試験化合物又は溶媒を、pH7.5のTirs−HClバッファー中の酵素溶液(0.2μg/mL)を用いて25℃で15分インキュベートした。次に、100μMのcGMP及び0.03μMの[3H]cGMPを加えて反応を活性化させた。混合物を20分インキュベートした。反応を100℃で停止させた。蛇毒ヌクレオチダーゼの添加により、生成物[3H]GMPは[3H]グアノシンに変換され、それをAG1−X2樹脂を用いて分離した。次に、[3H]グアノシンの量を測定した。試験化合物の初期濃度は10μMであり、ハーフログ勾配(half-log gradient)で連続的に希釈して8個の濃度を得た。
試験化合物:実施例1〜実施例54における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物;市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
方法:酵素アッセイ、キャリパーモビリティーシフトPDE−11アッセイ(Caliper Mobility-Shift PDE-11 Assay)
試験化合物を正確に秤量してDMSOに溶解し、十分に混合して10mMに処方した。上記の保存液を、DMSOを用いて0.5mMの濃度に希釈し、次に、3.162の希釈係数で勾配させて希釈し、合計で11個の濃度を得た。
96ウェルプレートに、基質としての10μMのFL−cGMPを20μL加え、次に、DMSO中に化合物を含む溶液又は化合物なしのDMSO溶液を1μL加え、次に、0.28ng/μLのPDE−11酵素バッファー(100mMのHepes(pH7.5)、5mMのMgCl2、0.002%のBrij−35)を29μL加えた。化合物の最大最終濃度は、10μMであった。プレートを30℃で1時間インキュベートし、次に、70μMのEDTAを20μL加えて反応を停止させた。各ウェルの溶液26μLを384ウェルプレートに移した。変換をEZリーダーII(EZ reader II)で読んだ。阻害率を下記の式によって計算し、プリズム5.0(Prism 5.0)によって阻害率からIC50を計算するために用いた。
阻害率=[変換(ZPE)−変換(サンプル)]×100/[変換(ZPE)−変換(HPE)]
注記:HPE:酵素なしのコントロール;ZPE:試験化合物なしのコントロール
実験2〜実験4におけるPDE−5酵素及びPDE−6酵素に対する酵素活性データを比較することにより、PDE−5酵素及びPDE−6酵素に対する本発明の化合物の選択性が下記のように得られた。
試験化合物:実施例1〜実施例54における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物;市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
方法:
環境に順応させた後、ニュージーランドウサギを毎日手掴みした。繰り返される手掴みにウサギを慣らして薬物投与を始めた。動物を体重によってグループに無作為に分けた。試験化合物を溶媒に個々に溶解した。(テーブル5:アバナフィル及び化合物11は、それぞれ60%のPEG−400+23%の0.1M塩酸+17%の注射用水に溶解し;テーブル6:アバナフィルは、2.5%の1M塩酸溶液+NaCl注射用溶液に溶解し、化合物38は、1.25%の1M塩酸溶液+NaCl注射用溶液に溶解した。)対応する試験化合物を、各々のグループの動物の耳介静脈に注射した。テーブル5における化合物の投与量は10mg/kg、投与体積は1mL/kgであった。テーブル6における化合物の投与量は10mg/kg、投与体積は2mL/kgであった。試験化合物を投与してから5分後に、0.2mg/kg(投与体積が0.5mL/kgである)のニトロフェリシアン化ナトリウムをウサギに静脈注射した。
試験化合物:実施例1〜実施例54における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物;市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
方法:
環境に順応させた後、実験の前に、ニュージーランドウサギを毎日手掴みした。繰り返される手掴みにウサギを慣らして薬物投与を始めた。動物を体重によってグループ(各グループに6匹のウサギを有する)に無作為に分けた。試験化合物を溶媒に個々に溶解した(アバナフィル及び化合物38は、0.5%のメチルセルロースに個々に懸濁させた。)。対応する試験化合物を、各々のグループの動物に経口投与した。投与量は100mg/kg、投与体積は1mL/kgであった。ウサギの陰茎の長さを、投与前、並びに投与してから5分、10分、15分、30分、50分、60分、90分、120分、180分及び240分後に、デジタルノギスを用いて測定した。ノギスによるウサギの陰茎への接触は測定中に避けた。
試験化合物:実施例1〜実施例54における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物;市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
方法:
環境に順応させた後、実験の前に、ニュージーランドウサギを毎日手掴みした。繰り返される手掴みにウサギを慣らして薬物投与を始めた。動物を体重によってグループ(各グループに6匹のウサギを有する)に無作為に分けた。試験化合物を溶媒に個々に溶解した(アバナフィル及び化合物11は、0.5%のメチルセルロースに個々に懸濁させた。)。対応する試験化合物を、各々のグループの動物に経口投与した。投与量は70mg/kg、投与体積は1mL/kgであった。試験化合物を投与してから60分後に、SNP(0.2mg/kg、0.5mL/kg)をウサギの耳介静脈に注射した。ウサギの陰茎の長さを、投与前、並びに投与してから10分、15分、30分、50分、60分、65分、70分、75分、90分、110分、120分及び180分後に、デジタルノギスを用いて測定した。ノギスによるウサギの陰茎への接触は測定中に避けた。
急速活性化ヒト遅延整流外向きカリウム電流(IKr)は、hERGイオンチャネルによって主にもたらされ、ヒトの心筋細胞の再分極に関与する。臨床的に、薬による電流の遮断は、QT間隔延長症候群、急性不整脈及び突然死の主な原因である。実験の主な目的は、hERGチャネルに対する本発明の化合物の遮断効果を検証すること、及び当該化合物の50%阻害濃度(IC50)を測定することである。
実施例1〜実施例54にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物;市販品として購入した、化学構造が上記で示されたバルデナフィル及びアバナフィル;化学構造及び製造方法は実施例55及び実施例56に記載された、国際公開第200119802A号に開示されている化合物88(WO−88)及び化合物93(WO−93)。
供給源:シグマアルドリッチ社、米国、63103ミズーリ州、セントルイス、3050スプルースストリート
ロット番号:039K1600
量:9.62mg
最少含量:98%
細胞外溶液:10mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸、145mMのNaCl、4mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのグルコース;1Nの水酸化ナトリウムでpH7.4に調整;290〜300mOsmの浸透圧に調整;濾過後に4℃で保存。
ピペット溶液:120mMのKCl、31.25mMのKOH、5.374mMのCaCl2、1.75mMのMgCl2、10mMのエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)、10mMのHEPES、4mMのNa2−ATP;1Nの水酸化カリウムでpH7.2に調整;280〜290mOsmの浸透圧に調整;濾過後に−20℃で保存。
安定な細胞株CHO−hERGは、アビバ社(AVIVA Company)から購入した。細胞株におけるhERG電流を記録した。品質管理のために、最小シール抵抗は500MΩ以上、hERGは0.4nA以上であった。
hERG電流を、全細胞パッチクランプ法によって記録した。細胞懸濁液を35mmの培養皿に加えた。培養皿を倒立顕微鏡の対物テーブル(objective table)上に配置した。細胞付着の際、1〜2mL/分の流量にて細胞外溶液で灌流を行った。
2〜5MΩのピペットチップ抵抗をもつガラス管微小電極を、2段階プロセスを介して微小電極プラーによって制御した。全細胞記録を始動した後、クランプ電位を−80mVで維持した。細胞を、電圧刺激を適用することによって+60mVに脱分極させ、次に、−50mVに再分極させてhERGテール電流を得た。電流が安定した後、記録を行った。細胞外灌流は、最低濃度から始まり、電流が安定するまで各濃度につき5〜10分とし、次いで、次の濃度で行った。
刺激量(Stimulus payment)及び信号収集は、デジタル1440(モレキュラーデバイス社)及びpCLAMPソフトウェア(バージョン10.2、モレキュラーデバイス社)を用いるA/D−D/Aコンバータによって行った。信号増幅は、1KHzのフィルターを持つパッチクランプ増幅器(マルチクランプ700B、モレキュラーデバイス社)で行った。さらなるデータ分析及びカーブフィッティングは、Clampfit(バージョン10.2、モレキュラーデバイス社)及びPrismによって行った。データは、平均値±標準偏差として示された。
この実験では、hERG電流に対する化合物の遮断効果を、hERGチャネルを安定に発現したCHO−K1細胞株において全細胞パッチクランプ法によって検出した。
試験化合物の50%阻害濃度(IC50)は、ロジスティック方程式を用いたベストフィッティングによって得た。hERGに対する遮断効果をテーブル1に示した。アミトリプチリンは、hERG電流を遮断するための最も広く用いられている薬の1つである。したがって、それは、この研究における陽性対照薬として用いられた。その結果をテーブル9に示した。
1.実験計画
本発明の化合物1〜54は、本発明の実施例1〜実施例54に記載された方法によって調製した。
化学構造が上記で述べられた対照薬アバナフィルは、市販品を購入した。
国際公開第200119802A号に開示されている化合物88(WO−88)及び化合物93(WO−93)は、実施例55及び実施例56に記載されるようにして合成した。
対照薬アバナフィルは、10%の0.1M希釈塩酸(1:100で希釈した)+90%の生理食塩水に溶解した。
化合物2及び11は、5%のDMSO+60%のPEG400+35%の注射用滅菌水に溶解した。
化合物14は、1%のDMSO+99%の(50%のPEG400水溶液)に溶解した。
化合物21は、5%のDMSO+60%のPEG400+35%の注射用滅菌水に溶解した。
化合物32は、5%のDMSO+60%のPEG400+35%の注射用滅菌水(iv)に溶解するか、又は1%のNMP+2%のソルトール(solutol)+97%の注射用滅菌水(po)に溶解した
化合物38は、5%のDMSO+95%の(6%HP−β−CD溶液)に溶解した。
化合物39は、5%のDMSO+94%の(6%HP−β−CD溶液)+1%の(0.1MのHCl溶液)に溶解した。
化合物40は、5%のDMSO+93.5%の(6%HP−β−CD溶液)+1.5%の(0.1MのHCl溶液)に溶解した。
化合物41は、5%のDMSO+93%の(6%HP−β−CD溶液)+2%の(0.1MのHCl溶液)に溶解した。
化合物43は、1.2%の(塩酸の0.2mol/L水溶液)+5%のブドウ糖注射液に溶解した。
化合物46は、5%のブドウ糖注射液に溶解した。
化合物48、50及び51は、0.9%の塩化ナトリウム注射液に溶解した。
化合物49及び54は、5%のソルトール+95%の(0.9%塩化ナトリウム注射液)に溶解した。
化合物52は、4.3%のソルトール+95.7%の(0.9%塩化ナトリウム注射液)に溶解した。
化合物53は、5%のソルトール+95%の(約4のpHに調整した5%塩化ナトリウム注射液)に溶解した。
化合物WO−88は、10%のDMF+90%の注射用滅菌水に溶解した。
化合物WO−93は、30%のDMF+20%のPEG400+50%の注射用滅菌水に溶解した。
化合物14、43及び46のための内部標準はバルデナフィルであり、それは市販品を購入し、上記で述べたような化学構造を有していた。
化合物11、48、49、50、51、52、53、54、WO−88及びWO−93のための内部標準はアバナフィルであり、それは市販品を購入し、上記で述べたような化学構造を有していた。
化合物2、21、32、38、39、40及び41のための内部標準は、化学構造が下記で表され、実施例Qに記載された方法にしたがって調製された化合物Qであった。
機器:API4000LC−MS/MS又はAPI3000LC−MS/MS
クロマトグラフィー用カラム:Agilent CDB C18(2.1×50mm,5μm)又はWaters C18(2.10×50mm,5μm)
5.1 化合物2、14、21
(1)試験化合物を冷凍庫(−80℃)から取り出し、室温で解凍し、次に、5分間ボルテックスした。
(2)20μLの試験化合物を正確に測って1.5mLの遠心管に入れた。
(3)800μLの内部標準液を加えた。
(4)混合物を10分間ボルテックスし、5分間(12000rpm)遠心分離した。
(5)600μLの上清を正確に測って96ウェルプレートに入れ、N2下で乾燥させた。
(6)200μLの混合液(メタノール:水=7:3)を加え、ボルテックスによって混合し、LC−MS/MSによって分析した。
(1)試験化合物を冷凍庫(−80℃)から取り出し、室温で解凍し、次に、5分間ボルテックスした。
(2)20μLの試験化合物を正確に測って1.5mLの遠心管に入れた。
(3)200μLの内部標準液を加えた。
(4)混合物を3分間ボルテックスし、5分間(12000rpm)遠心分離した。
(5)100μLの上清を正確に測り、100μLの水を加え、その結果として得られる混合物をボルテックスによって混合し、LC−MS/MSによって分析した。
(1)試験化合物を冷凍庫(−80℃)から取り出し、室温で解凍し、次に、5分間ボルテックスした。
(2)20μLの試験化合物を正確に測って1.5mLの遠心管に入れた。
(3)200μLの内部標準液を加えた。
(4)混合物を3分間ボルテックスし、5分間(12000rpm)遠心分離した。
(5)50μLの上清を正確に測り、150μLの水を加え、その結果として得られる混合物をボルテックスによって混合し、LC−MS/MSによって分析した。
(1)試験化合物を冷凍庫(−80℃)から取り出し、室温で解凍し、次に、3分間ボルテックスした。
(2)30μLの試験化合物を正確に測って1.5mLの遠心管に入れた。
(3)30μLの内部標準液(100ng/mL)及び200μLの水を加え、次に、1mLのMTBE溶液を加えた。
(4)混合物を10分間ボルテックスし、5分間(10000rpm)遠心分離した。
(5)400μLの上清を正確に測り、N2下で乾燥させ、200μLの混合液(メタノール:水=1:1)を加え、ボルテックスによって混合し、LC−MS/MSによって分析した。
(1)試験化合物を冷凍庫(−80℃)から取り出し、室温で解凍し、次に、3分間ボルテックスした。
(2)20μLの試験化合物を正確に測って1.5mLの遠心管に入れた。
(3)内部標準メタノール溶液(50ng/mLの内部標準としてアバナフィルを含有する)200μLを加えた。
(4)混合物を3分間ボルテックスし、5分間(12000rpm)遠心分離した。
(5)100μLの上清を正確に測り、100μLの水を加え、その結果として得られる混合物をボルテックスによって混合し、LC−MS/MSによって分析した。
(1)試験化合物を冷凍庫(−80℃)から取り出し、室温で解凍し、次に、3分間ボルテックスした。
(2)20μLの試験化合物を正確に測って1.5mLの遠心管に入れた。
(3)600μLの内部標準MTBE溶液(10ng/mLの内部標準としてアバナフィルを含有する)を加えた。
(4)混合物を10分間ボルテックスし、5分間(12000rpm)遠心分離した。
(5)400μLの上清を正確に測り、N2下で乾燥させ、200μLの混合液(メタノール:水=1:1)を加え、ボルテックスによって混合し、LC−MS/MSによって分析した。
ABカンパニー(AB Company)のAnalyst 1.5.1によって出力された結果を、試験サンプル(血漿サンプル)の濃度として用いた。平均値、標準偏差、変数係数などは、マイクロソフトエクセルによって計算した(Analyst 1.5.1によって直接出力された結果を除く)。PKのパラメータは、Pharsight Phoenix6.2ソフトウェアによって計算した。経口バイオアベイラビリティを計算するための式:F%=AUCinf_po*Doseiv/AUCinf_iv*Dosepo
本発明の化合物は、ラット体内でiv及びpoにて測定した場合に、アバナフィルよりも長い半減期及び良好なACU/投与量を有すること、並びにPDE−5及びBPHに起因する疾病の治療に適していることがテーブル10及びテーブル11に示された。さらに、本発明の化合物は、アバナフィルよりも良好な経口バイオアベイラビリティ及び広範な臨床適用を有していた。化合物WO−88と比較すると、本発明の化合物11は、静脈内注射によって投与される場合に、より長い半減期及びより高い暴露品質(AUC)を有していた。本発明の化合物11は、胃内経路によって投与される場合、化合物WO−88よりも高い暴露品質(AUC)及びバイオアベイラビリティを有していた。
本発明は、下記の実施例によってさらに説明される。しかしながら、本発明は、特定の実施例に限定されないと理解されるべきである。本発明の上記の教示にもとづいて達成される全ての実施形態は、本発明の範囲内である。
エチル4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシレートは、南京ファートップバイオテクノロジー社(Nanjing Far Top Biotechnology Co., Ltd.)から入手した。
3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の調製:
トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミンは、上海ダルイファインケミカル社(Shanghai Darui Finechemical Co., Ltd.)から入手した。
調製:
(R)−1−(1−(2−ヒドロキシプロピオニル)ピペリジン−4−イル)−9−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−3,4−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,5]ナフチリジン−2(1H)−オン(内部標準化合物Q)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ8.76(1H、d)、8.59(1H、s)、8.42(1H、d)、8.17−8.13(1H、m)、7.97(1H、d)、6.91(1H、d)、5.11−5.01(1H、m)、4.72(1H、t)、4.54−4.37(3H、m)、4.03(3H、d)、4.00−3.86(1H、br s)、3.82(1H、d)、3.06(3H、s)、2.99−2.68(3H、m)、2.59−2.30(2H、m)、2.28−2.10(1H、m)、1.40(1.5H、d)、1.27(1.5H、d)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 13.20(br s、1H)、10.06(t、1H)、9.66(t、1H)、8.78(d、2H)、8.56(s、1H)、7.46(d、1H)、7.42(t、1H)、7.33(d、1H)、7.10(d、1H)、4.58(m、4H)、3.92(m、2H)、3.89(s、3H)、3.63(m、2H)、1.81(d、2H)、0.80(m、1H)、0.25(s、1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 13.20(br s、1H)、10.06(t、1H)、9.66(t、1H)、8.78(d、2H)、8.56(s、1H)、7.46(d、1H)、7.42(t、1H)、7.33(d、1H)、7.10(d、1H)、4.60−4.58(m、4H)、3.92−3.87(m、2H)、3.84(s、3H)、3.63(m、2H)、1.81(d、2H)、0.80(m、1H)、0.25(s、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.00(t、1H)、8.53(t、1H)、8.36(s、1H)、7.66(m、1H)、7.39(s、1H)、7.36(m、1H)、7.28(d、1H)、7.20(d、2H)、6.86(d、1H)、4.64(d、2H)、4.56(m、2H)、3.89(d、2H)、3.88(s、3H)、3.53(m、2H)、1.63(m、2H)、0.74(m、1H)、0.22(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.00(t、1H)、8.53(t、1H)、8.36(s、1H)、7.69−7.66(m、1H)、7.39(s、1H)、7.36(m、1H)、7.28(d、1H)、7.20(d、2H)、6.86(d、1H)、4.64(d、2H)、4.56(m、2H)、3.89(d、2H)、3.88(s、3H)、3.53(m、2H)、1.63(m、2H)、0.74(m、1H)、0.22(m、1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 12.90(br s、1H)、10.01(m、1H)、9.40(m、1H)、8.44(s、1H)、7.46(s、1H)、7.22−7.34(m、5H)、7.23(t、1H)、7.09(d、1H)、4.56(m、2H)、4.40(d、2H)、3.89(d、1H)、3.86(s、3H)、3.72(d、1H)、3.60(m、2H)、1.74(d、2H)、0.78(m、1H)、0.21(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.99(s、1H)、8.14(s、1H)、7.40−7.28(m、5H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、6.20(s、1H)、4.59−4.53(m、4H)、3.88−3.79(m、5H)、3.50(m、2H)、1.59−1.57(m、2H)、0.76−0.71(m、1H)、0.20−0.19(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.98(t、1H)、8.53(s、1H)、8.42(s、1H)、8.27(s、1H)、7.80(t、1H)、7.33(s、1H)、7.16(d、1H)、6.91(d、1H)、4.60(m、4H)、3.94(d、1H)、3.90(s、3H).3.74(m、3H)、2.57(s、3H)、1.81(m、2H)、0.95(m、1H)、0.26(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.98(t、1H)、8.53(s、1H)、8.42(s、1H)、8.27(s、1H)、7.80(t、1H)、7.33(s、1H)、7.16(d、1H)、6.91(d、1H)、4.64−4.57(m、4H)、3.94(d、1H)、3.90(s、3H)、3.75−3.72(m、3H)、2.57(s、3H)、1.81(m、2H)、0.95(m、1H)、0.26(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3、塩酸塩):δ 13.20(br s、1H)、10.08(t、1H)、9.69(t、1H)、8.52(s、1H)、7.45(s、1H)、7.30−7.36(m、3H)、7.08−7.15(m、3H)、4.58(m、2H)、4.66(d、2H)、3.90(d、2H)、3.88(s、3H)、3.60(m、2H)、1.78(d、2H)、0.79(m、1H)、0.22(m、1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 13.20(br s、1H)、10.08(t、1H)、9.69(t、1H)、8.57(s、1H)、7.45(s、1H)、7.37−7.30(m、3H)、7.15−7.08(m、3H)、4.60−4.52(m、2H)、4.36(d、2H)、3.86(d、2H)、3.81(s、3H)、3.62−3.57(m、2H)、1.78(d、2H)、0.79(m、1H)、0.22(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.04(t、1H)、8.18(s、1H)、7.38(d、1H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、6.62(t、1H)、4.53(m、2H)、3.88(s、3H)、3.85(d、2H)、3.71(t、4H)、3.53(m、2H)、3.43(m、2H)、2.59(t、2H)、2.50(m、4H)、1.61(m、2H)、0.76(m、1H)、0.22(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.04(t、1H)、8.18(s、1H)、7.38(d、1H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、6.62(t、1H)、4.59−4.53(m、2H)、3.88(s、3H)、3.85(d、2H)、3.71(t、4H)、3.56−3.49(m、2H)、3.44−3.41(m、2H)、2.59(t、2H)、2.50(m、4H)、1.62−1.60(m、2H)、0.79−0.74(m、1H)、0.23−0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.92(t、1H)、8.14(s、1H)、7.38(d、1H)、7.20(d、1H)、6.85(d、1H)、5.93(t、1H)、4.53(m、2H)、3.88(s、3H)、3.84(d、2H)、3.48(m、2H)、3.22(t、2H)、3.08(d、2H)、2.58(t、2H)、1.85(m、3H)、1.58(m、3H)、1.16(m、2H)、0.74(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.92(t、1H)、8.31(s、1H)、7.38(d、1H)、7.36(d、1H)、7.19(d、1H)、6.86(d、1H)、5.98(t、1H)、4.56−4.60(m、3H)、3.88(s、3H)、3.86(d、2H)、3.51(m、2H)、3.28(m、2H)、2.12(d、1H)、2.02(m、1H)、1.86(t、2H)、1.25−1.57(m、4H)、0.74(m、1H)、0.21(m、1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO、塩酸塩):δ 12.8(brs、1H)、10.00(brs、1H)、8.71(m、1H)、8.34(s、1H)、7.46(s、1H)、7.32(d、1H)、7.10(d、1H)、4.56(m、2H)、3.88(m、2H)、3.87(s、3H)、3.84(m、1H)、3.60(m、2H)、1.33−1.82(m、13H)、0.74(m、1H)、0.22(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.95(m、1H)、8.33(m、1H)、7.36(d、1H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、6.65(m、1H)、4.53(m、2H)、4.10(m、1H)、3.88(s、3H)、3.86(d、2H)、3.48(m、2H)、2.80(m、2H)、2.74(s、3H)、2.18(m、4H)、1.60(m、2H)、1.23(m、2H)、0.76(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.95(m、1H)、8.31(m、1H)、7.36(d、1H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、6.65(m、1H)、4.56−4.52(m、2H)、4.11−4.10(m、1H)、3.88(s、3H)、3.86(d、2H)、3.51−3.46(m、2H)、2.80−2.74(m、5H)、2.18−2.05(m、4H)、1.60(m、2H)、1.26−1.19(m、2H)、0.78−0.75(m、1H)、0.21−0.18(m、1H)
(1)調製:エチル4−((3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシレート
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.99(t、1H)、8.08(s、1H)、7.38(d、1H)、7.18(d、1H)、6.86(d、1H)、5.66(d、1H)、4.53(m、2H)、3.88(s、3H)、3.87(m、1H)、3.86(d、2H)、3.64(m、1H)、3.50(d、2H)、1.29−1.85(m、11H)、0.74(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.92(t、1H)、8.08(s、1H)、7.38(d、1H)、7.19(d、1H)、6.86(d、1H)、5.54(d、1H)、4.57−4.51(m、2H)、3.88(s、3H)、3.83−3.79(m、3H)、3.67−3.62(m、1H)、3.50(m、2H)、2.07−1.99(m、4H)、1.60−1.58(m、2H)、1.47−1.42(m、2H)、1.39−1.22(m、2H)、0.77−0.71(m、1H)、0.22−0.18(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.95(s、1H)、7.50(m、1H)、7.40(d、1H)、7.22(d、1H)、6.88(d、1H)、4.54(m、2H)、3.89(s、3H)、3.87(d、2H)、3.64(m、4H)、3.51(m、2H)、2.43(t、4H)、2.32(s、3H)、1.60(m、2H)、0.75(m、1H)、0.23(m、1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 13.40(brs、1H)、10.08(t、1H)、9.73(t、1H)、8.77(d、2H)、8.60(s、1H)、7.51(s、1H)、7.42(m、3H)、4.55(m、4H)、3.89(d、2H)、3.65(m、2H)、2.85(s、6H)、1.75(d、2H)、0.74(m、1H)、0.22(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.00(t、1H)、8.72(d、2H)、7.39(s、1H)、7.32(t、1H)、7.25(t、1H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、4.80(d、2H)、4.56(d、2H)、3.88(s、3H)、3.74(m、4H)、1.94(m、2H)、1.82(m、4H)、1.59(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.02(t、1H)、8.74(d、2H)、8.42(s、1H)、7.39(s、1H)、7.34(t、1H)、7.25(t、1H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、4.80(d、2H)、4.57(d、2H)、3.88(s、3H)、3.87(t、4H)、1.39(t、4H)、0.38(s、4H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、トリフルオロ酢酸塩):δ 9.90(brs、1H)、9.18(m、3H)、8.41(s、1H)、7.24−7.48(m、7H)、7.10(m、1H)、4.58(m、2H)、4.22(d、2H)、4.04(m、2H)、3.94(m、2H)、3.93(d、2H)、3.81(s、3H)、3.74(m、2H)、3.56(m、2H)、2.27(m、2H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.02(m、1H)、8.74(m、2H)、8.43(s、1H)、7.42(s、1H)、7.22−7.32(m、3H)、6.87(d、1H)、4.80(m、2H)、4.59(m、2H)、3.89(s、3H)、3.42−3.89(m、4H)、2.54(m、2H)、2.52(s、3H)、2.00(m、2H)、1.78(m、4H)、0.52(m、2H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.07(m、1H)、8.74(m、2H)、8.43(s、1H)、7.21−7.41(m、4H)、6.88(d、1H)、4.81(m、2H)、4.57(m、2H)、3.89(s、3H)、3.56−3.65(m、4H)、2.80(m、2H)、2.15(m、2H)、2.06(s、3H)、1.17(m、4H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 13.8(brs、1H)、10.89(brs、1H)、10.06(t、1H)9.68(t、1H)、8.75(d、2H)、8.67(s、1H)、7.44(s、1H)、7.40(d、1H)、7.30(d、1H)、7.09(d、1H)、4.58(m、4H)、3.98(m、4H)、3.80(s、3H)、3.33(d、2H)、2.96(m、2H)、2.68(s、3H)、2.02(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ9.07(t、1H)、8.72(d、2H)、8.38(s、1H)、7.39(d、1H)、7.36(t、1H)、7.24(t、1H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、4.78(d、2H)、4.53(d、2H)、4.20(s、4H)、3.88(s、3H)、3.43(s、4H)、2.35(s、3H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 10.0(br s、1H)、9.30(m、1H)、8.42(s、1H)、7.45(m、1H)、7.24−7.35(m、6H)、7.09(m、1H)、4.58(m、2H)、4.52(d、2H)、3.80(s、3H)、3.66(m、2H)、3.42(m、2H)、1.95(m、2H)、0.92(s、4H)
(1)調製:N−ベンジル−4−((3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)ピリミジン−5−ホルムアミド
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.05(m、1H)、8.17(s、1H)、7.30−7.37(m、6H)、7.18(d、1H)、6.87(d、1H)、6.18(m、1H)、4.54(m、4H)、3.88(s、3H)、3.72(m、4H)、3.50(m、4H)、2.64(s、3H)、1.83(m、4H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 10.00(brs、1H)、9.36(brs、1H)、8.51(s、1H)、7.44(s、1H)、7.23−7.34(m、6H)、7.08(d、1H)、4.77(s、2H)、4.56(m、2H)、4.42(d、2H)、3.80(s、3H)、3.60(m、4H)、1.99(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.01(m、1H)、8.16(s、1H)、7.29−7.38(m、6H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、6.10(m、1H)、4.55(m、4H)、4.36(d、2H)、3.88(s、3H)、3.55(s、2H)、3.02(d、2H)、1.72(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.07(t、1H)、8.73(d、2H)、8.41(s、1H)、8.06(s、1H)、7.70(d、1H)、7.33(t、1H)、7.24(t、1H)、4.80(d、2H)、4.58(m、2H)、4.01(s、3H)、3.89(m、2H)、3.52(m、2H)、1.62(s、2H)、0.75(m、1H)、0.23(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.92(s、1H)、8.14(s、1H)、7.39(s、1H)、7.20(d、1H)、6.87(d、1H)、5.88(s、1H)、4.53(m、2H)、3.89(s、3H)、3.85(d、2H)、3.51(m、2H)、3.37(m、2H)、2.81(s、1H)、2.22(m、4H)、2.20(s、3H)、1.94(m、2H)、1.43−1.78(m、8H)、0.75(m、1H)、0.21(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.10(brs、1H)、8.73(d、2H)、8.27(s、1H)、7.38(m、2H)、7.26(m、1H)、7.19(d、1H)、6.87(d、1H)、4.77(d、2H)、4.58(m、2H)、4.47(m、1H)、4.08(m、1H)、3.88(s、3H)、3.85(m、1H)、3.74(m、1H)、3.55(m、1H)、1.55(m、1H)、1.33(m、2H)、0.76(m、1H)、0.17(s、1H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.19(m、1H)、8.71(m、1H)、8.46(s、1H)、7.43(d、1H)、7.22−7.32(m、5H)、7.19(t、1H)、7.06(d、1H)、4.48(d、2H)、4.38(d、2H)、3.80(s、3H)、3.43(m、4H)、1.87−1.95(m、8H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.19(m、1H)、8.71(m、1H)、8.46(s、1H)、7.43(d、1H)、7.22−7.32(m、5H)、7.19(t、1H)、7.06(d、1H)、4.48(d、2H)、4.38(d、2H)、3.80(s、3H)、3.43(m、4H)、1.87−1.95(m、8H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 9.90(brs、1H)、9.32(brs、1H)、8.40(s、1H)、7.33(m、6H)、7.32(s、1H)、7.19(d、1H)、7.11(d、1H)、4.54(d、2H)、4.42(d、2H)、3.83(s、3H)、3.69(m、2H)、1.97(s、4H)、1.85(s、2H)、0.52(s、2H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、塩酸塩):δ 9.90(brs、1H)、9.32(brs、1H)、8.40(s、1H)、7.33(m、6H)、7.32(s、1H)、7.19(d、1H)、7.11(d、1H)、4.54(d、2H)、4.42(d、2H)、3.83(s、3H)、3.69(m、2H)、1.97(s、4H)、1.85(s、2H)、0.52(s、2H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.99(m、1H)、8.16(s、1H)、7.41(d、1H)、7.27−7.36(m、5H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、6.08(m、1H)、4.55(m、4H)、3.88(s、3H)、3.62(m、4H)、1.43(s、2H)、1.06(s、3H)、0.89(s、3H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.99(m、1H)、8.16(s、1H)、7.41(d、1H)、7.27−7.36(m、5H)、7.20(d、1H)、6.86(d、1H)、6.08(m、1H)、4.55(m、4H)、3.88(s、3H)、3.62(m、4H)、1.43(s、2H)、1.06(s、3H)、0.89(s、3H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.84(d、1H)、8.73(d、2H)、8.41(s、1H)、7.33(m、1H)、7.22(m、2H)、6.83(s、1H)、4.93(m、1H)、4.78(d、2H)、3.92(d、2H)、3.81(s、3H)、3.57(m、2H)、3.35(m、2H)、2.92(m、2H)、1.58(m、2H)、0.78(m、1H)、0.26(s、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.1(m、1H)、8.05(s、1H)、7.29−7.38(m、6H)、7.21(m、1H)、6.88(d、1H)、6.15(m、1H)、4.58(m、4H)、4.41(m、1H)、4.07(d、1H)、3.89(s、3H)、3.81(m、1H)、3.68(m、1H)、3.55(m、1H)、1.61(m、3H)、0.87(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.1(m、1H)、8.05(s、1H)、7.29−7.38(m、6H)、7.21(m、1H)、6.88(d、1H)、6.15(m、1H)、4.58(m、4H)、4.41(m、1H)、4.07(d、1H)、3.89(s、3H)、3.81(m、1H)、3.68(m、1H)、3.55(m、1H)、1.61(m、3H)、0.87(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.08(m、1H)、8.05(s、1H)、7.37(m、1H)、7.29(m、1H)、7.20(d、1H)、7.02(m、2H)、6.88(d、1H)、6.20(m、1H)、4.52(m、4H)、4.41(m、1H)、4.07(d、1H)、3.89(s、3H)、3.82(m、1H)、3.68(m、1H)、3.52(m、1H)、1.56(m、1H)、1.32(m、2H)、0.88(m、1H)、0.15(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.10(m、1H)、8.05(s、1H)、7.36(s、1H)、7.21(d、1H)、6.88(d、1H)、6.51(m、1H)、4.55(m、2H)、4.45(m、2H)、4.09(m、1H)、3.89(s、3H)、3.85(m、1H)、3.53−3.72(m、5H)、3.41(m、2H)、2.48−2.57(m、6H)、1.56(m、1H)、1.32(m、2H)、0.75(m、1H)、0.15(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.08(m、1H)、8.00(s、1H)、7.37(s、1H)、7.20(d、1H)、6.87(d、1H)、5.64(m、1H)、4.55(m、2H)、4.43(m、1H)、4.08(d、1H)、3.89(s、3H)、3.87(m、2H)、3.64(m、2H)、3.51(m、1H)、2.03(m、6H)、1.57(m、1H)、1.41(m、2H)、1.28(m、3H)、0.76(m、1H)、0.15(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.92(m、1H)、8.11(s、1H)、7.37(s、1H)、7.18(d、1H)、6.85(d、1H)、5.56(d、1H)、4.54(d、2H)、3.85−3.87(m、8H)、3.65(m、1H)、2.04(m、4H)、1.22−1.61(m、9H)、0.36(s、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.10(m、1H)、8.56(m、1H)、8.24(s、1H)、7.66(t、1H)、7.37(m、2H)、7.28(d、1H)、7.19(m、2H)、6.87(d、1H)、4.64(m、2H)、4.57(m、2H)、4.53(m、1H)、4.08(m、1H)、3.89(s、3H)、3.87(m、1H)、3.72(m、1H)、3.48(m、1H)、1.55(m、1H)、1.34(m、2H)、0.75(m、1H)、0.16(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.96(m、1H)、8.11(m、1H)、7.37(m、1H)、7.18(m、1H)、6.85(m、1H)、5.64(m、1H)、4.53(m、2H)、3.88(s、3H)、3.87(m、1H)、3.72(m、2H)、3.66(m、1H)、3.45(m、2H)、2.05(m、4H)、1.86(m、2H)、1.45(m、2H)、1.28(m、2H)、0.59(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.95(s、1H)、8.10(d、1H)、7.39−7.38(m、1H)、7.20(m、1H)、6.86−6.85(m、1H)、5.58(d、1H)、4.57−4.51(m、2H)、3.88(s、3H)、3.85−3.81(m、1H)、3.74−3.71(m、2H)、3.69−3.63(m、1H)、3.45−3.42(m、2H)、2.08−2.00(m、4H)、1.88−1.85(m、2H)、1.43−1.39(m、2H)、1.29−1.23(m、2H)、0.63−0.59(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.02(s、1H)、8.19(d、1H)、7.38(m、1H)、7.19(m、1H)、6.85(m、1H)、6.61(m、1H)、4.55(m、2H)、3.87(s、3H)、3.71(m、6H)、3.44(m、4H)、2.56(t、2H)、2.47(m、4H)、1.86(m、2H)、0.61(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.03(s、1H)、8.51(d、1H)、8.37(d、1H)、7.68(t、1H)、7.39(m、2H)、7.31(d、1H)、7.18(m、2H)、6.85(s、1H)、4.67(d、2H)、4.55(d、2H)、3.87(s、3H)、3.73(m、2H)、3.45(m、2H)、1.86(m、2H)、0.61(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.03(s、1H)、8.72(d、2H)、8.42(d、1H)、7.38(m、2H)、7.24(m、2H)、6.86(m、1H)、4.81(d、2H)、4.57(m、2H)、3.87(s、3H)、3.75(m、2H)、3.45(m、2H)、1.87(m、2H)、0.61(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.06(m、1H)、8.24(d、1H)、7.37(m、1H)、7.20(t、1H)、6.86(d、1H)、6.60(m、1H)、4.56(d、2H)、3.88(s、3H)、3.74(m、2H)、3.45(m、4H)、3.16(m、4H)、2.76(m、4H)、2.66(t、2H)、1.88(m、2H)、0.62(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.06(m、1H)、8.24(d、1H)、7.37(m、1H)、7.20(t、1H)、6.86(d、1H)、6.60(m、1H)、4.56(d、2H)、3.88(s、3H)、3.74(m、2H)、3.45(m、4H)、3.16(m、4H)、2.76(m、4H)、2.66(t、2H)、1.88(m、2H)、0.62(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.95(s、1H)、8.14(d、1H)、7.38(d、1H)、7.20(t、1H)、6.86(s、1H)、5.73(d、1H)、4.54(m、2H)、3.94(m、2H)、3.88(s、3H)、3.72(m、2H)、3.44(d、2H)、1.87(t、2H)、1.72(m、9H)、0.62(m、4H)
1H−NMR(400MHzHz、CDCl3):δ 9.03(m、1H)、8.43(m、1H)、7.33(s、1H)、7.16(m、1H)、6.82(m、1H)、6.60(m、1H)、4.49(d、2H)、3.84(m、4H)、3.65(m、2H)、3.51(m、1H)、3.48(m、2H)、3.04(m、2H)、2.17(m、2H)、2.03(m、2H)、1.84(m、2H)、1.42(m、2H)、1.32(m、2H)、0.60(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3、塩酸塩):δ 12.83(m、1H)、9.96(m、1H)、9.61(m、1H)、9.22(s、1H)、9.15(m、1H)、8.88(m、1H)、7.31(d、1H)、7.14(d、1H)、6.88(d、1H)、4.55(d、2H)、4.07(m、1H)、3.96(m、1H)、3.89(s、3H)、3.79(s、2H)、3.55(s、1H)、3.05(m、4H)、2.24(m、4H)、1.99(m、1H)、1.89(m、1H)、0.87(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 12.79(m、1H)、12.27(m、1H)、9.94(m、1H)、9.49(m、1H)、8.90(m、1H)、7.32(d、1H)、7.19(s、1H)、6.89(s、1H)、4.56(d、2H)、4.24(m、2H)、3.78(m、10H)、3.77(s、3H)、3.65(m、3H)、3.44(m、2H)、3.06(s、2H)、1.91(d、2H)、0.86(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 12.79(m、1H)、12.27(m、1H)、9.94(m、1H)、9.49(m、1H)、8.90(m、1H)、7.32(d、1H)、7.19(s、1H)、6.89(s、1H)、4.56(d、2H)、4.24(m、2H)、3.78(m、10H)、3.77(s、3H)、3.65(m、3H)、3.44(m、2H)、3.06(s、2H)、1.91(d、2H)、0.86(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.96(m、1H)、8.17(s、1H)、7.38(s、1H)、7.19(m、1H)、6.85(m、1H)、5.95(m、1H)、4.56(d、2H)、3.99(s、1H)、3.87(s、3H)、3.72(m、2H)、3.55(m、1H)、3.44(m、2H)、3.21(m、2H)、2.01(m、2H)、1.86(m、2H)、1.55(m、2H)、1.25(m、2H)、1.04(m、1H)、0.89(m、2H)、0.61(m、4H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.92(t、1H)、8.10(s、1H)、7.10(d、1H)、7.06(d、1H)、6.90(t、1H)、5.55(d、1H)、4.55(d、2H)、3.86(m、6H)、3.65(m、1H)、3.50(t、2H)、2.05(t、4H)、1.60(s、2H)、1.45(m、2H)、1.27(m、3H)、0.83(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.90(t、1H)、8.08(s、1H)、7.08(d、1H)、7.02(d、1H)、6.90(t、1H)、5.42(d、1H)、4.58(d、2H)、4.09(m、2H)、3.82(m、3H)、3.65(m、1H)、3.49(t、2H)、1.99−2.07(t、4H)、1.39−1.59(m、5H)、1.22−1.38(m、5H)、0.78(m、1H)、0.21(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.82(s、1H)、8.21(t、1H)、8.07(s、1H)、7.14(d、2H)、6.75(d、1H)、5.55(d、1H)、4.54(t、2H)、3.77−3.92(m、6H)、3.60−3.67(m、1H)、3.51(d、2H)、2.19(s、3H)、2.02(m、4H)、1.59(m、2H)、1.37−1.46(m、2H)、1.20−1.30(m、2H)、0.75(m、1H)、0.22(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.97(t、1H)、8.10(s、1H)、7.58(s、1H)、7.45(d、1H)、6.92(d、1H)、5.60(d、1H)、4.58(d、2H)、4.12(m、2H)、3.86(m、3H)、3.65(m、1H)、3.50(t、2H)、2.20(s、3H)、2.05(t、4H)、1.60(m、3H)、1.45(m、5H)、1.30(m、2H)、0.83(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.81(t、1H)、8.07(s、1H)、7.13(s、1H)、7.11(s、1H)、6.74(d、1H)、5.52(d、1H)、4.53(m、2H)、4.02(d、2H)、3.86(m、3H)、3.64(m、1H)、3.51(d、2H)、2.12(s、3H)、2.02(t、4H)、1.41(m、4H)、1.26(m、5H)、0.74(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.90(t、1H)、8.12(d、1H)、7.36(d、1H)、7.17(d、1H)、6.85(d、1H)、5.56(d、1H)、4.55(m、2H)、4.06(m、2H)、3.81(m、3H)、3.64(m、1H)、3.49(m、2H)、2.03(m、4H)、1.50(m、8H)、1.25(m、2H)、0.73(m、1H)、0.20(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.96(t、1H)、8.08(s、1H)、7.59(s、1H)、7.48(d、1H)、6.94(d、1H)、5.56(d、1H)、4.56(m、2H)、3.79−3.88(m、6H)、3.63(m、1H)、3.50(m、2H)、2.06(m、4H)、1.58−1.64(m、5H)、1.45(q、2H)、0.75(m、1H)、0.21(m、1H)
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.97(t、1H)、8.10(s、1H)、7.58(s、1H)、7.45(d、1H)、6.92(d、1H)、5.60(d、1H)、4.58(d、2H)、4.12(m、2H)、3.86(m、3H)、3.65(m、1H)、3.50(t、2H)、2.05(t、4H)、1.60(m、3H)、1.45(m、5H)、1.30(m、2H)、0.83(m、1H)、0.20(m、1H)
(1)調製:エチル4−((3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ)−2−チオメチル−5−ピリミジンカルボキシレート
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.63(1H、s)、8.15(1H、s)、7.35(1H、s)、7.19(1H、d)、7.1(1H、d)、6.26(1H、s)、4.58(2H、d)、4.05−4.13(1H、m)、3.79−3.90(6H、m)、3.56−3.69(3H、m)、2.22−2.27(2H、m)、1.72−2.17(8H、m)、1.26−1.45(4H、m)
(1)調製:エチル4−((3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ)−2−メタンスルフィニル−5−ピリミジンカルボキシレート
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.24(1H、s)、8.47(2H、s)、7.90(1H、d)、7.82(1H、t)、7.46(1H、s)、7.30−7.35(2H、m)、7.10(1H、d)、4.83(2H、s)、4.76(2H、s)、4.52−4.57(2H、s)、3.80(3H、s)、3.62−3.65(1H、m)、1.76−1.84(4H、m)、1.18−1.35(6H、m)
Claims (19)
- 式I:
R2は、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R3及びR4は、水素及び−M−R7からそれぞれ独立して選択され、
Mは、単結合及び置換基L1で任意に置換されていてもよいC1〜6アルキレンから選択され、
R7は、置換基L2で任意に置換されていてもよい3〜14員環基から選択され、
或いは、R3及びR4はR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3で任意に置換されていてもよい5〜6員N含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基L1、L2及びL3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル及びジ(C1〜6アルキル)ホスフィノからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4であり;
R5及びR6は、水素及び−Q−R8からそれぞれ独立して選択され、
Qは、単結合及び置換基L4で任意に置換されていてもよいC1〜6アルキレンから選択され、
R8は、6〜14員アリール、5〜7員単環ヘテロシクリル、8〜9員縮合シクリル及び8〜9員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基L5で任意に置換されていてもよく、
前記置換基L4及びL5は、水素、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、カルボキシルC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、ハロC1〜6アルコキシル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、スルホニルアミノ及びC1〜6アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4である。)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R2が、水素、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され;
R4が水素であり;
R6が水素である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R5が−Q−R8であり、
QがC1〜6アルキレンから選択され、
R8が、6〜10員アリール、5〜7員単環ヘテロシクリル、8〜9員縮合シクリル及び8〜9員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基L5で任意に置換されていてもよく、
前記置換基L5は、水素、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、カルボキシルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、ハロC1〜6アルコキシル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、スルホニルアミノ及びC1〜6アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4である、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R1が、6〜7員N含有縮合ヘテロシクリル、7〜12員N含有スピロヘテロシクリル及び7〜12員N含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C1〜6アルキルカルボニル及びC1〜6アルコキシルカルボニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基数が1〜4である、請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- R1が、6〜7員N含有縮合ヘテロシクリル、7〜10員N含有スピロヘテロシクリル及び7〜8員N含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が1〜4であり;
R3が−M−R7であり、
Mは、単結合及びC1〜6アルキレンから選択され、
R7は、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、5〜7員単環ヘテロシクリル、4〜7員シクロアルキル、8〜9縮合シクリル、7〜10員スピロシクリル、7〜10員架橋シクリル、7〜10員スピロヘテロシクリル及び7〜10員架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、
或いは、R3及びR4はR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3で任意に置換されていてもよい5〜6員N含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基L2及びL3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4であり;
R5が−Q−R8であり、
Qが、メチレン及びエチレンから選択され、
R8が、フェニル、5〜7員単環ヘテロシクリル、8〜9員縮合シクリル及び8〜9員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基L5で任意に置換されていてもよく、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、トリフルオロメトキシル、ジメチルアミノ及びカルボキシメチルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4であり;
R2が水素であり;
R4が水素であり;
R6が水素である、請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R7が、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、2−オキソ−アザシクロヘプタニル、2−オキソ−ピペラジニルフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ナフチル、インドリル、ベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンズフラニル、キノリニル、ベンゾ[d][1,3]−メタ−ジオキサ−シクロペンテニル、7〜10員スピロシクリル、7〜10員架橋シクリル、7〜10員スピロヘテロシクリル及び7〜10員架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、
或いは、R3及びR4がR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3で任意に置換されていてもよい5〜6員N含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基L2及びL3が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4であり;
R8が、フェニル、8〜9員縮合シクリル及び8〜9員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基L5で任意に置換されていてもよく、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、トリフルオロメトキシル、ジメチルアミノ及びカルボキシメチルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4である、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R1が、6〜7員N含有縮合ヘテロシクリル、7〜10員N含有スピロヘテロシクリル及び7〜8員N含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル及びヒドロキシルC1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が1〜2であり;
R3が−M−R7であり、
Mは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から選択され、
R7は、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルからなる群から選択され、
前記置換基L2は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル及びメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜2であり;
R5が−Q−R8であり、
Qが、メチレン及びエチレンから選択され、
R8が、置換基L5で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4である、請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R1が、6〜7員N含有縮合ヘテロシクリル及び7〜10員N含有スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル及びヒドロキシルC1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が1〜2であり;
R3が−M−R7であり、
Mは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から選択され、
R7は、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、2−オキソ−アザシクロヘプタニル、2−オキソ−ピペラジニルフラニル及び7〜10員スピロシクリルからなる群から選択され、
或いは、R3及びR4がR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、
前記置換基L2及びL3は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル及びメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜2であり;
R5が−Q−R8であり、
Qが、メチレン及びエチレンから選択され、
R8が、置換基L5で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4である、請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R1が、6〜7員N含有縮合ヘテロシクリル、7〜10員N含有スピロヘテロシクリル及び7〜8員N含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル及びヒドロキシルC1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が1〜2であり;
R3が−M−R7であり、
Mは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から選択され、
R7は、置換基L2でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、ナフチル、インドリル、キノリニル及び7〜10員架橋シクリルからなる群から選択され、
或いは、R3及びR4がR3及びR4に結合した窒素と共に、置換基L3でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、
前記置換基L2及びL3は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル及びメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜2であり;
R5が−Q−R8であり、
Qが、メチレン及びエチレンから選択され、
R8が、L5でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル及び8〜9員縮合シクリルからなる群から選択され、
前記置換基L5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が1〜4である、請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、1種以上の薬学的な担体及び/又は希釈剤とを含む医薬製剤。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を含む医薬組成物であって、血管拡張薬、プロスタグランジンE1、プロスタサイクリン、α−アドレナリン受容体遮断薬、混合α,β−遮断薬、α−遮断薬、5α−レダクターゼ阻害剤、α2−アドレナリン受容体遮断薬、ACE阻害剤、NEP阻害剤、中枢ドーパミン作動薬、血管作用性小腸ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、チアジン及びこれらの混合物からなる群から選択される1種以上の第2の治療的活性剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 医薬品の製造における請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、前記医薬品が性機能不全及び下部尿路症状の疾病を治療及び/又は予防するPDE−5阻害剤である、前記使用。
- 高血圧、心不全、肺高血圧、勃起不全、過活動膀胱、前立腺肥大及び女性性機能不全からなる群から選択される疾病を治療及び/又は治療する医薬品の製造における請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用。
- 前記疾病が、勃起不全、過活動膀胱及び良性前立腺肥大である、請求項17又は18に記載の使用。
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