CN104487434A - 双环取代的嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的双环取代的嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物、药物制剂和药物组合物在制备用于治疗和/或预防性功能障碍疾病及下尿路症状的疾病的药物中的应用。

Description

双环取代的嘧啶类化合物
1 > 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及双环取代的嘧啶类化合物、 其药学上可接 受的盐或其立体异构体， 这些化合物的制备方法， 药物制剂及药物组合物， 以及这 些化合物在制备增强 cGMP信号传导功能的药物中的应用。特别是涉及这些化合物 在制备治疗和 /或预防性功能障碍以及下尿路症状疾病的药物中的应用。
2、 背景技术
cGMP (鸟苷 -3 '，5'-环磷酸， 环磷酸鸟苷）是一种环状核苷酸， 存在于动植物细 胞中， 是一种细胞内的第二信使， 参与广泛的细胞反应， 它能够被 PDE-5 (磷酸二 酯酶 -5 ) 水解， 当 PDE-5被抑制以后， cGMP的水平就会升高， 从而产生多种生理 效应， 比如血管平滑肌舒张等， 因此， PDE-5抑制剂可以用于其他疾病的治疗， 包 括髙血压、 心力衰竭、 肺动脉高压、 勃起功能障碍、 前列腺增生以及女性性功能障 碍等多种疾病。
勃起功能障碍 (Erectile dysfiinction, ED)是成年男子最常见的性功能障碍， 指阴 茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。 ED分为器质性 ED、 心理 性 ED和混合性 ED。 ED虽不致命， 但会严重影响夫妻之间的生活质量下降， 影响夫 妻感情。
ED 的治疗方法很多， 主要包含三个方面： 外周药物治疗、 中枢药物治疗以及 基因治疗。 外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶 -5抑制剂 (比如： 西地那非)的应用， 还包括了罂粟碱、 可溶性鸟苷酸环化酶活化剂、 Rho激酶激动剂和局部前列地尔的 应用。 中枢药物治疗是指使用多巴胺受体激动剂、 a 肾上腺素能受体拮抗剂、 5-羟 色胺 (5-HT)受体激动剂、 催产紫及催产素受体激动剂等药物的治疗。 基因治疗是依 ffi离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础这一基础, 通过向海绵体内注 射表达 hSh基因的质粒载体 hMaxi-K (pVAX-hSLO), 该质粒在海绵体平滑肌中表 达， 产生更多的钾离子通道， 从而使海绵体舒张。
目前治疗 ED的方法很多， 以西地那非 (万艾可)为代表的磷酸二酯酶 -5(PDE-5)
确 认 本 抑制剂是治疗 ED 的一线用药， 也是最受患者青睐的治疗方法。 目前已经上市的 PDE-5抑制剂包括西地那非 (Sildenafil) 伐地那非 (Vardenafil), 他达拉非 (Tada]af l)、 乌地那非 (Udenafil)、阿伐那非 (Avanafil)。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速， 疗效确切。 其中， 西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来公司的重要盈利产品， 可.
西地那非（Sildenafil) 他达拉非（Tadalafil) 伐地那非（Vardenafil) 阿伐那非 (Avanafil)
田边制药株式会社的专利申请 WO2001 19802 (公开日 2001.03.22 )中公开的化 合
88 (简称为 WO-88 ) 93 (简称为 WO-93 ) 从流行病学角度出发， 很多老年男性患者在患有 ED的同时， 还有可能伴随其 它的泌尿生殖系统疾病， 比如良性前列腺增生症 (BPH)、 膀胱过度活化 (OAB)等下 尿路症状 (LLITS), 这些疾病给老年患者带来了巨大的痛苦， 严重的影响着他们的生 活。 通过病理学分析， ED与 LUTS具有相同的发病机制， 都与平滑肌的收縮或者 平滑肌细胞增殖有关， 因此， 通过使用 PDE-5抑制剂， 完全有可能治疗具有相同发 病机制的 LUTS , 他达拉非已经在 FDA上市了良性前列腺增生症这个适应症。
随着 PDE-5抑制剂的临床应用，一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面，其中， 西地那非和伐地那非在对 PDE-5有抑制作用的同时， 对于 PDE-6也有一定的抑制 作用， 而 PDE-6影响视网膜的功能， 因此这两个药物会对人的视觉造成影响， 尤以 西地那非的报道居多，所以此两个药物对于 PDE-5的选择性不好。他达拉非对 PDE-6 有很好的选择性，但它对 PDE- 11有一定的抑制作用，虽然 PDE- 11的临床药理作用 未知， 但仍存在潜在的风险， 有文献报道他达拉非可以引起腰痛， 这与 PDE-1 1是 否有相关性仍需考证。 另外， 伐地那非生物利用度低， 需要增加给药剂量， 不利于 患者长期用药。 他达拉非的半衰期过长， 人体内半衰期约为 16小时， 这很容易使 患者在服用其它药物的同时产生药物相互作用， 比如硝酸酯类药物与他达拉非合 用， 会使患者的血压降低过多， 进而导致生命危险。
阿伐那非属于第二代的 PDE-5抑制剂，它对 PDE-6有着很好的选择性， PDE-6/5 的比例约为 120, 并且它不抑制 PDE-1 1 , 这就为临床用药的安全性提供了保证， 但 这个药物体外酶学活性差， 其临床给药剂量很高 （50mg， l OOmg和 200mg)， 高于 西地那非、伐地那非和他达拉非，这对患者的临床用药也构成了一定的安全性隐患， 并且用药量增加， 还会导致治疗成本增加， 从药物经济学角度来看， 阿伐那非还有 很大的改良空间。 临床研究中患者报告的最常见的不良反应有头痛、 面部潮红、 鼻 充血、 畀咽炎或背痛， 服用阿伐那非的男性罕见突发视力下降或丧失。 阿伐那非由 于其生物利用度低、 临床给药剂量高、 半衰期短， 人体内半衰期约为 1.2小时， 半 衰期过短， 因此其只能用于勃起功能障碍单一治疗， 不适合 BPH、 OAB等疾病的 治疗。 因此， 研发对于 PDE-5具有高选择性， 有更强的药理活性， 高生物利用度， 更髙安全性， 并且具有合适（较长但又不过长）半衰期的 PDE-5抑制剂， 对于改善 老年患者的生活质量 (治疗 ED、 BPH和 LUTS)具有非常重要的意义。 3、 发明内容
本发明要解决的技术问题是， 提供一种安全性高、 活性强的双环取代的嘧啶类 PDE-5抑制剂，用于制备治疗和 /或预防性功能障碍以及下尿路症状疾病的药物中的 应用。
本发明的技术方案如下：
( 1 )通式 (I)所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中， R1选自通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元的含氣稠杂 环基、 7- 12元的含涎螺杂环基或 7- 12元的含氨桥杂环基，
所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 d.6垸基、 卤代 C^垸基、 羟基 d.6 基、 C,-6垸氧基、 C 烷基羰基或 C 垸氧基羰 ffi，其中取代基的个数为 1 -4个;
R2选自氢原子， 羟基， 氨基， 氰基， d.6烷基氨基， 二 (Cw垸基)氮基， Cw烷基, 卤代 C 垸基， 羟基 C 6烷基或 垸氧基；
R\ R4分别独立地选自氢原子或 -M-R7
M选自一条单键， 或任选被取代基！^取代的 亚垸基，
R7选自任选被取代基 L2取代的 3- 14元环状基团，
或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的 5-6元的含氣 杂环基，
所述取代基 L2、 1^3选自卤素原子、 羟基、 ¾基、 氨基、 烷基氨基、 二 (C, .6垸基)氨基、 氧代、 烷基、 羟基 烷基、 卤代 垸基、 ^6垸氧基、 d.6焼 基羰基、 C 6垸基磺酰基或二 (d.6烷基)膦基， 其中取代基的个数为 1 -4个；
R5、 R6分别独立地选自氢原子或 -Q-R8 , Q选自一条单键， 或任选被取代基^取代的 C,.6亚烷基，
R8选自任选被取代基 L5取代的 6-14元芳基、 5-7元单杂环基、 8-9元稠环基或 8-9元稠杂环基，
所述取代基 L4、 ！^选自卤素原子、 羟基、 d.6烷基、 卤代 C,.6烷基、 羧基 Cw烷 基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 垸氧基、 卤代 垸氧基、 氨基、 C!.6焼基氨基、 二 (Cw 垸基)氨基、 氰基、 硝基、 CL6烷基羰基、 磺酰氨基或 C,.6垸基磺酰氨基， 其中取代 基的个数为 1·4个。
(2)上述 (1)中所述的式（I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， R2优选为氢原子， 羟基或甲基： R4优选为氢原子： R6优选为氢原子。
(3)上述 （1)一 (2) 中所述的式 （I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体- 其中， R5选自 -Q-R8;
Q选自 .6亚烷基，
R8优选为任选被取代基 L5取代的 6-10元芳基、 5-7元单杂环基、 8-9元稠环基 或 8-9元稠杂环基，
所述取代基 15选自卤素原子、 羟基、 C 烷基、 卤代 C 6垸基、 羧基 d.6垸基、 c,-6烷氧基、 卤代 d.6烷氧基、 氨基、 d.6垸基氨基、 二 ( .6垸基)氨基、 基、 硝基、
CM烷基羰基、 磺酰氨基或 烷基磺酰氨基， 其中取代基的个数为 1-4个。
(4) 上述 （1〉― (3) 中所述的式 （I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中， R1选自通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元的含氮稠杂 环基、 7-12元的含氮螺杂环基或 7·12元的含氮桥杂环基，
所述取代基选自卤素原子、 甄基、 氨基、 羟基、 C^烷基、 卤代 烷基、 羟基 CM烷基、 氧基、 .6垸基羰基或 垸氧基羰基，其中取代基的个数为 1-4个。
(5)上述 （1)一 (4) 中所述的式 （I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体： 其中， R1优选为通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元含氮稠杂 环基、 7- 10元含氮螺杂环基或 7-8元含氮桥杂环基，
所述取代基选自卤素原子、 ¾基、 氨基、 羟基、 垸基、 卤代 烷基、 羟基 垸基或 d.6垸氧基， 其中取代基的个数为 1 -4个：
R]选自 -M-R7,
M优选为一条单键或 亚垸基，
R7优选为任选被取代基 L2取代的苯基、 5-7元单杂环基、 4-7元环垸基、 8-9元 稠环基、 7- 10元螺环基、 7- 10元桥环基、 7-10元螺杂环基或 7-10元桥杂环基， 或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的 5-6元含氮杂 环基，
所述取代基 L2、 L3选自卤素原子、 羟基、 ¾基、氨基、 烷基氨基、 二 (d.6烷 基)氨基、 氧代、 C,.6垸基、 羟基 d.6烷基、 卤代 垸基、 垸氧基， 其中取代基 的个数为 1 -4个；
R5选自 -Q-R8 ,
Q优选为亚甲基或亚乙基，
R8优选为任选被取代基 L5取代的苯基、 5-7 元单杂环基、 8-9元稠环基或 8-9 元稠杂环基，
所述取代基 L5优选为氟、氯、 甲棊、三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、 二甲氨基或羧甲基， 其中取代基的个数为 1 -4个：
R2进一步优选为氢原子； R4进一步优选为氢原子； R6进一步优选为氢原子。
(6)上述（5)中所述的式（I )化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R7进一步优选为任选被取代基 L2取代的苯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 2-氧代氮杂环庚垸 基、 2-氧代哌嗪基呋喃基、 二氢噻吩棊、 二氢吡咯基、 二氢噁唑基、 二氢吡唑基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 吡唑基、 嘧啶基、 吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基、 环丁烷基、 环戊垸基、 环己烷基、 环庚烷基、 萘基、 吲哚基、 苯并咪唑基、 2,3-二 氢苯并呋喃基、 喹啉基、 苯并 [ [】,3]间二氧杂环戊烯、 7-10元嫘环基、 7-10元桥环 基、 7-10元螺杂环基或 7-10元桥杂环基，
或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基1^3取代的 5-6元含氮杂 环基，
所述取代基 L2、 L3进一歩优选为卤素原子、 羟基、 氰基、 氨基、 烷基氨基、 二 (C 6烷基)氨基、 氧代、 烷基， 羟基 烷基、 卤代 d.6垸基、 垸氧基， 其 中取代基的个数为 1-4个；
R8进一步优选为任选被取代基 L5取代的苯基、 8-9元稠环基或 8- 元稠杂环基， 所述取代基 L5进一步优选为氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟 甲氧基、 二甲氨基或羧甲基， 其中取代基的个数为 1-4个。
(7)上述 （5)— (6) 中所述的式 （I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中， R1进一步优选为通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元含 氮稠杂环基、 7-10元含氮蟝杂环基或 7-8元含氮桥杂环基，
所述取代基更优选为氟原子、 氯原子、 氨基、 羟基、 .6烷基或羟基 d.6烷基， 其中取代基的个数为 1-2个；
M进一步优选为一条单键、 亚甲基或亚乙基，
R7更优选为任选被取代基 L2取代的环戊烷基、 环己垸基或环庚垸基， 所述取代基 L2更优选为氟原子、 氯原子、 羟基、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 甲 基、 乙基或甲氧基， 其中取代基的个数为 1 -2个；
R8更优选为任选被取代-基 L5取代的苯基，
所述取代基 L5更优选为氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧 基， 其中取代基的个数为 1 -4个。
(8) 上述 （5)— (6) 中所述的式 （I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中， R1优选为通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元含氮稠杂 环基或 7-10元含氮螺杂环基，
所述取代基优选为氟原子、 氯原子、 氨基、 羟基、 烷基或羟基 垸基， 其中取代基的个数为 1-2个；
M优选为一条单键、 亚甲基或亚乙基，
R7优选为任选被取代基 L2取代的哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 2-氧代氮杂环庚烷 基、 2-氧代哌嗪基呋喃基或 7-10元螺环基，
或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的哌啶基、 哌嗪 基或吗啉基，
所述取代基 L2、 L3优选为氟原子、 氯原子、 羟基、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 氧代、 三氟甲菡、 甲基、 乙基或甲氧基， 其中取代基的个数为 1-2个；
R8优选为任选被取代基 L5取代的苯基，
所述取代基 L5优选为氟、氯、 甲基、三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧基， 其中取代基的个数为 1-4个。
(9)上述 （5)— (6) 中所述的式 （I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体- 其中， R1优选为通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元含氮稠杂 环基、 7-10元含氮螺杂环基或 7-8元含氮桥杂环基，
所述取代基优选为氟原子、 氯原子、 氨基、 羟基、 烷基或羟基 C «垸基， 其中取代基的个数为 1-2个；
M优选为一条单键、 亚甲基或亚乙基，
R7优选为任选被取代基 L2取代的苯基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 吡 唑基、 嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、 萘基、吲哚基、喹啉基或 7-10元桥环基， 或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的哌啶基、 哌嗪 基或吗啉基，
所述取代基 L2、 L3优选为氟原子、 氯原子、 羟基、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 氧代、 三氟甲基、 甲基、 乙基或甲氧基， 其中取代基的个数为 1 -2个：
R8优选为任选被取代基 L5取代的苯基或 8-9元稠环基，
所述取代基 L5优选为氟、氯、 甲基、三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧基， 其中取代基的个数为 1-4个。 ( 10)上述（5) - (6) 中所述的式 （I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体- 其中， R'优选为
3与 R4与它们连接的氮原子共同形成:
(11)上述（5) - (6) 中所述的式 （I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中. R1更优选为
R3更优选为
•U- 特别优选的化合物包括:
化合物 结构式 化合物 结构式
-ει-
CS6000/CT0ZN3/X3d ■9t9請 ΪΟΖ OAV
-14-
-.15-
CS6000/CT0ZN3/X3d ■9t9請 ΪΟΖ OAV
本发明所述"卤代"是指被 "卤素原子"取代， "卤素原子"是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等。
本发明所述" d.6垸基"表示直链或支链的含有 1-6个碳原子的烷基， 如甲基、乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲 基丁基、 新戊基、 1-乙基两基、 正己基、 异己基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊基、 I-甲基 戊基、 3，3-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二 甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 1,2-二甲基丙基等。 其中， 优选 CM垸基。 本发明所述的 "CM烷基"指上述实例中的含有 1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述" 亚垸基 "指上述烷基去除一个氢原子衍生的直链或支链垸烃， 包 括 -(CH2)t- (t为 1 的整数）， 如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。其中， 优选 CM亚垸基。 本发明所述的 "CM亚焼基"指上述实例中的含有 1 -4个碳原子的具体实例。
本发明所述" C,-6烷氧基"指术语 "C^垸棊"通过氧原子与其他结构相连接的基 团， 如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁 氧基、 戊氧基、 新戊氧基、 己氧基等。
本发明所述的 "卤代 C,.6垸基"指一至多个" 素原子"取代 " .6烷基"上的一个或 多个氢原子所衍生的基团， 所述"卤素原子"和" 垸基"如前文所定义。
本发明所述的 "羟基 垸基"指一至多个羟基取代 "C^烷基"上的一个或多个氢 原子所衍生的基团， 所述" 烷基"如前文所定义。
本发明所述的 "C2.6烯基"是指含有至少一个双键的碳原子数为 2-6 的直链或支 链或环状的烯基， 如乙烯基、 1 -丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 1 ,3-丁二 烯、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 1 ,3·戊二烯、 1 ,4-戊二烯、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 1 ,4-己二烯， 环烯基包括环戊烯基、 1 ,3-环戊二烯基、 环己烯基、 1 ,4- 环己二烯基等。
本发明所述的 "C2.6炔基"是指含有三键的碳原子数为 2-6的直链或支链的炔基， 如乙炔基、 丙炔基、 2-丁炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 5-甲基 -2-己炔基等。
本发明所述的 "羧基 C 烷基、 烷基羰基、 垸氧基羰基、 C,_6垸基氨基、 二 (CM烷基)氨基、 烷基磺酰氨基、 二 (C,.6烷基)膦基"是指以 HOOC-Cw垸基-, C , ^烷基 -C(O)-、 C , _6烷基 -O-C(O)-、 C w烷基- ΝΗ· (C,.6垸基 )2N- X,-6烷基 -S02-NH-、 (C,.6垸基 )2P-方式连接的基团， 其中" cl-6烷基、 亚垸基 "如前文所定义。 其中' 优选羧基 CM烷基、 C M烷基羰 -基、 CM垸氧基羰基、 CM烷基氨基、 二 (CM烷基) 氨基、 CM烷基磺酰氨基， 所述的 "羧基 CM烷基、 CM烷基羰基、 CM烷氧基羰基、 CM烷基氨基、二 (CM烷基)氨基、 CM烷基磺酰氨基 "是指上述实例中碳原子个数为 1 -4的连接方式， 其中" C M垸基、 CM亚烷基 "如前文所定义。
本发明所述" 6-7 元的含氮稠杂环基"是指一类至少有两个环共享两个邻位原子 形成的含有 6-7个碳原子或 /及杂原子 （其中杂原子至少有一个是氮原子） 的环状 结构' 所述"杂原子"的具体实例包括但不限于： N、 S、 0、 SO或 S02， 包 6-7元
具体实例包括但不限于 、
本发明所述" 7-12元的含氮螺杂环基"楚指一类至少有两个环共享一个原子形成 的含有 7-12个碳原子或/及杂原子（其中杂原子至少有一个是氮原子）的环状结构， 所述"杂原子"的具体实例包括但不限于： N、 S、 0、 SO或 S02， 具体实例包括但不
等， 优选 7- 10 元含氮螺杂环基， 是指上述实例中环原子个数为 7- 10个的环状结构。
本发明所述" 7- 12元的含氮桥杂环碁"是指任意两个环共用两不直接相连的原子 形成的含有 7-12个碳原子或 /及杂原子 （其中杂原子至少有一个是氮原子） 的环状 结构， 所述" "的具体实例包括但不限于： N、 S、 0、 SO或 S02, 具体实例包 括但不限于: . 优选 7-8元的含氮桥环基， 是 指上述实例中环原子个数为 7-8个的环状结构。
本发明所述" 3-14元环状棊团"是指环原子个数为 3-14个的环状结构， 包括 3-8 元环烷基、 4-10元稠环基、 6-14元芳基、 7-10元螺环基、 7-!0元桥环基、 3-8元杂 环基、 5-8元杂芳基、 6-14元稠杂环棊、 6-14元稠杂芳基、 7-10元蟝杂环基和 7-10 元桥杂环基， 所述的杂原子有氮、 氧和硫等， 同时包括碳原子、 氮原子和硫原子可 以被氧代。
3- 8元环烷基是指含有 3-8个碳原子的环状烷基， 具体实例包括但不限于： 环 丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚棊、 环辛基、 1-甲基环丙基、 1-戊基环丙基、 1,2-二乙基环丁基、 卜甲基环丁基、 1-丁基环丁基、 1,3-二甲基环丁基、 1-甲基环戊 基、 1-丁基环戊基、 1-甲基环己基、 1-乙基环戊基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯 基、环辛烯基等。所述的 "4-7元环烷基"是指上述实例中环原子个数为 4-7个的环状 结构。
4- 10元稠环基是指含有 4-10个环碳原子由两个或两个以上环状结构彼此共用 两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构， 具体实例包括但不限于： 二环 [1.1.0]丁 烷基、 二环 [2.1.0]戊烷基、 二环 [3.1.0]己烷基、 二环 [4.1.0]庚垸基、 二环 [3.3,0]辛烷 基、 二环 [4.2.0]辛烷基、 十氢合萘、还包括苯并 3-8元环垸基、 苯并 环烯基、 2,3- 二氢 -IH-茚基、 1H-茚基、 1,2,3,4-四氢萘基、 1,4-二氢萘基等。 优选 8-9元稠环基， 是指上述实例中环原子个数为 8-9个的环状结构。
7-10元嫘环基是指一类至少由两个环共享一个原子形成的含有 7-10个碳原子 的环状结构，具体实例包括但不仅限于: Οθ、
7-10元桥环基是指任意两个环共用两不 7-12个碳 原子的环状结构， 具体实例包括但不仅限于 :
6-1 元芳基是指含有 6·14个碳原子的芳香族基团，包括 6-8元芳基和 8-14元稠 环芳基。 6-8元芳基是指含有 6-8个碳原子的单环芳基， 例如苯基、 环辛四烯基等。
8-14元稠环芳基是指含有 8-14个环碳原子、 由两个或两个以上环状结构彼此共用两 个相邻的碳原子所形成的不饱和的具有芳香性的稠环基团， 具体实例包括但不仅限 于： 萘、 ：！、 菲等，所述的 "6-10元芳基 "是指上述实例中环原子个数为 6-10个的环 状结构。
3-8元杂环基是指含有 3-8个环原于 （其中至少含有一个杂原子） 的环状基团， 具体实例包括但不仅限于： 氮杂环丙烷基、 二氮杂环丙烷基、 氮杂环丁垸基、 1,2- 二氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 环氧乙烷基、 二氧杂环丙烷基、 环硫乙烷基、 氧杂环 丁烷基、 1,2-二氧杂环丁烷基、 硫杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 四氢噻 吩基、 四氢吡咯基、 咪唑垸基、 吡唑烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 2-氧代氮杂 环庾烷基、 2-氧代哌嗪基、 二氢噻吩基、 二氢吡咯基、 二氢噁唑基、 二氢吡唑基、 四氢噁唑基、 四氢异噁唑基、 四氢噻唑基、 1，1-二氧代异噻唑啉基、 氮杂环丁二烯 基、 4,5-二氢咪唑基、 1,2,3-三唑基、 1,2,4-三唑基、 2-吡啶酮基、 4-吡啶酮基、 1,2- 二氮杂环庚三烯基、 1,3-二氮杂环庚三烯基、 1，4-二氮杂环庚三烯基等。本发明所述 的" 5-7元单杂环基"是指上述实例中环原子个数为 5-7个的环状结构。
5-8元杂芳基是指含有 5-8个环原子 （其中至少含有一个杂原子） 的具有芳香 性环状棊团， 具体实例包括但不仅限于呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 吡唑基、 1,2,3-三唑基、 1,2，4-三唑基、】,2,3-噁二唑基、 1，2，4-噁二唑基、】,2,5-噁二唑棊、 1,3,4- 噁二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 1，4-二氧杂环己二烯基、 2H-1,2-噁嗪基、 4H-1,2-噁嗪 基、 6H-1,2-噁嗪基、 4H-1,3-噁噪基、 6H-U-噁嗪基、 4H，1,4-噁嗪棊、 哒嗪基、 吡 嗪基、 1 ,2,3-三嗪基、 ! ,2,4-三嗪基、 〗,3，5-三嗪基、 1，3,4-三嗪基、 1 ,2，4，5-四嗪基、 氧杂环庚三烯基、 硫杂环庚三烯基、 氮杂环庚三烯基、 1，3-二氮杂环庚三烯基、 杂环辛四烯基等。
6-14元稠杂芳基是指含有 6-14个环原子 （其中至少含有一个杂原子） 由两个 或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香 性的稠环结构， 具体实例包括但不限于： 苯并呋喃基、笨并异呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、 苯并噁唑¾、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖 啶基、 菲啶基、 苯并哒嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 鼢嗪基、 喋啶基、 嘌 呤基、 萘啶基等。
6- 14元稠杂环基是指含有 6- 14个环原子 （其中至少含有一个杂原子） 由两个 或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原 起来形成的稠环结构， 具体实例
于:
等。 优选 8·9元稠杂环基， 是指上述实例中环 原子个数为 8-9个的环状结构。
7-10元螺杂环基是指含有 7-10个环原子 （其中至少含有一个杂原子） 由两 一个原子形成的螺环结构， 具体实例包括但不限于-
、 等:
■10元桥杂环基是指含有 7- 10个环原子 （其中至少含有一个杂原子） 由两个 或两个以上环状结构共用两不直接相连的原子形成的状结构， 具体实例包括但不限
本发明所述的 "5-6元含氣杂环基 "是指含有 5-6个环原子 （其中至少含有一个 杂原子、 其中一个杂原子必定是氣原子） 的环状结构. 具体实例包括但不限于： 吡 咯烷基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 哌啶基、 哌嗉基、 吗啉基、 二氢吡咯基、 二氢吡唑 基、 二氢噁嗪基等。 本发明所述的 "氧代 "是指 C=0、 N-0、 S-0、 S=O o 本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和 /或本领域普通技术人员 已知的其它技术来合成， 但不仅限于以下方法- 本发明中缩写词所代表的含义如下-
THF为四氢呋喃，
DCM为二氯甲垸，
THF为四氢呋喃，
DMF为 N,N-二甲基甲酰胺，
DIEA为 N,N-二异丙基乙胺，
HATU为 2-(7-偶氮苯并三涊唑) -N，N,N,/V-四甲基脲六氟磷酸酯。
反应方程式-
反应步骤：
步骤 1 将原料 1和原料 2溶于有机溶剂中， 冰浴下加入有机碱， 搅拌反应结 束后， 萃取， 有机层干燥， 浓缩后得中间体 1 , 其中有机溶剂优选 DCM或 THF, 有机碱优选为三乙胺。
步骤 2 将相应中间体溶于有机醇类溶剂和水的混合物中， 加入碱， 搅拌反应 结束后， 将溶剂移走， 调至酸性， 过滤得固体， 真空干燥得相应产物， 其中的混合 物优选乙醇和水的混合物， 碱优选为 NaOH。
歩骤 3 将相应中间体溶于有机溶剂中， 加入 m-CPBA, 室温反应结束后， 加 水淬灭， 萃取， 千燥， 浓缩后得相应产物， 其中有机溶剂优选 DCM。
歩骤 4 将相应中间体， 原料 3 , HATU溶于有机溶剂中， 滴加 D1EA, 室温搅 拌反应至结朿， 加水' 萃取' 干燥， 浓縮， 经柱层析分离得相应产物， 其中有机溶 剂优选 DCM或 THF。
步骤 5 将相应中间体溶于有机溶剂中， 加入原料 4, 滴加 DIEA, 室温或加热 至反应结束， 加水， 萃取， 干燥， 浓缩， 经柱层析分离得产物， 其中有机溶剂优选 其中， 原料 ^I^R^H, 应用在歩骤 1中； 原料 ^R^R^H, 应用在步骤 4中： 原料 4=11 ， 应用在步骤 S中； R"、 R ΚΚ R4、 R5和 R6如前文所定义。
式 （ I ) 化合物的制备方法
(1)将中间体 1溶于有机醇类溶剂和水的混合物中， 加入碱， 搅拌反应结束后， 将溶剂移走， 调至酸性， 过滤得固体， 真空干燥得中间体 2， 其中的混合物优选乙 醇和水的混合物， 碱优选为 NaOH。
(2)将中间体 2, 原料 3, HATU溶于有机溶剂中， 滴加 DIEA, 室温搅拌反应 至结束， 加水， 萃取， 干燥， 浓缩， 经柱层析分离得中间体 3， 其中有机溶剂优选 DCM或 THF。
(3)将中间体 3溶于有机溶剂中， 加入 m-CPBA， 室温反应结束后， 加水淬灭， 萃取， 干燥， 浓缩后得中间体 4, 其中有机溶剂优选 DCM。
(4)将中间体 4溶于有机溶剂中， 加入原料 4, 滴加 DIEA, 室温或加热至反应 结束， 加水， 萃取， 干燥， 浓缩， 经柱层析分离得产物式 （ I ) 化合物， 其中有机 溶剂优选 THF.
式 （ I〉 化合物的制备方法 2:
(1)将中间体 1溶于有机醇类溶剂和水的混合物中. 加入碱， 搅拌反应结束后， 将溶剂移走， 调至酸性， 过滤得固体， 真空千燥得中间体 2， 其中的混合物优选乙 醇和水的混合物， 碱优选为 NaOH。
(2)将中间体 2溶于有机溶剂中， 加入 m-CPBA, 室温反应结束后， 加水淬灭， 萃取， 千燥， 浓缩后得中间体 5， 其中有机溶剂优选 DCM。
(3)将中间体 5溶于有机溶剂中， 加入原料 4， 滴加 DIEA, 室温或加热至反应 结束，加水，萃取，千燥，浓缩，经柱层析分离得中间体 6，其中有机溶剂优选 THF。 (4)将中间体 6， 原料 3， HATU溶于有机溶剂中， 滴加 DIEA, 室温搅拌反应 至结束' 加水， 萃取， 干燥， 浓缩， 经柱层析分离得产物式 （ I )化合物， 其中有 机溶剂优选 DCM或 THF。
式 （ I ) 化合物的制备方法 3:
(1) 将中间体 1溶于有机溶剂中， 加入 m-CPBA， 室温反应结束后， 加水淬灭， 萃取， 干燥， 浓缩后得中间体 7， 其中有机溶剂优选 DCM。
(2)将中间体 7溶于有机溶剂中， 加入原料 4， 滴加 DIEA, 室温或加热至反应 结束，加水，萃取，干燥，浓缩，经柱层析分离得中间体 8,其中有机溶剂优选 THF。
(3)将中间体 8溶于有机醇类溶剂和水的混合物中， 加入碱， 搅拌反应结束后， 将溶剂移走， 调至酸性， 过滤得固体， 真空干燥得相应中间体 6, 其中的混合物优 选乙醇和水的混合物， 碱优选为 NaOH。
(4)将中间体 6, 原料 3, HATU溶于有机溶剂中， 滴加 DIEA, 室温搅拌反应 至结束， 加水， 萃取，' 干燥， 浓縮， 经柱层析分离得产物式 （ I ) 化合物， 其中有 机溶剂优选 DCM或 THF。
临床上， 本发明式（ I )化合物可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形 式使用。 本发明式 （ I )化合物显碱性， 可以与无机酸或有机酸形成酸式盐。 本发 明要求保护式（ I )化合物的"药学上可接受的盐"， 包括碱金属盐， 如钠盐、 钾盐、 锂盐等： 碱土金厲盐， 如钙盐、 镁盐等； 其他金厲盐， 如铝盐、 铁盐、 锌盐、 铜盐、 镍盐、 钴盐等； 无机碱盐， 如铵盐； 有机碱盐， 如叔辛基胺盐、 二苄基胺盐、 吗啉 盐、 葡糖胺盐、 苯基甘氨酸垸基酯盐、 乙二胺盐、 N-甲基葡糖胺盐、 胍盐、 二乙胺 盐、 三乙胺盐、 二环己基胺盐、 Ν,Ν'-二苄基乙二胺盐、 氯普鲁卡因盐、 普鲁卡因盐、 二乙醇胺盐、 Ν·苄基-苯乙基胺盐、 哌嗪盐、 四甲基胺盐、 三 (羟甲基)氨基甲垸盐： 氢卤酸盐， 如氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐等； 无机酸盐， 如硝酸盐、 高氯酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐等： 低级烷磺酸盐， 如甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺 酸盐等： 芳基磺酸盐， 如苯磺酸盐、 对苯磺酸盐等： 有机酸盐' 如醋酸盐、 苹果酸. 盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 草酸盐、 马来酸盐等； 氨基酸盐' 如甘氨酸盐、 三甲基甘氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷氨酸盐、 天冬氨酸盐等。 本发明化合物的"立体异构"分为构象和构型异构， 而构型异构还分为顺反异构 和旋光异构。 "立体异构体"， 指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心， 因而 可作为外消旋体和外消旋混合物、 单一对映异构体、 非对映异构体混合物和单一非 对映异构体。 本发明化合物有不对称中心， 这类不对称中心各自会独立地产生两个 光学异构体， 本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯 的或部分纯的化合物。 本发明所述的化合物若含有烯烃双键， 除非特别说明， 本发 明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在， 其通过一个或多个双键位移 而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇: 5：变异构体。各互变 异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明通式 U ) 化合物、 其药学上可接受的盐以及它们的立体异构体， 可 以经口服、 肠胃外 （静脉内、 肌肉内、 皮下或直肠等）、 经肺、 局部等给药方式 施用于哺乳动物，例如人。本发明化合物的日剂量可以为大约 0.0】 mg~1000 mg, 优选 2.5 rag~200 mg。
本发明式 （ I )化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多 种药用载体组成药物组合物。 所述药物组合物可以制成临床上使用的常规药物制 剂， 可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。 如片剂、 颗粒、 胶 、 粉末、 注射剂、 吸入剂、 舌下给药制剂、 糖浆、 凝胶、 油¾、 栓剂、 洗剂、 鼻 腔滴剂、 喷雾剂、 透皮制剂等。 这些制剂可以通过常规方法， 添加药用载体如赋形 剂、 黏合剂、 增湿剂、 崩解剂、 增稠剂等制备而成。
本发明式（ 1 )化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种 第二治疗活性剂组成药物组合物，其中治疗活性剂，选自血管扩张剂，前列腺素 EI , 前列环素， α-肾上腺素受体阻滞剂， 混合的 α,β-阻断剂， α-阻断剂， 5α-还原酶抑制 剂， （2-肾上腺素受体阻滞剂， ACE抑制剂， ΝΕΡ抑制剂， 中枢多巴胺剂， 血管活 性肠肽， 钙通道阻滞剂， 噻嗪类， 或它们的混合物。
本发明式（ I )化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体具有较好的抑制 PDE-5(磷酸二酯酶 -5)的活性， 可用于制备预防和 /或治疗性功能障碍以及下尿路症 状疾病的药物中的应用。
以下通过体外和体内学实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此 化化化化化化化化
理解为本发合合合合合合合合明化合物仅具有下列有益效果。
物物物物物物物物
实验例 I 体外酶2634589 1学活性测定
供试品： 本发明部分化合物， 其结构式如前文所述， 按照实施例 1-54中的方法 制备； 阿伐那非 （Avanafii ), 市购， 其结构式如前文所述。
PDE-5A酶： 人源 PDE-5重组酶， SignalChem, Cat#93-31G-20。
实验方法： 酶学实验 （enzyme assay) Caliper Mobility-Shift PDE-5A Assay: 准确称取供试品， 加入 DMSO溶解， 充分混匀， 配成 10 mM。 然后用 DMSO 将上述母液稀释为 0.5 mM, 然后 3.162梯度倍稀， 共 1 1个浓度。
96孔板中加入 20 μΐ底物 10 μΜ FL-cGMP, 加入 I 化合物 DMSO溶液或不 含化合物的 DMSO溶液，再加入 29 的】 .38 ng^L PDE-5A酶缓冲液（ 100 mM Hepes pH 7.5, 5 mM gCl2, 0.002 % Brij-35 ) , 化合物的终浓度最大为 10 μΜ。 30 'C孵育 1 小时， 加入 20 L 70 M EDTA终止反应， 毎孔转移 26μί反应溶液至 384孔板 EZ reader II读取转化率， 通过以下公式计算抑制率， 由抑制率用 Prism 5.0计算 IC50 值。 抑制率 = [转化率 (ZPE)-转化率 (样品 )] X 100/ [转化率 (ZPE)-转化率 (HPE)]
注： HPE: 不加酶的对照； ZPE: 不加化合物的对照。
实验结果和结论：
本申请实施例的化合物显示对 PDE-5A酶的 IC5D值均在 <1 μΜ范围， 都具有对 PDE-5A酶的抑制作用。 其中优选的化合物的活性如下。
表 1 本发明化合物对 PDE-5A的 ICSC值 ·
~~ 合物 PDE-5A (nM) 化合物 PDE-5A (nM) ~
6.04 阿伐那非 12.25
2.12 阿伐那非 17.32
12.88 阿伐那非 9.29
4.63 阿伐那非 Π.32
17.4 阿伐那非 Π.32
4.25 阿伐那非 17.32
13.2 阿伐那非 17.32
23.2 阿伐那非 Π.32 4.02 阿伐那非 】7.32
26.76 阿伐那非 12.53
化化化化化化化化化化化化化化化化 17.31 阿伐那非 10.77
合合合合合合合合合合合合合合合合 47.01 阿伐那非 10.77 物物物物物物物物物物物物物物物物 10.39 阿伐那非 10.77
22.65 阿伐那非 10.77
4.63 阿伐那非 10.77
34.88 阿伐那非 20.86
47.22 阿伐那非 20.86
52.42 阿伐那非 20.86
33.33 阿伐那非 20.86
21.37 阿伐那非 26.04
1 1 .88 阿伐那非 26.04
22.91 阿伐那非 26.04
15.4 阿伐那非 8.557
14.9 阿伐那非 6.993
结论： 由表】可见， 本发明化合物对 PDE-5A酶具有较好的抑制活性。
实验例 2 体外酶学活性测定
供试品： 本发明部分化合物， 其结构式如前文所述， 按照实施例 1 -54中的方法 制备；阿伐那非（Avanafil ),市购，其结构式如前文所述。专利申请 WO200119802A 中公开的化合物 88 ( WO-88 ), 其结构式和制备方法如实施例 55所述。
PDE-5酶来源： 人血小板
实验方法： 酶学实验 （enzyme assay )
供试品或溶剂与溶于 pH7.5的 Tirs-HCl缓冲液的酶溶液 （35 g/mL ) 于 25 'C孵 育 15分钟。 然后加入 1 μΜ cGMP和 0.01 μΜ [3H] cGMP激活反应， 孵育 20分钟' 然后 100 'C终止反应。产物 [3H】GMP在加入蛇毒核苷酸酶 (snake venom nucleotidase) 后转化为 [3H]Guanosine,通过 AG卜 X2树脂分离。然后测定生成 [3HJ Guanosine的量。 测试化合物的起始浓度 1 μΜ， half-log梯度稀释 8个浓度。
lC5o值 由 MathlQTM (ID Business Solutions Ltd., UK)软件分析计算。
本申诮实施例的化合物显示对 PDE-5 酶的【C5()值均在 <1 μΜ范围' 都具有对 PDE-5酶的抑制作用。 其中优选的化合物的活性如下。 表 2 本发明化合物对 PDE-5的 IC50值
化合物 PDE-5 (nM)
化合物 1 6.04
化合物 3 0.91
化合物 11 1.31
化合物 38 0.8
化合物 46 0.31
化化化化化化化合物 48 7.99
合合合合合
化合 f物物物物物物 50 7.72
结论： 由表 2可见， 本发明化合物对 PDE-5具有较好的抑制活性。
表 2-1 本发明化合物对 PDE-5的 IC5o值 （再现实验例 2)
化合物 PDE-5 (nM)
化合物 11 0.41
WO-88 0.59
通过再现实验例 2, 本发明化合物 11的抑制作用与化合物 WO-88相当。
实验例 3 体外酶学活性测定 PDE-6酶
供试品： 本发明部分化合物， 其结构式如前文所述， 按照实施例 1-54中的方法 制备； 阿伐那非 （Avanafil ), 市购， 其结构式如前文所述。
酶来源： PDE-6, 牛视网膜 PDE-6。
实验方法：供试品或溶剂与溶于 pH7.5的 Tirs-HCl缓冲液的酶溶液（0.2 g mL) 于 25 孵育 15分钟。然后加入 100 μΜ cGMP和 0.03 μΜ [3H] cGMP激活反应，孵 育 20分钟， 然后 100 'C终止反应。产物 [3H】GMP在加入蛇毒核苷酸酶 (snake venom nucleotidase)后转化为 [3H】Guanosine， 通过 AG1-X2 树脂分离。 然后测定生成 [3H] Guanosine的量。 测试化合物的起始浓度 10 μΜ, half-log梯度稀释 8个浓度。
表 3 本发明化合物对 PDE-6的 IC50值
化合物 PDE-6 (nM)
3 9 ―
11 61
38 58
46 310
48 1 1 10
50 660 实验例 4 体外药理活性测定 PDE-11酶
供试品： 本发明部分化合物， 其结构式如前文所述，按照实施例 1-54中的方法 制备； 阿伐那非 （AvanafU), 市购， 其结构式如前文所述。
实验方法： 酶学实验 （enzyme assay) Caliper Mobility-Shift PDE-l 1 Assay: 准确称取供试品， 加入 DMSO溶解， 充分混匀， 配成 10 mM。 然后用 DMSO 将上述母液稀释为 0.5 mM合合合 ^合合合合«合合合合合合合, 然后 1【62梯度倍稀， 共 I I个浓度。
物物物物物物物物物物物物物物物
96孔板中加入 20 μί底物 10 μ FL-cGMP , 加入 1 化合物 DMSO溶液或不 含化合物的 DMSO溶液，再加入 29 的 0.28ng/ L PDE-l 1酶缓冲液（ 100 mM Hepes pH 7.5， 5 mM MgCl2, 0.002% Brij-35 )， 化合物的终浓度最大为 10 μΜ。 30 'C孵育 小时， 加入 20 μί 70 μΜ ΕΟΤΑ终止反应， 每孔转移 26 L反应溶液至 384孔板。 EZ reader ίΐ读取转化率， 通过以下公式计算抑制率， 由抑制率用 Prism 5.0计算 IC50值。 抑制率- [转化率 (ZPE)-转化率 (样品 )] X 100/ [转化率 (ZPE)-转化率 (HPE)]
注： HPE: 不加酶的对照； ZPE: 不加化合物的对照。
表 4本发明化合物对 PDE-υ的 1C50值 化合物 PDE- 1 (μΜ)
1 » 0
2 >\0
4 >】0
5 >\
6 >10
7 >10
8 >10
9 >10
1 1 >10
14 >10
18 >10
42 >10
44 >10
46 >10
47 >10
体外酶学活性实验结论: 将实验例 2·4中，部分化合物对 PDE-5酶、 PDE-6酶的酶学活性数据进行比较, 得到本发明化合物对于 PDE-5酶、 PDE-6酶的选择性如下：
表 4-1 化合物对 PDE-5、 PDE-6的酴学选择性比较
选择性 化合物 PDE-5 ( IC50 nM ) PDE-6 ( ICJ0 nM)
( PDE-6 PDE-5 ) 化合物 3 0.91 8.89 98
化合物 11 0.41 61 148
化合物 38 0.8 58 73
化合物 46 0.3】 3 10 1000
化合物 48 7.99 1 110 140
化合物 50 7.72 660 85
选择性 ( ) =PDE-6的 ICso值 / PDE-5的 1C50 11* 100%
由表 4-1可知， PDE-6与 PDE-5的 IC5()的比值越大，说明对于 PDE-5酶的选择 性更好。 当>70时， 说明化合物对 PDE-5酶的选择性更高。 比较 PDE-5、 PDE-6的 选择性抑制， 发现本发明化合物 3、 1 38 48、 50对 PDE-5酶的选择性比 PDE-6 的选择性更髙。
而且， 通过表 4可知， 本发明化合物对于 PDE-1 1酶的 rc5C值均 >10μΜ， 而本 发明化合物对于 PDE-5的 IC50值均在 10 nM以内， PDE-11酶的 IC50值 / PDE-5的 IC50值得到的选择性超过 1000 倍， 说明本发明化合物对于 PDE-5 酶的选择性比 PDE- 11的选择性更高。
实验例 5 体内药理活性测定 （静脉注射）
供试品： 本发明部分化合物， 其结构式如前文所述， 按照实施例 1-54中的方法 制备； 阿伐那非 （Avanafil ) , 市购， 其结构式如前文所述。
实验方法- 新西兰兔适应环境后， 开始实验前每天捉拿兔子， 让兔子习惯反复的捉拿操作 后幵始给药刺激。 动物按体重随机分组， 供试品分别用溶媒溶解 （表 5组.' 阿伐那 非和化合物 11分别用 60 % PEG-400+23% 0.1 M盐酸 +17 %注射用水溶解；表 6组： 阿伐那非用 2.5 % 1 M盐酸溶液 +氯化钠注射液， 化合物 38分别用 1.25 % 1 M盐酸 溶液 +氯化钠注射液） ， 各组耳缘静脉注射相应供试品， 表 5 组的给药剂量为 10 mgkg, 给药体积为 1 mlJkg, 表 6组的给药剂量为 10mgkg,给药体积为 2mL/kg, 给药后 5 min静脉注射硝普钠 0.2 mgkg, 给药体积为 0.5 mLkg.
给药前及给药后 10, 15, 30, 50, 60, 90和 120 mm分别用数显游标卡尺测兔 阴茎长度， 每次测量过程中避免卡尺触碰阴茎。
表 5 静脉给药对新西兰兔阴茎长度 （AIC) 的影响
化合物 AUC (mmxmin)
阿伐那非 317.9
化合物 U 323.3
表 6 静脉给药对新西 兔阴茎长度 （AUC) 的影响
化合物 AUC (mmxmin)
阿伐那非 421.2
化合物 38 772.8
结论： 由表 5, 表 6可见. 本发明化合物可促进新西兰兔阴茎勃起。
实验例 6 体内药理活性测定 （口服给药）
供试品： 本发明部分化合物， 其结构式如前文所述， 按照实施例】-54中的方法 制备； 阿伐那非 （Avanafil), 市购， 其结构式如前文所述。
实验方法- 新西兰兔适应环境后， 开始实验前每天捉拿兔子， 让兔子习惯反复的捉拿操作 后幵始给药刺激。动物按体重分组， 每组 6只， 供试品分别用溶媒溶解（阿伐那非， 化合物 38, 用 0.5%的甲基纤维素混悬） ， 各组分别口服给相应药物， 给药剂量为 100 mg/kg， 给药体积为 1 mL/kg。 给药前及给药后 5, 10, 15, 30, 50， 60， 90, 120, 〗80和 240 min分别用数显游标卡尺测兔阴茎长度， 每次测量过程中避免卡尺 触碰阴茎。 化合物口服给药对新西兰兔阴茎长度 （AUC) 的影响
化合物 AUC (mmxmin)
阿伐那非 199.4
化合物 38 802.7
结论： 由表 7可见， 本发明化合物可促进新西兰兔阴茎勃起。
实验例 7 体内药理活性测定 （口服给药）
供试品： 本发明部分化合物， 其结构式如前文所述， 按照实施例 1-54中的方法 制备； 阿伐那非 （Avanafil ), 市购， 其结构式如前文所述。
实验方法：
新西兰兔适应环境后， 开始实验前每天捉拿兔子， 让兔子习惯反复的捉拿操作 后幵始给药刺激。动物按体蜇分组， 每组 6只，供试品分别用溶媒溶解（阿伐那非， 化合物 Π用 0.5。/。的甲基纤维素混悬）， 各组分别口服给相应药物， 给药剂量为 70 mg/kg, 给药体积为 1 mUkg。 给药后 60 min耳缘静脉注射 SNP (0.2 mg kg, 0.5 mL/kg), 给药前及给药后 10, 15， 30, 50， 60, 65， 70, 75. 90, 110, 120和 180 min分别用数显游标卡尺测兔阴茎长度， 每次测量过程中避免卡尺触碰阴茎。
表 8 化合物口服给药对新西兰兔阴茎长度 （AUC) 的影响
化合物 AUC (mmxmin)
化合物 3 46.26
化合物 Π 540.7
化合物 38 654.0
结论： 由表 8可见， 本发明化合物可促进新西兰兔阴茎勃起。
实验例 8 膜片钳方法检测本发明化合物对 hERG钾离子通道的抑制作用
快速激活的人延迟整流外向钾电流（IKr)主要有 hERG离子通道介导， 参与人类 心肌细胞复极化。 药物阻断这一电流是导致临床上出现 QT间期延长综合征， 甚至急 性心律紊乱乃至猝死的主要原因。 本实验主要目的是测试本发明化合物对 hERG通道 的阻断作用并测定化合物的半数抑制浓度 IC50。
实验内容主要包括：①利用手动膜片钳技术在稳定表达 hERG通道的 CHO-K1细胞 株上记录 hERG电流； ②根据 hERG尾电流计算每个浓度的抑制率； ③测试该化合物 5 个浓度， 推算 IC5Q值； ④每个浓度测试 2个细胞； ⑤一个阳性对照物。
】 供试品信息
供试品： 本发明部分化合物， 按照实施例 1-54中的方法制备， 其化学名称和结构 式如前文所述； 伐地那非（Vardenafil)、 阿伐那非（Avanafil )市购， 其结构式如前文 所述； 专利申请 WO2001 19802A中公幵的化合物 88 ( WO-88 ), 93(WO-93), 其结构式 和制备方法如实施例 55、 56所述。
阳性对照药名称： 盐酸阿米替林 （Amitriptyline hydrochloride) ( Sigma- Aldrich, 国际通用的标准 hERG通道阻断剂）
来源： Sigma-Aldrich, Inc., 3050 Spruce Street, St. Louis, MO 63103, USA 批号： 039Κ1600
数量： 9.62 mg
最低含量： 98%
2溶液及化合物的配制
细胞外液 (mM): N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES) 10、 NaCl
145、 C1 4, CaCl2 2、 MgCl2 l、 Glucose 10, 用 IN氨氧化钠调节 pH 至 7.4; 滲透压调至 290-300 mOsm; 过滤后 4 'C保存。
电极内液 (in mM): KCI 120、 KOH 31.25、 CaCl2 5.374、 MgCl2 1 .75、 Ethylene
g]ycol-bis(p-aminoethy] ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid (EGTA) 10、 HEPES】0、 Na2-ATP 4, 用 IN 氢氧化钾调节 pH至 7.2 : 渗透压调 至 280-290 mOsm; 过滤后 -20 'C保存。
化合物的配制： 本发明部分化合物和阳性对照药盐酸阿米替林先溶于 100% DMSO
(Merck, 61850125001730) , 分别配置成 30 mM的储备溶液。 实验前 用 DMSO将上述储备溶液稀释为各个试验浓度 1000倍的溶液，然后再 用细胞外液稀释 1000倍到所需浓度。细胞外液中 DMSO最终浓度保持 为 0.1 %。
3 细胞株 稳定细胞株 CHO-hERG购自 AVIVA公司。 记录在此细胞株上的 hERG电流。 为了 质量控制， 最小的封接电阻不小于 500 ΜΩ, 并且 hERG电流不小于 0.4 n
电生理试验
采用全细胞膜片钳技术记录 hERG电流。 取细胞悬液加于 35 ram的培养皿中， 置 于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后， 用细胞外液灌流， 流速为 l-2 mL min。 玻璃 微电极由微电极拉制仪两步拉制， 其入水电阻值为 2-5 ΜΩ。 建立全细胞记录后， 保 持钳制电位为 -80 mV。 给予电压刺激时去极化至 +60 mV, 然后复极化至 -50 mV引出 hERG尾电流。 所有记录均在电流稳定后进行。 胞外灌流给药从低浓度开始， 每个浓 度 5-10 min至电流稳定， 再给下一个浓度。
5 数据釆集与分析
通过 Digidata 1440 (Molecular Devices)和 pCLAMP软件 （10.2版， Molecular Devices) A/D-D/A数模转换， 进行刺激发放及信号釆集； 膜片钳放大器（Multiclamp 700B, Molecular Devices)放大信号，滤波为 1 ΚΗζ。使用 Clampfit ( 10.2版， Molecular Devices) 和 Prism进一步进行数据分析和曲线拟合。 数据均以均值 ±标准差表示。
在数据处理中， 判断对 hERG的阻断效应时，将尾电流的峰值和其基线进行校正。 用尾流的抑制率表示不同浓度下各化合物的作用。 IC5C数值由 Logistic方程进行拟合所 得：
y: 抑制百分比； max: 为】 00 %; min: 为 0 %; [drug] : 测试物浓度： nH: 斜率： IC50: 测试物的最大半数抑制浓度。
6 结果
本试验利用全细胞膜片钳技术， 在稳定表达 hERG通道的 CHO-K1细胞株上检测 了化合物对 hERG电流的阻断作用。
测试化合物的半数抑制浓度 （1C50) 由 Logistic 方程最佳拟合得出。 对 hERG 的阻断效应见表 1。 Amitriptyline是使用最为广泛的阻断 hERG电流工具药物之一' 故在本次研究中作为阳性对照药物， 结果见表 1。
表 9在 CHO-K1稳定细胞株上所记录到的本发明化合物对 hERG电流的 1C5()数值 化合物
阿伐那非 14.57
伐地那非 21.96
化合物 3 >27.80
化合物 11 >30
化合物 48 8.76
化合物 50 >30
动数
W物量O-88 >30
WO-93 >30
由表 9可知， 本发明化合物 3、 1性别1、 50对于 hERG通道没有明显的抑制作用， 化合物 4S 对 hERCi通道有轻微的抑制作用， 说明本发明化合物可以有效避免临床 应用时的 QT间期延长综合征。
实验例 9 本发明化合物在 SD大鼠体内药代动力学 （PK) 测定
1. 实验设计 给药途径 釆血时闾点 化合物 2、 14、 21、 32、 38、 Omin, 5min, 15min,
灌胃给药
39、 40、 41 雄 30min, lh, 2h, 4h, 6h,
(po) 8h,24h
Omin, 5min, 15min, 静推给药
雄 30min, lh, 2h,4h, 6h,
Civ) 样类生
8h,24h 物型品 化合物 1K 48、 49、 50、 51、 灌胃给药 O.I7h, 0.5h, lh, 2h,
雄
52、 53、 54、 WO-88 « WO-93 (po) 4h, 6h, 8h, 24h 静推给药 0.083h, 0.25h50.5h, 雄
(IV) lh, 2h, 4h， 6h， 8h, 24h 化合物 43、 46 灌胃给药 0.17h, 0.5h, lh, 2h,
雄
(po) 4h, 6h， 8h, 24h
静推给药 0.083h, 0.25h, 0.5h, 雄 lh, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h 注： · 3只动物 /化合 tt/fflflffl.
2. 供试品
本发明化合物 1-54, 分别按照本发明实施例 1-54中的方法制备; 对照药阿伐那非 （Avanafil), 市购， 其结构式如前文所述； 专利申请 WO200119802A中公开的化合物 88 (WO-88), 93(WO-93), 其结构 式和制备方法如实施例 55、 56所述。
溶解方案：
对照物阿伐那非，用 10 %加入稀释 100倍的 0.1M稀盐酸 +90 ¼生理盐水溶解； 化合物 2、 11, 用 5%DMSO+60%PEG400+35%灭菌注射用水溶解； 化合物 14, 用 1 % DMSO+99 % (50 %的 PEG-400水溶液） 溶解；
化合物 21 , 用 5 % DMSO+60 % PEG400+35 °/。灭菌注射用水溶解；
化合物 32, 用 5°/。01^50+60%?£0400+35 %灭菌注射用水 （iv) 溶解、
1 °/<^\^+2%5011«01+97°/。灭菌注射用水 （po) 溶解； 化合物 38， 用 5 %DMSO+95 %(6 % ΗΡ-β-CD溶液)溶解；
化合物 39, 用 5 %DMSO+94 %(6% ΗΡ-β-CD溶液) +1 % 0.1MHC1溶液溶解； 化合物 40，用 5 %DMSO+93.5 %(6% ΗΡ-β-CD溶液) +1.5 %0.1M HC1溶液溶解； 化合物 41， 用 5 %DMSO+93 %(6% ΗΡ-β-CD溶液) +2 % 0.1M HC1溶液溶解； 化合物 43, 用 1.2 % 0.2 mol/L盐酸水溶液 +5 °/。葡萄糖注射液溶解：
化合物 46， 用 5 %葡萄糖注射液溶解；
化合物 48、 50、 51, 用 0.9%氯化钠注射液溶解；
化合物 49、 54， 用 5 % solutol+95。/。 （0.9%氯化钠注射液） 溶解；
化合物 52， ffl 4.3 % solutol+95.7 % (0.9%氯化钠注射液) 溶解：
化合物 53， 用 5 % solutol+95 %(5。/。氯化钠注射液， 调节 pH约为 4) 溶解 ·， 化合物 WO-88, 用 10 % DMF+90 %灭菌注射用水溶解；
化合物 WO-93, 用 30 % DMF+20 % PEG400+50。/。灭菌注射用水溶解； 化合物 14、 43、 46所用的内标是伐地那非 （vardenafil), 市购， 其结构如前文 所述；
化合物 11、 48、 49, 50、 51、 52、 53、 54、 WO-88, WO-93 所用的内标是阿 伐那非 （avanafil), 市购， 其结构如前文所述：
化合物 2、 21、 32、 38、 39、 40、 41 所用的内标是化合物 Q 结构为 其制备方法按照实施例 Q中的方法制备。
3. 设备
仪器设备.' API4000 LC-MS MS或 API3000 LC-MS MS
色谱柱： Agilent XDB Ci8(2.1 X 50 mm, 5 μιη)或 Waters C 18 (2.10x50 mm, 5 μπ )
4. 动物给药及血液采集
静脉推注给药 (【V) 灌胃给药 （PO) 化合物 给药剂量 给药体积 给药剂量 给药体积
(mg/kg) ( mL kg ) ( mg kg) ( mL/kg ) 阿伐那非 2 2 2 2 化合物 2 2 2 4 化合物 11 2 1 2 化合物 14 2 I 2 化合物 32 2 2 4 化合物 38 2 4 化合物 40 2 4 化合物 41 2 4 化合物 43 2 2 4 化合物 46 1 2
化合物 48 2 2
化合物 49 2 2 5
化合物 50 2 5
化合物 51 2 2
化合物 52 2 2
化合物 53 2 2
化合物 54 2 2
WO-88 1
WO-93 I
大鼠血液采集： 固定动物， 每个时间点前 10 min用水浴锅加热尾部， 通过尾静 脉采集 200 左右的全血， 血液釆集后放置到含有肝素钠抗凝管中。 血液样品在 4 'C条件下 8000 rpm离心 6 min得到血浆样品， 血浆必需在血液采集后的 30 min 内制备。 血浆测试前存放在 -80 'C冰箱内。
5. 实验方法 5.1化合物 2、 14、 21
(1) 从冰箱中取出待测样品 （-80 -C), 室温自然融化后涡旋 5 min;
(2) 精密移取 20 样品至 1.5 mL离心管中；
(3)加入 800 内标溶液；
(4) 涡旋 lOmin, 离心 5 min (12000转 /分钟）:
(5) 精密移取 600 上清液至 96孔板中， N2吹干；
(6) 加入 200 pLg溶液 （甲醇：水 =7:3), 涡旋混匀， LC-MSMS进样分析。 5.2化合物 32、 38、 39、 40、 41、 43、 46
(1) 从冰箱中取出待测样品 （-80 'C), 室温自然融化后涡旋 5 min;
(2) 精密移取 20 μΐ^样品至 1,5 mL离心管中；
(3) 加入 200μί内标溶液；
(4) 涡旋 3 min后, 离心 5 min (12000转 /分钟）；
(5)精密移取〗00 上清液加入 lODpL水， 涡旋混匀， 通过 LC-MS/MS进样 分析。
5.3对照药阿伐那非、 化合物 48、 49、 50、 51, 52、 53、 54
(1) 从冰箱中取出待测样品 （_80'C)， 室温自然融化后涡旋 5 min;
(2) 精密移取 20 样品至 1.5 mL离心管中；
(3) 加入 200 L内标溶液：
(4) 涡旋 3 min后， 离心 5 min (Π000转 /分钟）；
(5) 精密移取 50 μΐ上清液加入 150 水， 涡旋混匀， 通过 LC-MS/MS进样 分析。
5.4化合物】1
(1) 从冰箱中取出待测样品 （-80 'C), 室温自然融化后涡旋 3 min;
(2) 精密移取 30 样品至 J.5 mL离心管中；
(3) 加入 30 L内标溶液 (100ng/mL), 200 L水， 并加入 1 mL MTBE溶液；
(4) 涡旋 lOmin后， 离心 5 min (10000转/分钟）；
(5) 精密移取 400 上清液， 氮气吹干。 加入 200 复溶液 （甲醇：水 =1:1), 涡旋混匀， 通过 LC-MSMS进样分析。
^合合合伐合
5.5,物物物物物那化合物 WO-88
_ * I
(1) 从 2冰 ； 1 箱中取出待测样品 （-80 'C), 室温自然融化后涡旋 3 mi
(2) 精密移取 20 样品至 1.5 mL离心管中；
(3) 加入 200 内标甲醇溶液 （含内标阿伐那非 50ng/mL);
(4) 涡旋 3min后， 离心 5min (12000转 /分钟）；
(5)精密移取 100 上淸液加入 100 水， 涡旋混匀， 通过 LC-MS/MS进样 分析。
5.6化合物 WO-93
(1) 从冰箱中取出待测样品 （-80'C)， 室温自然融化后涡旋 3 min;
(2) 精密移取 20 样品至 1.5 mL离心管中；
(3) 加入 600μί内标 MTBE溶液 （含内标阿伐那非 10ng/mL);
(4) 涡旋 lOmin后， 离心 5min (12000转 /分钟）：
(5) 精密移取 400 上清液， 氮气吹千。 加入 200 复溶液 （甲醇：水 1:1), 涡旋混匀， 通过 LC-MSMS进样分析。
6. 数据处理方法
受试物（血浆样品）浓度使用 AB公司的 Analyst 1.5.1输出结果。 Microsoft Excel 计算均值、 标准差、 变异系数等参数 （Analystl.5.1直接输出的不用计算）， PK参 数采用 Pharsight Phoenix 6.2软件计算。 口服生物利用度计算公式：
F%=AUCinf.p0*Dosejv/AUCmf-iv*Dosepo=
表 10 静推给药后检测化合物的大鼠 PK评价结果
™ ' / Mn Dose - AUCinr CI 0hs Vss— obs 测试物 （mg/kg) T| 2(h) (h*ne/mL) (L/h/kg) (L/kg)
2 0.53 2 5.31 3.56
1.78 9 4.63 10.57 2.40 8 3.44 化化化化化化化化化化?匕 _,> ku匕匕，匕匕匕匕 !vJ. 0.83 】88 5.35 6.62 合合合合合合合合合合合合合合伐合合合合合合合合合合合 43 31 8 3.23 5.18
¾f物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物物 46 214 4.74 86.40 48 2062 1 .02 4.59 49 3862 0.52 2.46 50 2582 0.78 4.48 51 4402 0.47 5.58 52 3713 0.54 3.02 53 ) 498 1 .34 2.33 54 1429 1 .43 3.87 8 347 2.9 3.6
WO-93 709 1.5 5.0 灌胃给药后检测化合物的大鼠 PK评价结果
测试物 ,D0,ie、 T,/2(h) U?in Tmex (h) F% 丄 (mg/kg) 」" ' (h*ng/mL) (ng/mL)
非 2 0.51 50 18 0.33 4.5 1 2 2 2.95 69 12 1 .0 12 1 1 1 2.03 604 133 1 70.4 14 1 2.85 36 5.2 36 15
2.26 24 6.5 0.5 3.5
2 2.11 704 124 6.0 35
3.3 1 139 19.5 2.0 18
2.0 2333 415 2 63
49 4.1 5835 505 4 60
0 5.4 4718 377 6 65 1 7.3 5802 402 6 52
2 8.4 6004 392 6 65
NA 917* 156 4 25
54 2.7 1415 200 4 40
0-88 2.8 63 29 0.5 23
0-93 2.8 89 15 4 16 其中， Tl/2代表半衰期； AUCinf代表药吋曲线下面积 <^»; CL代表淸除率; VSS代表表观分布容积： Cma、代表血药峰浓度； Tmax代表血药达峰时间； F %代 表绝对生物利用度；
NA代表未得到： 917*代表该化合物在灌胃给药大鼠体内 PK结果中， 因消除相不 完全而无法计算 AUCinf 7. 实验结论
由表 10、 11可见，在大鼠体内通过 iv和 po的方式测定的本发明化合物半衰期 与阿伐那非比较更长， AUC/dose值更优， 适合用于 PDE-5和 BPH引起的疾病的治 疗' 且本发明化合物口服生物利用度比阿伐那非较好， 具有更好的临床应用前景。 本发明化合物 11 与化合物 WO-88 比较， 静推给药的半衰期更长、 暴露量 (AUC) 更高；本发明化合物】1灌胃给药的暴露量 (AUC)和生物利用度都比化合物 WO-88 更优。
4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述 内容所实现的技术均属于本发明的范围。
3-氯 -4-甲氧基苄胺盐酸盐来源： 凯方医药科技 (上海)有限公司；
4-氣 -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯来源： 南京精瑞久安生物技术有限公司；
3- 杂双环 [3.1.0)己垸盐酸盐的制备方法-
N u HrC-iI Et〜OH f \、.N HC1
Bn H (其中 3-苄基 -3-氮杂双环 [3.1.0] 己烷盐酸盐来源： 南京药石药物研发有限公司）
羟基环己胺来源： 上海达瑞精细化学品有限公司；
实施例 O W -fl-i2-羟基丙酰基 WS啶 -4-基 甲氧基吡啶 -3-基) ·3-甲基 -3,4-二 氢嘧啶并 t5,4-cUl,Sl萘啶 -2flH)-酮 （内标化合物 0) 的制备
( 1 ) 6-溴吡啶 -3-胺的制备
在 2-溴 -5-硝基吡啶 ( 2.03 g, 10 mmol ) 的乙醇 （48 mL) 溶液中依次加入铁粉 (2.8 g, 50 mmol) > 浓盐酸 （1.9 mL)、 水 （9.1 mL)， 体系在回流状态下反应 5 h, 冷却， 过滤， 滤液浓縮后调 二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥' 减压浓缩， 得到 1.58 g红棕色固体， 产率 91.3%,
(2) 2-((6- 酸二乙酯的制备
将 6-溴吡啶 -3-胺（40.3 g, 0.233 mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯（56.5 g, 0.261 mol)加入 400 mL的乙醇中， 反应回流 5 h, 冷却， 析出固体， 抽滤， 固体用石油 醚洗涤， 得到淡黄色的固体 71 g, 产率 89.0%。
(3) 6-溴 -4-羟基 -1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯的制备
向沸腾的二苯醚 （185mL) 中 5分钟内分批加入 （2-((6-溴吡啶 -3-基氨基)亚甲 基)丙二酸二乙酯（36 g, 0.105 moDo反应回流 45分钟， TLC (乙酸乙酯：石油醚 =1:3) 显示原料消失， 冷却， 倒入石油醚中， 析出固体， 抽滤， 得到土黄色固体 17.1 g， 产率 54.8%。
(4) 4,6-二
将 6-溴 -4·羟基 -1，5-萘啶 -3-甲酸乙酯 (15 g， 50.5 mmol) 和 N,N-二甲基苯胺 (5 mL) 加入三氣氧磷 （50 mL) 中， 反应回流 3 h, 冷却， 减压蒸出三氯氧磷， 剩余 物倒入冰水中， 调 然后用二氯甲垸萃取， 无水硫酸钠千燥， 浓缩， 硅胶柱 层析 （石油醚： 乙酸乙酯 =3:1)， 得到淡黄色固体 5.1 g, 产率 37.3%。
(5) 4-(1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-基氨基 )-6-氟 -1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯的制备
将 4,6-二氯 -1，5-萘啶 -3-甲酸乙酯 (0.5 g, 1.85 mmol)和 4-氨基哌啶小甲酸叔丁 酯 （0.45 g, 2.22 mmol)溶解于二氯甲垸（5mL)和叔丁醇 （5mL) 的混合溶液中， 向体系中加入碳酸钾 （0.612 g, 4.43 mmol), 反应在室温下搅拌 24小时。 抽滤， 用 二氯甲烷洗涤固体，减压浓缩滤液，所得剩余物用乙醚重结晶，得到淡黄色固体 0.73 g. 产率 90.9%
(6) -3- (羟甲基) -1,5-萘啶 -4-基氨基)哌啶小甲酸叔丁酯的制备
将 4-(1- (叔丁氧羰棊)哌啶斗棊氨基 )-6-氯 -1，5-萘啶 -3-甲酸乙酯 （0.43 g, 1.0 mmol)加入到乙醇（10mL)中， 向体系中分批次加入硼氢化钠（0.228 g, 6 mmol)， 室温下搅拌 18小时， 减压除去乙醇， 加入 10 mL水， 二氯甲垸萃取， 无水硫酸钠 干燥， 减压浓缩， 得固体 0.39 g直接用于下一步。
(7) 4-(6- -3-甲酰基 ·Ι，5-萘啶斗基氮基.)哌啶小甲酸叔丁酯的制备
将 4-(6-氯 -3- (羟甲基) -1,5-萘啶 ·4-基氨基)哌啶小甲酸叔丁酯 （0.39 g, 1 mmol) 溶于二氯甲烷（lOmL), 向溶液中加入二氧化锰（2.14 g, 32 mmol), 反应室温下搅 拌 3 h。 过滤， 用二氯甲烷洗涤固体， 滤液浓縮， 所得固体用甲醇重结晶， 得到白 色固体 0.311 g, 产率 79.6%。
(8) 4-(6 酯的制备
将 4-(6-氯 -3-甲醜基 -1,5-萘啶 -4-基氨基)哌啶小甲酸叔丁酯 （0.31 g, 0.79 mmol) 溶于乙醇中向其中加入 27%甲胺醇溶液 0.59 mL, 室温下搅拌 24 h， LC-MS监测原 料消失。 然后， 向体系中加入硼氢化钠 (0.181 g, 4.60 mmol), 继续室温搅拌 18 h， 饱和碳酸钠终止反应， 减压浓缩除去乙醇后， 用二氯甲垸萃取， 无水硫酸钠干燥' 减压浓缩， 得到固体 0.27 g， 产率 84.2%。
(9) 4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2H)-基)哌啶小甲 酸叔丁酯的制备
将 4-(6-氯 -3- ((甲胺基)甲基) -1,5-萘啶 -4-基氨基)哌啶-卜甲酸叔丁酯 （0.312 g， 0-77 rnmol)溶于二氯甲烷 (10 mL)中，在冰浴下向反应瓶中加入三光气 (0.274 g, 0.923 mmol)、 三乙胺 （0.324 mL)。 然后， 在室温下撹拌 2 h。 用饱和碳酸钠终止反应， 二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 得固体 0.332 g直接用于下一步。
( 10) 4-(9-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲棊 -2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [5，4-C][l,5]萘啶 -1(2H)- 小甲酸叔丁酯的制备
将 4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][】,5]萘啶 -1(2H)-基)哌啶小甲酸 叔丁酯 （0.104 g， 0.241 mmol)、 6-甲氧基 -3-吡啶硼酸 （40.7 mg， 0.266 mmol) 溶于 甲苯（6mL)与乙醇（2mL)中， 向体系中加入四（三苯基磷〉钯（5mg)、 2N碳 酸钠溶液 （0.36mL)。 在氮气保护下回流反应 16 h, 冷却到室温， 过滤， 有机层减 压浓缩后溶于二氯甲烷中， 依次水洗、 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠千燥， 浓縮， 硅 胶柱层析 （乙酸乙酯:石油醚 =2:1)， 得到产品 75 mg, 产率 61.7%。
(11) 9-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1- (哌啶 基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5] 萘啶 -2(1
将 4-(9-(6-甲氧基吡啶 -3 -基) -3 -甲基 -2-氧代 -3 ,4-二氢嘧啶并 [5,4-c] [ 1 ,5]萘啶 -1(2H)-基)哌啶小甲酸叔丁酯 （75 mg, 0.149 mmol) 溶于二氯甲烷 UOmL) 中' 向 体系中通氯化氢气体半小时， 析出固体， 抽滤， 依次用二氯甲垸、 乙醚洗^, 干燥， 得到 50 固体， 产率 76.1%。
(12) ( )小 [1-(2-羟基丙酰基)哌啶 -4-基] -9-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -3,4-二 氢嘧啶并 i5,4-c][l,5]萘啶 -2(1H 酮 （化合物 2) 的制备
将 9-(6-甲氧基吡啶 -3-基) ·3-甲基 -1· (哌啶 -4-基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-C][l,5]萘啶 -2(1H)-酮盐酸盐 （化合物 1) (100 mg, 0.227 mmol)^ 三乙胺 (0.177 mL)加入到二 氯甲烷 （20 mL), 室温下搅拌半小时， 然后向体系中依次加入 （?)-乳酸 （26.7 mg， 0.296 mmol)、 卜羟基苯并三氮唑 (37.8 mg, 0.280 mmol), 卜乙基 -(3-二甲基氨基丙 基)碳酰二亚胺盐酸盐 （70.8 mg, 0.37 mmol)， 反应在室温下搅拌 2小时， 薄层色谱 板 （二氯甲垸:甲醇 -10:1) 显示反应彻底， 反应液依次用饱和碳酸钠溶液、 水、 饱 和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析（二氯甲垸：甲醇 =10:1), 得到 88 mg白色固体， 产率 81.4%。
分子式： C2iH28N604 分子量： 476.53 质谱 （M+H); 477.2
'H-N R(400 MHz, CDC13): δ 8.76 (IH, d), 8.59 (IH, s)， 8.42 (IH, d)， 8.17-8.13 (IH, m), 7.97 (IH, d), 6.91 (IH, d), 5.11-5.01 (IH, m), 4.72 (IH, t), 4.54-4.37 (3H, m), 4.03 (3H, d), 4.00-3.86 (1H， br s)， 3.82 (IH, d), 3.06 (3H, s), 2.99-2.68 (3H, m), 2.59-2.30 (2H, m), 2.28-2.10 (IH, m), 1.40(1.5 H, d), 1.27(1.5 H, d).
实施例 1 2-(3-氮杂双环【3.1.01己垸 -3-基)斗 (3-氯 -4-甲氧基苄氨基 N-f嘧啶 -2.基甲基) 嘧啶 -5-甲¾8^化合物 1)的制备
(1)4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
将 4-氯 -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (5.0 g, 21.55 mmol) , 3-氯斗甲氧基苄胺 (4,0 gl 23.4 mmol)和三乙胺 (4.35 g, 43.1 mmol)溶于二氣甲垸 (100 mL)中， 室温下搅拌 10小 时。反应液水洗，有机相无水硫酸镁千燥，浓縮得固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲 硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (6.0 g,产率 76 %)。
(2) -(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫 -5-羧酸的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (6.0 g， 16.3 mmol)和氢 氧化钠 (U 4 g, 28.57 mmol)溶于水 (10 mL)和甲醇 (30 mL)及四氢呋喃 (30 mL)中， 反 应液 60 'C下反应 10 h。 反应液降至室温滴加稀盐酸调 pH = 4， 固体析出， 过滤， 固体用甲醇洗涤， 干燥得 4-(3·釵 -4-甲氧基苄氮基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸 (4.2g,产 率 76 %)。
(3) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -2-(甲硫基) (嘧啶 -2-棊甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的制 备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5 -羧酸 ( 1.0 g, 2.95 mmol) , 嘧啶 2- 基甲胺 (570 mg, 5.22 mmol)和 HATU(2-(7-偶氣苯并三氮唑) -N,N，N',W'-四甲基脲六氟 磷酸酯 2.64 g， 6.96 mmol)溶于 WN-二甲基甲酰胺 (60 mL)中， 滴加 N,N-二异丙基乙 胺 (152 mg, 1 .2 mmol), 60 'C搅拌过夜， 反应液加水后二氯甲垸萃取， 饱和食盐水 洗， 无水硫酸钠千燥， 旋干后固体经硅胶柱分离 (二氯甲焼:甲醇 =50: 1)得 4-(3-氯 -4- 甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基) (嘧啶 ·2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (350 mg， 产率 13。/。)。
(4) 4-(3·氯 -4-甲氧基苄氨基) -2-(甲基亚磺酰基) -N- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰 胺的制备
4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基) -N- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (150 mg, 0.35 mmol)溶于二氯甲烷 (5 mL)中， 0 'C加入 m-CPBA (间氯过氧苯甲酸， 110 mg, 0.64 mmol)室温反应 30 min， 反应完毕用水洗涤， 二氯甲烷萃取， 有机层干燥， 旋 千后经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =50: 1)得固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚 磺酰基) -ΛΚ嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (100 mg, 产率 64 %)。
(5) 2·(3-氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧 啶 -5-
将 4-(3-諷 -4-甲氧基苄胺基 )-2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 ·5·甲酰胺 (100 1^, 0.22 11^01)用无水丁1^(10 10 )溶解， 滴加几滴三乙胺' 然后加入 3·氮杂双 环 [11.0]己垸盐酸盐 (42 mg, 0.35 mmol), 加热回流反应过夜。 旋干溶液后加水二氯 甲垸萃取， 无水硫酸钠干燥， 柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =20: 1 -】0: 1)得白色固体 2-(3-氮 杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氣 -4-甲氧基苄胺基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (40 mg, 产率 39 %)。 分子式： C23H24C1N702 分子量： 465.9 质谱 (m/e): 466.0 (M+1) 'H-NM (400 MHZ, DMSO-^, 其盐酸盐)： δ 13.20 (br s, 1H), 】0.06 (t, 1H), 9.66 (t, 1H), 8.78 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.58 (m, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 0.80 (m, 1H), 0.25 (s, IH).
实施例 1-1 2-f3-氮杂双环【3.1.01己烷 -3-基) -4>f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 N 嘧啶 -2-基 甲基 >嘧啶-5-甲酰胺 (化合 1的制备
反应操作步骤同实施例 1中的 (】)一(4)。
(5) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 甲氧基苄氨基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧 啶 -5-甲
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氮基 )-2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2·基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (1001^,0.22011«01)用无水四氢呋喃（101^ )溶解， 滴加三乙胺 （0.22 g, 2.2 mmol), 然后加入 3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐 (42 mg, 0.35 nunol), 加热回流反应过夜。 旋 干溶液后加水二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 -20:1-10:1)得固体。将固体溶解在甲醇（0.05 mL), 加入】 mol/L的盐酸， 除去溶剂 得到 2-(3-¾杂双环 [3.1.0]己垸-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)- (嘧啶-2-基甲基)嘧 啶 -5-甲酰胺盐酸盐 (40 mg,产率 39%)。 分子式： C23H24C1N702 分子量： 465.9 质谱 (m/e): 466.0 (M+H^
'H-NMR(400 MHz, DMSCWtf, 其盐酸盐)： δ 13.20 (br s, IH), 10.06 (t, IH), 9.66 (t, IH), 8.78 (d, 2H), 8.56 (s, IH), 7.46 (d, IH), 7.42 (t, IH), 7.33 (d, IH), 7.10 (d, IH), 4.60-4.58 (m， 4H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 0.80 (m, lH), 0.25 (s, IH).
实施例 2 2-G- 杂双环 13.1.01己垸 -3-基 )-4Q氯 -4-甲氧基苄氨基) -N-f吡啶 -2-基甲基) 嘧啶 -5-甲酰胺^合物 2)的制备
(1) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5，羧酸的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫棊)嘧啶 -5-羧酸 (200 mg， 0.59 mmol)溶于二 氯甲焼 (20 mL)中， 冰水浴下加入 m-CPBA (101 mg, 0.59 mmol), 反应升至室温反应 5 ho 加水用二氯甲垸萃取， 有机层干燥， 浓縮得固体。 该产物不经提纯直接用于下 一步反应。
(2) 2- 3-氣杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基)斗 (3-氣 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸的制备
将 4·(3-氯 ·4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸 (196 mg, 0.55 mmol) 和 3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐 (79 mg, 0.66 mmol)溶于四氢呋喃 (15 mL)中， 冰水浴 下滴加三乙胺 (167 mg， 1.65 mmol), 升至室温反应 5 h„ 加水， 二氯甲烷萃取， 有机 层干燥， 浓縮得固体。 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3) 2·(3- 杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氣4-甲氧基苄氨基) (吡啶 -2·基甲基)嘧 啶 -5-甲
将 2-(3·氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3·基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基)嘧啶 -5-羧酸 (202 mg, 0.54 mmol), 吡啶 -2-基甲胺 (69 mg, 0.64 mmol)和三乙胺 (0.2 mL)溶于 THF (50 mL) 中， 在冰水下加入 HATU(266 rag, 0.70 mmoi)。 室温下反应 18 h， 浓縮后加水用乙 酸乙酯萃取， 有机层干燥浓缩后经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =50:1)得 2-(3-氮杂双 环 [3丄 0]已烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基) (吡啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (60 mg, 产率 24%)。
分子式： C24H25C1N602 分子量： 464.9 质谱 (m/e): 464.9 (M+1 )
'H-NMR(400 MHz, CDC!3): δ 9.00 (t, I H), 8.53 (t, I H), 8.36 (s, I H), 7.66 (m, IH), 7.39 (s, I H), 7.36 (m, 1 H), 7.28 (d, I H), 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 1 H), 4.64 (d, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.74 (m， I H), 0.22 (m, I H).
施例 2-1 2-ί3-氣杂双环 己焼 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 V- (吡啶 -2-基甲 基)嘧啶 -5·甲酰胺 (化合物 2)的制备
反应操作步骤同实施例 1中的 (1)一 (2)。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) (吡啶 -2-基甲基)嘧 啶 -5-甲酰胺的制备
将 2-(3-氮杂双环 [3.1 .0]己烷 -3-基) -4-(3-諷-4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (202 mg, 0.54 mmol), 吡啶 -2-基甲胺 (69 mg, 0.64 mmol)和三乙胺 (0.2 mL)溶于四氢呋喃 (50 mL)中， 在冰水下加入 HATU(266 mg， 0.70 mmol)。 室温下反应 18 h， 浓縮后固体经 硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =50: 1)得 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基 )-4-(3-氣 -4-甲氧 基苄氨基) (吡啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (60 mg, 产率 24 %)。
分子式： C24H25CIN602 分子量： 464.9 质谱 (m/e): 464.9 (M+H+) 'H-NMR(400 MHz, CDC13): δ 9,00 (t, 1 H), 8.53 (t, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.69-7.66 (m, 1H)， 7.39 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 1 H), 4.64 (d, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), i .63 (m, 2H), 0.74 (m, 1 H), 0.22 (m， 1H). 实施例 3 N-苄基 -2.(3-氮杂双环【3.1.01己烷 -3-基 氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲 酰胺 f化合物 31的制备
基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5·甲酰胺的制备
将 4-(3-氯斗甲氧基苄氨基) -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸 (1.0 g, 2.95 mmol),苄胺 (379 mg, 3.54 mmol)和 HATU(1.35 g, 3.54 mmol)溶于四氢呋喃 (60 mL)中， 滴加 N，N-二异 丙基乙胺 (1 mL, 5.9 mmol), 室温反应 8 h。 反应液加水后二氯甲焼萃取， 无水硫酸 钠干燥， 旋干后固体经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =50: 1)得产物淡黄色固体 N-苄基 ■4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-甲酰胺 (800 mg, 产率 63 %)。
(2)
将 W-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-甲酰胺 (201 mg, 0.47 mmol)溶于 20 mL二氯甲烷中， 加入 m-CPBA (80 mg, 0.47 mmol)室温反应 5 h， 反 应完毕用水洗涤， 二氯甲烷萃取， 有机层干燥， 旋干后固体不经提纯直接用于下一 步反应。
(3) N-苄基 -2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰 胺的制备 。(乙)一(1)½ £^敏^(¾1¾^^ ^¾
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将 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-((3-氯 -4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶 -5-羧酸 (16 g, 42.8 mmol)、 胺 (5.0 g, 47 mmol)、HATU(17.9 g, 47 mmol)和 DIEA(11 g, 85.6 mmol) 溶于四氢呋喃 (50 mL)中， 室温搅拌过夜， 浓縮后加入二氯甲烷 (500 mL), 反应结束 后反应液中加入水 (500 ml 4)， 萃取， 有机层浓縮后得到的粗品经硅胶柱层析分离 得到 N-苄基 -2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) 氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰胺 产物 (50mg，产率 24%)。
分子式： C25H26C1N502 分子量： 463.9 质谱 (m/e): 464.0 (M+H*) 'H-NMR(400 MHZ, CDC13): δ 8.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H),7.20 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.59-4.53 (m, 4H), 3.88-3.79(m, 5H), 3.50 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.20-0.19 (m, 1H).
实施例 4 2-(3-氮杂双环 13.1.01己烷 -3-基 4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 V-WS-甲基吡嗪 -2-基 1甲
将 2.(3-氣杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-0-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (202 mg, 0.54 mmol), (5-甲基吡嗪 -2-基)甲胺 (79 mg, 0.64 mmol)和三乙胺 (0.2 mL)溶于四氢呋 喃 (50mL)中， 在冰水下加入 HATU(266mg, 0.70 mmol)。 室温下反应 18 h, 浓缩后 加水用乙酸乙酯萃取， 有机层干燥浓缩后经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =50:1)得 •iS-
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CS6000/ei0iN3/X3d L9P9Z0/P10Z OAV 0.40 mmol), 对氟苄胺 (56 mg, 0.45 mmol)和三乙胺（101 mg, 1 mmol)溶于 lO mL THF 中' 在冰水下加入 HATU(266 mg, 0.70 mmol)。 室温下反应 18 h, 浓缩后加水用乙 酸乙酯萃取， 有机层干燥浓缩后经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =20: 1)得 2-(3-氮杂双 环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-0-氯 -4-甲氧基苄胺基) -N-(4-氟苄胺)嘧啶 -5-甲酰胺 (30mg, 产 率 16 %)c
分子式： C25H25C1FN502 分子量： 481 .9 质谱 (m/e): 482.0 (M+ 1 ) ' H-NMR(400 MHZ, CDCIJ, 其盐酸盐)： δ 13.20 (br s, 1 H), 10.08 (t, 1 H), 9.69 (t, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.08-7.1 5 (m, 3H)， 4.58 (m, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 1 .78 (d, 2H), 0.79 (m, 1 H)， 0.22 (m, 1 H). 实施例 S-l 2-(3-氮杂双环【3.1.01己烷 -3-基) -4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 V-(4-氟苄基) 啶-5-甲酰胺 ί化合物 5)的制备
将 2-(3-氮杂双环 [3.】.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (150 mg, 0.40 mmol)，对氟苄胺 (56 mg, 0.45 mmol)和三乙胺 (101 mg, 1 mmol)溶于四氢呋喃 (10 mL)中， 在冰水下加入 HATU(266 mg, 0.70 rmnol)。 室温下反应 4 h， 反应液加水稀 释， 二氯甲烷萃取， 有机层千燥浓縮后经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =20: 1)得 2-(3- 氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -W-(4-氟苄胺)嘧啶 -5-甲酰胺 (30 mg, 产率 16 %)。
分子式： C25H25C1F 502 分子量： 481.9 质谱 (m/e): 482.0 ( +H+) 'H-NMR(400 MHz, DMSO-^, 其盐酸盐)： δ 13.20 (br s， 1 H), 10.08 (t, 1 H), 9.69 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.45 (s, lH),7.37-7.30 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 3H), 4.60-4.52 (m, 2H)， 4.36 (d, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.81 (s， 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 0.79 (m, 1H)， 0.22 (m, 1 H). 实施例 6 2-G-氮杂双环 B.1.01己烷 -3-基 4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 吗啉基乙甚、 嘧啶 -5-甲酰胺 ί化合物 6的制备
将 2-(3- 杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基 )-4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基)嘧啶 -5·羧酸 (150 mg, 0.40 mmol), 2-吗啉基乙胺 (59 mg, 0.45 mmoi)和三乙胺 (101 mg, 1 mmol)溶于 THF(10 mL)_中， 在冰水下加入 HATU(266 mg， 0.70 mmol)。 室温下反应 18 h， 浓缩后加水 用乙酸乙酯萃取， 有机层干燥浓缩后经硅胶柱分离 (二纨甲垸:甲醇 =20:1)得 2-(3-氮 杂双环 [3.1.0]己炕 -3-基 )斗(3-氯 甲氧基苄胺基) -N-(2-吗啉基乙基)嘧啶 -5-甲酰胺 (7】 mg, 产率 36.5 %)。
分子式： C24H31C1N603 分子量： 487.0 质谱 (m/e): 487.0 (M+1)
'H-NMR(400 MHZ, CDCI3): δ 9.04 (t, !H), 8.18 (s, 1H)， 7.38 (d,】 H), 7.20 (d, 1H), 6.86 (d， 1H), 6.62 (t, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 3.71 (t, 4H)， 3.53(m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 0.22 (m, 1H).
实施例 6-1 2-(3-氮杂双环 13.1.01己垸 -3-基) -4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 V-(2-吗啉基乙 基)嘧 -5-甲酰胺 f化合物 6)的制备
将 2.(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶- 5-羧酸 (150 mg, 0.40 mmol), 2-吗啉基乙胺 (59 mg, 0.45 mmol)溶于四氢呋喃（10 mL)中， 加入 1^八7^(】901^，0.500«^01)和三乙胺(1010¾, 1 11111101)。 室温下反应 4h, 反应液加永 稀释，二氯甲烷萃取，有机层干燥浓縮后经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =20:1)得白色 -09- M2-W)-AK¾ ^^養 ¾i -ε)-Η聲 -ε-^ ΐο·Γε ^^¾-ε mm^
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CS6000/CT0ZN3/X3d ■9t9請 Ϊ0Ζ OAV -3-基)嘧啶 -S-甲
将 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (202 mg, 0.54 mmol)和 N,N-二异丙基乙胺 (0.3 mL, 1.78 mmol)溶于四氢呋喃 (30 mL)中， 在冰水 下加入 HATU(250 mg, 0.65 mmol)和 ( -3-氨基氮杂庚垸 -2-酮 (76 mg, 0.60 mmol)。 室温 下反应过夜， 浓縮后加水用乙酸乙酯萃取， 有机层干燥浓缩后经硅胶柱分离 (二锞甲 垸:甲醇 =50: 1 )得2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -N-(O)-己内 酰胺 -3-基)嘧啶 -5-甲酰胺 (60 mg,产率 23 %)。
分子式： C24H29CIN603 分子量： 485.0 质谱 (m/e): 485.0 (M+H*) lH-NMR(400 MHz, CDC13): δ 8.92 (t, 1H), 8.31 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.36 (d, 1H)， 7.19 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 5.98 (t， 1 H), 4.56-4.60 (m, 3H), 3.88 (s, 3H)， 3.86 (d, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.28 (m, 2H)， 2.12 (d, 1 H)， 2.02 (m, 1 H), 1 .86 (t, 2H), 1.25-1.57 (m， 4H), 0.74 (m, 1 H), 0.21 (m, 1 H).
实施例 9 2-(3-氮杂双环 13丄 01己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 V-环庚基嘧啶 -5- 甲酰胺 ί化合 9)的制备
将 2-0-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基) -4-0-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (202 mg, 0.54 mmol)和 N,N-二异丙基乙胺 (0.3 mL, 1.78 mmol)溶于四氢呋喃 (30 mL)中， 在冰水 下加入 HATU(250 mg> 0.65 mmol)、 环庚胺 (67 mg, 0.60 mmol)。 室温下反应过夜， 浓 縮后加水淬灭， 用乙酸乙 g§萃取， 有机层干燥浓縮后经硅胶柱分离 (乙酸乙酯:石油醚 -3: 1)得 2-0-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基 )-4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) 环庚基嘧啶 -5-甲 酰胺 (98 mg,产率 38.6。/。)。
分子式： C25H32C1N502 分子量： 470.0 质谱 (m/e): 470.0 (M+H^
"H-NMR(400 MHZ, DMSO, 其盐酸盐)： δ 12.8 (brs, Ι Η), 10.00 (brs, 1Η), 8.71 (m, 1H), 8.34 (s， 1 H), 7.46 (s， 1H)， 7.32 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 4.56 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.33-1.82 (m, 13H), 0.74 (m, 1 H), 0.22 (m, 1 H).
实施例 10 2-(3-氮杂双环 13.1.01己烷 -3-基 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 V- -甲基哌啶 -4-基)嘧啶 -S-甲酰胺 f化合物
(1 ) 4-[2-(3-氮杂双环 [3丄0]己垸-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)嘧啶-5-甲酰氨基] 哌啶 -1 -羧酸叔丁酯的制备
将 杂双环 [11 .0]己烷 -3-基) -4-(3-筑 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (187 mg, 0.50 mmol), 4-氨基哌啶 -1-羧酸叔丁酯（110 mg, 0.55 mmol)和三乙胺 (101 mg, 1 mmol) 溶于四氢呋喃（10 mL)中， 加入 HATU(230 mg, 0.60 mmol)。室温下反应 4 h， 浓缩后 加水 （50 mL)， 用二氯甲烷萃取， 有机层干燥浓缩后经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =20: 1)得 4-[2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基^氨基)嘧啶 -5-甲酰氨 基]哌啶 -1 -羧酸叔丁酯 (235 mg， 产率 84.4 %)。
(2) 2- -氮杂双环 [3丄0]己烷 -3-基) -4-(3-氯斗甲氧基苄氨基) (哌啶斗基)嘧啶 -5-甲酰
将 4-(2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 5-甲酰氨基) 哌啶- 羧酸叔丁酯 (235 mg, 0.42 mmol)溶于二氯甲烷 (15 mL)中， 加入三氟乙酸 (1 mL), 室温下搅拌 2 h, 浓缩得固体。 该产物不经提纯直接用于下一步。
(3) 2-(3-氮杂双环 ί3.1.0)己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -N-(l -甲基哌啶 -4- 基)嘧 -5-甲酰胺的制备
将上述 (2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-^(哌啶-4-基) 嘧啶 -5-甲酰胺溶于 THF(20 mL)中， 加入甲醛水溶液 (i mL), 室温反应 l h后， 加入 三乙酰氧基硼氢化钠 (134 mg, 0.633 mmol), 继续反应 4 h, 加水淬灭' 过滤' 干燥' 浓缩后固体经硅胶柱提纯 (二氯甲烷：甲醇 -20: 1)得 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3- 基) (3-氯 -4-甲氧基苄胺基) -N- (卜甲基哌啶 -4-基)嘧啶 -5-甲酰胺 (55mg， 产率 28 %)。
分子式： C24H31C1N602 分子量： 471.0 质谱 (m/e): 471.0 (M+1)
'H-NMR(400 MHZ, CDC ): 6 8.95 (m, 1H)， 8.33 (m, IH), 7.36 (d, IH), 7.20 (d, IH), 6.86 (d, I H), 6.65 (m， I H), 4.53 (m, 2H)， 4.10 (m, 1 H)， 3.88 (s, 3H)， 3.86 (d， 2H), 3.48 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)， 1.23 (rn, 2H), 0.76 (m, 1H), 0.20 (m, I H). (HI 'ω) 8「0-1 t'O '(HI 'ω) "Ό-8Ζ/0 '(HZ ' )
61Ί-9ΓΙ '(Η3 '^) 091 '(Ht 'ω) SO'WZ '(Η5 '^) ^'2"08"3 '(Η2 <uj) 9 ί'\ς-£ XUZ 'Ρ) 98 C '(Η£ 's) 88'ε '(ΗΙ 'ω) 01 "11 ΗΖ '山） ZS "9S '(HI 'Ρ) S99 '(HI 'Ρ) 98'9 '(HI 'Ρ) OZ'L '(HI 'Ρ) '(HI '^) 1C8 '(HI '« 568 δ :(ElDaD '^HW ΟΟ^ Μ'Η, li+n)O - ^) Ι^ z09N[D,fH"0 - ^
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CS6000/CT0ZN3/X3d ■9t9請 ΪΟΖ OAV 环己基嘧啶 -5-甲酰胺 f化合物 in的制务
(1) 4-(3
将 4-氣 -2- (甲硫基)嘧啶 ·5-羧酸乙酯 (5.0 g, 21.55 mmol), 3-氯 -4-甲氧基苄胺盐酸 盐 (4.0 g, 23.4 mmol)和三乙胺 (4.35 g, 43.1 mmol)溶于二氯甲烷 (100 mL)中，室温下搅 拌】 0小时 反应液水洗， 有机相无水硫酸镁干燥， 浓縮得固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄 氨基) -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (6.0 g,产率 76 %)。
(2) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-甲硫基)嘧啶 -5-羧酸的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (6.0 g, 16.3 mmol)和氢氧 化钠（1.】4 g, 28.57 mmol)溶于水（10 mL)和甲醇 (30 mL)及四氢呋喃 (30 mL)中， 反应液 60 'C下反应 lO lu 反应液降至室温滴加稀盐酸调 pH = 4, 固体析出， 过滤. 固体用甲 醇洗涤， 干燥得 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸 (4. 产率 76 %)。
(3) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸 (200 mg, 0.59 mmol)溶于二 氯甲烷 (20 mL)中， 冰水浴下加入 m-CPBA (101 mg, 0.59 mmol), 反应升至室温反应 5 h o 加水用二氯甲烷萃取， 有机层千燥， 浓缩得固体。 该产物不经提纯直接用于下 一步反应。 (4) 2-(3·氮 3.1.0]己垸 -3-基) -4-P-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸的制备
将 4-(3-氯 甲氧基苄氨基) -2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸 (196 mg, 0.55 mmol)和 3-^杂双环 [3.1.0]己垸盐酸盐 (79 mg, 0.66 mmol)溶于四氢呋喃 (15 mL)中，冰水浴下滴 加三乙胺 (I67mg, 1.65m ol)，升至室温反应 5 h。加水， 二氯甲烷萃取， 有机层干燥， 浓缩得固体。 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(5) 2-(3-氮杂双环 [3丄0]己垸-3-基) (3-氯斗甲氧基苄胺基)- ( -4.羟基环己 基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
将 2·(3·氮杂双环 [11.0]己垸 -3-棊) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基)嘧啶 -5-羧酸 (180 mg, 0.48 mmol), ^^C-4-羟基环己胺 (66 mg, 0.58 mmol)和 HATU(220 mg, 0.58 mmol)溶于 THF(20mL)中， 在冰水下加入 DIEA(0.25 mL， 1.44 mmol)。 室温下反应 8 h， 浓縮后 加水用乙酸乙酯萃取， 有机层千燥浓缩后经硅胶柱分离（二氯甲烷:甲醇 =20:1)得 2-(3-氮杂双环 [3丄0)己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基) -/Η^ίΓ-4-羟基环己基)嘧 啶 -5-甲酰胺 (141 mg, 产率 62 %)。
分子式： C24H30ClN5O3 分子量： 472.0 质谱 (m/e): 472.0 (M+1)
'H-NMR(400 MHZ, CDC13): δ 8.99 (t, IH), 8.08 (s, IH), 7.38 (d, IH), 7.18 (d, IH), 6.86 (d, IH), 5.66 (d, IH), 4.53 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.87 (m, IH), 3.86 (d， 2H), 3.64(m, IH), 3.50 (d, 2H), 1.29-1.85 (m, 11H), 0.74 (m,】H), 0.20 (m, IH).
实施例 11-1 2 3-氮杂双环 ί3.1.01己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 WV-f 羟 基环己基)嘧啶 -5-甲酰胺 (化合物 in的制各
将 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (180 mg, 0.48 mmol), 式-4-羟基环己胺 (66 mg, 0.57 mmol)和 HATU(220 mg, 0.58 mmol)溶于 四氢呋喃 (20 mL)中，室温加入 N,N-二异丙基乙胺 (0.25mL， 1.44 mmol 室温下反应 8h, 浓缩后加水用二氯甲垸萃取， 有机层干燥浓缩后经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =20:1)得 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -N-(^it-4-羟基环 己基)嘧啶 -5-甲酰胺 (Ml mg, 产率 62¼)。
分子式： C2<)H30ClN5O3 分子量： 472.0 质谱 (m/e): 472.0 (M+H^
'H-NMR(400 MHZ, CDC13): δ 8.92 (t, 1H), 8.08 (s, lH), 7.38(d, 1H), 7.19(d, 1H)， 6.86 (d, 1H), 5.54 (d,】H), 4.57-4.51 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 3H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H)， 1.39-1.22 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H).
实施例 12 (2-(3-氮杂双环 [3.1.01己烷 -3-基) -4-(3-氯斗甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-基) μ-甲 基哌嗪 -1- f化合物 12)的制备
将 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)嘧啶-5-羧酸(153 mg, 0.41 mmol), 1-甲基哌嗪 (49 mg, 0.49 mmoi)和 HATU(188 mg, 0.49 mmol)溶于四氢呋 喃 (20mL)中，在冰水浴下滴加 N,N-二异丙基乙胺 (0.14mL,0.82mmol)。室温下反应 8 h,加水 (20 mL),用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机层干燥浓縮后经硅胶柱分离 (二 氯甲烧：甲醇 =25:1)得 (2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-基 )(4-甲基哌嗪小基）甲酮 (35 mg,产率 19%)。
分子式： C23H29C1N602 分子量： 457.0 质谱 (m/e): 457.0 (M+tT)
'H-NMR(400 MHZ, CDC13): 57.95 (s， IH), 7.50 (m,】H), 7.40 (d, IH), 7.22 (d, 1H)， 6.88 (d, IH), 4.54 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (d, 2H), 3.64 (m， 4H), 3.51 (m, 2H), 2.43 (t, 4H), 2.32 (s， 3H), 1.60 (m， 2H)， 0.75 (m, IH), 0.23 (m, IH).
实施例 13 氮杂双环 己烷 -3-基) -4-f 3-氯 -4- (二甲氨基)苄氨基 V- (嘧啶 -2- 基甲基)嘧啶 -5，甲酰胺 (化合
(1) 4-(3-氯 -4- (二甲氨基)苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
操作同实施例 1(1), 产率 77«¼。
(2) 4- -氯 -4- (二甲氨基)苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸的制备
操作同实施例 1(2), 产率 95 %。
(3) 4_(3-氯 -4- (二甲氨基) 氨基 )-2- (甲硫基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的 制备
操作同实施例 1 (3), 产率 79 %。
(4) 4-P-親 -4-(二甲氨基)节氨基 )-2- (甲基亚磺酰基) -N- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲 酰胺的制备
操作同实施例〖(4)， 不经纯化直接用于下一步。
(5) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸-3-基)-4-(3-氯-4-(二甲氨基)苄氨基)-^(嘧啶-2-基甲 基)嘧啶 - -甲酰胺的制备
操作同实施例 1(5)， 产率 4 %。
分子式： C24H27C1N80 分子量： 479.0 质谱 (m/e): 479.0 (M+H")
'H-NMR(400 MHZ, DMSO- ，其盐酸盐)： δ 13.40 (brs, I H), 10.08 (t, 1 H)，9.73 (t, 1 H)， 8.77 (d, 2H), 8.60 (s, I H), 7.51 (s, I H), 7.42 (m, 3H), 4.55 (m, 4H), 3.89 (d， 2H), 3.65 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.75 (d, 2H), 0.74 (m, IH), 0.22 (m, 1 H). 实施例 14 氯 -4-甲氧基苄氨基 WV-ί嘧啶 -2-基甲基 Ζ-σ-氮杂螺 13.51壬垸 -7-甚、 嘧啶 -5-甲酰胺 ( 14)的制备
将 4-(3-§ -甲氧基苄氨基) -2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (201 mg, 0.45 mmol)和 7-氮杂螺 [3.5]壬烷 (62 mg, 0.5 mmol)溶于四氢呋喃 (20 mL)中， 滴加三乙胺 (137 mg， 1.35 mtnol)， 室温下反应 8 h。 加入水二氯甲烷萃取， 有机相无 水硫酸钠干燥， 经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =50: 1)得白色固体 (83 mg， 产率 36 %)。
分子式： C26H30ClN7O2 分子量： 508.0 质谱 (m/e): 508.0 (M+lT)
'H-NMR(400 MHZ, CDCh): δ 9.00 (t, I H), 8.72 (d, 2H), 8.42 (s, I H), 7.39 (s， IH), 7.32 (t, IH), 7.25 (t, IH), 7.20 (d, I H), 6.86 (d, I H), 4.80 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.59 (m, 4H).
实施例 IS 4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 WV- (嘧啶 -2-基甲基 )-2-(6-氮杂螺 12.51辛垸 -6-基) 嘧啶 -5-甲酰胺 (化合物 15)的制备
将 4-(3-氣 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (134 mg, 0.30 mmo】)和 6-氮杂螺 [2.5]辛烷 (50 mg, 0.45 mmol)溶于 THF(15 mL)中， 滴 加三乙胺 (61 mg, 0.60 mmol), 室温下反应 8 h。 加入水二氯甲垸萃取， 有机相无水 硫酸钠干燥， 经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =80: 1)得白色固体 (41 mg， 产率 28 %)。 分子式： C25H28CIN702 分子 fi: 494.0 质谱 (m/e): 495.0 (M+H")
'H-NMR(400 MHz, CDC13): S 9.02 (t, I H), 8.74 (d, 2H), 8.42 (s, I H), 7.39 (s, IH), 7.34 (t, I H), 7.25 (t， I H), 7.20 (d, I H), 6.86 (d, I H), 4.80 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (t, 4H), 1.39 (t, 4H), 0.38 (s, 4H).
实施例 16 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(2,6-二氮杂螺【3.41辛烷 -6-基)嘧啶 -S- 甲酰胺 f化合物 161的制备
将 N-苄基 -4-P-掇 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰棊)嘧啶 -5-甲酰胺 (170 mg, 0.38 mmol)和 2,6-二氮杂螺 [3.4]辛垸 -2-羧酸叔丁酯 (74 mg, 0.35 mmol)用无水四氢呋 喃（l O mL)溶解， 滴加三乙胺 (101 mg, 】.0 mmol), 室温下反应 4 h。 加入水二氮甲垸 萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后固体经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =80: 1)得白 色固体 100 mg。 将该产物溶于二氯甲垸 (15 mL)中， 加入三氟乙酸 (1 mL), 室温搅 拌反应 2 h后， 将溶剂蒸干得 N-苄基 -4-(3- -4-甲氧基苄氨基 )-2-(2,6-二氮杂螺 [3.4] 辛垸 -6-基) μ密啶 -5-甲酰胺 (38 mg, 总产率 20
分子式： C26H29C1N602 分子量： 493.0 质谱 (m/e 493.0 (M+H+)
'H-NMR(400 MHZ, DMSO-A, 其三氟乙酸盐)： δ 9.90 (brs, IH), 9.18 (m, 3H), 8.41 (s， I H), 7.24-7.48 (m, 7H), 7.10 (m, IH), 4.58 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.81 (s， 3H), 3.74 (m, 2H), 3.56 (m, 2H)， 2.27 (m, 2H).
实施例 Π 4-f3-氯 -4.甲氧基苄氨基 2-(7-甲基 -2,7-二氮杂螺 i4.Sl葵垸 -2-基 WV- (嘧啶 -2- 基甲基 1嘧啶 -5-甲酰胺 (化合物 Π)的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基) -N- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (100 mg, 0.22 mmol)和 7-甲基 -2,7-二氣杂螺 [4.5】葵烷 (42 mg, 0.27 mmo】)溶于四氢呋 喃 ( 10 mL)中， 滴加三乙胺 (68 mg, 0.67 mmol)， 室温下反应 4 h。加水二氯甲垸萃取， 有机相无水硫酸钠干燥， 经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =20: 1)得白色固体 4-(3-氯 -4- 甲氧基苄氨基 )-2-(7-甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.5]葵烷 -2-基) -N- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲 酰胺 (20 mg, 产率 17 %)。
分子式： C27H C1NS02 分子量： 537.0 质谱 (m/e): 537.0 (M+l^) 'H-NMR(400 MHZ, CDCI3): 5 9.02 (m, 1H), 8.74 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.32 (m, 3H), 6.87 (d， 1H), 4.80 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42-3.89 (m, H), 2.54 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.00 (m, 2H),〗 .78 (m, 4H), 0.52 (m, 2H).
实施例 18 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(7-甲基 -2,7-二氮杂嫘 14.41壬烷 -2-基 WV- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 f化合物 18)的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基) -N-(嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (429 mg, 0.96 mmol)和 DIEA(0.22 mL， U 2 mmo】)溶于 DCM(30 mL)中， 然后加入 2- 甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 (154 mg, 1.1 mmol) , 室温反应过夜。 旋千溶液后加水用 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =20.· 1 -10:】）得白色 固体 (20 mg, 产率 4 %)。
分子式： C26H3 IC1N802 分子量： 523.0 质谱 (m e): 523.0 (M+H^) !H-NMR(400 MHz, CDClj): δ 9.07(m, 1 H), 8.74(m, 2H), 8.43 (s, 1 H), 7.21 -7.41 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.17 (m, 4H),
实施例 19 4-ί3，氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(7-甲基.2,7-二氣杂嫘 13.51壬垸 -2-基) 嘧啶 -2-基甲基) -5-甲酰胺 (化合物 19)的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氡基苄胺基 2-(甲基亚磺酰基) -ΛΗ嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (152 mg, 0.34 画 ol)和 2-甲基 -2,7-二氮杂嫘 [3.5]壬垸 (70 mg, 0.50 mmol)溶于 10 mL THF中， 滴加三乙胺 (68 mg, 0.67 mmol), 室温下反应 4 h。 旋干溶液后加水二氯甲 萃取， 无水硫酸钠千燥， 柱分离 (二氯甲'烷:甲醇 =20: 1)得白色固体 4-(3-氯 -4-甲氧 基苄胺基) -2-(7-甲基 -2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 ( 16 mg, 9%)。
实施例 19-1 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-Γ7-甲基 -2,7-二氮杂螺 [3.51壬烷 -2- 基 WV-f嘧
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基) -N- (嘧啶 -2·基甲基)嘧啶 -5-甲酰 胺（152 mg, 0.34 mmol)和 2-甲基 -2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷 (70 mg, 0.50 mmol), HATU(383 mg, 1 mmol)溶于 THF(10 mL)中, 滴加三乙胺 (68 mg, 0.67 mmol), 室温 下反应 4 h。加水 (50 mL),二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠千燥，经硅胶柱分离 (二 氯甲垸：甲醇 =20:1)得白色固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(7-甲基 -2，7-二氮杂螺 [3.5] 壬垸 -2-基) (嘧啶 -2-棊甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (16 mg,产率 9 )0
分子式： C26H3IC1N802 分子量： 523.0 质谱 (m/e): 524.0 (M+H^
'H-NMR(400 MHZ, D SO-^, 其盐酸盐)： δ 13.8 (brs, IH), 10.89 (brs, IH), 10.06 (t, IH), 9.68 (t, IH), 8.75 (d, 2H), 8.67 (s， IH), 7.44 (s, IH), 7.40 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.09 (d, 1 H)， 4.58 (m, 4H), 3.98 (m, 4H)， 3.80 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.68 (s, 3H): 2.02 (m, H).
实施例 20 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )- 6-甲基 -2,6-二氮杂嫘【3.31庚烷 -2-基 V- (嘧 啶 -2-基甲
将 4-(3·氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (120 mg, 0.27 mmol)和 2-甲基 -2,6-二氣杂螺 [3.3]庚垸 (45 mg, 0.40 mmol)溶于四氢呋 喃（15mL)中， 冰水浴下滴加三乙胺 (82 mg， 0.81 mmol), 室温下反应 8 h。 旋干溶液 后加水二氯甲烷萃取， 有机相无水硫酸钠干燥， 经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇:三乙 胺 =10.·〗 :0.008)得白色固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -2-(6-甲基 -2,6-二氮杂螺 [3.3】庚 烷 -2-基) (嘧啶 -2·基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (35 mg, 产率 26 %)0
分子式： C24H27CiN802 分子量： 495.0 质谱 (m/e): 495.0 (M+H+) 'H-NMR(400 MHZ, CDCU): δ 9.07 (t, IH), 8.72 (d, 2H), 8.38 (s, IH), 7.39 (d, IH), 7.36 (t, IH), 7.24 (t, IH), 7.20 (d, IH), 6.86 (d, IH), 4.78 (d， 2H), 4.53 (d, 2H), 4.20 (s, 4H)， 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 2.35 (s, 3H).
实施例 21 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(5-氮杂嫘》2.41庚烷 -5-基)嘧啶 -5-甲酰 胺 ί化 21)的制备
反应操作方法同实施例 3 (3), 产率 18°/。。
将 V-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-甲酰胺 (180 mg, 0.41 mmol)和 5·氮杂螺 [2.4]庚垸 (59 mg, 0.61 mmol)用无水四氢呋喃（15 mL)溶解， 冰 水浴条件下滴加三乙胺 (82 mg, 0.82 mmol), 室温下反应 8 h。 用水淬灭反应， 二氯 甲烷萃取，无水硫酸钠千燥，浓缩后固体经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =50:1)得固体 (35 mg, 产率 18%)。
分子式： C26H2gClN502 分子量： 478.0 质谱 （m/e): 479.0 (M+H+) 'H-NMR(400 MHz, DMSO-^,其盐酸盐)： δ 10.0 (br s, IH), 9.30 (m, IH), 8.42 (s, IH), 7.45 (m, IH), 7.24-7.35 (m, 6H), 7.09 (m, IH), 4.58 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (m, 2H)， 3.42 (m, 2H)， 1.95 (m, 2H), 0.92 (s, 4H).
实施例 22 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-ί2-甲基 -2,7-二氮杂嫘 f3,51壬烷 -7-基) 嘧啶 -5-甲酰胺 (化合物 22)的制备
(]) N-苄基 ·4-(3-氣 -4-甲氧基苄氮基 )-2-(2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷 -7-基)嘧啶 -5-甲 酰胺的制备
实验操作步骤同实施例 16,反应物 2,6-二氮杂嫘【3.4]辛烷 -2-羧酸叔丁酯以 2,7- 氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-羧酸叔丁酯 (112 mg, 0.5 mmol)代替， 产率 42 %。
(2) N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧棊苄氨基 )-2-(2-甲棊 ·2，7-二氮杂螺 [3.5〕壬烷 -7-基)嘧 啶 -5-甲酰胺的制备
实验歩骤同实施例 10 ( 3 ) , 步骤 3 中的反应物三乙酰氧基硼氢化钠以 NaBH4(57mg, 1.5 mol)代替 , 产率 76 %。
分子式： C28H3;iClN602 分子量： 521.0 质谱 （m/e): 521.0 (M+lT) lH-NMR(400 MHz, CDClj): 5 9.05 (m, IH), 8.17 (s, IH), 7.30-7.37 (m, 6H), 7.18(d, IH), 6.87(d, IH), 6.18(m, IH), 4.54 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (m, 4H). 3.50 (m, 4H), 2.64 (s，3H), 1.83 (m, 4H).
实施例 23 N-苄基 -2-(3-氧 -8-氮杂双环 13.2.11辛烷 -8-基) -4-f3-氯 ~4-甲氧基苄氨基 1嘧 啶 甲 f化合物 23)的制备
将 4-(3-氯《4-甲氧基苄胺基) -2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (222 mg, 0.5 mmol)和三乙胺 (0.25 mL, 1.35 mmol)用 30 mL无水 THF溶解， 然后加 入 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐 (90 mg， Ο.ό mmol)， 室温反应过夜。 旋干溶 液后加水二氣甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 柱分离 (石油醚:乙酸乙酯 =1 : 1)得白色固 体 (60 mgs 24%)。
实施例 23-1 N-苄基 -2-(3-氧 -8-氮杂双环【3.2.11辛烷 -8-基) 氯 -4-甲氧基苄氨基) 嘧啶 -5-甲酰胺 f化合物 23)的制备
将 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-甲酰胺 (222 mg, 0.5 mmol)和 NN-二异丙基乙胺 (0.25 mL, 1.35 mmol)用二氯甲烷溶解，然后将 3-氧杂 -8-^杂双环 [3.2J ]辛烷盐酸盐 (90 mg, 0.6 mmol)溶于四氢呋喃，0 'C下加入进反应体 系， 室温反应过夜。 加入水， 乙酸乙酯萃取， 有机层水洗， 饱和氯化钠水溶液洗， 无水硫酸钠干燥， 旋干溶液后经硅胶柱分离 (石油醚:乙酸乙酯 =1 :】）得白色固体 (50 mg,产率 19 %)。
分子式： C26H28CIN503 分子量： 494.0 质谱 (m/e 494 ( +H+)
'H-NMR(400 MHz, DMSO-4 其盐酸盐)： δ 10.00 (brs, 1 Η), 9.36 (brs, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.23-7.34 (m, 6H), 7.08 (d, 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 1 .99 (m， 4H).
实施例 24 V-苄基 -2-(3,8-二氮杂双环【3.2.11辛烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5 -輔鍾 ^24動
实验歩骤同实施例 16， 反应物 2,6-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -2-羧酸叔丁酯以 (1 Λ,55)-3,8-二 ¾杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -8-羧酸叔丁基酯 (129 mg, 0.61 mmol)代替，两步总 产率 35 %。
分子式： C26H29C1N602 分子量： 493.0 质谱 (m e): 493 (M+ H+) lH-NMR(400 MHz, CDC13): 5 9.01 (m, I H), 8.16 (s， I H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.20 (d, I H), 6.86 (d, I H), 6.10 (m, IH), 4.55 (m， 4H), 4.36 (d, 2H)， 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.72 (m, 4H).
实施例 2S 2-i3-氮杂双环 13.1,01己烷 -3-基) -4-((S-钗 -6-甲氧基吡啶 -3基)甲氨基 WV- (嘧 啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰 (化合物 25)的制
(1 )4- 5-氯 -6-甲氧基吡啶 -3-基)甲氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
实验步骤同实施例 1 (1),步骤 1中的反应物 3-氯 -4-甲氧基节胺以 (5-氯 -6-甲氧 基吡啶 -3-基)甲胺代替， 产率 23.3 %。
(2)4-((5-M-6-甲氧基吡啶 -3-基)甲氨基) -2-(甲硫基)嘧啶 -5-羧酸的制备
操作同实施例 1 (2), 产率 63.2 %.
(3)4-[(5-氯 -6-甲氧基吡啶 -3-基)甲氨基】 -2- (甲硫基) -N-(嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲 酰胺的制各
操作同实施例 1 (3) , 产率 61.2 %。
(4)4-((5-氯 -6-甲氧基吡啶 -3-基)甲氨基 )-2· (甲硫基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5·甲 酰胺的制备
操作同实施例！(4), 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(5)2-(3-氮杂双环【3.1 .0]己烷 -3-基) -4-((5-氯 -6-甲氧基吡啶 -3-基)甲氨基) -N-(嘧啶 -2- 基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
操作同实施例 1 (5)， 产率 25.7 %。
分子式 '· C22H23C1N802 分子量： 466.9 质谱 (m/e): 466.9 ( +lT)
Ή NMR(400 MHz, CDC13): δ 9.07 (t, 1 H), 8.73 (d5 2H), 8.41 (s， I H), 8.06 (s, 1 H), 7.70 (d， ! H), 7.33 (t, 1 H), 7.24 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.62 (s， 2H), 0.75 (m, 1 H), 0.23 (m, I H).
实施例 26 2-G，氮杂双环 13.1.01己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨華 V-fi7-甲基 -7-氮 杂螺 壬烷 -2-基 1
(1 ) 2-((2-(3-氮杂双环 [3· 1 .0]己焼 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨 基)甲基 -7-氣杂蟝环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯的制备
将 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基)嘧啶 -5-羧酸 （1 87 mg, 0.50 mmol )， 2- (氨甲基) -7-氮杂螺环 [ 5)壬烷 -7-羧酸叔丁酯（ 140 mg， 0.55 mmol ) 和三乙胺 ( 101 mg, I mmol ) 溶于 THF(10 mL)中. 在冰水下加入 HATU C266 mg> 0.70 mmoDo室温下反应 4 h, 浓缩后加水用乙酸乙酯萃取， 有机层干燥浓縮后经硅 胶柱分离（二氯甲烷:甲醇 -20: 1 )得2-[[2-(3-氮杂双环[3.1.0]己垸-3-基)-4-(3-氯-4-甲 氧基苄胺基)嘧啶 -5-甲酰胺基]甲基] -7- 杂螺环 13.5]壬垸 -7-羧酸叔丁酯 220 mg, 产 率 72 %。
(2) W-(7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基甲基 )-2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸-3-基)-4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基嘧啶 -5-甲酰胺的制备
将 2-[[2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基)嘧啶 -5-甲酰胺基: 甲基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 ( 220 mg, 0.36 mmol ) 溶于 15 mL DCM 中， 加入 l mL TFA, 室温下搅拌 2 h, 浓缩的固体， 产率 100 %。 该产物不经提纯 直接用于下一步。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -N-((7-甲基 -7-氮杂 螺 [3.5 -2-基)甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
将上述 N-(7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基甲基 )-2-(3-氮杂双环 [3丄 0】己烷 -3-基) -4-(3- 氯 -4-甲氧基苄胺基)嘧啶 -5-甲酰胺溶于 20mL THF中， 加入 ImL 甲醛水溶液， 室温 反应 l h后， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 （134mg, 0.63 mmol ) , 继续反应 4h。 加水淬 灭， 过滤， 干燥， 浓缩后固体经硅胶柱提纯 （二氯甲烷：甲醇 =20: 1 ) 得 2-(3-氮杂双 环 [3.1 .0]己烷 -3-基)斗 (3-氯 -4-甲氧基苄胺基) -N-f(7-甲基 -7-氮杂螺 [3.5]壬垸 -2-基)甲 基]嘧啶 -5-甲酰胺 39mg, 产率 21%。 实施例 26_1 2-G-ffl^ 环 ί3.1.01己烷 -3-基) -4-ί3-氯 -4-甲氧基苄氨基 V 7-甲 基 -7-氮杂嫘 i3.Sl壬焼 -2. -5-甲酰 化合物 26、的制各
( 1) 2-((2-(3-氣杂双环 [3.1.0]己烷 -3-棊) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨 基)甲基) -7-氮杂螺环 [3.5】壬垸 -7-羧酸叔丁酯的制备
将 2·(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基 -(3-氯 ·4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (375 mg, 1 mmol), 2- (氨甲基) -7-氮杂螺环 [3.5】壬烷 -7-羧酸叔丁酯 (275 mg, 1 .1 mmol)和 N,N- 二异丙基乙胺 (0.5 mL, 2.8 mmol)溶于 THF(40 mL)中 , 在冰水下加入 HATU(439 mg, 1 .2 mmol). 室温下反应 12 h, 加水淬灭用二氯甲烷萃取， 有机层水洗， 饱和氯化钠 水溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶柱分离（二纨甲垸：甲醇 =20: 1)得 2- ((2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氣 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨基）甲 基) -7-氮杂螺环 [3.51壬垸 -7-羧酸叔丁酯 (420 mg,产率 69 %)。
(2) N-(7-氮杂螺环 [3.5]壬垸 -2-基甲基 )-2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸-3-基)-4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
将 2-((2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氮基)嘧啶 -5-甲酰氨基) 甲基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬垸 -7-羧酸叔丁酯 (420 mg, 0.69 mmol)溶于 DCM (50 mL)中， 加入三氟乙酸 (0.6 mL, 7.2 mol), 室温下搅拌 5 h, 浓縮得固体， 该产物不经提纯直 接用于下一歩。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己嫁 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)- N-((7-甲基 -7-氮杂 螺 [3. -2-基)甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
将上述 N-(7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基甲基 )-2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)-4-(3- 氯斗甲氧基苄氨基)嘧啶-5·甲酰胺(357ng，0.7mmol)溶于甲醇(50mL)中， 加入甲醛 水溶液 (284 mg, 3.5 mmo!),缓慢加入硼氢化钠（】33 mg, 3.5 mmol),室温继续反应 10 h。加水淬灭， 乙酸乙酯萃取，千燥，浓缩后固体经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =20:1) 得 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -N-((7-甲基 -7-氮杂螺 [3.5] 壬烷 -2-基)甲基)嘧啶 -5-甲酰胺 (100 mg, 产率 27.4 %)。
分子式： C28H37C1N602 分子量： 525.】 质谱 (m/e): 526 (M+H+)
'H-NMR(400 MHZ, CDCI3): δ 8.92 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.39 (s， 1H)， 7.20 (d, IH), 6.87 (d, 1H)， 5.88 (s, IH), 4.53 (m, 2H), 3.89 (s， 3H), 3.85 (d, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.81 (s, IH), 2.22 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 8H), 0.75 (m, IH), 0.21 (m, IH). 实施例 27 4-(3-氮 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(2-f羟甲基 )-3-氮杂双环 13.1.01己烷 -3- 基 WV- (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5·甲酰胺 (化合物 27)的制备
实验步骤同实施例 1(5)，步骤 5中的反应物 3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐以 (3-氮杂 双环 [11.0]己烷 -2-基)甲醇 盐酸盐(651^，0.540^0【)代替， 获得化合物 27。
分子式： C24H26C1N703 分子量： 496.0 质谱 (m/e): 496.2 (M+H+)
'H-NMR(400 MHZ, CDC13): 69.10 (brs, IH), 8.73 (d, 2H), 8.27 (s, IH), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, IH), 7.19 (d, IH), 6.87 (d, IH), 4.77(d, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.47 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.85 (m, 1H)， 3.74 (m， IH), 3.55 (m,lH), 1.55 (m,lH), 1.33 (m, 2H), 0.76 (m, lH),0.17(s, IH).
实施例 28 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-ί6-氣杂蟪环 13.41辛垸 -6-基)嘧啶 -5-甲 薩 ¾12編
操作同实施例 1 (5), 产率 80%。
分子式： C27H3DCIN502 分子量： 492.0 质谱 (m/e): 492.3 (M+H+)
'H-NMR(400 MHz, DMSO-i/d): δ 9.19 (m, IH), 8.71 (m, IH), 8.46 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.19 (t, IH), 7.06 (d, IH), 4.48(d, 2H), 4.38 (d， 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43(m, 4H),】.87-1.95 (m, 8H). 实施例 28-1 N-苄基 -4-0-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(6-氮杂蟝环 ί3.41辛烷 -6-基 1嘧啶 -S-甲 酰胺 ί化
实验步骤同实施例 21, 但反应物 5-氮杂嫘 [2.4]庚烷以 6-氣杂螺 [3.4]辛垸 (50 mg, 0.45mmol)代替， 获得化合物 28, 产率 80%。
分子式： C"H30ClN5O2 分子量： 492.0 质谱 (me): 492.3 (M+H^
'H-NMR(400 MHZ, DMSO-c/tf): δ 9.19 (m, IH), 8.71 (m, IH), 8.46 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.19 (t， IH), 7.06 (d, IH), 4.48(d, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43(m,4H), 1.87-1.95 (m, 8H).
实施例 29 N-苄基 -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(4-铒杂螺环 [2.41庚烷 -4-基)嘧啶 -S-甲 酰胺 (化
操作同实施例 1 (5)， 产率 15°/。。
分子式： C26H28C1N502 分子量： 478.0 质谱 (m/e): 478.2 (Μ+ίΤ)
'H-NMR(400 MHz, DMSO- 其盐酸盐)： δ 9.90 (brs, IH), 9.32 (brs, 1H)， 8.40 (s, IH), 7.33 (m, 6H), 7.32 (s, IH), 7.19 (d, IH), 7.11 (d, IH), 4.54(d, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69(m, 2H), 1.97(s， 4H), 1.85(s, 2H), 0.52 (s, 2H).
实施例 29-1 /V-苄基 氯 -4-甲氧基苄氨基 2-f4-氮杂螺环【2.41庚烷 ~4-基)嘧啶 -S- 甲酰胺 f化合物 29)的制备
实验步骤同实施例 21， 反应物 5-氮杂蟝 [2.4j庚垸以 4-氮杂螺 [2.4]庚垸 (190 mg, 2.0 mmol)代 获得化合物 29, 产率 15%。
分子式： C26H2SCIN502 分子量： 478,0 质谱 (m/e): 478.2 (Μ+ίΤ)
]H-NMR(400 MHZ, DMSO-^, 其盐酸盐)： δ 9.90 (brs, IH), 9.32 (brs, IH), 8.40 (s, IH), 7.33 (m， 6H), 7.32 (s, IH), 7.19 (d, IH), 7.11 (d, IH), 4.54(d, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69(m， 2H), 1.97(s, 4H), 1.85(s, 2H), 0.52 (s, 2H).
实施例 30 节基-4-0-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(6,6-二甲基-3-氮杂双环|3.】.01己垸 -3- 基)嘧啶 - -甲酰胺 (化合物 30)的制备
操作同实施例 1 (5)， 产率 42%。
分子式： C27H]0ClN5O2 分子量： 492.0 质谱 (m/e): 492.0 (M+H+)
'H-NMR (顿 MHz, CDC13): δ 8.99 (m, IH), 8.16 (s, IH), 7.41 (d， IH), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.20 (d, IH), 6.86 (d， IH), 6.08(m, IH), 4.55 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.06 (s, 3H),0.89 (s, 3H).
实施例 30-1 TV-苄基 -4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 Z-(6,6-二甲基 -3-Sl杂双环 13.1.01己烷 -3-基)嘧啶 -5-甲酰胺 (化合物 301的制备
实验步骤同实施例 21 ,但反应物 5-氮杂蟝 [2.4]庚烷以 6,6-二甲基 ·3-氮杂双环 [3.1.0] 己烷 (68mg,0.6】 mmol)代替， 获得化合物 30, 产率 42 %。
分子式： C27H30ClN5O2 分子量： 492.0 质谱 (m/e): 492.0 (M+H+)
'H-NM (400 MHZ, CDCI3): δ 8.99 (m, 1H)， 8.16 (s， IH), 7.41 (d, IH), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.20 (d， IH), 6.86 (d, IH), 6.08(m,】H), 4.55 (m， 4H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
实施例 31 2-(3-氮杂双环【3.1.01己烷 -3-基) -4 5-氯 -6-甲氧基 二氢 -IH-茚 -2- 基氨基 WV- (嘧啶 -2-基甲基) -5-甲酰胺 f化合物 31)的制备
(1) 4-(5-氯 -6-甲氧基 -2,3-二氢-】 H-茚 -2-基氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的 制备
实验歩骤同实施例 1(1)， 步骤 1 中的反应物 3-氯 -4-甲氧基苄胺以 5-氣 -6-甲氧 2，3-二氢 -1H-茚 -2·胺 (1 g，4.3mm0l)代替， 获得产物， 该产物不经提纯直接用于下 -步反应。
-5-羧酸的制备
挽作同实施例 1(2), 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3) 4-(5-氯 -6-甲氧基 -2,3-二氢 -1H-茚 -2-基氨基 )-2- (甲硫基) (嘧啶 -2-基甲基） 嘧啶 -5-甲酰胺的制备
操作同实施例 1 (3), 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(4) 4-(5-氯 -6-甲氧基 -2,3-二氢 - 1 H-茚 -2-基氨基 )-2- (甲基亚磺酰基) (嘧啶 -2-基 甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备
操作同实施例 1(4), 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(5) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基 )-4-(5-氯 -6-甲氧基 -2,3-二氢 -1 H-茚 -2-基氨 基) (嘧啶 -2-基甲基)嘧啶 -5-甲酰胺的制备 •68-
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实验步骤同实施例 21 , 但反应物 5-氮杂螺 [2.4j庚烷以 (3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -2- 基)甲醇 (65mg,0.54mmol)代替， 获得化合物 32, 产率 28 %。
分子式： C26H2SC1N503 分子量： 494.0 质谱 (m/e): 494.2 (M+H^
'H-NMR(400 MHZ, CDC13): 59.1 (m， 1H)， 8.05 (s， IH), 7.29-7.38 (m， 6H), 7.21 (m, IH), 6.88 (d， 1H)， 6.15 (m, IH), 4.58 (m, 4H), 4.41 (m, IH), 4.07 (d, IH), 3.89 (s, 3H), 3.81 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.55 (m, IH), 1.61 (m, 3H)， 0.87 (m, 1H)， 0.20 (m, IH).
实施例 33 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 WV-i4-氟苄基 )-2-(2- (羟甲基 3-氮杂双环 13.1.01己
实验歩骤同实施例 2(3)，歩骤 3中的反应物吡啶 -2-基甲胺以 (4-氟苯基)甲胺 (41 mg, 0.33mmol)代替， 获得化合物 33， 产率 32%。
分子式： C26H27C1FN503 分子量 ·· 512.0 质谱 (me): 512.2 (M+H+) 'H-NMR(400 MHZ, CDC ): δ 9.08 (m, IH), 8.05 (s， IH), 7.37 (m, IH), 7.29 (m， IH), 7.20 (d, IH), 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, IH), 6.20 (m, 1H)， 4.52 (m, 4H), 4.41 (m, IH), 4.07 (d, IH), 3.89 (s, 3H), 3.82 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.52 (m, IH), 1.56 (m, IH), 1.32 (m， 2H), 0.88 (m, lH),0.15(m, IH).
实施例 34 4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-ί2-ί羟甲基 )-3-氮杂双环【3.1,01己烷 -3- 基 W -i2-吗啉乙基)嘧啶 -5-甲酰胺 f化合物 34)的制备
实验步骤同实施例 2(3),步骤 3中的反应物吡啶 -2·基甲胺以 2-吗啉基乙烷 -1-胺 (41 mg,0.32mmol)代替， 获得化合物 34, 产率 24%。
分子式： C25H;)3aN604 分子量： 517.0 质谱 (me): 517.3 (M+H+) 'H-NMR(400 MHZ, CDC13): 59.10 (m, IH), 8.05 (s, IH), 7.36 (s, IH), 7.21 (d, IH), 6.88 (d, IH), 6.51 (m, IH), 4.55 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.09 (m, IH), 3.89 (s, 3H), 3.85 (m, IH), 3.53-3.72 (m, 5H), 3.41 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 6H), 1.56 (m, IH), 1.32 (m， 2H), 0.75 (m, IH), 0.15 (m, IH).
实施例 35 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 羟基环己基 Ζ-ί2- (羟甲基) -3-氮 杂双环 ί3丄 0 -3-基)嘧啶 -5-甲酰胺 f化合物 35)的制备
实验步骤同实施例 2(3)， 但步骤 3中的反应物 1 -苄基吡咯垸 -3 -酮以及 it-4-羟基环 己胺 (64mg,0.55 mmol)代替， 获得化合物 35， 产率 28%。
分子式： C25H32C1N504 分乎量： 502.0 质谱 (m/e): 502.3 (M+ VC) 'H-NMR(400 MHZ, CDCU): 69.08 (m, IH), 8.00 (s, IH), 7.37 (s， IH), 7.20 (d,】H), 6.87 (d, IH), 5.64 (m, IH), 4.55 (m, 2H)， 4.43 (m， IH), 4.08 (d, IH), 3.89 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (m, IH), 2.03 (m, 6H)， 1.57 (m, IH), 1.41 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 0.76 (m, IH), 0.15 (m, IH). -Σ6-
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实施例 38 4-G-氲 -4-甲氣某苄氨基 羟基环己基) -2-f5-氣杂螺 12.41庚 烷 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺 (化合物 38)的制备
(1 ) -(3·氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺 -5-羧酸乙酯的制备
操作同实施例 2(1), 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(2) 4- 3-氯 -4-甲氧基苄氨基-2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
原料为 5-氮杂螺 [2.4]庚垸 盐酸盐 ( 14.6 mg, 109 mmol), 操作同实施例 2(2)， 产 率 81 %。
(3) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(5-氮杂螺环 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5-羧酸的制备 -f6'
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实验步骤同实施例 2(3)， 但步骤 3中的反应物吡 甲胺以 2-吗啉基乙烷小胺 (100mg，0.77mmol)代替， 获得化合物 39, 产率 59%。
分子式： C25H33CIN603 分子量： 501.0 质谱 (m/e): 501.3 (M+H*)
'H-NMR(400 MHZ, CDCI3): 69.02 (s, IH), 8.19 (d, IH), 7.38 (m, IH), 7.19 (m, IH), 6.85 (m, IH), 6.61 (m, IH), 4.55 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.47 (m， 4H), 1.86 (m, 2H), 0.61 (m, 4H).
实施例 40 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 吡啶 -2-基甲基 >-2-(S-氮杂螺 12.41庚烷 -S- ¾ ¾啶 -S- 401的制备
实验步骤同实施例 2(3) , 但歩骤 3中的反应物吡啶 -2-基甲胺以吡啶 -2-基甲胺 ( 117 mg, 1.08mmol)代替, 获得化合物 40, 产率 60%。
分子式： C25H27C1N602 分子量： 479.0 质谱 (m/e): 479.2 ( +1)
1H-NMR(400 MHz, CDC13): δ 9.03 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.37 (d, IH), 7.68 (t, IH), 7.39 (m, 2H)， 7.31 (d, IH), 7.18 (m, 2H), 6.85 (s,】H), 4.67 (d, 2H), 4.55 (d, 2H)， 3.87 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.61 (m, 4H).
实施例 41 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 WV- (嘧啶 -2-基甲基 )-2-<5-氮杂螺 12.41庚烷 -5- 基)嘧啶 -5-甲酰胺 f化合物 41)的制备
实验步骤同实施例 2(3) , 但步骤 3中的反应物吡啶 -2-基甲胺以嘧啶 -2-基甲胺 (1 18 mg，0.90 mmol)代替， 获得化合物 41， 产率 65 °/。。
分子式： C24H26C1N702 分子量： 480.0 质谱 (m/e): 480.2 (M+
'H-NMR(400 MHZ, CDC13): 5 9.03 (s, I H), 8.72 (d， 2H), 8.42 (d, IH), 7.38 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.86 (m， I H), 4.81 (d, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)， 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.61 (m, 4H).
实施例 42 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 WV-(2- (哌嗪 -1»基)乙基) ·2-(5-氮杂螺 12.41庚烷 -S-基)嘧啶 甲酰胺 ί化 42)的制备
( 1 ) 4-(2-(4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -2-(5-¾杂螺 [2.4]庚烷 -S-基)嘧啶 -5-甲酰胺)乙 基)哌
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基 )-2-(5-氮杂螺环 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5-羧酸 （1.0 g, 2.58 mmol), 4-(2-氨乙基)哌嗪-卜羧酸叔丁酯（ 708 mg, 3.09 mmol)和 HATU (1.17g, 3.09 mmol) 溶于 50mLTHF中， 加入 DIEA (1 mL, 5.16mmol)e 室温下反应 8 h, 加水用二氯甲垸萃取， 有机层干燥浓缩后经硅胶柱分离 （二氣甲烷： 甲醇 =150: 1) 得 4-[2-[4-(3-氯 -4·甲氧基苄胺基 )-2-(5-氮杂螺环 [2.4J庚烷 -5-基)嘧啶 -5·甲酰胺]乙基] 哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 871mg, 产率 56¼。
(2) 4-(3-氯 -4-甲氧 - 苄氨基) -N-(2- (哌嗪- 基)乙基) -2-(5·氣杂螺 [2.4]庚垸 -5-基) 嘧啶 -5-甲酰胺的制备
将 4·[2-[4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基) -2-(5-氮杂嫘环 [2.4j庚烷 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺] 乙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯（871 mg, 1.45 mmol)溶于 10mL DCM中，加入 lmLTFA, 室温下搅拌 6 h, 浓縮得到白色固体 4-(3-氯 -4-甲氧基苄胺基) -N-[2- (哌嗪小基)乙 基] -2-(5-氮杂螺环 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺 660 mg, 产率 91«½。
分子式： C25H34C1N702 分子量： 500.0 质谱 (m/e): 500.3 (M+H+) Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.06 (m, IH), 8.24 (d, IH), 7.37 (m, IH), 7.20 (t, IH), 6.86 (d, IH), 6.60 (m, IH), 4.56 (d, 2H)， 3.88 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.66 (t, 2H)， 1.88 (m, 2H), 0.62 (m, 4H).
实施例 42 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 V-(2-i哌嗉小基)乙¾)-2-(5-氮杂螺【2.41庚烷 -5-基)嘧啶 -S-甲酰胺 ί化合物 O的制备
(1) 4-(2-(4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺)乙 基)哌嗪 - 1-羧酸叔丁酯的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(5-氣杂螺 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-羧酸 (1.0 g, 2.58 mmol), 4-(2-氨乙基)哌嗪 羧酸叔丁酯 (709 mg, 3.1 mmol)和 HATU(1.18 g. 3.09 mmol)溶于 THF(50 rnL)中， 加入 DIEA(1 mL, 5.16 mmol), 室温下反应 8 h， 除去 溶剂， 加二氯甲烷 (50 mL)溶解， 用水 (50 mL X 3)洗涤二氯甲烷层， 有机层干燥， 浓 縮后经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =150: 1)得白色固体 4-(2-(4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨 基) -2-(5-氣杂螺 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺)乙基 ）哌嗪 -1 ·羧酸叔丁酯 (910 mg, 产 率 59 %).
(2) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -N-(2- (哌嗪小基)乙基) ·2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基) 嘧 -5-甲酰胺的制备
将 4-(2-(4-(3-氯 -4-甲氧基苄氮基) -2-(5-氮杂螺 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺)乙 基)呢嗪 -1 -羧酸叔丁酯 (600 mg, 1 . mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)中， 加入三氟乙酸 (10 mL), 室温下搅拌 12 h , 反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷层至碱 性， 浓縮二 ¾1甲烷层得到白色固体 4-(3-統 -4-甲氧基苄氨基) -N-(2- (哌嗪-卜基）乙 基) 2-(5-氮杂螺 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺 (454 mg， 产率 91 %)。
分子式： C25H34C1N702 分子量： 500 .0 质谱 (m/e): 500.3 (M+H") 'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 9.06 (m, IH), 8.24 (d， IH), 7.37 (m, IH), 7.20 (t, IH), 6.86 (d， IH), 6.60 (m, IH), 4.56 (d, 2H), 3.88 (s， 3H), 3.74 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.76 (m， 4H), 2.66 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.62 (m, 4H).
实施例 43 4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基) 羟基环己基) -2-f5-氮杂蟝 ί2.41庚 烷 -5-基) -S-甲酰胺 ί化合物 43)的制备
实验步骤同实施例 42(1), 但步骤】中的反应物 4-(2-氮乙基)哌嗪 -1·羧酸叔丁酯以 羟基环己胺 盐酸盐 (234 mg. l.55 mmol)代替, 获得化合物 43, 产率 32%。 分子式： C25H32CIN503 分子量： 486.0 质谱 (m/e): 486.3 (M+H+) 1 H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 8.95 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.20 (t, IH), 6.86 (s, IH), 5.73 (d, IH), 4.54 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.88 (s， 3H), 3.72 (m， 2H)， 3.44 (d, 2H)， 1.87 (t, 2H), 1.72 (m, 9H), 0.62 (m, 4H).
实施例 44 氨基环己基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 2-(5-氮杂螺环 ί2.41 庚烷 -5- -5-甲酰胺 ί化合物 44)的制备
实验歩骤同实施例 42(1), 但步骤】中的反应物 4-(2-氮乙基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯以 及^: -4-氨基环己胺 盐酸盐 (147 mg, 1.29mmol)代替, 获得化合物 44, 产率 32%。
分子式： C25H33C1N602 分子量： 485.0 质谱 (m/e): 485.3 (M+ H+) 'H-NMR (400 ΜΗεΗζ, CDC13): δ 9.03 (m, IH), 8.43 (m, IH), 7.33 Cs. \ ). 7.16 Cm. IH), 6.82 (m, IH), 6.60 (m, I H), 4.49 (d, 2H), 3.84 (m, 4H)， 3.65 (m, 2H), 3.51 (m, 1H)， 3.48 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H)， 2.03 (m, 2H), 1.84 (m， 2H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.60 (m, 4H).
实施例 45 氯 -4-甲氧基苄氨基) -N- (哌啶 -4-基) -2-(5-氮杂嫘【2.41庚烷 -5-基)嘧 啶 -5-甲酰胺 (化合物 45)的制备
(1 ) 4·(4-(3·氣 -4-甲氧基苄氮基 )-2-(5-氮杂螺 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5-甲酰胺)哌啶 -1 ·羧
实验步骤同实施例 42(1)， 但步骤 1中的反应物 4-(2-氨乙基)哌嗪 - 1 -羧酸叔丁酯以 4·氨基哌啶小羧酸叔丁基酯 (308 mg, 1.55 mmol)代替， 获得化合物 45 , 产率 37 %。
(2) 4-(3-氯 -4·甲氧基苄氨基) (哌啶 ·4-基) -2-(5-氮杂螺 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5- 甲酰胺的制备
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将 4-(3·氯 -4-甲氧基苄氮基) -N-(2- (哌嗪 -1-基)乙基) -2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基） 嘧啶 -5-甲酰胺 (250 mg, 0.5 mmol)溶于甲醇 (10 mL)中，加入 37 %甲醛水溶液 (61 mg, 0.75 mmol) , 室温反应 1 h后， 加入硼氢化钠 (28 mg, 0.75 mmol) , 继续反应 8 h。 加入二氯甲烷 (50 mL), 水洗三次 (一次 50 mL), 有机相千燥， 浓縮后得 4-(3-氯 -4- 甲氧基苄氨基) -W-(2-(4-甲基哌嗪小基)乙基) -2-(5-氣杂螺 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-甲酰 I¾'(168 mg,产率 65 %)。 将产物溶于甲醇 (5 mL)中， 加入盐酸 (0.1 mL)， 室温下搅拌 30 min, 将溶剂蒸千得其白色固体盐酸盐。
分子式： C26H36C1N702 分子跫： 514.1 质谱 (m/e): 5 H.2 (M+ H+)
Ή-NMR (400 MHz, CDClj): δ 12.79 (m,】H), 12.27 (m, I H), 9.94 (m, I H), 9.49 (m, I H), 8.90 (m, I H), 7.32 (d, I H), 7.19 (s, IH), 6.89 (s, IH), 4.56 (d, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.78 (m, 10H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.91 (d, 2H)， 0.86 (m, 4H).
实施例 47 4-f3-氯 -4-甲氧基苄氨基 -M-羟基环己基)甲基 -2-f5-氮杂螺 f2.4I庚 烷 -5-基 -5-甲酰胺 (化合物 47)的制备
实验步骤同实施例 42(1 ),但步骒 1中的反应物 4-(2-氨乙基)哌嗦 -1-羧酸叔丁酯 以 4-氨甲基环己醉 (40 mg, 0.31 mmol)代替， 获得化合物 47。 分子式： QJ6H;J4C1N503 分子量： 500.0 质谱 (m/e): 500.2 (M+H+)
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): θ 8.96 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.38 (s, 1H)， 7.19 (m, 1 H), 6.85 (m,〗H), 5.95 (m, 1 H), 4.56 (d, 2H), 3.99 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.55 (m, 1 H), 3.44 (tn, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.61 (m， 4H .
实施例 48 2-(3-氮杂双环 13.1,01己烷 -3-基) -4-(3-氟 -4-甲氧基苄氨基 WV-f^d 羟基环己基)嘧啶 -S-甲酰胺 (化合物 481的制备
(1) 4-(3-氟 -4-甲 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
将 4-氯 -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (1.5 g, 6.46 mmol), 3-氟 -4-甲氧基苄胺 (1.0 g, 6.45 mmol)和三乙胺 (1 .3 g, 12.9 mmol)溶于二氯甲烷 (50 mL)中， 室温下搅拌 30 min。 反应液用水洗， 有机层用无水硫酸钠千燥， 浓縮得黄色油状物 4-(3-氟 -4-甲氧基苄 氨基〉 -2- (甲硫碁)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (2.2 g,产率 97。/。)。
(2) 4-(3-氟 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
将 4-(3·氟 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲磺基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (2.2 g, 6.3 mmol)溶于二 氯甲烷 (50 mL)中， 加入 m-CPBA (间氯过氧苯甲酸， 1.1 g， 6.4 mmol), 室温反应 30 min 后， 反应液用水洗， 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓缩得 4-(3-氟 -4.甲氧基苄氨 基) -2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸乙酯， 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苄氨基)嘧啶-5.羧酸乙酯的 制备
将上一步产物 4-(3-氟 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰棊)嘧啶 -5-羧酸乙酯溶于 二氯甲烷 (50 mL)中， 加入 3·氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐 (0.8 g, 6.67 mmol)和三乙胺 (4 mL, 28.8 mmol) o 室温下反应 18 h后， 反应液加水后二瓴甲垸萃取， 无水硫酸 钠干燥， 旋干后得淡黄色油状物 2-(3·氮杂双环 [3丄 0]己垸 -3-基) -4-(3-氟 -4-甲氧基苄 氨基)嘧啶 -5·羧酸乙酯 3.】g, 该产物不经提纯直接用于下一歩反应。
(4) 2- 3-缀杂双环 [3.】.0]己烷 -3-基) -4-(3-氣 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸的制备
将 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基 -(3-氟 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (1.5 g, 3.9 mmol) 和氢氧化钠 (260 mg, 6.5 mmol)溶于水 (5 mL)和乙醇 (5 mL)及 THF(15 mL)中， 反应液室温下反应 5 h。 将溶剂蒸干， 加水， 用二氯洗涤， 水相用稀盐酸调 pH=2 ,继续用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得浅黄色固体 2-(3- 氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氟 -4-甲氧基苄氨基）嘧啶 -5-羧酸 (580 mg, 产率 41.5 %)。
(5) 2-(3-氮杂双环 [11.0]己烷 -3-基)斗 (3-氟 甲氧基苄氨基) -N-(¾-4-羟基环己 基) -甲酰胺的制备
将 2-(3-氮杂双环【3丄0]己垸 -3-基) -4-P-氟 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (580 mg, 162 mmol), -4-羟基环己基胺 (187 mg, 1.62 mmol), TEA(485 mg, 4.79 mmol)和 HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑) -N'MNW-四甲基脲六氟磷酸酯， 743 mg, 1.95 mmol)溶 于二氯甲垸 (20 mL)和四氢呋喃 (20 mL)中， 室温下反应 17 h， 将溶剂蒸千， 加水后 用二氯甲垸萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后所得固体经硅胶柱分离 (二氯甲 烧:甲醇 =50: 1 )得淡黄色固体 2- (3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氟 4-甲氧基苄氨 基) -N-(^iC-4-羟基环己基)嘧啶 -5-甲酰胺 (200 mg, 27.1 %)。
分子式： C24H30FN5O3 分子量： 455.5 质谱 (m/e): 无质谱数掂 455.9 (M+H+)
Ή-N R (400 MHzHz, CDC13): δ 8.92 (t, IH) ,8.10(s, lH),7.10(d, 1H),7.06 (d, IH), 6.90 (t, IH)， 5.55 (d,〗H) , 4.55 (d, 2H) , 3.86 (m, 6H) , 3.65(m, IH) , 3.50 (t， 2H) , 2.05 (t, 4H) , 1.60 (s, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.27 (m, 3H) , 0.83 (m, 1 H), 0.20 (m, 1 H).
实施例 49 氮杂双环 13.1.01己垸 -3-基) 氟 -4-乙氧基苄氨基 WV-f -4- 羟基环己基)嘧啶 -S-甲酰胺 (化合物 49)的制备
(l)4-(3-氟 ·4-乙氧基苄氨基-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
实验步骤同实施例 48(1), 但歩骤 1 中的反应物 3-氟 -4-甲氧基苄胺以 3-氟 -4- 乙氧基苄胺代替， 产率 100%。
(2 -(3-氟 -4-乙氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰 )嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
操作同实施例 48(2)， 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氟 -4-乙氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的 制备
操作同实施例 48(3)， 产率 48°/。。
(4) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基) -4-(3-氟 -4-乙氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸的制备 -801
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fS6000/ClOZN3/13d Z.91-9i0/1-T0Z OAV (l) 4-(4-甲氧 -3-甲 氨基) -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
实验步骤同实施例 48(1 )，但歩骤 1中的反应物 3-氟 -4-甲氧基苄胺以 3-甲基 -4- 甲氧基苄胺 (0.72 g, 4.7 mmol)代替， 产率 92 %。
(2) 4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基) -2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制各
操作同实施例 48(2) , 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基)嘧啶 ·5-羧酸乙酯 的制备
操作同实施例 48(3), 产率 92 %。
(4) 2-(3-氮杂双环 [3.1 .0】己垸 -3-基) -4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸的制 备
操作同实施例 48(4), 产率 86 %。
(5) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -N- (反式 -4-羟基环己基)斗 (4-甲氧基 -3-甲基苄 氨基)嘧 -5·甲酰胺的制备
操作同实施例 48(5), 产率 52 %。
分子式： C25H33N503 分子量： 451.6 质谱 (m/e): 451.9 (M+H*)
1 H-NMR (400 MHzHz, CDCb): δ 8.82 (s, 1 H)， 8.21 (t， IH), 8.07 (s, I H), 7.14 (d, 2H), 6.75 (d, I H), 5.55 (d, I H), 4.54 (t, 2H), 3.77-3.92 (m, 6H), 3.60-3.67 (m, I H), 3.51 (d, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 4H), 1 .59 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H), 0.75 (m, I H), 0.22 (m, I H).
实施例 51 2-f3-氮杂双环 ί3.1.01己垸 -3-基 WV-i^^C-4-羟基环己基 >-4-ί4-乙氧基 -3-甲基苄氨基)嘧啶 -5-甲
(l) 4-(4-乙氧 -3-甲基苄氨基) -2- ( -5-羧酸乙酯的制备
实验步骤同实施例 48(1 ),但步骤 1 中的反应物 3-氟 -4-甲氧基苄胺以 3-甲基 -4- 乙氧基苄胺代替， 产率 99 ¼。
(2) - -乙氧基 -3-甲基苄氨基) -2- (甲基亚磺 -5-羧酸乙酯的制备
操作同实施例 48(2) , 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(4-乙氧基 -3-甲基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酉 的制备
操作同实施例 48(3), 产率 71 %.
(4) 2-(3-涊杂双环 [3丄0]己烷-3-基)-4-(4-乙氧基-3-甲基苄氨基)嘧啶-5-羧酸的制 备 •ειι
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操作同实施例 48(3), 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(4) 2- 3-氯杂双环 [3.1.0】己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-乙氧基苄氨基嘧啶 -5-羧酸的制备
操作同实施例 48(4), 产率 96 %。
(5) 2-(3-氮杂双环【3.1.0]己烷 -3-基 )-4-(3-氯 -4-乙氧基苄氨基) -N-C^iC-4-羟棊环己 基)嘧 -5-甲酰胺的制备
操作同实施例 48(5)。 产率 10 %。
分子式： C25H32C1N503 分子麁： 486.0 质谱 (m/e): 485.9 ( +H+) 'H-NMR (400 MHzHz, CDC13): 5 8.90 (t, I H), 8.12 (d, I H), 7.36 (d, 1 H)， 7.17 (d, IH), 6.85 (d, I H), 5.56 (d, ) H), 4.55 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.64(m,】H), 3.49 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1 .50 (m, 8H), 1.25 (m, 2H), 0.73 (m, IH), 0.20 (m， IH). 实施例 53 2-f3-氮杂双环【3.1.01己烷 -3-基) -V- ( -4-羟基环己基) -4-f4-甲氧基 -3- (三氟甲基)苄氨基 啶 - -甲酰 化合物 S3)的制备
(】）4-(4-甲氧基 -3- (三氟甲基)苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
实验步骤同实施例 48(1), 但步骤 1中的反应物 3-氟 -4-甲氧基苄胺以 4-甲氧基 !-三氟甲基苄胺代替， 产率 41 %。
(2) 4-( -甲氧 -3- (三氟 -2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
操作同实施例 48(2)， 产率 99 %。
(3) 2-(3- 杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4.(4-甲氧基 -3- (三氟甲基)苄氨基)嘧啶 -5-羧 酸乙酯的制备
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CS6000/CT0ZN3/X3d ■9t9 IOZ OAV 实施例 54 2-ί3-氮杂双环 13.1.01己烷 -3-基) 羟基环己基) -4-(4-乙氧甚 三氟甲基>苄氨基)嘧 -5-甲酰胺 ί化合物 54>的制备
(1)4-(4-乙 -3- (三氟甲基)节氨 -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备
实验步骤同实施例 48(1), 但歩骤 1中的反应物 3-氟 -4-甲氧基苄胺以 4-乙氧基 -3-三氟甲基苄胺代替， 产率 45.5%。
(
操作同实施例 48(2)， 该产物不经提纯直接用于下一歩反应。
(3) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)-4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苄氨基)嘧啶-5-羧 酸乙酯
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CS6000/CT0ZN3/X3d £9l79Z0/ 0i OAV
3-镢 -4-甲氧基苄胺盐酸盐 (16.0 g, 76.9 mmol)悬浮于 150 mL四氢呋喃中， 冰水 浴下滴加三乙胺 (19.4 g 192.3 ol)， 室温搅拌 15 min, 加入 4-氯 -2-巯甲基 -5-嘧 啶甲酸乙酯 (14.9 g 64.1 mmol), 移至室温搅拌过夜， TLC检测反应， 反应结朿， 旋干， 加入 500 mL乙酸乙酯和 200 mL水， 分出有机相， 有机相用】 N盐酸洗涤， 饱和碳酸氢钠洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 旋干为油状 物， 加入 lOO mL甲醇， 析出大量白色固体， 过滤， 真空千燥， 得到 4-(3-氯 -4-甲氧 基-节胺基) -2-巯甲基 -5-嘧啶甲酸乙酯 21 g, 产率 74.2 %
(2) 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-甲烷亚磺酰基 -5-嘧啶甲酸乙酯的制备
4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-巯甲基 -5-嘧啶甲酸乙酯 (8.0 g, 21 .75 mmol)溶于 80 mL二铽甲烷中， 冰水冷却， 加入间氯过氧苯甲酸 (4.88 g, 28.27 mmol),室温下搅拌 2 h, TLC检测反应， 反应结束， 反应液用 800 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分出有机相， 水层用 EA萃取两次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠洗 3次， 干燥， 得到 4-(3-氯 -4- 甲氧基-苄胺基) -2-甲垸亚磺酰基 -5-嘧啶甲酸乙酯的二氯甲烷溶液直接用于下一步 反应。
(3) ( -4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-(2- (羟甲基)四氢吡咯-卜基) -5-嘧啶甲酸乙酯的制
在 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-甲烷亚磺酰基 -5-嘧啶甲酸乙酯的二氯甲烷 溶液中加入三乙胺 (4.24 g， 42 mmol), 冰水浴下将 L-脯氨醇 （2.2 g, 19.8 mmol) 逐滴加入， 室温下撹拌 3 h, LC-MS检测反应， 反应结束， 将反应液用水， 稀 盐酸， 碳酸氢钠水溶液， 饱和氯化钠溶液各洗漆一次， 无水硫酸钠干燥， 溶液 浓縮至干， 直接用于下一步反应。
(4) ( -4- -氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-(2- (羟甲基)四氢吡咯小基 )-5-嘧啶甲酸的制备
在 ( -4-(3-氯 -4-甲氧基 ·苄胺棊 )-2-(2- (羟甲基）四氢吡咯-】 -基) -5-嘧啶甲酸乙 酯 (8.75 g， 20.8 mmol)加入 50 mL甲醇， 将氢氧化钠溶液（1.66 g, 41.6 mmol)溶 解在 20mL水中加入至反应液中， 在 50-60 'C的油浴中反应过夜， LC-MS检测 反应， 将有机溶剂旋干， 剩余水相调 PH = 3-4, 析出固体， 过滤干燥得到固体 3.9 g, 产率 48.1%。
(5) N- (反式 -4-羟基环己小基 )-4-(3-叙 -4-甲氧基-苄胺基) -2-(W-2- (羟甲基)四氢吡咯
将 W-4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-(2- (羟甲基）四氢吡咯-卜基) -5-嘧啶甲酸 (3.9 g, lOmmol)溶解在 20mLDMF中，冰水浴下加入 HATU(5.67g， 15 mmol) 和 DIPEA(1.93 g, 15 mmol), 反应 20mins后， 将反式 -4-氨基环己醇 （1.39 g， 12 mmol)分批加入，反应过夜， LC-MS检测反应，加入 50 mL乙酸乙酯和 50 mL 水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取两次， 合并有机相， 干燥， 浓缩， 柱层析分离 (VDCM:VMeOH= 15:1), 得 1.5 g产品， 产率 310/
分子式： C24H32C1N504 分子量： 489.21 LC-MS(M/e):
490, 11 (M+H+)
Ή-NMR (400 MHz, CDCl3): δ, 9.63 (1Η, s)， 8.15 (1H, s), 7.35(1H, s), 7.19 (1H, d), 7.1 (1H, d), 6.26 (IH, s), 4.58 (2H, d), 4.05-4.13 (1H, m)， 3.79-3.90 (6H, m), 3.56-3.69 (3H, m), 2.22-2.27 (2 H, m), 1.72-2.17 (8H, m)， 1.26-1.45 (4H, m).
实施例 56 反式 -4-羟基环己 -1-基 l-4-f3-氯， 4-甲氧基-苄胺基 2-(5H-吡咯 t3,4-W 吡啶.6(7 基) 嘧啶甲酰胺 ί化合物 WO-93)的制备
(1)4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基 -2-甲烷亚磺酰基 -5-嘧啶甲酸乙酯的制备
4-(3-氣 -4-甲氧基-苄胺基) -2-巯甲基 -5-嘧啶甲酸乙酯 (4.0 g, 10.87 mmol)溶于 40 mL二氯甲烷中， 冰水冷却， 加入间氯过氧苯甲酸 (2.44 g, 14.14 mmol)，室温下搅拌 2h， TLC检测反应， 反应结束， 反应液用 800 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分出有机相， 水层用乙酸乙酯萃取两次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠洗 3 次， 千燥， 得到 4-(3- 氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-甲烷亚磺酰基 -5-嘧啶甲酸乙酯的二氯甲垸溶液直接用于下 一步反应。
(2) 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-(5H-吡咯 [3,4-6]吡啶 -6(7H)基) -5-嘧啶甲酸乙酯的制 备
在 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺棊) -2-甲烷亚磺酰基 -5-嘧啶甲酸乙酯的二氯甲垸 溶液中加入 6,7-二氢 -5H-吡咯井 [3,4-6]吡啶盐酸盐（1.86 g, 12 mmol), 冰水浴 条件下将三乙胺 (2.5 mL, 17.9 mmmol)逐滴加入， 室温下搅拌过夜， LC-MS检测 反应， 反应结束， 加入 30mL水， 析出固体， 过滤， 干燥， 得到 3.0g4-(3-氯斗 甲氧基 - 胺基) -2-(5H-吡咯 [3,4 ^吡啶 -6(7H)基) -5-嘧啶甲酸乙酯， 产率 65.6 %。 (3) 4- 3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2- 5H-吡咯 [3,4-ά]吡啶 -6(7H)基) -5-嘧啶甲酸的制备
在 4-(3-锐 -4-甲氧基-苄胺基) -2-(5H-吡咯 [3,4*6]吡啶 -6(7H)基) -5-嘧啶甲酸乙酯 (3.0 g, 6.82 mmol)中加入 30 mL甲醇， 将氢氧化钠溶液 (0.55 g， 13.6 mmol)溶 解在 10 mL水中加入至反应液中， 在 50-60 'C的油浴中反应过夜， LC-MS检测 反应， 将有机溶剂旋干， 剩余水相调 ρΗ = 3-4， 析出固体， 过滤干燥得到固体 1.0 g, 产率 36.0 %。
(4)N- (反式 -4-羟基环己小基 )-4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-(5H-吡咯 [3，4-6]吡啶-6(7//) 基) -5-嘧淀甲酰胺的制备
将 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄胺基) -2-(5H-吡咯 吡啶 -6(7H)基) -5·嘧啶甲酸 (0.8 g, 1.94 mmol)溶解在 10 mL DMF中， 冰水浴下加入 HATU (】.11 g, 2.91 mmol)禾口 DIPEA (0.37 g, 2.87 mmol), 反应 20 mins后， 将反式 -4-氨基环己醇 （0.27 g, 2.3 mmol)分批加入， 反应过夜， LC-MS检测反应， 将反应液倒入 50 mL水中， 过滤， 固体用 20 mL丙酮璽结晶得到 N- (反式 -4-羟基环己小基 )-4-(3-氯 -4-甲氧基- 苄胺基 )-2-(5H-吡咯 [3,4-b]吡啶 -6(7H)基) -5-嘧啶甲酰胺 300 mg, 产率 30.3 %。
分子式： C26H29C1N603 分子量： 508.20 LC-MS(M/e):
509.20(M+H+)
Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 9.24 (IH, s), 8.47 (2H, s), 7.90(1 H, d), 7.82 (】H， t), 7.46 (IH, s), 7.30-7.35 (2H, m)， 7.10 (IH, d), 4.83 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.52-4.57 (2H, s)， 3.80 (3H, s), 3.62-3.65 (IH, m), 1.76-1.84 (4H, m), 1.18-1.35 (6H, m).
参考上述制备方法， 还可以制备以下化合物。 结构式 化合物 结构式
-125-

Claims (16)

  1. 权 利 要 求
    、 通式 （ I ) 所示的化合 受的盐或其立体异构体-
    其中. R1选自通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元的含氮稠杂 环基、 7- 12元的含氮嫘杂环基或 7- 12元的含氮桥杂环基，
    所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 烷基、 卤代 C ;烷基、 羟基 C 垸基、 C，.6烷氧基、 d.6烷基羰基或 d.6烷氧基羰基，其中取代基的个数为 1 -4个;
    R2选自氢原子， 羟基，氨基， 氰基， 烷基氨基， 二 (C^焼基)氨基， .6烷基， 卤代 垸基， 羟基 烷基或 d.6垸氧基；
    R3、 R4分别独立地选自氢原子或 -M-R7 ,
    M选自一条单键， 或任选被取代基1^取代的 d.6亚烷基，
    R7选自任选被取代基 L2取代的 3- 14元环状基团，
    或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的 5-6元的含氮 杂环基，
    所述取代基 、 L2、 ^选自卤素原子、 羟基、 氮基、 氨基、 C，.6烷基氨基、 二 (Cw垸基)氨基、 氧代、 d.6烷基、 羟基 C,.6烷基、 卤代 Cl-6烷基、 Cl-6烷氧基、 d.6浣 基羰基、 C L6烷基磺酰基或二 (d.6烷基)膦基， 其中取代基的个数为 1 -4个；
    R5、 R6分别独立地选自氢原子或 -Q-R8,
    Q选自一条单键， 或任选被取代基 取代的 d.6亚垸基，
    R8选自任选被取代基 L5取代的 6- 14元芳基、 5-7元单杂环基、 8-9元稠环基或 8-9元稠杂环基，
    所述取代基 L4、 L5选自卤素原子、 羟基、 烷基、 卤代 烷基、 羧基 Ci.6焼 基、 烯基、 C2.6炔基、 垸氧基、 卤代 d.6垸氧基、 氨基、 垸基氨基、 二 (Cw 垸基)氨基、 氰基、 硝基、 d.6垸基羰基、 磺酰氨基或 烷基磺酰氨基， 其中取代 基的个数为 1-4个。
  2. 2、 权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R<sup>2</sup>选自氢原子， 羟基或甲基；
    选自氢原子：
    R6选自氢原子。
  3. 3、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R<sup>5</sup>选自 -Q-R<sup>8</sup> '
    Q选自 C,.6亚垸基，
    R8选自任选被取代基 L5取代的 6-10元芳基、 5-7元单杂环基、 8-9元稠环基或 8-9元稠杂环基，
    所述取代基 L5选自卤素原子、 羟基、 d.6焼基、 卤代 d.6烷基、 羧基 垸基、 C,_6垸氧基、 卤代 烷氧基、 氨基、 垸基氨基、 二 (d.6垸基)氨基、 氰基、 硝基、 d.6烷基羰基、 磺酰氨 ¾或(^.6烷基磺酰氨基， 其中取代基的个数为 1-4个。
  4. 4、 权利要求 3所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R<sup>1</sup>选自通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元的含氮稠杂 环基、 7·12元的含 螺杂环基或 7-12元的含氮桥杂环基，
    所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 垸基、 卤代 烷基、 羟基 d.6烷基、 d.6烷氧基、 烷基羰基或 CM焼氧基羰基，其中取代基的个数为 1-4个。
  5. 5、 权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体- 其中， R'选自通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元含氮稠杂环 基、 7-10元含 螺杂环基或 7·8元含氮桥杂环基，
    所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 C 6烷基、 卤代 d.6烷基、 羟基 烷基或 烷氧基， 其中取代基的个数为 1-4个；
    R3选自 -M-R7 ,
    M选自一条单键或 d.6亚烷基， R7选自任选被取代基 L2取代的苯基、 5-7元单杂环基、 4-7元环烷基、 8-9元稠 环基、 7-】0元螺环基、 7-10元桥环基、 7-10元嫘杂环基或 7-10元桥杂环基，
    或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的 5-6元含氮杂 环基，
    所述取代基 L2、 ^选自卤素原子、 羟基、 钗基、 氨基、 垸基氨基、 二 (d.6垸 基)氨基、 氧代、 C,-6烷基、 羟基 C L6垸基、 卤代 d.6烷基、 d.6烷氧基， 其中取代基 的个数为 1-4个；
    Rs选自 -Q-R8,
    Q选自亚甲基或亚乙基，
    R8选自任选被取代基 L5取代的苯基、 5-7元单杂环基、 8-9元稠环基或 8-9元稠 杂环基，
    所述取代基！^选自氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 二甲氨基或羧甲基， 其中取代基的个数为 1-4个；
    R2选自氢原子； R4选自氢原子； R6选自氢原子。
  6. 6、 权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中，
    R7选自任选被取代基 取代的苯基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 2-氧代氮杂环庚垸基、 2-氧代哌 嗪基呋喃基、 二氢噻吩基、 二氢吡咯基、 二氢噁唑基、 二氢吡唑基、 噻吩基、 吡咯 基、 咪^基、 噻唑基、 吡唑基、 嘧啶基、 吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基、 环丁烷基、 环 戊垸基、 环己垸基、 环庚烷基、 萘基、 吲哚基、 苯并咪唑基、 2，3-二氢苯并呋喃基、 喹啉基、苯并 [ [1,3]间二氧杂环戊烯、 7-10元螺环基、 7-10元桥环基、 7-10元螺杂 环基或 7· 10元桥杂环基，
    或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的 5-6元含缀杂 环基，
    所述取代基 L2、 1^3选自卤素原子、 羟基、 氰基、 氮基、 C !.6烷基氨基、 二 (C,-6 垸基)氨基、 氧代、 垸基、 羟基 垸基、 卤代 烷基、 烷氧基' 其中取代 基的个数为 1 -4个；
    R8选自任选被取代基 L5取代的苯基、 8-9元稠环棊或 8-9元稠杂环基， 所述取代基 1^5选自氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 二甲氨基或羧甲基， 其中取代基的个数为】-4个。
  7. 7、 权利要求 6所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R<sup>1</sup>选自通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元含氮稠杂环 基、 7- 10元含氮螺杂环基或 7·8元含氣桥杂环基，
    所述取代基选自氟原子、 氯原子、 氨基、 羟基、 .6烷基或羟基 烷基， 其 中取代基的个数为 1 -2个；
    R]选自 -M-R7 ,
    M选自一条单键、 亚甲基或亚乙基，
    R7选自任选被取代基 L2取代的环戊烷基、 环己烷基或环庚垸基，
    所述取代基 L2选自氟原子、 氣原子、 羟基、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 甲基、 乙基或甲氧基， 其中取代基的个数为 1 -2个；
    R5选自 -Q-R8 ,
    Q选自亚甲基或亚乙基，
    R8选自任选被取代基 L5取代的笨基，
    所述取代基 L5选自锒、 氣、 甲基、 三氣甲基、 甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧基， 其中取代基的个数为 1 -4个。
  8. 8、 权利要求 6所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R<sup>1</sup>选自通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元含氮稠杂环 基或 7- 10元含氮螺杂环基，
    所述取代基选自氟原子、 氯原子、 氨基、 羟基、 C ,.6垸華或羟基 C 垸基， 其 中取代基的个数为〖-2个：
    R3选自 -M-R7 ,
    M选自一条单键、 亚甲基或亚乙基，
    R7选自任选被取代基 1^取代的哌啶基、吗啉基、哌嗪基、 2-氧代氮杂环庚烷基、 2-氧代哌嗪基呋喃基或 7- 10元螺环基，
    或者 R]、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的哌啶基、哌嗪 基或吗啉基，
    所述取代基 L2、 L3选自氟原子、 氯原子、 羟基、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 氧 代、 三氟甲基、 甲基、 乙基或甲氧基. 其中取代基的个数为 1 -2个；
    R5选自 -Q-R8 ,
    Q选自亚甲基或亚乙基，
    R8选自任选被取代基 L5取代的苯基，
    所述取代基 L5选自氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧基， 其中取代基的个数为 1 -4个。
  9. 9、 权利要求 6所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R<sup>1</sup>选自通过 N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的 6-7元含氮稠杂环 基、 7- 10元含氮嫘杂环基或 7-8元含氮桥杂环基，
    所述取代基选自氟原子、 氯原子、 氨基、 羟基、 CL6烷基或羟基 垸基， 其 中取代基的个数为 1 -2个：
    R3选自 -M-R7 ,
    M选自一条单键、 亚甲基或亚乙基，
    R7选自任选被取代基 L2取代的苯基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 吡唑 基、 嘧啶基、 吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基、 萘基、 吲哚基、 喹啉基或 7-10元桥环基， 或者 R3、 R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基 L3取代的哌啶基、 哌嗪 基或吗啉基，
    所述取代基 L2、 L3选自氟原子、 氯原子、 羟基、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 氧 代、 三氟甲基、 甲基、 乙基或甲氧基， 其中取代基的个数为 1 -2个；
    R5选自 -Q-R8 ,
    Q选自亚甲基或亚乙基，
    RS选自任选被取代基 L5取代的苯基或 8-9元稠环基，
    所述取代基！^选自氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧基' 其中取代基的个数为 1 -4个。
  10. 10、 如权利要求 6所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中， R<sup>1</sup>选自下式基团：
    3与 R4与它们连接的氮原子共同形成：
    5选自下式基团:
  11. 1 1、 如权利要求 10所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中， R<sup>1</sup>选自下式基团-
    R3与 R4与它们连接的氮原子共同形成:
    、CH
    5选自下式基团:
  12. 12、 权利要求 7或权利要求 1 1 中所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体， 所述化合物选自：
    CS6000/CT0ZN3/X3d ■9t9請 ΪΟΖ OAV
  13. 13、 权利要求 8或权利要求 11 中所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体， 所述化合物选自-
    •136-
    -137- -8Π-
    CS6000/CT0ZN3/X3d 9爾 ΪΟΖ Ο -6CI-
    ■9t9請 ΪΟΖ OAV
    CS6000/CT0ZN3/X3d ■9t9請 ΪΟΖ OAV
    15、 药物制剂， 含有权利要求 1-14任一项权利要求所述的化合物、其药学上可 接受的盐或其立体异构体， 以及一种或多种药用载体和 /或稀释剂。 16、含有权利要求卜】 4任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或 其立体异构体的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种第二治疗活性剂， 选自血管扩张剂， 前列腺素 E l， 前列环素， α-肾上腺素受体阻滞剂， 混合的 α,β- 阻断剂， α-阻断剂， 5α-还原酶抑制剂， α2-肾上腺素受体阻滞剂， ACE抑制剂， ΝΕΡ 抑制剂， 中枢多巴胺剂， 血管活性肠肽， 钙通道阻滞剂， 噻嗪类， 或它们的混合物。
  14. 17、权利要求 1 -】4任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立 体异构体在制备药物中的应用， 所述的药物为 PDE-5 抑制剂， 用于治疗和 /或预防 性功能障碍疾病及下尿路症状的疾病。
  15. 18、权利要求 1 - 14任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立 体异构体在制备药物中的应用，所述的药物治疗和 /或预防选自下述的疾病：高血压、 心力衰竭、 肺动脉高压、 勃起功能障碍、 膀胱过度活化、 前列腺增生以及女性性功 能障碍。
  16. 19、 权利要求 17或 18所述的应用， 其中所述的疾病是勃起功能障碍、 膀胱过 度活化及良性前列腺增生。
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