CN104936962B - 治疗活性的噁唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物，即单环或双环的二胺‑取代的噻吩并[2,3‑d]嘧啶和异噻唑并[5,4‑d]嘧啶衍生物，其被任选地被取代的噁唑啉‑2‑基衍生物所取代,在治疗和/或预防各种人类疾病中是有益的，所述人类疾病包括炎性、自身免疫性或肿瘤病症、病毒性疾病或器官或细胞移植排斥。

Description

治疗活性的噁唑啉衍生物
本发明涉及一类型的噁唑啉衍生物,和它们在治疗中的应用。这类化合物作为药剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性、自身免疫性和癌症病症，在治疗病毒性疾病中和在处理器官和细胞移植排斥中是有益的。
此外，根据本发明的化合物可以作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准是有益的。因此，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。
WO 2010/103130记载了噁唑并[5,4-d]嘧啶,噻唑并[5,4-d]-嘧啶,噻吩并[2,3-d]嘧啶和嘌呤衍生物的家族，所述该家族化合物在包括混合淋巴细胞反应(MLR)测试的一个范围内的测定中是活性的，并被记载用于治疗免疫和自身免疫病症，器官和细胞移植排斥是有效的。WO 2011/147753公开了具有显著抗病毒活性的同一家族化合物。另外，WO2012/035423公开了具有显著抗癌活性的同一家族化合物。
在2013年2月21日作为WO 2013/024291公开的的同时在审的国际专利申请(PCT/GB2012/051992)中,记载了单环或二环二胺-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶和异噻唑并[5,4-d]嘧啶衍生物的一类家族，所述该家族化合物被记载作为药剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性、自身免疫性和癌症病症，在治疗病毒性疾病中和在处理器官和细胞移植排斥中是有益的。
然而，迄今为止没有任何现有技术公开或提出如本发明所提供的精确结构性的一类型的噁唑啉衍生物。
当本发明的化合物在经受混合淋巴细胞反应(MLR)测试时，其作为抑制剂是有活性的。MLR测试对免疫抑制或免疫调节是有预测性的。因此，当经受MLR测试时，本发明的化合物呈现的IC50值为10μM或更小，一般为5μM或更小，通常为2μM或更小，典型为1μM或更小，合适为500nM或更小，理想为100nM或更小，优选为20nM或更小(本领域技术人员将会理解：较低的IC50值表示更高活性的化合物)。
本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物，或它们的药学可接受的盐或其溶剂化物：
其中
Q表示式(Qa)或(Qb)的基团:
其中星号(*)表示与分子其他部分的连接点；
V表示-CH2-,-C(CH3)2-,-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
X表示C-R6或N；
Y表示共价键,或选自-C(O)-,-S(O)-,-S(O)2-,-C(O)O-,-C(O)N(R7)-和-S(O)2N(R7)-的连接基基团；
Z表示氢；或Z表示C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基-(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；
A表示氢或三氟甲基；或A表示C1-6烷基,任选地被一个或多个独立选自卤素,-ORa,-S(O)Ra和-NRbRc的取代基取代；
R1表示氢,卤素,氰基,硝基,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRbRc,-CH2NRbRc,-NRcCORd,-CH2NRcCORd,-NRcCO2Rd,-NHCONRbRc,-NRcSO2Re,-N(SO2Re)2,-NHSO2NRbRc,-CORd,-CO2Rd,-CONRbRc,-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或R1表示C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；
R2表示氢或C1-6烷基；和
R3表示氢；或R3表示C1-6烷基,C1-6烷氧基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；或
R2和R3,当与它们二者连接的碳原子一起时，表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R4表示氢或C1-6烷基；和
R5表示氢；或R5表示C1-6烷基,C1-6烷氧基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；或
R4和R5,当与它们二者连接的碳原子一起时，表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R6和R7独立地表示氢；或C1-6烷基,任选地被一个或多个独立选自-ORa和-NRbRc的取代基取代；
Ra表示氢；或Ra表示C1-6烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc,当与它们二者连接的氮原子一起时，表示氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基,噁唑烷-3-基,异噁唑烷-2-基,噻唑烷-3-基,异噻唑烷-2-基,哌啶-1-基,吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,哌嗪-1-基,高哌啶-1-基,高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢；或C1-6烷基,C3-7环烷基,芳基,C3-7杂环烷基或杂芳基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；和
Re表示C1-6烷基,芳基或杂芳基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当表述上述式(I)化合物的任何一个基团可任选被取代时，此基团可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或者多个取代基取代。
用于医药时，式(I)化合物的盐为药学可接受的盐。然而，其他盐可用于制备本发明的化合物或其药学可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学可接受的盐包括酸加成盐，例如，其通过混合本发明的化合物的溶液和例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸的药学可接受的酸的溶液来形成。此外，当本发明的化合物携带例如羰基的酸性部分时，其合适的药学可接受的盐可包括例如钠或钾盐的碱金属盐，例如钙或镁盐的碱土金属盐，和例如季铵盐的与合适的有机配体形成的盐。
本发明在其范围内包括上式(I)化合物的溶剂化物。该溶剂化物可以使用常见的有机溶剂形成：例如苯或甲苯的烃溶剂，例如氯仿或二氯甲烷的氯化溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇的醇溶剂，例如乙醚或四氢呋喃的醚溶剂，或例如乙酸乙酯的酯溶剂。或者，式(I)化合物的溶剂化物可以使用水形成，在这种情况下，它们为水合物。
可以存在于本发明的化合物中的合适的烷基基团包括例如C1-4烷基的直链和支链的C1-6烷基基团。典型实例包括甲基和乙基基团，和直链或支链丙基、丁基、戊基和己基基团。特定的烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地构成例如“C1-6烷氧基”,“C1-6烷基硫基”,“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”的衍生的表述。
可以包含其苯并稠合类似物的特定的C3-7环烷基基团包括环丙基,环丁基,环戊基，环己基，1,2,3,4-四氢-萘基和环庚基。
合适的芳基基团包含苯基和萘基、优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基基团包含苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基和萘基甲基。
可以包含其苯并稠合类似物的合适的杂环烷基包括氮杂环丁烷基,四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，吡咯烷基，二氢吲哚基,噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基,苯并二氢吡喃基(chromanyl)，哌啶基,1,2,3,4-四氢喹啉基,1,2,3,4-四氢异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢-喹喔啉基,高哌嗪基，吗啉基,苯并噁嗪基和硫代吗啉基。
合适的杂芳基基团包括呋喃基,苯并呋喃基，二苯并呋喃基,噻吩基,苯并噻吩基,二苯并噻吩基，吡咯基,吲哚基,吡咯并[2,3-b]吡啶基,吡咯并[3,2-c]吡啶基,吡唑基,吡唑并[1,5-a]吡啶基,吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吲唑基,噁唑基,苯并噁唑基,异噁唑基,噻唑基,苯并噻唑基,异噻唑基,咪唑基,苯并咪唑基,咪唑并[1,2-a]吡啶基,咪唑并[4,5-b]吡啶基,嘌呤基,咪唑并[1,2-a]嘧啶基,咪唑并[1,2-a]吡嗪基,噁二唑基,噻二唑基,三唑基，苯并三唑基，四唑基,吡啶基,喹啉基,异喹啉基,1,5-二氮杂萘基,哒嗪基,噌啉基,2,3-二氮杂萘基,嘧啶基,喹唑啉基,吡嗪基,喹喔啉基,蝶啶基，三嗪基，和苯并吡喃基(chromenyl)基团。
本文所用的术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘原子，通常为氟、氯或溴。
当式(I)化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明可以理解为延伸至所有上述对映体和非对映异构体，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除另说明外，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物。此外，式(I)化合物可以作为互变异构体存在，例如互变异构体或 互变异构体。除另说明外，式(I)和下文所述的式预期表示所有单个的互变异构体和其所有可能的混合物。
可以理解：存在于式(I)中或在下文所述的式中的每个单个的原子可以事实上以其自然存在的任何同位素、优选丰度最高的同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的氢原子可以作为1H,2H(氘)或3H(氚)原子、优选1H存在。类似的，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的碳原子可以作为12C,13C或14C原子、优选12C存在。
在特别的实施方式中，Q表示如上定义的式(Qa)的基团。在另一个实施方式中，Q表示如上定义的式(Qb)的基团。
在一个实施方式中，X表示C-R6。在另一个实施方式中,X表示N。
根据本发明的化合物的特别的亚组由式(IA),(IB),(IC)和(ID)的化合物表示:
其中V,Y,Z,A,R1,R2,R3,R4,R5和R6如上定义。
根据本发明的化合物的优选的亚组由如上定义的式(IA)的化合物表示。
当Q表示如上定义式(Qa)的基团时，其可为式(Qa-1)或(Qa-2)的基团:
其中星号(*)表示与分子其他部分的连接点；和
Y,Z和A如上定义。
在第一实施方式中，Q表示如上定义的式(Qa-1)的基团。
在第二实施方式中，Q表示如上定义的式(Qa-2)的基团。
在特别的实施方式中,V表示-CH2-或-C(CH3)2-。在该实施方式第一方面，V表示-CH2-。在该实施方式第二方面，V表示-C(CH3)2-。当V表示-CH2-或-C(CH3)2-时,包含整体V的二环部分为2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷环系统。
在另一个实施方式中,V表示-CH2CH2-。当V表示-CH2CH2-时,包含整体V的二环部分为2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷环系统。
在另外的实施方式中,V表示-CH2CH2CH2-。当V表示-CH2CH2CH2-时,包含整体V的二环部分为6,8-二氮杂二环[3.2.2]壬烷环系统。
Y典型地表示共价键，或选自-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)O-,-C(O)N(R7)-和-S(O)2N(R7)-的连接基基团；
Y合适地表示共价键,或选自-C(O)-和-C(O)N(R7)-的连接基基团。
Y合适的示例包括-C(O)-,-S(O)-,-S(O)2-,-C(O)O-,-C(O)N(R7)-和-S(O)2N(R7)-。
Y特别的示例包括-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)O-,-C(O)N(R7)-和-S(O)2N(R7)-。
Y选择的示例包括-C(O)-和-C(O)N(R7)-。
在第一实施方式中,Y表示共价键。在第二实施方式中，Y表示-C(O)-。在第三实施方式中，Y表示-S(O)-。在第四实施方式中,Y表示-S(O)2-。在第五实施方式中，Y表示-C(O)O-。在第六实施方案中，Y表示-C(O)N(R7)-。在第七实施方式中，Y表示-S(O)2N(R7)-。
在一方面，Z表示氢。在另一方面,Z表示C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Z合适地表示芳基,C3-7杂环烷基或杂芳基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，Z表示氢。在第二实施方式中，Z表示C1-6烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。在第三实施方式中，Z表示C3-7环烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。在第四实施方式中，Z表示C3-7环烷基(C1-6)烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。在第五实施方式中，Z表示芳基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。在第六实施方式中，Z表示芳基(C1-6)-烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。在第七实施方式中，Z表示C3-7杂环烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。在第八实施方式中，Z表示C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。在第九实施方式中，Z表示杂芳基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。在第十实施方式中，Z表示杂芳基(C1-6)烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Z选择的示例包括氢；和甲基，环丙基，1,2,3,4-四氢萘基,环戊基乙基,苯基,苄基,苯基乙基,苯基丙基,苯基丁基,吡咯烷基,二氢吲哚基,哌啶基,1,2,3,4-四氢异喹啉基,哌嗪基甲基,吗啉基甲基,哌嗪基乙基,吗啉基乙基,噻吩基,吲哚基,吡唑基,吲唑基,咪唑基,苯并咪唑基,咪唑并[1,2-a]吡啶基,吡啶基,喹啉基,异喹啉基,吡嗪基,喹喔啉基,噻吩基甲基,吡啶基甲基,呋喃基乙基,吲哚基乙基,咪唑基乙基,苯并咪唑基乙基或吡啶基乙基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Z合适的示例包括苯基,二氢吲哚基,噻吩基和吲哚基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在特别的实施方式中，Z不为氢。
在一个实施方式中，Z为未被取代的。在另一个实施方式中，Z为被一个或多个取代基取代的，典型地被一个或两个取代基取代。在该实施方式的一个方面，Z为单取代的。在该实施方式的另一个方面，Z为双取代的。
在Z上的任选取代基的典型实例包括一个或多个独立选自以下的取代基：卤素,氰基,硝基,C1-6烷基,三氟甲基,芳基,(C1-6)烷基(C3-7)杂环烷基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基,羟基,羟基-(C1-6)烷基,氧代,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,(C1-3)亚烷基二氧基,(C1-6)烷氧基芳基,芳基氧基,卤芳基氧基,(C1-6)烷氧基芳基氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,芳基氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,N-[(C2-6)烷氧基羰基]-N-[(C1-6)-烷基]氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,C3-6环烷基-羰基,C3-6杂环烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基-磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
Z上的任选的取代基的合适的实例包括一个或多个独立选自以下的取代基：卤素,氰基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Z上的特别的取代基的典型的实例包括氟,氯,溴,碘,氰基,硝基,甲基,异丙基,三氟甲基,苯基,甲基哌嗪基,哌啶基甲基,吗啉基甲基,羟基,羟基甲基,氧代,甲氧基,乙氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,亚甲基二氧基,甲氧基苯基,苯氧基,氯-苯氧基,甲氧基苯氧基,甲基硫基,甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,氨基,甲基-氨基,叔-丁基氨基,二甲基氨基,苯基氨基,乙酰基氨基,甲氧基羰基-氨基,N-(叔-丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,环丙基羰基,氮杂环丁烷基羰基,吡咯烷基羰基,哌啶基羰基,哌嗪基羰基,吗啉基羰基,羧基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
Z上的特别的取代基的合适的实例包括氟,碘,氰基,甲基,甲氧基,二氟甲氧基,乙酰基和乙氧基羰基。
各式各样的Z的示例包括氢,甲基,苯氧基甲基,氯苯氧基-甲基,甲氧基苯氧基甲基,二甲基氨基甲基,环丙基,苯基环丙基,甲氧基苯基环丙基,1,2,3,4-四氢萘基,环戊基乙基,苯基,氟-苯基,二氟苯基,氯苯基,(氟)(碘)苯基,氰基苯基,甲基苯基,异丙基苯基,甲基哌嗪基苯基,哌啶基甲基苯基,吗啉基甲基-苯基,甲氧基苯基,(氯)(甲氧基)苯基,(甲氧基)(甲基)苯基,二甲氧基-苯基,乙氧基苯基,二氟甲氧基苯基,三氟甲氧基苯基,亚甲基二氧基-苯基,二甲基氨基苯基,乙酰基苯基,乙氧基羰基苯基,苄基,甲基-苄基,甲氧基苄基,二甲氧基苄基,甲基氨基苄基,二甲基氨基苄基,N-(叔-丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基苄基,苯基乙基,氟苯基乙基,甲基-苯基乙基,羟基苯基乙基,甲氧基苯基乙基,(氯)(甲氧基)苯基乙基,苯基丙基,苯基丁基,甲基吡咯烷基,甲基二氢吲哚基,叔-丁氧基羰基-哌啶基,1,2,3,4-四氢异喹啉基,叔-丁氧基羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉基,甲基哌嗪基甲基,吗啉基甲基,甲基哌嗪基乙基,吗啉基乙基,噻吩基,吲哚基,甲基吲哚基,吡唑基,甲基吡唑基,吲唑基,甲基咪唑基,苯并咪唑基,咪唑并[1,2-a]吡啶基,吡啶基,羟基甲基-吡啶基,喹啉基,异喹啉基,吡嗪基,喹喔啉基,噻吩基甲基,吡啶基-甲基,呋喃基乙基,吲哚基乙基,甲基咪唑基乙基,苯并咪唑基乙基和吡啶基乙基。
Z的特别的示例包括(氟)(碘)苯基,氰基苯基,甲基苯基,甲氧基苯基,(甲氧基)(甲基)苯基,二氟甲氧基苯基,乙酰基苯基,乙氧基羰基苯基,甲基二氢吲哚基,噻吩基和甲基吲哚基。
Z的一个选择的示例为甲氧基苯基,特别为4-甲氧基苯基。
Z的另一个选择的示例为(甲氧基)(甲基)苯基,特别为4-甲氧基-2-甲基苯基。
A合适地表示氢或三氟甲基；或A表示C1-6烷基,任选地被-ORa取代。
A适切地表示氢；或A表示C1-6烷基,任选地被-ORa取代。
A的示例性的示例包括氢,甲基,羟基甲基和三氟甲基。
A的选择的示例包括氢,甲基和羟基甲基。
在特别的实施方式中,A表示氢。在另一个实施方式中,A表示三氟甲基。在另外的实施方式中,A表示C1-6烷基,任选地被一个或多个独立选自卤素,-ORa,-S(O)Ra和-NRbRc的取代基取代。在该实施方式的第一方面,A表示未被取代的C1-6烷基,特别是甲基。在该实施方式的第二方面,A表示被卤素,-ORa,-S(O)Ra或-NRbRc单取代的C1-6烷基。在该实施方式的第三方面,A表示被两个独立选自卤素,-ORa,-S(O)Ra和-NRbRc的取代基所取代的C1-6烷基。在上述第二方面的特别的特征中，A表示被例如羟基甲基的-ORa单取代的C1-6烷基。
普遍的,R1表示氢,卤素,氰基,硝基,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRbRc,-CH2NRbRc,-NRcCORd,-CH2NRcCORd,-NRcCO2Rd,-NHCONRbRc,-NRcSO2Re,-N(SO2Re)2,-NHSO2NRbRc,-CORd,-CO2Rd,-CONRbRc,-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或R1表示C1-6烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R1合适地表示氢,卤素,氰基,硝基,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-ORa,-SO2Ra,-NRbRc,-CH2NRbRc,-NRcCORd,-CH2NRcCORd,-NRcCO2Rd,-NHCONRbRc,-NRcSO2Re,-NHSO2NRbRc,-CORd,-CO2Rd,-CONRbRc,-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或R1表示C1-6烷基,芳基或杂芳基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R1典型地表示氢,-NRbRc或-NRcCORd；或R1表示C1-6烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基所取代。
R1合适的示例包括氢和-NRbRc。
在一个实施方式中,R1表示氢。在另一个实施方式中,R1表示-NRbRc。在另外的实施方式中,R1表示-NRcCORd。在另外的实施方式中,R1表示任选被取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面,R1表示被任选取代的甲基。
R1上的典型的取代基的实例包括一个或多个独立选自以下的取代基：卤素,氰基,硝基,C1-6烷基,三氟甲基,芳基(C1-6)烷基,羟基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,芳基氧基,C1-4亚烷基二氧基,C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基磺酰基,氧代,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基,C1-6烷基氨基羰基氨基,芳基氨基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R1上的典型的取代基的特定的实例包括一个或多个独立选自以下的取代基：氟,氯,溴,氰基,硝基,甲基,乙基,叔-丁基,三氟甲基,苄基,羟基,甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,苯氧基,亚甲基二氧基,亚乙基二氧基,甲氧基甲基,甲基硫基,甲基磺酰基,氧代,氨基,甲基氨基,二甲基氨基,乙酰基氨基,甲氧基羰基氨基,乙氧基羰基氨基,苄基氧基羰基氨基,乙基氨基羰基氨基,丁基氨基羰基氨基,苯基氨基羰基氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,羧基,甲氧基羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R2的典型的示例包括氢,甲基和乙基。在一个实施方式中,R2为氢。在另一个实施方式中,R2为C1-6烷基,特别是甲基。
R3合适地表示氢；或R3表示C1-6烷基,C3-7环烷基或芳基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R3上的典型的取代基的实例包括卤素,氰基,硝基,C1-6烷基,三氟甲基,羟基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,芳基氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基；特别包括卤素,C1-6烷氧基或C1-6烷基硫基。
R3上的特别的取代基的实例包括氟,氯,溴,氰基,硝基,甲基,三氟甲基,羟基,甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,苯氧基,甲基硫基,甲基磺酰基,氨基,甲基氨基,二甲基氨基,乙酰基氨基,甲氧基羰基氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,羧基,甲氧基羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基；特别包括氯,甲氧基或甲基硫基。
R3的典型的示例包括氢,甲基,正-丙基,异丙基,异丁基,环己基和苯基。R3的特别的示例包括氢和甲基。
在一个实施方式中,R3为氢。在另一个实施方式中,R3为C1-6烷基,特别为甲基。
或者，R2和R3一起可形成任选被取代的螺连接基。因此,R2和R3，当与它们二者连接的碳原子一起时，可表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基,其任一基团可为未取代的，或被一个或多个、典型的被一个或两个取代基取代。在本申请中，R2和R3,当与它们二者连接的碳原子一起时，可合适地表示任选被取代的环戊基环,环己基环,吡咯烷环或哌啶环。
R4典型的示例包括氢,甲基和乙基。在一个实施方式中,R4为氢。在另一实施方式中，R4为1-6烷基,特别为甲基。
R5合适地表示氢；或R5表示C1-6烷基,C3-7环烷基或芳基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R5上的典型的取代基的实例包括卤素,氰基,硝基,C1-6烷基,三氟甲基,羟基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,芳基氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基；特别包括卤素,C1-6烷氧基或C1-6烷基硫基。
R5上的特别的取代基的实例包括氟,氯,溴,氰基,硝基,甲基,三氟甲基,羟基,甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,苯氧基,甲基硫基,甲基磺酰基,氨基,甲基氨基,二甲基氨基,乙酰基氨基,甲氧基羰基氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,羧基,甲氧基羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基；特别地包括氯,甲氧基或甲基硫基。
R5的典型的示例包括氢,甲基,正-丙基,异丙基,异丁基,环己基和苯基。R5的特别的示例包括氢和甲基。
在一个实施方式中,R5为氢。在另一个实施方式中,R5为C1-6烷基,特别为甲基。
或者，R4和R5一起可形成任选被取代的螺连接基。因此，R4和R5,当与它们二者连接的碳原子一起时，可表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基,其任一基团可为未被取代的，或被一个或多个、典型地被一个或两个取代基所取代。在本申请中，R4和R5,当与它们二者连接的碳原子一起时，可合适地表示任选地被取代的环戊基环,环己基环,吡咯烷环或哌啶环，典型地表示任选地被取代的环戊基环。
R6合适地表示氢或C1-6烷基。
R6合适的示例包括氢和甲基。
在一个实施方式中,R6表示氢。在另一个实施方式中,R6表示C1-6烷基,其任选地被一个或多个独立选自-ORa和-NRbRc的取代基取代。在该实施方式的一个方面,R6表示未被取代的C1-6烷基,特别是甲基。在该实施方式的另一个方面,R6表示被-ORa或-NRbRc单取代的C1-6烷基。在该实施方式的另一个方面,R6表示被两个独立选自-ORa和-NRbRc的取代基所取代的C1-6烷基。
R7合适地表示氢或C1-6烷基。
R7合适的示例包括氢和甲基。
在一个实施方式中,R7表示氢。在另一个实施方式中,R7表示任选地被一个或多个独立选自-ORa和-NRbRc的取代基取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面,R7表示未被取代的C1-6烷基,特别是甲基。在该实施方式的另一个方面,R7表示被-ORa或-NRbRc单取代的C1-6烷基。在该实施方式的另一方面,R7表示被两个独立选自-ORa和-NRbRc的取代基所取代的C1-6烷基。
Ra,Rb,Rc,Rd或Re上的或-NRbRc杂环部分上的合适的取代基的典型实例包括卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,羟基,羟基(C1-6)烷基,氨基(C1-6)烷基,氰基,三氟甲基,氧代,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷基羰基氧基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,苯基氨基,吡啶基氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
Ra,Rb,Rc,Rd或Re上的或-NRbRc杂环部分上的特定的取代基的典型的实例包括氟,氯,溴,甲基,乙基,异丙基,甲氧基,异丙氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,甲氧基甲基,甲基硫基,乙基硫基,甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,羟基,羟基甲基,羟基乙基,氨基甲基,氰基,三氟甲基,氧代,乙酰基,羧基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙酰氧基,氨基,甲基氨基,乙基氨基,二甲基氨基,苯基氨基,吡啶基氨基,乙酰基氨基,乙酰基氨基甲基,叔-丁氧基羰基氨基,甲基磺酰基氨基,氨基羰基,甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
Ra示例性地表示氢；或Ra表示C1-6烷基,芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra典型地表示C1-6烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基-(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra合适地表示C1-6烷基,芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra适切地表示氢；或Ra表示C1-6烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的特别的示例包括氢；和甲基,乙基,苄基和异吲哚基丙基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的选择的示例包括甲基,乙基,苄基和异吲哚基丙基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra上的合适的取代基的选择的实例包括C1-6烷氧基和氧代。
Ra上的特定的取代基的选择的实例包括甲氧基和氧代。
在一个实施方式中,Ra表示氢。在另一个实施方式中,Ra表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面,Ra理想地表示未被取代的C1-6烷基,特别是甲基。在该实施方式的另一个方面,Ra理想地表示被取代的C1-6烷基、例如甲氧基乙基。在另一个实施方式中,Ra表示任选地被取代的芳基。在该实施方式的一个方面,Ra表示未被取代的芳基,特别是苯基。在该实施方式的另一个方面,Ra表示被单取代的芳基,特别是甲基苯基。在另一个实施方式中,Ra表示任选地被取代的芳基(C1-6)烷基,理想地是未被取代的芳基(C1-6)烷基,特别是苄基。在另外的实施方式中,Ra表示任选地被取代的杂芳基。在另外的实施方式,Ra表示任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基、例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的特定的示例包括甲基,甲氧基乙基,苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
Ra普遍地表示氢或C1-6烷基。
Ra的单个的示例包括氢和甲基。
在特别的方面，Rb表示氢或三氟甲基；或Rb表示C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的选择的示例包括氢；和C1-6烷基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb适切地表示氢；或Rb表示C1-6烷基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb典型的示例包括氢和C1-6烷基。
Rb示例性地表示氢或三氟甲基；或甲基,乙基,正-丙基,异丙基,正-丁基,2-甲基丙基,叔-丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,环戊基甲基,环己基甲基,苯基,苄基,苯基乙基,氮杂环丁烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,吡咯烷基,哌啶基,高哌啶基,吗啉基,氮杂环丁烷基甲基,四氢呋喃基甲基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,噻唑烷基甲基,咪唑烷基乙基,哌啶基甲基,哌啶基乙基,四氢喹啉基甲基,哌嗪基丙基,吗啉基甲基,吗啉基乙基,吗啉基丙基,吡啶基,吲哚基甲基,吡唑基甲基,吡唑基乙基,咪唑基甲基,咪唑基乙基,苯并咪唑基甲基,三唑基甲基,吡啶基甲基或吡啶基乙基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性的示例包括氢；和甲基,乙基,正-丙基,叔-丁基,苄基,吡咯烷基或吗啉基丙基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb上合适的取代基的选择的实例包括C1-6烷氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,羟基,氰基,C2-6烷氧基羰基,二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
Rb上特定的取代基的选择的实例包括甲氧基,甲基硫基,甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,羟基,氰基,叔-丁氧基羰基,二甲基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
Rb上的特别的任选的取代基为羟基。
Rb的特定的示例包括氢,甲基,甲氧基乙基,甲基硫基乙基,甲基亚磺酰基乙基,甲基磺酰基乙基,羟基乙基,氰基乙基,二甲基氨基-乙基,叔-丁氧基羰基氨基乙基,二羟基丙基,1,1-二甲基-2-羟基乙基,苄基,吡咯烷基,叔-丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方式中,Rb表示氢。在另一个实施方式中,Rb表示C1-6烷基,特别是甲基。在另一个实施方式中,Rb表示羟基(C1-6)烷基,特别是1,1-二甲基-2-羟基乙基。
Rb的特别的示例包括氢,甲基和1,1-二甲基-2-羟基乙基。
Rc的选择的示例包括氢；和C1-6烷基,C3-7环烷基或C3-7杂环烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在特别的方面,Rc表示氢,C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性的示例包括氢；和甲基,环丁基,环戊基,环己基,四氢吡喃基或哌啶基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rc上的合适的取代基的选择的实例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Rc上的特定的取代基的选择的实例包括乙酰基和叔-丁氧基羰基。
Rc的特定的示例包括氢,甲基,环丁基,环戊基,环己基,四氢吡喃基,乙酰基哌啶基和叔-丁氧基羰基哌啶基。
Rc合适地表示氢或C1-6烷基。在一个实施方式中,Rc为氢。在另一个实施方式中,Rc表示C1-6烷基,特别是甲基或乙基,特别是甲基。在另外的实施方式中,Rc表示C3-7环烷基,例如环丙基,环丁基,环戊基或环己基。
可选择地,部分-NRbRc可合适地表示氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基,噁唑烷-3-基,异噁唑烷-2-基,噻唑烷-3-基,异噻唑烷-2-基,哌啶-1-基,吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,哌嗪-1-基,高哌啶-1-基,高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
-NRbRc杂环部分上的合适的取代基的选择的实例包括C1-6烷基,C1-6烷基磺酰基,羟基,羟基(C1-6)烷基,氨基(C1-6)烷基,氰基,氧代,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基,C2-6烷基羰基-氨基,C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
-NRbRc杂环部分上的特定的取代基的选择的实例包括甲基,甲基磺酰基,羟基,羟基甲基,氨基甲基,氰基,氧代,乙酰基,羧基,乙氧基羰基,氨基,乙酰基氨基,乙酰基氨基甲基,叔-丁氧基-羰基氨基,甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的特定的示例包括氮杂环丁烷-1-基,羟基氮杂环丁烷-1-基,羟基甲基氮杂环丁烷-1-基,(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基,氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基,氰基氮杂环丁烷-1-基,羧基氮杂环丁烷-1-基,氨基氮杂环丁烷-1-基,氨基羰基氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基,氨基甲基吡咯烷-1-基,氧代吡咯烷-1-基,乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基,叔-丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基,氧代-噁唑烷-3-基,羟基异噁唑烷-2-基,噻唑烷-3-基,氧代噻唑烷-3-基,二氧代-异噻唑烷-2-基,哌啶-1-基,羟基哌啶-1-基,羟基甲基哌啶-1-基,氨基哌啶-1-基,乙酰基氨基哌啶-1-基,叔-丁氧基羰基氨基哌啶-1-基,甲基磺酰基氨基哌啶-1-基,吗啉-4-基,哌嗪-1-基,甲基哌嗪-1-基,甲基磺酰基哌嗪-1-基,氧代哌嗪-1-基,乙酰基哌嗪-1-基,乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
Rd合适地表示氢；或C1-6烷基,芳基或杂芳基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适的示例的选择的实例包括氢,甲基,乙基,异丙基,2-甲基丙基,叔-丁基,环丙基,环丁基,苯基,噻唑烷基,噻吩基,咪唑基和噻唑基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rd上的合适的取代基的选择的实例包括卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基,氧代,C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
Rd上的特别的取代基的选择的实例包括氟,甲基,甲氧基,氧代,乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方式中,Rd表示氢。在另一个实施方式中,Rd表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面,Rd理想地表示未被取代的C1-6烷基,例如甲基,乙基,异丙基,2-甲基丙基或叔-丁基,特别是甲基或乙基。在该实施方式的另一个方面,Rd理想地表示被取代的C1-6烷基,例如被取代的甲基或被取代的乙基,包括乙酰氧基甲基,二甲基氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方式中,Rd表示任选地被取代的芳基。在该实施方式的一方面,Rd表示未被取代的芳基,特别是苯基。在该实施方式的另一个方面,Rd表示被单取代的芳基,特别是甲基苯基。在该实施方式另外的方面,Rd表示被双取代的芳基,例如二甲氧基苯基。在另外的实施方式中,Rd表示被任选地取代的杂芳基,例如噻吩基,氯噻吩基,甲基噻吩基,甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方式中,Rd表示被任选地取代的C3-7环烷基,例如环丙基或环丁基。在另外的实施方式中,Rd表示被任选地取代的C3-7杂环烷基,例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
Rd的特定示例的选择的实例包括氢,甲基,乙基,乙酰氧基甲基,二甲基氨基甲基,乙基,三氟乙基,异丙基,2-甲基丙基,叔-丁基,环丙基,环丁基,苯基,二甲氧基苯基,噻唑烷基,氧代噻唑烷基,噻吩基,氯噻吩基,甲基噻吩基,甲基咪唑基和噻唑基。
Rd普遍地表示氢或C1-6烷基。
Rd的适切的示例包括氢和乙基。
Rd的特别的示例为乙基。
Re合适地表示C1-6烷基或芳基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Re上的合适的取代基的选择的实例包括C1-6烷基,特别是甲基。
在一个实施方式中,Re表示任选地被取代的C1-6烷基,理想地为未被取代的C1-6烷基,例如甲基或丙基,特别是甲基。在另一个实施方式中,Re表示任选地被取代的芳基。在该实施方式的一个方面,Re表示未被取代的芳基,特别是苯基。在该实施方式的另一个方面,Re表示被单取代的芳基,特别是甲基苯基。在另外的实施方式中,Re表示被任选地取代的杂芳基。
Re的选择的示例包括甲基,丙基和甲基苯基。
根据本发明化合物的一种亚类型由式(IIA)的化合物,和其药学可接受的盐和溶剂化物表示:
其中Y,Z和A如上定义；和
R12和R13独立地表示氢或C1-6烷基。
在一个实施方式中,R12表示氢。在另一个实施方式中,R12表示C1-6烷基。在该实施方式的一个方面,R12表示甲基。
在一个实施方式中,R13表示氢。在另一个实施方式中,R13表示C1-6烷基。在该实施方式的一方面,R13表示甲基。
根据本发明化合物的另一种亚类型由式(IIB)的化合物,和其药学可接受的盐和溶剂化物表示:
其中Y,Z和A如上定义；和
R14和R15独立地表示氢或C1-6烷基。
在一个实施方式中,R14表示氢。在另一个实施方式中,R14表示C1-6烷基。在该实施方式的一方面,R14表示甲基。在该实施方式的另一方面,R14表示异丙基。
在一个实施方式中,R15表示氢。在另一个实施方式中,R15表示C1-6烷基。在该实施方式的一方面,R15表示甲基。
根据本发明化合物的另一种亚类型由式(IIC)的化合物,和其药学可接受的盐和溶剂化物表示:
其中Y,Z和A如上定义。
根据本发明的特定的新化合物包括在随后的实施例中描述其制备的每一个化合物，和其药学可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明的化合物在治疗和/或预防各种人类疾病中是有益的。这些疾病包括炎性、自身免疫性和肿瘤病症、病毒性疾病和器官和细胞移植排斥。
炎性和自身免疫性病症包括全身性自身免疫性病症,自身免疫性内分泌疾病和器官特异性自身免疫病症。全身性自身免疫性病症包括全身性红斑狼疮(SLE),银屑病,脉管炎,多肌炎,硬皮病,多发性硬化,强直性脊柱炎,风湿性关节炎和舍格伦病。自身免疫性内分泌病症包括甲状腺炎。器官特异性自身免疫性病症包括艾迪生病症,溶血性或恶性贫血,肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合症),格雷夫斯病,特发性血小板减少性紫癜,胰岛素依赖性糖尿病，青少年糖尿病，葡萄膜炎、炎性肠炎(包括克罗恩病,溃疡性结肠炎)，天疱疮,特应性皮炎,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬变，自身免疫性肺炎,自身免疫性心肌炎,重症肌无力和自发性不育。
在包括哺乳动物、特别是人类的动物中，可为急性或慢性的肿瘤学病症包括增生性病症，特别为癌症。癌症的特别的分类包括血液学的恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学的恶性肿瘤(包括实体瘤癌症,肉瘤,脑膜瘤,多形性胶质母细胞瘤,神经细胞瘤,黑素瘤，胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可为骨髓性的或淋巴性的。各种白血病包括成淋巴细胞的T细胞白血病,慢性骨髓性白血病(CML),慢性淋巴细胞的/淋巴组织样的白血病(CLL),毛样细胞白血病,急性成淋巴细胞白血病(ALL),急性骨髓性白血病(AML),骨髓增生异常综合症,慢性嗜中性染色的白血病,急性成淋巴细胞的T细胞白血病,浆细胞瘤，成免疫细胞的大细胞白血病,套细胞白血病,多发性骨髓瘤,急性巨核母细胞性白血病,急性巨核细胞的白血病,前髓细胞性白血病和红白血病。各种淋巴瘤包括恶性淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,成淋巴细胞的T细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,滤泡的淋巴瘤,MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学的各种恶性肿瘤包括前列腺癌，肺癌，乳腺癌，直肠癌，结肠癌，淋巴结癌，膀胱癌，肾癌，胰腺癌，肝癌，卵巢癌，子宫癌，子宫颈癌，脑癌，皮肤癌，骨癌，胃癌和肌肉癌。
病毒性疾病包括由不同科的病毒所产生的感染，所述病毒的科包括逆转录病毒科、黄病毒科、细小RNA病毒科。在逆转录病毒科中的不同的属包括α逆转录病毒属、β逆转录病毒属、γ逆转录病毒、δ逆转录病毒、ε逆转录病毒、慢病毒属和泡沫病毒属。慢病毒属的成员包括人免疫缺陷病毒1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒2(HIV-2)。在黄病毒科中的不同的属包括黄病毒属、瘟病毒属、肝炎病毒属和庚型肝炎病毒。黄病毒属的成员包括登革热病毒、黄热病毒、西尼罗河脑炎病毒和日本脑炎病毒。瘟病毒属的成员包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV),猪瘟病毒和边缘病病毒2(BDV-2)。肝炎病毒属的成员包括丙型肝炎病毒(HCV)。丙型肝炎病毒属的成员包括庚型肝炎病毒。细小RNA病毒科的不同的属包括口蹄疫病病毒、Avihepatovirus,心病毒属,肠道病毒属,马鼻病毒属,嗜肝病毒毒,嵴病毒属,小RNA病毒,Sapelovirus,Senecavirus,捷申病毒属和Tremovirus。肠道病毒属的成员包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇A病毒,柯萨奇病毒B病毒和鼻病毒。
器官移植性排斥包括植入或者移植的器官或细胞(同种移植和异种移植)的排斥，包括移植物抗宿主反应病。本文所用的术语“器官”意指在特别是人类的哺乳动物中的所有的器官或器官的部分，包括肾、肺、骨髓、头发、角膜、眼(玻璃质)、心脏、心脏瓣膜、肝、胰腺、血管、皮肤、肌肉、骨、肠和胃。本文所用的术语“排斥”意指接受体身体、或被移植的器官的所有反应，所述反应最终导致被移植的器官中的细胞或组织的死亡，或不利地影响被移植器官或接受体的功能性能力和活性。这特别地意指着急性和慢性排斥反应。
细胞移植排斥反应包括细胞移植和异体-移植的排斥。异体移植的主要障碍是：在T淋巴细胞(对同种移植的排斥应答)被激活前，先天免疫系统(特别是不依赖T的B淋巴细胞和巨噬细胞)就被激活了。这引起了两类严重的和早期急性排斥，分别称为过急性排斥和脉管排斥。包括环孢素A的常规免疫抑制药对异种排斥是无效的。根据本发明的化合物没有这种缺点。本发明化合物在无胸腺的、T-缺乏的老鼠(该老鼠接受异种仓鼠的心脏移植)中预防异种移植排斥的能力可证明它们抑制T-非依赖性异种-抗体的产生以及巨噬细胞活化的能力。
本发明也提供了药物组合物，其包含根据本发明的如上所述的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物，联合一种或多种药学可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可采取适合于口服，口腔，肠胃外，鼻内，局部，眼科，或直肠给药的形式，或适合于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可采取例如片剂，锭剂，或胶囊的形式。这些形式可以通过常规方法使用以下制备：药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖,微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁,滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如，溶液，糖浆剂，或悬浮液的形式，或它们可呈现为在应用前用于用水或其他合适的媒介物配制的干燥产物。该液体制剂可通过常规方法使用以下来配制：药学接受的添加剂，例如悬浮剂，乳化剂，非水的媒介物或防腐剂。合适的话，这些制剂也可包括缓冲盐，调味剂，着色剂或甜味剂。
用于口服给药的制剂可被合适地配制以提供活性化合物的控制释放。
对于口腔给药，组合物可采用由常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
式(I)化合物可被配制用于通过注射例如通过单次快速静脉注射或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可呈现为单位剂量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多剂量容器例如玻璃小瓶中。用于注射的组合物可采取的形式为：例如在油性或水性的媒介物中的悬浮剂型，溶液剂型或乳剂型，可包括例如悬浮剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为用于在应用之前用合适的媒介物，例如无菌的无热原的水配制的粉末形式。
除上述制剂之外,式(I)的化合物也可被配制为储库制剂。该长效制剂可通过植入法或肌内注射给药。
对于鼻给药或通过吸入给药，本发明的化合物可方便地以用于使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷,氟三氯甲烷,二氯四氟乙烷,二氧化碳或其他合适气体或气体混合物的加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
如果需要，组合物可呈现于包装或分散器装置中，所述包装或分散器装置可包含一个或多个含活性成分的单位剂量的形式。该包装或分散器装置可附带有用于给药的说明书。
对于局部给药，用于本发明中的化合物可方便地配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的软膏剂。特别的载体包括,例如,矿物油,液体石油，丙二醇,聚氧乙烯，聚氧丙烯,乳化蜡和水。或者,用于本发明的化合物可被配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的洗液。特定的载体包括，例如,矿物油，脱水山梨醇单硬脂酸酯,聚山梨酯60,十六烷基酯蜡,鲸蜡硬脂醇,苯甲醇,2-辛基十二烷醇和水。
对于眼科给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为在等渗的,pH-调节的无菌盐水(含有或无防腐剂，例如杀细菌剂或杀真菌剂,例如，硝酸苯汞，苯扎氯铵或醋酸氯己定)中的微粒化的悬浮物。或者,用于眼科给药的化合物可被制备在例如凡士林油的软膏剂中。
对于直肠给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为栓剂。这些可通过混合活性成分与合适的、非刺激性的赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体，所以将在直肠中融化以释放活性成分)来制备。该材料包括，例如，可可脂，蜂蜡和聚乙二醇类。
用于本发明的，被要求用于预防或治疗特定的病症的化合物的量，根据所选的化合物和待治疗的患者的情况而变化。但是，一般地，每日剂量的范围可为：对于口服或口腔给药，约10ng/kg到1000mg/kg,典型为100ng/kg到100mg/kg,例如约0.01mg/kg到40mg/kg体重；对于肠胃外给药，约10ng/kg到50mg/kg体重；和对于鼻给药，或通过吸入或吹入给药，约0.05mg到约1000mg,例如从约0.5mg到约1000mg。
上述(I)的化合物可通过包含将式(III)的化合物环化的方法制备:
其中Q,X,R1,R2,R3,R4和R5如上定义。
该环化反应可通过将式(III)的化合物用2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)和三苄基膦处理而发生，该反应在环境温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中方便地进行。该溶剂可典型地、合适地选自氯化溶剂例如二氯甲烷和偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺。
或者，该环化反应可通过将式(III)的化合物用(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(伯吉斯试剂)处理而发生,该反应在环境温度下，在合适的溶剂、例如偶极非质子溶剂、例如N,N-二甲基甲酰胺中方便地进行。
或者,该环化反应可通过两步的程序发生，所述两步的程序包括：(i)将式(III)的化合物与卤化剂反应；和(ii)将由此得到的物质与碱反应。
在上述程序的步骤(i)中所使用的卤化剂可合适地为亚硫酰氯，在此情况下所述方法在升高的温度下方便地进行。或者，该卤化剂可合适地为二乙胺基三氟化硫(DAST),在此情况下所述反应在约-78℃的温度下方便地发生。步骤(i)可在合适的溶剂典型地氯化溶剂例如二氯甲烷中，方便地发生。
上述程序中的步骤(ii)中所使用的碱可合适地为碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，在此情况下该方法在升高的温度下，在合适的溶剂典型地C1-4链烷醇例如甲醇中，合适地发生。或者该碱可合适地为碱金属碳酸盐例如碳酸钾，在此情况下该反应在环境温度下，在合适的溶剂典型地氯化溶剂例如二氯甲烷中，方便地发生。
或者,上述式(I)的化合物可通过包含将式Q-H的化合物与式(IV)的化合物反应的步骤的方法制备:
其中Q,X,R1,R2,R3,R4和R5如上定义，和L1表示合适的离去基团。
离去基团L1典型为卤素原子，例如氯。
在环境温度下和例如二氯甲烷的氯化溶剂的合适溶剂中，该反应方便地发生。
在可选择的程序中，上述式(I)的化合物(其中，Y表示-C(O)-,-S(O)2-或-C(O)O-)可通过包含将式L2-C(O)-Z,L2-S(O)2-Z或L2-C(O)O-Z的化合物分别与式(VA)或(VB)的化合物反应的步骤的方法制备:
其V,X,Z,A,R1,R2,R3,R4和R5如上定义，和L2表示合适的离去基团。
离去基团L2典型地为卤素原子例如氯。
该反应在环境温度下，在合适的溶剂例如醚溶剂例如1,4-二噁烷中，典型地在碱的存在下方便地发生。用于上述反应的合适的碱可为有机碱例如N,N-二异丙基乙胺，或无机碱例如碳酸钾。
可选地,离去基团L2可为2-甲基-3-(三氟甲基磺酰基)-1H-咪唑-3-鎓-1-基,在此情况下，该反应可在环境温度下，在有机溶剂例如乙腈中合适地发生。
在不同的程序中,上述式(I)的化合物(其中Y表示-C(O)-)可通过包含将如上定义的式(VA)或(VB)的化合物与式Z-CO2H的化合物反应的步骤的方法制备。
该反应在环境温度下，在合适的溶剂例如偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，典型地在偶联剂和碱的存在下，方便地发生。用于上述反应中的合适的偶联剂可为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。用于上述反应的合适的碱可为有机碱例如N,N-二异丙基乙胺。
在另一个程序中，上述式(I)的化合物(其中Y表示-C(O)NH-)可通过包含将如上定义的式(VA)或(VB)化合物与式Z-N＝C＝O的异氰酸酯衍生物(其中Z如上定义)反应的步骤的方法制备。
该反应在环境温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中方便地发生。该一种或多种溶剂可典型地合适地选自醚溶剂例如1,4-二噁烷或四氢呋喃，氯化溶剂例如二氯甲烷，含腈溶剂例如乙腈，和偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺。该反应可在碱例如有机碱例如二异丙胺,N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下任选地进行。
在另外的程序中，上述式(I)的化合物(其中Y表示-S(O)2NH-)可通过两步的方法制备，该两步的方法包括:(i)将如上定义的式(VA)或(VB)的化合物与三氟甲烷-磺酸甲酯反应；和(ii)将由此所得的物质与式Z-NH2(其中Z如上定义)的化合物反应。
上述方法中的步骤(i)在约0℃的温度下，在合适的溶剂典型地氯化溶剂例如二氯甲烷中方便地发生。步骤(ii)在升高的温度下，在合适的溶剂例如含腈的溶剂例如乙腈中方便地发生。
在另外的程序中，上述式(I)的化合物(其中Y表示共价键，Z表示任选取代的C1-6烷基,任选取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基,任选取代的芳基(C1-6)烷基,任选取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或任选取代的杂芳基(C1-6)烷基)可通过包含将如上定义的式(VA)或(VB)的化合物与式Z1-L3(其中Z1表示C1-6烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)-烷基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代,和L3表示合适的离去基团)的化合物反应的步骤的方法制备。
离去基团L3典型地为卤素原子。
该反应在环境温度下，在合适的溶剂例如偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺，或氯化溶剂例如二氯甲烷，典型地在碱的存在下方便地发生。用于该反应的合适的碱可为有机碱例如三乙胺，或无机碱例如碳酸铯。
在不同的程序中，上述式(I)的化合物(其中Y表示共价键，和Z表示任选取代的C1-6烷基,任选取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基,任选取代的芳基(C1-6)烷基,任选取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或任选取代的杂芳基(C1-6)烷基)可通过两步的方法制备，该两步的方法包括:(i)将式(VA)或(VB)的化合物与如上定义的式Z2-CHO的化合物反应,其中Z2-CH2-相当于如上定义的式Z1-的基团；和(ii)将由此所得的物质与还原剂反应。
上述方法的步骤(i)和(ii)在环境温度下，在合适的溶剂例如C1-4链烷醇例如甲醇中方便地发生。步骤(i)在碱例如有机碱例如三乙胺的存在下典型地进行。用于步骤(ii)中的还原剂可合适地为碱金属硼氢化物例如氢硼化钠。
上述式(III)的中间体可通过将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应制备:
其中Q,X,R1,R2,R3,R4和R5如上定义。
该反应在环境温度下，在合适的溶剂例如偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺，典型地在偶联剂和碱的存在下，合适地发生。用于上述反应中的合适的偶联剂可为HATU。可选地,所述偶联剂可为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),在此情况下，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)将在添加物例如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下，方便地被使用。用于本反应的合适的碱可为有机碱例如N,N-二异丙基乙胺。
上述式(VI)的中间体可通过将式(VIII)的化合物：
其中Q,X和R1如上定义,其中Alk1表示C1-6烷基基团，例如乙基；与碱的反应来制备。
用于上述反应的碱可合适地为碱金属氢氧化物例如氢氧化钠。该反应在升高的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中方便地被发生。该一种或多种溶剂可典型地合适地选自醚溶剂例如四氢呋喃，和C1-4链烷醇例如乙醇。
上述式(VIII)的中间体可通过将-Y-Z部分连接至式(IXA)或(IXB)的化合物制备:
其中V,X,Y,Z,A,R1和Alk1如上定义；在类似于如上所述的将-Y-Z部分连接至式(VA)或(VB)的化合物的条件下。
上述式(IXA)和(IXB)的中间体可通过将式(X)的化合物
其中X,R1和Alk1如上定义；
与式(XIA)或(XIB)的化合物反应来制备:
其中V和A如上定义,和Rp表示氢或N-保护基团；随后，如果需要，通过将N-保护基团Rp除去。
该N-保护基团Rp典型地位叔-丁氧基羰基(BOC)。
化合物(X)与化合物(XIA)或(XIB)之间的反应在合适的温度下(环境温度或升高的温度)，在合适的溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，理想地在偶联剂例如苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷鎓(PyBOP),和碱例如有机碱例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，方便地完成。
当N-保护基团Rp为BOC时,随后BOC基团的除去可典型地通过用酸例如无机酸例如盐酸，或有机酸例如三氟乙酸的处理来完成。
上述式(VA)和(VB)的中间体可通过如下来制备：
在类似于如上所述的将式(III)的化合物环化的条件下，将式(XIIA)或(XIIB)的化合物环化:
其中V,X,A,R1,R2,R3,R4,R5和Rp如上定义；随后，如果需要，在类似如上所述的条件下，将N-保护基团Rp除去。
如上定义的式(XIIA)和(XIIB)的中间体可通过将如上定义的(VII)的化合物与式(XIIIA)或(XIIIB)的化合物反应来制备:
其中V,X,A,R1和Rp如上定义；在类似如上所述的将化合物(VI)和化合物(VII)反应的条件下。
上述式(XIIIA)和(XIIIB)的中间体可通过在类似于如上所述的将化合物(VIII)转化入化合物(VI)的反应的条件下，将式(XIVA)或(XIVB)的化合物与碱的反应来制备:
其中V,X,A,R1,Rp和Alk1如上定义。
上述式(XIVA)和式(XIVB)的中间体可通过将式(X)的化合物与如上所述的式(XIA)或(XIB)的化合物反应来制备。
上述式(IV)的中间体(其中L1表示卤素原子)可通过将式(XV)的化合物:
其中X,R1,R2,R3,R4和R5如上定义；
用卤化剂处理来制备。
当在式(IV)的化合物中的L1为氯时,上述反应中所使用的卤化剂将为氯化剂。合适的氯化剂为三氯氧磷。
该反应通过在升高的温度下将反应物接触来方便地发生。
上述式(XV)的中间体可通过将如上定义的式(VII)的化合物与式(XVI)的化合物反应来制备:
其中X和R1如上定义；在类似如上所述的化合物(VI)和化合物(VII)之间的反应的条件下。
上述式(XVI)的中间体可通过将如上定义的式(X)的化合物与碱反应来制备，在类似如上所述的将化合物(VIII)转化入化合物(VI)的反应的条件下。
根据环系统周围的取代基的方式，如上所描述的式(X),(XV)和(XVI)的化合物可主要地以羟基亚胺互变体存在。
可以理解,式(VA)和(VB)的中间体对应于根据本发明的化合物(其中Y表示共价键和Z为氢)。类似地，式(XIA)和(XIB)的中间体(其中Rp为氢)对应于式Q-H的中间体(其中Y表示共价键和Z为氢)。另外，式(IXA)和(IXB)的中间体对应于式(XIVA)和(XIVB)的中间体(其中Rp为氢)。
当它们在市场上买不到时，式(VII),(X),(XIA),(XIB)的原料可以通过与随后的实施例中所述方法类似的方法或本领域中公知的标准方法制备。
可以理解：通过上述任何程序最初所得的式(I)的任何化合物,在适当时，随后通过本领域内已知的技术转化为式(I)的另外的化合物。
当由用于制备本发明化合物的上述任何方法得到产物的混合物时，所需要的产物可以在合适的阶段通过例如制备HPLC或利用例如二氧化硅和/或氧化铝联合合适的溶剂系统的柱色谱法的常规方法，将其分离。
当上述用于制备本发明化合物的方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规方法分离。特别为，当期望获得式(I)化合物的特定对映异构体时，这可通过应用任何合适的用于拆分对映异构体的常规方法，从对映异构体的相应混合物中产生。所以，例如,非对映异构体衍生物例如盐可通过将式(I)的对映异构体的混合物例如外消旋物和合适的手性化合物例如手性碱的反应来产生。非对映异构体可然后通过任何合适的方法分离,例如通过结晶,且在该非对映异构体是盐的情况下该期望的对映异构体可通过用酸处理来回收。在另一种拆分方法中，式(I)的外消旋物可应用手性HPLC分离。此外，如果期望,特定的对映异构体可通过在一种上述方法中，应用合适的手性中间体来获得。或者,特别的对映异构体可通过以下来获得：实施对映异构体特异性酶的生物转化，例如应用酯酶的酯水解,然后从未反应的酯对映体纯化仅对映体纯的水解的酸。当期望获得本发明的特别的几何异构体时，色谱法，重结晶和其他常规分离程序也可被用于中间体或最终产物。
在任何上述合成顺序中，保护任何所关注的分子上的敏感或反应性基团是必须和/或期望的。这可通过常规保护基团，例如在Protective Groups in OrganicChemistry,J.F.W.McOmie编著,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第三版,1999中所述的常规保护基团来实现。该保护基团可在任何合适的随后阶段应用本领域已知的方法除去。
下面实施例说明本发明的化合物的制备。
在以下的MLR的测试测量中，根据本发明的化合物为强效的抑制剂。
混合淋巴细胞反应(MLR)测试
将人外周血单核细胞(PBMCs)从血液黄层分离，该血液黄层从健康献血者中通过Ficol(淋巴细胞分离剂,Axis-Shield PoC AS,奥斯陆,挪威)梯密度离心法获得。将Ficol-血浆界面的细胞洗涤三次，并将其作为应答细胞使用。将RPMI 1788(ATCC,N CCL-156)细胞用丝裂霉素C(Kyowa,Nycomed,布鲁塞尔,比利时)处理并作为“刺激”细胞使用。将应答细胞(0.12x 106),刺激细胞(0.045x 106)和化合物(在不同的浓度中)在用10％胎牛血清,100U/ml遗传霉素(Gibco,LifeTechnologies,UK)补充的RPMI 1640培养基(BioWhittaker,龙沙(Lonza),比利时)中共培养6天。在平底96-孔的微量滴定组织培养皿(TTP,瑞士)中，将细胞一式三份培养。5日后，将1μCi甲基-3H胸苷(MP Biomedicals,美国)加入(pulsed)至细胞中,18小时后在玻璃滤纸上收获并计数。增生值表达为次每分钟(cpm)，并转化为相对于空白MLR测试(相同测试，但是不加入化合物)的％抑制。通过具有至少四个点的图来确定IC50，所述的每个点由2个实验的平均值获得。该IC50值表示测试物的产生50％的MLR抑制的最低浓度(表达为μM)。
发现随后所有实施例中的化合物在MLR测试中产生10μM或更好的IC50值。
实施例
缩写
THF:四氢呋喃 DMF:N,N-二甲基甲酰胺
MeOH:甲醇 DCM:二氯甲烷
EtOH:乙醇 EtOAc:乙酸乙酯
DMSO:二甲基亚砜 DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺 HOBT:1-羟基苯并三唑水合物
DAST:二乙胺基三氟化硫MeCN:乙腈
Et2O:乙醚 PPh3:三苯基膦
DDQ:2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌
伯吉斯试剂:(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵
HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
PyBOP:六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷鎓
EDC:1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
h:小时 br:宽
MS:质谱 M:质量
HPLC:高效液相色谱法
LCMS:液相色谱质谱
RT:保留时间
分析方法
除非另有说明，使用分析方法2分析产物。
方法1:制备HPLC(Waters UV Prep系统)
使用Waters X-Bridge系统(C18,30x 150mm,10μm二氧化硅微粒用于低和高的pH方法)进行反相分离,
进样体积 100-1000μL
UV数据 230到400nm,分辨率1.2nm
流速 50mL/min
pH 3方法:
溶剂A1于水中的10mM甲酸铵+0.1％甲酸
溶剂B1乙腈+5％溶剂A1+0.1％甲酸
pH 10方法:
溶剂A2于水中的10mM碳酸氢铵+0.1％氨溶液
溶剂B2乙腈+5％溶剂A2+0.1％氨溶液
分析方法2:LCMS(pH 10)
柱 Waters X-Bridge,20x 2.1mm,2.5μL
进样体积 1-5μL
UV数据 230到400nm,峰宽0.1s
柱温 40℃
流速 1.0mL/min
分流到MS ～0.05mL/min
分流到DAD和ELSD～0.95mL/min
高pH(约pH 9.5):
溶剂A2于水中的10mM碳酸氢铵+0.1％氨溶液
溶剂B2乙腈+5％溶剂A2+0.1％氨溶液
分析方法3:LCMS(pH 10)
柱 Waters X-Bridge,20x 2.1mm,2.5μL
柱ID E-AC-3/11/COL/035
流动相A:于水中的10mM甲酰胺+0.1％氨
流动相B:乙腈+5％溶剂A+0.1％胺
进样体积 5.0μL
流速 1.00mL/分钟
中间体1
2-氨基噻吩-3,4-二甲酸二乙酯
将硫(564mg,17.6mmol；用研钵精细地研磨)加入至丙酮酸乙酯(1.8mL,16mmol),氰基乙酸乙酯(2.4mL,22.4mmol)和三乙胺(2.7mL,19.2mmol)于DMF(8.0mL)中的溶液中。将悬浮物在60℃加热5小时。真空除去溶剂，并将浆料溶解于EtOAc中。接连用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水、盐酸(1N)和盐水萃取该有机溶液。将该有机级分经硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。将粗制的残余物经硅胶快速色谱法纯化，流动相为庚烷和EtOAc的混合物(在庚烷中的从20％到30％EtOAc的逐渐变化的比例),产生该标题化合物(1.8g)，为黄色粉末。13C NMRδ(75MHz,CDCl3)164.78,164.30,162.54,132.57,110.81,104.64,60.87,59.83,13.88,13.84。MS(m/z)244[M+H]+。
中间体2
2-氨基-5-(乙氧基羰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
将中间体1(1.0g,4.1mmol),氯甲脒盐酸盐(1.2g,10.3mmol)和二甲基砜(1.9g,20.5mmol)的混合物在135℃加热45分钟。将水加入并将该混合物冷却至室温。加入氨的水溶液以调节溶液至pH 9。将沉淀滤出，产生该标题化合物(0.78g)，为白色粉末。13C NMRδ(75MHz,CDCl3)169.24,163.33,157.02,153.90,129.29,120.85,112.43,60.73,14.15.MS(m/z)240[M+H]+。
中间体3
2-氨基-4-[4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
将DBU(12.1mL,79.3mmol)加入至在乙腈(500mL)中搅拌的中间体2(12.6g,52.7mmol)中。搅拌5分钟后，加入PyBOP(36.4g,68.5mmol)，随后加入哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(29.4g,158mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌12小时，随后LCMS分析证实起始物质消失。将在烧瓶中形成的固体通过过滤除去。将滤液真空浓缩并将粗制的残余物用柱色谱法(用20-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化。将该标题化合物(9.5g)分离，为灰白色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)7.77(1H,s),6.49(2H,br s),4.26(2H,q,J 7.1Hz),3.36(8H,s),1.41(9H,s),1.29(3H,t,J 7.1Hz).MS(m/z)408[M+H]+。
中间体4(总的方法1)
2-氨基-4-(哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯,盐酸盐
将中间体3(9.5g)溶解于最少量的甲醇中并加入HCl(于1，4-二噁烷中的4M,20mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，以得到该标题化合物(定量)，为白色固体。LCMS(pH 10)RT 0.99分钟；MS(m/z)308[M+H]+。
中间体5(总的方法2)
2-氨基-4-[4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸
将NaOH水溶液(2M,10mL)加入至中间体3(450mg,1.1mol)于EtOH:THF(1:1,10mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜并在反应完成时(经LCMS监测)将溶剂真空除去。将残余物重新溶解于水中，然后通过加入HCl(2M)将溶液调节至pH 6。将所得沉淀过滤并在烧结物上干燥12小时,以产生该标题化合物(380mg)，为白色固体。LCMS(pH 10)RT0.89分钟；MS(m/z)380[M+H]+。
中间体6(总的方法3)
4-[2-氨基-5-(2-羟基-1,1-二甲基乙基氨基甲酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将DIPEA(690μL,3.97mmol)加入至中间体5(0.5g,1.32mmol),2-氨基-2-甲基丙-1-醇(140mg,1.5mmol)和HATU(0.75g,1.97mol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，将混合物在EtOAc和盐水中分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥并从Et2O中重结晶。将晶体过滤，然后用Et2O洗涤并在烧结物上干燥,以产生该标题化合物(0.59g)，为膏状固体。LCMS(pH 10)RT 1.22分钟；MS(m/z)451[M+H]+。
中间体7
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲 酸叔-丁酯
将伯吉斯试剂(0.4g,1.68mmol)加入至在0℃在DMF(6mL)中的搅拌的中间体6(0.54g,1.2mmol)的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜,随后LCMS分析显示反应接近完成。将另一等分部分的伯吉斯试剂(0.14g)加入，并将该反应混合物搅拌另外的24小时,然后LCMS分析显示完全转化为产物。将反应混合物在EtOAc和盐水中分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥并真空浓缩。将粗制残余物用柱色谱法(用EtOAc/己烷(5:2)洗脱)纯化,随后从Et2O中重结晶。将所得晶体经过滤收集并在烧结物上干燥，以产生标题化合物(0.17g)，为白色固体。LCMS(pH 10)RT 1.37分钟；MS(m/z)433[M+H]+。
中间体8
5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺
通过总的方法1由中间体7制备,以产生该标题化合物(定量)，为白色固体。LCMS(pH 10)RT 0.89分钟；MS(m/z)333[M+H]+。
中间体9(总的方法4)
2-氨基-4-[4-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]-嘧 啶-5-甲酸乙酯
将4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(1.5mL,0.01mol)和DIPEA(2mL,0.02mol)加入至在DMF(150mL)中搅拌的中间体4(4g,0.01mol)中。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。将一等分部分用制备HPLC纯化,以产生标题化合物(75mg)，为白色固体；无需进一步纯化，将粗制的残余物在随后的步骤中使用。δH(DMSO-d6,400MHz)8.00(1H,br s),7.78(1H,s),7.03(1H,d,J 8.6Hz),6.77(1H,m),6.69(1H,dd,J 8.4,2.9Hz),6.51(2H,br s),4.29(2H,q,J 7.1Hz),3.72(3H,s),3.54-3.44(8H,br m),2.13(3H,s),1.31(3H,t,J7.1Hz)。LCMS(pH 10)RT 1.90分钟；MS(m/z)471[M+H]+。
中间体10
2-氨基-4-[4-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]-嘧 啶-5-甲酸
根据总的方法2由中间体9(3g,6.4mmol)制备，以得到该标题化合物(2g)，为白色固体。MS(m/z)433[M+H]+。
中间体11
2-氨基-4-[4-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲 酸乙酯
根据总的方法4从中间体4和4-甲氧基苯基异氰酸酯制备，以产生标题化合物，为白色固体。13C NMRδ(75MHz,CD3OD)171.65,162.60,160.54,159.64,155.32,154.73,133.60,127.71,124.13,121.41(2C),113.30(2C),106.19,60.79,54.73,47.93(2C),43.38(2C),13.73。LCMS(pH 10)RT 1.91分钟；MS(m/z)457[M+H]+。
中间体12
2-氨基-4-[4-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲 酸
根据总的方法2从中间体11制备，以产生标题化合物(63％)，为白色固体。LCMS(pH10)RT 0.48分钟；MS(m/z)429[M+H]+。
中间体13到22(总的方法5)
将合适的羟基-取代的胺(0.84mmol)加入至中间体10或中间体12(0.70mmol)于DMF(2mL)中的溶液中,随后加入HATU(1.05mmol)和DIPEA(1.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗制的残余物经柱色谱法(0-10％MeOH:DCM)纯化以产生标题化合物。
中间体23
2-氨基-4-[4-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]噻吩并[2,3-d]-嘧 啶-5-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基乙基)酰胺
将2-氨基-2-甲基丙-1-醇(68μL,1.13mmol),HOBT(76mg,0.50mmol),EDC(95mg,0.50mmol)和DIPEA(313μL,1.80mmol)加入至于DMF(15mL)中的中间体10(0.2g,0.45mmol)的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将粗制的物质经柱色谱法(用0-10％MeOH/EtOAc洗脱)纯化,以产生标题化合物(135mg)，为白色固体。δH(DMSO-d6,400MHz)8.00(1H,s),7.67(1H,s),7.36(1H,s),7.03(1H,d,J 8.6Hz),6.77(1H,m),6.69(1H,dd,J 8.6,2.9Hz),6.40(2H,br s),4.89(1H,t,J 5.8Hz),3.72(3H,s),3.48(8H,brm),3.31(6H,s),2.12(2H,s),1.31(3H,s)。LCMS(pH 10)RT 1.28分钟；MS(m/z)514[M+H]+。
实施例1
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲 酸(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰胺
将DDQ(33mg,0.15mmol)和PPh3(38mg,0.15mmol)在经干燥箱中干燥的烧瓶中的DCM(10mL)中搅拌3分钟，随后加入中间体23(50mg,0.09mmol)。生成黄色沉淀，并将几滴DMF加入以促进溶解。将该反应混合物放置搅拌过夜。该反应没有达到完成，但是经制备HPLC(分析方法1)将该标题化合物(11mg)分离，为白色固体。δH(DMSO-d6,400MHz)7.99(1H,brs),7.55(1H,br s),7.03(1H,br d,J8.3Hz),6.77(1H,br s),6.70(1H,br d,J 7.1Hz),6.44(2H,br s),4.10(2H,br s),3.72(3H,br s),3.52(4H,br m),3.46(4H,br m),2.12(3H,br s),1.31(6H,br s)。LCMS(pH 10)RT 2.26分钟；MS(m/z)496[M+H]+。
实施例2到11(总的方法6)
将合适的异氰酸酯(1.5当量,0.12mmol)加入至反应管中。制备中间体8(300mg)于DMF(10mL)和DIPEA(0.28mL)中的溶液,并将该溶液一等分部分(1mL)加入至管中。将该管用石蜡膜覆盖，并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用LCMS分析,然后通过acrodisk过滤进入HPLC提交分析小瓶(submission vial)中，用DMF(0.2mL)洗涤进入第二个小瓶。将反应混合物用分析方法1纯化。将产物级分蒸发，然后在MeCN/水中转移至提交分析小瓶中并冷冻干燥，以产生该标题化合物，为白色固体。
总的方法7
将亚硫酰氯(1.32mmol)加入至合适的羟基-取代的酰胺中间体(0.53mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在70℃加热2小时。然后将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。将水层萃取入DCM中,经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将甲醇(5mL)和NaOH(0.49mmol)加入至粗制的残余物中，并将反应混合物在50℃搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并用柱色谱法(二氧化硅100-200筛目,于DCM中的5-10％)纯化，以得到该标题化合物。
总的方法8
将DAST(2.38mmol)在-78℃下加入至合适的羟基-取代的酰胺中间体(0.47mmol)于DCM(3mL)中的溶液中,并将反应混合物在-78℃搅拌2小时。加入固体K2CO3(2.61mmol),并将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗制的物质用柱色谱法(100-200筛目,于DCM中的5-10％MeOH)纯化，以产生标题化合物。
实施例12到21
通过所述的总的方法制备以下化合物。

Claims (8)

1.式(IA)的化合物或其药学可接受的盐:
其中
Y表示-C(O)N(R7)-；
Z表示芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，其中任意基团可任选地被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基-羰基；
A表示氢；
R1表示-NRbRc；
R2表示氢或C1-6烷基；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4表示氢或C1-6烷基；和
R5表示氢或C1-6烷基；或
R4和R5，当与它们二者连接的碳原子一起时，表示C3-7环烷基；
R6表示氢；
R7表示氢；
Rb表示氢；
Rc表示氢；
上述环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1,2,3,4-四氢-萘基和环庚基；
上述芳基基团选自苯基和萘基；
上述杂环烷基选自氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基、高哌嗪基、吗啉基、苯并噁嗪基和硫代吗啉基；和
上述杂芳基基团选自呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、1,5-二氮杂萘基、哒嗪基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和苯并吡喃基。
2.如权利要求1中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物由式(IIA)表示:
其中Y、Z和A如权利要求1中所定义；和
R12和R13独立地表示氢或C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物由式(IIB)表示:
其中Y、Z和A如权利要求1中所定义；和
R14和R15独立地表示氢或C1-6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物由式(IIC)表示:
其中Y、Z和A如权利要求1中所定义。
5.如权利要求1中所述的化合物，其中Z表示苯基、二氢吲哚基、噻吩基或吲哚基，其中任意基团可任选地被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、碘、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、乙酰基和乙氧基羰基。
6.如权利要求1中所述的化合物，其选自以下：
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(2-氟-4-碘苯基)-哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(2-氰基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-({4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羰基}氨基)苯甲酸乙酯；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-[4-(二氟甲氧基)-苯基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(噻吩-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1-甲基吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,5-二氢噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4,5-二氢噁唑-2-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(5-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(5-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(5-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(5-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氨基-5-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；和
4-[2-氨基-5-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺。
7.药物组合物，其包含如权利要求1中所定义的式(IA)的化合物或其药学可接受的盐联合药学可接受的载体。
8.如权利要求1所定义的式(IA)的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎性、自身免疫性或肿瘤病症、病毒性疾病或器官或细胞移植排斥。
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