ES2639293T3 - Derivados de oxazolina terapéuticamente activos - Google Patents

Derivados de oxazolina terapéuticamente activos Download PDF

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ES2639293T3
ES2639293T3 ES13776992.3T ES13776992T ES2639293T3 ES 2639293 T3 ES2639293 T3 ES 2639293T3 ES 13776992 T ES13776992 T ES 13776992T ES 2639293 T3 ES2639293 T3 ES 2639293T3
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Claire Louise Kulisa
Daniel Christopher Brookings
Daniel James Ford
Richard Jeremy Franklin
James Thomas Reuberson
Anant Ramrao GHAWALKAR
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Katholieke Universiteit Leuven
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable:**Fórmula** en donde Q representa un grupo de fórmula (Qa) o (Qb):**Fórmula** en el que el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula; V representa -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; X representa C-R6 o N; Y representa un enlace covalente, o un grupo enlazador seleccionado de -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, - C(O)N(R7)- y -S(O)2N(R7)-; Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, aril alquilo(C1- 6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, arilo, alquil (C1-6) heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil (C3-7) alquilo(C1-6), hidroxi, hidroxialquilo(C3-7), oxo, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilendioxi(C1-3), alcoxiarilo(C1-6), ariloxi, haloariloxi, alcoxiariloxi(C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino(C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, N-[alcoxicarbonil(C1-6)]-N-alquil(C1-6)]amino, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo(C1-6); A representa hidrógeno o trifluorometilo; o A representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -ORa, -S(O)Ra y -NRbRc; R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifulormetilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCORd, -CH2NRcCORd, NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, - CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb o -SO2NRbRc; o R1 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquilendioxi C1-4, alcoxi C1-6 alquilo(C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, oxo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino(C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2- 6, aril alcoxicarbonilamino(C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, arilaminocarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxy, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonil(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di alquilaminosulfonilo(C1-6); R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y R3 representa hidrógeno; o R3 representa alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxy, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di alquilaminosulfonilo(C1-6); o R2 y R3, cuando se toman juntos con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y R5 representa hidrógeno; o R5 representa alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxy, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di alquilaminosulfonilo(C1-6); o R4 y R5, cuando se toman juntos con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno; o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -ORa y -NRbRc; Ra representa hidrógeno; o Ra representa alquilo C1-6, arilo, arilalquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente de alcoxi C1-6 y oxo; Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, un cicloaquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; siendo los sustituyentes opcionales en Rb seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di alquilamino(C1-6), y alcoxicarbonilamino C2-6; y siendo los sustituyentes opcionales en Rc seleccionados independientemente de alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6; o Rb y Rc, cuando se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo o homopiperazin-1-ilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6 alquilo(C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo; Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroheterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquil carboniloxi C2-6 y di alquilamino(C1-6); y Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de oxazolina terapeuticamente activos
La presente invencion se refiere a una clase de derivados de oxazolina, y a su uso en terapia. Estos compuestos son de beneficio como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunes adversos, en el tratamiento de enfermedades virales, y en el manejo de rechazo de trasplantes de organos y celulas.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden ser beneficiosos como estandares farmacologicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biologicos y en la busqueda de nuevos agentes farmacologicos. De este modo, los compuestos de esta invencion pueden ser utiles como radioligandos en ensayos para detectar compuesots farmacologicamente activos.
El documento de Patente WO 2010/103130 describe una familia de derivados de oxazolo[5,4-d]pirimidina, tiazolo[5,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y purina, que son activos en un intervalo de ensayos, incluyendo el ensayo de reaccion linfocitaria mixta (MLR), y pone de manifiesto que son efectivos para el tratamiento de trastornos inmunes y autoinmunes, y rechazo de trasplantes de organos y celulas. El documento de Patente WO 2011/147753 describe la misma familia de compuestos que tienen una actividad antiviral significativa. Ademas, el documento de Patente WO 2012/035423 describe la misma familia de compuestos que tienen una actividad anticancengena significativa.
La solicitud de Patente Internacional pendiente PCT/GB2012/051992, publicada el 21 de Febrero de 2013 como el documento de Patente WO 2013/024291, describe una familia de derivados de tieno[2,3-d]pirimidina y isotiazolo[5,4- d]pirimidina sustituidos con diaminas monodclicas o bidclicas que se ha puesto de manifiesto que son beneficiosos como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios, autoinmunes y oncologicos adversos, en el tratamiento de enfermedades virales, y en el manejo del rechazo de transplante de organos y celulas.
El documento de Patente WO 2006/103555 describe derivados de tieno[2,3-d]pirimidina que se ha puesto de manifiesto que son inhibidores de agregaciones plaquetarias capaces de tratar la trombosis dependiente de plaquetas o una afeccion relacionada.
El documento de Patente WO 2011/029054 describe derivados de tieno[2,3-d]pirimidina entre otros que se ha puesto de manifiesto que son efectivos en el tratamiento de la leucemia y capaces de inhibir la union de una o mas protemas de fusion MLL a menin y/o MLL de tipo nativo a menin.
Ninguna de las tecnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, describe o sugiere la clase estructural precisa de los derivados de oxazolina como los proporcionados en la presente invencion.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion son activos como inhibidores cuando se someten al ensayo de reaccion linfocitaria mixta (MLR). El ensayo de MLR es predictivo de inmunosupresion o inmunomodulacion. Por lo tanto, cuando se someten al ensayo de MLR, los compuestos de la presente invencion muestran un valor de IC50 de 10 |jM o menos, generalmente de 5 |jM o menos, normalmente de 2 |jM o menos, tfpicamente de 1|jM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (la persona experta en la tecnica apreciara que un valor de IC50 inferior indica un compuesto mas activo).
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
imagen1
en donde
Q representa un grupo de formua (Qa) o (Qb):
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imagen2
en el que el asterisco (*) representa el punto de union al resto de la molecula;
V representa -CH2-, -C(CHa)2- -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-;
X representa C-R6 o N;
Y representa un enlace covalente, o un grupo enlazador seleccionado de -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)- y -S(O)2N(R7)-;
Z representa hidrogeno; o Z representa alquilo C1-6; cicloalquilo C3.7; cicloalquil C3-7-alquilo(Ci-6); arilo, aril alquilo(Ci- 6), heteroheterocicloalquilo C3-7; heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(Ci_6), heteroarilo o heroaril alquilo(Ci_6), cualquiera de los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, arilo, alquil(Ci-6) heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7) alquilo(C1-6), hidroxi, hidroxi alquilo(C1-6), oxo, alcoxi(C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilendioxi(C1-3), alcoxiaril(C1-6), ariloxi, haloariloxi, alcoxiariloxi C1-6, alquiltio C1.6, alquilsulfinil C1.6, alquilsulfonil C1. 6, amino, alquilamino C1.6, di alquilamino(C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, N- [alcoxicarbonil(C2-6)]-N-[alquil(C1-6)]amino, alquilsulfonilamino C1.6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6 y dialquilaminosulfonilo(C1-6);
A representa hidrogeno o trifluorometilo; o A representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionado independientemente de halogeno, -ORa, -S(O)Ra y -NRbRc;
R1 representa hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCORd, -CH2NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb o SO2NRbRc; o R1 representa alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo (C1.6), cualquiera de los grupos puede estar sustituido opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, aril alquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquilendioxi C1-4, alcoxi C1.6 alquilo(C1-6), alquiltio C1.6, alquilsulfonilo C1-6, oxo, amino, alquilamino C1-6, di alquilamino(C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, aril alcoxicarbonilamino(C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, arilaminocarbonilamino, alquilsulfonilamino C1.6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilamino carbonilo C1-6, di alquilamino carbonilo(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6 y di alquilaminosulfonilo(C1-6);
R2 representa hidrogeno o alquilo C1.6; y
R3 representa hidrogeno; o R3 representa alquilo C1-6, un alcoxi C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, aril alquiloC1-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalemente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6,
difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonil C1.6, amino, alquilamino C1.6, di alquilamino(C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1.6, formil, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6 y di alquilaminosulfonilo(C1-6); o
R2 y R3, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al que estan ambos unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7;
R4 representa hidrogeno o alquilo C1-6; y
R5 representa hidrogeno; o R5 representa alquilo C1-6, un alcoxi C1.6, un icloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, aril alquilo(C2-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6,
difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1.6, amino, alquilamino C1.6, di alquilamino (C1-6),
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alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonilo(Ci-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C2-6 y di alquilaminosulfonilo(Ci-6); o
R4 y R5, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al que ambos estan unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7;
R6 y R7 representan independientemente hidrogeno; o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de -ORa y -NRbRc;
Ra representa hidrogeno; o Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril alquilo(Ci-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(Ci-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6 y oxo;
Rb y Rc representan independientemente hidrogeno o un trifuorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(Ci-6), arilo, aril alquilo(C1-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes; siendo los sustituyentes opcionales en Rb seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino(C1-6), y alcxoxicarbonilamino C2-6; y siendo los sustituyentes opcionales en Rc seleccionados independientemente de alquilcarbonilo C2-6, y alcoxicarbonilo C2-6; o Rb y Rc, cuando se toman juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan ambos unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo o homopiperazin-1-ilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), amino alquilo(C1- 6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6 alquilo(C1-6), alcoxicarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo;
Rd representa hidrogeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino(C1-6); y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquil C1-6.
Cuando cualquiera de los grupos en los compuestos de formula (I) anteriores se indica que estan opcionalmente sustituido, este grupo puede no estar sustituido, o sustituido con uno o mas sustituyentes. Tfpicamente, tales grupos no estaran sustituidos, o sustituidos por uno dos sustituyentes.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de formula (I) seran sales farmaceuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser utiles en la preparacion de los compuestos de la invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invencion incluyen sales de adicion de acido que pueden, por ejemplo, formarse al mezclar una solucion del compuesto de la invencion con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido fumarico, acido maleico, acido succrnico, acido acetico, acido benzoico, acido cftrico, acido tartarico o acido fosforico. Ademas, cuando los compuestos de la invencion llevan un resto acido, por ejemplo, carboxy, las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternarias.
La presente invencion incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de formula (I) anteriores. Tales solvatos se pueden formar con disolventes organicos comunes, por ejemplo, disolventes hidrocarbonados tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcoholicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etereos tales como dietileter o tetrahidrofurano; o disolventes de ester tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de formula (I) se pueden formar con agua, en cuyo caso seran hidratos.
Grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de la invencion incluyen grupos alquilo C1- 6 de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, grupos alquilo C1-4. Ejemplos tfpicos incluyen grupos metilo y etilo, grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, fert-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Expresiones derivadas tales como “alcoxi CW, “alquiltio CW, “alquilsulfonil C1-6” y “alquilamino CW deben interpretarse en consecuencia.
Grupos cicloalquilo C3-7 espedficos, que pueden comprender analogos benzo fusionados de los mismos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y cicloheptilo.
Grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
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Grupos aril alquilo(Ci-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo y naftilmetilo.
Grupos heterocicloalquilo adecuados, que pueden comprender analogos benzo fusionados de los mismos, incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxacinilo y tiomorfolinilo.
Grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4- d]pirimidinil, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-d]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2- a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El termino “halogeno” como se usa aqu pretende incluir atomos de fluor, cloro, bromo y yodo, tfpicamente fluor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de formula (I) tienen uno o mas centros asimetricos, pueden existir en consecuencia como enenatiomeros. Cuando los compuestos de la presente invencion poseen dos o mas centros asimetricos, pueden adicionalmente exitir como diastereoisomeros. Se entiende que la invencion se extiende a todos estos enantiomeros y diastereoisomeros, y a las mezclas de los mismos en cualquier porpocion, incluyendo racematos. La formula (I) y las formulas que se describen mas adelante pretenden representar todos los estereoisomeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario. Ademas, los compuestos de formula (I) pueden existir como tautomeros, por ejemplo tautomeros ceto (CH2C=O) ^ enol (CH=CHOH) o tautomeros amida (NHC=O) ^ hidroxiimina (N=COH). La formula (I) y las formulas que se describen mas adelante pretenden representar todos los tautomeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario.
Debe entenderse que cada atomo individual presente en la formula (I), o en las formulas que se describen mas adelante, puede de hecho estar presentes en la forma de cualquiera de sus isotopos naturales, siendo preferido el isotopo(s) mas abundante. Asf, a modo de ejemplo, cada atomo de hidrogeno individual presente en la formula (I), o en las formulas que se describen mas adelante, puede estar presente como un atomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada atomo de carbono individual presente en la formula (I), o en las formulas que se describen mas adelante, puede estar presente como un atomo de 12C, 13C o 14C, preferiblemente 12C.
En una realizacion particular, Q representa un grupo de formula (Qa) como se definio anteriormente. En otra realizacion, Q representa un grupo de formula (Qb) como se definio anteriormente.
En una realizacion, X representa C-R6. En otra realizacion, X representa N.
Subclases particulares de los compuestos de acuerdo con la presente invencion se representan por los compuestos de formula (IA), (IB), (IC) y (ID):
imagen3
en donde V, Y, Z, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente.
Una subclase de compuestos favorecida de acuerdo con la presente invencion se representa por los compuestos de formula (IA) como se definio anteriormente.
5 Cuando Q representa un grupo de formula (Qa) como se definio anteriormente, este puede ser un grupo de formula (Qa-1) o (Qa-2):
imagen4
en el que el asterisco (*) representa el punto de union al resto de la molecula; y Y, Z y A son como se definieron anteriormente.
10 En una primera realizacion, Q representa un grupo de formula (Qa-1) como se definio anteriormente.
En una segunda realizacion, Q representa un grupo de formula (Qa-2) como se definio anteriormente.
En una realizacion particular, V representa -CH2- o -C(CH3)2-. En un primer aspecto de esa realizacion, V representa -CH2-. En un segundo aspecto de esa realizacion, V representa -C(CH3)2-. Cuando V representa -CH2- o -C(CH3)2-, el resto bidclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
15 En otra realizacion, V representa -CH2CH2-. Cuando V representa -CH2CH2-, el resto bidclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano.
En una realizacion adicional, V representa -CH2CH2CH2-. Cuando V representa -CH2CH2CH2-, el resto bidclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos de 6,8-diazabiciclo[3.2.2]nonano.
Tfpicamente, Y representa un enlace covalente, o un grupo enlazador seleccionado de -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, - 20 C(O)N(R7)- y -S(O)2N(R7)-;
Adecuadamente, Y representa un enlace covalente, o un grupo enlazador seleccionado de -C(O)- y C(O)N(R7)-.
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Valores adecuados de Y incluyen -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)- y -S(O)2N(R7)-.
Valores particulares de Y incluyen -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)- y -S(O)2N(R7)-.
Valores seleccionados de Y incluyen -C(O)- y C(O)N(R7)-.
En una primera realizacion, Y representa un enlace covalente. En una segunda realizacion, Y representa -C(O)-. En una tercera realizacion, Y representa -S(O)-. En una cuarta realizacion, Y representa -S(O)2-. En una quinta realizacion, Y representa -C(O)O-. En una sexta realizacion, Y representa -C(O)N(R7)-. En una septima realizacion, Y representa -S(O)2N(R7)-.
En un aspecto, Z representa hidrogeno. En un aspecto alternativo, Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(Ci-6), arilo, aril alquilo(Ci-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C1-6 alquilo(Ci-6), heteroarilo o heteroaril alquilo (C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definieron anteriormente.
Adecuadamente, Z representa arilo, heteroheterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
En una primera realizacion, Z representa hidrogeno. En una segunda realizacion, Z representa alquilo C1-6, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente. En una tercera realizacion, Z representa cicloalquilo C3-7, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente. En una cuarta realizacion, Z representa cicloalquil C3-7 alquilo (C1-6), cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente. En una quinta realizacion, Z representa arilo, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente. En una sexta realizacion, Z representa aril alquilo(C1-6), cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente. En una septima realizacion, Z representa heteroheterocicloalquilo C3-7, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente. En una octava realizacion, Z representa heteroheterocicloalquil C3- 7 alquilo (C1-6), cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente. En una novena realizacion, Z representa heteroarilo, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente. En una decima realizacion, Z representa heteroaril alquilo (C1-6), cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Valores seleccionados de Z incluyen hidrogeno; y metilo, ciclopropilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, ciclopentiletilo, fenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, pirrolidinilo, indolinilo , piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piracinilo, quinoxalinilo, tienilmetilo, piridinilmetilo, furiletilo, indoliletilo, imidazoliletilo, bencimimazoliletilo o piridiniletilo, cualquiera de los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Valores adecuados de Z incluyen fenilo, indolinilo, tienilo y indolilo, cualquiera de los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
En una realizacion particular, Z es distinto de hidrogeno.
En una realizacion, Z no esta sustituido. En otra realizacion, Z esta sustituido con uno o mas sustituyentes, tfpicamente por uno o dos sustituyentes, como se definio anteriormente. En un aspecto de esa realizacion, Z esta monosustituido. En otro aspecto de esa realizacion, Z esta disustituido.
Ejemplos adecuados de de sustituyentes opcionales en Z incluyen uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo
C2-6.
Ejemplos tfpicos de sustituyentes espedficos en Z incluyen fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, metilpiperazinilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, hidroxi, hidroximetilo, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilendioxi, metoxifenilo, fenoxi, clorofenoxi, metoxifenoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, tert-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, N-(tert- butoxicarbonil)-N-(metil)amino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferf-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Ejemplos adecuados de sustituyentes espedficos en Z incluyen fluor, yodo, ciano, metilo, metoxi, difluorometoxi, acetilo y etoxicarbonilo.
Valores clasificados de Z incluyen hidrogeno, metilo, fenoximetilo, clorofenoximetilo, metoxifenoximetilo,
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dimetilaminometilo, ciclopropilo, fenilciclopropilo, metoxifenilciclopropilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, ciclopentiletilo, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, (fluoro)(yodo)fenilo, cianofenilo, metilfenilo, isopropilfenilo, metilpiperazinilfenilo, piperidinilmetilfenilo, morfolinilmetilfenilo, metoxifenilo, (cloro)(metoxi)fenilo, (metoxi)(metil)fenilo, dimetoxifenilo, etoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilendioxifenilo, dimetilaminofenilo, acetilfenilo, etoxicarbonilfenilo, bencilo, metilbencilo, metoxibencilo, dimetoxibencilo, metilaminobencilo, dimetilaminobencilo, N-(ferf-butoxicarbonil)-N-(metil)aminobencilo, feniletilo, fluorofeniletilo, metilfeniletilo, hidroxifeniletilo, metoxifeniletilo, (cloro)(metoxi)feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, metilpirrolidinilo, metilindolinilo, ferf-butoxicarbonilpiperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, ferf-butoxicarbonil-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolinilo, metilpiperazinilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperaziniletilo, morfoliniletilo, tienilo, indolilo, metilindolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, indazolilo, metilimidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, piridinilo, hidroximetilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piracinil, quinoxalinil, tienilmetilo, piridinilmetilo, furiletilo, indoliletilo, metilimidazoliletilo, bencimidazoliletilo y piridiniletilo.
Valores particulares de Z incluyen (fluoro)(yodo)fenilo, cianofenilo, metilfenilo, metoxifenilo, (metoxi)(metil)fenilo, difluorometoxifenilo, acetilfenilo, etoxicarbonilfenilo, metilindolinilo, tienilo y metilindolilo.
Un valor seleccionado de Z es metoxifenilo, especialmente 4-metoxifenilo.
Otro valor seleccionado de Z es (metoxi)(metil)fenilo, especialmente 4-metoxi-2-metilfenilo.
Adecuadamente, A representa hidrogeno o trifluorometilo; o A representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con - ORa-.
Convenientemente, A representa hidrogeno, o A representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con -ORa-.
Valores ilustrativos de A incluyen hidrogeno, metilo, hidroximetilo y trifluorometilo.
Valores seleccionados de A incluyen hidrogeno, metilo e hidroximetilo.
En una realizacion particular, A representa hidrogeno. En otra realizacion, A representa trifluorometilo. En una realizacion adicional, A representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, -ORa, -S(O)Ra y -NRbRc. En un primer aspecto de esa realizacion, A representa alquilo C1-6 no sustituido, especialmente metilo. En un segundo aspecto de esa realizacion, A representa alquilo C1-6 monosustituido con halogeno, -ORa, -S(O)Ra o -NRbRc. En un tercer aspecto de esa realizacion, A representa alquilo C1-6 sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, -ORa, -S(O)Ra y -NRbRc. En una caractenstica particular del segundo aspecto, A representa alquilo C1-6 monosustituido con -ORa, por ejemplo, hidroximetilo.
Generalmente, R1 representa hidrogeno, un halogeno, un ciano, un nitro, un hidroxi, trifluorometilo, un trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, SO2Ra, -NRbRc, -CH2NRbRc-, -NRcCORd-, -CH2NRcCORd-, -NRcCO2Rd-, -
NHCONRbRc, -NRcSO2Re-, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc-, -CORd-, -CO2Rd-, -CONRbRc-, -CON(ORa)Rb o -SO2NRbRc-; o R1 representa alquilo C1.6, arilo, aril alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Adecuadamente, R1 representa hidrogeno, un halogeno, un ciano, un nitro, un hidroxi, trifluorometilo, un trifluorometoxi, -ORa, SO2Ra, -NRbRc, -CH2NRbRc-, -NRcCORd-, -CH2NRcCORd-, -NRcCO2Rd-, -NHCONRbRc, - NRcSO2Re-, -NHSO2NRbRc-, -CORd-, -CO2Rd-, -CONRbRc-, -CON(ORa)Rb o -SO2NRbRc-; o R1 representa alquilo C1 6, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
^picamente, R representa hidrogeno, -NR R o -NR COR -; o R representa alquilo C1-6, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Valores adecuados de R1 incluyen hidrogeno y -NRbRc.
En una realizacion, R1 representa hidrogeno. En otra realizacion, R1 representa -NRbRc. En una realizacion adicional, R1 representa -NRcCORd. En una realizacion adicional, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido. En un aspecto de esa realizacion, R1 representa un metilo opcionalmente sustituido.
Ejemplos espedficos de sustituyentes tfpicos en R1 incluyen uno o mas sustituyentes seleccionados
independientemente de fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, tert-butilo, trifluorometilo, bencilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metiltio, metilsulfonilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Valores tfpicos de R2 incluyen hidrogeno, metilo y etilo. En una realizacion, R2 es hidrogeno. En otra realizacion, R2 es alquilo C1-6, especialmente metilo.
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Adecuadamente, R3 representa hidrogeno; o R3 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo, cualquiera de los grupos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Ejemplos de sustituyentes tipicos en R3 son especialmente halogeno, alcoxi C1-6 o alquiltio C1-6.
Ejemplos de sustituyentes particulares en R3 incluyen fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo; especialmente cloro, metoxi o metiltio.
Valores tfpicos de R3 incluyen hidrogeno, metilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilo y fenilo. Valores particulares de R3 incluyen hidrogeno y metilo
En una realizacion, R3 es un hidrogeo. En otra realizacion, R3 es alquilo C1-6, especialmente metilo.
Alternativamente, R2 y R3 pueden formar juntos un enlace espiro. Por tanto, R2 y R3, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al que ambos estan unidos, pueden representar cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7. En este contexto, R2 y R3, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al que ambos estan unidos, pueden representar adecuadamente un anillo de ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidina o piperidina.
Valores tfpicos de R4 incluyen hidrogeno, metilo y etilo. En una realizacion, R4 es hidrogeno. En otra realizacion, R4 es alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R5 representa hidrogeno; o R5 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Ejemplos tfpicos de sustituyentes de R5 son especialmente halogeno, alcoxi C1-6 o alquiltio C1-6.
Ejemplos de sustituyentes particulares en R5 incluyen fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo; especialmente cloro, metoxi o metiltio.
Valores tfpicos de R5 incluyen hidrogeno, metilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilo y fenilo. Valores particulares de R5 incluyen hidrogeno y metilo.
En una realizacion, R5 es hidrogeno. En otra realizacion, R5 es alquilo C1-6, especialmente metilo.
Alternativamente, R4 y R5 puede formar juntos un enlace espiro. Por tanto, R4 y R5, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al que estan ambos unidos, pueden representar cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7. En este contexto, R4 y R5, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al que estan ambos unidos, pueden adecuadamente representar un anillo de ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidina o piperidina, tfpicamente un anillo de ciclopentilo.
Adecuadamente, R6 representa hidrogeno o alquilo C1-6.
Valores adecuados de R6 incluyen hidrogeno y metilo.
En una realizacion, R6 representa hidrogeno. En otra realizacion, R6 representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de -ORa y -NRbRc. En un aspecto de esa realizacion, R6 representa alquilo C1-6 no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realizacion, R6 representa alquilo C1-6 monosustituido con -ORa y -NRbRc. En un aspecto adicional de esa realizacion, R6 representa alquilo C1-6 sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente de -ORa y -NRbRc.
Adecuadamente, R7 representa hidrogeno o alquilo C1-6.
Valores adecuados de R7 incluyen hidrogeno y metilo.
En una realizacion, R7 representa hidrogeno. En otra realizacion, R7 representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de -ORa y -NRbRc. En un aspecto de esa realizacion, R7 representa alquilo C1-6 no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realizacion, R7 representa alquilo C1-6 monosustituido con -ORa y -NRbRc. En un aspecto adicional de esa realizacion, R7 representa alquilo C1-6 sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente de -ORa y -NRbRc.
Ilustrativamente, Ra representa hidrogeno; o Ra representa alquilo C1-6,aril alquilo(C1-6) o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
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Tfpicamente, Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril alquilo (Ci-a), heteroarilo o heteroaril alquilo (Ci-a), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Adecuadamente, Ra representa alquilo Ci-a, aril alquilo(Ci-a) o heteroaril alquilo(Ci-a), cualquiera de los grupos puede estar sustituido opcionalmente por uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Convenientemente, Ra representa hidrogeno; o Ra representa alquilo Ci-a, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Valores particulares de Ra incluyen hidrogeno; y metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes espedficos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realizacion, Ra representa hidrogeno. En otra realizacion, Ra representa alquilo Ci-a opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizacion, Ra representa idealmente alquilo Ci-a no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realizacion, Ra representa idealmente alquilo Ci-a sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realizacion, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizacion, Ra representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realizacion, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realizacion, Ra representa aril alquilo(Ci-a) opcionalmente sustituido, idealmente aril alquilo(Ci-a) no sustituido, especialmente bencilo. En una realizacion adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realizacion adicional, Ra representa heteroaril alquilo (Ci-a) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo.
Valores espedficos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
Generalmente, Ra representa hidrogeno o alquilo Ci-a.
Valores individuales de Ra incluyen hidrogeno y metilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrogeno o trifluorometilo; o Rb representa alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(Ci-a), arilo, aril alquilo (Ci-a), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(Ci-a), heteroarilo o heteroaril alquilo (Ci-a), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Valores seleccionados de Rb incluyen hidrogeno; y alquilo Ci-a, aril alquilo(Ci-a), heteroheterocicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(Ci-a), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Convenientemente, Rb representa hidrogeno; o Rb representa alquilo Ci-a, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Valores tfpicos de Rb incluyen hidrogeno y alquilo Ci-a.
Ilustrativamente, Rb representa hidrogeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2- metilpropilo, fert-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinil, piperidinil, homopiperidinil, morfolinil, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinil, indolilmetil, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Valores representativos de Rb incluyen hidrogeno; y metilo, etilo, n-propilo, fert-butilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes espedficos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, fert-butoxicarbonilo, dimetilamino y tert-butoxicarbonilamino.
Un sustituyente opcional particular en Rb es hidroxi.
Valores espedficos de Rb incluyen hidrogeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, fert-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, i,i-dimetil-2-hidroxietilo, bencilo, pirrolidinilo, fert-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
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En una realizacion, Rb representa hidrogeno. En otra realizacion, Rb representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realizacion adicional, Rb representa un hidroxi alquilo(C1-6), especialmente 1,1-dimetil-2-hidroxietilo.
Valores particulares de Rb incluyen hidrogeno, metilo y 1,1-dimetil-2-hidroxietilo.
Valores seleccionados de Rc incluyen hidrogeno; y alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7 o heterocicloalquilo C3.7, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
En un aspecto particular, Rc representa hidrogeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Valores representativos de Rc incluyen hidrogeno; y metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes espedficos en Rc incluyen acetilo y ferf-butoxicarbonilo.
Valores espedficos de Rc incluyen hidrogeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilo, piperidinilo y ferf-butoxicarbonilpiperidinilo.
Adecuadamente, Rc representa hidrogeno o alquilo C1-6. En una realizacion, Rc es hidrogeno. En otra realizacion, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realizacion adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Alternativamente, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, mofolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo o homopiperazin-1-ilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes espedficos en el resto heterodclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxy, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferf-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Valores espedficos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometil azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin- 1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferf-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1- ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferf-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin- 1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin- 1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrogeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferf-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen fluor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realizacion, Rd representa hidrogeno. En otra realizacion, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizacion, Rd representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferf-butilo, especialmente metilo o etilo. En otro aspecto de esa realizacion, Rd representa idealmente un alquil C1-6 sustituido, por ejemplo, metil sustituido o etil sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realizacion Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizacion, Rd representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realizacion, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otro aspecto de esa realizacion, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo. En una realizacion adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realizacion, Rd representa un cocloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En una realizacion adicional, Rd representa heteroheterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinil o oxotiazolidinil.
Ejemplos seleccionados de valores espedficos para Rd incluyen hidrogeno, metilo, etilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferf-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Generalmente, Rd representa hidrogeno o alquilo C1-6.
Valores convenientes de Rd incluyen hidrogeno y etilo.
Un valor particular de Rd es etilo.
Adecuadamente, Re representa alquilo C1-6 o arilo, o grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes como se definio anteriormente.
5 Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen metilo.
En una realizacion, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realizacion, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizacion, Re representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realizacion, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realizacion adicional, Re 10 representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Una subclase de compuestos de acuerdo con la invencion se representa por los compuestos de formula (IIA), y las sales y solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables:
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en donde Y, Z y A son como se definieron anteriormente; y
R12 y R13 representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-6.
En una realizacion, R12 representa hidrogeno. En otra realizacion, R12 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realizacion, R12 representa un metilo.
En una realizacion, R13 representa hidrogeno. En otra realizacion, R13 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realizacion, R13 representa un metilo.
Otra subclase de compuestos de acuerdo con la invencion se representa por los compuestos de formula (IIB), y las sales y solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables:
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en donde Y, Z y A son como se definieron anteriormente; y
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R14 y R15 representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-6.
En una realizacion, R14 representa hidrogeno. En otra realizacion, R14 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realizacion, R14 representa un metilo. En otro aspecto de esa realizacion, R14 representa un isopropilo.
En una realizacion, R15 representa hidrogeno. En otra realizacion, R15 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realizacion, R15 representa un metilo.
Otra subclase de compuestos de acuerdo con la invencion esta representada por los compuestos de formula (IIC), y las sales y solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables:
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en donde Y, Z y A son como se definieron anteriormente.
Compuestos nuevos espedficos de acuerdo con la presente invencion incluyen cada uno de los compuesots cuya preparacion se describe en los ejemplos adjuntos, y las sales y los solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion son beneficiosos en el tratamiento y/o prevencion de diversas enfermedades humanas. Estos incluyen trastornos inflamatorios y autoinmunes; enfermedades virales; y rechazo del trasplante de organos y celulas.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunes incluyen trastornos autoinmunes sistemicos, trastornos endocrinos autoinmunes y trastornos autoinmunes espedficos de organos. Trastornos autoinmunes sistemicos incluyen lupus eritematoso sistemico (SLE), psoriasis, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis multiple, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide y smdrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunes incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunes espedficos de organos incluyen la enfermedad de Addison, anemia hemolttica o perniciosa, glomerulonefritis (incluyendo el smdrome de Goodpasture), enfermedad de Graves, purpura trombocitopenica idiopatica, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes juvenil, uveftis, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), penfigo, dermatitis atopica, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmune, carditis autoinmune, miastenia gravis e infertilidad espontanea.
Enfermedades virales incluyen infecciones causadas por diversas familias de virus, incluyendo el Retroviridae, Flaviviridae, Picomaviride. Varios generos dentro de la familia Retroviridae incluyen Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus. Los miembros dentro del genero Lentivirus incluyen el virus de inmunodeficiencia humana 1 (HIV-1) y el virus de inmunodeficiencia humana 2 (HIV- 2). Varios generos dentro de la familia Flaviviridae incluyen Flavivirus, Pestivirus, Hepacivirus y Hepatitis G virus. Miembros del genero Flavivirus incluyen el virus de la fiebre Dengue, el virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis del Nilo Occidental y virus de la encefalitis Japonesa. Miembros del genero Pestivirus incluyendo el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), virus de la peste porcina clasica y virus de la enfermedad fronteriza 2 (BDV-2). Miembros del genero Hepacivirus incluye el virus de la hepatitis C (HCV). Miembros del genero del Virus de la Hepatitis G incluye el virus de la hepatitis G. Diversos generos dentro de la familia Picornaviridae incluyen Aphthovirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Parechovirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus y Tremovirus. Miembros del genero Enterovirus incluyen poliovirus, virus del coxsackie A, virus del coxsackie B y rinovirus.
El rechazo del trasplante de organos incluye el rechazo de de organos o celulas trasplantadas o injertados (tanto aloinjertos como xenoinjertos), incluyendo la enfermedad de reaccion de injerto frente a huesped. El termino “organo” como se usa aqrn significa todos los organos o partes de organos en mairnferos, particularmente seres humanos, incluyendo rinon, pulmon, medula osea, cabello, cornea, ojo (vttreos), corazon, valvula del corazon, tngado, pancreas, vasos sangumeos, piel, musculo, hueso, intestino y estomago. El termino “rechazo” como se usa
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aqm, significa todas las reacciones del cuerpo receptor o el organo trasplantado que en ultima instancia conducen a la muerte celular o de tejido en el organo transplantado o afecta de manera adversa a la capacidad funcional y la viabilidad del organo transplantado o del receptor. En particular, esto significa reacciones de rechazo agudas y cronicas.
El rechazo del transplante de celulas incluye el rechazo de los transplantes de celulas y xenotransplantes. El principal obstaculo para los xenotransplantes es que incluso antes de que se activase los linfocitos T (responsable para el rechazo de aloinjertos), se activa el sistema inmune innato (especialmente los linfocitos B y macrofagos independientes de T). Esto provoca dos tipos de rechazo agudo grave y temprano, que se nombran como rechazo hiperagudo y rechazo vascular respectivamente. Los farmacos inmunosupresores convencionales, que incluyen ciclosporina A, son ineficaces en xenotransplantes. Los compuestos de acuerdo con la presente invencion no estan sujetos a este incoveniente. La capacidad de los compuestos de esta invencion para suprimir la produccion de xeno anticuerpos independientes de T asf como la activacion de macrofagos se puede demostrar por su capacidad para prevenir el rechazo de xenoinjerto en ratones atfmicos, ratones T-deficientes que recibieron injertos de corazon de hamster xenogenicos.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion como se describio anteriormente, o una sal o solvato de los mismos farmaceuticamente aceptable, en asociacion con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden tomar una forma adecuada para su administracion oral, bucal, parenteral, nasal, topica, oftalmica o rectal, o una forma adecuada para su administracion por inhalacion o insuflacion.
Para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de tabletas, pastillas o capsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcistalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o silica); disgregantes (por ejemplo, almidon de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas se pueden recubrir por metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones lfquidas para administracion oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitucion con agua u otro vehfculo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones lfquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension, agentes emulsionantes, vehfculos no acuosos o conservantes. Las preparaciones tambien pueden contener sales tampon, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, segun sea apropiado.
Las preparaciones para administracion oral se pueden formular adecuadamente para dar una liberacion controlada del principio activo.
Para administracion bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de formula (I) se pueden formular para administracion parenteral por inyeccion, por ejemplo, por inyeccion en bolo o infusion. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en forma de dosis unica, por ejemplo, en ampollas de vidrio o en recipientes multi dosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyeccion pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitucion con un vehfculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes de su uso.
Ademas de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de formula (I) pueden formularse tambien como una preparacion de deposito. Tales formulaciones de accion prolongada se pueden administrar por implantacion o por inyeccion intramuscular.
Para administracion nasal o administracion por inhalacion, los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden suministrar convenientemente en forma de una presentacion de pulverizacion de aerosol para envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado o mezcla de gases.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o mas formas de dosificacion unitaria que contienen el ingrediente activo. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompanado de instrucciones para su administracion.
Para la administracion topica los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Vehfculos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petroleo lfquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos de uso en
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la presente invencion pueden formularse en una locion adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas vetuculos farmaceuticamente aceptables. Vetuculos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de cetil esteres, alcohol ceteanlico, alcohol bendlico, 2- octildodecanol y agua.
Para administracion oftalmica los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente como suspensiones micronizadas en solucion salina esteril isotonicas con pH ajustado, ya sea con o sin un consevante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercurico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, los compuestos para administracion oftalmica se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Para administracion rectal los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero lfquido a temperatura rectal y por tanto se fundira en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la presente invencion necesaria para la profilaxis o tratamiento de una afeccion particular variara dependiendo del compuesto elegido y de la afeccion del paciente que se va a tratar. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden oscilar desde aproximadamente10 ng/kg hasta 1.000 mg/kg, tfpicamente desde 100 ng/kg hasta 100 mg/kg, por ejemplo, desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta 40 mg/kg de peso corporal, para administracion oral o bucal, desde aproximadamente 10 ng/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal para administracion parenteral, y desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 1.000 mg, para administracion nasal o administracion por inhalacion o insuflacion.
Los compuestos de formula (I) anteriores se pueden preparar por un proceso que comprende ciclar un compuesto de formla (III):
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en donde Q, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
La ciclacion se puede efectuar tratando el compuesto (III) con 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) y trifenilfosfina, en cuyo caso la reaccion se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados. Tal disolvente o disolventes se pueden seleccionar tfpicamente segun sea apropiado de un disolvente clorado tal como diclorometano, y un disolvente dipolar aprotico tal como N,N- dimetilformamida.
Alternativamente, la ciclacion se puede efecturar tratando el compuesto (III) con hidroxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (reactivo de Burgess), en cuyo caso la reaccion se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente dipolar aprotico tal como N,N-dimetilformamida.
Alternativamente, la ciclacion se puede efecturar mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) hacer reaccionar el compuesto (III) con un agente halogenante; y (ii) hacer reaccionar el material obtenido de este modo con una base.
El agente halogenante para uso en la etapa (i) del procedimiento anterior puede ser adecuadamente cloruro de tionilo, en cuyo caso el proceso se efectua convenientemente a alta temperatura. Alternativamente, el agente halogenante puede ser adecuadamente trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST), en cuyo caso el proceso se efectua convenientemente a una temperatura en la zona de -78°C. La etapa (i) se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente adecuado, tfpicamente un disolvente clorado tal como diclorometano.
La base de uso en la etapa (ii) del procedimiento anterior puede ser adecuadamente un hidroxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidroxido de sodio, en cuyo caso el proceso se efectua convenientemente a alta temperatura en un disolvente adecuado, tfpicamente un alcanol C1-4 tal como el metanol. Alternativamente, la base puede ser adecuadamente un carbonato de un metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio, en cuyo caso el proceso se
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efectua convenientemente a temperature ambiente en un disolvente adecuado, tfpicamente un disolvente clorado tal como el diclorometano.
Alternativamente, los compuestos de formula (I) anteriores se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula Q-H con un compuesto de formula (IV):
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en donde Q, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, y L1 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L1 es tfpicamente un atomo de halogeno, por ejemplo, cloro.
La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente clorado tal como diclorometano.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de formula (I) anteriores en donde Y representa -C(O)-, -S(O)2- o - C(O)O- pueden prepararse por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula L2-C(O)-Z, L2- S(O)2-Z o L2-C(O)O-Z respectivamente con un compuesto de formula (VA) o (VB).
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en donde V, X, Z, A, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, y L2 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L2 es tfpicamente un atomo de halogeno, por ejemplo, cloro.
La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente etereo tal como 1,4-dioxano, tfpicamente en presencia de una base. Una base adecuada para su uso en la reaccion puede ser una base organica tal como W,A/-diisopropiletilamina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio.
Alternativamente, el grupo saliente L2 puede ser 2-metil-3-(trifluorometilsulfonil)-1H-imidazol-3-io-1-ilo, en cuyo caso la reaccion se puede efectuar convenientemente a temperatrua ambiente en un disolvente organico tal como acetonitrilo.
En una variante del procedimiento, los compuestos de formula (I) anteriores en donde Y representa -C(O)- se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VA) o (VB) como se definieron anteriormente con un compuesto de formula Z-CO2H.
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La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente dipolar aprotico tal como N,N-dimetilformamida, tfpicamente en presencia de un agente de acoplamiento y una base. Un agente de acoplamiento adecuado para su uso en la reaccion puede ser hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU). Una base adecuada para su uso en la reaccion puede ser una base organicas tal como N,N-diisopropiletilamina.
En otro procedimiento, los compuestos de formula (I) anteriores en donde Y representa -C(O)NH- se pueden preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VA) o (VB) como se definieron anteriormente con un derivado de isocianato de formula Z-N=C=O, en donde Z es como se definio anteriormente.
La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados. Tal disolvente o disolventes se pueden seleccionar tipicamente como sea apropiado de un disolvente etereo tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, un disolvente clorado tal como diclorometano, un disolvente que contiene nitrilo tal como acetonitrilo, y un disolvente dipolar aprotico tal como N,N-dimetilformamida. La reaccion puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base organica tal como diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina o trietilamina.
En un procedimiento adicional, los compuestos de formula (I) anteriores en donde Y representa -S(O)2NH- se pueden preparar mediante un proceso en dos etapas que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (VA) o (VB) como se definieron anteriormente con trifluorometanosulfonato de metilo; y (ii) hacer reaccionar el material obtenido de este modo con un compuesto de formula Z-NH2, en donde Z es como se definio anteriormente.
La etapa (i) del proceso anterior se efectua convenientemente a una temperatura en la zona de 0°C en un disolvente adecuado, tipicamente un disolvente clorado tal como diclorometano. La etapa (ii) se efectua convenientemente a alta temperatura en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente que contiene nitrilo tal como acetonitrilo.
En un procedimiento adicional, los compuestos de formula (I) anteriores en donde Y representa un enlace covalente, y Z representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3.7 alquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido, aril alquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido o heteroaril alquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido, se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VA) o (VB) como se definieron anteriormente con un compuesto de formula Z1-L3 en donde Z1 representa alquilo C1-6, cicloalquil C3-7 alquilo(Ci-6), aril alquilo(Ci-6), heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(Ci-6) o heteroaril alquilo(Ci-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se definieron anteriormente para Z, y L3 representa un grupo saliente adecuado.
Un grupo saliente L3 es tfpicamente un atomo de halogeno.
La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente dipolar aprotico tal como N,N-dimetilformamida, o un disolvente clorado tal como diclorometano, tfpicamente en presencia de una base. Una base adecuada para su uso en la reaccion puede ser una base organica tal como trietilamina, o una base inorganica tal como carbonato de cesio.
En una variante del procedimiento, los compuestos de formula (I) anteriores en donde Y representa un enlace covalente, y Z representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7 alquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido, aril alquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido, heterocicloalquil C3-7 alquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido o heteroaril alquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido, pueden prepararse mediante un proceso de dos etapas que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (VA) o (VB) como se definieron anteriormente con un compuesto de formula Z2-CHO, en donde Z2-CH2- corresponde a un grupo de formula Z1- como se definio anteriormente; y (ii) hacer reaccionar el material obtenido de este modo con un agente reductor.
Las etapas (i) y (ii) del proceso anterior se efectuan convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcanol C1-4 tal como el metanol. La etapa (i) se lleva a cabo tfpicamente en presencia de una base, por ejemplo, una base organica tal como trietilamina. El agente reductor para su uso en la etapa (ii) puede ser adecuadamente un borohidruro de un metal alcalino tal como borohidruro de sodio.
Los intermedios de formula (III) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (VI) con un compuesto de formula (VII):
en donde Q, X,
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R1, R2, R3
R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente dipolar aprotico tal como W,W-dimetilformamida, tfpicamente en presencia de un agente de acoplamiento y 5 una base. Un agente de acoplamiento adecuado para su uso en la reaccion puede ser HATU. Alternativamente, el agente de acoplamiento puede ser el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), en cuyo caso se utilizara convenientemente en presencia de un aditivo tal como el hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Una base adecuada para su uso en la reaccion puede ser una base organica tal como W,A/-diisopropiletilamina.
Los intermedios de formula (VI) anteriores se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula (VIII):
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en donde Q, X y R1 son como se definieron anteriormente, y Alk1 representa un grupo alquilo C1-6, por ejemplo, etilo; con una base.
La base de uso en la reaccion anterior puede ser adecuadamente un hidroxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidroxido de sodio. La reaccion se efectua convenientemente a alta temperatura en un disolvente o mezcla de 15 disolventes adecuado. Tal disolvente o disolventes se pueden seleccionar tfpicamente de forma apropiada de un disolvente etereo tal como tetrahidrofurano, y un alcanol C1-4 tal como etanol.
Los intermedios de formula (VIII) anteriores se pueden preparar uniendo el resto -Y-Z a un compuesto de formula (IXA) o (IXB):
imagen13
20 en donde V, X, Y, Z, A, R1 y Alk1 son como se definieron anteriormente; bajo condiciones analogas a aquellas descritas anteriormente para la union del resto -Y-Z a un compuesto de formula (VA) o (VB).
Los intermedios de formula (IXA) y (IXB) anteriores se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula
(X):
imagen14
en donde X, R1 y Alk1 son como se definieron anteriormente; con un compuesto de formula (XIA) o (XIB):
A
R1* 1
1
A — /N \
N
1 H
i H
(XIA)
(XIB)
en donde V y A son como se definieron anteriormente, y Rp representa hidrogeno o un grupo protector del N; 5 seguido, si fuese necesario, por la eliminacion del grupo Rp protector del N.
El grupo Rp protector del N es tipicamente ferf-butoxicarbonilo (BOC).
La reaccion entre el compuesto (X) y el compuesto (XIA) o (XIB) se lleva a cabo convenientemente a una temperatura adecuada (ambiente o alta) en un disolvente tal como acetonitrilo o W,A/-dimetilformamida, idealmente en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1- 10 iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP), y una base, por ejemplo, una base organicatal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Cuando el grupo Rp protector del N es BOC, la posterior eliminacion del grupo BOC se puede llevar a cabo tipicamente por tratamiento con un acido, por ejemplo, un acido mineral tal como acido clorhndrico, o un acido organico tal como acido trifluoroacetico.
15 Los intermedios de formula (VA) y (VB) anteriores se pueden preparar por ciclacion de un compuesto de formula (XIIA) o (XIIB):
imagen15
en donde V, X, A, R1, R2, R3, R4, R5 y Rp son como se definieron anteriormente; bajo condiciones analogas a aquellas descritas anteriormente para la ciclacion del compuesto (III); seguido, si fuese necesario, por la eliminacion 20 del grupo Rp protector del N, bajo condiciones analogas a aquellas descritas anteriormente.
Los intermedios de formula (XIIA) y (XIIB) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (VII) como se definio anteriormente con un compuesto de formula (XIIIA) o (XIIIB):
imagen16
en donde V, X, A, R1 y Rp son como se definieron anteriormente; bajo condiciones analogas a aquellas descritas anteriormente para la reaccion entre los compuestos (VI) y (VII).
Los intermedios de formula (XIIIA) y (XIIIB) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de 5 formula (XIVA) o (XIVB):
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en donde V, X, A, R1, Rp y Alk1 son como se definieron anteriormente; con una base; bajo condiciones analogas a aquellas descritas anteriormente para la conversion del compuesto (VIII) en el compuesto (VI).
Los intermedios de formula (XIVA) y (XIVB) anteriores se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula 10 (X) con un compuesto de formula (XIA) o (XIB) como se describio anteriormente.
Los intermedios de formula (IV) anteriores en donde L1 representa un atomo de halogeno se pueden preparar tratando un compuesto de formula (XV):
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en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; con un agente halogenante.
15 Cuando L1 en los compuestos de formula (IV) es cloro, el agente halogenente utilizado en la reaccion anterior sera un agente de cloracion. Un agente de cloracion adecuado es el oxicloruro de fosforo.
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La reaccion se efectua convenientemente poniendo en contacto los reactivos a alta temperature.
Los intermedios de formula (XV) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (VII) como se definio anteriormente con un compuesto de formula (XVI):
imagen19
en donde X y R1 son como se definieron anteriormente; bajo condiciones analogas a aquellas descritas anteriormente para la reaccion entre los compuestos (VI) y (VII).
Los intermedios de formula (XVI) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (X) como se definio anteriormente con una base, bajo condiciones analogas a aquellas descritas anteriormente para la conversion del compuesto (VIII) en el compuesto (VI).
Dependiendo del patron de sustitucion alrededor del sistema de anillos, los compuestos de formula (X), (XV) y (XVI) como se ha descrito anteriormente pueden existir predominantemente como el tautomero de hidroxiimina.
Como se apreciara, los intermedios de formula (VA) y (VB) corresponden a compuestos de acuerdo con la presente invencion en donde Y representa un enlace covalente y Z es hidrogeno. Similarmente, los intermedios de formula (XIA) y (XIB) en donde Rp es hidrogeno corresponden a intermedios de formula Q-H en donde Y representa un enlace covalente y Z es hidrogeno. Ademas, los intermedios de formula (IXA) y (IXB) corresponden a intermedios de formula (XIVA) y (XIVB) en donde Rp es hidrogeno.
Cuando no estan comercialmente disponibles, los materiales de partida de formula (VII), (X), (XIA) y (XIB) se pueden preparar por metodos analogos a aquellos descritos en los ejemplos adjuntos, o por metodos estandar bien conocidos en la tecnica.
Se entendera que cualquier compuesto de formula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquier proceso anterior puede ser, en caso apropiado, elaborado posteriormente en un compuesto adicional de formula (I) por tecnicas conocidas en la tecnica.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion, el producto deseado se puede separar de los mismos en una etapa apropiada por metodos convencionales tales como HPLC preparativo; o cromatograffa en columna utilizando, por ejemplo, silica y/o alumina conjuntamente con un sistema de disolventes apropiado.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion dan lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros se pueden separar por tecnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiomero particular de un compuesto de formula (I) este se puede producir a partir de la correspondiente mezcla de enantiomeros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para la resolucion de enantiomeros. Asf, por ejemplo, derivados diastereomericos, por ejemplo, sales, pueden producirse por reaccion de una mezcla de enantiomeros de formula (I), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo, una base quiral. Los diastereisomeros pueden separarse despues por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalizacion, y recuperarse el enantiomero deseado, por ejemplo, por tratamiento con un acido en el caso en el que el diastereoisomero sea una sal. En otro proceso de resolucion un racemato de formula (I) se puede separar utilizando HPLC quiral. Ademas, si se desea, un enantiomero particular se puede obtener utilizando un intermedio quiral apropiado en uno de los procesos indicados anteriormente. Alternativamente, un enantiomero particular se puede obtener llevando a cabo una biotransformacion enzimatica espedfica del enantiomero, por ejemplo, una hidrolisis de un ester utilizando una esterasa, y purificando despues solo el acido hidrolizado enantiomericamente puro del anffpoda de ester sin reaccionar. Cromatograffa, recristalizacion y otros procedimientos de separacion convencionales se pueden utilizar tambien con intermedios o productos finales cuando se desea obtener un isomero geometrico particular de la invencion.
Durante cualquiera de las secuencias sinteticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moleculas afectadas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos en la tecnica.
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Los siguientes ejemplos ilustran la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son potentes inhibidores cuando se miden en el ensayo MLR descrito a continuacion.
Ensayo de la reaccion linfocitaria mixta (MLR)
Celulas mononucleares de sangre periferica humana (PBMCs) se aislaron a partir de capas leucocitarias, obtenidas a partir de donantes de sangre sanos por centrifugacion en gradiente de densidad de Ficoll (Lymphorprep, Axis- Shield PoC AS, Oslo, Noruega). Las celulas en la interfase Ficoll-plasma se lavaron tres veces y se utilizaron como celulas “respondedoras”. Celulas RPMI 1788 (ATCC, N° CCL-156) se trataron con mitomicina C (Kyowa, Nycomed, Bruselas, Belgica) y se utilizaron como celulas “estimulantes”. Las celulas respondedoras (0,12 x 106), las celulas estimulantes (0,045 x 106) y los compuestos (en diferentes concentraciones) se cultivaron conjuntamente durante 6 dfas en medio RPMI 1640 (BioWhittaker, Lonza, Belgica) suplementado con un suero de ternero fetal al 10%, 100 U/ml de Geneticina (Gibco, Life Technologies, UK). Las celulas se cultivaron por triplicado en placas de cultivo de microtitulacion de 96 pocillos de fondo plano (TTP, Suiza). Despues de 5 dfas, las celulas se pulsaron con 1 pCi de metil-3H timidina (MP Biomedicals, USA), recogiendose 18 horas despues en papel de filtro de vidrio y se contaron. Los valores de proliferizacion se expresaron como cuentas por minuto (cpm), y se convirtio en % de inhibicion con respecto a un blanco del ensayo MLR (identico pero sin anadir compuesto). La IC50 se determino a partir de un grafico con al menos cuatro puntos, cada uno derivado de la media de 2 experimentos. El valor de IC50 representa la concentracion mas baja del compuesto de ensayo (expresado en pM) que dio como resultado una inhibicion del 50% de la MLR.
Se encontro que los compuestos de los Ejemplos adjuntos generaban valores de IC50 en el ensayo MLR de 10 pM o mejores.
Ejemplos
Abreviaciones
THF:
tetrahidrofurano DMF: W,W-dimetilformamida
MeOH:
metanol DCM: diclorometano
EtOH:
etanol EtOAc: acetato de etilo
DMSO:
dimetilsulfoxido DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIPEA:
W,W-diisopropiletilamina HOBT: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
DAST:
trifluoruro de (dietilamino)azufre MeCN: acetonitrilo
Et2O:
dietil eter PPh3: trifenilfosfina
DDQ:
2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona
Reactivo de Burgess: hidroxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio
HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W-tetrametiluronio
PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio
EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
H: hora br: ancho
MS: Espectrometna de masas M: masa
HPLC: Cromatograffa lfquida de alta eficacia
LCMS: Cromatograffa lfquida Espectrometna de masas
RT: Tiempo de retencion
Metodos analiticos
A menos que se indique lo contrario, los productos se analizaron utilizando el Metodo Analffico 2.
Metodo 1: HPLC Preparativo (Waters UV Prep System)
La separacion en fase reversa se llevo a cabo en un Waters X-Bridge, C18, 30 x 150 mm, parffcula de silica de 10
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pm para ambos metodos de pH bajo y alto.
Volumen de inyeccion Datos UV Velocidad de Flujo Metodo pH 3: Disolvente A1 Disolvente B1 Metodo pH 10: Disolvente A2: Disolvente B2:
100-1.000 pL
230 a 400 nm, Resolucion 1,2 nm 50 mL/min
formiato amonico 10 mM en agua + 0,1% de acido formico acetonitrilo + 5% de disolvente A1 + 0,1% de acido formico
bicarbonato amonico 10 mM en agua + 0,1% de solucion de amoniaco acetonitrilo + 5% de disolvente A2 + 0,1% de solucion de amoniaco
Metodo analftico 2: LCMS (pH 10)
Columna
Volumen de inyeccion Datos UV
Temperatura de la columna Velocidad de flujo Divisiones en MS Divisiones en DAD y ELSD
Waters X-Bridge, 20 x 2,1 mm, 2,5 pL 1-5 pL
230 a 400 nm, anchura de pico 0,1 s 40°C
1,0 mL/min ~ 0,05 mL/min ~ 0,95 mL/min
pH alto (aproximadamente pH 9,5):
Disolvente A2 bicarbonato amonico 10 mM en agua + 0,1% de solucion de amoniaco
Disolvente B2 acetonitrilo + 5% de disolvente A2 + 0,1% de solucion de amoniaco
Metodo analftico 3: LCMS (pH 10)
Waters X-Bridge, 20 x 2,1 mm, 2,5 pL E-AC-3/11/COL/035
formiato amonico 10 mM en agua + 0,1% de amoniaco acetonitrilo + 5% de disolvente A + 0,1% de amoniaco 5 pL
1,00 mL/min
Columna ID de Columna Fase movil A:
Fase movil B:
Volumen de inyeccion Velocidad de flujo Intermedio 1
2-aminotiofen-3,4-dicarboxilato de dietilo
A una solucion de piruvato de etilo (1,8 mL, 16 mmol), cianoacetato de etilo (2,4 mL, 22,4 mmol) y trietilamina (2,7 mL, 19,2 mmol) en DMF (8,0 mL) se anadio azufre (564 mg, 17,6 mmol; finamente molido utilizando un mortero). La suspension se calento a 60°C durante 5 h. Los disolventes se eliminaron a vacfo y la suspension se disolvio en EtOAc. La disolucion organica se extrajo sucesivamente con una disolucion de cloruro de sodio saturada, una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada, una disolucion de cloruro de sodio saturada, cloruro de hidrogeno (1N) y otra vez con una disolucion de cloruro de sodio saturada. La fraccion organica se seco sobre sulfato de magnesio despues de que el disolvente se eliminase a vacfo. El residuo crudo se purifico por cromatograffa ultrarapida en gel de sflice, siendo la fase movil una mezcla de heptano y EtOAc (en una proporcion que vario gradualmente del 20% al 30% de EtOAc en heptano), dando el compuesto del tftulo (1,8 g) como un polvo amarillo. 13C NMR 8 (75 MHz, CDCla) 164,78, 164,30, 162,54, 132,57, 110,81, 104,64, 60,87, 59,83, 13,88, 13,84. MS (m/z) 244 [M+H]+.
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Intermedio 2
2-amino-5-(etoxicarbonil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona
Una mezcla del Intermedio 1 (1,0 g, 4,1 mmol), clorhidrato de cloroformamidina (1,2 g, 10,3 mmol) y dimetilsulfona (1,9 g, 20,5 mmol) se calento a 135°C durante 45 minutos. Se anadio agua y la mezlca se enfrio a temperatura ambiente. Una disolucion de amoniaco acuoso se anadio para ajustar la solucion a un pH de 9. El precipitado se filtro, dando el compuesto del tftulo (0,78 g) como un polvo blanco. 13C NMR 8 (75 MHz, CDCh) 169,24, 163,33, 157,02, 153,90, 129,29, 120,85, 112,43, 60,73, 14,15. MS (m/z) 240 [M+H]+.
Intermedio 3
Ester etflico del acido 2-amino-4-[4-(ferf-butoxicarbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carbox^lico
DBU (12,1 mL, 79,3 mmol) se anadio al Intermedio 2 (12,6 g, 52,7 mmol), agitando en acetonitrilo (500 mL). Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio PyBOP (36,4 g, 65,8 mmol), seguido por piperazin-1-carboxilato de fed-butilo (29,4 g, 158 mmol). La mezcla de reaccion se agito despues a temperatura ambiente durante 12 h, despues de las cuales el analisis por LCMS confirmo la desaparicion de los materiales de partida. El solido que se hada formado en el matraz se separo por filtracion. El filtrado se concentro a vado y el residuo crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc/hexano 20-50%. El compuesto del tftulo (9,5 g) se aislo como un solido palido. 8h (DMSO-d6, 300 MHz) 7,77 (1H, s), 6,49 (2H, s ancho), 4,26 (2H, c, J 7,1 Hz), 3,36 (8H, s), 1,41 (9H, s), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz). MS (m/z) 408 [M+H]+.
Intermedio 4 (Metodo General 1)
Ester etflico del acido 2-amino-4-(piperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-5-carboxflico, sal del acido clorddrico
El Intermedio 3 (9,5 g) se disolvieron en la minima cantidad de metanol y se anadio HCl (4M en 1,4-dioxano, 20 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora, despues se concentro a vado, para dar el compuesto del tftulo (cuantitativo) como un solido blanco. LCMS (pH 10). Tiempo de retencion 0,99 minutos; MS (m/z) 308 [M+H]+.
Intermedio 5 (Metodo General 2)
Acido 2-amino-4-[4-(terf-butoxicarbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxflico
A una solucion del Intermedio 3 (450 mg, 1,1 mol) en EtOH:THF (1:1 10 mL) se anadio una solucion acuosa de NaOH (2M, 10 mL). La mezcla de reaccion se calento a 50°C durante una noche y al completarse (mediante monitorizacion por LCMS) los disolventes se eliminaron a vado. El residuo se redisolvio en agua, despues la solucion se ajusto a pH 6 por adicion de HCl (2M). El precipitado resultante se filtro y se seco en un horno de sinterizacion durante 12 h, para dar el compuesto del titulo (380 mg) como un solido blanco. LCMS (pH 10) Tiempo de retencion 0,89 minutos; MS (m/z) 380 [M+H]+.
Intermedio 6 (Metodo General 3)
Ester fed-budico del acido 4-[2-amino-5-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilcarbamoil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]piperazin-1- carboxflico
DIPEA (600 |jL, 3,97 mmol) se anadio a una disolucion agitada el Intermedio 5 (0,5 g, 1,32 mmol), 2-amino-2- metilpropan-1-ol (140 mg, 1,5 mmol) y HATU (0,75 g, 1,97 mol) en DMF (4 mL). Despues de 15 minutos, la mezcla se dividio entre EtOAc y una solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se lavo con una solucion saturada de cloruro de sodio, despues se seco y se recristalizo de Et2O. Los cristales se filtraron, despues se lavaron con Et2O y se seco en un horno de sinterizacion, para dar el compuesto del tftulo (0,59 g) como un solido crema. LCMS (pH 10) Tiempo de retencion 1,22 minutos; MS (m/z) 451 [M+H]+.
Intermedio 7
Ester fed-budico del acido 4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxflico
A una solucion del Intermedio 6 (0,54 g, 1,2 mmol), agitando en DMF (6 mL) a 0°C, se anadio el reactivo de Burgess (0,4 g, 1,68 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche, y despues de ese tiempo el analisis por LCMS mostro casi completado. Una aftcuota adicional del reactivo de Burgess (0,14 g) se anadio, y la mezcla de reaccion se agito durante 24 horas adicionales, despues de las cuales el analisis por LCMS mostro total conversion al producto. La mezcla de reaccion se dividio entre EtOAc y una disolucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se lavo con una disolucion saturada de cloruro de sodio, despues se seco y se concentro a vado. El residuo crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc/hexano (5:2), seguido por recristalizacion desde Et2O. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion y se secaron en un horno de sinterizacion, para dar el compuesto del tftulo (0,17 g) como un solido blanco. LCMS (pH 10) Tiempo de retencion 1,37 minutos; MS (m/z) 433 [M+H]+.
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Intermedio 8
5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)-4-(piperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamina
Preparado a partir del Intermedio 7 mediante el Metodo General 1, para dar el compuesto del tftulo (cuantitativo) como un solido blanco. LCMS (pH 10) Tiempo de retencion 0,89 minutos; MS (m/z) 333 [M+H]+.
Intermedio 9 (Metodo General 4)
Ester etflico del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxi-2-metilfenilcarbamoil) piperazin-1-il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico
Al Intermedio 4 (4 g, 0,01 mol), agitando en DMF (150 mL), se anadieron 4-metoxi-2-metilfenil isocianato (1,5 mL, 0,01 mol) y DIPEA (2 mL, 0,02 mol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se concentro despues a vado. Una aftcuota se purifico por HPLC preparativo, para dar el compuesto del tftulo (75 mg) como un solido blanco; el residuo crudo se utilizo en los pasos posteriores sin purificacion adicional. 8h (DMSO- da, 400 MHz) 8,00 (1H, s ancho), 7,78 (1H, s), 7,03 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,77 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J 8,4, 2,9 Hz), 6,51 (2H, s ancho), 4,29 (2H, c, J 7,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,54-3,44 (8H, m ancho), 2,13 (3H, s),1,31 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (pH 10) Tiempo de retencion 1,90 minutos; MS (m/z) 471 [M+H]+.
Intermedio 10
Acido 2-amino-4-[4-(4-metoxi-2-metilfenilcarbamoil) piperazin-1-il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico
Preparado a partir del Intermedio 9 (3 g, 6,4 mmol) mediante el Metodo General 2 para dar el compuesto del tftulo (2 g) como un solido blanco. MS (m/z) 433 [M+H]+.
Intermedio 11
Ester etflico del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxifenilcarbamoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico
Preparado a partir del Intermedio 4 y 4-metoxifenilisocianato mediante el Metodo General 4 para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 13C 8 (75 MHz, CD3OD) 171,65, 162,60, 160,54, 159,64, 155,32, 154,73, 133,60, 127,71, 124,13, 121,41 (2C), 113,30 (2C), 106,19, 60,79, 54,73, 47,93 (2C), 43,38 (2C), 13,73. LCMS (pH 10) Tiempo de retencion 1,91 minutos; MS (m/z) 457 [M+H]+.
Intermedio 12
Acido 2-amino-4-[4-(4-metoxifenilcarbamoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico
Preparado a partir del Intermedio 11 mediante el Metodo General 2 para dar el compuesto del tftulo (63%) como un solido blanco. LCMS (pH 10) Tiempo de retencion 0,48 minutos; MS (m/z) 429 [M+H]+.
Intermedios 13 a 22 (Metodo General 5)
A una solucion del Intermedio 10 o el Intermedio 12 (0,70 mmol) en DMF (2 mL) se anadio la amina hidroxi sustituida apropiada (0,84 mmol), seguido por HATU (1,05 mmol) y DIPEA (1,05 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo despues con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio anhftdro y se concentro a vado. El residuo crudo se purifico por cromatograffa en columna (0-10% MeOH:DCM) para rendir el compuesto del tftulo.
Intermedio
Nombre del Compuesto LCMS
Tiempo de retencion
(M+)
13
(2-hidroxi etil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxifenilcarbamoil) piperazin-1-il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico 1,08 472,1
14
(2-hidroxi etil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxi-2- metilfenilcarbamoil) piperazin-1 -il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico 1,42 486,1
15
(1 -hidroxiciclopentilmetil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4- metoxifenilcarbamoil) piperazin-1 -il]tieno[2,3-d] pirimidin-5- carboxflico 1,56 526,1
16
(1 -hidroxiciclopentilmetil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxi-2- metilfenilcarbamoil) piperazin-1 -il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico 1,58 540,2
17
(2-hidroxipropil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4- metoxifenilcarbamoil) piperazin-1-il]tieno[2,3-d] pirimidin-5- 1,05 486,1
carboxflico
18
(2-hidroxipropil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxi-2- metilfenilcarbamoil) piperazin-1 -il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico 1,50 500,1
19
(2-hidroxi-3-metilbutil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4- metoxifenilcarbamoil) piperazin-1 -il]tieno[2,3-d] pirimidin-5- carboxflico 1,36 514,1
20
(2-hidroxi-3-metilbutil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxi-2- metilfenilcarbamoil) piperazin-1 -il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico 1,72 528,1
21
(2-hidroxi-1 -metiletil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxi-2- metilfenilcarbamoil) piperazin-1 -il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico 1,47 500,1
22
(2-hidroxi-1 -metiletil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4- metoxifenilcarbamoil) piperazin-1 -il]tieno[2,3-d] pirimidin-5- carboxflico 1,10 486,0
Intermedio 23
(2-hidroxi-1,1-dimetil) amida del acido 2-amino-4-[4-(4-metoxi-2-metilfenilcarbamoil) piperazin-1-il]tieno[2,3-d] pirimidin-5-carboxflico
5 A una solucion del Intermedio 10 (0,2 g, 0,45 mmol) en DMF (15 mL) se anadieron 2-amino-2-metilpropan-1-ol (68 |jL, 1,13 mmol), HOBT (76 mg, 0,50 mmol), EDC (95 mg, 0,50 mmol) y DIPEA (313 jL, 1,80 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche, concentrandose despues a vado. El material crudo se purified por cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH/EtOAc 0-10%, para dar el compuesto del tftulo (135 mg) como un solido blanco. 6h (DMSO-da, 400 MHz) 8,00 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,03 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,77 10 (1H, m); 6,69 (1H, dd, J 8,6, 2,9 Hz), 6,40 (2H, s ancho), 4,89 (1H, t, J 5,8 Hz), 3,72 (3H, s), 3,48 (8H, m ancho), 3,31
(6H, s), 2,12 (2H, s), 1,31 (3H, s). LCMS (pH 10) Tiempo de retencion 1,28 minutos; MS (m/z) 514 [M+H]+.
Ejemplo 1
(4-metoxi-2-metilfenil) amida del acido 4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] piperazin-1- carboxflico
15 DDQ (33 mg, 0,15 mmol) y PPh3 (38 mg, 0,15 mmol) se agitaron en DCM (10 mL) en un matraz secado en el horno durante 3 minutos, seguido por la adicion del Intermedio 23 (50 mg, 0,09 mmol). Se formo un precipitado amarillo y se anadieron unas gotas de DMF para ayudar a la solubilidad. La mezcla de reaccion se dejo agitar durante la noche. La reaccion no pudo completarse, pero el compuesto del tftulo (11 mg) se aislo como un solido blanco por HPLC preparativo (Metodo analftico 1). 6h (DMSO-d6, 400 MHz) 7,99 (1H, s ancho), 7,55 (1H, s ancho), 7,03 (1H, d 20 ancho, J 8,3 Hz), 6,77 (1H, s ancho), 6,70 (1H, d ancho, J 7,1 Hz), 6,44 (2H, s ancho), 4,10 (2H, s ancho), 3,72 (3H, s ancho), 3,52 (4h, m ancho), 3,46 (4H, m ancho), 2,12 (3H, s ancho), 1,31 (6H, s ancho). lCmS (pH 10) Tiempo de retencion 2,26 minutos; MS (m/z) 496 [M+H]+.
Ejemplos 2 a 11 (Metodo General 6)
El isocianato apropiado (1,5 eq., 0,12 mmol) se anadio a un tubo de reaccion. Se preparo una solucion del 25 Intermedio 8 (300 mg) en DMF (10 mL) y DIPEA (0,28 mL) y una aftcuota de esta solucion (1 mL) se anadio al tubo. El tubo se cubrio con parafilm y se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se analizo por LCMS, despues se filtro a traves de un acrodisk en un vial de presentacion de HPLC, lavando con DMF (0,2 mL) en un segundo vial. La mezcla de reaccion se purifico utilizando el Metodo Analftico 1. La fraccion de producto se evaporo, despues se transfirio en MeCN/agua a un vial de presentacion y se liofilizo, para dar el 30 compuesto del tftulo como un solido blanco.
Metodo
Nombre del Compuesto LCMS
Metodo
Tiempo de retencion (M+)
2
4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il) tieno-[2,3-d] pirimidin- 4-il]-A/-(4-metoxifenil) piperazin-1-carboxamida 2 1,68 482,8
3
4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il) tieno-[2,3-d] pirimidin- 2 2,10 596,6
4-il]-A/-(2-fluoro-4-iodofenil) piperazin-1-carboxamida
4
4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il) tieno-[2,3-d] pirimidin- 4-il]-A/-(2-cianofenil) piperazin-1-carboxamida 2 1,74 477,8
5
4-({4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] piperazin-1-carbonil} amino) benzoato de etilo 2 1,96 524,8
6
W-(4-acetilfenil)-4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2- il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] piperazin-1-carboxamida 2 1,66 494,8
7
4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il) tieno-[2,3-d] pirimidin- 4-il]-A/-(p-tolil) piperazin-1-carboxamida 2 1,86 466,8
8
4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il) tieno-[2,3-d] pirimidin- 4-il]-A/-[4-(difluorometoxi) fenil] piperazin-1-carboxamida 2 1,93 518,8
9
4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il) tieno-[2,3-d] pirimidin- 4-il]-A/-(tien-3-il) piperazin-1-carboxamida 2 1,66 458,6
10
4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il) tieno-[2,3-d] pirimidin- 4-il]-A/-(1-metilindolin-5-il) piperazin-1-carboxamida 2 1,72 507,6
11
4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il) tieno-[2,3-d] pirimidin- 4-il]-A/-(1-metilindol-5-il) piperazin-1-carboxamida 2 1,79 505,8
Metodo General 7
A una solucion del apropiado intermedio amida hidroxi sustituida (0,53 mmol) en DCM (5 mL) se anadio cloruro de tionilo (1,32 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo 5 despues utilizando una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con DCM, se seco sobre sulfato de sodio anhndro y se concentro a vado. Al residuo crudo se le anadio metanol (5 mL) y NaOH (0,49 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro despues y se purifico por cromatograffa en columna (silica 100-200 mesh, 5-10% MeOH en DCM) para dar el compuesto del tttulo.
Metodo General 8
10 A una solucion del intermedio amida hidroxi sustituida apropiado (0,47 mmol) en DCM (3 mL) a -78°C se anadio DAST (2,38 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 2 horas. K2CO3 solido (2,61 mmol) se anadio, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20. La mezcla de reaccion se diluyo despues con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhfdro y se concentro a vacfo. El material crudo se purifico por cromatograffa en columna (100-200 mesh, 5-10% MeOH en DCM) para dar el 15 compuesto del tttulo.
Ejemplos 12 a 21
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el Metodo General indicado
Ejemplo
Nombre del compuesto Metodo General LCMS
Metodo
(M+)
12
4-[2-amino-5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno-[2,3-d] pirimidin-4-il]-W- (4-metoxifenil) piperazin-1-carboxamida 7 3 454,2
13
4-[2-amino-5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno-[2,3-d] pirimidin-4-il]-W- (4-metoxi-2-metilfenil) piperazin-1-carboxamida 7 3 468,2
14
4-[2-amino-5-(4-oxa-2-azaespiro[4.4]non-2-en-3-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-W-(4-metoxifenil) piperazin-1-carboxamida 8 3 508,2
15
4-[2-amino-5-(4-oxa-2-azaespiro[4.4]non-2-en-3-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-W-(4-metoxi-2-metilfenil) piperazin-1-carboxamida 8 3 522,1
16
4-[2-amino-5-(5-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4- il]-A/-(4-metoxifenil) piperazin-1-carboxamida 7 3 468,1
17
4-[2-amino-5-(5-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4- il]-A/-(4-metoxi-2-metilfeml) piperazin-1-carboxamida 7 3 482,2
18
4-[2-amino-5-(5-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d] pinmidin-4-il]-W-(4-metoxifenil) piperazin-1-carboxamida 7 3 496,2
19
4-[2-amino-5-(5-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d] pinmidin-4-il]-W-(4-metoxi-2-metilfeml) piperazin-1-carboxamida 7 3 510,3
20
4-[2-amino-5-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4- il]-A/-(4-metoxi-2-metilfeml) piperazin-1-carboxamida 7 3 482,2
21
4-[2-amino-5-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4- il]-A/-(4-metoxifenil) piperazin-1-carboxamida 7 3 468,1

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
    imagen1
    en donde
    Q representa un grupo de formula (Qa) o (Qb):
    A
    Y-7
    Y-Z 1
    1 n; ' \
    X
    A — \
    k ^
    N 1
    N 1
    *
    *
    (Qa)
    (Qb)
    en el que el asterisco (*) representa el punto de union al resto de la molecula;
    V representa -CH2-, -C(CHa)2- -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-;
    X representa C-R6 o N;
    Y representa un enlace covalente, o un grupo enlazador seleccionado de -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, - C(O)N(R7)- y -S(O)2N(R7)-;
    Z representa hidrogeno; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquil C3.7 alquilo(Ci-6), arilo, aril alquilo(Ci- 6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1_6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1_6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, arilo, alquil (C1-6) heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil (C3-7) alquilo(C1-6), hidroxi, hidroxialquilo(C3-7), oxo, alcoxi C1.6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilendioxi(C1-3), alcoxiarilo(C1-6), ariloxi, haloariloxi, alcoxiariloxi(C1-6), alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino(C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, N-[alcoxicarbonil(C1-6)]-N-alquil(C1-6)]amino, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1.6, dialquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6 y
    dialquilaminosulfonilo(C1-6);
    A representa hidrogeno o trifluorometilo; o A representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, -ORa, -S(O)Ra y -NRbRc;
    R1 representa hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, trifulormetilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCOR, -CH2NRcCORd, NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, - CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb o -SO2NRbRc; o R1 representa alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquilendioxi C1.4, alcoxi C1.6 alquilo(C1-6), alquiltio C1-6,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    alquilsulfonilo C1-6, oxo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino(Ci-6), alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2- 6, aril alcoxicarbonilamino(Ci-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, arilaminocarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxy, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonil(Ci-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di alquilaminosulfonilo(C1-6);
    R2 representa hidrogeno o alquilo C1-6; y
    R3 representa hidrogeno; o R3 representa alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxy, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo,
    alquilaminosulfonilo C1-6 y di alquilaminosulfonilo(C1-6); o
    R2 y R3, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al cual ambos estan unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7;
    R4 representa hidrogeno o alquilo C1-6; y
    R5 representa hidrogeno; o R5 representa alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heteroheterocicloalquilo C3-7, heteroheterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxy, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di alquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo,
    alquilaminosulfonilo C1-6 y di alquilaminosulfonilo(C1-6); o
    R4 y R5, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al cual ambos estan unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7;
    R6 y R7 representan independientemente hidrogeno; o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de -ORa y -NRbRc;
    Ra representa hidrogeno; o Ra representa alquilo C1-6, arilo, arilalquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionado independientemente de alcoxi C1-6 y oxo;
    Rb y Rc representan independientemente hidrogeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, un cicloaquil C3-7 alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7 alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo(C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes; siendo los sustituyentes opcionales en Rb seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di alquilamino(C1-6), y alcoxicarbonilamino C2-6; y siendo los sustituyentes opcionales en Rc seleccionados independientemente de alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6; o Rb y Rc, cuando se toman juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan ambos unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo o homopiperazin-1-ilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6 alquilo(C1-6),
    alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo;
    Rd representa hidrogeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroheterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquil carboniloxi C2-6 y di alquilamino(C1-6); y
    Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6.
  2. 2. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicacion 1 representado por la formula (IA), o una sal o
    solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
    imagen2
    en donde Y, Z, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en la reivindicacion 1.
  3. 3. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 en donde R1 representa hidrogeno o -NRbRc, en el que Rb y Rc son como se definieron en la reivindicacion 1.
    5 4. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde
    R2 representa hidrogeno o alquilo C1-6; y
    R3 representa hidrogeno o alquilo C1-6; o
    R2 y R3, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al que ambos estan unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7.
    10 5. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde
    R4 representa hidrogeno o alquilo C1-6; y R5 representa hidrogeno o alquilo C1-6; o
    R4 y R5, cuando se toman juntos con el atomo de carbono al que ambos estan unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heteroheterocicloalquilo C3-7.
    15 6. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores representado por
    la formula (IIA), o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
    imagen3
    en donde Y, Z y A son como se definieron en la reivindicacion 1; y
    R12 y R13 representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-6.
    20 7. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 representado por la
    formula (IIB), o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
    5
    10
    15
    20
    imagen4
    en donde Y, Z y A son como se definieron en la reivindicacion 1; y R11 12 * 14 y R15 representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-6.
  4. 8. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 representado por la formula (IIC), o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
    imagen5
    en donde Y, Z y A son como se definieron en la reivindicacion 1.
  5. 9. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Y representa -C(O)N(R7)-, en el que R7 es como se definio en la reivindicacion 1.
  6. 10. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Z representa arilo, heteroheterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1- 6, difluorometoxi, alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6.
  7. 11. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindiciones anteriores en donde A representa hidrogeno; o A representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con -ORa, en el que Ra es como se definio en la reivindicacion 1.
  8. 12. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicacion 1 seleccionado de los siguientes:
    (4-metiloxi-2-metilfenil)amida del acido 4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]piperazin-1- carboxflico;
    4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-A/-(4-metoxifenil)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-A/-(2-fluoro-4-yodofenil)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-A/-(2-cianofenil) piperazin-1-carboxamida;
    4-({4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] piperazin-1-carbonil}amino)benzoato de etilo;
    W-(4-acetilfenil)-4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-A/-(p-tolil)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-A/-(4-difluorometoxi)fenil]piperazin-1-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(tien-3-il) piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1-metilindolin-5-il)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1-metilindol-5-il)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxifenil)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxi-2-metilfenil)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4-oxa-2-azaespiro[4.4]non-2-en-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxifenil)piperazin-1-
    carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4-oxa-2-azaespiro[4.4]non-2-en-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxi-2-metilfenil)piperazin-1-
    carboxamida;
    4-[2-amino-5-(5-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxifenil)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(5-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxi-2-metilfenil)piperazin-1-
    carboxamida;
    4-[2-amino-5-(5-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxifenil)piperazin-1-carboxamida;
    4-[2-amino-5-(5-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxi-2-metilfenil)piperazin-1-
    carboxamida;
    4-[2-amino-5-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxi-2-metilfenil)piperazin-1- carboxamida; y
    4-[2-amino-5-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-metoxifenil)piperazin-1-carboxamida.
  9. 13. Un compuesto de formula (I) como se definio en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, para uso en terapia.
  10. 14. Un compuesto de formula (I) como se definio en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, para uso en el tratamiento y/o prevencion de un trastorno inflamatorio o autoinmune; una enfermedad viral; o rechazo del trasplante de un organo o celula. 15
  11. 15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se definio en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, en asociacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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