ES2599208T3 - Derivados condensados de pirimidina terapéuticamente activos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde Q representa un grupo de la fórmula (Qa) o (Qb):**Fórmula** en la que el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula; V representa -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; X representa C-R3; Y representa un enlace covalente, o un grupo enlazador seleccionado de -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, - C(O)N(R4)- y -S(O)2N(R4)-; Z representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, ariloxi, haloariloxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquil(C1-6)-amino, arilamino, alquil(C2-6)-carbonilamino, alcoxi(C2-6)-carbonilamino, alquil(C1-6)-sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)-carbonilo, cicloalquil(C3-6)-carbonilo, heterocicloalquil(C3-6)-carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)- carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)-aminocarbonilo, dialquil(C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)- aminosulfonilo, dialquil(C1-6)-aminosulfonilo, arilo, alcoxi(C1-6)-arilo, alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-ariloxi, alquilen(C1-3)-dioxi y N-[alcoxi(C2-6)- carbonil]-N-[alquil(C1-6)]amino; A representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -ORa y -NRbRc; R1 representa -NH2; R2 representa ciano, hidroxi, trifluorometilo, -NRcCO2Rd, -CO2Rd, -CONRbRc o -CON(ORa)Rb; o R2 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1- 6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquil(C1-6)-amino, alquil(C2-6)-carbonilamino, alcoxi(C2-6)-carbonilamino, alquil(C1- 6)-sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)-carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)- aminocarbonilo, dialquil(C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)-aminosulfonilo y dialquil(C1-6)- aminosulfonilo; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno; o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -ORa y -NRbRc; Ra representa hidrógeno; o Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6 y oxo; Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; siendo seleccionados los sustituyentes opcionales de Rb, independientemente de alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxi(C2-6)-carbonilo, dialquil(C1-6)-amino y alcoxi(C2-6)- carbonilamino; y siendo seleccionados los sustituyentes opcionales de Rc, independientemente de alquil(C2-6)-carbonilo y alcoxi(C2-6)-carbonilo; o Rb y Rc, cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), ciano, oxo, alquil(C2-6)-carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)-carbonilo, amino, alquil(C2-6)- carbonilamino, alquil(C2-6)-carbonilamino-alquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)-carbonilamino, alquil(C1-6)-sulfonilamino y aminocarbonilo; y Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquil(C2-6)-carboniloxi y dialquil(C1-6)-amino; siendo los grupos arilo citados antes, independientemente seleccionados de fenilo y naftilo; siendo los grupos heterocicloalquilo citados antes, independientemente seleccionados de azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo y tiomorfolinilo; y siendo los grupos heteroarilo citados antes, independientemente seleccionados de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
Description
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Adecuadamente, R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Valores adecuados de R4 incluyen hidrógeno y metilo.
En una realización, R4 representa hidrógeno. En otra realización, R4 representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -ORa y -NRbRc. En un aspecto de dicha realización, R4 representa alquilo C1-6 insustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de dicha realización, R4 representa alquilo C1-6 monosustituido con -ORa o -NRbRc. En un aspecto adicional de dicha realización, R4 representa alquilo C1-6 disustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados de -ORa y -NRbRc.
De modo ilustrativo, Ra representa hidrógeno; o Ra representa alquilo C1-6, aril-alquilo(C1-6) o heteroaril-alquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Típicamente, Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, aril-alquilo(C1-6) o heteroaril-alquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
De modo apropiado, Ra representa hidrógeno; o Ra representa alquilo C1-6, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Valores particulares de Ra incluyen hidrógeno; y metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos de Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa hidrógeno. En otra realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de dicha realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 insustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de dicha realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, p. ej. metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de dicha realización, Ra representa arilo insustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de dicha realización, Ra representa arilo monosustituido. En otra realización, Ra representa aril-alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, idealmente aril-alquilo(C1-6) insustituido, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroaril-alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, p. ej. dioxoisoindolilpropilo.
Valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
Generalmente, Ra representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Valores individuales de Ra incluyen hidrógeno y metilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, aril-alquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; y alquilo C1-6, aril-alquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7) o heterocicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
De modo apropiado, Rb representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.
De modo ilustrativo, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2metilpropilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
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Valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; y metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes. Un valor adicional de Rb es terc-butilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos de Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, terc-butoxicarbonilo, dimetilamino y terc-butoxicarbonilamino.
Un sustituyente particular opcional de Rb es hidroxi.
Valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, terc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, tercbutoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo. Un valor específico adicional de Rb es 1,1-dimetil-2-hidroxietilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, Rb representa hidroxi-alquilo(C1-6), especialmente 1,1-dimetil-2-hidroxietilo.
Valores particulares de Rb incluyen hidrógeno, metilo y 1,1-dimetil-2-hidroxietilo.
Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos de Rc incluyen acetilo y terc-butoxicarbonilo.
Valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y terc-butoxicarbonilpiperidinilo.
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Alternativamente, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos del resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Los valores específicos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometil-azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares de Rd incluyen fluoro, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de dicha realización, Rd idealmente representa alquilo C1-6 insustituido, p. ej. metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o terc-butilo, especialmente metilo o etilo. En otro aspecto de dicha realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, p. ej. metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo,
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representa alcoxi C1-6. En un aspecto de dicha realización, R12 representa metoxi.
Otra sub-clase de compuestos según la invención se representa por los compuestos de la fórmula (IIB), y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
5 en donde R22 representa -ORd, -NRbRc o -N(ORa)Rb; y
X, Y, Z, A, Ra, Rb, Rc y Rd son como se han definido antes. En una primera realización, R22 representa -ORd. En una segunda realización, R22 representa -NRbRc. En una tercera realización, R22 representa -N(ORa)Rb.
10 La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula (IIA) o (IIB) representadas anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A representa hidrógeno; y X, Y, Z, W, R12 y R22 son como se han definido antes. Otra sub-clase de compuestos según la invención se representa por los compuestos de la fórmula (IIC), y las sales y
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en donde
R32 representa ciano o -CO2Rd; y
Q y Rd son como se han definido antes. 20 En una primera realización, R32 representa ciano.
En una segunda realización, R32 representa -CO2Rd.
Un subgrupo particular de los compuestos de la fórmula (IIC) se representa por los compuestos de la fórmula (IIC-1),
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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enfermedad de la frontera 2 (BDV-2). Los miembros del género Hepacivirus incluyen el virus de la hepatitis C (HCV). Los miembros del género virus de la hepatitis G incluyen el virus de la hepatitis G. Los diferentes géneros dentro de la familia Picornaviridae incluyen Aphthovirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Parechovirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus y Tremovirus. Los miembros del género Enterovirus incluyen poliovirus, virus coxsackie A, virus coxsackie B y rinovirus.
El rechazo de trasplante de órganos, incluye el rechazo de órganos o células trasplantados o injertados (tanto aloinjertos como xenoinjertos), incluyendo la enfermedad de reacción injerto-contra-huésped. El término "órgano" como se usa en esta memoria significa todos los órganos o partes de órganos en los mamíferos, particularmente los seres humanos, incluyendo riñón, pulmón, médula ósea, cabello, córnea, ojo (cuerpo vítreo), corazón, válvula cardíaca, hígado, páncreas, vasos sanguíneos, piel, músculos, huesos, intestino y estómago. El término “rechazo” como se usa en esta memoria significa todas las reacciones del cuerpo receptor o del órgano trasplantado que en último lugar llevan a la muerte de las células o tejidos en el órgano trasplantado, o que afectan de modo adverso a la capacidad funcional y a la viabilidad del órgano trasplantado o del receptor. En particular, esto significa reacciones de rechazo agudas y crónicas.
El rechazo de trasplante de células incluye el rechazo de trasplantes y xenotrasplantes de células. El principal obstáculo para el xenotrasplante es que incluso antes de que se activen los linfocitos T (responsables del rechazo de los aloinjertos), se activa el sistema inmunitario innato (especialmente los linfocitos B independientes de T y los macrófagos). Esto provoca dos tipos de rechazo severo y agudo temprano, denominados como rechazo hiperagudo y rechazo vascular respectivamente. Los fármacos inmunodepresores convencionales, incluyendo la ciclosporina A, son ineficaces en el xenotrasplante. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, no están sujetos a este inconveniente. La capacidad de los compuestos de esta invención para reducir la producción de xeno-anticuerpos independientes de células T, así como la activación de macrófagos se puede demostrar por su capacidad para evitar el rechazo del xenoinjerto en ratones atímicos deficientes en T, que reciben injertos cardíacos xenogénicos de hámster.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito antes, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden tener una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de, por ejemplo, comprimidos, comprimidos para chupar o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p. ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metil-celulosa); agentes de carga (p. ej. lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej. estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p. ej. almidón de patata o glicolato de sodio);
o agentes humectantes (p. ej. laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones pueden contener también sales tampón, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para dar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos o comprimidos para chupar formulados de manera convencional.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular para administración parenteral por inyección, p. ej. inyección en embolada o perfusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, p. ej. en ampollas de vidrio o en envases multi-dosis, p. ej. viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso.
En adición a las formulaciones descritas antes, los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular también como una preparación depot. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación o por inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos según la presente invención se pueden preparar convenientemente en la forma de una presentación para pulverización en aerosol para envases
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en donde V, X, Z, A, R1 y R2 son como se han definido antes, y L2 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L2 es típicamente un átomo de halógeno, p. ej. cloro.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente etéreo tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de una base. Una base adecuada para uso en la reacción puede ser una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio.
Alternativamente, el grupo saliente L2 puede ser 2-metil-3-(trifluorometilsulfonil)-1H-imidazol-3-io-1-ilo, en cuyo caso la reacción puede ser efectuada convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo.
En una variante del procedimiento, los compuestos de la fórmula (I) anterior, en donde Y representa -C(O)-se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VA) o (VB) como se ha definido antes, con un compuesto de la fórmula Z-CO2H.
La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, típicamente en presencia de un agente de acoplamiento apropiado y de una base. Un agente de acoplamiento apropiado para uso en la reacción puede ser hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU). Una base apropiada para uso en la reacción puede ser una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina.
En otro procedimiento, los compuestos de la fórmula (I) anterior, en donde Y representa -C(O)NH-se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VA) o (VB) como se ha definido antes, con un derivado isocianato de la fórmula Z-N=C=O, en donde Z es como se ha definido antes.
La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente o mezcla de disolventes apropiado. Dicho disolvente o disolventes se pueden seleccionar típicamente según sea apropiado de un disolvente etéreo tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, un disolvente clorado tal como diclorometano, un disolvente que contiene nitrilo tal como acetonitrilo, y un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida. La reacción se puede realizar opcionalmente en presencia de una base, p. ej. una base orgánica tal como diisopropilamina, N,Ndiisopropiletilamina o trietilamina.
En un procedimiento adicional, los compuestos de la fórmula (I) anterior, en donde Y representa -S(O2)NH-se pueden preparar por un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VA) o (VB) como se ha definido antes, con trifluorometanosulfonato de metilo; y (ii) hacer reaccionar el material así obtenido con un compuesto de la fórmula Z-NH2, en donde Z es como se ha definido antes.
La etapa (i) del procedimiento anterior se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en la región de 0 ºC en un disolvente apropiado, típicamente un disolvente clorado tal como diclorometano. La etapa (ii) se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente que contiene nitrilo tal como acetonitrilo.
En un procedimiento adicional, los compuestos de la fórmula (I) anterior, en donde Y representa un enlace covalente, y Z representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, heterocicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VA) o (VB) como se ha definido antes, con un compuesto de la fórmula Z1-L3 en donde Z1 representa alquilo C1-6, cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), aril-alquilo(C1-6), heterocicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6)
o heteroaril-alquilo(C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido antes, para Z, y L3 representa un grupo saliente adecuado.
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mediante tratamiento con un ácido, p. ej. un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético.
Como se podrá apreciar, los intermedios de la fórmula (VA) y (VB) corresponden a compuestos según la presente invención, en donde Y representa un enlace covalente y Z es hidrógeno. Similarmente, los intermedios de la fórmula (VIIA) y (VIIB) en donde Rp es hidrógeno, corresponden a intermedios de la fórmula (IV) en donde Y representa un enlace covalente y Z es hidrógeno.
Cuando no están disponibles comercialmente, los materiales de partida de fórmula (IV), (VI), (VIIA) y (VIIB) se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en los Ejemplos acompañantes, o por métodos estándar bien conocidos en la técnica.
Se debe entender que cualquier compuesto de la fórmula (I) inicialmente obtenido por cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando sea apropiado, puede ser elaborado posteriormente hasta un compuesto adicional de la fórmula (I) por métodos conocidos en la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa -CO2Rd, en la que Rd es distinto de hidrógeno, se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa carboxi (-CO2H) por tratamiento con una base, típicamente un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio. Un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa carboxi (-CO2H), se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa -CONRbRc o -CON(ORa)Rb por tratamiento con el reactivo apropiado de la fórmula H-NRbRc o H-N(ORa)Rb respectivamente, típicamente en presencia de un agente de acoplamiento tal como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y un aditivo tal como hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), opcionalmente en presencia de una base, p. ej. una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa carboxi (-CO2H), se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa -CONH2 por tratamiento con cloruro de amonio, típicamente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC y un aditivo tal como HOBT, adecuadamente en presencia de una base, p. ej. una base orgánica tal como diisopropilamina o N,N-diisopropiletilamina. Un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa -CONH2 se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa ciano (-CN) por tratamiento con oxicloruro de fósforo. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa -CONH2 se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa ciano, en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro cianúrico; y (ii) tratamiento del material así obtenido con agua.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa carboxi (-CO2H), se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa hidroximetil (-CH2OH), en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloroformiato de etilo y trietilamina; y (ii) tratamiento del material así obtenido con un agente reductor, típicamente un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa carboxi (-CO2H), se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa hidroxi en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con azida de difenil-fosforilo; y (ii) tratamiento del material así obtenido con agua.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa carboxi (-CO2H), se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa -NHCO2Rd, en donde Rd es distinto de hidrógeno, en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con azida de difenil-fosforilo; y (ii) tratamiento del material así obtenido con el reactivo apropiado de la fórmula Rd-OH.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa carboxi (-CO2H), se puede convertir en el correspondiente compuesto en donde R2 representa un resto de 1,2,4-oxadiazol-5-ilo sustituido en 3, en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con un derivado de N'-hidroxiamidina apropiadamente sustituido, típicamente en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (HATU), adecuadamente en presencia de una base, p. ej. una base orgánica tal como N,Ndiisopropiletilamina; y (ii) tratamiento del material así obtenido con una base fuerte, adecuadamente una base inorgánica fuerte, p. ej. un terc-butóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio.
Cuando se obtiene una mezcla de productos por cualquiera de los procedimientos descritos antes para la preparación de compuestos según la invención, el producto deseado se puede separar de la mezcla en una etapa apropiada por métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o por cromatografía de columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes apropiado.
Cuando los procedimientos descritos antes para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales. En particular, cuando se quiere obtener un enantiómero particular de un compuesto de la fórmula (I) éste se puede producir a partir de la correspondiente mezcla de enantiómeros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Así, por ejemplo, los derivados diastereoisoméricos, p. ej. sales, se pueden producir por la reacción de una mezcla de enantiómeros de la fórmula (I), p. ej. un racemato, y un compuesto quiral apropiado, p. ej. una base quiral. Los diastereoisómeros se pueden separar entonces por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por cristalización, y se puede recuperar el enantiómero deseado, p. ej. por tratamiento con un ácido en el caso en que el
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diastereoisómero sea una sal. En otro procedimiento de resolución un racemato de la fórmula (I) se puede separar utilizando HPLC quiral. Además, si se desea, se puede obtener un enantiómero particular utilizando un intermedio quiral apropiado en uno de los procedimientos descritos antes. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero particular realizando una biotransformación enzimática específica del enantiómero, p. ej. una hidrólisis de éster utilizando una esterasa, y purificando después solamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro procedente del antípoda éster sin reaccionar. La cromatografía, recristalización y otros procedimientos convencionales de separación se pueden utilizar también con los intermedios o productos finales cuando se quiere obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las anteriores secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Los grupos protectores se pueden separar en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos según la invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención son inhibidores potentes cuando se miden en el ensayo MLR descrito a continuación.
Ensayo de la reacción mixta de linfocitos (MLR)
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) de las capas leucoplaquetarias, obtenidas de donantes de sangre sanos mediante centrifugación por gradiente de densidad de Ficoll (Lymphoprep, Axis-Shield PoC AS, Oslo, Norway). Las células de la superficie de contacto Ficoll-plasma se lavaron tres veces y se utilizaron como células “respondedoras”. Se trataron células RPMI 1788 (ATCC, N° CCL-156) con mitomicina C (Kyowa, Nycomed, Brussels, Belgium) y se utilizaron como células “estimuladoras”. Las células respondedoras (0,12 x 106), las células estimuladoras (0,045 x 106) y los compuestos (en diferentes concentraciones) se cocultivaron durante 6 días en medio RPMI 1640 (BioWhittaker, Lonza, Belgium) suplementado con 10 % de suero fetal bovino, 100 U/ml de geneticina (Gibco, LifeTechnologies, UK). Se cultivaron las células por triplicado en placas de cultivo de tejido de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (TTP, Switzerland). Después de 5 días, se pulsaron las células con 1 µCi de metil-3H timidina (MP Biomedicals, USA), se recogieron 18 h más tarde sobre papel de filtro de fibra de vidrio y se contaron. Los valores de proliferación se expresaron como cuentas por minuto (cpm), y se convirtieron en % de inhibición con respecto a un ensayo MLR en blanco (idéntico, pero sin compuesto añadido). Se determinó la IC50 a partir de un gráfico con al menos cuatro puntos, derivado cada uno de la media de 2 experimentos. El valor de IC50 representa la concentración más baja del compuesto de ensayo (expresada en µM) que produce una inhibición del 50 % de la MLR.
Se encontró que todos los compuestos de los ejemplos que siguen generan valores de IC50 en el ensayo de MLR de 10 µM o mejores.
Ejemplos
Abreviaturas
- THF:
- tetrahidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida
- MeOH:
- metanol DCM: diclorometano
- EtOH:
- etanol EtOA c: acetato de etilo
- DMSO:
- dimetilsulfóxido DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DIPEA:
- N,N-diisopropiletilamina HOB T: 1-hidroxibenzotriazol hidrato
- BOP:
- hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
- PyBOP:
- hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
- EDC:
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- HATU:
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
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Intermedio 18
2-Amino-5-(4-metoxifenil)tieno[23-d]pirimidin-4(1H)-ona
Se preparó por el Método general 2 utilizando 2-amino-4-(4-metoxifenil)-tiofen-3-carboxilato de etilo (comercialmente disponible de Acros Organics). 13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6) 170,16, 158,39, 153,45, 149,32, 148,01, 136,48, 134,68, 131,67, 122,69, 115,00, 112,24. MS (m/z) 245 [M+H]+.
Intermedio 19
2-Amino-5-(4-clorofenil)tieno[23-d]pirimidin-4(1H)-ona
Se preparó por el Método general 2 utilizando 2-amino-4-(4-clorofenil)tiofen-3-carboxilato de etilo (comercialmente disponible de Acros Organics). 13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6) 170,08, 158,24, 153,37, 136,93, 134,79, 131,93, 130,92 (2C), 127,51 (2C), 114,35. MS (m/z) 278 [M+H]+.
Intermedio 20 2-Amino-5-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona
Se preparó por el Método general 2 utilizando el intermedio 16. 13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6) 170,15, 161,60 (d, JCF 240,2 Hz), 158,24, 153,37, 138,18 (d,JCF 8,4 Hz), 136,88, 129,35 (d, JCF 8,2 Hz), 125,12, 116,10 (d, JCF 21,9 Hz), 114,82, 113,86 (d, JCF 20,3 Hz), 112,18. MS (m/z) 262 [M+H]+.
Intermedio 21 2-Amino-5-(2-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona
Se preparó por el Método general 2 utilizando el intermedio 17. 13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6) 168,89, 159,82 (d, JCF 244,0 Hz), 157,91, 153,47, 131,56, 131,07, 129,44 (d, JCF 8,2 Hz), 124,43 (d, JCF 15,5 Hz), 123,72, 115,23, 115,03 (d, JCF 12,7 Hz), 113,68. MS (m/z) 262 [M+H]+.
Intermedio 22 2-Amino-5-(4-fluorofenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona
Se preparó por el Método general 2 utilizando 2-amino-4-(4-fluorofenil)-5-metil-tiofen-3-carboxilato de etilo (comercialmente disponible de Enamine Ltd.).13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6) 166,50, 163,34 (d, JCF 241,5 Hz), 157,69, 152,98, 132,24, 123,23 (2C, d, JCF 7,5 Hz), 131,36 (d, JCF 3,7 Hz), 124,51, 114,17 (2C, d, JCF 21,1 Hz), 113,71, 13,26. MS (m/z) 276 [M+H]+.
Intermedio 23 2-Amino-5-ciclohexiltieno[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona
Se preparó por el Método general 2 utilizando 2-amino-4-ciclohexiltiofen-3-carboxilato de etilo (comercialmente disponible de Enamine Ltd.). 13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6) 169,1 (C-4), 158,5 (C-2), 152,8 (C-7a), 144,4 (C-5), 113,4 (C-4a), 108,2 (C-6), 38,1 (CH), 33,1 (CH2), 26,4 (CH2), 25,9 (CH2). δH (300 MHz, DMSO-d6) 1,26-1,94 (m, 11H, CH), 6,47 (s, 2H, NH2), 6,51 (s, 1H, H-6). MS (m/z) 250 [M+H]+.
Intermedio 24 2-Amino-5-(3-cloropropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona
Se preparó por el Método general 2 utilizando 2-amino-4-ciclopropiltiofen-3-carboxilato de etilo (comercialmente disponible de Enamine Ltd.). 13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6) 169,3 (C-4), 158,7 (C-2), 153,1 (C-7a), 136,5 (C-5), 113,6 (C-4a), 111,0 (C-6), 44,9 (CH2Cl), 32,1 (CH2), 27,4 (CH2). δH (300 MHz, DMSO-d6) 1,99-2,08 (m, 2H, CH2), 2,84 (t, J 7,5 Hz, 2H, CH2), 3,59 (t, J 6,6 Hz, 2H, CH2Cl), 6,51 (s, 2H, NH2), 6,59 (s, 1H, H-6). MS (m/z) 244 [M+H]+.
Método general 3
A una solución del derivado de tieno[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona apropiado (1,8 mmol) en acetonitrilo (20 mL), se añadieron DBU (403 µL, 2,70 mmol), BOP (1,0 g, 2,34 mmol) y piperazina (310 mg, 3,60 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes a vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía rápida, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/DCM (en una relación que aumenta gradualmente de 3 % a 4 % de MeOH en DCM con solución acuosa de amoníaco al 0,5 %), proporcionando el compuesto del título con rendimientos de 67 % a 88 %.
22
Método general 16
A una solución del derivado apropiado de 4-(piperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina o 4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2il)tieno[2,3-d]pirimidina (1 eq.) en DMF (2 mL), se añadió DIPEA (3 eq.), seguido por la adición del isocianato apropiado (1,1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró entonces la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 100-200 mallas, MeOH al 3 % en DCM), para obtener el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del ejemplo preparativo 20 por el Método general indicado.
Ejemplos 89 a 155
- Ejemplo
- Nombre del compuesto Método general LCMS
- TR:
- (M+)
- 89
- 2-Amino-4-{4-[(3-cloro-4-metoxifenil)-carbamoil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin5-carboxilato de etilo 16 2,33 491,3
- 90
- 2-Amino-4-{4-[(4-etoxifenil)carbamoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 16 2,13 471,3
- 91
- 2-Amino-4-[4-(o-tolilcarbamoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 16 2,09 441,2
- 92
- 2-Amino-4-[4-(m-tolilcarbamoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 16 2,32 441,3
- 93
- 2-Amino-4-[4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il-carbamoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin5-carboxilato de etilo 16 2,12 471,3
- 94
- 2-Amino-4-(4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]-carbamoil}piperazin-1-il)tieno[2,3d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 16 2,58 511,3
- 95
- 2-Amino-4-(4-{[4-(difluorometoxi)fenil]-carbamoil}piperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin5-carboxilato de etilo 16 2,24 493,3
- 96
- 2-Amino-4-[4-(fenilcarbamoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 16 2,08 427,2
- 97
- 2-Amino-4-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]-acetil}piperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,19 469,3
- 98
- 2-Amino-4-[4-(bencilcarbamoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 16 2,15 441,3
- 99
- 2-Amino-4-{4-[2-(piridin-4-il)acetil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 1,66 427,3
- 100
- 2-Amino-4-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 13 1,93 399,3
- 101
- 2-Amino-4-{4-[(4-metoxibencil)-carbamoil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 16 2,13 471,2
- 102
- 2-Amino-4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,95 416,3
- 103
- 2-Amino-4-[4-(2-fenoxiacetil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de 12 2,15 442,3
39
- Ejemplo
- Nombre del compuesto Método general LCMS
- TR:
- (M+)
- imagen33
-
etilo
imagen34 imagen35 imagen36
- 104
- 2-Amino-4-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,91 452,3
- 105
- 2-Amino-4-[4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 13 1,93 399,3
- 106
- 2-Amino-4-(4-nicotinoilpiperazin-1-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 1,67 413,4
- 107
- 2-Amino-4-{4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-acetil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,11 486,4
- 108
- (S)-2-Amino-4-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,20 467,3
- 109
- 2-Amino-4-[4-(1-metil-1H-imidazol-5-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,72 416,2
- 110
- 4-[4-(1H-Indazol-3-carbonil)piperazin-1-il]-2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,14 452,3
- 111
- 2-Amino-4-{4-[6-(hidroximetil)picolinoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,72 443,3
- 112
- 2-Amino-4-[4-(quinoxalin-2-carbonil)-piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,40 464,4
- 113
- 2-Amino-4-[4-(isoquinolin-3-carbonil)-piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,18 463,3
- 114
- 2-Amino-4-{4-[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propanoil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 1,68 444,3
- 115
- 2-Amino-4-{4-[1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-carbonil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,33 519,4
- 116
- 2-Amino-4-{4-[(1-feniletil)carbamoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 16 2,18 455,2
- 117
- rac-(R)-2-Amino-4-[4-(3-hidroxi-3-fenil-propanoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin5-carboxilato de etilo 12 2,14 456,3
- 118
- 4-[4-(1H-Pirazol-3-carbonil)piperazin-1-il]-2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,06 402,3
- 119
- 2-Amino-4-{4-[2-(morfolin-4-il)acetil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,78 435,3
- 120
- 2-Amino-4-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,81 416,2
40
- Ejemplo
- Nombre del compuesto Método general LCMS
- TR:
- (M+)
- 121
- 2-Amino-4-{4-[2-(tien-3-il)acetil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,18 432,3
- 122
- 2-Amino-4-[4-(pirazin-2-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 1,79 414,3
- 123
- 2-Amino-4-(4-picolinoilpiperazin-1-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 1,85 413,3
- 124
- 2-Amino-4-{4-[3-(piridin-3-il)propanoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,92 441,3
- 125
- 2-Amino-4-(4-bencilpiperazin-1-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 14 2,30 398,2
- 126
- 2-Amino-4-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,92 452,3
- 127
- 2-Amino-4-{4-[3-(morfolin-4-il)propanoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,75 449,3
- 128
- 2-Amino-4-{4-[3-(4-metoxifenil)-propanoil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,16 470,3
- 129
- 2-Amino-4-{4-[3-(3-metoxifenil)-propanoil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,18 470,3
- 130
- 4-{4-[3-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)-propanoil]piperazin-1-il}-2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 1,88 480,3
- 131
- 2-Amino-4-[4-(2-feniletil)piperazin-1-il]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 13 2,35 412,2
- 132
- 2-Amino-4-{4-[3-(2-metoxifenil)-propanoil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,25 470,3
- 133
- 2-Amino-4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,42 466,3
- 134
- 2-Amino-4-{4-[3-(furan-2-il)propanoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,12 430,3
- 135
- 2-Amino-4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,04 412,4
- 136
- 2-Amino-4-[4-(3-ciclopentilpropanoil)-piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,47 432,3
- 137
- 2-Amino-4-[4-(isoquinolin-1-carbonil)-piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,11 463,3
- 138
- 2-Amino-4-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)propanoil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,53 504,4
- 139
- 2-Amino-4-[4-(quinolin-2-carbonil)-piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,33 463,4
41
- Ejemplo
- Nombre del compuesto Método general LCMS
- TR:
- (M+)
- 140
- 2-Amino-4-{4-[3-(4-fluorofenil)propanoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,48 458,3
- 141
- 2-Amino-4-{4-[3-(p-tolil)propanoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,51 454,4
- 142
- 4-[4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-carbonil)-piperazin-1-il]-2-aminotieno[2,3-d]pirimidin5-carboxilato de etilo 12 2,22 452,3
- 143
- 2-Amino-4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propanoil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin5-carboxilato de etilo 12 1,68 462,4
- 144
- 2-Amino-4-{4-[2-(dimetilamino)acetil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,64 393,2
- 145
- 2-Amino-4-{4-[3-(o-tolil)propanoil]-piperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,40 454,3
- 146
- 4-[4-(1H-Indol-2-carbonil)piperazin-1-il]-2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,57 451,4
- 147
- (S)-2-Amino-4-{4-[2-(metilamino)-2-feniloacetil]piperazin-1-il}tieno[2,3-d]-pirimidin5-carboxilato de etilo 12 1,97 455,3
- 148
- 2-Amino-4-{4-[1-(4-metoxifenil)-ciclopropanocarbonil]piperazin-1-il}tieno[2,3d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,27 482,3
- 149
- 2-Amino-4-[4-(2-metil-3-fenilpropanoil)-piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,54 454,3
- 150
- 2-Amino-4-[4-(2-fenilciclopropano-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,56 452,3
- 151
- 2-Amino-4-[4-(3-fenilbutil)piperazin-1-il]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 15 2,84 440,5
- 152
- (S)-2-Amino-4-[4-(1-metilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 1,72 419,3
- 153
- 4-{4-[3-(1H-Indol-3-il)propanoil]piperazin-1-il}-2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,15 479,4
- 154
- 2-Amino-4-[4-(3-fenilpropanoil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,22 440,3
- 155
- 2-Amino-4-[4-(3-fenilpropil)piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 13 2,71 426,3
Ejemplos 156 a 175
Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento de tres etapas que comprende: (i) reacción del intermedio 13 con el derivado apropiado de diamina protegida con BOC, por el Método general 4; (ii) separación del grupo protector BOC por el Método general 8; y (iii) acoplamiento de la amina resultante de la etapa (ii) con el ácido carboxílico apropiado utilizando el Método general 12; o acoplamiento de la amina resultante de la etapa (ii) con el isocianato apropiado utilizando el Método general 16.
42
- Ejemplo
- Nombre del compuesto Método general LCMS
- TR:
- (M+)
- 156
- 2-Amino-4-{4-[(4-metoxifenil)-carbamoil]-3-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]-pirimidin5-carboxilato de etilo 16 2,19 471,3
- 157
- 2-Amino-4-{4-[(4-metoxifenil)-carbamoil]-2-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]-pirimidin5-carboxilato de etilo 16 2,24 471,4
- 158
- 2-Amino-4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)acetil]-3-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,28 486,4
- 159
- 2-Amino-4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)acetil]-3-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,23 486,4
- 160
- 2-Amino-4-[2-metil-4-(p-tolilcarbamoil)-piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 16 2,30 455,5
- 161
- 2-Amino-4-{4-[(3-metoxifenil)-carbamoil]-2-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]-pirimidin5-carboxilato de etilo 16 2,35 471,4
- 162
- 2-Amino-4-{4-[(3-metoxifenil)-carbamoil]-3-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]-pirimidin5-carboxilato de etilo 16 2,26 471,3
- 163
- 2-Amino-4-[3-metil-4-(p-tolilcarbamoil)-piperazin-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 16 2,37 455,4
- 164
- 2-Amino-4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)acetil]-2-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,18 486,3
- 165
- 2-Amino-4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)acetil]-2-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5carboxilato de etilo 12 2,14 486,3
- 166
- 2-Amino-4-{4-[3-(4-metoxifenil)-propanoil]-3-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]-pirimidin5-carboxilato de etilo 12 2,32 484,4
- 167
- 2-Amino-4-{4-[3-(4-metoxifenil)-propanoil]-2-metilpiperazin-1-il}tieno[2,3-d]-pirimidin5-carboxilato de etilo 12 2,21 484,3
- 168
- 2-Amino-4-{5-[2-(3-metoxifenoxi)acetil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}tieno[2,3d]-pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,17 484,3
- 169
- 2-Amino-4-{5-[(3-metoxifenil)-carbamoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}-tieno[2,3d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 16 2,20 469,3
- 170
- 2-Amino-4-[5-(p-tolilcarbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 16 2,30 453,3
- 171
- 2-Amino-4-{5-[(4-metoxifenil)-carbamoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}-tieno[2,3d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 16 2,15 469,3
- 172
- 2-Amino-4-{5-[3-(4-metoxifenil)-propanoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,14 482,3
- 173
- 2-Amino-4-{5-[2-(4-metoxifenoxi)acetil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}tieno[2,3d]-pirimidin-5-carboxilato de etilo 12 2,12 484,4
43
Claims (1)
-
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