JP6184501B2 - 治療的に活性なオキサゾリン誘導体 - Google Patents
治療的に活性なオキサゾリン誘導体 Download PDFInfo
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Description
式中、
Qは、式(Qa)又は(Qb)の基を表し:
式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りの部分への結合点を表し;
Vは、−CH2−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−を表し;
Xは、C−R6又はNを表し;
Yは、共有結合又は−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−、−C(O)N(R7)−及び−S(O)2N(R7)−から選択されるリンカー基を表し、
Zは、水素を表し;又はZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Aは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し;又はAは、ハロゲン、−ORa、−S(O)Ra及び−NRbRcから独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRbRc、−CH2NRbRc、−NRcCORd、−CH2NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb若しくは−SO2NRbRcを表し;又はR1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R2は、水素又はC1〜6アルキルを表し;且つ
R3は、水素を表し;又はR3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R2とR3は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R4は、水素又はC1〜6アルキルを表し;且つ
R5は、水素を表し;又はR5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R4とR5は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R6及びR7は独立して、水素;又は−ORa及び−NRbRcから独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
Raは、水素を表し;又はRaは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rb及びRcは、独立に、水素若しくはトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;又は
Rb及びRcは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rdは、水素;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
(IA)、(IB)、(IC)及び(ID)
[式中、V、Y、Z、A、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記で定義した通りである]
の化合物である。
[式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りの部分への結合点を表し;
Y、Z及びAは前記で定義した通りである]
の基であることができる。
[式中、
Y、Z及びAは前記で定義した通りであり;
R12及びR13は独立して、水素又はC1〜6アルキルを表す]
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
[式中、
Y、Z及びAは前記で定義した通りであり;
R14及びR15は独立して、水素又はC1〜6アルキルを表す]
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
[式中、Y、Z及びAは前記で定義した通りである]
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
[式中、Q、X、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記で定義した通りである]
の化合物を環化するステップを含む方法によって調製できる。
[式中、Q、X、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記で定義した通りであり、L1は、適切な脱離基を表す]
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
[式中、V、X、Z、A、R1、R2、R3、R4及びR5は前記で定義した通りであり、L2は、適切な脱離基を表す]
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
[式中、Q、X、R1、R2、R3、R4及びR5は前記で定義した通りである]
の化合物と反応させることによって調製できる。
[式中、Q、X及びR1は、前記で定義した通りであり、Alk1は、C1〜6アルキル基、例えば、エチルを表す]
の化合物を塩基と反応させることによって調製できる。
[式中、V、X、Y、Z、A、R1及びAlk1は、前記で定義した通りである]
の化合物に−Y−Z部分を結合させることによって調製できる。
[式中、X、R1及びAlk1は、前記で定義した通りである]
の化合物を式(XIA)又は(XIB)
[式中、V及びAは前記で定義した通りであり、Rpは、水素又はN−保護基を表す]
の化合物と反応させ、続いて必要に応じて、N−保護基Rpを除去することによって、調製できる。
[式中、V、X、A、R1、R2、R3、R4、R5及びRpは、前記で定義した通りである]
の化合物を環化させ、続いて必要に応じて、前述の条件と類似した条件下でN−保護基Rpを除去することによって、調製できる。
[式中、V、X、A、R1及びRpは、前記で定義した通りである]
の化合物と反応させることによって、調製できる。
[式中、V、X、A、R1、Rp及びAlk1は、前記で定義した通りである]
の化合物を塩基と反応させることによって、調製できる。
式(XV)
[式中、X、R1、R2、R3、R4及びR5は前記で定義した通りである]
の化合物をハロゲン化剤で処理することによって調製できる。
[式中、X及びR1は、前記で定義した通りである]
の化合物と反応させることによって、調製できる。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、健常供血者からFicoll(Lymphoprep、Axis−Shield PoC AS、Oslo、Norway)密度勾配遠心分離によって得られたバフィーコートから単離した。Ficoll−血漿界面の細胞を3回洗浄し、「レスポンダー」細胞として使用した。RPMI 1788(ATCC、NOCCL−156)細胞を、マイトマイシンC(Kyowa、Nycomed、Brussels、Belgium)で処理し、「スティミュレーター」細胞として使用した。レスポンダー細胞(0.12×106)、刺激装置細胞(0.045×106)及び化合物(種々の濃度)を、10%のウシ胎仔血清、100U/ml Genetecin(Gibco、LifeTechnologies、UK)が補充されたRPMI1640培地(BioWhittaker、Lonza、Belgium)中で6日間にわたって培養した。細胞を、平底96ウェルマイクロタイター組織培養プレート(TTP、Switzerland)中で三重反復で培養した。5日後に、細胞を1μCiのメチル−3Hチミジン(MP Biomedicals、USA)でパルス標識し、18時間後にガラス濾紙上に採取し、カウントした。増殖値を、カウント/分(cpm)として表し、ブランクのMLR試験(化合物を添加しない以外は同一)に対する%阻害率に変換した。IC50は、グラフの少なくとも4つの点で求めた。それぞれ、2回の実験で平均から算出した。IC50値は、MLRの50%阻害率をもたらした、試験化合物の最低濃度(μMで表す)を表す。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
DCM:ジクロロメタン
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
DAST:(ジエチルアミノ)イオウトリフルオリド
MeCN:アセトニトリル
Et2O:ジエチルエーテル
PPh3:トリフェニルホスフィン
DDQ:2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン
Burgess試薬:(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
PyBOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
h:時間
br:幅広
MS:質量分析
M:質量
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
RT:保持時間
特に明記しない限り、生成物は、分析方法2を用いて分析した。
逆相分離を、低pH法及び高pH法の両方に関して、Waters X−Bridge、C18、30×150mm、10μmシリカ粒子上で行った。
注入容量 100〜1000μL
UVデータ 230〜400nm、解像度1.2nm
流速 50mL/分
溶媒A1 水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
溶媒B1 アセトニトリル+5%溶媒A1+0.1%ギ酸
溶媒A2 水中10mM炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
溶媒B2 アセトニトリル+5%溶媒A2+0.1%アンモニア溶液
カラム Waters X−Bridge、20×2.1mm、2.5μL
注入容量 1〜5μL
UVデータ 230〜400nm、ピーク幅0.1s
カラム温度 40℃
流速 1.0mL/分
MSへの分流 約0.05mL/分
DAD及びELSDへの分流 約0.95mL/分
溶媒A2 水中10mM炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
溶媒B2 アセトニトリル+5%溶媒A2+0.1%アンモニア溶液
カラム Waters X−Bridge、20×2.1mm、2.5μL
カラムID E−AC−3/11/COL/035
移動相A: 水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア
移動相B: アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア
注入容量 5.0μL
流速 1.00mL/分
ジエチル2−アミノチオフェン−3,4−ジカルボキシラート
ピルビン酸エチル(1.8mL、16mmol)、シアノ酢酸エチル(2.4mL、22.4mmol)及びトリエチルアミン(2.7mL、19.2mmol)のDMF(8.0mL)中溶液に、イオウ(564mg、17.6mmol;乳鉢を用いて微粉砕)を加えた。懸濁液を、60℃で5時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、スラリーをEtOAcに溶解させた。有機溶液を、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン、塩化水素(1N)及び再びブラインで逐次的に抽出した。有機フラクションを硫酸マグネシウムで脱水し、その後、溶媒を真空下で除去した。粗残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、移動相をヘプタンとEtOAcの混合物(ヘプタン中20%から30%のEtOAcの段階的な比の)として精製して、表題化合物(1.8g)を黄色粉体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CDCl3) 164.78, 164.30, 162.54, 132.57, 110.81, 104.64, 60.87, 59.83, 13.88, 13.84. MS (m/z) 244 [M+H]+.
2−アミノ−5−(エトキシカルボニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(1H)−オン
中間体1(1.0g、4.1mmol)、クロロホルマミジン塩酸塩(1.2g、10.3mmol)及びジメチルスルホン(1.9g、20.5mmol)の混合物を135℃において45分間加熱した。水を加え、混合物を室温に冷却した。アンモニア水溶液を加えて、溶液をpH9に調整した。沈殿物を濾別し、表題化合物(0.78g)を白色粉体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CDCl3) 169.24, 163.33, 157.02, 153.90, 129.29, 120.85, 112.43, 60.73, 14.15. MS (m/z) 240 [M+H]+.
2−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル(500mL)中で撹拌しながら、中間体2(12.6g、52.7mmol)にDBU(12.1mL、79.3mmol)を加えた。5分間撹拌後、PyBOP(36.4g、68.5mmol)、続いてtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(29.4g、158mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後、LCMS分析により、出発原料の消失を確認した。フラスコ中に形成された固体を濾過により除去した。濾液を真空で濃縮し、粗残留物を、20〜50%のEtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物(9.5g)を淡色固体として単離した。δH (DMSO-d6, 300 MHz) 7.77 (1H, s), 6.49 (2H, br s), 4.26 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.36 (8H, s), 1.41 (9H, s), 1.29 (3H, t, J 7.1 Hz). MS (m/z) 408 [M+H]+.
2−アミノ−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
中間体3(9.5g)を、最小量のメタノールに溶解させ、HCl(1,4−ジオキサン中4M、20mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(定量的)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 0.99分;MS(m/z)308[M+H]+。
2−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
中間体3(450mg、1.1mol)のEtOH:THF(1:1、10mL)中溶液に、NaOH水溶液(2M、10mL)を加えた。反応混合物を50℃まで終夜加熱し、完了(LCMSモニタリングによって)後に、溶媒を真空で除去した。残留物を水に再溶解させ、次いでHCl(2M)の添加によって、溶液をpH6に調整した。得られた沈殿物を濾過し、焼結物上で12時間乾燥して、表題化合物(380mg)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 0.89分;MS(m/z)380[M+H]+。
4−[2−アミノ−5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバモイル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体5(0.5g、1.32mmol)、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(140mg、1.5mmol)及びHATU(0.75g、1.97mol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、DIPEA(690μL、3.97mmol)を加えた。15分後、混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し、Et2Oから再結晶化した。結晶を濾過し、次いでEt2Oで洗浄し、焼結物上で乾燥して、表題化合物(0.59g)をクリーム色固体として得た。LCMS(pH10)RT 1.22分;MS(m/z)451[M+H]+。
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
0℃においてDMF(6mL)中で撹拌しながら、中間体6(0.54g、1.2mmol)の溶液に、Burgess試薬(0.4g、1.68mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。その後、LCMS分析により、完了が近いことが示された。Burgess試薬の小分け(0.14g)をさらに加え、反応混合物をさらに24時間撹拌した。その後、LCMS分析により、生成物に完全に変換されていることが示された。反応混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物を、EtOAc/ヘキサン(5:2)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてEt2Oから再結晶化した。得られた結晶を濾取し、焼結物上で乾燥して、表題化合物(0.17g)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 1.37分;MS(m/z)433[M+H]+。
5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン
中間体7から一般的方法1によって調製して、表題化合物(定量的)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 0.89分;MS(m/z)333[M+H]+。
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
DMF(150mL)中で撹拌しながら、中間体4(4g、0.01mol)に、4−メトキシ−2−メチルフェニルイソシアナート(1.5mL、0.01mol)及びDIPEA(2mL、0.02mol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。一部を分取HPLCによって精製して、表題化合物(75mg)を白色固体として得た。粗残留物は、さらに精製せずにその後のステップで利用した。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.00 (1H, br s), 7.78 (1H, s), 7.03 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.77 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J 8.4, 2.9 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.29 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 3.54-3.44 (8H, br m), 2.13 (3H, s), 1.31 (3H, t, J 7.1 Hz). LCMS (pH 10) RT 1.90分; MS (m/z) 471 [M+H]+.
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
中間体9(3g、6.4mmol)から一般的方法2によって調製して、表題化合物(2g)を白色固体として得た。MS(m/z)433[M+H]+。
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
中間体4及び4−メトキシフェニルイソシアナートから一般的方法4によって調製して、表題化合物を白色固体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CD3OD) 171.65, 162.60, 160.54, 159.64, 155.32, 154.73, 133.60, 127.71, 124.13, 121.41 (2C), 113.30 (2C), 106.19, 60.79, 54.73, 47.93 (2C), 43.38 (2C), 13.73. LCMS (pH 10) RT 1.91分; MS (m/z) 457 [M+H]+.
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
中間体11から一般的方法2によって調製して、表題化合物(63%)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 0.48分;MS(m/z)429[M+H]+。
中間体10又は中間体12(0.70mmol)のDMF(2mL)中溶液に、適切なヒドロキシ置換アミン(0.84mmol)、続いてHATU(1.05mmol)及びDIPEA(1.05mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH:DCM)によって精製して、表題化合物を得た。
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミド
中間体10(0.2g、0.45mmol)のDMF(15mL)中溶液に、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(68μL、1.13mmol)、HOBT(76mg、0.50mmol)、EDC(95mg、0.50mmol)及びDIPEA(313μL、1.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗物質を、0〜10%のMeOH/EtOAcを溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(135mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.00 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.03 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.77 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J 8.6, 2.9 Hz), 6.40 (2H, br s), 4.89 (1H, t, J 5.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.48 (8H, br m), 3.31 (6H, s), 2.12 (2H, s), 1.31 (3H, s). LCMS (pH 10) RT 1.28分; MS (m/z) 514 [M+H]+.
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アミド
DDQ(33mg、0.15mmol)及びPPh3(38mg、0.15mmol)を、オーブン乾燥したフラスコ中においてDCM(10mL)中で3分間撹拌し、続いて中間体23(50mg、0.09mmol)を加えた。黄色沈殿物が形成され、溶解を促進するために数滴のDMFを加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応は完了に達しなかったが、分取HPLC(分析方法1)によって、表題化合物(11mg)を白色固体として単離した。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 7.99 (1H, br s), 7.55 (1H, br s), 7.03 (1H, br d, J 8.3 Hz), 6.77 (1H, br s), 6.70 (1H, br d, J 7.1 Hz), 6.44 (2H, br s), 4.10 (2H, br s), 3.72 (3H, br s), 3.52 (4H, br m), 3.46 (4H, br m), 2.12 (3H, br s), 1.31 (6H, br s). LCMS (pH 10) RT 2.26分; MS (m/z) 496 [M+H]+.
(一般的方法6)
適切なイソシアナート(1.5当量、0.12mmol)を反応管に加えた。中間体8(300mg)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.8mL)中溶液を調製し、この溶液の小分け(1mL)を反応管に加えた。反応管をパラフィルムで覆い、室温で終夜撹拌した。反応混合物をLCMSによって分析し、次いでアクロディスク(acrodisk)を通してHPLC提出バイアル(submission vial)中に濾過し、DMF(0.2mL)で第2のバイアル中に洗い流した。反応混合物を、分析方法1を用いて精製した。生成物フラクションは蒸発させ、次いでMeCN/水に入れて提出バイアルに移し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
適切なヒドロキシ置換アミド中間体(0.53mmol)のDCM(5mL)中溶液に、塩化チオニル(1.32mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液を用いて中和した。水層をDCM中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗残留物にメタノール(5mL)及びNaOH(0.49mmol)を加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ100〜200メッシュ、DCM中5〜10%のMeOH)によって精製して、表題化合物を得た。
−78℃の適切なヒドロキシ置換アミド中間体(0.47mmol)のDCM(3mL)中溶液にDAST(2.38mmol)を加え、この反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。固体K2CO3(2.61mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ、DCM中5〜10%のMeOH)によって精製して、表題化合物を得た。
以下の化合物を、示した一般的方法によって調製した。
他と重複するが、本発明を以下に示す。
[請求項1]
式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、
[化1]
式中、
Qは、式(Qa)又は(Qb)の基を表し、
[化2]
式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りの部分への結合点を表し;
Vは、−CH 2 −、−C(CH 3 ) 2 −、−CH 2 CH 2 −又は−CH 2 CH 2 CH 2 −を表し;
Xは、C−R 6 又はNを表し;
Yは、共有結合又は−C(O)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)O−、−C(O)N(R 7 )−及び−S(O) 2 N(R 7 )−から選択されるリンカー基を表し、
Zは、水素を表し;又はZは、C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、アリール、アリール(C 1〜6 )アルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C 1〜6 )アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Aは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し;又はAは、ハロゲン、−OR a 、−S(O)R a 及び−NR b R c から独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC 1〜6 アルキルを表し;
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OR a 、−SR a 、−SOR a 、−SO 2 R a 、−NR b R c 、−CH 2 NR b R c 、−NR c COR d 、−CH 2 NR c COR d 、−NR c CO 2 R d 、−NHCONR b R c 、−NR c SO 2 R e 、−N(SO 2 R e ) 2 、−NHSO 2 NR b R c 、−COR d 、−CO 2 R d 、−CONR b R c 、−CON(OR a )R b 若しくは−SO 2 NR b R c を表し;又はR 1 は、C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、アリール、アリール(C 1〜6 )アルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C 1〜6 )アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R 2 は、水素又はC 1〜6 アルキルを表し;且つ
R 3 は、水素を表し;又はR 3 は、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜7 シクロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、アリール、アリール(C 1〜6 )アルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C 1〜6 )アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R 2 とR 3 は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C 3〜7 シクロアルキル又はC 3〜7 ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R 4 は、水素又はC 1〜6 アルキルを表し;且つ
R 5 は、水素を表し;又はR 5 は、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜7 シクロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、アリール、アリール(C 1〜6 )アルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C 1〜6 )アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R 4 とR 5 は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C 3〜7 シクロアルキル又はC 3〜7 ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R 6 及びR 7 は独立して、水素;又は−OR a 及び−NR b R c から独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC 1〜6 アルキルを表し;
R a は、水素を表し;又はR a は、C 1〜6 アルキル、アリール、アリール(C 1〜6 )アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C 1〜6 )アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R b 及びR c は独立して、水素若しくはトリフルオロメチル;又はC 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、アリール、アリール(C 1〜6 )アルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル(C 1〜6 )アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C 1〜6 )アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは、
R b とR c は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R d は、水素;又はC 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、アリール、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R e は、C 1〜6 アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合により置換されていてよい、
化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
[請求項2]
式(IA)
[化3]
[式中、Y、Z、A、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、請求項1に定義した通りである]
によって表される、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
[請求項3]
R 1 が水素又は−NR b R c [式中、R b 及びR c は請求項1に定義した通りである]を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
[請求項4]
R 2 が水素若しくはC 1〜6 アルキルを表し;且つ
R 3 が水素若しくはC 1〜6 アルキルを表し;又は
R 2 とR 3 が、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C 3〜7 シクロアルキル若しくはC 3〜7 ヘテロシクロアルキルを表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項5]
R 4 が水素若しくはC 1〜6 アルキルを表し;且つ
R 5 が水素若しくはC 1〜6 アルキルを表し;又は
R 4 とR 5 は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C 3〜7 シクロアルキル若しくはC 3〜7 ヘテロシクロアルキルを表す、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項6]
式(IIA)
[化4]
[式中、
Y、Z及びAは請求項1に定義した通りであり;
R 12 及びR 13 は独立して、水素又はC 1〜6 アルキルを表す]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
[請求項7]
式(IIB)
[化5]
[式中、
Y、Z及びAは請求項1に定義した通りであり;
R 14 及びR 15 は独立して、水素又はC 1〜6 アルキルを表す]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
[請求項8]
式(IIC)
[化6]
[式中、Y、Z及びAは請求項1に定義した通りである]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
[請求項9]
Yが−C(O)N(R 7 )[式中、R 7 は請求項1に定義した通りである]を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項10]
Zがアリール、C 3〜7 ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基がいずれも、ハロゲン、シアノ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ジフルオロメトキシ、C 2〜6 アルキルカルボニル及びC 2〜6 アルコキシカルボニルから独立して選択される1又は2の置換基により場合によって置換されていてよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項11]
Aが水素を表し;又はAが、−OR a [式中、R a は請求項1に定義された通りである]により場合によって置換されているC 1〜6 アルキルを表す、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項12]
本明細書中の実施例のいずれか1つに特に開示されている、請求項1に記載の化合物。
[請求項13]
治療における使用ための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
[請求項14]
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害;ウイルス性疾患;又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
[請求項15]
請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。
[請求項16]
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害;ウイルス性疾患;又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び/又は予防用の医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
[請求項17]
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害、ウイルス性疾患、又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む上記方法。
Claims (16)
- 式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
Qは、式(Qa)又は(Qb)の基を表し、
式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りの部分への結合点を表し;
Vは、−CH2−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−を表し;
Xは、C−R6又はNを表し;
Yは、共有結合又は−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−、−C(O)N(R7)−及び−S(O)2N(R7)−から選択されるリンカー基を表し、
Zは、水素を表し;又はZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Aは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し;又はAは、ハロゲン、−ORa、−S(O)Ra及び−NRbRcから独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRbRc、−CH2NRbRc、−NRcCORd、−CH2NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb若しくは−SO2NRbRcを表し;又はR1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R2は、水素又はC1〜6アルキルを表し;且つ
R3は、水素を表し;又はR3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R2とR3は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R4は、水素又はC1〜6アルキルを表し;且つ
R5は、水素を表し;又はR5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R4とR5は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R6及びR7は独立して、水素;又は−ORa及び−NRbRcから独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
Raは、水素を表し;又はRaは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rb及びRcは独立して、水素若しくはトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは、
RbとRcは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rdは、水素;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合により置換されていてよい、
化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 式(IA)
[式中、Y、Z、A、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項1に定義した通りである]
によって表される、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - R1が水素又は−NRbRc[式中、Rb及びRcは請求項1に定義した通りである]を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が水素若しくはC1〜6アルキルを表し;且つ
R3が水素若しくはC1〜6アルキルを表し;又は
R2とR3が、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が水素若しくはC1〜6アルキルを表し;且つ
R5が水素若しくはC1〜6アルキルを表し;又は
R4とR5は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表す、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(IIA)
[式中、
Y、Z及びAは請求項1に定義した通りであり;
R12及びR13は独立して、水素又はC1〜6アルキルを表す]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 式(IIB)
[式中、
Y、Z及びAは請求項1に定義した通りであり;
R14及びR15は独立して、水素又はC1〜6アルキルを表す]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 式(IIC)
[式中、Y、Z及びAは請求項1に定義した通りである]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - Yが−C(O)N(R7)[式中、R7は請求項1に定義した通りである]を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがアリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基がいずれも、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、C2〜6アルキルカルボニル及びC2〜6アルコキシカルボニルから独立して選択される1又は2の置換基により場合によって置換されていてよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが水素を表し;又はAが、−ORa[式中、Raは請求項1に定義された通りである]により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表す、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される請求項1に記載の化合物:
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アミド;
4−[2−アミノ−5(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジンー1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
エチル4−({4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボニル}アミノ)ベンゾアート;
N−(4−アセチルフェニル)−4−[2−アミノー5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(p−トリル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(チエン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(1−メチルインドリン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(1−メチルインドール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4−オキサ−2−アザスピロ[4,4]ノン−2−エン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4−オキサ−2−アザスピロ[4,4]ノン−2−エン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(5−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(5−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(5−イソプロピル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(5−イソプロピル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−アミノ−5−(4−メチルー4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;及び
4−[2−アミノ−5−(4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド。 - 治療における使用ための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害;ウイルス性疾患;又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。
- 炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害;ウイルス性疾患;又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び/又は予防用の医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
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