RU2656209C2

RU2656209C2 - Терапевтически активные производные оксазолина

Info

Publication number: RU2656209C2
Application number: RU2015116643A
Authority: RU
Inventors: Клер Луиз КУЛИСА; Дэниел Кристофер Брукингс; Дэниел Джеймс ФОРД; Ричард Джереми Франклин; Джеймс Томас РОЙБЕРСОН; Анант Рамрао ГАВАЛКАР
Original assignee: Юсб Биофарма Спрл; Католике Университейт Левен, К.У.Левен Р Энд Д
Priority date: 2012-10-03
Filing date: 2013-10-02
Publication date: 2018-06-01
Also published as: CN104936962B; EP2903990A1; US9382263B2; ES2639293T3; JP2015531388A; JP6184501B2; RU2015116643A; GB201217704D0; IN2015DN03751A; EP2903990B1; US20150274748A1; WO2014053581A1; CN104936962A; CA2886265A1; BR112015007503A2

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Q является группой формулы (Qa), где звездочка (*) показывает точку присоединения к остатку молекулы; X является C-R⁶; Y является линкерной группой, выбранной из -C(O)N(R⁷)-; Z является арилом, C_3-7 гетероциклоалкилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, дифторметокси, С_2-6алкилкарбонила и С_2-6алкоксикарбонила; A является водородом; R¹ является -NR^bR^c; R² является водородом или C_1-6 алкилом; и R³ является водородом; или R³ является C_1-6 алкилом; R⁴ является водородом или C_1-6 алкилом; и R⁵ является водородом; или R⁵ является C_1-6 алкилом; или R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, являются C_3-7 циклоалкилом; R⁶ и R⁷ независимо являются водородом; R^b и R^c независимо являются водородом, где арильные группы, указанные выше, выбраны из фенила и нафтила; гетероциклоалкильные группы, указанные выше, выбраны из индолинила; и гетероарильные группы, указанные выше, выбраны из тиенила и индолила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения обладают ингибиторной активностью при прохождении теста Реакции смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ). 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 21 пр.

,

Description

Настоящее изобретение относится к классу производных оксазолина и их применению в терапии. Эти соединения предпочтительны в качестве фармацевтических агентов, особенно при лечении нежелательных воспалительных, аутоиммунных и онкологических расстройствах, при лечении вирусных расстройств и при управлении отторжением трансплантатов органов и клеток.

Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть благоприятны в качестве фармакологических стандартов для применения в разработке новых биологических тестов и в поиске новых фармакологических агентов. Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны в качестве радиолигандов в анализах для определения фармакологически активных соединений.

В WO 2010/103130 описано семейство оксазоло[5,4-d]пиримидина, тиазоло[5,4-d]пиримидина, тиено[2,3-d]пиримидина и производных пурина, которые являются активными во множестве исследований, включая тест Реакция смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ), и становятся эффективными для лечения иммунных и аутоиммунных расстройств и отторжения трансплантатов органов и клеток. В WO 2011/147753 описано то же семейство соединений, обладающее значительной противовирусной активностью. Далее, в WO 2012/035423 описано то же семейство соединений, обладающее значительной противораковой активностью.

В одновременно рассматриваемой заявке на патент PCT/GB2012/051992, опубликованной 21 февраля 2013 года под номером WO 2013/024291, описано семейство моноциклических или бициклических диамин-замещенных производных тиено[2,3-d]пиримидина и изотиазоло[5,4-d]пиримидина, которые заявлены как предпочтительные фармацевтические агенты, особенно для лечения нежелательных воспалительных, аутоиммунных и онкологических расстройств, для лечения вирусных заболеваний и для управления отторжением трансплантатов органов и клеток.

Ни в одном из известных в настоящее время источников известного уровня техники, однако, не описан и не предлагается точный структурный класс производных оксазолина, представленных в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают активностью в качестве ингибиторов при прохождении теста Реакция смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ). Тест СКЛ прогнозирует иммуносупрессию или иммуномодулирование. Таким образом, при прохождении теста СКЛ соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют значение IC₅₀ 10 мкМ или менее, в общем 5 мкМ или менее, обычно 2 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, идеально 100 нМ или менее и предпочтительно 20 нМ или менее (специалист в данной области техники поймет, что более низкие значения IC₅₀ означают более активное соединение).

В настоящем изобретении представлено соединение формулы (I) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

где

Q является группой формулы (Qa) или (Qb):

где звездочка (*) показывает точку присоединения оставшейся молекулы;

V является -CH₂-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

X является C-R⁶ или N;

Y является ковалентной связью или линкерной группой, выбранной из -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)- и -S(O)₂N(R⁷)-;

Z является водородом; или Z является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

A является водородом или трифторметилом; или A является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR^a, -S(O)R^a и -NR^bR^c;

R¹ является водородом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -NR^bR^c, -CH₂NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -CH₂NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b или -SO₂NR^bR^c; или R¹ является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R² является водородом или C_1-6 алкилом; и

R³ является водородом; или R³ является C_1-6 алкилом, C_1-6 алкокси, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями; или

R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, являются C_3-7 циклоалкилом или C_3-7 гетероциклоалкилом, где каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R⁴ является водородом или C_1-6 алкилом; и

R⁵ является водородом; или R⁵ является C_1-6 алкилом, C_1-6 алкокси, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями; или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, являются C_3-7 циклоалкилом или C_3-7 гетероциклоалкилом, где каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R⁶ и R⁷ независимо являются водородом; или C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c;

R^a является водородом; или R^a является C_1-6 алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R^b и R^c независимо являются водородом или трифторметилом; или C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями; или

R^b и R^c, взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, являются азетидин-1-илом, пирролидин-1-илом, оксазолидин-3-илом, изоксазолидин-2-илом, тиазолидин-3-илом, изотиазолидин-2-илом, пиперидин-1-илом, морфолин-4-илом, тиоморфолин-4-илом, пиперазин-1-илом, гомопиперидин-1-илом, гомоморфолин-4-илом или гомопиперазин-1-илом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R^d является водородом; или C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, арилом, C_3-7 гетероциклоалкилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями; и

R^e является C_1-6 алкилом, арилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Если любые группы в соединениях формулы (I), представленной выше, указаны как необязательно замещенные, эти группы могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями. Обычно такие группы не замещены или замещены одним или двумя заместителями.

Для применения в медицине, соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, однако, могут применяться в получении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы при смешивании раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Также, если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют кислотную часть, например, карбокси, его подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельного металла, например, соли кальция или магния; и соли, полученные с подходящими органическими лигандами, например, соли четвертичного аммония.

Настоящее изобретение включает сольваты соединений формулы (I), представленной выше. Такие сольваты могут быть образованы с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат.

Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) могут быть получены с водой, в таком случае они являются гидратами.

Подходящие алкильные группы, которые могут присутствовать в соединениях в соответствии с настоящим изобретением, включают прямые и разветвленные C_1-6 алкильные группы, например, C_1-4 алкильные группы. Типовые примеры включают метильные и этильные группы, и прямые или разветвленные пропильные, бутильные, пентильные и гексильные группы. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Сложные выражения, такие как "C_1-6 алкокси", "C_1-6 алкилтио", "C_1-6 алкилсульфонил" и "C_1-6 алкиламино", также должны быть истолкованы соответствующим образом.

Конкретные C_3-7 циклоалкильные группы, которые могут содержать их бензо-конденсированные аналоги, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафтил и циклогептил.

Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящие арил(C_1-6)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил и нафтилметил.

Подходящие гетероциклоалкильные группы, которые могут содержать их бензо-конденсированные аналоги, включают азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил и тиоморфолинил.

Подходящие гетероарильные группы включают фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензотиенил, дибензотиенил, пирролил, индолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пиразолил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, индазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, пуринил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, имидазо[1,2-a]пиразинил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридазинил, циннолинил, фталазин, пиримидинил, хиназолин, пиразинил, хиноксалин, птеридинил, триазинил и хроменил.

Термин "галоген" в данном описании включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.

Если соединения формулы (I) имеют одни или более асимметричных центров, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют два или более асимметричных центра, они могут дополнительно существовать в виде диастереомер. Понятно, что изобретение охватывает все такие энантиомеры и диастереомеры, и их смеси в любой пропорции, включая рацематы. Формула (I) и формулы, изображенные ниже, представляют все отдельные стереоизомеры и все возможные их смеси, если не указано или не показано иначе. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, кето (CH₂C=O)↔енол (CH=CHOH) таутомеры или амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH) таутомеры. Формула (I) и формулы, изображенные ниже, представляют все отдельные таутомеры и все возможные их смеси, если не указано или не показано иначе.

Необходимо понимать, что каждый отдельный атом, представленный в формуле (I), или в формулах, изображенных ниже, фактически может присутствовать в форме любого из их природных изотопов, где наиболее распространенный изотоп(ы) является предпочтительным. Таким образом, в качестве примера, каждый отдельный атом водорода, присутствующий в формуле (I), или в формулах, изображенных ниже, может присутствовать в виде атома ¹H, ²H (дейтерия) или ³H (трития), предпочтительно ¹H. Также, в качестве примера, каждый отдельный атом углерода, присутствующий в формуле (I), или в формулах, изображенных ниже, может присутствовать в виде атома ¹²C, ¹³C или ¹⁴C, предпочтительно ¹²C.

В конкретном варианте Q является группой формулы (Qa) такой, как определено выше. В другом варианте Q является группой формулы (Qb) такой, как определено выше.

В одном варианте X является C-R⁶. В другом варианте X является N.

Конкретные подклассы соединений в соответствии с настоящим изобретением представлены соединениями формул (IA), (IB), (IC) и (ID):

где V, Y, Z, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определено выше.

Предпочтительный подкласс соединений в соответствии с настоящим изобретением представлен соединениями формулы (IA) такой, как определено выше.

Если Q является группой формулы (Qa), такой, как определено выше, она может быть группой формулы (Qa-1) или (Qa-2):

где звездочка (*) показывает точку присоединения к остатку молекулы; и

Y, Z и A такие, как определено выше.

В первом варианте Q является группой формулы (Qa-1) такой, как определено выше.

Во втором варианте Q является группой формулы (Qa-2) такой, как определено выше.

В конкретном варианте V является -CH₂- или -C(CH₃)₂-. В первом аспекте этого варианта V является -CH₂-. Во втором аспекте этого варианта V является -C(CH₃)₂-. Если V является -CH₂- или -C(CH₃)₂-, бициклической частью, содержащей целое число, V является 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановой системой колец.

В другом варианте V является -CH₂CH₂-. Если V является -CH₂CH₂-, бициклической частью, содержащей целое число, V является 2,5-диазабицикло[2.2.2]октановой системой колец.

В другом варианте V является -CH₂CH₂CH₂-. Если V является -CH₂CH₂CH₂-, бициклической частью, содержащей целое число, V является 6,8-диазабицикло[3.2.2]нонановой системой колец.

Обычно Y является ковалентной связью или линкерной группой, выбранной из -C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)- и -S(O)₂N(R⁷)-;

Подходящим образом Y является ковалентной связью или линкерной группой, выбранной из -C(O)- и -C(O)N(R⁷)-.

Подходящие значения Y включают -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)- и -S(O)₂N(R⁷)-.

Конкретные значения Y включают -C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)- и -S(O)₂N(R⁷)-.

Выбранные значения Y включают -C(O)- и -C(O)N(R⁷)-.

В первом варианте Y является ковалентной связью. Во втором варианте Y является -C(O)-. В третьем варианте Y является -S(O)-. В четвертом варианте Y является -S(O)₂-. В пятом варианте Y является -C(O)O-. В шестом варианте Y является -C(O)N(R⁷)-. В седьмом варианте Y является -S(O)₂N(R⁷)-.

В одном аспекте Z является водородом. В альтернативном аспекте Z является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Подходящим образом Z является арилом, C_3-7 гетероциклоалкилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

В первом варианте Z является водородом. Во втором варианте Z является C_1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В третьем варианте Z является C_3-7 циклоалкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В четвертом варианте Z является C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В пятом варианте Z является арилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В шестом варианте Z является арил(C_1-6)алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В седьмом варианте Z является C_3-7 гетероциклоалкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В восьмом варианте Z является C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В девятом варианте Z является гетероарилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В десятом варианте Z является гетероарил(C_1-6)алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями.

Выбранные значения Z включают водород; и метил, циклопропил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, циклопентилэтил, фенил, бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, пирролидинил, индолинил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиперазинилэтил, морфолинилэтил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, имидазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразинил, хиноксалинил, тиенилметил, пиридинилметил, фурилэтил, индолилэтил, имидазолилэтил, бензимидазолилэтил или пиридинилэтил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Подходящие значения Z включают фенил, индолинил, тиенил и индолил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

В конкретном варианте Z отличен от водорода.

В одном варианте Z не замещен. В другом варианте Z замещен одним или более заместителями, обычно одним или двумя заместителями. В одном аспекте этого варианта Z является монозамещенным. В другом аспекте этого варианта Z является дизамещенным.

Типовые примеры необязательных заместителей Z включают один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, нитро, C_1-6 алкила, трифторметила, арила, (C_1-6)алкил(C_3-7)гетероциклоалкила, (C_3-7)гетероциклоалкил(C_1-6)алкила, гидрокси, гидрокси(C_1-6)алкила, оксо, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, (C_1-3)алкилендиокси, (C_1-6)алкоксиарил, арилокси, галоарилокси, (C_1-6)алкоксиарилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонила, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, ариламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкоксикарбониламино, N-[(C_2-6)алкоксикарбонил]-N-[(C_1-6)-алкил]амино, C_1-6 алкилсульфониламино, формила, C_2-6 алкилкарбонила, C_3-6 циклоалкилкарбонила, C_3-6 гетероциклоалкилкарбонила, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонила, аминокарбонила, C_1-6 алкиламинокарбонила, ди(C_1-6)алкиламинокарбонила, аминосульфонила, C_1-6 алкиламиносульфонила и ди(C_1-6)алкиламиносульфонила.

Подходящие примеры необязательных заместителей Z включают один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, дифторметокси, C_2-6 алкилкарбонила и C_2-6 алкоксикарбонила.

Типовые примеры конкретных заместителей Z включают фтор, хлор, бром, йод, циано, нитро, метил, изопропил, трифторметил, фенил, метилпиперазинил, пиперидинилметил, морфолинилметил, гидрокси, гидроксиметил, оксо, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, метилендиокси, метоксифенил, фенокси, хлорфенокси, метоксифенокси, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, амино, метиламино, трет-бутиламино, диметиламино, фениламино, ацетиламино, метокси карбониламино, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(метил)амино, метилсульфониламино, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Подходящие примеры конкретных заместителей Z включают фтор, йод, циано, метил, метокси, дифторметокси, ацетил и этоксикарбонил.

Разные значения Z включают водород, метил, феноксиметил, хлорфеноксиметил, метоксифеноксиметил, диметиламинометил, циклопропил, фенилциклопропил, метоксифенилциклопропил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, циклопентилэтил, фенил, фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, (фтор)(йод)фенил, цианофенил, метилфенил, изопропилфенил, метилпиперазинилфенил, пиперидинилметилфенил, морфолинилметилфенил, метоксифенил, (хлор)(метокси)фенил, (метокси)(метил)фенил, диметоксифенил, этоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, диметиламинофенил, ацетилфенил, этоксикарбонилфенил, бензил, метилбензил, метоксибензил, диметоксибензил, метиламинобензил, диметиламинобензил, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(метил)аминобензил, фенилэтил, фторфенилэтил, метилфенилэтил, гидроксифенилэтил, метоксифенилэтил, (хлор)(метокси)фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, метилпирролидинил, метилиндолинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, метилпиперазинилметил, морфолинилметил, метилпиперазинилэтил, морфолинилэтил, тиенил, индолил, метилиндолил, пиразолил, метилпиразолил, индазолил, метилимидазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиридинил, гидроксиметилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразинил, хиноксалинил, тиенилметил, пиридинилметил, фурилэтил, индолилэтил, метилимидазолилэтил, бензимидазолилэтил и пиридинилэтил.

Конкретные значения Z включают (фтор)(йод)фенил, цианофенил, метилфенил, метоксифенил, (метокси)(метил)фенил, дифторметоксифенил, ацетилфенил, этоксикарбонилфенил, метилиндолинил, тиенил и метилиндолил.

Одним из выбранных значений Z является метоксифенил, особенно 4-метоксифенил.

Другим выбранным значением Z является (метокси)(метил)фенил, особенно 4-метокси-2-метилфенил.

Подходящим образом A является водородом или трифторметилом; или A является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR^a.

Наоборот, A является водородом; или A является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR^a.

Иллюстративные значения A включают водород, метил, гидроксиметил и трифторметил.

Выбранные значения A включают водород, метил и гидроксиметил.

В конкретном варианте A является водородом. В другом варианте A является трифторметилом. В другом варианте A является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR^a, -S(O)R^a и -NR^bR^c. В первом аспекте этого варианта A является незамещенным C_1-6 алкилом, особенно метилом. Во втором аспекте этого варианта A является C_1-6 алкилом, монозамещенным галогеном, -OR^a, -S(O)R^a или -NR^bR^c. В третьем аспекте этого варианта A является C_1-6 алкилом, замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR^a, -S(O)R^a и -NR^bR^c. В конкретном варианте второго аспекта A является C_1-6 алкилом, монозамещенным -OR^a, например, гидроксиметилом.

В общем R¹ является водородом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -NR^bR^c, -CH₂NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -CH₂NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b или -SO₂NR^bR^c; или R¹ является C_1-6 алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Подходящим образом R¹ является водородом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -OR^a, -SO₂R^a, -NR^bR^c, -CH₂NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -CH₂NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b или -SO₂NR^bR^c; или R¹ является C_1-6 алкилом, арилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Обычно R¹ является водородом, -NR^bR^c или -NR^cCOR^d; или R¹ является C_1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями.

Подходящие значения R¹ включают водород и -NR^bR^c.

В одном варианте R¹ является водородом. В другом варианте, R¹ является -NR^bR^c. В другом варианте R¹ является -NR^cCOR^d. В дополнительном варианте R¹ является необязательно замещенным C_1-6 алкилом. В одном аспекте этого варианта R¹ является необязательно замещенным метилом.

Примеры типовых заместителей на R¹ включают один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, нитро, C_1-6 алкила, трифторметила, арил(C_1-6)алкила, гидрокси, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, арилокси, C_1-4 алкилендиокси, C_1-6 алкокси(C_1-6)алкила, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонила, оксо, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкоксикарбониламино, арил(C_1-6)алкоксикарбониламино, C_1-6 алкиламино, карбониламино, ариламинокарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино, формила, C_2-6 алкилкарбонила, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонила, аминокарбонила, C_1-6 алкиламинокарбонила, ди(C_1-6)алкиламинокарбонила, аминосульфонила, C_1-6 алкиламиносульфонила и ди(C_1-6)алкиламиносульфонила.

Конкретные примеры типовых заместителей на R¹ включают один или более заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, циано, нитро, метила, этила, трет-бутила, трифторметила, бензила, гидрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, фенокси, метилендиокси, этилендиокси, метоксиметила, метилтио, метилсульфонила, оксо, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, этиламинокарбониламино, бутиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, метилсульфониламино, формила, ацетила, карбокси, метоксикарбонила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, аминосульфонила, метиламиносульфонила и диметиламиносульфонила.

Типовые примеры R² включают водород, метил и этил. В одном варианте R² является водородом. В другом варианте R² является C_1-6 алкилом, особенно метилом.

Подходящим образом R³ является водородом; или R³ является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом или арилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Примеры типовых заместителей на R³ включают галоген, циано, нитро, C_1-6 алкил, трифторметил, гидрокси, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, арилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино, формил, C_2-6 алкилкарбонил, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C_1-6 алкиламинокарбонил, ди(C_1-6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C_1-6 алкиламиносульфонил и ди(C_1-6)алкиламиносульфонил; особенно галоген, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкилтио.

Примеры конкретных заместителей на R³ включают фтор, хлор, бром, циано, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, фенокси, метилтио, метилсульфонил, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, метоксикарбониламино, метилсульфониламино, формил, ацетил, карбокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил; особенно хлор, метокси или метилтио.

Типовые значения R³ включают водород, метил, н-пропил, изопропил, изобутил, циклогексил и фенил. Конкретные значения R³ включают водород и метил.

В одном варианте R³ является водородом. В другом варианте R³ является C_1-6 алкилом, особенно метилом.

Альтернативно, R² и R³ вместе могут образовывать необязательно замещенную спиро связь. Таким образом, R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут представлять C_3-7 циклоалкил или C_3-7 гетероциклоалкил, любой из которых может быть не замещен или замещен одним или более, обычно одним или двумя, заместителями. В этом контексте R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут подходящим образом представлять необязательно замещенное циклопентильное, циклогексильное, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо.

Типовые значения R⁴ включают водород, метил и этил. В одном варианте R⁴ является водородом. В другом варианте R⁴ является C_1-6 алкилом, особенно метилом.

Подходящим образом R⁵ является водородом; или R⁵ является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом или арилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Примеры типовых заместителей на R⁵ включают галоген, циано, нитро, C_1-6 алкил, трифторметил, гидрокси, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, арилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино, формил, C_2-6 алкилкарбонил, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C_1-6 алкиламинокарбонил, ди(C_1-6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C_1-6 алкиламиносульфонил и ди(C_1-6)алкиламиносульфонил; особенно галоген, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкилтио.

Примеры конкретных заместителей на R⁵ включают фтор, хлор, бром, циано, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, фенокси, метилтио, метилсульфонил, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, метоксикарбониламино, метилсульфониламино, формил, ацетил, карбокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламино карбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил; особенно хлор, метокси или метилтио.

Типовые значения R⁵ включают водород, метил, н-пропил, изопропил, изобутил, циклогексил и фенил. Конкретные значения R⁵ включают водород и метил.

В одном варианте R⁵ является водородом. В другом варианте R⁵ является C_1-6 алкилом, особенно метилом.

Альтернативно, R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать необязательно замещенную спиро-связь. Таким образом, R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут являться C_3-7 циклоалкилом или C_3-7 гетероциклоалкилом, любой из которых не замещен или замещен одним или более, обычно одним или двумя, заместителями. В этом контексте R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут подходящим образом являться необязательно замещенным циклопентильным, циклогексильным, пирролидиновым или пиперидиновым кольцом, обычно необязательно замещенным циклопентильным кольцом.

Подходящим образом R⁶ является водородом или C_1-6 алкилом.

Подходящие значения R⁶ включают водород и метил.

В одном варианте R⁶ является водородом. В другом варианте R⁶ является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c. В одном аспекте этого варианта R⁶ является незамещенным C_1-6 алкилом, особенно метилом. В другом аспекте этого варианта R⁶ является C_1-6 алкилом, монозамещенным -OR^a или -NR^bR^c. В другом аспекте этого варианта R⁶ является C_1-6 алкилом, замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c.

Подходящим образом R⁷ является водородом или C_1-6 алкилом.

Подходящие значения R⁷ включают водород и метил.

В одном варианте R⁷ является водородом. В другом варианте R⁷ является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c. В одном аспекте этого варианта R⁷ является незамещенным C_1-6 алкилом, особенно метилом. В другом аспекте этого варианта R⁷ является C_1-6 алкилом, монозамещенным -OR^a или -NR^bR^c. В другом аспекте этого варианта R⁷ является C_1-6 алкилом, замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c.

Типовые примеры подходящих заместителей на R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или на гетероциклической части -NR^bR^c, включают галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, C_1-6 алкокси(C_1-6)алкил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил, гидрокси, гидрокси(C_1-6)алкил, амино(C_1-6)алкил, циано, трифторметил, оксо, C_2-6 алкилкарбонил, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонил, C_2-6 алкилкарбонилокси, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, фениламино, пиридиниламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкилкарбониламино(C_1-6)алкил, C_2-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино, аминокарбонил, C_1-6 алкиламинокарбонил и ди(C_1-6)алкиламинокарбонил.

Типовые примеры конкретных заместителей на R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или на гетероциклической части -NR^bR^c, включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, метоксиметил, метилтио, этилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, гидрокси, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, циано, трифторметил, оксо, ацетил, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, фениламино, пиридиниламино, ацетиламино, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламино, метилсульфониламино, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.

Иллюстративно, R^a является водородом; или R^a является C_1-6 алкилом, арил(C_1-6)алкилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Обычно R^a является C_1-6 алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Подходящим образом R^a является C_1-6 алкилом, арил(C_1-6)алкилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Наоборот, R^a является водородом; или R^a является C_1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями.

Конкретные значения R^a включают водород; и метил, этил, бензил и изоиндолилпропил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные значения R^a включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные примеры подходящих заместителей на R^a включают C_1-6 алкокси и оксо.

Выбранные примеры конкретных заместителей на R^a включают метокси и оксо.

В одном варианте R^a является водородом. В другом варианте R^a является необязательно замещенным C_1-6 алкилом. В одном аспекте этого варианта R^a в идеале является не замещенным C_1-6 алкилом, особенно метилом. В другом аспекте этого варианта R^a в идеале является замещенным C_1-6 алкилом, например, метоксиэтилом. В другом варианте R^a является необязательно замещенным арилом. В одном аспекте этого варианта R^a является не незамещенным арилом, особенно фенилом. В другом аспекте этого варианта R^a является монозамещенным арилом, особенно метилфенилом. В другом варианте R^a является необязательно замещенным арил(C_1-6)алкилом, в идеале незамещенным арил(C_1-6)алкилом, особенно бензилом. В другом варианте R^a является необязательно замещенным гетероарилом. В другом варианте R^a является необязательно замещенным гетероарил(C_1-6)алкилом, например, диоксоизоиндолилпропилом.

Конкретные значения R^a включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.

В общем R^a является водородом или C_1-6 алкилом.

Конкретные значения R^a включают водород и метил.

В конкретном аспекте R^b является водородом или трифторметилом; или R^b является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные значения R^b включают водород; и C_1-6 алкил, арил(C_1-6)алкил, C_3-7 гетероциклоалкил или C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Наоборот, R^b является водородом; или R^b является C_1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями.

Типовые значения R^b включают водород и C_1-6 алкил.

Иллюстративно, R^b является водородом или трифторметилом; или метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, 2-метилпропилом, трет-бутилом, пентилом, гексилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклопропилметилом, циклобутилметилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом, фенилом, бензилом, фенилэтилом, азетидинилом, тетрагидрофурилом, тетрагидротиенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, морфолинилом, азетидинилметилом, тетрагидрофурилметилом, пирролидинилметилом, пирролидинилэтилом, пирролидинилпропилом, тиазолидинилметилом, имидазолидинилэтилом, пиперидинилметилом, пиперидинилэтилом, тетрагидрохинолинилметилом, пиперазинилпропилом, морфолинилметилом, морфолинилэтилом, морфолинилпропилом, пиридинилом, индолилметилом, пиразолилметилом, пиразолилэтилом, имидазолилметилом, имидазолилэтилом, бензимидазолилметилом, триазолилметилом, пиридинилметилом или пиридинилэтилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Типовые значения R^b включают водород; и метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные примеры подходящих заместителей на R^b включают C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил, гидрокси, циано, C_2-6 алкоксикарбонил, ди(C_1-6)алкиламино и C_2-6 алкоксикарбониламино.

Выбранные примеры конкретных заместителей на R^b включают метокси, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, гидрокси, циано, трет-бутоксикарбонил, диметиламино и трет-бутоксикарбониламино.

Конкретным необязательным заместителем на R^b является гидрокси.

Конкретные значения R^b включают водород, метил, метоксиэтил, метилтио этил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.

В одном варианте R^b является водородом. В другом варианте R^b является C_1-6 алкилом, особенно метилом. В другом варианте R^b является гидрокси(C_1-6)алкилом, особенно 1,1-диметил-2-гидроксиэтилом.

Конкретные значения R^b включают водород, метил и 1,1-диметил-2-гидроксиэтил.

Выбранные значения R^c включают водород; и C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил или C_3-7 гетероциклоалкил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

В конкретном аспекте R^c является водородом, C_1-6 алкилом или C_3-7 циклоалкилом.

Типовые значения R^c включают водород; и метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил или пиперидинил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные примеры подходящих заместителей на R^c включают C_2-6 алкилкарбонил и C_2-6 алкоксикарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей на R^c включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.

Конкретные значения R^c включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.

Подходящим образом R^c является водородом или C_1-6 алкилом. В одном варианте R^c является водородом. В другом варианте R^c является C_1-6 алкилом, особенно метилом или этилом, особенно метилом. В другом варианте R^c является C_3-7 циклоалкилом, например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

Альтернативно, группа -NR^bR^c может подходящим образом представлять азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изооксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные примеры подходящих заместителей на гетероциклической части -NR^bR^c включают C_1-6 алкил, C_1-6 алкилсульфонил, гидрокси, гидрокси(C_1-6)алкил, амино(C_1-6)алкил, циано, оксо, C_2-6 алкилкарбонил, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонил, амино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкилкарбониламино(C_1-6)алкил, C_2-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино и аминокарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей на гетероциклической части -NR^bR^c включают метил, метилсульфонил, гидрокси, гидроксиметил, аминометил, циано, оксо, ацетил, карбокси, этоксикарбонил, амино, ацетиламино, ацетиламинометил, трет-бутокси-карбониламино, метилсульфониламино и аминокарбонил.

Конкретные значения части -NR^bR^c включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксо-оксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.

Подходящим образом R^d является водородом; или C_1-6 алкилом, арилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные примеры подходящих значений для R^d включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные примеры подходящих заместителей на R^d включают галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, оксо, C_2-6 алкилкарбонилокси и ди(C_1-6)алкиламино.

Выбранные примеры конкретных заместителей на R^d включают фтор, метил, метокси, оксо, ацетокси и диметиламино.

В одном варианте R^d является водородом. В другом варианте R^d является необязательно замещенным C_1-6 алкилом. В одном аспекте этого варианта R^d в идеале является незамещенным C_1-6 алкилом, например, метилом, этилом, изопропилом, 2-метилпропилом или трет-бутилом, особенно метилом или этилом. В другом аспекте этого варианта R^d в идеале является замещенным C_1-6 алкилом, например, замещенным метилом или замещенным этилом, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте R^d является необязательно замещенным арилом. В одном аспекте этого варианта R^d является незамещенным арилом, особенно фенилом. В другом аспекте этого варианта R^d является монозамещенным арилом, особенно метилфенилом. В другом аспекте этого варианта R^d является дизамещенным арилом, например, диметоксифенилом. В другом варианте R^d является необязательно замещенным гетероарилом, например, тиенилом, хлортиенилом, метилтиенилом, метилимидазолилом или тиазолилом. В другом варианте R^d является необязательно замещенным C_3-7 циклоалкилом, например циклопропилом или циклобутилом. В другом варианте R^d является необязательно замещенным C_3-7 гетероциклоалкилом, например тиазолидинилом или оксотиазолидинилом.

Выбранные примеры конкретных значений для R^d включают водород, метил, этил, ацетоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.

В общем R^d является водородом или C_1-6 алкилом.

Противоположные значения R^d включают водород и этил.

Конкретным значением R^d является этилом.

Подходящим образом R^e является C_1-6 алкилом или арилом, где каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Выбранные примеры подходящих заместителей на R^e включают C_1-6 алкил, особенно метил.

В одном варианте R^e является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, в идеале незамещенным C_1-6 алкилом, например метилом или пропилом, особенно метилом. В другом варианте R^e является необязательно замещенным арилом. В одном аспекте этого варианта R^e является незамещенным арилом, особенно фенилом. В другом аспекте этого варианта R^e является монозамещенным арилом, особенно метилфенилом. В другом варианте R^e является необязательно замещенным гетероарилом.

Выбранные значения R^e включают метил, пропил и метилфенил.

Один подкласс соединений в соответствии с настоящим изобретением представлен соединениями формулы (IIA) и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами:

где Y, Z и A такие, как определено выше; и

R¹² и R¹³ независимо являются водородом или C_1-6 алкилом.

В одном варианте R¹² является водородом. В другом варианте R¹² является C_1-6 алкилом. В одном аспекте этого варианта R¹² является метилом.

В одном варианте R¹³ является водородом. В другом варианте R¹³ является C_1-6 алкилом. В одном аспекте этого варианта R¹³ является метилом.

Другой подкласс соединений в соответствии с настоящим изобретением представлен соединениями формулы (IIB) и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами:

где Y, Z и A такие, как определено выше; и

R¹⁴ и R¹⁵ независимо являются водородом или C_1-6 алкилом.

В одном варианте R¹⁴ является водородом. В другом варианте R¹⁴ является C_1-6 алкилом. В одном аспекте этого варианта R¹⁴ является метилом. В другом аспекте этого варианта R¹⁴ является изопропилом.

В одном варианте R¹⁵ является водородом. В другом варианте R¹⁵ является C_1-6 алкилом. В одном аспекте этого варианта R¹⁵ является метилом.

Другой подкласс соединений в соответствии с настоящим изобретением представлен соединениями формулы (IIC) и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами:

где Y, Z и A такие, как определено выше.

Конкретные новые соединения в соответствии с настоящим изобретением включают каждое из соединений, получение которых описано в сопутствующих примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются полезными при лечении и/или профилактике различных заболеваний человека. Они включают воспалительные, аутоиммунные и онкологические расстройства; вирусные заболевания; и отторжение трансплантатов органов и клеток.

Воспалительные и аутоиммунные расстройства включают системные аутоиммунные заболевания, аутоиммунные эндокринные расстройства и орган-специфические аутоиммунные расстройства. Системные аутоиммунные расстройства включают в себя системную красную волчанку (СКВ), псориаз, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, болезнь Бехтерева, ревматоидный артрит и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные расстройства включают тиреоидит. Орган-специфические аутоиммунные расстройства включают болезнь Аддисона, гемолитическую или пернициозную анемию, гломерулонефрит (в том числе синдром Гудпасчера), болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, инсулинзависимый сахарный диабет, ювенильный диабет, увеит, воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный миокардит, миастению и спонтанное бесплодие.

Онкологические расстройства, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные расстройства, особенно рак, у животных, включая млекопитающих, особенно человека. Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные образования (в том числе лейкемию и лимфому) и не гематологические злокачественные образования (в том числе солидную опухоль, саркому, менингиому, глиобластому, нейробластому, меланому, рак желудка и рак почки). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Разновидности лейкемии включают лимфобластный лейкоз Т-клеток, хронический миелолейкоз (ХМЛ), хроническую лимфоцитарную/лимфоидную лейкемию (ХЛЛ), волосато-клеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), синдром миелодисплазии, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз мантийных клеток, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый лейкоз мегакариоцитов, промиелолейкоз и эритролейкоз. Разновидности лимфомы включают злокачественную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1 лимфому и лимфому маргинальной зоны. Разновидности не гематологических злокачественных образований включают рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, поджелудочной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, мозга, кожи, кости, желудка и мышц.

Вирусные заболевания включают инфекции, вызванные различными семействами вирусов, включая Retroviridae, Flaviviridae, Picornaviridae. Различные роды в семействе Retroviridae включают Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus и Spumavirus. Члены рода Lentivirus включают вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) и вирус иммунодефицита человека 2 (ВИЧ-2). Различные роды в семействе Flaviviridae включают Flavivirus, Pestivirus, Hepacivirus и Hepatitis G Virus. Члены рода Flavivirus вирус лихорадки денге, вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила энцефалита и вирус японского энцефалита. Члены рода Pestivirus включают вирус бычьей вирусной диареи (ВБВД), вирус классической чумы свиней и вирус пограничной болезни 2 (ВПБ-2). Члены рода Hepacivirus включают вирус гепатита С (ВГС). Члены рода Hepatitis G Virus включают вирус гепатита G. Различные роды в семействе Picornaviridae включают Aphthovirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Parechovirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus. Члены рода Enterovirus включают полиовирус, вирус Коксаки, вирус B Коксаки и риновирус.

Отторжение трансплантата органа включает отторжение пересаженных или трансплантированных органов или клеток (как аллотрансплантатов, так и ксенотрансплантатов), в том числе реакцию трансплантат против хозяина. Термин "орган" в данном описании означает все органы или части органов у млекопитающих, в частности у человека, в том числе почки, легкое, костный мозг, роговицу, волосы, глаза (стекловидное тело), сердце, клапаны сердца, печень, поджелудочную железу, кровеносный сосуд, кожу, мышцы, кости, кишечник и желудок. Термин "отторжение" в данном описании означает все реакции организма реципиента или пересаженного органа, которые, в конечном счете, приводят к смерти клетки или ткани пересаженного органа, или оказывают неблагоприятное воздействие на функциональную способность и жизнеспособность пересаженного органа или реципиента. В частности, он означает острые и хронические реакции отторжения.

Отторжение трансплантата клетки включает отторжение трансплантатов клеток и ксенотрансплантации. Основным препятствием для ксенотрансплантации является то, что еще до активации Т-лимфоцитов (ответственных за отторжение аллотрансплантатов), активируется врожденная иммунная система (особенно Т-независимые В-лимфоциты и макрофаги). Это провоцирует два типа тяжелого и раннего острого отторжения, называемые гиперострое отторжение и сосудистое отторжение, соответственно. Обычные иммунодепрессанты, в том числе циклоспорин А, являются неэффективными в ксенотрансплантации. Соединения в соответствии с настоящим изобретением не имеют этого недостатка. Способность соединений в соответствии с настоящим изобретением подавлять образование Т-независимого Ксено-антитела, а также активацию макрофагов может быть продемонстрирована их способностью предотвращать отторжение ксенотрансплантата у бестимусных, Т-дефицитных мышей, получавших ксеногенные трансплантаты сердца хомячка.

В настоящем изобретении также представлена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение в соответствии с настоящим изобретением, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут принимать форму, подходящую для перорального, буккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или форму, подходящую для введения ингаляцией или инсуффляцией.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток, пастилок или капсул, полученных обычными методами с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или гликолят натрия); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, известными в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены обычными методами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители или консерванты. Препараты также могут содержать буферные соли, вкусовые агенты, красители или подсластители, по необходимости.

Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом составлены с получением контролируемого выделения активного соединения.

Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных обычным методом.

Соединения формулы (I) могут быть составлены для парентерального введения посредством инъекций, например, болюсных инъекций или вливаний. Композиции для инъекций могут присутствовать в стандартных лекарственных формах, например, в стеклянных ампулах или многодозных контейнерах, например, стеклянных флаконах. Композиции для инъекций могут принимать формы суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.

В дополнение к композициям, описанным выше, соединения формулы (I) также могут быть составлены в виде препаратов депо. Такие композиции длительного действия могут вводиться имплантацией или внутримышечной инъекцией.

Для назального введения или введения ингаляцией соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть удобным образом доставлены в форме аэрозольного спрея для упаковок под давлением или небулайзеров, с применением подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа или смеси газов.

Композиция, при желании, может быть представлена в упаковке или диспенсере, которое может содержать одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка или диспергирующее устройство может иметь инструкцию по применению.

Для местного введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть удобным образом составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Конкретные носители включают, например, минеральное масло, жидкий вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Конкретные носители включают, например, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.

Для глазного введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть удобным образом составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, pH-скорректированном стерильном физиологическом растворе, с или без консерванта, такого как бактерицидный или фунгицидный агент, например, нитрат фенилртути, хлорид бензилалкония или ацетат хлоргексидина.

Альтернативно, для глазного введения соединения могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.

Для ректального введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть удобным образом составлены в виде суппозиториев. Они могут быть получены смешиванием активного компонента с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и таким образом, плавится в прямой кишке с выделением активного компонента. Такие материалы включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, требуемого для профилактики или лечения конкретного состояния, варьируется в зависимости от выбранного соединения и состояния лечимого пациента. В общем, однако, суточные дозы варьируются от около 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например от около 0,01 мг/кг до 40 мг/кг массы тела, для перорального или буккального введения, от около 10 нг/кг до 50 мг/кг массы тела для парентерального введения, и от около 0,05 мг до около 1000 мг, например от около 0,5 мг до около 1000 мг, для назального введения или введения ингаляцией или инсуффляцией.

Соединения формулы (I), представленной выше, могут быть получены способом, который включает циклизацию соединения формулы (III):

где Q, X, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше.

Циклизация может проводиться обработкой соединения (III) 2,3-дихлор-5,6-дициано-p-бензохинон (ДДХ) и трифенилфосфином, где реакцию удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе или смеси растворителей. Такой растворитель или растворители обычно выбирают подходящим образом из хлорированного растворителя, такого как дихлорметан, и диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид.

Альтернативно, циклизация может проводиться обработкой соединения (III) гидроксидом (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония (Реагент Бургесса), где реакцию подходящим образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, диполярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид.

Альтернативно, циклизация может проводиться двухстадийным методом, который включает: (i) взаимодействие соединения (III) с галогенирующим агентом; и (ii) взаимодействие полученного продукта с основанием.

Галогенирующим агентом, применяемым на стадии (i) описанного выше метода, может подходящим образом быть тионилхлорид, где процесс удобным образом проводят при повышенной температуре. Альтернативно, галогенирующим агентом подходящим образом может быть трифторид (диэтиламино)серы (ТДАС), где процесс удобным образом проводят при температуре около -78°C. Стадия (i) удобным образом может проводиться в подходящем растворителе, обычно хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.

Основанием, применяемым на стадии (ii) описанного выше метода, подходящим образом может быть гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, где процесс удобным образом проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, обычно C_1-4 алканоле, таком как метанол. Альтернативно, основанием может подходящим образом быть карбонат щелочного металла, например, карбонат калия, где способ удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, обычно хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.

Альтернативно, соединения формулы (I), представленной выше, могут быть получены способом, который включает взаимодействие соединения формулы Q-H с соединением формулы (IV):

где Q, X, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, и L¹ является подходящей уходящей группой.

Уходящей группой L¹ обычно является атом галогена, например, хлор.

Реакцию удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.

В альтернативном методе, соединения формулы (I), представленной выше, где Y является -C(O)-, -S(O)₂- или -C(O)O-, могут быть получены способом, который включает взаимодействие соединения формулы L²-C(O)-Z, L²-S(O)₂-Z или L²-C(O)O-Z, соответственно, с соединением формулы (VA) или (VB):

где V, X, Z, A, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, и L² является подходящей уходящей группой.

Уходящей группой L² обычно является атом галогена, например, хлор.

Реакцию удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, эфирном растворителе, таком как 1,4-диоксан, обычно в присутствии основания. Подходящим основанием для применения в реакции в качестве органического основания, может быть органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия.

Альтернативно, уходящей группой L² может быть 2-метил-3-(трифторметилсульфонил)-1H-имидазол-3-ий-1-ил, где реакция может удобным образом проводиться при температуре окружающей среды в органическом растворителе, таком как ацетонитрил.

В другом варианте метода, соединения формулы (I), представленной выше, где Y является -C(O)-, могут быть получены способом, который включает взаимодействие соединения формулы (VA) или (VB) такой, как определено выше, с соединением формулы Z-CO₂H.

Реакцию удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, диполярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, обычно в присутствии сочетающего агента и основания. Подходящим сочетающим агентом для применения в реакции может быть гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ). Подходящим основанием для применения в реакции может быть органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин.

В другом методе, соединения формулы (I), представленной выше, где Y является -C(O)NH-, могут быть получены способом, который включает взаимодействие соединения формулы (VA) или (VB), такой, как определено выше, с производным изоцианата формулы Z-N=C=O, где Z такой, как определено выше.

Реакцию удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе или смеси растворителей. Такой растворитель или растворители могут обычно быть выбраны подходящим образом из эфирного растворителя, такого как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, хлорированного растворителя, такого как дихлорметан, нитрилсодержащего растворителя, такого как ацетонитрил, и диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид. Реакция необязательно может проводиться в присутствии основания, например, органического основания, такого как диизопропиламин, N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин.

В другом методе, соединения формулы (I), представленной выше, где Y является -S(O)₂NH-, могут быть получены двустадийным способом, который включает: (i) взаимодействие соединения формулы (VA) или (VB), такой, как определено выше, с метилтрифторметансульфонатом; и (ii) взаимодействие полученного продукта с соединением формулы Z-NH₂, где Z такой, как определено выше.

Стадию (i) указанного выше способа удобным образом проводят при температуре около 0°C в подходящем растворителе, обычно хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Стадию (ii) удобным образом проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например нитрилсодержащем растворителе, таком как ацетонитрил.

В другом методе, соединения формулы (I), представленной выше, где Y является ковалентной связью и Z является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, необязательно замещенным C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, необязательно замещенным арил(C_1-6)алкилом, необязательно замещенным C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом или необязательно замещенным гетероарил(C_1-6)алкилом, могут быть получены способом, который включает взаимодействие соединения формулы (VA) или (VB), такой, как определено выше, с соединением формулы Z'-L³, где Z¹ является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом или гетероарил(C_1-6)-алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями, и L³ является подходящей уходящей группой.

Уходящей группой L³ обычно является атом галогена.

Реакцию удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, диполярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания. Подходящим основанием для применения в реакции может быть органическое основание, такое как триэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат цезия.

В другом варианте метода, соединения формулы (I), представленной выше, где Y является ковалентной связью и Z является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, необязательно замещенным C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, необязательно замещенным арил(C_1-6)алкилом, необязательно замещенным C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом или необязательно замещенным гетероарил(C_1-6)алкилом, могут быть получены двустадийным способом, который включает: (i) взаимодействие соединения формулы (VA) или (VB), такой, как определено выше, с соединением формулы Z²-CHO, где Z²-CH₂- соответствует группе формулы Z¹-, такой, как определено выше; и (ii) взаимодействие полученного продукта с восстанавливающим агентом.

Стадии (i) и (ii) указанного выше способа удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, C_1-4 алканоле, таком как метанол. Стадию (i) обычно проводят в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин. Восстанавливающим агентом для применения на стадии (ii) подходящим образом может быть боргидрид щелочного металла, такого как боргидрид натрия.

Промежуточные соединения формулы (III), представленной выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII):

Реакцию удобным образом проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, диполярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, обычно в присутствии сочетающего агента и основания. Подходящим сочетающим агентом для применения в реакции может быть ГАТУ. Альтернативно, сочетающим агентом может быть гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК), в этом случае может быть удобно применять его в присутствии добавки, такой как гидрат 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ). Подходящим основанием для применения в реакции может быть органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин.

Промежуточные соединения формулы (VI), представленной выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VIII):

где Q, X и R¹ такие, как определено выше, и Alk¹ является C_1-6 алкильной группой, например, этилом; с основанием.

Основанием для применения в указанной выше реакции подходящим образом может быть гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия. Реакцию удобным образом проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе или смеси растворителей. Такой растворитель или растворители обычно выбирают из подходящей формы эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран, и C_1-4 алканола, такого как этанол.

Промежуточные соединения формулы (VIII), представленной выше, могут быть получены присоединением части -Y-Z к соединению формулы (IXA) или (IXB):

где V, X, Y, Z, A, R¹ и Alk¹ такие, как определено выше; в условиях, аналогичных тем, которые описаны выше для присоединения части -Y-Z к соединению формулы (VA) или (VB).

Промежуточные соединения формул (IXA) и (IXB), представленных выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (X):

где X, R¹ и Alk¹ такие, как определено выше; с соединением формулы (XIA) или (XIB):

где V и A такие, как определено выше, и R^p является водородом или N-защитной группой; с последующим, при необходимости, удалением N-защитной группы R^p.

N-защитной группой R^p обычно является трет-бутоксикарбонил (БОК).

Реакцию между соединением (X) и соединением (XIA) или (XIB) удобным образом проводят при подходящей температуре (окружающей среды или повышенной) в растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, в идеале в присутствии сочетающего агента, такого как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ) или гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (ПиБОФ), и основания, например, органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).

Если N-защитной группой R^p является БОК, последующее снятие группы БОК обычно проводят обработкой кислотой, например, минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

Промежуточные соединения формул (VA) и (VB), представленных выше, могут быть получены циклизацией соединения формулы (XIIA) или (XIIB):

где V, X, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R^p такие, как определено выше; в условиях, аналогичных описанным выше для циклизации соединения (III); с последующим, при необходимости, удалением N-защитной группы R^p в условиях, аналогичных описанным выше.

Промежуточные соединения формул (XIIA) и (XIIB), представленных выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VII), такой, как определено выше, с соединением формулы (XIIIA) или (XIIIB):

где V, X, A, R¹ и R^p такие, как определено выше; в условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединениями (VI) и (VII).

Промежуточные соединения формул (XIIIA) и (XIIIB), представленных выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XIVA) или (XIVB):

где V, X, A, R¹, R^p и Alk¹ такие, как определено выше; с основанием; в условиях, аналогичных описанным выше для превращения соединения (VIII) в соединение (VI).

Промежуточные соединения формул (XIVA) и (XIVB), представленных выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (X) с соединением формулы (XIA) или (XIB) как описано выше.

Промежуточные соединения формулы (IV), представленной выше, где L¹ является атомом галогена, могут быть получены обработкой соединения формулы (XV):

где X, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше; галогенирующим агентом.

Если L¹ в соединениях формулы (IV) является хлором, галогенирующим агентом, применяемым в указанной выше реакции, будет хлорирующий агент. Подходящим хлорирующим агентом является оксихлорид фосфора.

Реакцию удобным образом проводят взаимодействием реагентов при повышенной температуре.

Промежуточные соединения формулы (XV), представленной выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VII), такой, как определено выше, с соединением формулы (XVI):

где X и R¹ такие, как определено выше; в условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединениями (VI) и (VII).

Промежуточные соединения формулы (XVI), представленной выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (X), такой, как определено выше, с основанием, в условиях, аналогичных описанным выше для превращения соединения (VIII) в соединение (VI).

В зависимости от схемы замещения вокруг системы колец, соединения формулы (X), (XV) и (XVI), представленные выше, могут существовать преимущественно в виде таутомера гидроксиимина.

Понятно, что промежуточные соединения формул (VA) и (VB) соответствуют соединениям в соответствии с настоящим изобретением, где Y является ковалентной связью и Z является водородом. Также, промежуточные соединения формул (XIA) и (XIB), где R^p является водородом, соответствуют промежуточным соединениям формулы Q-H, где Y является ковалентной связью и Z является водородом. Более того, промежуточные соединения формул (IXA) и (IXB) соответствуют промежуточным соединениям формул (XIVA) и (XIVB), где R^p является водородом.

Если они не доступны коммерчески, исходные материалы формул (VII), (X), (XIA) и (XIB) могут быть получены способами, аналогичными описанным в дополняющих примерах, или стандартными методами, хорошо известными в данной области техники.

Понятно, что любое соединение формулы (I), изначально полученное любым из описанных выше способов, где это возможно, затем превращают в другое соединение формулы (I) методами, известными в данной области техники.

Если смесь продуктов получают любым из описанных выше способов получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, желаемый продукт может быть выделен из нее на соответствующей стадии обычными методами, такими как препаративная ВЭЖХ; или хроматография на колонке с применением, например, двуокиси кремния и/или окиси алюминия в сочетании с подходящей системой растворителей.

Если описанные выше способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением дают смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены обычными методами. В частности, если желательно получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), он может быть получен из соответствующей смеси энантиомеров с применением любого подходящего обычного метода разделения энантиомеров. Таким образом, например, диастереомерные производные, например соли, могут быть получены взаимодействием смеси энантиомеров формулы (I), например рацемата, и подходящего хирального соединения, например хирального основания. Диастереомеры затем могут быть разделены обычными методами, например кристаллизацией, и восстановлением желаемого энантиомера, например обработкой кислотой, в случае, если диастереомер является солью. В другом способе разделения рацемат формулы (I) может быть отделен с применением хиральной ВЭЖХ. Более того, при желании конкретный энантиомер может быть получен с применением подходящего хирального промежуточного соединения одним из описанных выше способов. Альтернативно, конкретный энантиомер может быть получен проведением энантиомер-специфического ферментного биопревращения, например, гидролизом сложного эфира с применением эстеразы, с последующей очисткой только энантиомерно чистой гидролизованной кислоты от непрореагировавшего эфирного антипода.

Хроматография, перекристаллизация и другие обычные методы разделения также могут применяться к промежуточным соединениям или конечным продуктам, при желании с получением конкретного геометрического изомера в соответствии с настоящим изобретением.

Во время любой из описанных выше стадий синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как описаны в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999. Защитные группы могут быть удалены на любой удобной последующей стадии с применением методов, известных в соответствии с настоящим изобретением.

Представленные далее примеры иллюстрируют получение соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются мощными ингибиторами при исследовании в тесте СКЛ, описанном ниже.

Тест Реакция смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ)

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (МКПК) выделяют из лейкоцитных пленок, полученных у доноров здоровой крови с помощью центрифугирования в градиенте плотности фиколл (Lymphoprep, Axis-Shield PoC AS, Oslo, Norway). Клетки на поверхности раздела фиколл-плазма промывают три раза и применяют как клетки "респондеры". Клетки RPMI 1788 (ATCC, № CCL-156) обрабатывают митомицином C (Kyowa, Nycomed, Brussels, Belgium) и применяют как клетки "стимуляторы". Клетки респондеры (0,12×10⁶), клетки стимуляторы (0,045×10⁶) и соединения (в различных концентрациях) культивируют в течение 6 дней в среде RPMI 1640 (BioWhittaker, Lonza, Belgium) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 ед./мл генетицина (Gibco, LifeTechnologies, UK). Клетки культивируют трижды в плоскодонных 96-луночных титровальных микропланшетах для культивирования тканей (TTP, Switzerland). Через 5 дней клетки обрабатывают импульсом 1 мкКи метил-³H тимидина (MP Biomedicals, USA), собирают через 18 часов на стеклянную фильтровальную бумагу и считают. Значения пролиферации выражают как число импульсов в минуту (имп./мин) и превращают в % ингибирования по отношению к пустому тесту СКЛ (идентичному, но без добавления соединения). IC₅₀ определяют из графика с по крайней мере четырьмя точками, каждая из которых получена из среднего для 2 экспериментов. Значение IC₅₀ является наименьшей концентрацией тестируемого соединения (выраженной в мкМ), которая дает 50% ингибирование СКЛ.

Все соединения из представленных примеров дают значения IC₅₀ в тесте СКЛ 10 мкМ или лучше.

ПРИМЕРЫ

Аббревиатуры

ТГФ: тетрагидрофуран

ДМФА: N,N-диметилформамид

MeOH: метанол

ДХМ: дихлорметан

EtOH: этанол

EtOAc: этилацетат

ДМСО: диметилсульфоксид

ДБУ: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ДИПЭА: N,N-диизопропилэтиламин

ГОБТ: гидрат 1-гидроксибензотриазола

ТДАС: трифторид (диэтиламино)серы

MeCN: ацетонитрил

Et₂O: диэтиловый эфир

PPh₃: трифенилфосфин

ДДХ: 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон

Реагент Бургесса: гидроксид (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония

ГАТУ: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония

ПиБОФ: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония

ЭДК: гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида

ч: часы

шир.: широкий

МС: масс-спектрометрия

M: масса

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХМС: жидкостная хроматография масс-спектрометрия

ВУ: время удержания

Методы анализа

Если не указано иначе, продукты анализируют с применением метода анализа 2.

Способ 1: Препаративная ВЭЖХ (Waters UVPrep System)

Обращенно-фазное разделение проводят на Waters X-Bridge, C18, 30×150 мм, 10 мкм частиц двуокиси кремния для способов с низким и высоким pH.

Объем впрыска 100-1000 мкл.

УФ данные: 230-400 нМ, разрешение 1,2 нМ.

Скорость потока 50 мл/мин.

Способ pH 3:

Растворитель A1: 10 мМ формиата аммония в воде + 0,1% муравьиной кислоты.

Растворитель B1: ацетонитрил + 5% растворитель A1+0,1% муравьиной кислоты.

Способ pH 10:

Растворитель A2: 10 мМ бикарбоната аммония в воде + 0,1% раствор аммиака.

Растворитель B2: ацетонитрил + 5% растворитель A2+0,1% раствор аммиака.

Способ анализа 2: ЖХМС (pH 10)

Колонка Waters X-Bridge, 20×2,1 м, 2,5 мкл.

Объем впрыска 1-5 мкл.

УФ данные: 230-400 нМ, ширина пика 0,1 с.

Температура колонки 40°C.

Скорость потока 1,0 мл/мин.

Разделение до МС приблизительно 0,05 мл/мин.

Разделение до ДМД и ИДС приблизительно 0,95 мл/мин.

Высокий pH (приблизительно pH 9,5):

Растворитель A2: 10 мМ бикарбоната аммония в воде + 0,1% раствор аммония.

Способ анализа 3: ЖХМС (pH 10)

Колонка Waters X-Bridge, 20×2,1 мм, 2,5 мкл.

ИД колонки E-AC-3/11/COL/035.

Подвижная фаза A: 10 мМ формиата аммония в воде + 0,1% аммиака.

Подвижная фаза B: ацетонитрил + 5% растворитель A+0,1% аммиака.

Объем впрыска 5,0 мкл.

Скорость потока 1,00 мл/минуту.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1

Диэтил 2-аминотиофен-3,4-дикарбоксилат

К раствору этилпирувата (1,8 мл, 16 ммоль), этил цианоацетата (2,4 мл, 22,4 ммоль) и триэтиламина (2,7 мл, 19,2 ммоль) в ДМФА (8,0 мл) добавляют серу (564 мг, 17,6 ммоль; тонкоизмельченную с помощью ступки). Суспензию нагревают при 60°C в течение 5 ч. Растворители удаляют в вакууме, и суспензию растворяют в EtOAc. Органический раствор экстрагируют последовательно насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, гидрохлоридом (1 н.) и снова насыщенным раствором соли. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, затем растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, где подвижная фаза является смесью гептана и EtOAc (в соотношении, постепенно изменяющемся от 20% до 30% EtOAc в гептане), с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде желтого порошка.

¹³C-ЯМР δ (75 МГц, CDCl₃) 164,78, 164,30, 162,54, 132,57, 110,81, 104,64, 60,87, 59,83, 13,88, 13,84,.

МС (m/z) 244 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2

2-Амино-5-(этоксикарбонил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он

Смесь промежуточного соединения 1 (1,0 г, 4,1 ммоль), гидрохлорида хлорформамидина (1,2 г, 10,3 ммоль) и диметилсульфона (1,9 г, 20,5 ммоль) нагревают при 135°C в течение 45 минут. Добавляют воду, и смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют водный раствор аммиака для доведения раствора до pH 9. Осадок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (0,78 г) в виде белого порошка.

¹³C-ЯМР δ (75 МГц, CDCl₃) 169,24, 163,33, 157,02, 153,90, 129,29, 120,85, 112,43, 60,73, 14,15.

МС (m/z) 240 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 3

Этиловый эфир 2-амино-4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

ДБУ (12,1 мл, 79,3 ммоль) добавляют к промежуточному соединению 2 (12,6 г, 52,7 ммоль), перемешивают в ацетонитриле (500 мл). После перемешивания в течение 5 минут, добавляют ПиБОФ (36,4 г, 68,5 ммоль), затем трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (29,4 г, 158 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем анализ ЖХМС подтверждает исчезновение исходных материалов. Твердое вещество, образовавшееся в колбе, удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме, и неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке, элюируя 20-50% EtOAc/гексаном. Указанное в заголовке соединение (9,5 г) выделяют в виде бледного твердого вещества.

δ_H (ДМСО-d₆, 300 МГц) 7,77 (1H, с), 6,49 (2H, шир.с), 4,26 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,36 (8H, с), 1,41 (9H, с), 1,29 (3H, т, J=7,1 Гц).

МС (m/z) 408 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4 (ОБЩИЙ СПОСОБ 1)

Этиловый эфир 2-амино-4-(пиперазин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты, соль хлористоводородной кислоты

Промежуточное соединение 3 (9,5 г) растворяют в минимальном количестве метанола и добавляют HCl (4M в 1,4-диоксане, 20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (pH 10) ВУ 0,99 минут; МС (m/z) 308 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 5 (ОБЩИЙ СПОСОБ 2)

2-Амино-4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 3 (450 мг, 1,1 моль) в EtOH:ТГФ (1:1, 10 мл) добавляют водный раствор NaOH (2M, 10 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°C в течение ночи и при завершении (отслеживается ЖХМС) растворители удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в воде, затем раствор доводят до pH 6 добавлением HCl (2M). Полученный осадок фильтруют и сушат на агломерате в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (380 мг) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (pH 10) ВУ 0,89 минут; МС (m/z) 380 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6 (ОБЩИЙ СПОСОБ 3)

Трет-бутиловый эфир 4-[2-амино-5-(2-гидрокси-1,1-диметилэтилкарбамоил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

ДИПЭА (690 мкл, 3,97 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (0,5 г, 1,32 ммоль), 2-амино-2-метилпропан-1-ола (140 мг, 1,5 ммоль) и ГАТУ (0,75 г, 1,97 моль) в ДМФА (4 мл). Через 15 минут смесь разделяют между EtOAc и насыщенным раствором соли. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат и перекристаллизовывают из Et₂O. Кристаллы фильтруют, затем промывают Et₂O и сушат на агломерате с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г) в виде кремового твердого вещества.

ЖХМС (pH 10) ВУ 1,22 минут; МС (m/z) 451 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7

Трет-бутиловый эфир 4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

К раствору промежуточного соединения 6 (0,54 г, 1,2 ммоль), перемешиваемого в ДМФА (6 мл) при 0°C, добавляют Реагент Бургесса (0,4 г, 1,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показывает почти полное завершение. Добавляют еще аликвоту Реагента Бургесса (0,14 г), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 24 ч, после чего анализ ЖХМС показывает полное превращение в продукт. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и насыщенным раствором соли. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке, элюируя EtOAc/гексаном (5:2), затем перекристаллизовывают из Et₂O. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и сушат на агломерате с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (pH 10) ВУ 1,37 минут; МС (m/z) 433 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7

5-(4,4-Диметил-5H-оксазол-2-ил)-4-(пиперазин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-иламин

Получают из промежуточного соединения 7 с применением общего способа 1, с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (pH 10) ВУ 0,89 минут; МС (m/z) 333 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 9 (ОБЩИЙ СПОСОБ 4)

Этиловый эфир 2-амино-4-[4-(4-метокси-2-метилфенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

К промежуточному соединению 4 (4 г, 0,01 моль), перемешиваемому в ДМФА (150 мл), добавляют изоцианат 4-метокси-2-метилфенила (1,5 мл, 0,01 моль) и ДИПЭА (2 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, затем концентрируют в вакууме. Аликвоту очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (75 мг) в виде белого твердого вещества; неочищенный остаток применяют на последующих стадиях без дальнейшей очистки.

δ_H (ДМСО-d₆, 400 МГц) 8,00 (1H, шир.с), 7,78 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,77 (1H, м), 6,69 (1H, дд, J=8,4, 2,9 Гц), 6,51 (2H, шир.с), 4,29 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,72 (3H, с), 3,54-3,44 (8H, шир.м), 2,13 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,1 Гц).

ЖХМС (pH 10) ВУ 1,90 минут; МС (m/z) 471 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 10

2-Амино-4-[4-(4-метокси-2-метилфенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получают из промежуточного соединения 9 (3 г, 6,4 ммоль) с применением общего способа 2 с получением указанного в заголовке соединения (2 г) в виде белого твердого вещества.

МС (m/z) 433 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 11

Этиловый эфир 2-амино-4-[4-(4-метоксифенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получают из промежуточного соединения 4 и 4-метоксифенилизоцианата с применением общего способа 4 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹³C-ЯМР δ (75 МГц, CD₃OD) 171,65, 162,60, 160,54, 159,64, 155,32, 154,73, 133,60, 127,71, 124,13, 121,41 (2C), 113,30 (2C), 106,19, 60,79, 54,73, 47,93 (2C), 43,38 (2C), 13,73.

ЖХМС (pH 10) ВУ 1,91 минут; МС (m/z) 457 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 12

2-Амино-4-[4-(4-метоксифенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получают из промежуточного соединения 11 с применением общего способа 2 с получением указанного в заголовке соединения (63%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (pH 10) ВУ 0,48 минут; МС (m/z) 429 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 13-22 (ОБЩИЙ СПОСОБ 5)

К раствору промежуточного соединения 10 или промежуточного соединения 12 (0,70 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют подходящий гидрокси-замещенный амин (0,84 ммоль), затем ГАТУ (1,05 ммоль) и ДИПЭА (1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке (0-10% MeOH:ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.

Промежуточное соединение	Наименование соединения	ЖХМС
Промежуточное соединение	Наименование соединения	ВУ	(M⁺)
13	(2-гидроксиэтил)амид 2-амино-4-[4-(4-метоксифенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,08	472,1
14	(2-гидроксиэтил)амид 2-амино-4-[4-(4-метокси-2-метилфенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,42	486,1
15	(1-гидроксициклопентилметил)амид 2-амино-4-[4-(4-метоксифенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,56	526,1
16	(1-гидроксициклопентилметил)амид 2-амино-4-[4-(4-метокси-2-метилфенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,58	540,2
17	(2-гидроксипропил)амид 2-амино-4-[4-(4-метоксифенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,05	486,1

18	(2-гидроксипропил)амид 2-амино-4-[4-(4-метокси-2-метилфенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,50	500,1
19	(2-гидрокси-3-метилбутил)амид 2-амино-4-[4-(4-метоксифенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,36	514,1
20	(2-гидрокси-3-метилбутил)амид 2-амино-4-[4-(4-метокси-2-метилфенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,72	528,1
21	(2-гидрокси-1-метилэтил)амид 2-амино-4-[4-(4-метокси-2-метилфенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,47	500,1
22	(2-гидрокси-1-метилэтил)амид 2-амино-4-[4-(4-метоксифенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты	1,10	486,0

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 23

(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)амид 2-амино-4-[4-(4-метокси-2-метилфенилкарбамоил)пиперазин-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору промежуточного соединения 10 (0,2 г, 0,45 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют 2-амино-2-метилпропан-1-ол (68 мкл, 1,13 ммоль), ГОБТ (76 мг, 0,50 ммоль), ЭДК (95 мг, 0,50 ммоль) и ДИПЭА (313 мкл, 1,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, элюируя 0-10% MeOH/EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг) в виде белого твердого вещества.

δ_H (ДМСО-d₆, 400 МГц) 8,00 (1H, с), 7,67 (1H, с), 7,36 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,77 (1H, м), 6,69 (1H, дд, J=8,6, 2,9 Гц), 6,40 (2H, шир.с), 4,89 (1H, т, J=5,8 Гц), 3,72 (3H, с), 3,48 (8H, шир.м), 3,31 (6H, с), 2,12 (2H, с), 1,31 (3H, с).

ЖХМС (pH 10) ВУ 1,28 минут; МС (m/z) 514 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 1

(4-Метокси-2-метилфенил)амид 4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

ДДХ (33 мг, 0,15 ммоль) и PPh₃ (38 мг, 0,15 ммоль) перемешивают в ДХМ (10 мл) в высушенной в печи колбе в течение 3 минут, затем добавляют промежуточное соединение 23 (50 мг, 0,09 ммоль). Образуется желтый остаток, и несколько капель ДМФА добавляют для придания растворимости. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакция не может достичь завершения, но указанное в заголовке соединение (11 мг) выделяют в виде белого твердого вещества препаративной ВЭЖХ (способ анализа 1).

δ_H (ДМСО-d₆, 400 МГц) 7,99 (1H, шир.с), 7,55 (1H, шир.с), 7,03 (1H, шир.д, J=8,3 Гц), 6,77 (1H, шир.с), 6,70 (1H, шир.д, J=7,1 Гц), 6,44 (2H, шир.с), 4,10 (2H, шир.с), 3,72 (3H, шир.с), 3,52 (4H, шир.м), 3,46 (4H, шир.м), 2,12 (3H, шир.с), 1,31 (6H, шир.с).

ЖХМС (pH 10) ВУ 2,26 минут; МС (m/z) 496 [M+H]⁺.

ПРИМЕРЫ 2-11 (ОБЩИЙ СПОСОБ 6)

Подходящий изоцианат (1,5 экв., 0,12 ммоль) добавляют в реакционную пробирку. Получают раствор промежуточного соединения 8 (300 мг) в ДМФА (10 мл) и ДИПЭА (0,28 мл), и аликвоту этого раствора (1 мл) добавляют в пробирку. Пробирку закрывают парафильмом и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь анализируют ЖХМС, затем фильтруют через акродиск в представленную колбу, промывая ДМФА (0,2 мл) во вторую пробирку. Реакционную смесь очищают с применением способа анализа 1. Фракцию продукта выпаривают, затем переносят в смеси MeCN/вода в представленную колбу и сушат заморозкой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Пример	Наименование соединения	ЖХМС
Пример	Наименование соединения	Способ	ВУ	(M⁺)
2	4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,68	482,8
3	4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(2-фтор-4-йодфенил)пиперазин-1-карбоксамид	2	2,10	596,6
4	4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,74	477,8
5	этил 4-({4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбонил}амино)бензоат	2	1,96	524,8
6	N-(4-ацетилфенил)-4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксамид	2	1,66	494,8
7	4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,86	466,8

8	4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-[4-(дифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид	2	1,93	518,8
9	4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(тиен-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,66	458,6
10	4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(1-метилиндолин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,72	507,6
11	4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(1-метилиндол-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,79	505,8

ОБЩИЙ СПОСОБ 7

К раствору подходящего гидрокси-замещенного амида промежуточного соединения (0,53 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют тионилхлорид (1,32 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем нейтрализуют с применением насыщенного водного раствора NaHCO₃. Водный слой экстрагируют в ДХМ, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. К неочищенному остатку добавляют метанол (5 мл) и NaOH (0,49 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрируют и очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния 100-200 меш, 5-10% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.

ОБЩИЙ СПОСОБ 8

К раствору подходящего гидрокси-замещенного амида промежуточного соединения (0,47 ммоль) в ДХМ (3 мл) при -78°C добавляют ТДАС (2,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 2 ч. Добавляют твердый K₂CO₃ (2,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный материал очищают хроматографией на колонке (100-200 меш, 5-10% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕРЫ 12-21

Следующие соединения получают описанным общим способом.

Пример	Наименование соединения	Общий способ	ЖХМС
Пример	Наименование соединения	Общий способ	Способ	(M⁺)
12	4-[2-амино-5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид	7	3	454,2
13	4-[2-амино-5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид	7	3	468,2
14	4-[2-амино-5-(4-окса-2-азаспиро[4,4]нон-2-ен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид	8	3	508,2

15	4-[2-амино-5-(4-окса-2-азаспиро[4,4]нон-2-ен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид	8	3	522,1
16	4-[2-амино-5-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид	7	3	468,1
17	4-[2-амино-5-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид	7	3	482,2
18	4-[2-амино-5-(5-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид	7	3	496,2
19	4-[2-амино-5-(5-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид	7	3	510,3
20	4-[2-амино-5-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид	7	3	482,2

21

4-[2-амино-5-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид

7

3

468,1

Claims

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где

Q является группой формулы (Qa):

где звездочка (*) показывает точку присоединения к остатку молекулы;

X является C-R⁶;

Y является линкерной группой, выбранной из -C(O)N(R⁷)-;

Z является арилом, C_3-7 гетероциклоалкилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, дифторметокси, С_2-6алкилкарбонила и С_2-6алкоксикарбонила;

A является водородом;

R¹ является -NR^bR^c;

R² является водородом или C_1-6 алкилом; и

R³ является водородом; или R³ является C_1-6 алкилом;

R⁴ является водородом или C_1-6 алкилом; и

R⁵ является водородом; или R⁵ является C_1-6 алкилом; или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, являются C_3-7 циклоалкилом;

R⁶ и R⁷ независимо являются водородом;

R^b и R^c независимо являются водородом,

где

арильные группы, указанные выше, выбраны из фенила и нафтила;

гетероциклоалкильные группы, указанные выше, выбраны из индолинила; и

гетероарильные группы, указанные выше, выбраны из тиенила и индолила.

2. Соединение по п.1 или 2, где

R² является водородом или C_1-6 алкилом; и

R³ является водородом.

3. Соединение по п.1 или 2, где

R⁴ является водородом или C_1-6 алкилом; и

R⁵ является водородом или C_1-6 алкилом; или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, являются C_3-7 циклоалкилом.

4. Соединение по п.1 или 2, представленное формулой (IIA), или его фармацевтически приемлемая соль:

где Y, Z и A такие, как определено в п.1; и

5. Соединение по п.1 или 2, представленное формулой (IIB), или его фармацевтически приемлемая соль:

где Y, Z и A такие, как определено в п.1; и

6. Соединение по п.1 или 2, представленное формулой (IIC), или его фармацевтически приемлемая соль:

где Y, Z и A такие, как определено в п.1.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:

4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(2-фтор-4-йодфенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбоксамид

этил 4-({4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбонил}амино)бензоат

N-(4-ацетилфенил)-4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(п-толил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-[4-(дифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(тиен-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(1-метилиндолин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,4-диметил-5H-оксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(1-метилиндол-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4-окса-2-азаспиро[4,4]нон-2-ен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4-окса-2-азаспиро[4,4]нон-2-ен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(5-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(5-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид

4-[2-амино-5-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид.

8. Соединение формулы (I), определенное в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии в качестве ингибиторов при прохождении теста Реакция смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ).

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью при прохождении теста Реакция смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ), содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.