JP2012502104A - 疾患の治療のためのヒスタミン受容体に対するアミノピリミジン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、眼性疾患の治療または予防のための、H1Rおよび/またはH4R阻害剤として有用であり得る、化合物および方法に関する。
Description
本出願は、2008年9月10日出願の米国特許仮出願第61/095,819号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
新規の複素環化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用が、本明細書に開示される。アレルギー性疾患、炎症、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、結膜炎、関節リウマチ、ならびに全身性および限局性そう痒症の治療のための、ヒトまたは動物対象におけるヒスタミン受容体活性の阻害方法もまた、提供される。
低分子量生体アミンである、ヒスタミンは、正常および病態生理学の強力な化学伝達物質である。ヒスタミンは、免疫および炎症反応において分泌されるシグナル、ならびに神経伝達物質として機能する。ヒスタミンの機能は、4つの別々の細胞表面受容体(H1R、H2R、H3R、およびH4R)を通して媒介される。ヒスタミン受容体は、発現、シグナル伝達、機能、およびヒスタミン親和性において異なり、したがって、異なる治療上の適用可能性を有する(Zhang M,Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics.2007)。
全ての4つのヒスタミン受容体が、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)である。ヒスタミンまたは他のアゴニスト結合において、それらは、異なるヘテロ三重体Gタンパク質を通し、別々のシグナル伝達経路を活性化する。H1Rは、一次シグナル伝達カスケードが、二次メッセンジャーカルシウム動員を細胞内ストアから誘発し、Gタンパク質のGqファミリーと共役し、複数の下流効果が続く。H1Rはまた、サイクリックGMP(cGMP)産生を増加させ、強力で陽性の炎症の転写制御因子であるNFκBを活性化し得る。H2Rは、Gタンパク質のGsファミリーへ共役し、ならびに、それはいくつかの細胞型において、カルシウム動員を誘発しえるが、アデニル酸シクラーゼを刺激することによって、サイクリックAMP(cAMP)形成を増加する。H3Rは、Gi/oタンパク質を通し、その機能を媒介し、ならびに、アデニル酸シクラーゼを阻害することによって、cAMP形成を減少させる。他のGi/o共役受容体のように、H3Rはまた、マイトジェン活性化タンパク質/細胞外シグナル制御型タンパク質(MAP/ERK)キナーゼ経路を活性化する。cAMP形成の限界阻害およびMAPキナーゼ活性化と共に、H4Rはまた、Gi/oタンパク質と共役することが示されている。しかしながら、H4Rはまた、特定の細胞型において、カルシウム動員と共役する。実際に、マスト細胞におけるH4Rシグナル伝達は、主に、cAMP形成にほとんど影響はないカルシウム動員を介する。
H1Rは、内皮細胞、大部分の平滑筋細胞、心筋、中枢神経系(CNS)ニューロン、およびリンパ球等の、多くの細胞型において発現される。H1Rシグナル伝達は、平滑筋収縮(気管支収縮等)、血管拡張、および上昇した血管透過性、アレルギーおよび他の即時型過敏症反応の特徴を引き起こす。CNSにおいて、H1R活性化は、覚醒に関連する。その活性化はまた、皮膚および粘膜組織における、そう痒および痛覚と関連する。長年、抗アレルギーおよびH1Rアンタゴニストの抗炎症活性は、急性および慢性アレルギー性疾患、ならびに痒みおよび蕁麻疹等の他のヒスタミン媒介性病理の治療のため、利用されてきた。
H2Rは、H1Rと同様に発現され、ならびにまた、胃壁細胞および好中球において、発見される。H2Rは、胃液分泌において、その中心的役割のため周知であるが、上昇した血管透過性および気道粘膜産生にも関与していることが報告されている。H2Rのアンタゴニストは、消化性潰瘍および胃食道逆流症疾患の治療において広く使用されている。これらの薬物はまた、入院患者環境において重篤な上部消化管潰瘍および胃腸のストレスに関連する、胃腸(GI)出血の危険性の減少のために、広範に使用されている。
H3Rは、主に、心臓性、気管支、およびGI組織を神経支配するCNSおよび抹消神経において発見される。H3Rシグナル伝達は、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、およびヒスタミンそれ自体(自己受容体として作用する)等の、多数の神経伝達物質の放出を制御する。CNSにおいて、H3Rは、認知、記憶、睡眠、および摂食行動のプロセスに関与する。H3Rアンタゴニストは、認知障害(アルツハイマー病等)、睡眠および覚醒障害、注意障害、および代謝疾患(特に、肥満に関する)の治療のために使用され得る可能性がある。
H4Rの存在は、1990年代の初期に予測されていたが、多数の群による、そのクローニングは2000年まで報告されなかった。他のヒスタミン受容体と対照的に、H4Rは、骨髄および造血細胞の特定型において、明瞭な選択発現の特性を有する。H4Rシグナル伝達は、マスト細胞の機能、好酸球、樹状細胞、およびT細胞のサブセットを変調する。H4Rは、活性化、遊走、およびサイトカイン、ならびにケモカイン産生等の、これら細胞の多数の行動を管理するようである(Zhang M,Thurmond RL,and Dunford PJ Pharmacology & Therapeuticss.2007)。
4つの既知のヒスタミン受容体は、H1R、H2R、およびH4Rは、炎症および他の免疫応答に影響することが明瞭に示されており、かつ免疫および炎症障害の治療に対する治療標的として提唱されている(Jutel et al.,2002;Akdis & Simons,2006)。H1Rは、記載された最初のヒスタミン受容体であり、ならびに、この受容体を標的としているリガンドは、1930年代に始めて開発され、かつ1940年代には、広範に使用された。現在使用が認められている一般的なH1Rアンタゴニストは、ジフェンヒドラミン(Benadrylもまた局所的に使用される)、セチリジン(Zyrtec)、フェキソフェナジン(Allegra)、ロラタジン(Claritin)およびデスロラタジン(Clarinex)等の全身薬剤、ならびにオロパタジン(Patanol、Pataday、Patanase)、ケトチフェン、アゼラスチン(Optivar、Astelin)、およびエピナスチン(Elestat)等の、局所薬剤を含む。従来の使用としては、喘息、鼻炎、および他の慢性閉塞性肺障害等のアレルギー性疾患および反応、アレルギー性結膜炎等の眼性障害、および病因が変動するそう痒症が挙げられる。
しかしながら、H1受容体アンタゴニストは、ヒスタミンが重要な媒介物となる疾患の治療において、治療薬として特定の欠陥を有する。第一に、それらの効果は、中等度のみである場合が多く、ならびにわずか40%〜50%しかアレルギー症状を減少しない。具体的に、H1受容体アンタゴニスト、特に全身性薬剤は、鼻閉を軽減することにおいてわずかな効果しか有さない。アレルギー喘息においては、気道および血漿においてヒスタミンレベルは急速に上昇するが(疾患重症度と相関する)、H1受容体アンタゴニストは、治療方針として大きく失敗し、けれども、抗原投与段階とは対照的に、初期段階間の投与では幾らかの効果が見られる(Thurmond RL et al.,Nat Rev Drug Discov,2008,7:41−53)。加えて、蕁麻疹および虫刺されに関連する、急性蕁麻疹におけるそう痒および慢性特発生蕁麻疹に対するH1Rアンタゴニストの有効性は十分に証明されているが、H1Rアンタゴニストは、幾つかの第一世代の化合物から派生するわずかな利点は、それらの鎮静性質結果であり、アトピー性皮膚炎に関連するそう痒の治療には、主に無効であり得る(Sharpe,G.R. & Shuster,S.Br.I Dermatol.1993,129:575−9)。最後に、他の副作用中、血液脳関門を通過するH1Rアンタゴニストによる鎮静作用は、他でも効果的な、疾患における多くのH1Rアンタゴニスト有用性を制限する。これらの欠陥は、H1Rアンタゴニストを、他の薬剤による補給または置換に受け入れやすくする。
結果的に、近年発見されたH4受容体が治療標的として、注意が集中している。好酸球、マスト細胞、樹状細胞、およびT細胞の細胞機能を変調するH4Rの能力を考慮すると(M.Zhang et al.,Pharmacol Ther 2007)、多様な炎症疾患に関与していると推測するのは自然であり、H4Rアンタゴニストは、治療的可能性を有し得る(Jutel et al.,2006)。確かに、生体外および生体内証拠の双方は、炎症成長疾患(IBD)における抗炎症薬剤として、H4Rアンタゴニストの有用性が実証されている(Sander LE et al.,Gut 2006;55:498−504)。H4受容体アンタゴニストが、生体外および生体内において、ヒスタミンにより誘発される、アレルギー反応において重要なエフェクター細胞である好酸球およびマスト細胞双方の遊走を阻害するという知見は、化合物のこのクラスがマスト細胞の数、ならびに鼻および気管支粘膜の他の炎症細胞の増加により特徴づけられる、抗原暴露において発生するアレルギー反応性亢進を減少し得る可能性を高める(Fung−Leung WP et al.,Curr Opin Inves Drugs,2004 5:11 1174−1182)。幾つかのH1Rアンタゴニストとは対照的に、喘息のマウスモデルにおいてアレルゲン抗原投与段階中におけるH4Rアンタゴニスト投与は、感作間での投与と同等に効果的である(Thurmond RL et al.,Nat Rev Drug Discov, 2008,7:41−53)。2つの最近のマウスでの研究では、選択的H4Rアゴニストがそう痒を誘発することを示したが、これらの反応、およびヒスタミンの反応は、H4Rアンタゴニストでの前処理により遮断された。同様に、ヒスタミンまたはH4受容体アゴニストにより誘発されたそう痒は、H4受容体欠乏動物において、顕著に減弱された(Dunford,P.J. et al.,J. Allergy Clin.Immunol,2007,119:176−183)。鼻組織におけるH4Rの存在は、Nakayaらによって初めて発見された(Nakaya,M. et al.,Ann Otol Rhinol Laryngol,2004,113:552−557)。加えて、さらに近年の知見では、正常な鼻粘膜と比較された時、慢性副鼻腔炎(鼻および鼻腔の感染症)患者より採取されたヒト鼻茸組織のH4Rのレベルにおいて、有意な上昇が有ることが示された。Jokutiらは、H4Rアンタゴニストの投与が、鼻茸および慢性副鼻腔炎を治療する新規方法であり得ることを示唆する。H4Rアンタゴニストの投与は、ポリープ状の組織に向かう障害細胞の走化性の結果として、好酸球の蓄積を防止し得る(Jokuti,A. et al.,Cell Biol Int,2007,31:1367)。鼻炎におけるH4Rの役割についての科学的データは限られており、現在それが、H4Rインバースアゴニスト(CZC−13788)が前臨床発生にあると報告されている唯一の指標である(Hale,R.A. et al.,Drug News Perspect,2007,20:593−600)。
現在の研究努力は、H4R選択的薬剤および二重H1R/H4R薬剤への代替パスの双方への焦点が含まれる。Johnson & Johnsonは、はっきりと特徴づけられたH4Rアンタゴニストであり、H1、H2、およびH3受容体より1000倍選択的であり、ならびにヒトおよび幾つかの非ヒト種に渡り等効力であるJNJ−7777120を開発した。例示的H1R/H4R二重薬剤は、本明細書が書かれた時点では公表されておらず、ならびにH1R対H4Rアンタゴニズムの理想的な比率は、討論の新生トピックである。しかしながら、単剤経由での二重活性の概念ははっきりと先例されており、ならびに活性リガンドを増加する設計は、医薬品発明における現在のトピックである(Morphy R and Rankovic Z,J Med Chem.2005;48(21):6523−43)。追加報告は、肥満等の代謝疾患(Jorgensen E et al.,Neuroendocrinology.2007;86(3):210−4)、粥状動脈硬化等の血管または循環器疾患(Tanihide A et al.,TCM 2006:16(8):280−4)、炎症および疼痛(Coruzzi G et al.,Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1、563(1−3):240−4)、関節リウマチ(Grzybowska−Kowalczyk A et al.,Inflamm Res.2007 Apr、56 Suppl 1:S59−60)、ならびに他の炎症および全身性エリトマトーゼスを含む自己免疫疾患(Zhang M, Thurmond RL,およびDunford PJ Pharmacology & Therapeutics.2007)の治療における、H4Rアンタゴニスト、または潜在的に、H1R/H4R二重アンタゴニストの可能性が示す。疾患の治療のため、改善および変動された抗ヒスタミンの必要性は当該技術分野において、依然として存在していることが明白であり、ならびに化合物H4Rおよび/またはH1R/H4Rアンタゴニスト活性を伴う化合物は、この必要性を満たし得る。
ヒスタミンは報告によれば、3つのHRサブタイプであるH1R、H3R、およびH4Rに作用することにより、アレルギー性鼻炎に関係があるとされる。長年、H1Rアンタゴニスト(抗ヒスタミン)の古典的適用は、アレルギー性鼻炎の治療とされている。H1Rアンタゴニストは、双方とも疾患の重要な症状である浮腫および血管収縮を軽減するが、これらの薬は、基礎炎症反応には影響しない。H3RおよびH4Rサブタイプの発見後、鼻炎におけるH1Rアンタゴニストの従来の役割は再評価されている。H3Rアゴニストである(R)−a−メチルヒスタミン(2)は、鼻の血管の拡張を誘発し得、ならびにこの効果は、H3Rアンタゴニスト/H4Rアゴニストクロベンプロピトによって対抗し得ることが示されている(Taylor−Clark, T.,et al, Pulm Pharm Ther,2008,21:455−460)。H4Rの役割は除外し得ないのであるが、鼻充血除去において、このH3Rアンタゴニストにより媒介された機能は、確実にPfizer Incの研究者達の注意を集めた。近年、季節性アレルギー性鼻炎患者における新規鼻充血除去薬としてのH3Rアンタゴニスト(PF−03654746、未発表構造)を試験する、段階II臨床治験のための被験者募集が始まった。二重標的アプローチがGSKにより探求されており、現在、段階I臨床治験において、季節性アレルギー性鼻炎に対する全身性H1/H3 アンタゴニスト(GSK835726、未発表構造)を試験するため、被験者を募集している。鼻炎治療のための別のH1/H3アンタゴニスト(GSK1004723、未発表構造)の鼻腔内投与である、第2の段階I治験が、近年完了した。これらの化合物と共に、古典的H1Rアンタゴニストの作用様式は、H3R遮断による付加的鼻充血除去の潜在的な臨床的有用性と併用される。H1RおよびH3Rの相乗的な役割は、Schering−Ploughで行われた実験により、生体内において実証されている。アレルギー性鼻炎におけるH4Rの役割の点から見て、H1/H4、H3/H4を組み合わせる等の他の潜在的治療パラダイムが考慮され得、もしくは同様の分子アプローチにおけるH1/H3/H4アンタゴニスト/インバースアゴニスト活性でさえも、段階I臨床治験における季節性アレルギー性鼻炎に対する全身性H1/H3アンタゴニスト(GSK835726、未発表構造)を試験するため、現在被験者を募集しているGSKにより探求されている。鼻炎を治療するための、別のH1/H3アンタゴニスト(GSK1004723、未発表構造)の鼻腔内投与である、第2の段階I治験が、近年完了した。これらの化合物と共に、古典的H1Rアンタゴニストの作用様式は、H3R遮断による付加的鼻充血除去の潜在的な臨床的有用性と併用される。H1RおよびH3Rの相乗的な役割は、Schering−Ploughで行われた実験により、生体内において実証されている(McLeod,R. et al.,Am J Rhinol,1999,3:391−399)。アレルギー性鼻炎におけるH4Rの役割から見ると、H1/H4、H3/H4を併用、または同様の分子におけるH1/H3/H4アンタゴニスト/インバースアゴニスト活性等の他の潜在的治療パラダイムが考慮され得る。
化合物を合成または使用する方法、例えば化合物を投与することにより患者におけるヒスタミン受容体媒介性疾患を治療するための方法と共に、ヒスタミン受容体タイプ1(H1R)および/またはヒスタミン受容体タイプ4(H4R)を阻害することが見出された特定の新規化合物および医薬組成物を見出した。
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式I
I
またはその塩を有し、
式中、
破線は、結合が存在しても不在であってもよいことを示し、
X1およびX3は、独立して、[C(R2)(R3)]およびNR4より成る群から選択され、
X2は、[C(R5)(R6)]、NR7、O、およびSより成る群から選択され、
X4は、[C(R8)(R9)]、NR10、O、およびSより成る群から選択され、
X5は、[C(R11)(R12)]、NR13、O、およびSより成る群から選択され、
X6は、[C(R14)(R15)]、NR16、O、およびSより成る群から選択され、
X7は、[C(R17)(R18)]、NR19、O、S、および結合より成る群から選択され、
X8は、CおよびNより成る群から選択され、
一緒になって、X1〜X8は、完全に芳香族である二環系を形成し、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R1〜R42は、それぞれ独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
またはその塩を有し、
式中、
破線は、結合が存在しても不在であってもよいことを示し、
X1およびX3は、独立して、[C(R2)(R3)]およびNR4より成る群から選択され、
X2は、[C(R5)(R6)]、NR7、O、およびSより成る群から選択され、
X4は、[C(R8)(R9)]、NR10、O、およびSより成る群から選択され、
X5は、[C(R11)(R12)]、NR13、O、およびSより成る群から選択され、
X6は、[C(R14)(R15)]、NR16、O、およびSより成る群から選択され、
X7は、[C(R17)(R18)]、NR19、O、S、および結合より成る群から選択され、
X8は、CおよびNより成る群から選択され、
一緒になって、X1〜X8は、完全に芳香族である二環系を形成し、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R1〜R42は、それぞれ独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
本明細書で開示されている特定の化合物は、有用なヒスタミン受容体阻害活性を有し得、かつ治療または疾患の予防法、もしくはH1Rおよび/またはH4R活動的な役割を果たす状態において使用し得る。したがって、広範な態様において、ある実施形態はまた、薬剤的に許容される担体と共に、本明細書で開示される1つ以上の化合物を含む医薬組成物、ならびに化合物および組成物を産生および使用する方法を提供する。一部の実施形態は、H1Rおよび/またはH4Rを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、かかる治療を必要とする患者におけるH1Rおよび/またはH4R媒介障害の治療のための方法を提供し、治療は、本発明による化合物または組成物の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。また、H1Rおよび/またはH4Rの阻害により寛解された疾患または状態の治療のための薬物の製造における使用のため、本明細書に開示されている特定の化合物の使用も提供されている。
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式II
II
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群より選択され、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R1、R2、R14、およびR20〜R42は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
YがNR1[C(R20)(R21)]nであり、R1が水素であり、nが0である場合、Zは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
YがNR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mであり、nが2であり、mが0であり、WがNR38であり、R22およびR23が水素であり、かつR1およびR38が、共に連結されてピペラジン環を形成する場合、Zは、フェニルまたはメチルではない。
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群より選択され、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R1、R2、R14、およびR20〜R42は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
YがNR1[C(R20)(R21)]nであり、R1が水素であり、nが0である場合、Zは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
YがNR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mであり、nが2であり、mが0であり、WがNR38であり、R22およびR23が水素であり、かつR1およびR38が、共に連結されてピペラジン環を形成する場合、Zは、フェニルまたはメチルではない。
さらなる実施形態では、X1はNであり、Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、およびNR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mより成る群より選択され、WはNR38である。
さらなる実施形態では、R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群より選択される。
さらなる実施形態では、R11は水素であり、R14は、メチルであり、
さらなる実施形態では、Yは、NR1[C(R20)(R21)]nであり、
Nは、2〜3の整数であり、
Zは、
であり、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素および任意で置換される低級アルキルより成る群から選択され、
R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
任意の2つの隣接するR47、R48、R49、R50、またはR51は、共に連結されて、5,6、または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる。
さらなる実施形態では、Yは、NR1[C(R20)(R21)]nであり、
Nは、2〜3の整数であり、
Zは、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素および任意で置換される低級アルキルより成る群から選択され、
R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
任意の2つの隣接するR47、R48、R49、R50、またはR51は、共に連結されて、5,6、または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる。
さらなる実施形態では、X1は、Nであり、
Nは、2であり、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択される。
Nは、2であり、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される。
R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R1、R11、R20、およびR21は、それぞれ水素であり、R14は、メチルである。
さらなる実施形態では、R47〜R51は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R47、R48、R50、およびR51は、水素であって、R49は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R49は、塩素である。
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式IIIおよび構造式IV
III
IV
より成る群から選択される構造式またはその塩を有し、
式中、
A1およびA2は、それぞれ独立して、結合、−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−より成る群から選択され、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
R2、R14、およびR43〜R46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群より選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得る。
より成る群から選択される構造式またはその塩を有し、
式中、
A1およびA2は、それぞれ独立して、結合、−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−より成る群から選択され、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
R2、R14、およびR43〜R46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群より選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得る。
さらなる実施形態では、A1およびA2は、それぞれ独立して、−CH2−および−CH2CH2−より成る群から選択され、X1はNであり、R11およびR14は、独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、R43〜R46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、A1およびA2は−CH2−であり、R11は水素であり、R14はメチルであり、R43およびR46は水素であり、R44およびR45は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および低級ハロアルキルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、前記化合物は、構造式IIIを有し、R44は水素であり、R45はハロゲンである。
さらなる実施形態では、R45は塩素である。
さらなる実施形態では、化合物は構造式IVを有し、R44およびR45のうちの1つは水素であり、R44およびR45のうちのもう一方は、ハロゲンである。
さらなる実施形態では、R45は、塩素である。
本発明のある実施形態では、化合物は構造式V
V
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、5〜7員の飽和シクロアルキルであって、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミド、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得、
R1、R2、およびR14は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得る。
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、5〜7員の飽和シクロアルキルであって、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミド、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得、
R1、R2、およびR14は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得る。
さらなる実施形態では、X1はNであり、R1は水素であり、R11およびR14は、独立して水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、Zは、シクロヘキシルであり、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、および低級アルキルアミノより成る群から選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得る。
さらなる実施形態では、Zは、低級アルキルおよび低級アルコキシより成る群から選択される1つ以上の置換基と、4−位において任意で置換され得るシクロヘキシルであり、R11は水素であり、R14はメチルである。
さらなる実施形態では、Zは、4−アルキルシクロヘキシルである。
さらなる実施形態では、Zは、4−メチルシクロヘキシルである。
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式VI
VI
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R2、R14、およびR34は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる。
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R2、R14、およびR34は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる。
さらなる実施形態では、X1は、Nであって、R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R11は水素であり、R14はメチルである。
さらなる実施形態では、Zは、アルコキシルカルボニルおよびアシルより成る群から選択され、R34は、低級アルキルである。
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式IIIおよび構造式IV、
III
IV
より成る群から選択される構造式またはその塩を有し、
式中、
A1およびA2は、それぞれ独立して、結合、−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−より成る群から選択され、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
R2は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R14は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R43およびR46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R44およびR45は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アシル、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
但し、
化合物が、構造式IIIを有し、A1が−CH2−であり、R11が水素またはメチルであり、かつR14が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、R43〜R46のうちの少なくとも1つは、水素ではない。
より成る群から選択される構造式またはその塩を有し、
式中、
A1およびA2は、それぞれ独立して、結合、−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−より成る群から選択され、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
R2は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R14は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R43およびR46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R44およびR45は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アシル、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
但し、
化合物が、構造式IIIを有し、A1が−CH2−であり、R11が水素またはメチルであり、かつR14が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、R43〜R46のうちの少なくとも1つは、水素ではない。
さらなる実施形態では、A1とA2は、それぞれ独立して、−CH2−および−CH2CH2−より成る群から選択され、
X1はNであって、
R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R43〜R46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、とメルカプチルより成る群から選択される。
X1はNであって、
R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R43〜R46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、とメルカプチルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、A1およびA2は、−CH2−であり、R11は、水素であり、R14は、メチルであり、R43およびR46は、水素であり、R44およびR45は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および低級ハロアルキルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、この化合物は、構造式IIIを有し、R44は水素であり、R45はハロゲンである。
さらなる実施形態では、R45は、塩素である。
さらなる実施形態では、この化合物は、構造式IVを有し、R44およびR45のうちの一方は、水素であり、R44およびR45のうちのもう一方は、ハロゲンである。
さらなる実施形態では、R45は、塩素である。
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式II
II
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Yは、NR1[C(R20)(R21)]nであり、
nは、2〜3の整数であり、
Zは、
であり、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素と低級アルキルより成る群から選択され、
R11およびR14は、独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R2、R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
任意の2つの隣接するR47、R48、R49、R50、またはR51は、共に連結されて、5,6、または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
X1が、[C(R2)]であり、R1、R2、R20、およびR21が水素であり、R11がエチルであり、かつR14が水素である場合、R47〜R51のうち少なくとも1つは水素ではなく、
X1がNである場合、R20およびR21のうちの少なくとも一つは、低級アルキルであり、
X1が、N、R11、R14であり、かつR47〜R51が水素である場合、Yは、−CH2C(CH3)2−ではない。
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Yは、NR1[C(R20)(R21)]nであり、
nは、2〜3の整数であり、
Zは、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素と低級アルキルより成る群から選択され、
R11およびR14は、独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R2、R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
任意の2つの隣接するR47、R48、R49、R50、またはR51は、共に連結されて、5,6、または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
X1が、[C(R2)]であり、R1、R2、R20、およびR21が水素であり、R11がエチルであり、かつR14が水素である場合、R47〜R51のうち少なくとも1つは水素ではなく、
X1がNである場合、R20およびR21のうちの少なくとも一つは、低級アルキルであり、
X1が、N、R11、R14であり、かつR47〜R51が水素である場合、Yは、−CH2C(CH3)2−ではない。
さらなる実施形態では、X1は Nであり、nは2であり、かつR1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択され る。
さらなる実施形態では、R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R1およびR11は、それぞれ水素であり、R14は、メチルである。
さらなる実施形態では、R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R47、R48、R50、およびR51は、水素であり、
R49は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される。
R49は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R49は、塩素である。
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式V
V
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、5〜7員の飽和シクロアルキルであり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
但し、
R11がメチルであり、かつR14が水素である場合、Zは、2,3−ジメチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、R11およびR14の双方がメチルであるか、またはR11がエチルであり、かつR14が水素である場合、Zは、4−ヒドロキシシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、2−メチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、3−メチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、4−メチルシクロヘキシルではない。
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、5〜7員の飽和シクロアルキルであり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
但し、
R11がメチルであり、かつR14が水素である場合、Zは、2,3−ジメチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、R11およびR14の双方がメチルであるか、またはR11がエチルであり、かつR14が水素である場合、Zは、4−ヒドロキシシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、2−メチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、3−メチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、4−メチルシクロヘキシルではない。
さらなる実施形態では、X1は、Nであり、R1は、水素である。
さらなる実施形態では、Zは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、および低級アルキルアミノより成る群から選択される、少なくとも1つの置換基で任意で置換され得る、シクロヘキシルである。
さらなる実施形態では、Zは、低級アルキルおよび低級アルコキシより成る群から選択される置換基で、4位において置換されるシクロヘキシルであり、R11は、水素であり、R14は、メチルである。
さらなる実施形態では、Zは、4−アルキルシクロヘキシルである。
さらなる実施形態では、Zは、4−メチルシクロヘキシルである。
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式VI
VI
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R2、R14、およびR34は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる。
またはその塩を有し、
式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R2、R14、およびR34は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる。
さらなる実施形態では、X1は、Nであり、R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択される。
さらなる実施形態では、R11は、水素であり、R14はメチルである。
さらなる実施形態では、Zは、アルコキシルカルボニルおよびアシルより成る群から選択され、R34は、低級アルキルである。
本明細書で使用される以下の用語は、表示されている意味を有す。
値の範囲が開示され、表記法「n1〜n2」が使用され、n1およびn2が数字である場合、次いで別途指定されない限り、この表記法は、それら数字自体、および数字間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、末端値間で、および末端値を含みながら、複合的または連続的であり得る。例として、「2〜6個の炭素」の範囲は、炭素が整数単位であるため、2個、3個、4個、5個、および6個の炭素を含むことを意図している。例として、「1〜3μM(マイクロモル)」という範囲と比較されたい。この範囲は、1μM、3μM、およびその間にある任意の数の有効数字で、全ての値を含むことが意図される(例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
本明細書で使用される「約」という用語は、それが修飾する数値を条件付けることが意図され、かかる値を誤差限界内の変数として表す。データのチャートまたは表において提供されている平均値に対する標準偏差等の特定の誤差限界が記載されていない場合、「約」という用語は、有効数字を考慮し、その記載される値、および四捨五入によって含まれる範囲を包含する範囲を意味すると理解されたい。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アシル」という用語は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに結合する原子が炭素のいずれの他部分に結合するカルボニルを指す。「アセチル」基は、−C(O)CH3基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を通し、親分子部分に結合したアルキル基を指す。かかる基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
本明細書で、単独もしくは組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、1つ以上の二重結合および2〜20個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、前記アルケニルは、2〜6個の炭素原子を含むであろう。「アルケニレン」という用語は、2つ以上の、エテニレン[(−CH=CH−)、(−C::C−)]等の位に結合する、炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、2−メチルプロペニル、1、4−ブタジエニル等を含む。別途指定されない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含み得る。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を指し、用語アルキルは以下の様に定義される。好適なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。ある実施形態では、前記アルキル基は1〜10個の炭素原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書で定義される様に任意で置換され得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、メチレン(−CH2−)等の2つ以上の位に結合している直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別途指定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を通し、親分子部分に結合するアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化され得、例えば、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N、N−ジメチルアミノ、N、N−エチルメチルアミノ等の基を形成する。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキリデン」という用語は、アルニケル基が結合する部分に属する、炭素−炭素二重結合のある炭素原子におけるアルケニル基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキルチオエーテル(R−S−)基を指し、そこでアルキルという用語は、上記に定義されるようであり、かつ硫黄は、単独または二重に酸化され得る。好適なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、1つ以上の三重結合を有し、ならびに2〜20個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、このアルキニル基は、2〜6個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン(−C:::C−、−C≡C−)等の2つの位置に結合する炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−1−イル、ブチン−2−イル、ペンチン−1−イル、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシン−2−イル等が挙げられる。別途指定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は、以下で説明されるように、カルボニル基を通し、親分子部分に結合し、逆もまた同様であるアミノ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「C−アミド」という用語は、本明細書で説明されるRを伴う-C(=O)-NR2基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「N−アミド」という用語は、本明細書で説明されるRを伴うRC(=O)NH-基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アシルアミノ」という用語は、アミノ基を通し親部分に結合する、アシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ(CH3C(O)NH−)である。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アミノ」という用語は、−NRR’を指し、RおよびR’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル、より成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換され得る。加えて、RおよびR’は、ヘテロシクロアルキルを形成するため併用され得、これらのいずれかは、任意で置換され得る。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリール」という用語は、かかる大環状系が融合する1つ、2つ、または3つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アンスラセニル、およびフェナントリル等の芳香族基を包含する。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、アルケニル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、アルコキシ基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
本明細書に、単独または組み合わせて使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4−フェニルブチリル、(2−ナフチル)アセチル、4−クロロヒドロシンナモイル等のアリール−置換アルカンカルボン酸に由来するアシル基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールオキシという用語は、オキシを通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ベンゾ」および「ベンズ」は、ベンゼンに由来する二価基C6H4=を指す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「カルバメート」という用語は、窒素または酸末端のいずれかからの親分子部分に結合し得、ならびに本明細書で説明されるように任意で置換され得る、カルバミン酸のエステル(−NHCOO−)を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「O−カルバモイル」という用語は、本明細書で説明されるRおよびR’を伴う-OC(O)NRR’基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「N−カルバモイル」という用語は、本明細書で説明されるRおよびR’を伴う、ROC(O)NR’-基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用されるカルボニル」という用語は、ホルミル[−C(O)H]および組み合わせでは、−C(O)−基を含む。
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−C(O)OH、またはカルボキシル酸塩等の対応する「カルボキシ酸」活性を指す。「O−カルボキシ」基は、RC(O)O−基を指し、Rは、本明細書で定義されている。「C−カルボキシ」基は、−C(O)OR基を指し、Rは、本明細書で定義されている。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「シアノ」という用語は、−CNを指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「シクロアルキル」また、あるいは「炭素環式化合物」という用語は、飽和または部分的に飽和された単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、それぞれの環状部分は、3〜12個の炭素原子環員を含有し、かつ任意で、本明細書で定義されるように任意で置換されるベンゾ縮合環系であり得る。ある実施形態にでは、前記シクロアルキルは、5〜7個の炭素原子を含むであろう。かかるシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、アダマンチル等が含まれる。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等の双方の融合環系、および複数環状(多中心性)飽和または部分不飽和型を含むことを意図する。異性体の後方型は、一般にビシクロ[1,1,1]ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ[3,2,1]オクタンにより例証される。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「エステル」という用語は、炭素原子に連結した2つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「エーテル」という用語は、炭素原子に連結した2つの部分を架橋するオキシ基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素 原子を通し、親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロアルキル」という用語は、上記で定義された意味を有すアルキル基を指し、1つ以上の水素がハロゲンと交換される。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えば、その基内で、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を有しえる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同じハロ原子または、異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、2つ以上の位に結合するハロアルキル基を指す例として、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、クロロメチレン(−CHCl−)等を含む。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロアルキル」という用語は、完全に飽和している、または1〜3度の不飽和を含有している述べられた数の炭素原子ならびにO、N、およびSより成る群から選択される1〜3つのヘテロ原子より成る、安定直鎖または分岐鎖、もしくは環状炭化水素基、もしくはその併用物を指し、ならびに窒素および硫黄原子は、任意で酸化され得、かつ窒素ヘテロ原子は、任意で第四級化され得る。O、N、およびSヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のうち部位に配置され得る。最大で2個のヘテロ原子は、例えば、−CH2−NH−OCH3等のように連続し得る。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、3〜7員の不飽和ヘテロ単環式環、または融合単環式、二環式、または三環式環系を指し、そこにおいて、少なくとも1つの融合環は、O、S、およびNより成る群から選択される少なくとも1つの原子を含有する芳香族である。ある実施形態において、前記ヘテロアリールは、5〜7個の炭素原子を含むであろうであろう。用語はまた、融合ポリ環状基を包含し、複素環は、アリール環と融合され、ヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と融合され、ヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と融合、またはヘテロアリール環は、シクロアルキル環と融合される。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等を含む。例示的三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、ブフェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」という用語は、環員として、少なくとも1つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、または完全に不飽和な単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、それぞれの前記ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、および硫黄より成る群から選択される。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、1〜4個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、1〜2個のヘテロ原子を含むであろう。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれの環において3〜8個の環員を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれの環において、3〜7個の環員を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルそれぞれの環において、5〜6個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のN−オキシド、および炭素縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、加えて、双方の用語はまた、本明細書で定義されるように、複素環は、アリール基または付加的複素環基と融合する系を含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル等が挙げられる。複素環基は、具体的に禁止されない限り、任意で置換される。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドラジニル」という用語は、単結合により連結している2つのアミノ基、すなわち−N−N−を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシ」という用語は、−OHを指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を通し、親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「イミノ」という用語は、=N−を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、=N(OH)および=N−O−を指す。
「主鎖において」という語句は、本明細書で開示される式のいずれか1つの化合物への基の結合点より開始する炭素原子の最長の近接もしくは隣接鎖を指す。
「イソシアナート」という用語は、−NCO基を指す。
「イソチオシアナート」という用語は、−NCS基を指す。
「原子の直鎖状鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された原子の最長の直鎖を指す。
本明細書で使用される、単独または組み合わせて「低級」という用語は、別途具体的に定義されない限り、1個〜6個以内の炭素原子を含有することを意味する。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級アリール」という用語は、提供されるように任意で置換され得るフェニルまたはナフチルを意味する。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロアルキル」という用語は、完全に飽和された、または1〜3度の不飽和を含有し、1個〜6個(そのうちの1個〜3個がO、N、およびSより成る群から選択されるヘテロ原子である)原子より成り、ならびに残存する原子は炭素である、安定直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその併用物を指す。窒素および硫黄原子は、任意で酸化され得、ならびに窒素ヘテロ原子は、任意で第四級化され得る。ヘテロ原子O、N、およびSは、ヘテロアルキル基のうち部または末端位いずれに配置され得る。2つまでのヘテロ原子は、例えば、−CH2−NH−OCH3等のように連続し得る。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、1)単環式ヘテロアリールは、5つまたは6つの環員より成り、1つおよび4つの前記員間がO、S、およびNより成る群から選択されるヘテロ原子であり得る、または2)二環式ヘテロアリールは、それら間でO、S、およびNより成る群から選択される1個〜4個のヘテロ原子を含み、それぞれの融合環が5つまたは6つの環員を含む、のいずれかを意味する。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級シクロアルキル」という用語は、3および6環員間を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、3つ〜6つの環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、それらの1つ〜4つは、O、S、およびNより成る群から選択され得るヘテロ原子であり得る。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であり得る。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級アミノ」という用語は、−NRR ’を指し、RおよびR’は、独立して水素および任意で置換される低級アルキルより成る群から選択され。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「メルカプチル」という用語は、RS−基を指し、Rは、本明細書で定義される通りである。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ニトロ」という用語は、−NO2を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は、−O−を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「オキソ」という用語は、=Oを指す。
「パーハロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子により交換されるアルコキシ基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「パーハロアルキル」という用語は、水素原子の全てが、ハロゲン原子により交換されるアルキル基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は、−SO3H基を指し、スルホン酸としてのその活性は塩形成において使用される。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルファニル」という用語は、−S−を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルフィニル」という用語は、
−S(O)−を指す。
−S(O)−を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルホニル」という用語は、−S(O)2−を指す。
「N-スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を伴うRS(=O)2NR’-基を指す。
「S-スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を伴う-S(=O)2NRR’基を指す。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「チア」および「チオ」という用語は、−S−基またはエーテルを指し、酸素は硫黄と交換される。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「チオール」という用語は、−SH基を指す。
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独では、チオホルミル−C(S)Hを含み、ならびに組み合わせでは、−C(S)−基を含む。
「N-チオカルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を伴うROC(S)NR’−基を指す。
「O-チオカルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を伴う−OC(S)NRR’基を指す。
「チオシアネート」という用語は、−CNS基を指す。
本明細書のいずれの定義も、複合構造基(composite structural group)を説明するため、いずれの他定義とも組み合わせで使用できる。慣例により、いずれのかかる定義の垂下要素も、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を通し親分子に結合したアルキル基を表し、ならびにアルコキシアルキルという用語は、アルキル基を通し親分子に結合したアルコキシ基を表す。
基が「無し」と成ると定義される時、基が不在であることを意味する。
「任意で置換される」という用語は、前駆基が、置換または非置換であることを意味する。置換された時、「任意で置換される」基の置換基としては、単独または組み合わされた以下の基または特定の指定された一連の基である、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステラーゼ、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸、スルホン酸、三置換シリル、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素から、独立して選択される1つ以上の置換基が挙げられるが、これらに限定されない。2つの置換基は、例えば、メチレンジオキシまたはエチルエンジオキシを形成する0〜3個のヘテロ原子より構成される融合5,6、または7員炭素環状または複素環を形成するため連結し得る。任意置換基は非置換型(例えば、−CH2CH3)、完全置換型(例えば、−CF2CF3)、一置換型(例えば、−CH2CH2F)であり得、または完全置換型および一置換型のどの中間レベル(例えば、−CH2CF3)でも置換され得る。置換に関する条件なしに置換基が記載されている場合、置換および非置換型双方の形態が包含される。置換基が「置換基型」の条件がある場合、置換基方形態が具体的に意図される。加えて、特定の部分と異なる一連の任意置換基は必要に応じて定義され得、これらの場合には、任意置換は即時に以下の語句「と任意で置換される」と定義されるであろう。
Rという用語またはR’という用語は、それら自体によって出現しかつ番号表示(number designation)を持たず、別途定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルより成る群から選択される部分を指し、これらのいずれも、任意で置換され得る。かかるRおよびR’基は、本明細書で定義されるように、任意で置換されると理解されたい。R基が、番号表示を有するか否かにかかわらず、R、R’、およびn=(1、2、3、…n)であるRnを含む全てのR基、全ての置換基、および全ての用語は、基からの選択の面で、その他全てから独立していると理解されたい。いずれの変数、置換基、または用語(例えば、アリール、複素環、R等)は、式または一般構造において一回を超えて出現すべきである、その定義は、それぞれの出現において、全ての他出現では、定義から独立している。当業者は、特定基が、親分子に付着し得る、または記載されるようにいずれかの末端からのエレメントの鎖における位を占有し得ることを、をさらに認識するであろう。したがって、例としてのみ、−C(O)N(R)−等の非対称基は、炭素または窒素のいずれかで、親部分に結合し得る。
不斉中心は、本明細書で開示される化合物において存在する。これら中心は、キラル炭素原子周囲での置換基の立体配置により、記号「R」または「S」により示される。本発明は、ジアステレオ異性、鏡像異性体、およびエピマー型を含む全ての立体科学的異性体形のみならず、d−異性体および1−異性体、およびその混合物を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心もしくは鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への転換等の分離、続いて分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、またはいずれの当該技術分野では既知の他の適切な方法も含有する市販の出発物質から合成的に調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販され得るかまたは当該技術分野では既知の技術により作成され得かつ分解され得るかのいずれかである。加えて、本明細書で開示される化合物は機何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、およびズサメン(Z)異性体のみならず、適切なその混合物を含む。加えて、化合物は、互変異性体として存在し得、全ての互変異性体異性体が、本発明により提供される。加えて、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和物のみならず、水、エタノール等の薬剤的に許容される溶剤を伴う溶媒和形態に存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価とみなされる。
「結合」という用語は、2つの原子間における共有結合を指し、もしくは原子が結合によって連結される時、2つの部分は、さらに大型の部分構造の一部と考えられる。結合は、別途指定されない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子図面における2つの原子間の破線は、付加結合が、その位において存在または不在であり得ることを示す。
本明細書で使用される「疾患」という用語は、概して「障害」および「状態」(医学的状態における)という用語と同義、ならびに互換的に使用され、それらの用語全てが、ヒトまたは動物体の、または正常機能を損なわせるその部分の異常状態を反映するという意味で、同義、ならびに互換的に使用され、典型的には、徴候および症状を区別することにより表され、ならびにヒトまたは動物が低下した生存期間または生活の質を有する原因となる。
「併用療法」という用語は、本開示において説明される治療状態または障害を治療するための2つ以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、定率の活性成分を有する単一のカプセル、またはそれぞれの活性成分に対する複数の別々のカプセル等の実質的に同時の様式でのこれら治療薬の同時投与を包含する。加えて、かかる投与はまた、連続的な様式でのそれぞれの種類の治療薬の使用を包含する。いずれの場合でも、治療法は、本明細書において説明される状態または障害の治療において、合剤の有益効果を提供し得る。
本明細書で使用される「阻害」(および広義では、「阻害剤」)という用語は、ニュートラルアンタゴニズム、インバースアゴニズム、競合阻害、および非競合阻害(アロステリック阻害等)等の全ての型の機能タンパク質(例えば、酵素、キナーゼ、受容体、チャネル等)阻害を包含する。阻害は、以下で定義されるIC50の観点により表わされ得る。
ある実施形態では、「H1R阻害剤」は、概して本明細書に説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定される、約100μM未満およびさらに典型的には約50μM未満のヒスタミン受容体タイプ1に関するIC50を示す化合物を指すために本明細書で使用されている。同様に、「H4R阻害剤」は、本明細書下記に概して説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定される、約100μM未満およびさらに典型的には約50μMのヒスタミン受容体タイプ4に関するIC50を示す化合物を指すために本明細書で使用される「H1/H4阻害剤」は、本明細書に説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定される、約100μM未満およびさらに典型的には約50μMのヒスタミン受容体タイプ1およびヒスタミン受容体タイプ4の双方に関するIC50を示す化合物を指すために本明細書で使用され、阻害の量は、それぞれにおいて受容体同等である必要はないが、無視されるべきではない。ある実施形態では、例えば、生体外リガンド結合アッセイプロトコルの場合等において、「IC50」は、天然リガンドを置換するのに必要とされる、または最大半量に対する参照基準である阻害剤の濃度である。他の実施形態では、例えば、機能的読み取り値を有する特定の細胞または生体内プロトコルの場合等において、「IC50」は、機能タンパク質(例えば、H1Rおよび/またはH4R)の活性を最大半量まで減少させる阻害剤の濃度である。本明細書で開示される特定の化合物は、H1Rおよび/またはH4Rに対し阻害活性を示すことが発見された。ある実施形態では、化合物は約10μM未満のH1Rおよび/またはH4Rに関するIC50を表し、さらなる実施形態では、化合物は約5μM未満のH1Rおよび/またはH4Rに関するIC50を表し、さらなる実施形態では、化合物物は約1μM未満のH1Rおよび/またはH4Rに関するIC50を表し、さらなる実施形態では、化合物は本明細書に説明されるH1Rおよび/またはH4Rアッセイにおいて測定されるように、約200nM未満のH1Rおよび/またはH4Rに関するIC50を表す。
「治療有効性」という語句は、疾患または障害の治療において使用される活性成分の量を限定することを意図する。この量は、前記疾患または障害を減少または除去する目標を達成し得る。
「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー反応がなく患者の組織との接触のための使用に好適であり、合理的有益性/リスク比と釣り合い、かつそれらの使用目的に有効であるそれら化合物(または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等)を指す。
本明細書で使用される、患者の「治療」への言及は予防法を含むことを意図する。「患者」という用語は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例として、ヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、生体内においてさらに活性的であるように作られた化合物である。本明細書で開示される特定の化合物はまた、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry, Biochemistry, and Enzymology(Testa,Bernard and Mayer,Joachim M.Wiley−VHCA,Zurich,Switzerland 2003)で説明されるように、プロドラッグとして存在する。本明細書に説明される化合物のプロドラッグは、化合物を提供するために、生理的状態下において容易に化学変化をうけるように化合物の構造的に修飾された形態である。加えて、プロドラッグは、体外環境における化学的または生化学的方法によって化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼付容器(transdermal patch reservoir)へ好適な酵素または化学的試薬と置かれた時、緩徐に化合物へと転換され得る。プロドラッグは幾つかの状況において、化合物、または親薬物よりも容易に投与できることから、しばしば有用である。それらは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物より医薬組成物において改善された溶解性を有し得る。多種多様なプロドラッグ誘導体、プロドラッグの加水切断、または酸化活性に頼るもの等は当該技術分野では既知である。プロドラッグの一例は、エステル(プロドラッグ)として投与される化合物であるが、それらに限定されず、しかし次いで、活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解される。付加的例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本明細書で開示される化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む、上記で列挙された塩形態の化合物を含む。好適な塩は、有機および無機酸双方と形成されるものを含む。かかる酸付加塩は、通常薬剤的に許容され得る。しかしながら、薬剤的に許容されていない塩である塩は、化合物の調製および精製においてその有用性が問われ得る。塩基付加塩はまた、形成され得および薬剤的に許容される。塩の調製および選択に対するより完全な議論については、Pharmaceutical Salts:Properties,Selectio,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley−VCHA,Zurich,Switzerland,2002)を参照されたい。
本明細書で使用される「治療上許容される塩」という用語は、水溶性または油溶性、もしくは分散可能であり、本明細書で定義するように治療上許容可能である、本明細書で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製の際に調製され得、または個別に適切な遊離塩基形態の化合物と好適な酸とを反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸、アジビン酸、アルギン酸、L−アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸(べシル酸)、重硫酸、酪酸、樟脳酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、グルコン酸、ギ酸、フマル酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素、2−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、マロン酸、DL−マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ホスホン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、コハク酸、スルホン酸、酒石酸、L−酒石酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸塩、グルタミン酸、炭酸水素、パラトルエンスルホン酸(p−トシル酸)、およびウンデカン酸を含む。また、本明細書で開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、臭化物、およびヨウ化物;ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸;デシル、ラウリル、ミスチル、およびステリルクロライド、臭化物、およびヨウ化物;ならびにベンジル、およびフェネチル臭化物と第四級化され得る。治療上許容される付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、臭化水素、硫黄、およびリン酸等の無機酸、ならびにショウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩はまた、化合物の配位によりアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンと形成され得る。よって、本発明は、本明細書で開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を想定する。
塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製の際、水酸化物、炭酸、または金属陽イオンの炭酸水素等の好適な塩基と、もしくはアンモニアもしくは有機第一級、第二級、または第三級アミンとカルボキシ基が反応することにより、調製され得る。治療上許容される塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネエチルアミン、1−エフェンアミン(ephenamine)、およびN,N’−ジベンジルエチルエンジアミン等の無毒性第四級アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチルエンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
主題発明の化合物が化学原料として投与可能であり得ると同時に、それらはまた医薬製剤として提示され得る。故に、本明細書に提供される医薬製剤は、薬剤的に許容される1つ以上のその担体および任意で1つ以上の他の治療成分と一緒に、1つ以上の本明細書で開示される特定の化合物、または1つ以上の薬剤的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、またはその溶媒和化合物を含む。担体は、製剤の他成分と適合およびそのレシピエントに対し非有害という意味で「許容可能」でなければならない。適した製剤は、選択された投与経路に依存する。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて、いずれの周知の技術、担体、および賦形剤も好適として使用され得るおよび当該技術分野において理解されている。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術分野では既知のいずれの様式、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成(dragee−making)、研和、乳化、被包、補足または加圧工程の手段により、製造され得る。
製剤は、ほとんどの好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得るが、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む)、腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および局所(皮膚、頬側、舌下、眼、および眼内を含む)投与に好適であるものが挙げられる。製剤は、便宜に単位剤形として提示され得および当薬学技術分野では既知のいずれの方法によっても調製され得る。典型的には、これら方法は、主題発明の化合物または薬剤的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、またはその溶媒和化合物(「活性成分」)を1つ以上の付属成分を構成する担体との関連へと導く方法を含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固形担体、または両方と、均一かつ密接に関連付けることによって調製され、必要である場合、生成物を所望の製剤へと成型する。
本明細書で開示される経口投与に好適な化合物の製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の分散単位で提示され得、粉末または顆粒、溶液または水性液もしくは非水性液体における懸濁剤、または水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁液として、それぞれ所定の量の活性成分を含有する。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提示され得る。
経口的に使用され得る医薬品製剤としては、錠剤、ゼラチン製プッシュフィット型(push-fit)カプセル、並びに軟性、ゼラチン製封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトール等可塑剤が挙げられる。錠剤は、加圧または成形によって、任意で1つ以上の付属成分と作成され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性、または分散剤と任意で混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械において加圧することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械において成形することにより作成し得る。錠剤は、任意でコーティングまたはスコア化され得、かつそこで活性成分の緩徐または制御放出を提供するために調合され得る。経口投与に対する全ての製剤は、かかる投与に対し好適な薬用量でなければいけない。プッシュフィット型(push-fit)カプセルは、乳糖等の賦形剤、澱粉等の結合剤、および/または滑石またはマグネシウムステアリン酸等の潤滑剤および任意で、安定剤との混合物において活性成分を含み得る。軟カプセルで活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体において溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤は、添加し得る。糖衣錠コアは、好適なコーティングを提供される。この目的のため、任意でアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/またはチタンジオキシド、ラッカー溶液、および好適な有機溶剤または溶剤混合物を含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を、錠剤または糖衣コーティングに添加することができる。
カプセルおよび錠剤等の経口医薬製剤における使用のための賦形剤または希釈剤の例としては、乳糖、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、圧縮糖、微結晶性セルロース(MCC)、粉末セルロース、コーンスターチ、アルファ化でんぷん、デキストレート、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、カルシウム炭酸、二塩基性カルシウムリン酸、三塩基性カルシウムリン酸、カルシウム硫酸、マグネシウム炭酸、マグネシウムオキシド、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、使用される乳糖が乳糖一水和物である場合等において複合型溶剤分子を有し得る。賦形剤は、賦形剤PROSOLV(登録商標)(JRS Pharmaより入手可能)の場合等の、専売製品であり得る。PROSOLVは専売の、任意で高密度である、98%微結晶性セルロースおよび2%コロイド製二酸化ケイ素から構成されるケイ化微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースのケイ化は、特許取得済のプロセスにより達成され、コロイド製二酸化ケイ素および微結晶性セルロース間の密接な関連をもたらす。ProSolvは、粒径に基づき異なる等級で提供され、白色またはほぼ白色の微粒子または粒状粉末で、実質的に水、アセトン、エタノール、トルエン、および希酸中で不溶性であり、ナトリウム水酸化物の50g/1溶液である。
カプセルおよび錠剤等の経口医薬製剤における使用に対する崩壊剤の例としては、ナトリウム澱粉グリコール酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン)、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化でんぷん、およびナトリウムアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
加えて、流動促進剤および潤滑剤は、混合で賦形剤の均一混合を確保するために経口医薬製剤において使用され得る。潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトレイン酸グリセリン、硬化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、ナトリウム安息香酸、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素(SiO2)、滑石コーンスターチ、およびポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない、ポロキサマー(またはBASF Corporationより入手可能であるLUTROL(登録商標))は、親水性ポリエチレングリコールホモポリマーがセグメントAおよび疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーがセグメントBであるABAブロック共重合体である。
錠剤結合剤の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリル酸、ポビドン、アルファ化でんぷん、ナトリウムアルギン酸、澱粉、ショ糖、トラガント、およびゼインを含むがこれらに限定されない。
化合物は、注入による非経口投与、例えば、ボーラス注入または持続点滴による、調合され得る。注入のための製剤は、添加保存料と共に単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示され得る。組成物は、懸濁液、油性または水性媒体における溶液または乳濁液等の形態を取り得、および懸濁剤、安定化剤および/または分散剤等の調合剤(formulatory agent)を含有し得る。製剤は、単位投与または多投与量容器、例えば溶封したアンプルおよびバイアル中に存在し得て、かつ粉末形態または滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または発熱原を含まない減菌水の使用前即時の添加のみを必要とする真空の中で凍らせ乾かした状態(凍結乾燥)で貯蔵され得る。即時注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤の上記された種から調製され得る。
非経口投与の製剤は、抗酸化物質を含有し得る活性化合物の水性および非水性(油性)減菌注射液、緩衝液、静菌性および対象とするレシピエントの血液と共に等張性を製剤に与える溶質、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含む。好適な親油性溶剤または媒体は、ゴマ油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソーム等の合成脂肪酸エステル等の脂肪油を含む。水溶液注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘性を増加する物質を含有し得る。任意で、懸濁剤はまた、高濃縮溶液の調製を可能にさせるため、化合物の溶解度を増加する好適な安定剤または薬剤を含有し得る。
前述された製剤に加えて、化合物はまたデポー調製としても調合され得る。かかる長期間作用製剤は、刺入(例えば、皮下または筋肉内)もしくは筋肉内注射により、投与され得る。したがって、例えば、化合物は好適なポリマーまたは疎水性物質(例えば、許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂、もしくは難溶性誘導体(例えば難溶性塩として)と調合され得る。
口腔または舌下投与では、組成物は、錠剤、薬用キャンディー、トローチ剤、または従来の様式で調合されたゲル形態を取り得える。かかる組成物は、ショ糖およびアカシアまたはトラガント等の芳香剤を添加した基剤で活性成分を含み得る。
化合物はまたは、座薬または保持浣腸、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等に基づく従来の座薬を含有する等の直腸組成物が調合され得る。
本明細書で開示される特定の化合物は、局所的に投与され得、すなわち非全身性投与による。これは、本明細書で開示される化合物の応用は、表皮外部または頬側口腔およびかかる化合物の耳、眼、および鼻への滴下を含み、よって化合物有意には血流へ進入しない。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
局所投与に好適な製剤は、皮膚から炎症部位への浸透に好適である、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏剤、またはペースト剤、および眼、耳、または鼻への投与に好適な液滴等の液体または半液体調製を含む。局所投与の活性成分は、例えば、製剤の0.001%〜10%w/w(重量)を含み得る。ある実施形態では、活性成分は、10%w/wの量を含む。他の実施形態では、それは、5%w/w未満含み得る。ある実施形態では、活性成分は、2%w/w〜5%w/w含み得る。他の実施形態では、それは、製剤の0.1%〜1%w/wを含み得る。
本発明の局所点眼用、耳用、および鼻用製剤は、活性成分に加えて、賦形剤を含み得る。かかる製剤に使用される賦形剤は、一般的に等張化剤、保存料、キレート化剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定化剤、快適性増進剤(comfort−enhancing agent)、ポリマー、皮膚軟化薬、pH調整剤、および/または潤滑剤を含む。本発明の製剤で使用されるいずれの多様な賦形剤は、水、水および水混和性溶媒剤の混合物であるC1−C7−アルカノール、植物油または0.5〜5%非毒性の水溶性ポリマーを含む鉱物油、天然物であるアルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、およびアカシア等、澱粉誘導体である澱粉酢酸およびヒドロキシプロピルデンプン等、ならびに他の合成製品であるポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋したポリアクリル酸、およびそれら製品の混合物等を含む。賦形剤の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の1〜100,000倍である。好ましい実施形態では、製剤に含まれる賦形剤は、典型的には、製剤の活性成分に関するそれらの不活性に基づき選択される。
点眼用、耳用、および鼻用製剤と関連して、好適な浸透圧調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール等のが挙げられるが、これらに限定されない、好適な緩衝剤としては、リン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性界面活性剤(しかし界面活性剤が好ましい)、Procol(登録商標)CS20等のRLM100、POE20セチルステアリルエーテル、ならびにPluronic(登録商標)F68等のポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される製剤は、1つ以上の保存料を含み得る。かかる保存料の例としては、p−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコールであるクロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノール等、グアニジン誘導体であるポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−1、AMP−95等のアミノアルコール、またはソルビン酸が挙げられる。ある実施形態では、製剤は、保存剤が必要ではないように、自己保持であり得る。
点眼用、耳用、または鼻用投与のため、製剤は、溶液、懸濁液、またはゲルであり得る。好ましい態様では、眼、鼻、または耳への局所投与のため製剤は、液滴の形態の水性溶液の状態である。「水性」という用語は、典型的に、水性製剤を示し、製剤は>50%、さらに好ましくは>75%、特に>90%重量の水である。これら液滴は、好ましくは無菌であるアンプルから送達され得るため、製剤の静菌性成分が不必要となる。代替として、液滴は、好ましくはいずれの保存料も製剤から抽出する装置を含み得る複数回用量ボトルから送達されてもよく、かかる装置は当該技術分野では既知である。
眼科疾患において、本発明の成分は、濃縮ゲルまたは同様の賦形剤、もしくは眼瞼下に置かれる溶解可能挿入物として眼へと送達され得る。
眼への局所投与に適合している本発明の製剤は、蒸発および/または疾患に起因するいずれの涙液の高浸透圧とも対抗するために好ましくは等張性、またはわずかに低浸透圧性である。これは、製剤の浸透圧を210−320ミリオスモル毎キログラム(mOsm/kg)のレベルまたは付近へ導くため等張化剤を必要とし得る。本発明の製剤は、概して220−320mOsm/kgの範囲の浸透圧を有し、ならびに好ましくは235〜300mOsm/kgの範囲の浸透圧を有する。点眼用製剤は一般的には無菌水溶液として調合され得る。
ある点眼用の実施形態では、本発明の組成物は、1つ以上の代用涙液と調合される。多様な代用涙液が、当該技術分野では既知であり、かつ、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール等の単量体ポリオール;ポリエチレングリコール等の重合体ポリオール;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースエステル;デキストラン70等のデキストラン;ポリビニルアルコール等のビニルポリマー;およびカルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940、およびカルボマー974P等のカルボマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある製剤は、コンタクトレンズまたは他の点眼用製品と共に使用し得る。
好ましい製剤は、製剤をpH約4.5〜pH約8で維持する緩衝系を使用し調製される。最も好ましい製剤のpHは7〜8である。
特定の実施形態では、本発明の製剤は、1日に1回投与される。しかしながら、製剤はまた、週に1回、5日に1回、3日に1回、2日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、1日に5回、1日に6回、1日に8回、毎時間、もしくは任意のさらに大きい頻度を含むいずれの投与頻度での投与に対しても調合され得る。かかる用量投薬頻度はまた、治療療法に依存し異なる持続時間の時間を維持する。特定の治療療法の持続期間は、単回投与〜何ヶ月または何年と伸張する療法と、異なり得る。製剤は、異なる薬用量で投与されるが、典型的な薬用量は、各投与におき1〜2液滴であり、もしくはゲルまたは他の製剤と匹敵する量である。当業者は、具体的表示のために治療療法が判定されることを周知であり得る。
局所または経皮投与のためのゲルは、概して、揮発性溶媒剤、非揮発性溶媒剤、および水の混合物を含み得る。ある実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶剤成分は、低級(C1−C6)アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含み得る。さらなる実施形態では、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤成分は、浸透向上として作用すると同時に、蒸発するにつれ皮膚において冷却効果をもたらすものと考えられる。緩衝溶媒系の非揮発性溶剤部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。ある実施形態では、プロピレングリコールが使用される。非揮発性溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、ならびに緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。この非揮発性溶剤成分の量は揮発性溶媒剤と共に、使用される医薬品化合物または薬物により決定される。揮発性溶剤が系において過少である場合、医薬品化合物は、揮発性溶媒剤の蒸発により結晶化され得るが、過多は、溶剤混合物からの乏しい薬物放出により生物学的利用率の欠如をもたらす。緩衝溶媒系の緩衝成分は、当該技術分野において一般的に使用される任意の緩衝剤から選択され得、ある実施形態では、水が使用される。成分の公比は、約20%の非揮発性溶媒剤、約40%の揮発性溶媒剤、および約40%の水である。これらは、局所組成物へ添加され得る幾つかの任意成分である。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むが、これらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー(ガウアおよびその誘導体等)および化粧品剤含み得るが、これらに限定されない。
ローションは、皮膚または眼への適用に好適なものを含む。アイローションは、任意で殺菌剤含有する無菌水性溶液を含み、ならびに液滴の調製のためのものと同様の方法で調製し得る。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤はまた、アルコールもしくはアセトン等の乾燥を促進するおよび皮膚を冷却する薬剤、および/またはグリセロールもしくはヒマシ油または落花生油等の油等の保湿剤を含み得る。
クリーム、軟膏剤、またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固形製剤である。それらは、単独または溶液中もしくは水性または非水性液体中の懸濁剤中で、好適な機構の助けにより細かく分けられた、または粉末形態の活性成分をグリース状または非グリース状の塩基と混合することにより作成され得る。塩基は、硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけん等の炭化水素;粘液、アーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ族、トウゴマ、またはオリーブ油等の天然油;等プロピレングリコールまたはmacrogel等のアルコールを伴うステアリン酸またはオレイン酸等の羊毛脂もしくはその誘導体もしくは脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体等の陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤のいずれの好適な表面活性剤を組み込み得る。天然ガム等の懸濁化剤、珪土(silicaceous silicas)等のセルロース誘導体または無機物質、およびラノリン等の他成分もまた含まれ得る。
液滴は、減菌水性または油性溶液または懸濁液を含み得、ならびに殺菌性および/または殺真菌性剤および/または他の任意の好適な保存料の好適な水性溶液で活性成分を溶解することによって調製され得、ならびにある実施形態では、表面活性剤が含まれる。その結果得られる溶液を、次いで濾過により清澄化し、密封された好適な容器に移し、その後30分間98〜100℃にて維持またはオートクレーブすることによって滅菌することができる。あるいは、溶液を、濾過により無菌化され、無菌技術により容器へと移され得る。液滴での包含に好適な殺菌性および殺真菌性剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀(0.002%)、ベンザルコニウムクロライド(0.01%)、およびクロルヘキシジン酢酸(0.01%)である。油性溶液の調製に好適な溶剤は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
口内への局所投与、例えば頬側または舌下、のための製剤は、ショ糖、およびアカシア、またはトラガント等の風味付けされた基剤の活性成分を含む薬用キャンディー、ならびにゼラチン、およびグリセリン、またはショ糖およびアカシア等の基剤の活性成分を含むトローチ剤を含む。
吸入による投与に対し、化合物は、散布器、噴霧器加圧パック、またはエアゾールスプレーを送達する他の便宜的な方法から便宜に送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体等の好適な噴霧剤を含み得る。加圧エアゾールの場合では、投薬単位は、計量された量を送達するため弁を提供することによって判定され得る。交互に、吸入または散布による投与に対し、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物および乳糖または澱粉等の好適な粉末基の粉末混合の形態を取り得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または散布器の補助で投与され得る単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター包装で提示され得る。
好ましい単位投与製剤は、本明細書下記に記載される活性成分の有効量、またはその適切な画分を含有するものである。
特に上記で言及される成分に加え、特に上記で説明される製剤は、当該製剤のタイプを考慮し当該技術分野において従来の他の薬剤、例えば経口投与に好適な香料を含み得るものを含み得ると理解されたい。
化合物は、経口的にまたは注入を通し、一日あたり0.1〜500mg/kgの用量が投与され得る。成人に対する用量範囲は、概して一日あたり5mg〜2gである。錠剤または分散単位で提供される他の提示の形態は、例えば、5mg〜500mg、通常約10mg〜200mg、を含有する同様の単位を複数として、またはかかる薬用量で効果的な1つ以上の化合物の量を便宜的に含有し得る。
単一の投薬形態を産生するため担体物質と併用され得る活性成分の量は、治療が行われた宿主および特定の投与様式により異なり得る。
化合物は、種々の様式、例えば、経口的、局所的、または注入により投与され得る。患者へ投与される化合物の正確な量は、付き添い医師の責任と成り得る。いずれの特定の患者に対する具体的用量レベルも、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、合剤、治療が行われる正確な障害、および重症度の徴候または治療が行われる状態を含む種々の因子次第であり得る。また、投与経路は状態およびその重症度により異なり得る。
ある例では、本明細書に説明される化合物のうちの少なくとも1つ(または薬剤的に許容される塩、エステル、もしくはそのプロドラッグ)を別の治療薬と併せ、投与するのに適切であり得る。例としてのみ、本明細書における化合物のうちの1つを服用する上で患者が体験する副作用のうちの1つが高血圧である場合、次いで、初期治療薬と併せ、抗高血圧剤を投与することが適切であり得る。または、例としてのみ、本明細書に説明される化合物のうちの1つの治療有効性が、アジュバントの投与により向上され得る(すなわち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と併せて、患者への全体的な治療効果が向上する)。または、例としてのみ、患者が経験する利点は、治療効果も有する別の治療薬(治療療法も含む)と共に、本明細書に説明される化合物のうちの1つを投与することにより増大し得る。例としてのみ、本明細書で説明される化合物のうちの1つの投与を含む糖尿病に対する治療では、糖尿病に対する別の治療薬を患者に提供することによっても増大した治療効果が生じ得る。いずれの場合でも、治療が行われる疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利点は、単に2つの治療薬の付加であり得、もしくは患者は相乗効果を経験し得る。
可能な併用療法の限定されない例としては、H1Rアンタゴニストおよび/またはH3Rアンタゴニストと共に本発明の特定の化合物の使用が挙げられる。可能な併用療法の具体的限定されない例としては、アクリバスチン、アルカフタジン(alcaftadine)、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジン等のH1Rアンタゴニストと共に本発明特定の化合物使用が挙げられる。
いずれの場合でも、複数の治療薬(少なくとも1つが本明細書で開示される化合物である)は、任意の順序もしくは同時にさえも投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一、統合形態で、または複数形態(例としてのみ、単一ピルかもしくは2つの別々のピルとしてのいずれか)で提供される。治療薬の1つは複数用量で与えられ得、または双方は複数用量として与えられ得る。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、任意の持続時間の時間は数分〜4週間におよび得る
したがって別の態様では、ある実施形態は、対象における障害を減少または防止するのに効果的な量の本明細書で開示される化合物を、当該技術分野では既知である障害の治療のための付加剤少なくとも1つと併せて対象へと投与することを含む、治療を必要とするヒトまたは動物対象においてH1Rおよび/またはH4R媒介障害を治療する方法を提供する。関連した態様では、ある実施形態は、H1Rおよび/またはH4R媒介障害の治療のための1つ以上付加剤と本明細書で開示される少なくとも1つの化合物の組み合わせを含む治療用組成物を提供する。
本明細書で開示される化合物、組成物、および方法により治療される具体的疾患は、自己免疫疾患を含む、炎症および関連する疾患を含む。化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ関節炎、腸炎性関節炎、ニューロパチー関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するのに有用である。化合物はまた、骨粗鬆症および他の関連する骨障害を治療するのにも有用である。これらの化合物はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎等の胃腸状態を治療するのにも使用され得る。化合物はまた、季節性アレルギー性鼻炎、非季節性アレルギー性鼻炎、急性非アレルギー性鼻炎、慢性非アレルギー性鼻炎、サムプター三徴候(Sampter's Triad)、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ症、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管運動性鼻炎、副鼻腔炎、慢性鼻咽喉炎、鼻漏、職業性鼻炎、ホルモン性鼻炎、薬剤性鼻炎、味覚性鼻炎、並びにウイルス感染症および嚢胞性線維症に関係するもの等の肺炎症等を含むが、これらに限定されない上気道炎の治療にも使用され得る。加えて、本明細書で開示される化合物はまた、単独もしくは従来の免疫調節物質と組み合わせるかのいずれかにより臓器移植患者にも有用である。
加えて、本明細書で開示される化合物は、腱炎、滑液包炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および他の湿疹の変異体、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、慢性単純性苔癬、汗疱状皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、一般的全身性蕁麻疹、急性アレルギー性蕁麻疹、慢性アレルギー性蕁麻疹、自己免疫性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、薬剤性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、慢性寒冷蕁麻疹、皮膚蕁麻疹、日光蕁麻疹、色素性蕁麻疹、肥満細胞症、皮膚局部的もしくは膵炎、肝炎、熱傷、日光皮膚炎、および白斑等の全身性疾患および障害等に関係する急性または慢性そう痒症等の皮膚に関連する状態の治療に使用され得る。
本明細書で開示される化合物、組成物、および方法により治療される具体的疾患は、自己免疫疾患を含む、炎症および関連する疾患を含む。化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ関節炎、腸炎性関節炎、ニューロパチー関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するのに有用である。化合物はまた、骨粗鬆症および他の関連する骨障害を治療するのにも有用である。これらの化合物はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎等の胃腸状態を治療するのにも使用され得る。化合物はまた、季節性アレルギー性鼻炎、非季節性アレルギー性鼻炎、急性非アレルギー性鼻炎、慢性非アレルギー性鼻炎、サムプター三徴候(Sampter's Triad)、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ症、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管運動性鼻炎、副鼻腔炎、慢性鼻咽喉炎、鼻漏、職業性鼻炎、ホルモン性鼻炎、薬剤性鼻炎、味覚性鼻炎、並びにウイルス感染症および嚢胞性線維症に関係するもの等の肺炎症等を含むが、これらに限定されない上気道炎の治療にも使用され得る。加えて、本明細書で開示される化合物はまた、単独もしくは従来の免疫調節物質と組み合わせるかのいずれかにより臓器移植患者にも有用である。
加えて、本明細書で開示される化合物は、腱炎、滑液包炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および他の湿疹の変異体、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、慢性単純性苔癬、汗疱状皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、一般的全身性蕁麻疹、急性アレルギー性蕁麻疹、慢性アレルギー性蕁麻疹、自己免疫性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、薬剤性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、慢性寒冷蕁麻疹、皮膚蕁麻疹、日光蕁麻疹、色素性蕁麻疹、肥満細胞症、皮膚局部的もしくは膵炎、肝炎、熱傷、日光皮膚炎、および白斑等の全身性疾患および障害等に関係する急性または慢性そう痒症等の皮膚に関連する状態の治療に使用され得る。
さらに、本明細書で開示される化合物は、アレルギー誘発性喘息、運動誘発性喘息、公害誘発性喘息、低温誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息状態、気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞(慢性閉塞性気管支炎)を伴う慢性気管支炎、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱症を含む慢性閉塞性肺疾患;気管支拡張症嚢胞性線維症、鳩飼病、農夫肺、急性呼吸器窮迫症候群、肺炎、吸引または吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺浮腫、急性高山病、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、肺硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、および低酸素症を含む他の肺疾患炎症を含む呼吸器疾患または状態を防止および治療するための医薬の治療方法を含む、呼吸器疾患の治療のために使用され得る。
本明細書で開示される化合物はまた、多発性硬化症、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、および損傷後腫脹の発生を含む白質疾患、重症筋無力症神を含む経筋接合部疾患、I型糖尿病、リウマチ熱、浮腫性硬化症、甲状腺炎、結節性動脈周囲炎、血管疾患等のかかる疾患における組織損傷を治療するのにも有用であり得る。を含む
本明細書で開示される化合物は、耳管のそう痒を含む耳の疾患および耳のアレルギー性疾患の治療において使用され得る。
本明細書で開示される化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎、ドライアイ、緑内障、緑内障性網膜症、緑内障性網膜症、網膜神経変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、および眼組織への急性損傷に関係する眼の炎症ならびに疼痛を含む眼のアレルギー性疾患等の眼疾患の治療において使用され得る。化合物はまた、白内障手術および屈折矯正手術等の眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するためにも使用され得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎より成る群から選択されるアレルギー性眼疾患の治療のため使用される。
本明細書で開示される化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー/灼熱痛(神経損傷)、末梢神経障害(糖尿病性神経障害を含む)、および絞扼性ニューロパチー(心皮トンネル症候群)等の炎症性疼痛患者の治療において有用である。化合物はまた、急性帯状ヘルペス(帯状疱疹)、ヘルペス後神経痛(PHN)、および眼痛等の関連疼痛症候群に関係する疼痛の治療においても有用である。疼痛の徴候は、皮膚損傷ならびに接触性アロディニアおよび感覚過敏等の疼痛関連障害に起因する疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛は、体細胞起源(侵害受容性または神経障害性いずれか)、急性および/または慢性であり得る。
本化合物はまた、ステロイド剤、NSAID、COX−2選択的阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4アンタゴニスト、およびLTA4ヒトロラーゼ阻害剤を伴う等の他の従来の抗炎症療法の、部分的または完全に、代わりに併用療法においても使用され得る。本明細書で開示される化合物はまた、抗菌または抗ウイルス剤と併用される場合、組織損傷を防止するために使用され得る。
ヒト治療に有用であることに加え、本明細書で開示される特定の化合物および製剤はまた、ペット動物、外国種動物、および哺乳類、齧歯動物等を含む家畜の獣医治療にも有用であり得る。さらに好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
本出願に記載される、米国または外国の、全ての参考文献、特許、または出願は、参照することによって、それらの全体が本明細書に記述されているかのように組み込まれる。
なんらかの矛盾が生じた場合は、字義的に本明細書で開示される内容が優先する。
なんらかの矛盾が生じた場合は、字義的に本明細書で開示される内容が優先する。
本発明は、当該技術分野において本方法を既知とし得たであろう以下の実施例によりさらに例証される。加えて、これらの化合物は、商業的に入手し得る。
実施例1
4−(4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
実施例1
表題化合物を商業的に入手した。
実施例15
本実施例は、意図的に空白のままにされている。
本実施例は、意図的に空白のままにされている。
実施例16
[2−(3−メトキシフェニル)エチル](5−メチルチオフェノ[3、2−e]ピリミジン−4−イル)アミン
50mLの丸底フラスコに、4−クロロ−5−メチルチオフェノ[2,3−d]ピリミジン(0.30g、1.6mmol)、2−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(0.30mL、2.0mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.2mmol)、およびEtOH(10mL)を入れた。得られた溶液を、4時間還流撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10%のエチル酢酸で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として0.33g(68%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、7.29−7.22(m、1H)、6.86−6.76(m、4H)、5.40(br、1H)、3.89(m、2H)、3.78(s、3H)、2.98(t、J=6.6Hz、2H)、2.33(d、J=1.2Hz、3H)。MSm/z:300(M+H+)。
50mLの丸底フラスコに、4−クロロ−5−メチルチオフェノ[2,3−d]ピリミジン(0.30g、1.6mmol)、2−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(0.30mL、2.0mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.2mmol)、およびEtOH(10mL)を入れた。得られた溶液を、4時間還流撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10%のエチル酢酸で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として0.33g(68%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、7.29−7.22(m、1H)、6.86−6.76(m、4H)、5.40(br、1H)、3.89(m、2H)、3.78(s、3H)、2.98(t、J=6.6Hz、2H)、2.33(d、J=1.2Hz、3H)。MSm/z:300(M+H+)。
実施例17
(4−フルオロフェニル)[2−(5−メチルチオフェノ[3、2−e]ピリミジン−4−イル)エチル]アミン
表題化合物は、2−(4−フルオロフェニル)エチルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、7.20(m、2H)、7.02(m、2H)、6.74(q、J=1.2Hz、1H)、5.38(br、1H)、3.86(m、2H)、2.98(t、J=6.6Hz、2H)、2.35(d、J=1.2Hz、3H)。MS m/z:288(M+H+)。
表題化合物は、2−(4−フルオロフェニル)エチルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、7.20(m、2H)、7.02(m、2H)、6.74(q、J=1.2Hz、1H)、5.38(br、1H)、3.86(m、2H)、2.98(t、J=6.6Hz、2H)、2.35(d、J=1.2Hz、3H)。MS m/z:288(M+H+)。
実施例18
(3−フルオロフェニル)[2−(5−メチルチオフェノ[3、2−e]ピリミジン−4−イル)エチル]アミン
表題化合物は、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.46(s、1H)、7.30(m、1H)、6.98(m、3H)、6.79(q、J=1.2Hz、1H)、5.39(br、1H)、3.88(m、2H)、3.00(t、J=6.9Hz、2H)、2.36(d、J=1.2Hz、3H)。MS m/z:288(M+H+)。
表題化合物は、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.46(s、1H)、7.30(m、1H)、6.98(m、3H)、6.79(q、J=1.2Hz、1H)、5.39(br、1H)、3.88(m、2H)、3.00(t、J=6.9Hz、2H)、2.36(d、J=1.2Hz、3H)。MS m/z:288(M+H+)。
実施例19
(4−メチルフェニル)[2−(5−メチルチオフェノ[3、2−e]ピリミジン−4−イル)エチル]アミン
表題化合物は、2−(4−メチルフェニル)エチルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、7.18(m、4H)、6.77(q、J=1.2Hz、1H)、5.38(br、1H)、3.87(m、2H)、2.96(t、J=6.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.33(d、J=1.2Hz、3H)。MS m/z:284(M+H+)。
表題化合物は、2−(4−メチルフェニル)エチルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、7.18(m、4H)、6.77(q、J=1.2Hz、1H)、5.38(br、1H)、3.87(m、2H)、2.96(t、J=6.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.33(d、J=1.2Hz、3H)。MS m/z:284(M+H+)。
実施例20
(3−メチルフェニル)[2−(5−メチルチオフェノ[3、2−e]ピリミジン−4−イル)エチル]アミン
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)エチルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、7.22(m、1H)、7.06(m、3H)、6.77(q、J=1.2Hz、1H)、5.39(br、1H)、3.87(m、2H)、2.96(t、J=6.6Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.32(d、J=1.2Hz、3H)。MS m/z:284(M+H+)。
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)エチルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、7.22(m、1H)、7.06(m、3H)、6.77(q、J=1.2Hz、1H)、5.39(br、1H)、3.87(m、2H)、2.96(t、J=6.6Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.32(d、J=1.2Hz、3H)。MS m/z:284(M+H+)。
実施例21
(4−メチルシクロヘキシル)(5−メチルチオフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)アミン
表題化合物は、4−メチルシクロヘキシルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ:8.62(s、1H)、7.37(m、1H)、4.27(m、1H)、2.69(d、J=1.2Hz、3H)、2.12−1.11(m、10H)、0.96(d、J=6.6Hz、3H)。MS m/z:262(M+H+)。
(4−メチルシクロヘキシル)(5−メチルチオフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)アミン
表題化合物は、4−メチルシクロヘキシルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ:8.62(s、1H)、7.37(m、1H)、4.27(m、1H)、2.69(d、J=1.2Hz、3H)、2.12−1.11(m、10H)、0.96(d、J=6.6Hz、3H)。MS m/z:262(M+H+)。
実施例22
(4−エチルシクロヘキシル)(5−メチルチオフェノ[3、2−e]ピリミジン−4−イル)アミン
表題化合物は、4−エチルシクロヘキシルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ:8.61(s、1H)、7.36(m、1H)、4.28(m、1H)、2.73(d、J=1.2Hz、3H)、2.15−1.08(m、12H)、0.95(t、J=7.2Hz、3H)。MS m/z:276(M+H+)。
スキーム1
表題化合物は、4−エチルシクロヘキシルアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えたことを除き、実施例16で説明されたように調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ:8.61(s、1H)、7.36(m、1H)、4.28(m、1H)、2.73(d、J=1.2Hz、3H)、2.15−1.08(m、12H)、0.95(t、J=7.2Hz、3H)。MS m/z:276(M+H+)。
スキーム1
実施例24
4−(3−(4−クロロフェニル)プロピル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン:
工程1
1−(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール:
窒素下で50mL丸底フラスコに、THF(10mL)中の4−クロロベンズアルデヒド(280mg、2.00mmol)の溶液を入れた。混合物へ、エチニルナトリウム(105mg、2.21mmol)を添加した。得られた溶液を、0℃で1時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によって、監視した。反応を、水10mLの添加により停止させ、3x20mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の油として400mg(120%)の粗生成物を得た。
工程2
1−(4−クロロフェニル)−3−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロプ−2−イン−1−オール:
窒素下で100mL丸底フラスコを、4−ヨード−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(1.9g、6.82mmol、Bulletin de la Societe Chimique de France(1975)で説明されたように調製した、(3−4、Pt.2)、592−7)およびDMF(60mL)と入れた。この溶液へ、1−(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール(2.3g、13.72mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(387mg、0.55mmol)、およびCuI(157mg、0.82mmol)を添加した。混合物に対し、TEA(2.8g、27.45mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で5時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、黄色の固体として1.5g(67%)の粗生成物を得た。
工程3
1−(4−クロロフェニル)−3−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オン:
窒素下で50mL丸底フラスコに、1−(4−クロロフェニル)−3−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロプ−2−イン−1−オール(240mg、0.76mmol)、CH2Cl2(30mL)、Et3SiH(177mg、1.51mmol)、およびTFA(784mg、6.81mmol)を入れた。得られた溶液を、室温で5時間撹拌した。反応を、20mLのNaHCO3/H2Oの添加により停止した。得られた溶液を、3x30mLのCH2Cl2.で抽出した。有機層を、混合し、Na2SO4で乾燥し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1)でシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮および精製した。これにより、白色の固体として生成物150mg(56%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.76(3H、s)、3.65(2H、dd.J=8.4)、3.73(2H、dd、J=8.4)、7.17(1H、s)、7.47(2H、d、J=8.4)、8.00(2H、d、J=8.4)、8.87(1H、s)。LCMS:317.8(M+1)+。
工程4
2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]−チアゾール−4−カルボキシル酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド:
10−mL封管に、1−(4−クロロフェニル)−3−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オン(100mg、0.31mmol)、エチレングリコール(2mL)、およびNH2NH2(200mg)を0℃で入れた。溶液に、KOH/H2O(200mg、80%)を幾つかの一定分量において0℃で添加した。得られた溶液を、180℃で2時間撹拌した。反応物を、10mLのH2Oの添加により停止した。混合物を、3x30mLの酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2:MeOH(100:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として40mg(38%)の4生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.14(2H、m、J=7.8)、2.51(3H、s)、2.77(2H、t,J =7.5)、3.24(2H、t、J=8.1)、7.15(2H、d、J=7.8)、7.26(1H、s)、7.28(4H、m、J=6.3)、8.97(1H、s)。LCMS:303.8(M+1)+。
工程1
窒素下で50mL丸底フラスコに、THF(10mL)中の4−クロロベンズアルデヒド(280mg、2.00mmol)の溶液を入れた。混合物へ、エチニルナトリウム(105mg、2.21mmol)を添加した。得られた溶液を、0℃で1時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によって、監視した。反応を、水10mLの添加により停止させ、3x20mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の油として400mg(120%)の粗生成物を得た。
工程2
窒素下で100mL丸底フラスコを、4−ヨード−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(1.9g、6.82mmol、Bulletin de la Societe Chimique de France(1975)で説明されたように調製した、(3−4、Pt.2)、592−7)およびDMF(60mL)と入れた。この溶液へ、1−(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール(2.3g、13.72mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(387mg、0.55mmol)、およびCuI(157mg、0.82mmol)を添加した。混合物に対し、TEA(2.8g、27.45mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で5時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、黄色の固体として1.5g(67%)の粗生成物を得た。
工程3
窒素下で50mL丸底フラスコに、1−(4−クロロフェニル)−3−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロプ−2−イン−1−オール(240mg、0.76mmol)、CH2Cl2(30mL)、Et3SiH(177mg、1.51mmol)、およびTFA(784mg、6.81mmol)を入れた。得られた溶液を、室温で5時間撹拌した。反応を、20mLのNaHCO3/H2Oの添加により停止した。得られた溶液を、3x30mLのCH2Cl2.で抽出した。有機層を、混合し、Na2SO4で乾燥し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1)でシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮および精製した。これにより、白色の固体として生成物150mg(56%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.76(3H、s)、3.65(2H、dd.J=8.4)、3.73(2H、dd、J=8.4)、7.17(1H、s)、7.47(2H、d、J=8.4)、8.00(2H、d、J=8.4)、8.87(1H、s)。LCMS:317.8(M+1)+。
工程4
10−mL封管に、1−(4−クロロフェニル)−3−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オン(100mg、0.31mmol)、エチレングリコール(2mL)、およびNH2NH2(200mg)を0℃で入れた。溶液に、KOH/H2O(200mg、80%)を幾つかの一定分量において0℃で添加した。得られた溶液を、180℃で2時間撹拌した。反応物を、10mLのH2Oの添加により停止した。混合物を、3x30mLの酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2:MeOH(100:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として40mg(38%)の4生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.14(2H、m、J=7.8)、2.51(3H、s)、2.77(2H、t,J =7.5)、3.24(2H、t、J=8.1)、7.15(2H、d、J=7.8)、7.26(1H、s)、7.28(4H、m、J=6.3)、8.97(1H、s)。LCMS:303.8(M+1)+。
実施例25
3−(4−クロロフェニル)−1−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オン:
窒素下で100mL丸底フラスコに、THF(50mL、乾燥)において4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.44mmol、Bulletin de la Societe Chimique de France(1975)で説明された、(3−4、Pt.2)、592−7)を入れた。溶液に対し、n−BuLi(0.2mL、1.20等量)が−78℃で添加された。5分後、3−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(110mg、0.48mmol、1.10 等量)を添加した。得られた溶液は、温度を30分かけて序々に室温にした。反応物を、30mLのNH4Cl(aq)の添加により停止した。得られた溶液を、2x100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を、混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶出した。これにより、生成物に41mg(30%)1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.14(2H、m、J=7.8)、2.51(3H、s)、2.77(2H、t、J=7.5)、2.26(3H、s)、3.11(2H、t、J=7.2)、3.54(2H、t、J=7.2)、7.26(5H、m)、9.09(1H、s)を与えた。LCMS:317.1(M+1)+。
窒素下で100mL丸底フラスコに、THF(50mL、乾燥)において4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.44mmol、Bulletin de la Societe Chimique de France(1975)で説明された、(3−4、Pt.2)、592−7)を入れた。溶液に対し、n−BuLi(0.2mL、1.20等量)が−78℃で添加された。5分後、3−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(110mg、0.48mmol、1.10 等量)を添加した。得られた溶液は、温度を30分かけて序々に室温にした。反応物を、30mLのNH4Cl(aq)の添加により停止した。得られた溶液を、2x100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を、混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶出した。これにより、生成物に41mg(30%)1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.14(2H、m、J=7.8)、2.51(3H、s)、2.77(2H、t、J=7.5)、2.26(3H、s)、3.11(2H、t、J=7.2)、3.54(2H、t、J=7.2)、7.26(5H、m)、9.09(1H、s)を与えた。LCMS:317.1(M+1)+。
実施例26
4−(4−クロロフェネトキシ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン:
50mL丸底フラスコに、窒素下で2−(4−クロロフェニル)エタノール(200mg、1.28mmol)およびTHF(20mL、乾燥)を入れた。上記物に対し、5以上の幾つかのバッチにおいてNaH(80mg、3.33mmol)、続いて4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.88mmol)を添加した。得られた溶液を、3時間還流撹拌した。反応物を、次いで50mLの水で停止し、3x100mLの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶出した。 これにより、200mg(74%)の望ましい生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.14(2H、m、J=7.8)、2.51(3H、s)、2.77(2H、t、J=7.5)、2.26(3H、s)、3.11(2H、t、J=7.2)、3.54(2H、t、J=7.2),7.26(5H、m)、9.09(1H、s)。LCMS:317.1(M+1)+。
スキーム2
50mL丸底フラスコに、窒素下で2−(4−クロロフェニル)エタノール(200mg、1.28mmol)およびTHF(20mL、乾燥)を入れた。上記物に対し、5以上の幾つかのバッチにおいてNaH(80mg、3.33mmol)、続いて4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.88mmol)を添加した。得られた溶液を、3時間還流撹拌した。反応物を、次いで50mLの水で停止し、3x100mLの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶出した。 これにより、200mg(74%)の望ましい生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.14(2H、m、J=7.8)、2.51(3H、s)、2.77(2H、t、J=7.5)、2.26(3H、s)、3.11(2H、t、J=7.2)、3.54(2H、t、J=7.2),7.26(5H、m)、9.09(1H、s)。LCMS:317.1(M+1)+。
スキーム2
実施例27
N−(4−クロロフェネエチル)チエノ[3、2−c]ピリジン−4−アミン:
工程1
(E)−3−(チオフェン−2−イル)アクリロイルアジド:
250mL丸底フラスコに、(E)−3−(チオフェン−2−イル)アクリル酸(2.2g、14.27mmol)、アセトン(60mL)、and Et3N(1.47g、14.53mmol)を入れた。得られた溶液に、クロロギ酸イソブチル(2.15g、15.74mmol)を液滴として添加し、0℃まで冷却した。2時間の撹拌後、H2O(7mL)においてNaN3(1.37g、21.07mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。この後、反応混合物をH2Oへ注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥後白色の固体として2.2g(78%)の生成物を得た。
工程2
チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オール:
250mL丸底フラスコに、ジフェニルエーテル(45mL)、トリブチルアミン(2.47g、13.33mmol)を装填し、190℃に加熱した。この溶液へ、(E)−1−アジド−3−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(2.0g、11.16mmol)の溶液をジフェニルエーテル(32mL)において液滴として添加した。反応混合物を、190℃で2.5時間撹拌し、冷却し、石油エーテル(400mL)へと注ぎ、かつ氷浴において冷却した。形成された固体を石油エーテルで濾過および洗浄し、灰色の固体として1.23g(73%)の生成物を得た。
工程3
4−ブロモチエノ[3,2−c]ピリジン:
100mL丸底フラスコに、チエノ[3、2−c]ピリジン−4(5H)−オン(300mg、1.98mmol)、ジオキサン(30mL)、およびPOBr3(1500mg、5.23mmol)を装填し、次いで90℃で2時間撹拌し、最後に1時間還流した。冷却後、混合物へ氷水を添加し、それを15分撹拌し、次いで水性NaHCO3で中和した。混合物を、CH2Cl2で抽出し、入れたで乾燥し、濾過し、濃縮し、かつCH2Cl2/石油エーテル2:1でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として生成物0.3g(71%)を得た。
工程4
N−(4−クロロフェネエチル)チエノ[3、2−c]ピリジン−4−アミン:
封管に、4−ブロモチエノ[3、2−c]ピリジン(100mg、0.47mmol)、および2−(4−クロロフェニル)エタンアミン(1.6g、10.28mmol)を装填し、次いで140℃で3時間加熱した。その反応物を、TLC(CH2Cl2:MeOH=40:1)により監視した。冷却後、混合物を、CH2Cl2/石油エーテル=3:1でカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として0.11g(82%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ:2.94(t、2H、J=7.2Hz)、3.66(m、2H)、7.14(d、1H、J=5.7Hz)、7.22(br、1H)、7.29(d、2H、J=8.4Hz)、7.36(d、2H、J=8.4Hz)、7.59(d、1H、J=5.4Hz)、7.68(d、1H、J=5.7Hz)、7.86(d、1H、J=5.7Hz)LCMS:288(M+1)+。
工程1
250mL丸底フラスコに、(E)−3−(チオフェン−2−イル)アクリル酸(2.2g、14.27mmol)、アセトン(60mL)、and Et3N(1.47g、14.53mmol)を入れた。得られた溶液に、クロロギ酸イソブチル(2.15g、15.74mmol)を液滴として添加し、0℃まで冷却した。2時間の撹拌後、H2O(7mL)においてNaN3(1.37g、21.07mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。この後、反応混合物をH2Oへ注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥後白色の固体として2.2g(78%)の生成物を得た。
工程2
250mL丸底フラスコに、ジフェニルエーテル(45mL)、トリブチルアミン(2.47g、13.33mmol)を装填し、190℃に加熱した。この溶液へ、(E)−1−アジド−3−(チオフェン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(2.0g、11.16mmol)の溶液をジフェニルエーテル(32mL)において液滴として添加した。反応混合物を、190℃で2.5時間撹拌し、冷却し、石油エーテル(400mL)へと注ぎ、かつ氷浴において冷却した。形成された固体を石油エーテルで濾過および洗浄し、灰色の固体として1.23g(73%)の生成物を得た。
工程3
100mL丸底フラスコに、チエノ[3、2−c]ピリジン−4(5H)−オン(300mg、1.98mmol)、ジオキサン(30mL)、およびPOBr3(1500mg、5.23mmol)を装填し、次いで90℃で2時間撹拌し、最後に1時間還流した。冷却後、混合物へ氷水を添加し、それを15分撹拌し、次いで水性NaHCO3で中和した。混合物を、CH2Cl2で抽出し、入れたで乾燥し、濾過し、濃縮し、かつCH2Cl2/石油エーテル2:1でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として生成物0.3g(71%)を得た。
工程4
封管に、4−ブロモチエノ[3、2−c]ピリジン(100mg、0.47mmol)、および2−(4−クロロフェニル)エタンアミン(1.6g、10.28mmol)を装填し、次いで140℃で3時間加熱した。その反応物を、TLC(CH2Cl2:MeOH=40:1)により監視した。冷却後、混合物を、CH2Cl2/石油エーテル=3:1でカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として0.11g(82%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ:2.94(t、2H、J=7.2Hz)、3.66(m、2H)、7.14(d、1H、J=5.7Hz)、7.22(br、1H)、7.29(d、2H、J=8.4Hz)、7.36(d、2H、J=8.4Hz)、7.59(d、1H、J=5.4Hz)、7.68(d、1H、J=5.7Hz)、7.86(d、1H、J=5.7Hz)LCMS:288(M+1)+。
実施例28
N−(4−クロロフェネエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン:
窒素下で50mL丸底に、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.33mmol)、2−(4−クロロフェニル)エタンアミン(150mg、0.97mmol)、ならびにEtOH(20mL)を入れた。得られた溶液を、110℃で24時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:2)により監視した。全ての出発物質が消費されたら、得られた混合物を、真空下で濃縮し、かつ酢酸エチル/石油エーテル(1:1)でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、30mg(34%)の望ましい生成物与えた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.90(2H、m)、3.64(2H、m)、6.52(1H、s)、7.06(1H、s)、7.27(3H、m)、7.48(1H、s)、8.12(1H、s)。LCMS:273(M+1)+。
窒素下で50mL丸底に、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.33mmol)、2−(4−クロロフェニル)エタンアミン(150mg、0.97mmol)、ならびにEtOH(20mL)を入れた。得られた溶液を、110℃で24時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:2)により監視した。全ての出発物質が消費されたら、得られた混合物を、真空下で濃縮し、かつ酢酸エチル/石油エーテル(1:1)でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、30mg(34%)の望ましい生成物与えた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.90(2H、m)、3.64(2H、m)、6.52(1H、s)、7.06(1H、s)、7.27(3H、m)、7.48(1H、s)、8.12(1H、s)。LCMS:273(M+1)+。
実施例29
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン:
100mL丸底フラスコに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン(200mg、1.50mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.44mmol)、Et3N(100mg、0.99mmol)、およびEtOH(50mL)を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。混合物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶出し、カラムクロマトグラフィーにより濃縮および精製した。これにより、46mg(11%)の望ましい生成物を得た。交互に、反応物をDMFにおいて実行し得、かつ150℃で10分マイクロ波を通し加熱した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.49(3H、s)、2.98(2H、m、J=3.6)、3.55(2H、m、J=6.6)、5.14(1H、s)、5.668(1H、s)、6.83(1H、s)、7.24(2H、s)、7.28(2H、s)、8.50(1H、s)。LCMS:282.1(M+1)+。
100mL丸底フラスコに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン(200mg、1.50mmol)、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.44mmol)、Et3N(100mg、0.99mmol)、およびEtOH(50mL)を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。混合物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶出し、カラムクロマトグラフィーにより濃縮および精製した。これにより、46mg(11%)の望ましい生成物を得た。交互に、反応物をDMFにおいて実行し得、かつ150℃で10分マイクロ波を通し加熱した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.49(3H、s)、2.98(2H、m、J=3.6)、3.55(2H、m、J=6.6)、5.14(1H、s)、5.668(1H、s)、6.83(1H、s)、7.24(2H、s)、7.28(2H、s)、8.50(1H、s)。LCMS:282.1(M+1)+。
実施例30
N−((5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン:
工程1
5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニトリル:
金属ナトリウム(2.1g、91.30mmol)を、窒素下でEtOH(50mL)およびDME(100mL)の混合物中で溶解した。この溶液を、5−クロロ−2,3−ジヒドロインデン−1−オン(5g、30.12mmol)の溶液へDME(150mL)において液滴として添加し、次いで水素雰囲気下で撹拌した。この溶液へ、1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン(8.8g、45.13mmol)を−5℃で添加し、室温で一晩撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により監視した。反応物を、次いで100mLの水の添加により停止し、次いで3x200mLの酢酸エチルで抽出した。有機物を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつエチル/石油エーテル(1:10)でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の油として3.7g(69%)の生成物を得た。
工程1
金属ナトリウム(2.1g、91.30mmol)を、窒素下でEtOH(50mL)およびDME(100mL)の混合物中で溶解した。この溶液を、5−クロロ−2,3−ジヒドロインデン−1−オン(5g、30.12mmol)の溶液へDME(150mL)において液滴として添加し、次いで水素雰囲気下で撹拌した。この溶液へ、1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン(8.8g、45.13mmol)を−5℃で添加し、室温で一晩撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により監視した。反応物を、次いで100mLの水の添加により停止し、次いで3x200mLの酢酸エチルで抽出した。有機物を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつエチル/石油エーテル(1:10)でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の油として3.7g(69%)の生成物を得た。
工程2
(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンアミン:
100mLの丸底フラスコに、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニトリル(200mg、1.13mmol、1.00等量)およびTHF(30mL)を入れた。BH3−THF(3mL)をこの溶液へ添加した。この反応物を2時間還流撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。1NHClでpHを1へと調節することにより、この反応を停止した。得られた混合物を真空下で濃縮し、NaOH(aq)の添加によりpH=14へと調節し、2x50mLのCH2Cl2で抽出した。混合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、黄色の油として0.2g(65%)の生成物を得た。
100mLの丸底フラスコに、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニトリル(200mg、1.13mmol、1.00等量)およびTHF(30mL)を入れた。BH3−THF(3mL)をこの溶液へ添加した。この反応物を2時間還流撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。1NHClでpHを1へと調節することにより、この反応を停止した。得られた混合物を真空下で濃縮し、NaOH(aq)の添加によりpH=14へと調節し、2x50mLのCH2Cl2で抽出した。混合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、黄色の油として0.2g(65%)の生成物を得た。
工程3
N−((5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン:
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンアミン(1.5g、5.55mmol、1.58等量、67%pure)、EtOH(50mL)、トリエチルアミン(3mL)、および4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(80mg、3.51mmol)を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により監視した。得られた混合物を真空下で濃縮し、かつシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出した。これにより、白色の固体として36mg(3%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ:8.33(1H、s)、7.27(4H、m)、6.82(1H、s)、3.81(1H、s)、3.59(2H、s)、2.87(2H、m)、2.55(3H、m), 2.20(1H、m)、1.93(1H、m)。 LCMS:330(M+1)+。
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンアミン(1.5g、5.55mmol、1.58等量、67%pure)、EtOH(50mL)、トリエチルアミン(3mL)、および4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(80mg、3.51mmol)を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により監視した。得られた混合物を真空下で濃縮し、かつシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出した。これにより、白色の固体として36mg(3%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ:8.33(1H、s)、7.27(4H、m)、6.82(1H、s)、3.81(1H、s)、3.59(2H、s)、2.87(2H、m)、2.55(3H、m), 2.20(1H、m)、1.93(1H、m)。 LCMS:330(M+1)+。
実施例31
2−(4−クロロフェニル)−N−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミド:
工程1
5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン:
50mLの封管に、4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(500mg、2.19mmol)およびEtOH/NH3(150mL)を装填し、次いで100℃で2時間加熱した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により監視した。混合物を濃縮し、淡黄色の固体として0.58gの粗生成物を得た。
工程1
50mLの封管に、4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(500mg、2.19mmol)およびEtOH/NH3(150mL)を装填し、次いで100℃で2時間加熱した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により監視した。混合物を濃縮し、淡黄色の固体として0.58gの粗生成物を得た。
工程2
2−(4−クロロフェニル)−N−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミド:
250mLの丸底フラスコに、5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(362mg、2.19mmol)、THF(100mL、乾燥)、NaH(351mg、14.62mmol)を装填し、続いてTHF(50mL)において2−(4−クロロフェニル)アセチルクロライド(1.65g、8.78mmol)を溶液が液滴で添加した。得られた溶液を、−5℃で4.5時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により監視した。反応を、氷/塩の添加により停止した。そのpHを、NaHCO3で7〜8へ調節し、次いで3x150mLの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出した。これにより、淡黄色の固体として148mg(21%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.27(3H、s)、3.83(2H、s)、7.43(5H、t、J=9.6)、8.88(1H、s)、10.76(1H、s)。LCMS:318.1(M+1)+。
250mLの丸底フラスコに、5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(362mg、2.19mmol)、THF(100mL、乾燥)、NaH(351mg、14.62mmol)を装填し、続いてTHF(50mL)において2−(4−クロロフェニル)アセチルクロライド(1.65g、8.78mmol)を溶液が液滴で添加した。得られた溶液を、−5℃で4.5時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により監視した。反応を、氷/塩の添加により停止した。そのpHを、NaHCO3で7〜8へ調節し、次いで3x150mLの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶出した。これにより、淡黄色の固体として148mg(21%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.27(3H、s)、3.83(2H、s)、7.43(5H、t、J=9.6)、8.88(1H、s)、10.76(1H、s)。LCMS:318.1(M+1)+。
実施例32
4−クロロ−N−(2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)エチル)アニリン:
工程1
エチル2−シアノ−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)酢酸:
窒素下で50mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(1.14g、4.50mmol)、DMF(20mL)、エチル2−シアノ酢酸(1.1g、9.73mmol)、CuI(95mg、0.50mmol)、Cs2CO3(4.8g、14.72mmol)、およびピコリン酸(120mg、0.98mmol)を入れた。得られた溶液を、一晩油浴において100℃で撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により監視した。その反応混合物を、冷却し、200mLの水で停止し、4x200mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、かつ酢酸エチル/石油エーテル(1:8)でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の固体として1g(77%)の生成物を得た。
工程1
窒素下で50mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(1.14g、4.50mmol)、DMF(20mL)、エチル2−シアノ酢酸(1.1g、9.73mmol)、CuI(95mg、0.50mmol)、Cs2CO3(4.8g、14.72mmol)、およびピコリン酸(120mg、0.98mmol)を入れた。得られた溶液を、一晩油浴において100℃で撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により監視した。その反応混合物を、冷却し、200mLの水で停止し、4x200mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、かつ酢酸エチル/石油エーテル(1:8)でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の固体として1g(77%)の生成物を得た。
工程2
2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトニトリル:
100mLの丸底フラスコに、エチル2−シアノ−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)酢酸(2g、7.51mmol)、DMSO(20mL)、NaCl(2.834g、47.9mmol)、およびH2O(4mL)を入れた。得られた混合物を、140℃で5時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により監視した。反応混合物を、室温まで冷却しかつ500mLのH2O/氷で希釈し、次いで2x60mLの酢酸エチルで抽出した。混合された有機物を、2x30mLの飽和ブライン溶液で洗浄し、入れたで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(10:1)でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色の固体として1g(70%)の望ましい生成物を得た。
100mLの丸底フラスコに、エチル2−シアノ−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)酢酸(2g、7.51mmol)、DMSO(20mL)、NaCl(2.834g、47.9mmol)、およびH2O(4mL)を入れた。得られた混合物を、140℃で5時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により監視した。反応混合物を、室温まで冷却しかつ500mLのH2O/氷で希釈し、次いで2x60mLの酢酸エチルで抽出した。混合された有機物を、2x30mLの飽和ブライン溶液で洗浄し、入れたで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(10:1)でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色の固体として1g(70%)の望ましい生成物を得た。
工程3
2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)エタンアミン:
100mLの丸底フラスコに、気体水素で真空水洗し、次いで2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトニトリル(480mg、2.29mmol)、メタノール(30mL)、Pd/C(500mg、10%)、およびHCl(0.8mL、4.00等量、30%aq)を入れた。その混合物を、一晩室温で撹拌した。Pd/Cを濾過により除去した。この濾液を濃縮し、褐色の固体として430mg(97%)の望ましい粗生成物を得た。この物質を、さらなる精製なしで次工程において使用した。
100mLの丸底フラスコに、気体水素で真空水洗し、次いで2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトニトリル(480mg、2.29mmol)、メタノール(30mL)、Pd/C(500mg、10%)、およびHCl(0.8mL、4.00等量、30%aq)を入れた。その混合物を、一晩室温で撹拌した。Pd/Cを濾過により除去した。この濾液を濃縮し、褐色の固体として430mg(97%)の望ましい粗生成物を得た。この物質を、さらなる精製なしで次工程において使用した。
工程4
4−クロロ−N−(2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)エチル)アニリン:
CH2Cl2(100mL)における2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩(100mg、0.33mmol)の溶液を、4−クロロフェニルボロン酸(136.3mg、0.87mmol)、Cu(OAc)2(78.6mg、0.44mmol)、Et3N(88.2mg、0.87mmol)、および分子篩4A(0.3g)で処理した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌可能とした。Na2S(2g)を、添加し、ならびに反応物を室温で1時間追加撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。反応物を2x50mLのH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(50:1)で溶出した。これにより、黄色の固体として22mg(22%)の望ましい生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.90(1H、s)、7.37(1H、s)、7.04(2H、m)、6.61(2H、m)、3.62(2H、m)、3.32(2H、m)、2.21(3H、s)。LCMS:304.8(M+1)+。
CH2Cl2(100mL)における2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩(100mg、0.33mmol)の溶液を、4−クロロフェニルボロン酸(136.3mg、0.87mmol)、Cu(OAc)2(78.6mg、0.44mmol)、Et3N(88.2mg、0.87mmol)、および分子篩4A(0.3g)で処理した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌可能とした。Na2S(2g)を、添加し、ならびに反応物を室温で1時間追加撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。反応物を2x50mLのH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(50:1)で溶出した。これにより、黄色の固体として22mg(22%)の望ましい生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.90(1H、s)、7.37(1H、s)、7.04(2H、m)、6.61(2H、m)、3.62(2H、m)、3.32(2H、m)、2.21(3H、s)。LCMS:304.8(M+1)+。
実施例33
N−(4−クロロフェニル)−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミド:
工程1
2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミド:
10mL丸底フラスコに、2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトニトリル(50mg、0.25mmol、上記で説明された調製)、エタノール(0.5mL)、H2O(0.1mL)、およびconc。HCl(0.25mL)を装填し、次いで25℃で6時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により監視した。その反応物を、NaHCO3(aq)で9へと調節することにより停止した。この溶液を、2x10mLのCH2Cl2で抽出した。混合された有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をEAから再結晶し、白色の固体として40mg(73.0%)の2生成物を得た。
工程1
10mL丸底フラスコに、2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトニトリル(50mg、0.25mmol、上記で説明された調製)、エタノール(0.5mL)、H2O(0.1mL)、およびconc。HCl(0.25mL)を装填し、次いで25℃で6時間撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により監視した。その反応物を、NaHCO3(aq)で9へと調節することにより停止した。この溶液を、2x10mLのCH2Cl2で抽出した。混合された有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をEAから再結晶し、白色の固体として40mg(73.0%)の2生成物を得た。
工程2
N−(4−クロロフェニル)−2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミド:
5mL封管を窒素でパージし、次いで2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミド(100mg、0.47mmol)、DMF(2mL)、1−クロロ−4−ヨードベンゼン(120mg、0.49mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、K2CO3(140mg、1.00mmol)、および2−(ジメチルアミノ)酢酸(12mg、0.08mmol)を入れた。得られた溶液を15時間70℃で撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により監視した。その反応物を室温まで冷却し、10mLのH2Oで希釈し、2x10mLの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により精製し、淡黄色の固体として20mg(13%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.75(s、3H)、4.33(s、2H)、7.24−7.28(m、3H)、7.49−7.52(m、2H)、9.04(s、1H)、9.55(s、1H)。LCMS:318(M+1)+。
5mL封管を窒素でパージし、次いで2−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミド(100mg、0.47mmol)、DMF(2mL)、1−クロロ−4−ヨードベンゼン(120mg、0.49mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、K2CO3(140mg、1.00mmol)、および2−(ジメチルアミノ)酢酸(12mg、0.08mmol)を入れた。得られた溶液を15時間70℃で撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により監視した。その反応物を室温まで冷却し、10mLのH2Oで希釈し、2x10mLの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により精製し、淡黄色の固体として20mg(13%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.75(s、3H)、4.33(s、2H)、7.24−7.28(m、3H)、7.49−7.52(m、2H)、9.04(s、1H)、9.55(s、1H)。LCMS:318(M+1)+。
実施例34
N−(4−クロロベンジル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボキサミド:
工程1
5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボニトリル:
窒素下で100mL丸底フラスコに、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(1g、5.43mmol)、DMA(80mL)、Zn(CN)2(400mg、3.45mmol)、dppf(PdCl2)CHCl3(50mg、0.06mmol)、Zn(42mg、0.65mmol)、およびPd2(dba)3(50mg、0.05mmol)を入れた。得られた溶液を150℃で2時間撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により監視した。次いで、その反応物を150mLの水/氷の添加により停止し、次に、3x200mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)で溶出した。これにより黄色の固体として0.8g(84%)の生成物を得た。
工程1
窒素下で100mL丸底フラスコに、4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(1g、5.43mmol)、DMA(80mL)、Zn(CN)2(400mg、3.45mmol)、dppf(PdCl2)CHCl3(50mg、0.06mmol)、Zn(42mg、0.65mmol)、およびPd2(dba)3(50mg、0.05mmol)を入れた。得られた溶液を150℃で2時間撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により監視した。次いで、その反応物を150mLの水/氷の添加により停止し、次に、3x200mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)で溶出した。これにより黄色の固体として0.8g(84%)の生成物を得た。
工程2
5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボキシル酸:
100mL丸底フラスコに、5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボニトリル(500mg、2.86mmol)、H2O(70mL)、およびNaOH(140mg、3.50mmol)を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。その反応物を、HCl(6M)の添加によりpHを1へと調節することによって停止した。固体を形成そ、かつ濾過により収集した。これにより、黄色の固体として0.4g(72%)の生成物を得た。
100mL丸底フラスコに、5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボニトリル(500mg、2.86mmol)、H2O(70mL)、およびNaOH(140mg、3.50mmol)を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。その反応物を、HCl(6M)の添加によりpHを1へと調節することによって停止した。固体を形成そ、かつ濾過により収集した。これにより、黄色の固体として0.4g(72%)の生成物を得た。
工程3
N−(4−クロロベンジル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボキサミド:
250mL丸底フラスコに、(4−クロロフェニル)メタンアミン(500mg、3.55mmol、DMF(80mL)、トリエチルアミン(460mg、4.55mmol)、および5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボキシル酸(400mg、2.06mmol)を入れた。得られた溶液へ、HATU(800mg、2.11mmol)を添加した。その反応物を、一晩室温で撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、勾配は酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)で溶出した。これにより白色の固体として222mg(34%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:9.44(1H、s)、9.11(1H、s)、7.71(1H、s)、7.44(4H、m)、4.55(2H、d、J=6.3Hz)、2.30(3H、s).LCMS:318(M+1)+。
250mL丸底フラスコに、(4−クロロフェニル)メタンアミン(500mg、3.55mmol、DMF(80mL)、トリエチルアミン(460mg、4.55mmol)、および5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボキシル酸(400mg、2.06mmol)を入れた。得られた溶液へ、HATU(800mg、2.11mmol)を添加した。その反応物を、一晩室温で撹拌した。反応進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、勾配は酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)で溶出した。これにより白色の固体として222mg(34%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:9.44(1H、s)、9.11(1H、s)、7.71(1H、s)、7.44(4H、m)、4.55(2H、d、J=6.3Hz)、2.30(3H、s).LCMS:318(M+1)+。
実施例35
N−(4−クロロベンジル)−1−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メタンアミン:
工程1
(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メタンアミン:
水素雰囲気下100mLの3首丸底フラスコに、5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボニトリル(200mg、1.14mmol)、MeOH(50mL)、およびPd/C(0.1g)を入れた。混合物へ、HCl(0.3mL)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。反応進行をTLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)により監視した。触媒を濾過により除去した。母液を濃縮し、30 mLのH2Oで溶解し、NH4OHでpHを10へ調節し、4x50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、紫色の固体として0.2g(98%)の粗生成物を得た。
工程1
水素雰囲気下100mLの3首丸底フラスコに、5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボニトリル(200mg、1.14mmol)、MeOH(50mL)、およびPd/C(0.1g)を入れた。混合物へ、HCl(0.3mL)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。反応進行をTLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)により監視した。触媒を濾過により除去した。母液を濃縮し、30 mLのH2Oで溶解し、NH4OHでpHを10へ調節し、4x50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、紫色の固体として0.2g(98%)の粗生成物を得た。
工程2
N−(4−クロロベンジル)−1−(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メタンアミン:
100mL丸底フラスコに、(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メタンアミン(300mg、1.68mmol)、EtOH(50mL)、および 4−クロロベンズアルデヒド(270mg、1.93mmol)を入れた。反応物を一晩還流撹拌した。その温度を、次いで、氷/塩浴で<0℃まで下げ、NaBH4(100mg、2.63mmol、1.57等量)を添加した。この溶液を、<0℃で1時間追加撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。混合物を濃縮し、かつシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10−1:2)で溶出した。これにより、黄色の固体として6mg(1%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.97(1H、s)、7.56(1H、s)、7.37(4H、s)、4.23(2H、s)、3.80(2H、s)、2.60(3H、d、J=8.4)。LCMS:304(M+1)+。
スキーム3
100mL丸底フラスコに、(5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メタンアミン(300mg、1.68mmol)、EtOH(50mL)、および 4−クロロベンズアルデヒド(270mg、1.93mmol)を入れた。反応物を一晩還流撹拌した。その温度を、次いで、氷/塩浴で<0℃まで下げ、NaBH4(100mg、2.63mmol、1.57等量)を添加した。この溶液を、<0℃で1時間追加撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により監視した。混合物を濃縮し、かつシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10−1:2)で溶出した。これにより、黄色の固体として6mg(1%)の生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.97(1H、s)、7.56(1H、s)、7.37(4H、s)、4.23(2H、s)、3.80(2H、s)、2.60(3H、d、J=8.4)。LCMS:304(M+1)+。
スキーム3
実施例36
N−(4−クロロフェネエチル)−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン:
工程1
4−ヒドロキシ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸:
250mL丸底フラスコに、エチル 4−ヒドロキシ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(2g、8.44mmol、米国特許第2005004161号で説明されるように調製)、EtOH(100mL)を装填し、かつ水酸化ナトリウム(1.69g、42.25mmol)がH2O(100mL)において溶解した。得られた溶液を3.5時間100℃で撹拌した。反応進行をTLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)により監視した。反応混合物を濃縮し、氷と混合し、pHをHClで<1に調節した。固形を形成し、かつ濾過により収集した。乾燥後、これにより白色の固体として1.5g(85%)の粗生成物を得た。
工程1
250mL丸底フラスコに、エチル 4−ヒドロキシ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(2g、8.44mmol、米国特許第2005004161号で説明されるように調製)、EtOH(100mL)を装填し、かつ水酸化ナトリウム(1.69g、42.25mmol)がH2O(100mL)において溶解した。得られた溶液を3.5時間100℃で撹拌した。反応進行をTLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)により監視した。反応混合物を濃縮し、氷と混合し、pHをHClで<1に調節した。固形を形成し、かつ濾過により収集した。乾燥後、これにより白色の固体として1.5g(85%)の粗生成物を得た。
工程2
3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−オール:
250mL丸底フラスコに、1−フェノキシベンゼン(20mL)中の4−ヒドロキシ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸(1.5g、7.18mmol)を入れた。得られた混合物を撹拌し、15分加熱した。反応進行をTLC(CH2Cl2:MeOH=10/1)により監視した。その反応物を室温まで冷却し、20mLの石油エーテルで希釈した。固体を形成し、濾過により収集された。その固体を乾燥し、淡黄色の粉末として1.1g(93%)の生成物を得た。
工程3
4−ブロモ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン:
250mLの3首丸底フラスコに、3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−オール(1.1g、6.67mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(200mL)、および三臭化ホスホリル(5.68g、20.00mmol、3.00等量)を入れた。得られた溶液は、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより淡黄色の固体として1.3g(86%)の生成物を得た。
250mL丸底フラスコに、1−フェノキシベンゼン(20mL)中の4−ヒドロキシ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸(1.5g、7.18mmol)を入れた。得られた混合物を撹拌し、15分加熱した。反応進行をTLC(CH2Cl2:MeOH=10/1)により監視した。その反応物を室温まで冷却し、20mLの石油エーテルで希釈した。固体を形成し、濾過により収集された。その固体を乾燥し、淡黄色の粉末として1.1g(93%)の生成物を得た。
工程3
250mLの3首丸底フラスコに、3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−オール(1.1g、6.67mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(200mL)、および三臭化ホスホリル(5.68g、20.00mmol、3.00等量)を入れた。得られた溶液は、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより淡黄色の固体として1.3g(86%)の生成物を得た。
工程4
N−(4−クロロフェネエチル)−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン:
5mL封管に、4−ブロモ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン(300mg、1.32mmol)、EtOH(1mL)、および2−(4−クロロフェニル)エタンアミン(2mL)を入れた。得られた溶液を145℃で7時間、次いで17時間120℃で油浴において撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1/2)により監視した。その反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出したシリカゲルカラムにより精製した。これにより、淡黄色の固体として102mg(26%)のN−(4−クロロフェネエチル)−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンを得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.51(3H、s)、2.95(2H、t、J=7.5Hz)、3.48(2H、dd、J=6.6Hz)、5.91(1H、t、J=5.4Hz)、6.54(1H、d、J=5.7Hz)、7.04(1H、s)、7.32−7.40(4H、m)、8.07(1H、d、J=5.4Hz)。LCMS:302(M+1)+。
5mL封管に、4−ブロモ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン(300mg、1.32mmol)、EtOH(1mL)、および2−(4−クロロフェニル)エタンアミン(2mL)を入れた。得られた溶液を145℃で7時間、次いで17時間120℃で油浴において撹拌した。反応進行をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1/2)により監視した。その反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出したシリカゲルカラムにより精製した。これにより、淡黄色の固体として102mg(26%)のN−(4−クロロフェネエチル)−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンを得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.51(3H、s)、2.95(2H、t、J=7.5Hz)、3.48(2H、dd、J=6.6Hz)、5.91(1H、t、J=5.4Hz)、6.54(1H、d、J=5.7Hz)、7.04(1H、s)、7.32−7.40(4H、m)、8.07(1H、d、J=5.4Hz)。LCMS:302(M+1)+。
実施例37
N−(4−メトキシフェネエチル)−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン:
表題化合物を、シークエンスにおける最終工程において、2−(4−メトキシフェニル)エタンアミンを2−(4−クロロフェニル)エタンアミンに代えて、実施例36と同様に調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.51(3H、s)、2.89(2H、t、J=7.2Hz)、3.44(2H、dd、J=12.6、6.6Hz)、3.74(1H、s)、5.85(1H、t、J=5.4Hz)、6.52(1H、d、J=5.7Hz)、6.89(2H、d、J=8.7Hz)、7.04(1H、s)、7.32(2H、d、J=8.4Hz)、8.08(1H、d、J=5.4Hz)。LCMS:298(M+1)+。
表題化合物を、シークエンスにおける最終工程において、2−(4−メトキシフェニル)エタンアミンを2−(4−クロロフェニル)エタンアミンに代えて、実施例36と同様に調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.51(3H、s)、2.89(2H、t、J=7.2Hz)、3.44(2H、dd、J=12.6、6.6Hz)、3.74(1H、s)、5.85(1H、t、J=5.4Hz)、6.52(1H、d、J=5.7Hz)、6.89(2H、d、J=8.7Hz)、7.04(1H、s)、7.32(2H、d、J=8.4Hz)、8.08(1H、d、J=5.4Hz)。LCMS:298(M+1)+。
実施例38
N−(4−クロロフェネエチル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
表題化合物を、シークエンスの最初の工程において、4−ヒドロキシ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸を4−ヒドロキシチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸に代えて、実施例36と同様に調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.88(2H、t、J=7.2Hz)、3.34(2H、dd、J=12.6、6.6Hz)、3.74(1H、s)、5.85(1H、t、=5.4Hz)、6.52(1H、d、J=5.7Hz)、6.77(d、J=1.2Hz、1H)、6.89(2H、d、J=8.7Hz)、7.04(d、J=1.4Hz、1H)、7.32(2H、d、J=8.4Hz)、8.08(1H、d、J=5.4Hz)。LCMS:288(M+1)+。
表題化合物を、シークエンスの最初の工程において、4−ヒドロキシ−3−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸を4−ヒドロキシチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシル酸に代えて、実施例36と同様に調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.88(2H、t、J=7.2Hz)、3.34(2H、dd、J=12.6、6.6Hz)、3.74(1H、s)、5.85(1H、t、=5.4Hz)、6.52(1H、d、J=5.7Hz)、6.77(d、J=1.2Hz、1H)、6.89(2H、d、J=8.7Hz)、7.04(d、J=1.4Hz、1H)、7.32(2H、d、J=8.4Hz)、8.08(1H、d、J=5.4Hz)。LCMS:288(M+1)+。
実施例39
5−メチル−N−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェネエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物を、2−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)エタンアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えて、実施例16と同様に調製した。LCMS:399.2(M+1)+。
表題化合物を、2−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)エタンアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えて、実施例16と同様に調製した。LCMS:399.2(M+1)+。
実施例40
N−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェネエチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物を、23−メチルシクロヘキサンアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えて、実施例16と同様に調製した。LCMS:357.1(M+1)+。
表題化合物を、23−メチルシクロヘキサンアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えて、実施例16と同様に調製した。LCMS:357.1(M+1)+。
実施例41
5−メチル−N−(3−メチルシクロヘキシル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物を、2 3−メチルシクロヘキサンアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えて、実施例16と同様に調製した。LCMS:262.1(M+1)+。
表題化合物を、2 3−メチルシクロヘキサンアミンを2−(3−メトキシフェニル)エチルアミンに代えて、実施例16と同様に調製した。LCMS:262.1(M+1)+。
並列合成により調製された化合物
本発明は、以下のスキームにより例証される:
スキーム4
DMF(8μL)中の第一級および第二級アミンモノマー(4μmol)を384ウェルプレートの各ウェルプレートに移し、次いでDMF(10μL)における4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(4.0μmol)の溶液で処理する。その反応プレートを次いで熱癒着し、振盪し、48時間40度の水浴へ配置した。溶剤を、遠心エバポレーターを使用し除去した。選択生成物を、試験前にLCMSにより純度分析した。
本発明は、以下のスキームにより例証される:
スキーム4
DMF(8μL)中の第一級および第二級アミンモノマー(4μmol)を384ウェルプレートの各ウェルプレートに移し、次いでDMF(10μL)における4−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(4.0μmol)の溶液で処理する。その反応プレートを次いで熱癒着し、振盪し、48時間40度の水浴へ配置した。溶剤を、遠心エバポレーターを使用し除去した。選択生成物を、試験前にLCMSにより純度分析した。
実施例291
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
実施例292
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
実施例294
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
実施例305
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
実施例314
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
実施例315
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
以下の化合物は、概して当該技術分野では既知の方法および/または上記で提示された方法を使用し作成し得る。これら化合物が作成された場合、上記実施例において作成されたものと同様の活性を有することが予測される。
以下の化合物は、Simplified Molecular Input Line Entry System、またはSMILES、を使用し本明細書に表された。SMILESは、David WeiningerおよびDaylight Chemical Information Systems,Inc.,により開発された現代の化学的表記法であり、全ての商業的に主要な化学構造図面のソフトウェアパッケージに組み込まれている。
ソフトウェアは、SMILESのテキスト文字列を解釈するのに必要ではなく、構造にSMILESを翻訳する仕方の説明がWeininger,D.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988,28,31−36において見出すことができる。本明細書で使用される全てのSMILES文字列、並びに多数のIUPAC名を、CambridgeSoft’s ChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0を使用し産生した。
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(Cl)=C4)=C4C3)=C21
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(C)=CC=C4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(C)C=C4)C4=NC=N3 ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(C)=C4)C4=NC=N3 CC1=CSC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(Br)=C4)=C4C3)=C21
BrC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
BrC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(C)=CC=C4)C4=NC=N3
BrC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(C)C=C4)C4=NC=N3
BrC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(C)=C4)C4=NC=N3
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(OC)=C4)=C4C3)=C21
COC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
CC1=CC=CC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(OC)=C4)=C4C3)=C21
CC1=CC2=C(NC3CC(C=CC(OC)=C4)=C4C3)N=CN=C2C=C1
COC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(C)=C4)C4=NC=N3
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(OCCN(C)C)=C4)=C4C3)=C21
CN(C)CCOC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
CC1=CC=CC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(OCCN(C)C)=C4)=C4C3)=C21
CC1=CC2=C(NC3CC(C=CC(OCCN(C)C)=C4)=C4C3)N=CN=C2C=C1
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(OCCN4CCOCC4)=C5)=C5C3)=C21
C1(NC2CC(C=CC(OCCN3CCOCC3)=C4)=C4C2)=C(C=CC=C5)C5=NC=N1
CC1=CC=CC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(OCCN4CCOCC4)=C5)=C5C3)=C21
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ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(CN(C)C)S4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(CN(C)C)=CS4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(CN(C)C)=C4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(CN(C)C)=CC=C4)C4=NC=N3 ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(CN(C)C)C=C4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(CN4CCOCC4)S5)C5=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(CN4CCOCC4)=CS5)C5=NC=N3.C ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(CN4CCOCC4)=C5)C5=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(CN4CCOCC4)=CC=C5)C5=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(CN4CCOCC4)C=C5)C5=NC=N3
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CN(CC4=CC=C(Cl)C=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CN(CC4=CC=CC(Cl)=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CN(CC4=CC=C(OC)C=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CN(CC4=CC=CC(OC)=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCN(CC4=CC=CC(Cl)=C4)CC3)=C21 CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCN(CC4=CC=C(Cl)C=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCN(CC4=CC=C(OC)C=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCN(CC4=CC=CC(OC)=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCN(CC4=CC=C(OCCN(C)C)C=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CN(CC4=CC=C(OCCN(C)C)C=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CN(CC4=CC=CC(OCCN(C)C)=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCN(CC4=CC=CC(OCCN(C)C)=C4)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(N3CC(N(C(OC(C)C)=O)C)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(N3CC(N(C(OC4CCNCC4)=O)C)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(N3CC(N(C(CC(N)(C)C)=O)C)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(N3CC(N(C(OC(C)(C)C)=O)CCN(C)C)CC3)=C21
CN(C(OC(C)C)=O)C(CC1)CN1C2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
CN(C(OC1CCNCC1)=O)C(CC2)CN2C3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
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O=C(OC(C)(C)C)N(CCN(C)C)C(CC1)CN1C2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
CCC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
COC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
CN(C)CCOC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
C1(NC2CCC(OCCN3CCOCC3)CC2)=C(C=CC=C4)C4=NC=N1
CCC(CC1)CCC1NC2=C(C(C)=CS3)C3=NC=N2
COC(CC1)CCC1NC2=C(C(C)=CS3)C3=NC=N2
CN(C)CCOC(CC1)CCC1NC2=C(C(C)=CS3)C3=NC=N2
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCC(OCCN4CCOCC4)CC3)=C21
ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(N)=N2
ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(NC4CCCC4)=N2
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ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(NC4CCCCC4)=N2
ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(NC4CCNCC4)=N2
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCC(CCCN)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCC(CCN)CC3)=C21
NCC(CC1)CCC1NC2=C(C(C)=CS3)C3=NC=N2
NCCCC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
NCCC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
NCC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
ソフトウェアは、SMILESのテキスト文字列を解釈するのに必要ではなく、構造にSMILESを翻訳する仕方の説明がWeininger,D.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988,28,31−36において見出すことができる。本明細書で使用される全てのSMILES文字列、並びに多数のIUPAC名を、CambridgeSoft’s ChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0を使用し産生した。
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(Cl)=C4)=C4C3)=C21
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(C)=CC=C4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(C)C=C4)C4=NC=N3 ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(C)=C4)C4=NC=N3 CC1=CSC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(Br)=C4)=C4C3)=C21
BrC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
BrC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(C)=CC=C4)C4=NC=N3
BrC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(C)C=C4)C4=NC=N3
BrC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(C)=C4)C4=NC=N3
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(OC)=C4)=C4C3)=C21
COC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
CC1=CC=CC2=NC=NC(NC3CC(C=CC(OC)=C4)=C4C3)=C21
CC1=CC2=C(NC3CC(C=CC(OC)=C4)=C4C3)N=CN=C2C=C1
COC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(C)=C4)C4=NC=N3
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ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(CN(C)C)=C4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(CN(C)C)=CC=C4)C4=NC=N3 ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(CN(C)C)C=C4)C4=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(CN4CCOCC4)S5)C5=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(CN4CCOCC4)=CS5)C5=NC=N3.C ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=CC(CN4CCOCC4)=C5)C5=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C(CN4CCOCC4)=CC=C5)C5=NC=N3
ClC1=CC(C2)=C(C=C1)CC2NC3=C(C=C(CN4CCOCC4)C=C5)C5=NC=N3
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CN(CC4=CC=C(Cl)C=C4)CC3)=C21
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CC1=CSC2=NC=NC(N3CC(N(C(OC(C)C)=O)C)CC3)=C21
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CC1=CSC2=NC=NC(N3CC(N(C(OC(C)(C)C)=O)CCN(C)C)CC3)=C21
CN(C(OC(C)C)=O)C(CC1)CN1C2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
CN(C(OC1CCNCC1)=O)C(CC2)CN2C3=C(C=CC=C4)C4=NC=N3
CN(C(CC(N)(C)C)=O)C(CC1)CN1C2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
O=C(OC(C)(C)C)N(CCN(C)C)C(CC1)CN1C2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
CCC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
COC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
CN(C)CCOC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
C1(NC2CCC(OCCN3CCOCC3)CC2)=C(C=CC=C4)C4=NC=N1
CCC(CC1)CCC1NC2=C(C(C)=CS3)C3=NC=N2
COC(CC1)CCC1NC2=C(C(C)=CS3)C3=NC=N2
CN(C)CCOC(CC1)CCC1NC2=C(C(C)=CS3)C3=NC=N2
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCC(OCCN4CCOCC4)CC3)=C21
ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(N)=N2
ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(NC4CCCC4)=N2
ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(NC4CCNC4)=N2
ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(NC4CCCCC4)=N2
ClC(C=C1)=CC=C1CCNC2=C(C=CC=C3)C3=NC(NC4CCNCC4)=N2
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCC(CCCN)CC3)=C21
CC1=CSC2=NC=NC(NC3CCC(CCN)CC3)=C21
NCC(CC1)CCC1NC2=C(C(C)=CS3)C3=NC=N2
NCCCC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
NCCC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
NCC(CC1)CCC1NC2=C(C=CC=C3)C3=NC=N2
実施例1〜318におけるH1Rおよび/またはH4R阻害剤のように化合物の活性は、以下のアッセイにおいて例証される。上記で列挙された、未だ作成されていない、および/または試験されていない他の化合物は、これらのアッセイにおいても、活性を有することが予測される。
生物活性アッセイ
生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイは、エクオリン依存性生物発光シグナルを用いる。ヒトH1またはH4、ミトコンドリア標的エクオリン、および(H4のみ)ヒトGタンパク質Gα16 を発現している二重トランスフェクト、安定CHO−K1発現株は、Perkin−Elmerから得られる。F12(Ham’s)成長培地において細胞を維持し、10%(vol./vol.)胎児ウシ血清、ペニシリン(100IU/mL)、ストレプトマイシン(0.1mg/mL)、ゼオシン(0.25mg/mL)、およびジェネティシン(0.40mg/mL)を含有する。細胞培地成分はInvitrogen,Incからである。アッセイ一日前、成長培地を、ゼオシンおよびジェネティシンを除き、同物で置換する。
生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイは、エクオリン依存性生物発光シグナルを用いる。ヒトH1またはH4、ミトコンドリア標的エクオリン、および(H4のみ)ヒトGタンパク質Gα16 を発現している二重トランスフェクト、安定CHO−K1発現株は、Perkin−Elmerから得られる。F12(Ham’s)成長培地において細胞を維持し、10%(vol./vol.)胎児ウシ血清、ペニシリン(100IU/mL)、ストレプトマイシン(0.1mg/mL)、ゼオシン(0.25mg/mL)、およびジェネティシン(0.40mg/mL)を含有する。細胞培地成分はInvitrogen,Incからである。アッセイ一日前、成長培地を、ゼオシンおよびジェネティシンを除き、同物で置換する。
アッセイ調製のため、成長培地を吸引し、細胞をカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、続いて、37℃で2分〜3分Versene(Invitrogen,Inc.)においてインキュベーションする。アッセイ培地(DMEM:F12[50:50]、フェノールレッドを含まず、1mg/mLのプロテアーゼを含まないウシ血清アルブミンを含有)を、次いで遠心される放出細胞の収集のため添加する。細胞ペレットをアッセイ培地において再懸濁し、再度遠心し、かつアッセイ培地において5x106細胞/mL最終密度まで懸濁する。セレンテラジンh色素(エタノール中500μM)を最終濃度の5μMまで添加し、かつ即時に混合する。細胞を含有する円錐管を、次いで光に敏感な色素を保護するため箔で包む。懸濁状態に保持するため連続回転させながら、細胞を室温(約21℃)でさらに4時間インキュベートする。
アッセイ直前、色素をロードした細胞を0.75x106細胞/mL(H1受容体)または付加的アッセイ培地と1.5x106細胞/mL(H4 受容体)まで希釈する。細胞を1536ウェルマイクロタイタープレートへ3μL/ウェルで分注する。アッセイ受容体によるアンタゴニズムへ、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中の60nlの100X濃度試験化合物を受動伝達ピンによりそのウェルへ分注し、ウェルごとに1つの化合物、かつそのプレートを室温で15分インキュベートする。アッセイプレートを、次いで自動1536使い捨てピペットチップが備わっているLumilux生物発光プレートリーダー(Perkin−Elmer)へ移す。ピペットは、3μL/ウェルのアゴニスト(ヒスタミン、最終濃度があらかじめ決められたEC80である2倍の最終濃度)をアッセイ培地において同時生物発光検出と共に分注する。試験化合物のアゴニスト活性を、添加ヒスタミンアゴニストなしに即時に化合物を試験するため応答を測定する別々のアッセイにより除外する。
LumiluxでのCCD画像取得は、アゴニスト添加前5秒間のベースライン読み取り、および概してアゴニストの添加後プレートにつき40秒間の読み取りを含む。生物発光シグナル(曲線下面積、または最大シグナル振幅から最小シグナル振幅を引く、のいずれかで測定される)の減少は、用量依存的様式で受容体アンタゴニズムと相関する。陰性対照は、いずれの試験化合物も欠乏しているDMSOである。アンタゴニストアッセイのため、陽性対照は、ジフェンヒドラミン(2−ジフェニルメトキシ−N、N−ジメチルエチルアミン、最終濃度10μM、H1受容体)またはJNJ7777120(1−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−4−メチル−ピペラジン、最終濃度10μM、H4受容体)である。有効性を陽性対照活性の割合として測定する。
生体内アッセイ第2
受動感作したモルモットにおけるアレルギー性結膜炎
Hartley系雄VAF非近交系モルモットを、生理食塩水中の卵白アルブミン500μgでのOD局所抗原投与24時間前に無希釈モルモット抗卵白アルブミン抗血清の単回OD結膜下注射により卵白アルブミンに対して受動感作した。対照動物に生理食塩水のみ注入し、卵白アルブミンで抗原投与した。急性期薬効を測定するため、抗原投与30分後、動物を標準スケールに基づき結膜炎の徴候の重症度を盲検観察者により臨床的にスコア化した。試験化合物に、抗原投与(QDプロトコル)1時間前、または抗原投与1時間前および抗原投与(BIDプロトコル)8時間後に再び局所的に投与した。抗原投与24時間後、動物を殺処理し、アレルギー性炎症のマーカーとして組織好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)濃度の判定のため結膜を収集した。収集したばかりの組織のホモジネートを、0.5mLの均質化緩衝(50mM Tris HCl、pH8.0、6mM KBr)を含有する2mL丸底管およびQiagen TisuueLyser上で1つの5mmのステンレス鋼ビーズにおいて30Hzで5分組織を振盪により調製した。ホモジネートを冷凍し、かつ一度解凍し、次いで10,000rpmで5分間遠心した。上清におけるEPO活性をo−フェニレンジアミン基質の6mMの溶液と共に反応している希釈したホモジネート均質化緩衝において8.8mMのH2O2により3分測定した。その反応を、4M H2SO4で停止し、かつ吸光度を490nmで分光光度プレートリーダーにおいて測定した。標本の総ヒトEPOを各アッセイにおける組み換え型ヒトEPOの標準曲線から計算する。EPO活性を上清中で総タンパク質濃度(Pierce BCAアッセイ)に基準化した。EPO活性背景を非感作、抗原投与した対照群から測定した。パーセント阻害を各実験において感作、抗原投与、媒体処理した対照群から計算した。卵白アルブミン注入した動物に、陽性対照として役立つ0.1%w/vデキサメタゾン(dex)を局所的に投与した。群を、有意性が信頼レベル95%で指定されるのに適切であるDunnettまたはTukeyの事後検定と共にANOVAにより比較した。
受動感作したモルモットにおけるアレルギー性結膜炎
Hartley系雄VAF非近交系モルモットを、生理食塩水中の卵白アルブミン500μgでのOD局所抗原投与24時間前に無希釈モルモット抗卵白アルブミン抗血清の単回OD結膜下注射により卵白アルブミンに対して受動感作した。対照動物に生理食塩水のみ注入し、卵白アルブミンで抗原投与した。急性期薬効を測定するため、抗原投与30分後、動物を標準スケールに基づき結膜炎の徴候の重症度を盲検観察者により臨床的にスコア化した。試験化合物に、抗原投与(QDプロトコル)1時間前、または抗原投与1時間前および抗原投与(BIDプロトコル)8時間後に再び局所的に投与した。抗原投与24時間後、動物を殺処理し、アレルギー性炎症のマーカーとして組織好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)濃度の判定のため結膜を収集した。収集したばかりの組織のホモジネートを、0.5mLの均質化緩衝(50mM Tris HCl、pH8.0、6mM KBr)を含有する2mL丸底管およびQiagen TisuueLyser上で1つの5mmのステンレス鋼ビーズにおいて30Hzで5分組織を振盪により調製した。ホモジネートを冷凍し、かつ一度解凍し、次いで10,000rpmで5分間遠心した。上清におけるEPO活性をo−フェニレンジアミン基質の6mMの溶液と共に反応している希釈したホモジネート均質化緩衝において8.8mMのH2O2により3分測定した。その反応を、4M H2SO4で停止し、かつ吸光度を490nmで分光光度プレートリーダーにおいて測定した。標本の総ヒトEPOを各アッセイにおける組み換え型ヒトEPOの標準曲線から計算する。EPO活性を上清中で総タンパク質濃度(Pierce BCAアッセイ)に基準化した。EPO活性背景を非感作、抗原投与した対照群から測定した。パーセント阻害を各実験において感作、抗原投与、媒体処理した対照群から計算した。卵白アルブミン注入した動物に、陽性対照として役立つ0.1%w/vデキサメタゾン(dex)を局所的に投与した。群を、有意性が信頼レベル95%で指定されるのに適切であるDunnettまたはTukeyの事後検定と共にANOVAにより比較した。
以下の表はその結果を要約したものである。「BID活性」標識されたカラムにおいて、0.01% bid投与量がEPO活性の減少に関して統計学的にデキサメタゾンと同等の場合、試験化合物に「+」を与えたが、化合物が統計学的にデキサメタゾンに劣る、かつ媒体より異ならない場合は、「−」を与えた。「QD活性」標識されたカラムにおいて、≦0.1% qd投与量が統計学的にEPO活性の減少に関してデキサメタゾン同等である場合、試験化合物に「+」を与えたが、化合物が統計学的にデキサメタゾンに劣る、かつ媒体より異ならない場合は「−」を与えた。
組成物
以下は、本明細書で開示される化合物をカプセルとして経口的に送達するのに使用し得る組成物の例である。
以下は、本明細書で開示される化合物をカプセルとして経口的に送達するのに使用し得る組成物の例である。
式(I)の化合物の固形は、一貫した粒径を産生するのに1つ以上の篩画面を通過し得る。媒体も、篩を通過し得る。カプセルあたりの標的薬用量を達成するのに十分な化合物の適切な重量は、容器または装置を混合するのに測定および添加し得、かつその混合物を次いで均一まで混合する。混合均一性は、例えば容器(上面、中間、および底面)中の3点で試料採取および力価のため各試料を試験することにより行われ得る。標的の95〜105%の試験結果は、5%のRSDと共に、理想的であると考えられ、任意で、付加的混合時間は均一な混合を達成可能とし得る。許容される混合均一性結果として、この保存製剤の測定された一定分量は低強度を製造するのに分離され得る。ステアリン酸マグネシウムは篩を通過し、収集され、秤量され、潤滑剤としてブレンダーへ添加され、かつ分散するまで混合され得る。最終混合を、秤量および調整する。カプセルが次いで開かれ得、かつ混合物質をカプセル本体へとスパチュラを使用して流し込む。トレー中のカプセルは、均一な標的充填量を保障するため各カプセルにおいて混合を定着するように詰められ、次いで併用する充填した本体をキャップと結合させることにより封着し得る。
組成物例1
10 mgカプセル
カプセルの総充填量は300mgであり、カプセル重量は含ない。標的化合物の薬用量はカプセルあたり10mgであるが、塩または溶媒和したその多形として与えられた場合、対イオンおよび/または溶媒和化合物の重量を占めるよう調節され得る。かかる場合、他の賦形剤、典型的には賦形剤の重量を減少する。
10 mgカプセル
カプセルの総充填量は300mgであり、カプセル重量は含ない。標的化合物の薬用量はカプセルあたり10mgであるが、塩または溶媒和したその多形として与えられた場合、対イオンおよび/または溶媒和化合物の重量を占めるよう調節され得る。かかる場合、他の賦形剤、典型的には賦形剤の重量を減少する。
組成物例2
20 mgカプセル:
カプセルの総充填量は300mgであり、カプセルの重量は含まない。標的化合物の薬用量はカプセルあたり20mgであるが、塩または溶媒和したその多形として与えられた場合対イオンおよび/または溶媒和化合物の重量を占めるよう調節され得る。かかる場合において、他の賦形剤、典型的には賦形剤、の重量を減少する。
20 mgカプセル:
カプセルの総充填量は300mgであり、カプセルの重量は含まない。標的化合物の薬用量はカプセルあたり20mgであるが、塩または溶媒和したその多形として与えられた場合対イオンおよび/または溶媒和化合物の重量を占めるよう調節され得る。かかる場合において、他の賦形剤、典型的には賦形剤、の重量を減少する。
前述の明細書本文から、当業者は本発明の本質的特性を容易に確認し得、かつその精神および範囲から逸脱することなく、種々の用法および状態へ順応するために本発明に基づく種々の変化および修飾を作成し得る。
Claims (90)
- 治療的有効量の構造式Iの化合物またはその塩の投与を含む、H1Rおよび/またはH4R媒介性疾患の治療方法;
[式中、
破線は、結合が存在しても不在であってもよいことを示し、
X1およびX3は、独立して、[C(R2)(R3)]およびNR4より成る群から選択され、
X2は、[C(R5)(R6)]、NR7、O、およびSより成る群から選択され、
X4は、[C(R8)(R9)]、NR10、O、およびSより成る群から選択され、
X5は、[C(R11)(R12)]、NR13、O、およびSより成る群から選択され、
X6は、[C(R14)(R15)]、NR16、O、およびSより成る群から選択され、
X7は、[C(R17)(R18)]、NR19、O、S、および結合より成る群から選択され、
X8は、CおよびNより成る群から選択され、
一緒になって、X1〜X8は、完全に芳香族である二環系を形成し、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmはそれぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R1〜R42は、それぞれ独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができる]。 - 前記化合物は、構造式II
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群より選択され、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmはそれぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R1、R2、R14、およびR20〜R42は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
YがNR1[C(R20)(R21)]nであり、R1が水素であり、nが0である場合、Zは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
YがNR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mであり、nが2であり、mが0であり、WがNR38であり、R22およびR23が水素であり、かつR1およびR38が、共に連結されてピペラジン環を形成する場合、Zは、フェニルまたはメチルではない]
またはその塩を有する、請求項1に記載の方法。 - X1は、Nであり、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、およびNR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mより成る群から選択され、
Wは、NR38である、請求項2に記載の方法。 - R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択される、請求項3に記載の方法。
- R11は水素であり、
R14はメチルである、請求項4に記載の方法。 - 前記化合物は、構造式IIIおよび構造式IV
[式中、
A1およびA2は、それぞれ独立して、結合、−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−より成る群から選択され、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
R2、R14、およびR43〜R46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群より選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい]
より成る群から選択される構造式、またはその塩を有する、請求項2に記載の方法。 - A1およびA2は、それぞれ独立して、−CH2−および−CH2CH2−より成る群から選択され、
X1はNであり、
R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R43〜R46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される、
請求項6に記載の方法。 - A1およびA2は−CH2−であり、
R11は水素であり、
R14はメチルであり、
R43およびR46は水素であり、
R44およびR45は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および低級ハロアルキルより成る群から選択される、請求項7に記載の方法。 - 前記化合物は、構造式IIIを有し、
R44は、水素であり、
R45は、ハロゲンである、請求項8に記載の方法。 - R45は、塩素である、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物は、構造式IVを有し、
R44およびR45のうちの一方が水素であり、R44およびR45のうちのもう一方がハロゲンである、請求項8に記載の方法。 - R45は、塩素である、請求項11に記載の方法。
- Yは、NR1[C(R20)(R21)]nであり、
nは、2〜3の整数であり、
Zは、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素および任意で置換される低級アルキルより成る群から選択され、
R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
任意の2つの隣接するR47、R48、R49、R50、またはR51は、共に連結されて、5、6、または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる、請求項2に記載の方法。 - X1は、Nであり、
nは、2であり、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択される、請求項13に記載の方法。 - R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される、請求項14に記載の方法。 - R1、R11、R20、およびR21は、それぞれ水素であり、
R14は、メチルである、請求項15に記載の方法。 - R47〜R51は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシより成る群から選択される、請求項16に記載の方法。
- R47、R48、R50、およびR51は、水素であって、
R49は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される、請求項17に記載の方法。 - R49は、塩素である、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物は構造式V
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、5〜7員の飽和シクロアルキルであって、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミド、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される1つ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、
R1、R2、およびR14は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい]
またはその塩を有する、請求項2に記載の方法。 - X1は、Nであり、
R1は、水素であり、
R11およびR14は、独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択される、請求項20に記載の方法。 - Zは、シクロヘキシルであり、これは低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、および低級アルキルアミノより成る群から選択される1つ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項21に記載の方法。
- Zは、4位において、低級アルキルおよび低級アルコキシより成る群から選択される置換基で任意で置換されていてもよい、シクロヘキシルであり、
R11は、水素であり、
R14は、メチルである、請求項22に記載の方法。 - Zは、4−アルキルシクロヘキシルである、請求項23に記載の方法。
- Zは、4−メチルシクロヘキシルである、請求項24に記載の方法。
- 前記化合物は、構造式VI
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R2、R14、およびR34は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる]またはその塩を有する、
請求項2に記載の方法。 - X1はNであって、
R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択される、請求項26に記載の方法。 - R11は水素であり、
R14はメチルである、請求項27に記載の方法。 - Zは、アルコキシルカルボニルおよびアシルより成る群から選択され、
R34は、低級アルキルである、請求項28に記載の方法。 - 前記化合物は、実施例1〜14、16〜87、89〜111、113〜125、127、129〜141、143〜290、293、295〜304、306〜313、および316〜318より成る群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記治療が全身性である、請求項2に記載の方法。
- 前記投与が局所的である、請求項2に記載の方法。
- 前記疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および眼疾患より成る群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 疾患は、そう痒、湿疹、喘息、鼻炎、ドライアイ、眼炎症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎より成る群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記局所投与が、皮膚に対してである、請求項32に記載の方法。
- 前記局所投与が、眼に対してである、請求項32に記載の方法。
- 前記局所投与が、鼻腔内または吸入によってである、請求項32に記載の方法。
- H1Rおよび/またはH4Rの阻害方法であって、H1Rおよび/またはH4Rを、構造式II
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R1、R2、R14、およびR20〜R42は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
Yが、NR1[C(R20)(R21)]nであり、R1が水素であり、かつnが0である場合、Zは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
Yが、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mであり、nが2であり、mが0であり、WがNR38であり、R22およびR23が水素であり、かつR1およびR38が、共に連結されてピペラジン環を形成する場合、Zは、フェニルまたはメチルではない]
の化合物またはその塩と接触させることを含む、阻害方法。 - 白内障手術から生じる疼痛または炎症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的有効量の構造式II
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R1、R2、R14、およびR20〜R42は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミド、より成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができる]
の化合物またはその塩を送達することを含む、治療方法。 - a.治療的有効量の構造式II
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R1、R2、R14、およびR20〜R42は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11とR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
YがNR1[C(R20)(R21)]nであり、R1が水素であり、かつnが0である場合、Zはアリールまたはヘテロアリールではなく、
YがNR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mであり、nが2であり、mが0であり、WがNR38であり、R22およびR23が水素であり、かつR1およびR38が、共に連結されて、ピペラジン環を形成する場合、Zは、フェニルまたはメチルではない]の化合物またはその塩;ならびに
b.別の治療薬
の投与を含む、H4R媒介性疾患の治療方法。 - 患者における効果を達成するための方法であって、前記効果は、マスト細胞の数の減少、任意で鼻粘膜、眼、または創傷部位への好酸球遊走の阻害、炎症マーカーの減少、炎症性サイトカインの減少、引っ掻き行動の減少、眼の発赤または流涙の減少、および眼痛の減少より成る群から選択される、治療的有効量の構造式II
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R1、R2、R14、およびR20〜R42は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミド、より成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
YがNR1[C(R20)(R21)]nであり、R1が水素であり、かつnが0である場合、Zは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
YがNR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mであり、nが2であり、mが0であり、WがNR38であり、R22およびR23が水素であり、かつR1およびR38が、共に連結されて、ピペラジン環を形成する場合、Zは、フェニルまたはメチルではない]
の化合物またはその塩の患者への投与を含む、方法。 - H1Rおよび/またはH4Rの阻害によって寛解される疾患または状態の予防または治療のための薬物の製造における使用のための、
構造式II
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Yは、結合、NR1[C(R20)(R21)]n、NR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]m、S−[C(R26)(R27)]n−W−[C(R28)(R29)]m、O[C(R30)(R31)]n、[C(R32)(R33)]n−W−[C(R34)(R35)]m、および[C(R36)(R37)]nより成る群から選択され、
nおよびmはそれぞれ独立して、0〜3の整数であり、
Wは、O、S、S(O)2、NR38、NR39S(O2)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR40、NR41C(O)、およびNR42C(O)Oより成る群から選択され、
Zは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R1、R2、R14、とR20〜R42は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
R1およびR20、またはR1およびR22、またはR22およびR38、またはR1およびR38は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成するこどができ、
但し、
Yが、NR1[C(R20)(R21)]nであり、R1が水素であり、かつnが0の場合、Zは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
YがNR1[C(R22)(R23)]n−W−[C(R24)(R25)]mであり、nが2であり、mが0であり、WがR38であり、R22およびR23が水素であり、かつR1およびR38が、共に連結されて、ピペラジン環を形成する場合、Zは、フェニルまたはメチルではない]
の化合物またはその塩。 - 構造式IIIおよび構造式IV
[式中、
A1およびA2は、それぞれ独立して、結合、−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−より成る群から選択され、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
R2は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R14は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R43およびR46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R44およびR45は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アシル、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
但し、
前記化合物が、構造式IIIを有し、A1が−CH2−であり、R11が水素またはメチルであり、かつR14が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、R43〜R46のうちの少なくとも1つは、水素ではない]
より成る群から選択される構造式を有する、化合物またはその塩。 - A1およびA2は、それぞれ独立して、−CH2−および−CH2CH2−より成る群から選択され、
X1はNであって、
R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R43〜R46は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、C2−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、とメルカプチルより成る群から選択される、請求項43に記載の化合物。 - A1およびA2は、−CH2−であり、
R11は、水素であり、
R14は、メチルであり、
R43およびR46は、水素であり、
R44およびR45は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および低級ハロアルキルより成る群から選択される、請求項44に記載の化合物。 - 前記化合物は、構造式IIIを有し、
R44は、水素であり、
R45は、ハロゲンである、請求項45に記載の化合物。 - R45は、塩素である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化合物は、構造式IVを有し、
R44およびR45のうちの一方は、水素であり、
R44およびR45のうちのもう一方は、ハロゲンである、請求項45に記載の化合物。 - R45は、塩素である、請求項48に記載の化合物。
- 構造式II
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Yは、NR1[C(R20)(R21)]nであり、
nは、2〜3の整数であり、
Zは、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素と低級アルキルより成る群から選択され、
R11およびR14は、独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
R2、R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
任意の2つの隣接するR47、R48、R49、R50、またはR51は、共に連結されて、5,6、または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
X1が、[C(R2)]であり、R1、R2、R20、およびR21が水素であり、R11がエチルであり、かつR14が水素である場合、R47〜R51のうち少なくとも1つは水素ではなく、
X1がNである場合、R20およびR21のうちの少なくとも一つは、低級アルキルであり、
X1が、Nであり、R11、R14およびR47〜R51が水素である場合、Yは、−CH2C(CH3)2−ではない]
の化合物またはその塩。 - X1は、Nであり、
nは、2であり、
R1、R20、およびR21は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択される、請求項50に記載の化合物。 - R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される、請求項51に記載の化合物。
- R1およびR11は、それぞれ水素であり、
R14は、メチルである、請求項52に記載の化合物。 - R47〜R51は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシより成る群から選択される、請求項53に記載の化合物。
- R47、R48、R50、およびR51は、水素であり、
R49は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される、請求項54に記載の化合物。 - R49は、塩素である、請求項55に記載の化合物。
- 構造式V
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、5〜7員の飽和シクロアルキルであり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択され、
但し、
R11がメチルであり、かつR14が水素である場合、Zは、2,3−ジメチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、R11およびR14の双方がメチルであるか、またはR11がエチルであり、かつR14が水素である場合、Zは、4−ヒドロキシシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、2−メチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、3−メチルシクロヘキシルではなく、
R11およびR14の双方が水素であるか、またはR11とR14の双方がメチルである場合、Zは、4−メチルシクロヘキシルではない]
の化合物またはその塩。 - X1は、Nであり、
R1は、水素である、請求項57に記載の化合物。 - Zは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、および低級アルキルアミノより成る群から選択される、少なくとも1つの置換基で任意で置換されていてもよい、シクロヘキシルである、請求項58に記載の化合物。
- 請求項59に記載の化合物であって、
Zは、低級アルキルおよび低級アルコキシより成る群から選択される置換基で、4位において置換されるシクロヘキシルであり、
R11は、水素であり、
R14は、メチルである、請求項59に記載の化合物。 - Zは、4−アルキルシクロヘキシルである、請求項60に記載の化合物。
- Zは、4−メチルシクロヘキシルである、請求項61に記載の化合物。
- 構造式VI
[式中、
X1は、[C(R2)]およびNより成る群から選択され、
Zは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R2、R14、およびR34は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよく、R11は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
R11およびR14は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる]
の化合物またはその塩。 - X1は、Nであり、
R11およびR14は、それぞれ独立して、水素およびC1−C3アルキルより成る群から選択される、請求項63に記載の化合物。 - R11は、水素であり、
R14は、メチルである、請求項64に記載の化合物。 - Zは、アルコキシルカルボニルおよびアシルより成る群から選択され、
R34は、低級アルキルである、請求項65に記載の化合物。 - 医薬的に許容される担体と共に、請求項43に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- a.請求項43において選択される化合物、
b.H1Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバント、を含む医薬組成物。 - 前記H1Rアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン(alcaftadine)、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンより成る群から選択される、請求項68に記載の医薬組成物。
- a.請求項43において選択された化合物、
b.H3Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバント、を含む医薬組成物。 - a.請求項43において選択されている化合物、
b.H1RアンタゴニストおよびH3Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバント、を含む医薬組成物。 - 薬物として使用するための、請求項43に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と共に、請求項50に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- a.請求項50において選択された化合物、
b.H1Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - 前記H1Rアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン(alcaftadine)、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンより成る群から選択される、請求項74に記載の医薬組成物。
- a.請求項50において選択された化合物、
b.H3Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - a.請求項50において選択された化合物、
b.H1RアンタゴニストおよびH3Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - 薬物として使用するための、請求項50に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と共に、請求項57に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- a.請求項57において選択された化合物、
b.H1Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - 前記H1Rアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン(alcaftadine)、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンより成る群から選択される、請求項80に記載の医薬組成物。
- a.請求項57において選択された化合物、
b.H3Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - a.請求項57において選択された化合物、
b.H1RアンタゴニストおよびH3Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - 薬物として使用するための、請求項57に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と共に、請求項63に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- a.請求項63において選択された化合物、
b.H1Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - 前記H1Rアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン(alcaftadine)、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンより成る群から選択される、請求項68に記載の医薬組成物。
- a.請求項63において選択された化合物、
b.H3Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - a.請求項63において選択された化合物、
b.H1RアンタゴニストおよびH3Rアンタゴニスト、および
c.1つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。 - 薬物として使用するための、請求項63に記載の化合物。
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