CN111041015B - 一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法 - Google Patents

一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111041015B
CN111041015B CN201911408595.3A CN201911408595A CN111041015B CN 111041015 B CN111041015 B CN 111041015B CN 201911408595 A CN201911408595 A CN 201911408595A CN 111041015 B CN111041015 B CN 111041015B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amphetamine
methyl
reaction
acetyl
substrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911408595.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111041015A (zh
Inventor
欧志敏
代洪倩
柳博
卢媛
唐岚
杜理华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201911408595.3A priority Critical patent/CN111041015B/zh
Publication of CN111041015A publication Critical patent/CN111041015A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111041015B publication Critical patent/CN111041015B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高温下制备(R)‑(+)‑N‑乙酰基‑1‑甲基‑3‑苯丙胺的方法，所述方法为：以1‑甲基‑3‑苯丙胺为底物，以固定化脂肪酶Novozym435为催化剂，加入有机溶剂和酰化试剂，在40‑80℃、1000rpm磁力搅拌条件下拆分反应2‑10h，反应结束后，反应液分离纯化，获得(R)‑(+)‑N‑乙酰基‑1‑甲基‑3‑苯丙胺；本发明反应中的底物仅在4个小时达到了35.6％的转化率(拆分反应转化率最高为50％)，R‑构型产物的ee值达到了98.3％。用到的脂肪酶为颗粒状的固定化脂肪酶，容易与反应液快速分离开。

Description

一种高温下制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种在高温条件下制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法，特别涉及一种利用脂肪酶在有机溶剂中拆分外消旋1-甲基-3-苯丙胺制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法。
(二)背景技术
随着人们对手性物质认识的不断深入，对具有光学活性的物质的需求越来越大，对其纯度的要求也越来越高，从而不断地推动关于如何更有效地获得手性物质的研究。目前获得光学纯活性手性物质的主要方法有：手性源合成法、不对称合成法、外消旋体拆分法。其中外消旋体拆分法是工业化制备手性化合物的主要方法。
手性胺是合成神经类药物、心血管药物、抗高血压药物、抗感染药物及疫苗等的重要中间体，目前，40-50％的手性药物都是手性胺类化合物。手性胺也可用作手性助剂和手性拆分剂。(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺是一种药物中间体，主要用于合成胺苄心定。胺苄心定是一种治疗原发性高血压、继发性高压、妊娠期高血压和其他类型高血压的理想药物。近年来含手性中心的药物、农药及其精细化学品，在日常生活和工农业生产中越来越受到人们的重视。光学活性中间体的生产在制药和精细化工领域不断扩大，单一对映体药物每年以20％以上速度增长。生物催化作为对映选择性合成的重要工具，已成为广泛应用的技术。人们开始逐渐关注通过外消旋胺的动力学拆分法制备手性化合物。
近年来，随着非水相酶催化理论的发展，非水介质中酶催化反应获得越来越多的研究和应用，尤其是脂肪酶在非水有机溶剂中催化拆分制备手性化合物。酶在有机溶剂中保持了其整体结构与活性催化中心的完整性，在有机溶剂中的热稳定性比在水相中高，酶在近无水的有机溶剂中不仅能够保持催化活性，而且还具有许多新的催化性质，例如在某些有机溶剂中酶蛋白分子的刚性增加，酶催化反应的选择性增强等。
Novozym435(诺维信脂肪酶435)脂肪酶来源于Candida antarctica，是一种固定在大孔丙烯酸树脂上的脂肪酶，重复使用多次后酶活力损失较小。脂肪酶与反应液易快速分离，便于回收再利用，并且在保持酶催化高效专一及反应条件温和的同时，又克服了必须离心操作、样品不得不稀释等问题。因此呈现贮存稳定性高、分离回收容易、可多次重复使用、操作连续可控、工艺简单等一系列优点。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种在高温条件下，利用脂肪酶在有机溶剂中选择性拆分1-甲基-3-苯丙胺制备对映体过剩值高的(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺，本发明通过脂肪酶Novozym435催化拆分外消旋体1-甲基-3-苯丙胺，以乙酸乙酯为酰化试剂，(R)-1-甲基-3-苯丙胺与乙酸乙酯反应制备(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺，(S)-1-甲基-3-苯丙胺不参与酰化反应从而实现消旋体1-甲基-3-苯丙胺的拆分获得(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺，具有催化效率高、立体选择性强、反应条件温和、环境友好等特点，为制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺提供了一种有效的方法，使用生物催化法拆分制备手性胺类化合物比传统化学催化方法更具有吸引力和竞争力。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种高温下拆分1-甲基-3-苯丙胺制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法，所述方法为：以1-甲基-3-苯丙胺为底物，以脂肪酶Novozym435为催化剂，加入有机溶剂和酰化试剂，在40-80℃、1000rpm磁力搅拌条件下拆分反应2-10h，反应结束后，反应液分离纯化，获得(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺；所述有机溶剂为正庚烷、甲苯或正己烷中的一种，优选正庚烷；所述酰化试剂为乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酰乙酸乙酯、碳酸二乙酯或邻苯二甲酸乙酯中的一种，优选乙酸乙酯。
进一步，所述有机溶剂体积用量以催化剂重量计为30-180mL/g(优选45mL/g)；所述酰化试剂体积用量以催化剂重量计为3-20mL/g(优选5mL/g)；所述底物体积用量以催化剂重量计为0.5-3.0mL/g(优选0.75mL/g)。
进一步，所述反应条件优选为优选80℃、1000rpm反应4h。
与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：
本发明提供一种高温下制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法，此方法相对于其他方法来说具有成本低、耗时短、效率高、操作简单并且减少了产物的分离纯化等步骤。相对于游离脂肪酶，固定化酶不仅能保持酶催化的高效和专一性，而且能提高酶的热稳定性和化学稳定性，并且有利于酶的多次重复使用及产品纯化。本发明用脂肪酶Novozym435作为酰化反应的催化剂更加有利于产物的分离提取，脂肪酶Novozym435可以重复利用多次，有利于降低反应成本并提高生产效率。此反应中的底物仅在4个小时达到了35.6％的转化率(拆分反应转化率最高为50％)，R-构型产物的ee值达到了98.3％。用到的脂肪酶为颗粒状的固定化脂肪酶，容易与反应液快速分离开。
(四)附图说明
图1为本发明脂肪酶选择性酰化(R)-1-甲基-3-苯丙胺生成(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺反应机理示意图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明实施例所用的Novozym435脂肪酶，购自丹麦诺和诺德公司(Novo Nordisk，Bagsvard，Denmark)。
实施例1：脂肪酶的筛选
分别取来自不同厂家的12种脂肪酶(为便于区分不同厂家而编号)各40mg于相同规格大小的黑盖小瓶中，分别加入溶剂正庚烷1800μL、酰化试剂乙酸乙酯200μL、底物1-甲基-3-苯丙胺30μL，在80℃磁力搅拌条件下反应时间4h。反应结束后使酶与反应液离心分离，采用旋转蒸发仪去除有机溶剂后获得透明的晶状物，加入2mL异丙醇溶解，用孔径0.45μm的有机滤头过滤，采用HPLC分析样品中(S)-1-甲基-3-苯丙胺和(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的含量，确定底物转化率和(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺的对映体过剩值。结果见表1所示，结果显示在80℃的高温条件下只有Novozym435脂肪酶保持高活性，催化底物生成产物，而其他种类的脂肪酶在此条件下不能催化底物生成产物，可能因为温度过高会导致酶变性，使酶的空间结构发生变化。因此选择Novozym435脂肪酶作为最佳的催化剂。
表1脂肪酶种类对酰化反应的影响
Figure BDA0002349356360000031
Figure BDA0002349356360000041
高效液相色谱仪为岛津LC-10A，色谱柱为
Figure BDA0002349356360000043
Amy-D(4.6×250mm，5μm)，底物的HPLC的检测条件：流动相为正己烷/异丙醇/三氟乙酸/二乙胺＝96/4/0.1/0.1；检测波长：215nm；柱温：25℃；流速：1.0mL/min；进样量：5μL；供试品溶液：取供试品适量，用流动相溶解稀释制成3mg/mL的溶液；
产物的HPLC的检测条件：流动相：正己烷/异丙醇＝100/5；检测波长：215nm；柱温：25℃；流速：1.0mL/min；进样量：10μL；供试品溶液：取供试品适量，用2mL流动相溶解稀释。
转化产物的ee值通过样品HPLC图谱上两个异构体的峰面积来计算，计算公式为：eeR＝(CR-CS)/(CR+CS)×100％
eeS＝(CS-CR)/(CR+CS)×100％
eeR为R-构型产物的对映体过剩值，eeS为S-构型产物的对映体过剩值。CR为R-构型产物的浓度，CS为S-构型产物的浓度。
转化率(X)计算公式为：
转化率(X)＝(初始底物浓度-底物剩余浓度)/初始底物浓度×100％
实施例2：反应时间对酰化反应的影响
在5个10ml反应瓶中分别加入溶剂正庚烷1800μL、酰化试剂乙酸乙酯200μL、底物1-甲基-3-苯丙胺30μL、Novozym435脂肪酶40mg，在80℃、1000rpm的条件下磁力搅拌反应时间分别为2h、4h、6h、8h、10h。反应结束后离心分离酶与反应液，采用旋转蒸发仪去除有机溶剂后获得透明的晶状物，加入2mL异丙醇溶解，用孔径0.45μm的有机滤头过滤，采用实施例1所述HPLC分析样品中(S)-1-甲基-3-苯丙胺和(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的含量，确定转化率和(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺的对映体过剩值，结果见表2所示。
表2反应时间对酰化反应的影响
Figure BDA0002349356360000042
表2表明，当反应时间为4h时，R构型产物的对映体过剩值达到最高，底物的转化率也达到一个较高数值，这说明在一定的时间范围内拆分效果会随着时间的延长而提高，而当反应时间超过4h时，R构型产物对映体过剩值会下降，可能是因为当超过一定的时间范围并随着时间的延长，S构型底物的转化率会逐渐增加，综合以上数据显示，得出最优的酰化反应时间为4h。
实施例3：反应温度对酰化反应的影响
在6个10ml反应瓶中分别加入溶剂正庚烷1800μL、酰化试剂乙酸乙酯200μL、底物1-甲基-3-苯丙胺30μL、Novozym435脂肪酶40mg，分别在温度为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃和90℃、1000rpm条件下磁力搅拌4h，反应结束后离心分离酶与反应液，采用旋转蒸发仪去除有机溶剂后获得透明的晶状物，加入2mL异丙醇溶解，用孔径0.45μm的有机滤头过滤，采用实施例1所述HPLC分析样品中(S)-1-甲基-3-苯丙胺和(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的含量，确定转化率和(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺的对映体过剩值，结果见表3所示。
表3不同反应温度对酰化反应的影响
Figure BDA0002349356360000051
表3表明随着温度的增加底物的转化率逐渐上升，而对映体过剩值没有很大的比较稳定。脂肪酶Novozym435在70-80℃范围内有最高活力。温度过高会使蛋白质变性，酶活性在高温下会丧失或被抑制。而温度过低就会不能充分发挥酶活性。此反应的最佳温度为80℃。
实施例4：酰化试剂对酰化反应的影响
在5个10ml反应瓶中分别加入溶剂正庚烷1800μL、底物1-甲基-3-苯丙胺30μL、Novozym435脂肪酶40mg，分别加入酰化试剂乙酸乙烯酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸乙酯、碳酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯各200μL，分别在温度为80℃、1000rpm条件下磁力搅拌4h，反应结束后离心分离酶与反应液，采用旋转蒸发仪去除有机溶剂后获得透明的晶状物，加入2mL异丙醇溶解，用孔径0.45μm的有机滤头过滤，采用实施例1所述HPLC分析样品中(S)-1-甲基-3-苯丙胺和(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的含量，确定转化率和(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺的对映体过剩值，结果见表4所示。
表4不同酰化剂对酰化反应的影响
Figure BDA0002349356360000061
表4表明，以乙酸乙烯酯和乙酸乙酯为酰化试剂获得的反应转化率较高，而以其余三种试剂为酰化试剂都获得了比较低的转化率。以乙酸乙烯酯作为酰化试剂时产物的对映体过剩值特别低，可能是因为乙酸乙烯酯的酰基侧链取代基的空间位阻性较小，反应速度较大。R构型底物与酰化试剂乙酸乙酯的结合的反应速率远远高于S构型底物与乙酸乙酯的结合的反应速率，因此乙酸乙酯作为酰基试剂时拆分效果最好，转化率达到35.6％，R构型产物的对映体过剩值达到98.3％。
实施例5：底物量对酰化反应的影响
在5个10ml反应瓶中分别加入溶剂正庚烷1800μL、酰化试剂乙酸乙酯200μL、Novozym435脂肪酶40mg、底物1-甲基-3-苯丙胺分别加入10μL、20μL、30μL、40μL、50μL，分别在温度为80℃、1000rpm条件下磁力搅拌4h，反应结束后离心分离酶与反应液，采用旋转蒸发仪去除有机溶剂后获得透明的晶状物，加入2mL异丙醇溶解，用孔径0.45μm的有机滤头过滤，采用实施例1所述HPLC分析样品中(S)-1-甲基-3-苯丙胺和(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的含量，确定转化率和(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺的对映体过剩值，结果见表5。
表5不同底物量对酰化反应的影响
Figure BDA0002349356360000062
表5表明，底物量在10μL-30μL之间时，转化率随着底物浓度的升高而提高，产物的对映体过剩值有所提高。但是当底物浓度继续升高时，转化率和产物对映体过剩值都会下降。底物浓度过高也会抑制拆分反应的进行，底物的最佳添加量为30μL。
实施例6：脂肪酶量对酰化反应的影响
在6个10ml反应瓶中分别加入溶剂正庚烷1800μL、酰化试剂乙酸乙酯200μL、底物1-甲基-3-苯丙胺30μL，分别加入Novozym435脂肪酶10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg，在温度为80℃、1000rpm条件下磁力搅拌4h，反应结束后离心分离酶与反应液，采用旋转蒸发仪去除有机溶剂后获得透明的晶状物，加入2mL异丙醇溶解，用孔径0.45μm的有机滤头过滤，采用实施例1所述HPLC分析样品中(S)-1-甲基-3-苯丙胺和(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的含量，确定转化率和(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺的对映体过剩值，结果见表6所示。
表6不同酶量对酰化反应的影响
Figure BDA0002349356360000071
表6表明，当酶量低时反应速度较低，底物转化率也较低，随着酶用量的逐渐增加，反应速度加快，底物转化率也随之升高。当酶用量达到40mg时转化率升至最高。继续增加酶用量时，转化率不再升高而保持稳定。此时酶相对于底物过量，有部分酶未能与底物结合。
实施例7：有机溶剂对酰化反应的影响
在5个10ml反应瓶中分别依次加入酰化试剂乙酸乙酯200μL、底物1-甲基-3-苯丙胺30μL、Novozym435脂肪酶40mg，分别加入正庚烷、甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚有机溶剂1800μL，在温度为80℃、1000rpm条件下磁力搅拌4h，反应结束后离心分离酶与反应液，采用旋转蒸发仪去除有机溶剂后获得透明的晶状物，加入2mL异丙醇溶解，用孔径0.45μm的有机滤头过滤，采用实施例1所述HPLC分析样品中(S)-1-甲基-3-苯丙胺和(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的含量，确定转化率和(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺的对映体过剩值，结果见表7。
表7不同有机溶剂对酰化反应的影响
Figure BDA0002349356360000072
Figure BDA0002349356360000081
表7表明有机溶剂对脂肪酶的催化活性和立体选择性有较大影响，在正庚烷溶剂中脂肪酶表现出很强的催化活性，并且具有很高的立体选择性。而在其他几种有机溶剂中，脂肪酶表现出较低的催化活性，可能是因为这些溶剂侵入酶分子内部，破坏了酶的构象，或者是影响了酶的活性中心结构及其与底物的结合，从而导致了酶的失活。最佳的有机溶剂为正庚烷。
实施例8：Novozym435的重复利用
分别在10ml反应瓶中反应瓶中加入溶剂正庚烷1800μL、酰化试剂乙酸乙酯200μL、底物1-甲基-3-苯丙胺30μL和Novozym435脂肪酶40mg，在温度为80℃条件下磁力搅拌4h，反应结束后离心分离脂肪酶和反应液，分离的Novozym435脂肪酶进行重复使用，采用旋转蒸发仪去除反应液中的有机溶剂后获得透明的晶状物，加入2mL异丙醇溶解，用孔径0.45μm的有机滤头过滤，采用实施例1所述HPLC分析样品中(S)-1-甲基-3-苯丙胺和(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的含量，确定转化率和(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺的对映体过剩值，结果见表8。
表8脂肪酶重复利用对酰化反应的影响
Figure BDA0002349356360000082
随着脂肪酶的重复使用，Novozym435脂肪酶活性呈现下降的趋势，最初的反应产率为35.6％，重复使用7次后达到了30.6％。最初反应的酶活设定为100％，重复使用7次后仍保持了初始酶活的86％。可以看出催化效果最优的Novozym435脂肪酶具有很高的活性。

Claims (4)

1.一种高温下拆分1-甲基-3-苯丙胺制备(R)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法，其特征在于所述方法为：以1-甲基-3-苯丙胺为底物，以固定化脂肪酶Novozym435为催化剂，加入有机溶剂和酰化试剂，在80℃、1000rpm磁力搅拌条件下拆分反应4h，反应结束后，反应液分离纯化，获得(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺；所述有机溶剂为正庚烷；所述酰化试剂为乙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂体积用量以催化剂重量计为30-180mL/g。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述酰化试剂体积用量以催化剂重量计为3-20mL/g。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述底物体积用量以催化剂重量计为0.5-3.0mL/g。
CN201911408595.3A 2019-12-31 2019-12-31 一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法 Active CN111041015B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911408595.3A CN111041015B (zh) 2019-12-31 2019-12-31 一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911408595.3A CN111041015B (zh) 2019-12-31 2019-12-31 一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111041015A CN111041015A (zh) 2020-04-21
CN111041015B true CN111041015B (zh) 2022-03-18

Family

ID=70241761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911408595.3A Active CN111041015B (zh) 2019-12-31 2019-12-31 一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111041015B (zh)

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200607786A (en) * 2004-07-23 2006-03-01 Warner Lambert Co Photoracemization method
CN101063156A (zh) * 2007-04-30 2007-10-31 江南大学 一种酶拆分制备(r)－6－羟基－8－氯辛酸乙酯的方法
CN101182507A (zh) * 2007-12-15 2008-05-21 宁夏大学 一种载体和固定化脂肪酶的制备及应用
CN101230001A (zh) * 2007-12-13 2008-07-30 江南大学 3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物
CN101284781A (zh) * 2008-06-06 2008-10-15 江南大学 4-位酰化莽草酸或其低碳醇酯及其制备和应用
CN101284780A (zh) * 2008-06-06 2008-10-15 江南大学 5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯及其制备和应用
CN102392057A (zh) * 2011-09-26 2012-03-28 浙江工业大学 一种绿原酸脂肪酸酯的合成方法
CN102533923A (zh) * 2011-12-19 2012-07-04 浙江工业大学 有机溶剂共溶剂生物拆分制备(s)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的方法
CN103409478A (zh) * 2013-06-21 2013-11-27 浙江圣达药业有限公司 一种化学酶法合成生物素中间体内酯的方法
CN104185634A (zh) * 2012-03-23 2014-12-03 诺华股份有限公司 制备螺旋吲哚酮和其中间体的化学工艺
CN105237406A (zh) * 2015-10-14 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 (r)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成方法
CN107963976A (zh) * 2016-10-20 2018-04-27 中国动物疫病预防控制中心 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法
CN108060185A (zh) * 2017-12-21 2018-05-22 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成s-(4-甲基苄基)硫代乙酸酯的方法
CN109295152A (zh) * 2018-09-12 2019-02-01 湖南理工学院 一种Novozym 435脂肪酶催化酯化拆分2-苯基丙酸对映体的方法
CN109735526A (zh) * 2018-12-27 2019-05-10 浙江工业大学 一种磁性固定化脂肪酶及其在制备(r)-(+)-n-乙酰基-甲基苄胺中的应用
CN111662898A (zh) * 2020-06-30 2020-09-15 湖南理工学院 一种脂肪酶固定化新技术及其应用于对映体拆分的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602006015208D1 (de) * 2005-09-19 2010-08-12 Basf Se Biokatalytische herstellung von (meth-)acrylsäureestern
US20100063047A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Kalypsys, Inc. Aminopyrimidine inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
CN102559833B (zh) * 2011-12-19 2014-05-14 浙江工业大学 离子液体共溶剂生物拆分制备(s)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸的方法
ES2710312T3 (es) * 2012-05-18 2019-04-24 Laurus Labs Ltd Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico
CN108642119B (zh) * 2018-03-24 2021-09-07 湖南理工学院 一种立体选择性酶催化酯化拆分2-(4-甲基苯基)丙酸对映体的方法
CN111041014B (zh) * 2019-12-31 2022-03-18 浙江工业大学 一种磁性固定化脂肪酶及其在拆分1-甲基-3-苯丙胺中的应用

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200607786A (en) * 2004-07-23 2006-03-01 Warner Lambert Co Photoracemization method
CN101063156A (zh) * 2007-04-30 2007-10-31 江南大学 一种酶拆分制备(r)－6－羟基－8－氯辛酸乙酯的方法
CN101230001A (zh) * 2007-12-13 2008-07-30 江南大学 3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物
CN101182507A (zh) * 2007-12-15 2008-05-21 宁夏大学 一种载体和固定化脂肪酶的制备及应用
CN101284781A (zh) * 2008-06-06 2008-10-15 江南大学 4-位酰化莽草酸或其低碳醇酯及其制备和应用
CN101284780A (zh) * 2008-06-06 2008-10-15 江南大学 5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯及其制备和应用
CN102392057A (zh) * 2011-09-26 2012-03-28 浙江工业大学 一种绿原酸脂肪酸酯的合成方法
CN102533923A (zh) * 2011-12-19 2012-07-04 浙江工业大学 有机溶剂共溶剂生物拆分制备(s)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的方法
CN104185634A (zh) * 2012-03-23 2014-12-03 诺华股份有限公司 制备螺旋吲哚酮和其中间体的化学工艺
CN103409478A (zh) * 2013-06-21 2013-11-27 浙江圣达药业有限公司 一种化学酶法合成生物素中间体内酯的方法
CN105237406A (zh) * 2015-10-14 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 (r)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成方法
CN107963976A (zh) * 2016-10-20 2018-04-27 中国动物疫病预防控制中心 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法
CN108060185A (zh) * 2017-12-21 2018-05-22 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成s-(4-甲基苄基)硫代乙酸酯的方法
CN109295152A (zh) * 2018-09-12 2019-02-01 湖南理工学院 一种Novozym 435脂肪酶催化酯化拆分2-苯基丙酸对映体的方法
CN109735526A (zh) * 2018-12-27 2019-05-10 浙江工业大学 一种磁性固定化脂肪酶及其在制备(r)-(+)-n-乙酰基-甲基苄胺中的应用
CN111662898A (zh) * 2020-06-30 2020-09-15 湖南理工学院 一种脂肪酶固定化新技术及其应用于对映体拆分的方法

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HPLC法测定甲基苯丙胺与苯丙胺;傅强 等;《四川大学学报（医学版）》;20071115;第1025-1028页 *
HPLC测定盐酸拉贝洛尔的含量及有关物质;郑金琪 等;《中国现代应用药学》;20130131;第86-90页 *
Novozyme435;百度文库;《百度文库》;20111010;全文 *
Resolution of 1-Methyl-3-Amphetamine by Magnetic Fe3O4-APTES-CS2-Lipase in a Non-Aqueous Solvent;Dai Hongqian 等;《Materials Science Forum》;20200720;第128-133页 *
手性芳香胺的酶法拆分;戴军强 等;《合成化学》;20061020;第491-493页 *
手性芳香胺类化合物的微生物酶法拆分研究;曾玲;《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）》;20150315;全文 *
有机相中酶催化1-苯基乙胺的不对称酰胺化反应;徐刚 等;《化工学报》;20070715;第58卷(第7期);摘要 *
有机相酶催化芳香胺的不对称酰胺化反应及动力学研究;戴军强;《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）》;20070215;全文 *
毛细管电泳拆分1-甲基-3-苯基病案对映体和高效液相色谱法测定β-胡萝卜素;鲍玲红;《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）》;20160601;全文 *
溶剂效应和酞化试剂对脂肪酶催化拆分手性脂肪醇作用的研究;王元鸿;《中国优秀博士学位论文全文数据库（电子期刊）》;20070601;全文 *
甲基苯丙胺对映异构体手性分离方法及其毒性作用的研究进展;张颖怡 等;《法医学杂志》;20190625;第337-343页 *
脂肪酶拆分外消旋α-苯乙胺的研究进展;吴华昌 等;《中国酿造》;20100515;第23-26页 *
酶法制备手性芳香胺化合物的研究进展;郭跃平 等;《化工进展》;20100415;第728-732页 *
金属-酶协同催化动态动力学拆分反应研究进展;蒋成君等;《化工进展》;20160305(第03期);第807-814页 *
非水溶剂中酶催化立体选择性醋化芳基丙酸类对映体研究;王璐骏;《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）》;20180530;全文 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111041015A (zh) 2020-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fogassy et al. Optical resolution methods
CN1942587B (zh) 脂族二腈到氰基羧酸的立体选择性生物转化方法
Vongvilai et al. Direct asymmetric dynamic kinetic resolution by combined lipase catalysis and nitroaldol (Henry) reaction
PT720655E (pt) Separacao do racemato de animais primarias e secundarias atraves de acilacao catalisada por enzimas
CN1091472A (zh) 酮的立体选择性还原
JP7169025B2 (ja) 酵素によるキラル化合物の分割方法
CN111662898A (zh) 一种脂肪酶固定化新技术及其应用于对映体拆分的方法
Borowiecki et al. First chemoenzymatic stereodivergent synthesis of both enantiomers of promethazine and ethopropazine
Wang et al. A tandem and fully enzymatic procedure for the green resolution of chiral alcohols: acylation and deacylation in non-aqueous media
KR102226982B1 (ko) 피롤 유도체의 제조 방법 및 그 중간체
AU656812B2 (en) Enzymatic process for the enantioselective preparation of optically active cyanohydrins
CN111041015B (zh) 一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法
Cimporescu et al. Efficient kinetic resolution of 1, 5-dihydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene catalyzed by immobilized Burkholderia cepacia lipase in batch and continuous-flow system
CN105969836B (zh) 一种酶法拆分阿巴卡韦手性中间体文斯内酯的方法
Hamada et al. Chemoenzymatic synthesis of (2S, 3S, 4S)-form, the physiologically active stereoisomer of dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a potent inhibitor on NF-κB
CN109295152B (zh) 一种Novozym 435脂肪酶催化酯化拆分2-苯基丙酸对映体的方法
CN102559833B (zh) 离子液体共溶剂生物拆分制备(s)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸的方法
CN101302552B (zh) 一种微生物催化制备(r)-2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇的方法
González-Sabín et al. Enantioselective acylation of rac-2-phenylcycloalkanamines catalyzed by lipases
CN102126961B (zh) R-1-（4-甲氧基苯基）-n-苄基-2-丙胺制备方法
JP5216762B2 (ja) （ｓ）−１−メチル−フェニルピペラジンの立体選択的合成
CN1177382A (zh) 制备旋光性胺的方法
US6624311B2 (en) Enantioselective enzymatic aminolysis of a racemic 2-isoxazolylacetate alkyl ester
JP5776553B2 (ja) 酵素を用いた光学活性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法
CN106636292B (zh) (1r,4s)-(－)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant