CN106232122A - Irak抑制剂和其用途 - Google Patents

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irak
nitrogen
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克雷格·E·马斯
肖奈希·罗宾逊
杰里米·罗伯特·格林伍德
杰拉尔丁·哈里曼
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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。

Description

IRAK抑制剂和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年9月27日提交的美国临时专利申请序号61/883,497的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于抑制一或多种白介素-1受体相关激酶(“IRAK”)的化合物和方法。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已对寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。已为广泛研究的主题的一类重要的酶为蛋白激酶家族。
蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的巨大家族。由于蛋白激酶的结构和催化功能保守，因此认为其是从共同祖先基因演化而来。几乎所有激酶均含有类似的250-300个氨基酸催化域。激酶可根据其磷酸化的受质而分类成各家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
一般来说，蛋白质激酶通过影响在信号传导路径中涉及的从三磷酸核苷到蛋白质受体的磷酰基转移而介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调控或调节靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。对多种胞外刺激和其它刺激起反应，最终引发这些磷酸化事件。所述刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞激素(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和纤维母细胞生长因子(FGF))。胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调节相关的一或多个细胞反应。
许多疾病与通过激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、发炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
发明内容
现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物作为IRAK激酶的抑制剂有效。所述化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中各变量为如本文所定义和描述。
本发明化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及IRAK激酶的信号传导路径的调节相关的多种疾病、病症或病况。所述疾病、病症或病况包括本文所述的那些疾病、病症或病况。
本发明提供的化合物也适用于研究生物学和病理学现象中的IRAK酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；和比较性评估新颖IRAK抑制剂或其它激酶调节因子、信号传导路径和体外或体内细胞激素水准。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物适用作一或多种IRAK蛋白激酶的抑制剂。在一些实施例中，提供的化合物抑制IRAK-1和IRAK-4。
IRAK-4的结合袋含有多个水合位点，其中的每一者由单一水分子占据。这些水分子中的每一者具有与其相关的稳定性评级。如本文所使用，术语“稳定性评级”是指并入与各水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性评级允许对占据IRAK-4的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量测定。
将具有>2.5kcal/mol的稳定性评级的占据IRAK-4的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。
不希望受任何特定理论束缚，相信通过抑制剂取代或破坏不稳定水分子(即具有>2.5kcal/mol的稳定性评级的水分子)或置换稳定水(即具有<1kcal/mol的稳定性评级的水分子)使得所述抑制剂结合更紧密。因此，相比于不取代不稳定水分子的抑制剂，经设计以取代一或多个不稳定水分子(即不通过任何已知抑制剂取代的那些不稳定水分子)的抑制剂将为更紧密的粘合剂，且因此为更强力抑制剂。
出人意料地发现提供的化合物取代或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，提供的化合物取代或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Q为CH、C-CN或N；
X为C-L2(R4)p-Rx且Y为N；或
X为N且Y为C-Rx；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
各R1和R1'独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
各Cy独立地为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
各R独立地为氢，或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为经m个R1'取代的苯基或杂芳环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0-4；
n为0-4；且
p为0-2。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括在本文中一般描述，且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。除非另有指示，否则如本文所用的以下定义应适用。出于本发明的目的，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999和“马彻高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,史密斯M.B.(Smith M.B.)和马彻J.(March J.)编,纽约约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,New York):2001中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语“脂族”或“脂族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即未分支)或分支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳族的单环烃或双环烃(本文中也称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其具有与分子剩余部分的单一连接点。除非另外说明，否则脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，且在其它实施例中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳族的单环C3-C6烃，其具有与分子剩余部分的单一连接点。适合的脂族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用，术语“桥联双环”是指具有至少一个桥键的任何双环环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如IUPAC所定义，“桥键”为原子的未分支链或连接两个桥头的原子或价键，其中“桥头”为键结到三个或三个以上骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥联双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥联双环基团已在所属领域中为所众所周知且包括在下文中阐述的那些基团，其中各基团在任何可取代碳或氮原子处连接到其余分子。除非另外说明，否则桥联双环基团任选地经一或多个如关于脂族基阐述的取代基取代。或者或另外，桥联双环基团的任何可取代氮任选经取代的。例示性桥联双环包括：
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。例示性低碳烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括：氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可经取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-经取代的吡咯烷基中))。
如本文所用的术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文所使用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如本文所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代亚烷基链为聚亚甲基，其中一或多个亚甲基氢原子经取代基替换。适合的取代基包括以下关于经取代的脂族基描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基替换。适合的取代基包括以下关于经取代的脂族基描述的那些取代基。
如本文所使用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共5到14个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环为芳族且其中系统中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳环系统，其可带有一或多个取代基。如本文中所用，在术语“芳基”范围内也包括芳环稠合到一或多个非芳族环中的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、啡啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中具有6、10或14π个共用电子；且除碳原子以外，具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环稠合到一或多个芳基、环脂族或杂环基环中的基团，其中自由基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一者包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代的。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且是指稳定5到7元单环或7-10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一到四个如上所定义的杂原子。当参照杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选经取代的。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮呯基、噁氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”可在本文中互换使用，且也包括杂环基环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代的。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选经取代的”部分。一般来说，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”均意指指示部分的一或多个氢经适合的取代基替换。除非另外指示，否则任选经取代的基团可在所述基团的每一可取代位置具有取代基，且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自特定基团的取代基取代时，每一位置的取代基可相同或不同。由本发明预想的取代基的组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基。如本文所用的术语“稳定”是指在经历容许产生、检测其，且在某些实施例中，回收、纯化其和将其用于本文所公开的目的中的一或多者的条件时不大体上改变的化合物。
“任选经取代的”基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○，-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R○取代；-CH＝CHPh，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○，-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中各R○可如下所定义地经取代且独立地为氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的R○与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下所定义地经取代。
R○(或由与其中间原子结合在一起的两个独立出现的R○形成的环)上的适合的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未经取代或当前面有“卤基”时，仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。R○的饱和碳原子的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代的”基团的饱和碳原子的适合的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自氢、可如下所定义地经取代的C1-6脂族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳环。结合到“任选经取代的”基团的邻接可取代碳的适合的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自氢、可如下所定义地经取代的C1-6脂族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳环。
R*的脂族基上的适合的取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或当前面有“卤基”时，仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选经取代的”基团的可取代氮上的适合的取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族、未经取代的-OPh、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；或不管以上定义，两个独立出现的与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基上的适合的取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或当前面有“卤基”时，仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和较低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理益处/风险比相匹配的那些盐。药学上可接受的盐在所属领域中已为所众所周知。举例来说，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自适当无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸为如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸为如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸；或通过使用所属领域中使用的如离子交换的其它方法形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
源自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐包括(适当时)无毒铵、季铵和使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的平衡离子而形成的胺阳离子。
除非另外说明，否则本文所述的结构也意指包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式，例如各不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体和Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文所述的结构也包括仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。举例来说，包括由氘或氚置换氢或由13C或14C富集碳置换碳的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。所述化合物适用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供化合物的Rx包含一或多个氘原子。
如本文所使用，术语“抑制剂”定义为结合到和/或抑制具有可测量亲和力的IRAK-4的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明化合物可系栓到可检测部分。应了解，所述化合物适用作显影剂。所属领域的普通技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接到所提供化合物。如本文所使用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。所述部分已为所属领域的普通技术人员所众所周知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应了解，所述部分可直接连接到所提供化合物或经由系栓基团，如二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，所述部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，所述部分可经由叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1,3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包括罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,生物结合物化学(BioconjugateChem.),2006,17,52-57描述的那些方法。
如本文所使用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且是关于任何能够被检测到的部分(例如一级标记和二级标记)。如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记的一级标记为可在不经进一步修饰的情况下检测的信号产生报道基团。可检测部分也包括发光和磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的如生物素和各种蛋白抗原的部分。就生物素来说，二级中间物可包括抗生蛋白链菌素-酶共轭物。就抗原标记来说，二级中间物可包括抗体-酶共轭物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移到另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术藉助于其质量独特地检测的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)具有改变长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸、具有改变长度和单体组成的寡肽、寡醣和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿(Dalton))的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也可用作质量标签。
如本文所用的术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物和IRAK蛋白激酶的样品与包含IRAK蛋白激酶、在不存在所述化合物或其组合物的情况下的等效样品之间的IRAK蛋白激酶活性的可测量改变。
3.例示性实施例的描述:
如上文所述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Q为CH、C-CN或N；
X为C-L2(R4)p-Rx且Y为N；或
X为N且Y为C-Rx；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
各R1和R1'独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
各Cy独立地为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
各R独立地为氢，或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为经m个R1'取代的苯基或杂芳环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0-4；
n为0-4；且
p为0-2。
如在上文中一般定义，Q为CH、C-CN或N。在一些实施例中，Q为CH。在一些实施例中，Q为C-CN。在一些实施例中，Q为N。
如在上文中一般定义，X为C-L2(R4)p-Rx且Y为N；或
X为N且Y为C-Rx。在一些实施例中，X为C-L2(R4)p-Rx且Y为N。在一些实施例中，X为N且Y为C-Rx。
如在上文中一般定义，式I的环A基团为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，环A为3-7元饱和碳环。在某些实施例中，环A为环戊基或环己基。在一些实施例中，环A为环己基。
所属领域的技术人员应了解，当环A为双取代环烷基环时，所述环可具有顺式或反式相对立体化学。在一些实施例中，环A为反-1,4-双取代环烷基环。在一些实施例中，环A为反-1,4-双取代环己基环。
在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和杂环。在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和杂环。在某些实施例中，环A为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。在一些实施例中，当环A为4-7元饱和杂环时，L1为共价键。在一些实施例中，当环A为4-7元饱和杂环时，L1不为共价键。
如在上文中一般定义，式I的n基团为0-4。在一些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1-4。在某些实施例中，n为1或2。
如在上文中一般定义，式I的各R1基团独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
在某些实施例中，R1为-R2、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-SO2N(R)2、Cy或-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1为-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH-OH、-CH3、-CH2CH3、-S(O)2t-丁基、-OH、-C(O)OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH3或-CH2苯基。在某些实施例中，R1选自下式中的一者：在某些实施例中，R1为Cy。在某些实施例中，R1为-N(R)2。在一些实施例中，R1为二甲氨基。在一些实施例中，R1为乙氨基。例示性R1基团包括表1中描绘的那些基团。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。在某些实施例中，相邻碳原子上的两个R1基团结合在一起以形成稠合到环A的任选经取代的4-7元环。在其它实施例中，相同碳原子上的两个R1基团结合在一起以形成任选经取代的4-7元螺稠环。在其它实施例中，非邻接碳原子上的两个R1基团结合在一起以与环A形成任选经取代的桥联双环。
如在上文中一般定义，各Cy独立地为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环。
在一些实施例中，Cy为任选经取代的3-7元饱和碳环。在某些实施例中，Cy为含有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4-10元饱和杂环。在某些实施例中，Cy为任选经取代的螺双环7-10元杂环。在某些实施例中，Cy为任选经取代的4-7元单环杂环。在某些实施例中，Cy为任选经取代的吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、哌啶基或哌嗪基。在一些实施例中，Cy为吗啉基。在一些实施例中，Cy为4,4-二氟哌啶基。在一些实施例中，Cy为四氢硫代吡喃-1,1-二氧化物-4-基。在一些实施例中，Cy为2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
所属领域的普通技术人员应了解，环A的饱和碳上的R1取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心为(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心为(S)构型。
如在上文中一般定义，Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2。在一些实施例中，Rx为氢。在一些实施例中，Rx为-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2。在一些实施例中，Rx为-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-OR或-S(O)2N(R)2。在一些实施例中，Rx为-OR。在一些实施例中，Rx为-C(O)NR2。在一些实施例中，Rx为任选经取代的C1-6脂族。在一些实施例中，Rx为甲基。在一些实施例中，Rx为乙基。在一些实施例中，Rx为三氟甲基。
如在上文中一般定义，式I的L1基团为共价键或C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为共价键。在其它实施例中，L1为C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。
在一些实施例中，L1为-NH-(即C1二价烃链，其中亚甲基单元经-NH-置换)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NHC(O)-、-CH2NH-或-NHCH2-。在一些实施例中，L1为-O-。在一些实施例中，L1为-N(R)-。在一些实施例中，L1为-OCH2-。在一些实施例中，L1为-N(R)CH2-。例示性L1基团包括表1中描绘的那些基团。
如在上文中一般定义，L2为共价键或C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。
在某些实施例中，L2为共价键。在一些实施例中，L2为C1-3二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在某些实施例中，L2为亚甲基。在某些实施例中，L2为亚乙基。
如在上文中一般定义，各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，各R4独立地为-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环。在某些实施例中，各R4独立地为-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)R。在某些实施例中，R4为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环。在某些实施例中，R4为羟基。在某些实施例中，R4为-C(O)N(R)2。在某些实施例中，R4为卤素。在某些实施例中，R4为氟。
如在上文中一般定义，[Ar]为经m个R1'取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为经m个R1'取代的苯环。在一些实施例中，[Ar]为经m个R1'取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为经m个R1'取代的5元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为经m个R1'取代的6元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为经m个R1'取代的吡唑环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的苯环。在一些实施例中，[Ar]为未经取代的苯环。在一些实施例中，[Ar]为经取代的苯环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的5元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的6元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的吡唑环。例示性[Ar]基团包括表1中描绘的那些基团。
如在上文中一般定义，各R1'独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R1'为任选经取代的C1-6脂族。在一些实施例中，R1'为任选经取代的C1-3烷基。在一些实施例中，R1'为四氢吡喃-4-基-甲基。在一些实施例中，R1'为Cy。在一些实施例中，R1'为四氢吡喃。在一些实施例中，R1'为四氢硫代吡喃-1,1-二氧化物。例示性R1'基团包括表1中描绘的那些基团。
如在上文中一般定义，m为0-4。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1-4。在某些实施例中，m为1。在某些实施例中，m为2。
如在上文中一般定义，n为0-4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1-4。在某些实施例中，n为1。在某些实施例中，n为2。
如在上文中一般定义，p为0-2。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在某些实施例中，p为2。
在一些实施例中，式I化合物不选自以下化合物：
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中Q为N，从而形成式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、环A、L1、R1、Rz和n中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式III或IV的式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式III或IV的化合物，其中L1为NH，从而形成式III-i或IV-i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式IV-i化合物，其中Rx为任选经取代的C1-6脂族。
在某些实施例中，本发明提供一种式III或IV的化合物，其中n为1，且环A为反取代环己基，从而形成式V或VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式V或VI的化合物，其中L1为-O-，从而形成式VII或VIII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式V或VI的化合物，其中L1为-NH-，从而形成式IX或X的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中Rz为-NH[Ar]。在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中Rz为氢。在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中Rz为-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2。
在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中[Ar]为经m个R1'取代的苯基。在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中[Ar]为经m个R1'取代的杂芳基。在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中[Ar]为经m个R1'取代的5元杂芳基。在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中[Ar]为经m个R1'取代的6元杂芳基。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中Q为C，从而形成式XI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、环A、L1、R1、Rz和n中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII或XIII的式XI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII或XIII的化合物，其中n为1，且环A为反取代环己基，从而形成式XIV或XV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XIV或XV的化合物，其中L1为-O-，从而形成式XVI或XVII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVI或XVII的化合物，其中L1为-NH-，从而形成式XVIII或XIX的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中环A为反取代环己基，从而形成式XX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Q、X、Y、L1、Rz、R1和n中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式XX化合物，其中Q为N。在一些实施例中，本发明提供一种式XX化合物，其中Q为C。在一些实施例中，本发明提供一种式XX化合物，其中Q为N，且Rz为-NH[Ar]。在一些实施例中，本发明提供一种式XX化合物，其中Q为C，且Rz为-NH[Ar]。
本发明的例示性化合物阐述于下表1中。
表1.例示性化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表1中阐述的化合物或其药学上可接受的盐。
不希望受任何特定理论束缚，相信抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分与相关水的接近性促进通过抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分取代或破坏所述水。在一些实施例中，通过抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分取代或破坏的水分子为不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种包含IRAK-4和抑制剂的络合物，其中至少一个IRAK-4的不稳定水通过抑制剂取代或破坏。在一些实施例中，至少两个所选不稳定水通过抑制剂取代或破坏。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明的化合物一般可通过所属领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在下文流程中，当描绘特定保护基(“PG”)、离去基(“LG”)或转化条件时，所属领域的普通技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也为适合的且涵盖在内。所述基团和转化详细描述于马彻高等有机化学：反应、机制和结构(March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),M.B.斯密斯和J.马彻,第5版,约翰·威利父子公司,2001，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations),R.C.拉罗克(R.C.Larock),第2版,约翰·威利父子公司,1999，和有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis),T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),第3版,约翰·威利父子公司,1999中，所述文献中的每一者的全部内容特此以引用的方式并入本文中。
如本文所用，短语“离去基”(LG)包括(但不限于)卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)、重氮等。
如本文所用，短语“氧保护基”包括例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基已在所属领域中为所众所周知且包括详细描述于有机合成中的保护基,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的那些保护基，所述文献以引用的方式全文并入本文中。适合的羟基保护基的实例包括(但不限于)酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。所述酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-侧氧基戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苄酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，如甲基、9-氟乙基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苄基。所述硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲醚、苄醚、对甲氧基苄醚、3,4-二甲氧基苄醚、三苯甲醚、叔丁醚、烯丙醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，如甲氧甲基醚、甲硫基甲醚、(2-甲氧基乙氧基)甲醚、苄氧基甲醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲醚和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的实例包括苄基、对甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤基苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基和2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。
氨基保护基已在所属领域中为所众所周知，且包括有机合成中的保护基,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第三版,约翰·威利父子公司,1999详细描述的那些保护基，所述文献以引用方式全文并入本文中。适合的氨基保护基包括(但不限于)芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。所述基团的实例包括叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苄氧基羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在某些实施例中，式I的本发明化合物(其中Q为N，Rz为氢，X为N，且Y为C-Rx)一般根据下文阐述的流程I制备：
流程I
在以上流程I中，n、Q、LG、R1、Rx、L1和环A中的每一者为如在上文和下文中所定义且在如本文所述的类别和子类中。
在一个方面中，本发明提供根据上文流程I中描绘的步骤制备式G-5化合物的方法。在一些实施例中，在步骤S-1中，用还原剂处理含有两个离去基LG的式G-1的硝基取代吡啶或嘧啶以实现硝基的还原以形成式G-2的氨基取代吡啶或嘧啶。在某些实施例中，还原剂为伴以催化剂的氢气。在一些实施例中，还原剂为金属或金属盐。在一些实施例中，还原剂为氢化物。在一些实施例中，各LG为卤化物。在一些实施例中，各LG为氯化物。
在一些实施例中，步骤S-2包含使式G-2化合物与硫亲核试剂接触以形成式G-3化合物。在一些实施例中，硫亲核试剂为硫化二钠。
在一些实施例中，步骤S-3包含使式G-3的中间物与Rx-C(O)OH的羧酸的原酸酯接触以形成式G-4的噻唑并吡啶或噻唑并嘧啶化合物。在一些实施例中,原酸酯为原酸三烷基酯。在一些实施例中,原酸酯为原酸三乙酯。
在一些实施例中,步骤S-4包含使式G-4化合物与式HL1-[环A]-(R1)n的基团接触以取代离去基LG，从而形成式G-5化合物。在一些实施例中，LG为卤素。在一些实施例中，LG为氯。在一些实施例中，LG为磺酸酯。在一些实施例中，添加碱以促进取代。在一些实施例中，碱为氢化钠。在一些实施例中，碱为胺。
在某些实施例中，步骤S-4包含使式G-4化合物与下式的化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n为在上文和下文中所定义且在如本文所述的类别和子类中。
在一些实施例中，L1选自-O-和-NH-，使得L1H连同填充开放价的氢表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H为-OH。在一些实施例中，L1H为-NH2。
在一些实施例中，n为0-4。在一些实施例中，n为1-4。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为二甲氨基。在一些实施例中，R1为N-吗啉基。在一些实施例中，环A为N-哌啶基或4,4-二氟(N-哌啶基)。在一些实施例中，环A为环己基。
在一些实施例中，步骤S-4进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，碱为双(三甲基硅烷基)胺化钠。在一些实施例中，反应物进一步包含溶剂。在一些实施例中，溶剂为THF。
所属领域的技术人员应了解，式G-5化合物可含有一或多个立体中心，且可以外消旋或非对映异构混合物形式存在。所属领域的技术人员也应了解，存在许多用于分离异构体以获得那些化合物的立体增浓或立体纯异构体的所属领域中已知的方法，包括(但不限于)HPLC、手性HPLC、非对映异构盐的分步结晶、酶动力学拆分(例如通过来源于真菌、细菌或动物的脂肪酶或酯酶)和使用对映体增浓试剂形成共价非对映异构衍生物。在一些实施例中，通过脂肪酶的作用拆分式G-5化合物的对映异构体。
在某些实施例中，一般根据下文中阐述的流程II制备本发明化合物，其中X为N，Y为C-Rx，且Rz为-NH[Ar]：
流程II
在以上流程II中，n、[Ar]、LG、R1、Rx、L1和环A中的每一者为如在上文和下文中所定义且在如本文所述的类别和子类中。
在一个方面中，本发明提供根据上文流程1中描绘的步骤制备式H-8化合物的方法。在一些实施例中，在步骤T-1中，式H-1的氰基肟与还原剂反应以实现肟部分的还原以形成式H-2的α-氨基腈。在某些实施例中，还原剂为连二亚硫酸钠。在一些实施例中，在碳酸氢盐水溶液中进行还原。
在一些实施例中，步骤T-2包含使式H-2化合物与式Rx-C(O)LG的酰化试剂接触以形成式H-3的酰胺。在一些实施例中，酰化试剂为丙酰氯。在一些实施例中，添加碱。在一些实施例中，碱为胺。在一些实施例中，碱为三乙胺。
在一些实施例中，步骤T-3包含使式H-3的中间物与硫化试剂接触以形成式H-4的化合物。在一些实施例中，硫化试剂为劳森试剂(Lawesson's reagent)。在一些实施例中，反应进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，碱为吡啶。
在一些实施例中，步骤T-4包含使式H-4化合物与脲合成子接触以形成式H-5的环化缩合产品。在一些实施例中，脲合成子为脲。在一些实施例中，脲合成子为异氰酸氯磺酰基酯(ClS(O)2NCO)。在一些实施例中，在原位水解缩合中间物的额外子步骤的情况下进行步骤T-4。在一些实施例中，通过水性氢氧化钠促进水解。在一些实施例中，通过酸将反应混合物再酸化。在一些实施例中，酸为盐酸。
在一些实施例中，步骤T-5包含使式H-5化合物与试剂接触以从侧氧基取代基产生离去基LG，从而形成式H-6化合物。在一些实施例中，试剂为氧氯化磷，且各LG为氯化物。
在一些实施例中，步骤T-6包含使化合物H-6的LG的化合物与下式的化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n为在上文和下文中所定义且在如本文所述的类别和子类中；从而形成式H-7化合物。
在一些实施例中，L1选自-O-和-NH-，使得L1H连同填充开放价的氢表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H为-OH。在一些实施例中，L1H为-NH2。
在一些实施例中，n为0-4。在一些实施例中，n为1-4。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为二甲氨基。在一些实施例中，R1为N-吗啉基。在一些实施例中，环A为哌啶。在一些实施例中，环A为环己基。
在一些实施例中，步骤S-5进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，碱为双(三甲基硅烷基)胺化钠。在一些实施例中，反应物进一步包含溶剂。在一些实施例中，溶剂为THF。
在一些实施例中，步骤T-7包含使式H-7化合物与式[Ar]-NH2化合物接触，从而形成式H-8化合物。在一些实施例中，步骤T-7进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，步骤T-7进一步包含使反应混合物与钯催化剂接触。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的苯环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5-6元杂芳环。
在某些实施例中，一般根据下文中阐述的流程III制备本发明化合物，其中X为C-L2(R4)p-Rx，Y为N，L1为NH，且Rz为氢：
流程III
在以上流程III中，n、p、LG、R1、R4、Rx和环A中的每一者如在上文和下文中所定义且在如本文所述的类别和子类中。
在一些实施例中，步骤U-1包含使式J-1的氨基异噻唑化合物与原酸酯接触以形成式J-2的酰亚胺酯。在一些实施例中，原酸酯为原甲酸三乙酯。
在一些实施例中，步骤U-2包含在环化缩合反应中使式J-2的酰亚胺酯化合物与式H2N-[环A]-(R1)n化合物接触，从而形成式J-3化合物。
在一些实施例中，步骤U-3包含重排式J-3化合物以形成式J-4化合物。在一些实施例中，重排为根据安德森,RC(Anderson,RC)等人(杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)(1975)12(5),第883页)的程序的热重排。在一些实施例中，在乙醇中进行重排。
在某些实施例中，式I的本发明化合物(其中X为C-L2(R4)p-Rx，Y为N，且Rz为-NH-[Ar])一般根据下文阐述的流程IV制备：
流程IV
在以上流程IV中，n、p、LG、R1、R4、Rx、[Ar]、L1和环A中的每一者如在上文和下文中所定义且在如本文所述的类别和子类中。
在一些实施例中，步骤V-1包含使式K-1的氨基噻唑酯化合物与脲合成子接触，从而形成式K-2的双环化合物。在一些实施例中，脲合成子为脲。在一些实施例中，脲合成子为异氰酸氯磺酰基酯(ClS(O)2NCO)。
在一些实施例中，步骤V-2包含使式K-2化合物与试剂接触以将侧氧基取代基转化为离去基(LG)，从而形成式K-3化合物。在一些实施例中，各LG为卤素。在一些实施例中，各LG为氯化物。在一些实施例中，所用试剂为氧氯化磷。
在一些实施例中，步骤V-3包含使式K-3化合物与下式化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n为在上文和下文中所定义且在如本文所述的类别和子类中；从而形成式K-4化合物。
在一些实施例中，L1选自-O-和-NH-，使得L1H连同填充开放价的氢表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H为-OH。在一些实施例中，L1H为-NH2。
在一些实施例中，n为0-4。在一些实施例中，n为1-4。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为二甲氨基。在一些实施例中，R1为N-吗啉基。在一些实施例中，环A为哌啶。在一些实施例中，环A为环己基。
在一些实施例中，步骤S-5进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，碱为双(三甲基硅烷基)胺化钠。在一些实施例中，反应物进一步包含溶剂。在一些实施例中，溶剂为THF。
在一些实施例中，步骤V-4包含使式K-4化合物与式[Ar]-NH2化合物接触，从而形成式K-5化合物。在一些实施例中，步骤V-4进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，步骤V-4进一步包含使反应混合物与钯催化剂接触。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为经m个R1'取代的苯基或杂芳环，其中m和R1'中的每一者为如在上文和下文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的苯环。在一些实施例中，[Ar]为任选经取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5-6元杂芳环。
所属领域的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能基(如脂族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可通过包括(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合的所属领域中众所周知的技术相互转化。“马彻高等有机化学”,第5版,史密斯,M.B.和马彻,J.编,纽约约翰·威利父子公司:2001，其以引用的方式全文并入本文中。所述相互转化可能需要前述技术中的一或多者，且用于合成本发明化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.用途、调配和投药
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中的化合物的量为使得可有效地在生物样品中或在患者中可测量地抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量为使得可有效地在生物样品中或在患者中可测量地抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配用于向需要所述组合物的患者投与。在一些实施例中，本发明的组合物经调配用于经口向患者投与。
如本文中使用的术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指并不破坏其所调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶状二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性的代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文所用，术语“其抑制活性的代谢物或残余物”意指也为IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
本发明的组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入储集器投与。本文所使用术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、局部和颅内注射或输液技术。所述组合物优选经口、腹膜内或静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油质悬浮液。可根据所属领域中已知的技术使用适当的分散或湿润剂和悬浮剂调配这些悬浮液。无菌可注射制剂也可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液的形式。可采用的可接受媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油惯常地用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单或二甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如尤其呈聚氧乙基化形式的天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油)般适用于可注射性制剂中。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于调配药学上可接受的剂型，包括乳液和悬浮液。其它通常使用的表面活性剂(如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂也可用于调配的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。也通常添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于胶囊形式的口服投药来说，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。如果需要水性悬浮液用于口服使用，那么将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，则也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适当非刺激性赋形剂相混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔化以释放药物。所述材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时。对于这些区域或器官的每一者来说，易于制备适当局部调配物。
下肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适当灌肠剂调配物实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，提供的药学上可接受的组合物可调配于含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中的适合软膏中。用于局部投与本发明化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，提供的药学上可接受的组合物可调配于含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏中。适合载剂包括(但不限于)矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂基醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼用来说，所提供药学上可接受的组合物可在有或无如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂存在下调配为于pH经调节的等张无菌盐水中的微米尺寸化悬浮液或优选调配为于pH经调节的等张无菌盐水中的溶液。或者对于眼用来说，药学上可接受的组合物可调配于如矿脂的软膏剂中。
本发明的药学上可接受的组合物也可通过鼻气雾剂或吸入投与。根据医药调配技术中所众所周知的技术制备所述组合物，且可采用苄醇或其它适当防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶或分散剂而加以制备为于盐水中的溶液。
最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投与。所述调配物可在存在或不存在食品的情况下投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在不存在食品的情况下投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在存在食品的情况下投与。
可与载剂材料组合以产生单一剂型组合物的本发明化合物的量将视所治疗宿主、特定投药模式而变化。优选地，提供的组合物应经调配以使得可向接受这些组合物的患者投与0.01毫克-100毫克/千克体重/日的抑制剂。
也应了解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的诊断以及所治疗特定疾病的严重性。组合物中本发明化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。
通过本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的激酶的实例包括白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的那些激酶，其成员包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4，或其突变体。李(Li)等人,“IRAK-4：具有IRAK-激酶性质的IRAK家族的新成员(IRAK-4:A novelmember of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase)”,美国国家科学院院刊(PNAS)2002,99(8),5567-5572，弗兰纳里(Flannery)等人,“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的至关重要的调节因子(The interleukin-1receptor-associatedkinases:Critical regulators of innate immune signaling)”生化药理学(BiochemPharm)2010,80(12),1981-1991，以全文引用的方式并入本文中。
可体外、体内或于细胞系中分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外分析包括测定活化IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的磷酸化活性和/或后续功能结果或ATP酶活性的抑制的分析。替代性体外分析定量抑制剂结合到IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的能力。可通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记，分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4络合物和测定结合的放射性标记的量来测量抑制剂结合。或者，抑制剂结合可通过执行竞争实验来测定，其中将新颖抑制剂与结合到已知放射性配位体的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4一起保温。适用于分析IRAK-4抑制剂的代表性体外和体内分析包括描述和公开于例如金姆(Kim)等人,“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天免疫性中的至关重要的作用(A critical role forIRAK4kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity)”,实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007 204(5),1025-1036；列巴肯(Lebakken)等人,“用以表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合检定(A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay toCharacterize Kinase Inhibitors)”,生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen).2007,12(6),828-841；马斯凯拉(Maschera)等人,“酶促非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB)”,生物化学杂志(Biochem.J.)1999,339,227-231；宋(Song)等人,“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的炎性细胞因子表达的控制中多余(The kinase activities ofinterleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1and 4are redundant in thecontrol of inflammatory cytokine expression in human cells)”,分子免疫学(Mol.Immunol.)2009,46,1458-1466中的那些分析，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。用于分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于下文实例中。
IRAK家族表征最优选的成员为丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4与对来自Toll样受体(TLR)和Toll/IL-1受体(TIR)的先天免疫反应进行信号传导有关。
先天免疫性经由识别TLR的病原体相关分子模式检测病原体，随后与适应性免疫反应连接。TLR识别微生物和内源性分子二者的保守结构。识别细菌和真菌组分的TLR位于细胞表面上，而识别病毒或微生物核酸的TLR定位于细胞内膜，如内体和吞噬体。细胞表面TLR可通过小分子和抗体定向，而细胞内TLR需要通过寡核苷酸定向。
TLR通过上调多个靶细胞中的炎性基因的表现介导先天免疫反应。参见例如森(Sen)等人,“通过双链RNA的转录信号传导：TLR3的作用(Transcriptional signaling bydouble-stranded RNA:role of TLR3)”,细胞因子和生长因子综述(Cytokine&GrowthFactor Rev.)2005,16,1-14，其以全文引用的方式并入本文中。尽管TLR介导的发炎反应对于针对感染的先天免疫性和宿主防御到关重要，但不受控炎症对宿主有害，导致败血症和慢性发炎疾病，如慢性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化症、癌症、自体免疫病症(如类风湿性关节炎)、狼疮、哮喘、牛皮癣和发炎性肠病。
在结合配位体后，大部分TLR经由TIR域补充接附子分子MyD88，从而调节MyD88依赖路径。MyD88随后补充与核因子-κB(NF-κB)、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶和干扰素调节因子级联接合且导致诱发促炎性细胞激素的IRAK-4。NF-κB的活化导致诱发炎性细胞激素和趋化因子，如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8。已显示IRAK-4的激酶活性在TLR介导的免疫和发炎反应中起关键作用。IRAK4为由白介素-1受体(IL-1R)、白介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)和Toll样受体(TLR)安排的先天免疫反应的关键介体。已显示IRAK-1和/或IRAK-4活性的不活化导致回应于IL-1和TLR配位体的刺激的细胞激素和趋化因子的产生减少。参见例如皮卡德(Picard)等人,“IRAK-4和MyD88缺乏的患者的临床特征和结果(Clinical features and outcome of patients with IRAK-4and MyD88deficiency)”,医学(巴尔的摩)(Medicine(Baltimore)),2010,89(6),043-25；李,“TLR/IL-1R信号传导中的IRAK4：可能临床应用(IRAK4in TLR/IL-1R signaling:Possible clinicalapplications)”,欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunology)2008,38:614-618；柯亨(Cohen)等人,“靶向蛋白激酶用于开发消炎药物(Targeting protein kinases for thedevelopment of anti-inflammatory drugs)”,细胞生物学新观点(Curr.Opin.CellBio.)2009,21:317-324；弗兰纳里等人,“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的至关重要的调节因子”,生化药理学2010,80(12),1981-1991；哥替帕替(Gottipati)等人,“IRAK1：先天免疫性的至关重要的信号传导介体(IRAK1:A critical signaling mediatorof innate immunity)”,细胞信号传导(Cellular Signaling)2008,20,269-276；金姆等人,“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天免疫性中的至关重要的作用”,实验医学杂志2007 204(5),1025-1036；科兹扎克-霍布罗(Koziczak-Holbro)等人,“IRAK-4激酶活性为白介素-1(IL-1)受体和Toll样受体7-介导的信号传导和基因表达所需(IRAK-4KinaseActivity Is Required for Interleukin-1(IL-1)Receptor-and Toll-like Receptor7-mediated Signaling and Gene Expression)”,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2007,282(18),13552-13560；库博-穆雷(Kubo-Murai)等人,“IRAK-1的IRAK-4依赖降解是TLR介导的NF-κB活化的负反馈信号(IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1is a NegativeFeedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation)”,生物化学杂志2008,143,295-302；马斯凯拉等人,“酶促非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB”,生物化学杂志1999,339,227-231；林(Lin)等人,“TLR/IL-1R信号传导中的MyD88-IRAK4-IRAK2复合物中的螺旋组件(Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2complex in TLR/IL-1R signalling)”,自然(Nature)2010,465(17),885-891；铃木(Suzuki)等人,“IRAK-4作为先天免疫性中的中心TIR信号传导介体(IRAK-4as the central TIR signalingmediator in innate immunity)”,免疫学趋势(TRENDS in Immunol.)2002,23(10),503-506；铃木等人,“白介素-1和Toll样受体信号传导在缺乏IRAK-4的小鼠中的严重障碍(Severe impairment of interleukin-1and Toll-like receptor signalling in micelacking IRAK-4)”,自然2002,416,750-754；斯旺特克(Swantek)等人,“IL-1受体相关激酶调节对内毒素的宿主反应性(IL-1Receptor-Associated Kinase Modulates HostResponsiveness to Endotoxin)”,免疫学杂志(J.Immunol.)2000,164,4301-4306；轩尼诗,E.(Hennessy,E.)等人,“靶向Toll样受体：新兴疗法？(Targeting Toll-likereceptors:emerging therapeutics？)”自然综述(Nature Reviews),第9卷,第293-307页(2010)；迪那雷罗,C.(Dinarello,C.)“白介素-18和发炎性疾病的致病机制(Interleukin-18and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases)”,肾病学研讨会(Seminars inNephrology),第27卷,第1期,第98-114页(2007)，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。实际上，表现催化非活性突变体IRAK-4蛋白的阻断基因表现小鼠完全对败血性休克具抗性且显示经削弱的IL-1活性。此外，这些小鼠在关节炎模型中对关节炎和骨炎/破坏具抗性，表明IRAK-4可以治疗慢性炎症为目标。另外，尽管IRAK-4似乎对于儿童针对一些化脓性细菌的免疫性到关重要，但如通过缺乏IRAK-4活性的大于14岁的患者不展现侵袭性感染的一个研究所展示，已显示其在成人对大部分感染的保护性免疫中起多余作用。柯亨等人,“用于开发消炎药物的靶向蛋白激酶”,细胞生物学当前观点2009,21:317-324；顾(Ku)等人,“IRAK-4缺乏儿童中的细菌感染的选择性倾向：否则IRAK-4依赖性TLR在保护性免疫中多余(Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children:IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant inprotective immunity)”,实验医学杂志2007,204(10),2407-2422；皮卡德等人,“遗传性人类IRAK-4缺乏：一种更新(Inherited human IRAK-4deficiency:an update)”,免疫学研究(Immunol.Res.)2007,38,347-352；宋(Song)等人,“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的炎性细胞因子表达的控制中多余”,分子免疫学2009,46,1458-1466；罗科兹,L.(Rokosz,L.)等人,“作为用于慢性发炎性和免疫疾病的药物的激酶抑制剂：进展和挑战(Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory andimmunological diseases:progress and challenges)”,治疗标靶的专家意见(ExpertOpinions on Therapeutic Targets),12(7),第883-903页(2008)；吉尔林,A.(Gearing,A.)“用于药物开发的靶向toll样受体：商业方法的概述(Targeting toll-like receptorsfor drug development:a summary of commercial approaches)”,免疫学和细胞生物学(Immunology and Cell Biology),85,第490-494页(2007)；迪那雷罗,C.“IL-1：发现、争议和未来方向(IL-1:Discoveries,controversies and future directions)”,欧洲免疫学杂志(European Journal of Immunology),40,第595-653页(2010)，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。由于TLR活化触发IRAK-4激酶活性，IRAK-4抑制为治疗无数疾病中的发炎的潜在病因呈现有吸引力的标靶。
代表性IRAK-4抑制剂包括例如巴克利(Buckley)等人,生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008,18,3211-3214；巴克利等人,生物有机化学与医药化学快报2008,18,3291-3295；巴克利等人,生物有机化学与医药化学快报2008,18,3656-3660；鲍尔斯(Powers)等人,“白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现和初始SAR(Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1receptor-associatedkinase-4)”,生物有机化学与医药化学快报2006,16,2842-2845；王(Wng)等人,“用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4Inhibitors for Inflammation)”,医药化学当前论题(Curr.Topics in Med.Chem.)2009,9,724-737中所描述和公开的抑制剂，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
如本文中所用，术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状的发作，或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已发展出一或多种症状之后投与。在其它实施例中，治疗可在症状不存在时投与。举例来说，治疗可在症状发作之前投与易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传或其它易感性因素)。治疗也可在症状已消退之后继续进行，例如以预防或延迟其复发。
提供的化合物为IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多者的抑制剂且因此适用于治疗一或多种与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多者的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗IRAK-1介导、IRAK-2介导和/或IRAK-4介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，如本文所用的术语“IRAK-1介导的”、“IRAK-2介导的”和/或“IRAK-4介导的”病症、疾病和/或病况意指已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况为癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、包含T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包括(但不限于)患者中的癌症(参见例如恩戈,V.(Ngo,V.)等人,“人类淋巴瘤中的致癌活性MYD88突变(Oncogenically activeMYD88mutations in human lymphoma)”,自然,第000卷,第1-7页(2010)；拉斯特,J.(Lust,J.)等人,“通过靶向白介素1β诱导的白介素6生产和骨髓瘤增殖组分以惰性多发性骨髓瘤的郁积在患者中诱导慢性疾病状态(Induction of a Chronic Disease State inpatients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by TargetingInterleukin 1β-Induced Interleukin 6Production and the Myeloma ProliferativeComponent)”,梅奥诊所学报(Mayo Clinic Proceedings),84(2),第114-122页(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒性疾病、如狼疮(参见例如迪那雷罗,C.“白介素-18和发炎性疾病的致病机制”,肾病学研讨会,第27卷,第1号,第98-114页(2007)；柯亨等人,“靶向蛋白激酶用于开发消炎药物”,细胞生物学新观点2009,21:317-324)和类风湿性关节炎(参见例如盖伊尔,M.(Geyer,M.)等人,“风湿病中的抗白介素-1疗法的实际状态(Actual status ofantiinterleukin-1therapies in rheumatic diseases)”,风湿病学当前观点(CurrentOpinion in Rheumatology),22,第246-251页(2010))的自体免疫疾病、自身炎症性综合症(参见例如霍夫曼,H.(Hoffman,H.)等人,“利纳西普(白介素-1捕获剂)在患有隐热蛋白相关周期综合症的患者中的功效和安全性(Efficacy and Safety of Rilonacept(Interleukin-1Trap)in Patients with Cryopyrin-Associated PeriodicSyndromes)”,关节炎和风湿(Arthritis&Rheumatism),第58卷,第8号,第2443-2452页(2008))、动脉粥样硬化、牛皮癣、过敏性病症、发炎性肠病(参见例如卡里奥,E.(Cario,E.)“Toll样受体对发炎性肠病的治疗剂影响：一把多刃剑(Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases:A Multiple-edged Sword)”,发炎性肠病(Inflamm.Bowel Dis.),14,第411-421页(2008))、炎症(参见例如迪那雷罗,C.“作为炎症和老化过程的介体的白介素1和白介素18(Interleukin 1and interleukin 18asmediators of inflammation and the aging process)”,美国临床营养杂志(TheAmerican Journal of Clinical Nutrition),83,第447S-455S页(2006))、急性和慢性痛风和痛风性关节炎(参见例如特克尔陶布,R.(Terkeltaub,R.)“关于痛风的更新：新治疗策略和选择(Update on gout:new therapeutic strategies and options)”,自然,第6卷,第30-38页(2010)；韦弗,A.(Weaver,A.)“痛风流行病学(Epidemiology of gout)”,克利夫兰诊所医学杂志(Cleveland Clinic Journal of Medicine),第75卷,增刊5,第S9-S12页(2008)；达尔贝思,N.(Dalbeth,N.)等人,“高尿酸血症和痛风：现有技术水平和未来观点(Hyperuricaemia and gout:state of the art and future perspectives)”,风湿病年鉴(Annals of Rheumatic Diseases),69,第1738-1743页(2010)；马蒂农,F.(Martinon,F.)等人,“痛风相关尿酸晶体活化NALP3炎性体(Gout-associated uric acid crystalsactivate the NALP3inflammasome)”,自然,第440卷,第237-241页(2006)；索,A.(So,A.)等人,“急性痛风中通过阿那白滞素抑制IL-1的预备试验(A pilot study of IL-1inhibition by anakinra in acute gout)”,关节炎研究和疗法(Arthritis Research&Therapy),第9卷,第2号,第1-6页(2007)；特克尔陶布,R.等人,“治疗慢性痛风性关节炎中的白介素1抑制剂利纳西普：安慰剂控制、单序交叉、非随机、单盲预备试验的结果(Theinterleukin 1inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis:results of a placebo-controlled,monosequence crossover,non-randomised,single-blind pilot study)”,风湿病年鉴,68,第1613-1617页(2009)；托列斯,R.(Torres,R.)等人,“痛觉过敏、滑膜炎和炎症的多个生物标记通过痛风性关节炎的新动物模型中的白介素1抑制得到遏制(Hyperalgesia,synovitis and multiple biomarkers of inflammationare suppressed by interleukin 1inhibition in a novel animal model of goutyarthritis)”,风湿病年鉴,68,第1602-1608页(2009)、神经病症、代谢综合症(参见例如特罗赛德,M.(Troseid,M.)“白介素-18在代谢综合症中的作用(The role of interleukin-18in the metabolic syndrome)”,心血管糖尿病学(Cardiovascular Diabetology),9:11,第1-8页(2010))、如AIDS和HIV的免疫缺陷病症(参见例如扬内洛,A.(Iannello,A.)等人,“白介素-18在AIDS的产生和发病机理中的作用(Role of Interleukin-18in theDevelopment and Pathogenesis of AIDS)”,艾滋病评论(AIDS Reviews),11,第115-125页(2009))、破坏性骨病(参见例如轩尼诗,E.等人,“靶向Toll样受体：新兴疗法？”自然综述,第9卷,第293-307页(2010))、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)(参见例如特仑(Treon)等人,“全基因组测序展现伴以瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中的致癌活性的广泛表现突变(MYD88L265P)(Whole genomesequencing reveals a widely expressed mutation(MYD88L265P)with oncogenicactivity inMacroglobulinemia)”第53届美国血液学会年会(53rd ASHAnnual Meeting)；许(Xu),等人,“通过全基因组测序展现的MYD88中的体细胞变异体(L256P)对淋巴浆细胞淋巴瘤与边缘区淋巴瘤进行区分(A somatic variant in MYD88(L256P)revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacyticlymphoma from marginal zone lymphomas)”第53届美国血液学会年会；杨(Yang)等人,“MYD88路径信号传导的破坏导致组成型IRAK1、NK-kB和JAK/STAT信号传导的损失且诱发表现瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中的MYD88L265P突变的细胞的凋亡(Disruption ofMYD88pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1,NK-kB and JAK/STATsignaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88L265P mutationinMacroglobulinemia)”第53届美国血液学会年会；入山(Iriyama)等人,“弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的CD79B、CARD11、MYD88和EZH2基因的基因突变的临床意义(Clinical significance of genetic mutations of CD79B,CARD11,MYD88,andEZH2genes in diffuse large B-cell lymphoma patients)”第53届美国血液学会年会；感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、包含T细胞活化的病理性免疫病况和CNS病症。在一个实施例中，用本发明的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物以可测量地抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4和/或IRAK1和IRAK4激酶活性的量存在。
本发明的化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其为结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏、乳癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、冒烟型惰性多发性骨髓瘤或血液恶性肿瘤(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的增生性疾病为MyD88驱动病症。在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的MyD88驱动病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的增生性疾病为IL-1驱动病症。在一些实施例中，IL-1驱动病症为冒烟型惰性多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物适用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，导致例如组织损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明适用的发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的哮喘，其包括内在(非过敏性)哮喘和外在(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也应了解包含治疗(例如)年龄小于4或5岁的受检者，所述受检者显示出哮鸣性症状并已诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，其为已确立的主要医学关怀的患者类别且通常识别为初生或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。所述异种免疫疾病的实例包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
由例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度降低、肺功能改善或气管高反应性改善来证明哮喘治疗的预防性功效。其可进一步通过对于其它症状疗法，如用于或意图在发生症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的要求减少证明。哮喘的预防性益处在易“早晨急压触诊(morning dipping)”的受检者中尤为明显。“早晨急压触诊”为公认的哮喘综合症，常见于大多数哮喘患者且特征为(例如)哮喘发作出现于上午约4点到6点之间，即通常在大体上远离任何先前投药的症状性哮喘疗法的时间发作。
本发明的化合物可用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病和病况且所述疾病和病况包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，尤其是其它吸入药物治疗所致的气管高反应性的恶化。本发明也适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。另外，本发明可适用的发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性、通常为职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞且由重复吸入灰尘引起)，其包括(例如)铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
考虑到尤其关于嗜伊红细胞活化的抑制的消炎活性，本发明的试剂也适用于治疗嗜伊红细胞相关的病症，例如嗜伊红细胞增多；由于其影响气管和/或肺，所以尤其适用于治疗气管的嗜伊红细胞相关病症(例如包括肺组织的病态嗜伊红细胞浸润)，包括高嗜伊红细胞增多；以及例如由以下病症引起或伴随以下病症的气管的嗜伊红细胞相关病症：吕氏综合症(Loffler's syndrome)、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、多发性结节性动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症)、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞的相关病症。
本发明化合物也适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮症、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病况。
本发明化合物也可用于治疗其它疾病或病况，如具有炎症组分的疾病或病况，例如治疗眼部疾病和病况，如眼过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自体免疫反应与自体免疫组分或病源学有关或具有自体免疫组分或病源学的发炎疾病，包括自体免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、大肠急躁症、乳糜泻、齿根骨膜炎、肺透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病变、格雷弗氏病(Grave'sdisease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、修格兰氏综合症(Sjogren's syndrome)、干眼症和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合症、穆克尔-韦尔斯综合症(Muckle-Wells syndrome)、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(具有和不具有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病(Behcet'sdisease)、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球增多、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-许兰紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤发炎疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和皮肤的其它发炎性或过敏性病况。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合症(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合症和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症和发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎疾病选自修格兰氏综合症；过敏性病症；骨关节炎；如眼过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎的眼病；和影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎。
可根据本发明的方法治疗的心血管病包括(但不限于)再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞和深度静脉血塞。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包括(但不限于)阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。
IRAK4功能的缺失导致阿尔茨海默氏症的体内鼠模型中的Aβ含量减小且与老化小鼠中减少的小胶质细胞增生和胶质化相关。自成年小鼠脑部分离的微神经胶质细胞的分析显示与微神经胶质细胞表型的变化相关的基因表现的改变模式，微神经胶质细胞表型的变化与控管微神经胶质细胞表型的IRF转录因子的表现相关。另外，IRAK4功能的缺失也促进淀粉状蛋白清除机制，包括胰岛素降解酶的较高表现。最后，阻断IRAK功能使嗅觉特性恢复(卡梅伦(Cameron)等人“白介素受体相关激酶4信号传导的缺失在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中抑制淀粉状蛋白病变并且改变小神经胶质表型(Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4Signaling Suppresses Amyloid Pathology and AltersMicroglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer's Disease)”神经科学杂志(Journal of Neuroscience)(2012)32(43),15112-15123。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默氏症或减轻其严重程度的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发生通常与移植有关的疾病或病况的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病况选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症和肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染为HIV感染。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物用于制备治疗增生疾病、发炎疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或发生通常与移植有关的病症的药物的用途。
组合疗法
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投与以治疗所述病况的额外治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合投与。如本文所使用，通常经投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与提供的组合，或其组合物。
也可与本发明的组合组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏症的治疗，如和用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇和用于治疗精神分裂症的药剂，如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如ketokenozole和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单株抗体或siRNA治疗剂组合投与本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。
那些额外药剂可与提供的组合疗法分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。
存在于本发明的组合物中的额外治疗剂的量将仅为一般将在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中投与的量。目前所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量约50％到100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种包含式I化合物和一或多种额外治疗剂的组合物。治疗剂可与式I化合物一起投与，或可在投与式I化合物之前或之后投与。在下文中进一步详细描述适合的治疗剂。在某些实施例中，可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I化合物。在其它实施例中，可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与式I化合物和一或多种额外治疗剂治疗发炎疾病、病症或病况的方法。所述额外治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包括例如乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱(colchicine)皮质类固醇，如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、氢化可体松(hydrocortisone)等；丙磺舒(probenecid)；安乐普利诺(allopurinol)；非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯奎宁(hydroxychloroquine)和氯奎宁甲胺喋呤金盐，如金硫代葡萄糖硫代苹果酸金和金诺芬(auranofin)D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特(leflunomide)和“抗-TNF”剂，如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和阿达木单抗(adalimumab)“抗-IL-1”剂，如阿那白滞素(anakinra)和利纳西普(rilonacept)康纳单抗(canakinumab)抗-Jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；抗体，如利妥昔单抗(rituximab)“抗-T细胞”剂，如阿巴西普(abatacept)“抗-IL-6”剂；如托西利单抗(tocilizumab)双氯芬酸；可的松；玻尿酸(或)；单株抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，如肝素(或)和华法林(warfarin)止泻药，如苯乙呱啶和洛哌丁胺胆酸结合剂，如消胆胺、阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，氧化镁乳剂、聚乙二醇 和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环维林(dicyclomine)β-2促效剂，如沙丁胺醇(HFA，HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutalinesulfate)羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)和福莫特罗(formoterol)抗胆碱能剂，如异丙托溴铵和噻托铵吸入性皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)（和曲安奈德(triamcinolone acetonide)莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)和氟尼缩松(flunisolide) 色甘酸钠甲基黃嘌呤，如茶碱 和胺茶碱；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新(didanosine)恩曲他滨(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定(stavudine)和扎西他滨(zalcitabine)非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶(delavirdine)依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevairapine)和依曲韦林(etravirine)核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦(tenofovir)蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)地瑞那韦(darunavir)夫沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)利托那韦沙奎那韦(saquinavir)(或)和替拉那韦(tipranavir)进入抑制剂，如恩夫韦地(enfuvirtide)和马拉维若(maraviroc)整合酶抑制剂，如雷特格韦(raltegravir)多柔比星(doxorubicin)长春新碱(vincristine)硼替佐米(bortezomib)和地塞米松(dexamethasone)以及来那度胺(lenalidomide)或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；秋水仙碱皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可体松等；丙磺舒；安乐普利诺；和非布司他
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可体松等；柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯奎宁和氯奎宁甲胺喋呤金盐，如金硫代葡萄糖硫代苹果酸金和金诺芬D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特和“抗-TNF”剂；如依那西普英利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和阿达木单抗“抗-IL-1”剂，如阿那白滞素和利纳西普抗体，如利妥昔单抗“抗-T细胞”剂，如阿巴西普和“抗-IL-6”剂，如托西利单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(或)和单株抗体，如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可体松等；抗疟疾药，如羟氯奎宁和氯奎宁环磷酰胺甲胺喋呤硫唑嘌呤和抗凝血剂，如肝素(或)和华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发炎性肠病的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药，如苯乙呱啶和洛哌丁胺胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇和和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环维林抗-TNF疗法；类固醇；和抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2促效剂，如沙丁胺醇(HFA，HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂，如异丙托溴铵和噻托铵吸入性皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)莫米松布地奈德氟尼缩松和色甘酸钠甲基黃嘌呤，如茶碱和胺茶碱；和IgE抗体，如奥马珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2促效剂，如沙丁胺醇(HFA，HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂，如异丙托溴铵和噻托铵甲基黃嘌呤，如茶碱和胺茶碱；吸入性皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布地奈德氟尼缩松和
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎西他滨非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶依法韦仑奈韦拉平和依曲韦林核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦蛋白酶抑制剂，如安普那韦阿扎那韦地瑞那韦夫沙那韦茚地那韦洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦(或)和替拉那韦进入抑制剂，如恩夫韦地和马拉维若整合酶抑制剂，如雷特格韦和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液恶性肿瘤为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的诱发因素(Defining causative factors contributing in the activation ofhedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米和地塞米松刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与来那度胺的组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：苯丁酸氮芥环磷酰胺氟达拉宾克拉屈滨利妥昔单抗刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏症的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：多奈哌齐(donepezil)雷斯替明(rivastigmine)加兰他敏(galantamine)他可林(tacrine)和美金刚(memantine)
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、幼年期关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、葛瑞夫兹氏症(Graves'disease)、自体免疫甲状腺炎、修格兰氏综合症、多发性硬化症、全身性硬化症、神经莱姆病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利综合症、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合症、僵直性脊椎炎(ankylosingspondylosis)、抗磷脂抗体综合症、再生不全性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合症(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自体免疫性溶血性贫血、华格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癣、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺乏综合症(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-许兰紫斑病、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病)、乳癌、前列腺癌或肥大细胞癌症(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰脏癌、骨和关节疾病(包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病))、白塞氏病、修格兰氏综合症、全身性硬化症、骨质疏松症、骨癌、骨癌转移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周围动脉闭塞性病症、肺栓塞、深度静脉血塞)、盆腔炎症性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、局部肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、大肠急躁症、溃疡性结肠炎、修格兰氏病、组织移植排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、(COPD)、自体免疫性多腺疾病(也称为自体免疫性多腺综合症)、自体免疫性秃头症、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血性和血小板減少性状态、古巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏症、糖尿病、败血性休克、全身性红斑性狼疮症(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年期关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节疾病、白斑病、自体免疫性垂体机能减退症、格林-巴利综合症、白塞氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合症和局部缺血/再灌注损伤)和葛瑞夫兹氏症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、包含T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤；大脑、肾脏(例如肾细胞癌(RCC))、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌或实体肿瘤；肉瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其为结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和顶部的肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；前列腺增生；瘤形成；上皮特征的瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))；乳癌；滤泡癌；未分化性瘤；乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤或白血病；包括考登综合症(Cowdensyndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合症(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病，或PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或起源的哮喘，包括内在(非过敏性)哮喘和外在(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)；成年/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，尤其是其它吸入药物治疗所致的气管高反应性的恶化；任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎；任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性、通常为职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞且由重复吸入灰尘引起)，包括(例如)铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕氏综合症(Loffler'ssyndrome)、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、多发性结节性动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症)、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞的相关病症；牛皮癣；接触性皮炎；异位性皮炎；斑秃；多形性红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白斑病；超敏性血管炎；荨麻疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；获得性大疱性表皮松懈；结膜炎；干眼症；和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自体免疫反应与自体免疫组分或病源学有关或具有自体免疫组分或病源学的发炎疾病，包括自体免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑性狼疮症；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))；内分泌性眼病变；格雷弗氏病(Grave's disease)；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；干眼症和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；牛皮癣性关节炎和丝球体肾炎(具有和不具有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)；再狭窄；心肥大；动脉粥样硬化；心肌梗塞；缺血性中风和充血性心脏衰竭；阿尔茨海默氏症；帕金森氏病；肌肉萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病；和大脑缺血；和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧症造成的神经退化性疾病。
根据本发明的方法的化合物和组合物可使用对于治疗癌症、自体免疫性病症、增生性病症、发炎性病症、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何投与途径来投与。所需的确切量将随受检者的不同而变化，此视受检者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等而定。优选按单位剂型调配本发明化合物以实现易于投药和剂量均一性。如本文中使用的表达“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的实体上离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在正确医学判断范围内来决定。用于任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将视各种因素而定，其包括所治疗的病症和病症的严重性；使用的特定化合物的活性；使用的特定组合物；患者的年龄、体重、大致健康状况、性别和饮食；使用的特定化合物的投药时间、投药途径和排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合使用或相符合的药物；和医学技术中众所周知的类似因素。如本文中使用的术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
本发明的药学上可接受的组合物可视所治疗感染的严重性而定经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如由粉末、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾或其类似物向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本发明的化合物可以每日每千克受检者体重约0.01毫克到约50毫克且优选每千克受检者体重约1毫克到约25毫克，每日一或多次经口或非经肠投与，以获得所要治疗效应。
用于口服的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有通常用于所述项技术中的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包括助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备可注射制剂，例如无菌可注射水性或油质悬浮液。无菌可注射制剂也可为无毒、非肠胃给药可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可使用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油惯常地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂中使用脂肪酸，如油酸。
可注射调配物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入杀菌剂来灭菌，呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为延长本发明化合物的作用，通常需要减缓化合物自皮下或肌肉内注射的吸收。此可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来达成。化合物的吸收率则视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体大小和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来达成非经肠投与的化合物的延迟吸收。可注射储积形式通过在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制备。视化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储槽式可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或扩充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻溶剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)湿润剂，如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用相似类型的固体组合物作为经填充的软明胶胶囊和经填充的硬明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。可使用包衣剂和结壳剂，如肠溶衣和其它医药调配技术领域众所周知的包衣剂，来制备片剂、糖片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂的固体剂型。其可任选地含有遮光剂，且也可为仅在或优选在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的所述赋形剂的经填充软明胶胶囊和经填充硬明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可与一或多种上述赋形剂一起以微囊封形式存在。可使用包衣剂和结壳剂，如肠溶衣、控释包衣和其它医药调配技术领域众所周知的包衣剂，来制备片剂、糖片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂的固体剂型。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如通常实践，所述剂型也可包含除惰性稀释剂的外的其它物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。其可任选地含有遮光剂，且也可为仅在或优选在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括膏剂、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。另外本发明涵盖经皮贴剂的用途，所述经皮贴剂具有向身体可控性地传递化合物的额外优点。所述剂型可通过在适当介质中溶解或分配化合物来制备。也可使用吸收强化剂来增加化合物的透皮量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用的术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
在生物样品中抑制蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的蛋白激酶活性适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制患者中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中由IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。所述病症在本文中详细描述。
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常经投与以治疗所述病况的额外治疗剂也可存在于本发明组合物中。如本文所用，通常经投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。
本发明的化合物也可有利地与其它抗增生性化合物组合使用。所述抗增生性化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱发细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林(gonadorelin)促效剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性疾病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自Conforma疗法的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自Array BioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461和甲酰四氢叶酸。如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是关于一种抑制雌激素产生，例如基质雄烯二酮和睪固酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和特别为非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法屈唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包含为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素”是关于一种在雌激素受体水准上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚(raloxifene)和雷诺昔酚盐酸盐。他莫昔芬以商标名NolvadexTM销售。雷诺昔酚盐酸盐以商标名EvistaTM销售。氟维司群可以商标名FaslodexTM投与。包含为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”是关于任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“性腺释素促效剂”包括(但不限于)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM投与。
如本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓朴替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标CamptosarTM投与。拓朴替康以商标名HycamptinTM销售。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素，如多柔比星(包括脂质调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(艾达霉素)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊甙以商标名VM 26-Bristol销售。多柔比星以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。艾达霉素以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”是关于微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，其包括(但不限于)紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多烯紫杉醇以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
如本文所用的术语“烷基化剂”包括(但不限于)环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是关于抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。此包括(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥赛力铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标CarboplatTM投与。奥赛力铂可例如以其销售形式，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文所用的术语“靶向/减小蛋白或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其为抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其为抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或ephrin B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的一部分)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其为抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产品(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产品的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或细胞周期素依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；TyrphostinAG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(均二聚体或杂二聚体形式的EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的表皮生长因子家族的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其为抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，如EGF受体ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合到EGF或EGF相关配位体的化合物、蛋白或抗体CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、减小抑制c-Met的活性的化合物，尤其为抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合到HGF的抗体，n)靶向、降低或抑制一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、buparlisib、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、dactolisib、XL-147、XL-765和idelalisib；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)的信号传导效应或平滑受体(SMO)路径的化合物，包括(但不限于)环巴胺、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(saridegib)。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰环己六醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、buparlisib、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、dactolisib、XL-147、XL-765和idelalisib。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(BTK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292和依鲁替尼(ibrutinib)。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另外活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制作用无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米(bortezomib)、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate；EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物例如为磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱发细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸，鲁米昔布。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁罗酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁罗酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是关于抑制哺乳动物的雷帕霉素(rapamycin)标靶(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文中所用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸胺肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸胺肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如，氢草酰氨酸酯(hydroxamate)肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其具有经口生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；经由泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗(rituximab)PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单株抗体、多株抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及只要展现所需生物活性的抗体片段。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。确切地说，本发明的化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾达霉素(Idarubicin)、卡铂(Carboplatinum)和PKC412组合投与。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。也包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中公开的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指如电离辐射的方法。上下文中提和的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射于(但不限于)放射疗法中提供且在所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman),放射疗法的原理，癌症(Principles of Radiation Therapy,Cancer),肿瘤学的原理和实践(Principles andPractice of Oncology),德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
也包括EDG粘合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG粘合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包括(但不限于)氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖(ara-C)、6-硫代鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与针对ALL的ara-C组合)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
也尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白或单株抗体，如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸酯、AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗(bevacizumab)；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体，如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称作感光化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括通过如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17-羟基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮和地塞米松(dexamethasone)。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟新龙(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物也适用作辅助治疗化合物用于与如消炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物组合，尤其用于治疗如上文所提和的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可与其它原料药以固定医药组合物形式混合或其可单独、于其它原料药之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上文描述的本发明化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳原料药的组合，本发明的所述化合物和所述原料药的医药组成相同或不同。
适合的消炎药物包括类固醇，尤其是糖皮质类固醇，如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)；A2a促效剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体促效剂，如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗(formoterol)和其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺原料药包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药物的其它适用组合为与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，如先灵葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂(Takeda antagonist)，如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名识别的活性化合物的结构可自正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或自数据库，例如专利国际(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。
本发明化合物也可与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不佳敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合和一或多种其它治疗化合物。可此外或另外投与本发明化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤治疗。如上所述，如其它治疗策略的内容中的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能治疗为在肿瘤退化后维持患者的状况的疗法或甚到化学预防疗法(例如，对处于风险中的患者)。
那些其它药剂可与含有本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂物质组合产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在包含如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投药模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可协同地起作用。因此，所述组合物中额外治疗剂的量将小于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，可投与剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明的组合物中的额外治疗剂的量将仅为一般将在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中投与的量。目前所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量约50％到100％的范围内。
本发明的化合物或其医药学组合物也可倂入组合物中以供涂覆可植入式医学装置，如假肢、人造瓣膜、血管移植物、血管支架和导管。已使用(例如)血管支架克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的危险。可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需作用。经本发明的化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
范例
如下文实例中所述，在某些例示性实施例中，化合物是根据以下一般程序制备。应了解，尽管一般方法描述某些本发明化合物的合成，但以下一般方法和一般技术者已知的其它方法可用于本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
实例1：(1r,4r)-N1-(2-乙基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺，I-1.
合成化合物1.2.
向250mL圆底烧瓶中放入乙醇(60mL)中的(4,6-二氯嘧啶-5-基)亚氮羧酸1.1(4g，20.51mmol，1.00当量)和SnCl2-2H2O(23.2g，102.65mmol，5.00当量)。持续6小时将所得溶液加热到回流，接着冷却。在真空下浓缩所得混合物。通过碳酸氢钠(水溶液)将溶液调节到pH8.0。用3×150mL醚萃取所得溶液且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以产生2.5g(74％)呈白色固体的4,6-二氯嘧啶-5-胺中间物1.2。
合成化合物1.3.
向50mL圆底烧瓶中放入DMSO(6mL)中的4,6-二氯嘧啶-5-胺中间物1.2(500mg，3.05mmol，1.00当量)和硫化二钠(810mg，3.38mmol，1.11当量)。在80℃下搅拌所得溶液2小时。将反应混合物冷却。通过添加6N HCl(水溶液)使产物沉淀。通过过滤来收集形成的固体且经干燥以产生330mg(67％)呈黄色固体的5-氨基-6-氯嘧啶-4-硫醇中间物1.3。
合成化合物1.4.
向100mL圆底烧瓶中放入乙醇(10mL)中的5-氨基-6-氯嘧啶-4-硫醇中间物1.3(300mg，1.86mmol，1.00当量)和1,1,1-三乙氧基丙烷(5mL)。将所得溶液回流12小时。将反应混合物冷却且在真空下浓缩。通过急骤柱色谱仪纯化残余物以产生290mg(78％)呈黄色油状的7-氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中间物1.4。
合成化合物I-1.
向50mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的7-氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中间物1.4(200mg，1.00mmol，1.00当量)、1-N,1-N-二甲基环己烷-1,4-二胺(170.4mg，1.20mmol，1.20当量)和碳酸钾(207mg，1.50mmol，1.50当量)。在40℃下，在油浴中搅拌所得溶液过夜。将所得溶液用200mL水稀释且用3×200mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且用3×300mL盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗材料以产生29.1mg(10％)呈白色固体的4-N-[2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]-1-N,1-N-二甲基环己烷-1,4-二胺。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.45(1H,s),5.83-5.80(1H,d),4.14-4.11(1H,m),3.13-3.06(2H,q),2.39(6H,s),2.30-2.26(2H,d),2.07-2.03(2H,d),1.59-1.24(7H,m)。(ES,m/z):306[M+H]+。
实例2：(1r,4r)-N1-(2-异丙基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺，I-2.
合成中间物2.1
在惰性氛围下，向100mL圆底烧瓶中添加中间物1.3，5-氨基-6-氯嘧啶-4-硫醇(600mg，3.71mmol，1.00当量)于乙醇(mL)中的溶液，接着添加1,1,1-三甲氧基-2-甲基丙烷(2mL)。加热所得溶液到回流过夜。在真空下去除溶剂，且经由急骤柱色谱纯化所得残余物以提供120mg(15％)呈无色油状的7-氯-2-(丙-2-基)-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中间物2.1。(ES,m/z):255[M+H+CH3CN]+。
合成I-2
在室温下向7-氯-2-(丙-2-基)-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(120mg，0.56mmol，1.00当量)于CH3CN(20mL)中的溶液中依次添加反-二甲基环己烷-1,4-二胺(400mg，2.81mmol，5.00当量)、碳酸钾(773mg，5.60mmol，10.00当量)和三乙胺(170mg，1.68mmol，3.00当量)。在80℃下搅拌所得溶液过夜。将反应物冷却到室温、过滤且在真空下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗材料(500mg)以提供呈白色固体的所需化合物I-2(56.6mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.26(1H,m),4.14-4.03(1H,m),3.43-3.31(1H,m),2.54-2.42(1H,m),2.368(6H,s),2.15-2.13(2H,m),2.09-2.01(2H,m),1.55-1.41(10H,m)。(ES,m/z):307[M+H]+,348[M+H+CH3CN]+。
实例3：(1r,4r)-4-((2-乙基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氧基)-N,N-二甲基环-己胺，I-3.
合成化合物3.1.
在氮气下在0℃下向N-(4-羟基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和中间物1.4(387mg，1.69mmol，1.70当量)于10mL无水THF中的溶液中缓慢添加氢化钠(矿物油中的60％分散液，260mg，5.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。随后添加7-氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(260mg，1.30mmol，1.00当量)于5mL THF中的溶液且再在环境温度下搅拌所得溶液6小时。用NH4Cl(饱和)淬灭反应物，且用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥。在过滤和于减压下浓缩之后，通过急骤柱色谱纯化残余物以提供呈淡黄色油状的N-[4-([2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]氧基)环己基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯中间物3.1(300mg，59％)。(ES,m/z):393[M+H]+。
合成I-3
在0℃下向N-[4-([2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]氧基)环己基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.76mmol，1.00当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加盐酸(12M，0.5mL)且在室温下搅拌所得溶液2小时。在于真空中浓缩之后，将残余物溶解于甲醇(10mL)中且添加HCHO(375，0.5mL)和乙酸(0.5mL)。搅拌溶液20分钟。添加NaBH3CN(200mg)且在室温下搅拌所得溶液2小时。在过滤和于真空中浓缩之后，通过制备型HPLC纯化粗产物(250mg)以获得呈淡黄色半固体状的所需4-([2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]氧基)-N,N-二甲基环己-1-胺(83mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.57(1H,m),5.38-5.28(1H,m),3.15(2H,d),2.53-2.42(1H,m),2.37(6H,s),2.32-2.25(2H),1.68-1.41(7H,m)。LC-MS(ES,m/z):307[M+H]+,348[M+H+CH3CN]+。
实例4.(1r,4r)-N1,N1-二甲基-N4-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)环-己烷-1,4-二胺.
合成化合物4.1.
向5-氨基-6-氯嘧啶-4-硫醇中间物1.3(810mg，5.01mmol，1.00当量)于乙醇(30mL)中的溶液中添加CH(OEt)3(4.5mL)。在氮气下在90℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物且经由急骤柱色谱纯化残余物以产生0.7g(75％)呈白色固体的中间物4.1。LCMS(ES,m/z):185和187(M+H+)。
合成化合物I-4.
在室温下向含有7-氯-2-甲基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(100mg，0.54mmol，1.00当量)于CH3CN(20mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加反-1-N,1-N-二甲基环己烷-1,4-二氯化二胺(173mg，0.80mmol，1.50当量)和K2CO3(223mg，1.62mmol，3.00当量)。在氮气下在油浴中于80℃下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物且将残余物用水稀释、用3×30mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。经由急骤柱色谱纯化残余物以产生102mg(65％)呈淡黄色固体状的所需(1r,4r)-N1,N1-二甲基-N4-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)环-己烷-1,4-二胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),5.81(d,1H),4.21-4.02(m,1H),2.80(s,3H),2.51-2.45(brs,7H),2.28(d,2H),2.06(d,2H),1.57-1.49(m,2H),1.42-1.33(m,2H)。LCMS(ES,m/z):292(M+H+)。
实例5.合成I-5，2-乙基-N-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺，I-5.
向反-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-二氯化胺中间物1.4(193mg，0.75mmol，1.50当量)于无水CH3CN(20mL)中的溶液中添加7-氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(100mg，0.50mmol，1.00当量)和碳酸钾(207mg，1.50mmol，3.00当量)。将所得混合物在油浴中加热到回流过夜。在真空下浓缩所得混合物且经由急骤柱色谱纯化残余物以产生103.8mg(60％)呈淡黄色固体状的2-乙基-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺I-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),5.81(d,1H),4.20-4.01(m,1H),3.78(brs,4H),3.09(t,2H),2.62(brs,4H),2.30(d,2H),2.15-1.95(m,2H),1.75-1.20(m,7H)。LCMS(ES,m/z):348(M+H+)。
实例6：合成N,2-二乙基-N-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺，I-6.
向2-乙基-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(116mg，0.33mmol，1.00当量)于无水THF(15mL)中的溶液中添加氢化钠(26.4mg，0.66mmol，2.00当量，60％)且在氮气下搅拌1小时。添加碘乙烷(104mg，0.67mmol，2.00当量)且在环境温度下搅拌所得溶液2小时。将反应物用水淬灭、用CH2Cl2萃取、经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。经由急骤柱色谱纯化残余物以获得50mg(40％)呈黄色固体状的N,2-二乙基-N-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺。LCMS(ES,m/z)376(M+H+)。
实例7：2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-7.
合成中间物7.2
在室温下向含有2-氰基-2-(羟亚氨基)乙酸(E)-乙酯(10.0g，70.37mmol，1.00当量)于水(120mL)中的溶液的500mL圆底烧瓶中添加饱和水性碳酸氢钠(80mL)，接着添加连二亚硫酸钠(34.0g，3.00当量)。在此温度下搅拌所得溶液2小时且用3×100mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得2g呈淡黄色固体状的(粗)2-氨基-2-氰基乙酸乙酯。LCMS(ES,m/z):129(M+H+)。
合成中间物7.3
在氮气下向0℃下的2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(2.0g，15.61mmol，1.00当量)和TEA(1.59g，15.68mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加丙酰氯(1.44g，15.61mmol，1.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液10分钟且再在室温下搅拌6小时。随后将反应物用水淬灭、用3×40mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。在于真空中浓缩之后，经由急骤柱色谱纯化以产生2.1g(73％)呈淡黄色固体状的中间物7.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(d,J＝6.8Hz,1H),5.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.36(q,J＝7.4Hz,2H),2.37(q,J＝7.6Hz,2H),1.38(t,J＝7.4Hz,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):185(M+H+)。
合成中间物7.4
在室温下向2-氰基-2-丙酰氨基乙酸乙酯(2.0g，10.86mmol，1.00当量)于吡啶(30mL)中的溶液中添加劳森试剂(2.48g，6.13mmol，0.60当量)。在氮气下在油浴中于110℃下搅拌反应物过夜。将所得混合物在真空下浓缩且用50mL H2O稀释、用3×80mL乙酸乙酯萃取。将有机相用1M HCl和盐水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。经由急骤柱色谱纯化残余物以获得700mg(32％)呈淡黄色固体状的5-氨基-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.92(br s,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.89(q,J＝7.5Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):201(M+H+)。
合成中间物7.5
向在氮气下冷却到-60℃的5-氨基-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.50mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加ClSO2NCO(529mg，1.50当量)且搅拌所得混合物1小时。在消耗起始物质之后，在减压下浓缩反应混合物到干燥。将固体残余物以于水(10mL)中的悬浮液形式转回100mL反应烧瓶中。将此混合物在75℃下加热1小时，接着冷却到30℃。随后，添加10M水性NaOH(10mL)且将此混合物在85℃下加热20分钟，接着冷却到环境温度。接着通过添加浓缩HCl将混合物酸化到pH 1。将所得溶液用3×50mL异丁醇/CHCl3(1:3)萃取且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得293mg呈淡黄色固体状的(粗)2-乙基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮。
合成中间物7.6
在室温下向25mL圆底烧瓶中放入中间物7.5(200mg，1.01mmol，1.00当量)。添加膦酰三氯(4mL)和N,N-二乙基苯胺(2.5当量)且在氮气下在100℃下搅拌所得混合物8小时。在真空下浓缩所得混合物且将残余物倒入10mL水/冰中，用3×10mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。经由急骤柱色谱纯化残余物以获得172mg(73％)呈白色固体的5,7-二氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中间物7.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.22(q,J＝7.5Hz,2H),1.51(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):234和236(M+H+)。
合成中间物7.7
向中间物7.6(54mg，0.23mmol，1.00当量)于CH3CN(5mL)中的溶液中添加反-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺(90mg，0.49mmol，1.50当量)和碳酸钾(127mg，4.00当量)。在氮气下在80℃下搅拌所得混合物14小时。在真空下浓缩所得混合物且经由急骤柱色谱纯化残余物以获得85mg(96％)呈白色固体的5-氯-2-乙基-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺中间物7.7。LCMS(ES,m/z):382和384(M+H+)。
合成I-7
在140℃下在微波反应器中加热含有5-氯-2-乙基-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(85mg，0.22mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(47mg，0.48mmol，1.50当量)和0.5mL盐酸(4M，于二噁烷中)于异丙醇中的溶液的密封管(10mL)2小时。冷却之后，将所得混合物用H2O稀释，且用3×30mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。经由急骤柱色谱纯化残余物以获得67.3mg(68％)呈淡黄色固体状的2-乙基-5-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.47(s,1H),6.71(s,1H),5.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.10-3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.75(br s,4H),2.99(q,J＝7.8Hz,2H),2.60(br s,4H),2.28(d,J＝11.4Hz,3H),2.04(d,J＝12.0Hz,2H),1.50-1.25(m,7H)。LC-MS(ES,m/z):443(M+H+)。
实例8：合成2-乙基-N5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-8.
向含有5-氯-2-乙基-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(90mg，0.24mmol，1.00当量)和1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(45mg，0.28mmol，4.50当量)于异丙醇(4mL)中的溶液的10mL密封管中添加0.1mL盐酸(4M，于二噁烷中)且在140℃下在微波反应器中照射所得混合物2小时。过滤悬浮液且经由急骤柱色谱纯化粗固体以产生46.7mg(42％)呈淡黄色固体状的2-乙基-5-N-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-8。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.55(s,1H),6.74(s,1H),5.69(d,1H),4.50(五重峰,1H),4.15-3.98(m,1H),3.85(brs,3H),3.00(q,2H),2.75(br s,4H),2.45-2.25(m,3H),2.18-1.98(m,2H),1.55(d,6H),1.55-1.35(m,7H)。LCMS(ES,m/z):471(M+H+)。
实例9：合成2-乙基-5-N-[1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-基]-7-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-9.
在室温下向含有于异丙醇(15mL)中的5-氯-2-乙基-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(600mg，1.57mmol，1.00当量)和1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-胺(480mg，2.87mmol，1.83当量)的20mL小瓶中添加0.1mL HCl(4m，于二噁烷中)。在140℃下在微波反应器中照射最终反应混合物3小时。冷却之后，通过过滤来收集固体，通过急骤柱色谱纯化以产生636.7mg(79％)呈淡黄色固体状的2-乙基-5-N-[1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-基]-7-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺。1H-NMR(300MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),7.91(s,1H),7.46(s,1H),7.43(br s,1H),4.42-4.25(m,1H),4.12-3.85(m,3H),3.57(s,4H),3.43(td,2H),2.97(q,2H),2.49(s,4H),2.30-2.15(m,1H),2.08-1.82(m,8H),1.58-1.40(m,2H),1.39-1.22(m,5H)。LCMS(ES,m/z):513(M+H+)。
实例10：合成4-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)-环己基)氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物I-10.
在室温下向含有5-氯-2-乙基-N-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(60mg，0.16mmol，1.00当量)和4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1^6-噻烷-1,1-二酮盐酸盐(67.8mg，0.27mmol，1.50当量)于异丙醇(4mL)中的混合物的10mL微波小瓶中添加0.1mL HCl(4m，于二噁烷中)。在140℃下在微波反应器中照射反应混合物2小时。冷却之后，通过过滤来收集固体且经由急骤柱色谱纯化以获得34.9mg(40％)呈淡黄色固体状的4-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物，I-10。1H-NMR(300MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.40(br s,1H),4.62-4.43(m,1H),4.10-3.85(m,1H),3.56(s,4H),3.45-3.35(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.97(q,2H),2.49(s,4H),2.48-2.26(m,4H),2.25-2.09(m,1H),2.05-1.82(m,4H),1.58-1.40(m,2H),1.39-1.18(m,5H)。LCMS(ES,m/z):561(M+H+)。
实例11：N7-((1r,4r)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-11.
合成化合物11.2和11.3.
向5,7-二氯-2-乙基-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶中间物7.6(150mg，0.64mmol，1.00当量)于无水CH3CN(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(353mg，4.00当量)，接着添加4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己烷-1-胺(303mg，0.96mmol，1.50当量)。在油浴中在80℃下搅拌反应混合物14小时。冷却之后，在真空下浓缩所得混合物且通过急骤柱色谱纯化残余物以产生120mg(45％)呈淡黄色固体状的中间物11.1。使用制备型HPLC分离顺/反异构体以产生20mg反-5-氯-2-乙基-N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺中间物11.2和80mg(67％)呈淡黄色固体状的顺-5-氯-2-乙基-N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺中间物11.3。
中间物11.2：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.96(d,1H),4.21-4.05(m,1H),3.07(q,2H),2.75(br s,4H),2.56(brs,1H),2.28(d,2H),2.20-1.88(m,6H),1.60-1.48(m,2H),1.47(t,3H),1.48-1.35(m,2H)。LCMS(ES,m/z):416和418(M+H+)。
中间物11.3：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.24(brs,1H),4.43(brs,1H),3.09(q,2H),2.72(brs,4H),2.43(brs,1H),2.03(brs,6H),1.90-1.60(m,8H),1.48(t,3H)。LCMS(ES,m/z):416和418(M+H+)。
合成I-11.
向5mL微波小瓶中的5-氯-2-乙基-N-[反-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺中间物11.2(20mg，0.05mmol，1.00当量)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(10.7mg，0.08mmol，1.6当量)的异丙醇溶液(3mL)中添加0.05mL盐酸(4M，于二噁烷中)。在140℃下在微波反应器中照射反应混合物2小时。在真空下浓缩所得混合物且通过制备型HPLC纯化以获得8.9mg呈白色固体的N7-((1r,4r)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-11。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.49(s,1H),6.59(s,1H),5.68(d,1H),4.11-3.90(m,1H),3.89(s,3H),2.96(q,2H),2.74(brs,4H),2.68-2.45(m,1H),2.28(d,2H),2.28-1.92(m,6H),1.50-1.28(m,7H)。LC-MS(ES,m/z):477(M+H+)。
实例12：N7-((1s,4s)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-12.
向10mL微波小瓶中放入顺-5-氯-2-乙基-N-[(1s,4s)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(80mg，0.19mmol，1.00当量)于异丁醇(4mL)中的溶液，接着放入氯化氢(4M，于二噁烷中)(0.1mL)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(29mg，0.30mmol，1.50当量)。在140℃下在微波反应器中照射反应混合物2小时。通过过滤来收集所得固体且通过急骤柱色谱纯化以获得37.2mg(41％)呈淡黄色固体状的N7-((1s,4s)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环-己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-12。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.48(s,1H),6.63(s,1H),5.95(d,1H),4.30(brs,1H),3.88(s,3H),3.00(q,2H),2.70(brs,4H),2.42(brs,1H),2.15-1.92(m,6H),1.85-1.58(m,6H),1.40(t,3H)。LCMS(ES,m/z):477(M+H+)。
实例13：2-乙基-5-N-[1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-基]-7-N-[反-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基]-[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-19.
在室温下向放入11.2(100mg，0.24mmol，1.00当量)和1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(86.5mg，0.36mmol，1.50当量)于5mL异丙醇中的混合物的10mL小瓶中添加0.05mL盐酸(4M，于二噁烷中)。在140℃下通过微波辐射照射最终反应混合物2小时。将所得溶液冷却且用二碳酸钠(水溶液)稀释，且用3×30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过二氯甲烷/甲醇(50/1)将残余物涂覆到硅胶柱上以获得49.3mg(38％)呈淡黄色固体状的I-19。LCMS(ES,m/z):547[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.90(1H,s),7.53(1H,s),6.65(1H,s),5.71(1H,d),4.32(1H,五重峰),4.18-4.08(2H,m),4.06-3.92(1H,m),3.62-3.45(2H,m),3.00(2H,q),2.74(4H,d),2.65-2.45(1H,m),2.29(2H,d),2.20-1.89(10H,m),1.62-1.25(7H,m)。
实例14.合成N7-((1r,4r)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)环己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-13.
合成中间物14.2.向2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷；草酸(4.10g，18.87mmol，1.0当量)和化合物14.1(5.6g，22.64mmol，1.2当量)于100mL无水二氯甲烷中的溶液中添加NaBH(OAc)3(8.0g，37.74mmol，2.0当量)且在室温下搅拌所得混合物过夜。添加额外化合物14.1(2.8g，11.32mmol，0.6当量)和NaBH(OAc)3(4.0g，18.87mmol，1.0当量)且搅拌24小时。接着用饱和NaHCO3溶液淬灭反应物且用CH2Cl2萃取。将有机相分离且经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过使用CH2Cl2/MeOH(100:1到40:1)的硅胶上的色谱纯化残余物以获得1.40g呈白色固体的中间物14.2。LCMS(ES,m/z):359[M+H]+；
合成中间物14.3.通过制备型手性色谱分解外消旋中间物14.2(1.35g)以提供360mg呈白色固体的中间物14.3。LCMS(ES,m/z):359[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),5.07(s,2H),4.56(d,1H),4.38(s,4H),3.50-3.30(m,1H),2.41(brs,4H),2.32-2.18(m,1H),2.07(d,2H),1.85(m,6H),1.52-1.32(m,2H),1.18-1.02(m,2H)。
合成中间物14.4.在室温下在氮气下向中间物14.3(0.5g)于10mL甲醇中的溶液中添加10％钯/碳(100mg)。接着引入氢气(约2标准大气压)且将反应混合物脱气三次且在环境温度下搅拌3小时。在反应完成后滤出固体且于真空中浓缩滤液以获得300mg呈淡黄色固体状的(粗)中间物14.4。LCMS(ES,m/z):225[M+H]+。
合成中间物14.5.在室温下以15mL CH3CN中的中间物7.6(150mg，0.64mmol，1.00当量)和中间物14.4(150mg，0.64mmol，1.00当量)填充50mL圆底烧瓶。接着添加K3PO4(410mg，1.92mmol，3.00当量)且在氮气下搅拌所得混合物过夜。过滤固体且用乙酸乙酯洗涤三次。合并有机层且在减压下去除溶剂。通过使用CH2Cl2/MeOH(60:1到30:1)的硅胶上的色谱纯化粗物质以得到225mg(83％)呈淡黄色固体状的中间物14.5。LCMS(ES,m/z):422和424[M+H]+。
合成I-13.在氮气下在室温下向中间物14.5(100mg，0.24mmol，1.00当量)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(28mg，0.29mmol，1.20当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(231mg，0.71mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3(12mg，0.05当量)和氧杂蒽膦(14mg，0.02mmol，0.10当量)。在油浴中在100℃下搅拌所得混合物5小时。在完成之后，用水淬灭反应物且用3×30mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用制备型HPLC纯化粗产物(150mg)以得到33.1mg(29％)呈白色固体的化合物I-13。LCMS(ES,m/z):483[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.58(s,1H),4.44(s,4H),4.04-4.01(m,1H),3.88(s,1H),3.05-2.97(q,2H),2.57(m,4H),2.47-2.43(m,1H),2.26-2.22(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.94-1.92(m,4H),1.56-1.37(m,7H)。
实例15.合成N7-((1r,4r)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)环己基)-2-乙基-N5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-14.
以中间物7.6(100mg，0.24mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液、1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-胺(66mg，0.39mmol，2.00当量)、Cs2CO3(154mg，0.47mmol，2.00当量)、氧杂蒽膦(14mg，0.02mmol，0.10当量)和Pd2(dba)3(14mg，0.02mmol，0.05当量)填充在氮气下的50mL圆底。在油浴中在90℃下搅拌反应物3小时。在完成后，用30mL水稀释反应物且用3×30mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且经无水硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂且使用急骤柱色谱纯化粗物质以得到43.9mg(34％)呈白色固体的化合物I-14。LCMS(ES,m/z):553.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO,300MHz):δ9.051(1H,s),7.920(1H,s),7.432(2H,s),4.362-4.259(5H,m),3.952-3.945(3H,d).3.485-3.399(2H,m),3.007-2.932(2H,m),2.399-2.272(5H,m),1.960-1.863(6H,m),1.815-1.742(6H,m),1.548-1.463(4H,m),1.463-1.277(3H,m)。
实例16.合成2-(((1r,4r)-4-((2-乙基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基)环己基)(甲基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮I-15.
合成中间物16.2.在氮气下在0℃下向N-[反-4-氨基环己基]-氨基甲酸叔丁酯(6.43g，30.00mmol，1.00当量)于80mL蒸馏THF中的溶液中分批添加LiAlH4(5.7g，168.03mmol，5.00当量)。在油浴中在80℃下搅拌反应物4小时。用Na2SO4·10H2O淬灭反应物且滤出固体且用100mL THF洗涤。于真空中浓缩滤液以获得3.5g呈白色固体的(粗)中间物16.2。
合成中间物16.3.向中间物16.2(2.41g，18.80mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加1,3-二侧氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸乙酯(3.74g，17.06mmol，2.00当量)和三乙胺(3.79g，37.45mmol，0.91当量)。在环境温度下搅拌反应物4小时。接着用饱和水性NH4Cl淬灭反应物、用3×60mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得5.6g呈灰白色固体状的(粗)中间物16.3。
合成中间物16.4.向中间物16.3(4.6g，17.81mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(20mL)中的溶液中添加2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(3.14g，21.27mmol，1.20当量)和K2CO3(4.9g，35.20mmol，2.00当量)。在25℃下搅拌反应物过夜、用水淬灭且用3×60mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并、经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。经由急骤柱色谱纯化粗产物以获得4.5g(68％)呈黄色固体状的中间物16.4。
合成中间物16.5.向含有中间物16.4(4.5g，12.18mmol，1.00当量)于MeOH(15mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加水合肼(3.1g，61.26mmol，5.00当量)。在油浴中在65℃下搅拌反应物1.5小时。滤出固体且于真空中浓缩滤液以获得3.1g呈黄色油状的所需(粗)中间物16.5。
合成中间物16.6.在于0℃下搅拌的情况下向中间物16.5(4.0g，16.71mmol，1.0当量)于THF/H2O(20/20mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(5.69g，33.35mmol，2.0当量)，接着添加氢氧化钠(1.32g，33.0mmol，2.00当量)。搅拌反应物4小时。在完成后，在真空下去除溶剂。将残余物用150mL EtOAc稀释、用盐水洗涤且经硫酸钠干燥有机层且在减压下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗物质以获得4.0g(64％)呈无色油状的中间物16.6。
合成中间物16.7.在减压下向中间物16.6(4.0g，10.71mmol，1.00当量)于甲醇(30mL)中的溶液中添加10％钯/活性碳(0.4g，0.10当量)。接着引入H2(气体)且在25℃下搅拌所得混合物4小时。滤出固体且于真空中浓缩滤液以获得2.6g呈黄色油状的(粗)中间物16.7。
合成中间物16.8.以中间物16.7(99mg，0.41mmol，1.00当量)于2-BuOH(15mL)中的溶液、中间物7.6(108mg，0.46mmol，1.10当量)和DIEA(106.8mg，0.83mmol，2.00当量)填充100mL圆底烧瓶。在油浴中在100℃下搅拌所得溶液4小时，接着在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以获得170mg(78％)呈黄色固体状的中间物16.8。LCMS(ES,m/z):437和439[M+H]+。
合成中间物I-15.在油浴中在100℃下搅拌中间物16.8(70mg，0.16mmol，1.00当量)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(43mg，0.32mmol，2.0当量)于n-BuOH(10mL)中的溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过急骤柱色谱纯化粗产物以获得47.5mg(60％)呈黄色固体状的I-15。LCMS(ES,m/z):498[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.02(1H,br s),7.84(1H,s),7.43(1H,s),4.08-3.95(1H,m),3.79(3H,s),3.49(2H,t),3.28(2H,t),3.18(2H,s),2.96(2H,q),2.50-2.40(1H,m),2.23(3H,s),2.05-1.92(2H,m),1.89-1.68(6H,m),1.58-1.25(4H,m),1.31(3H,t)。
实例17.合成1-((1r,4r)-4-((2-乙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基)环己基)哌啶-4-醇I-16.
合成中间物17.2.向500mL圆底烧瓶中放入4-侧氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.8g，59.22mmol，1.20当量)、二氯甲烷(100mL)、化合物17.1(5g，49.43mmol，1.00当量)和乙酸(5滴)。在室温下搅拌所得溶液过夜。随后添加NaBH(CH3COO)3(30g，3.00当量)。在室温下再搅拌反应物1小时。在完成后，用饱和碳酸氢钠溶液稀释反应物。用3×50mL氯仿:异丙醇(4:1)萃取所得溶液、合并有机层、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以获得3.5g(24％)呈灰白色固体的中间物17.2。
合成中间物17.3.向100mL圆底烧瓶中放入中间物17.2(3g，10.05mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(11.4g，100.85mmol，10.0当量)。在室温下搅拌反应物3小时。在真空下浓缩所得混合物以获得6.5g呈白色糖浆状的(粗)中间物17.3。
合成中间物17.4.在0℃下向中间物17.3(5.8g，粗物质)于THF/H2O(30mL/30mL)中的溶液中添加2M氢氧化钠以使pH达到约10。经由注射器向溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(2.29g)。在室温下搅拌反应物1.5小时且用4×80mL氯仿:异丙醇(4:1)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化所得粗产物以提供2.0g呈白色固体的中间物17.4。
合成中间物17.5.使用制备型手性HPLC拆分中间物17.4(2.0g)以获得(450)mg呈灰白色固体状的中间物17.5。LCMS(ES,m/z):333[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.59(d,1H),3.69(brs,1H),3.45(brs,1H),2.82(brs,2H),2.34(brs,3H),2.10(d,2H),1.92(brs,4H),1.65-1.50(m,2H),1.45-1.30(m,2H),1.22-1.10(m,2H)。
合成中间物17.6.在氮气下向中间物17.5(200mg，0.60mmol，1.00当量)于10mL甲醇中的溶液中添加10％钯/碳(60mg)。通过H2(气体)将混合物脱气三次且在室温下搅拌2小时。滤出固体且用甲醇洗涤滤饼。于真空中浓缩滤液以获得123mg呈白色固体的(粗)中间物17.6。
合成中间物17.7.向于2-丁醇(5mL)中的中间物17.6(123mg，0.62mmol，1.03当量)和中间物7.6(140mg，0.60mmol，1.00当量)中添加DIEA(155mg，1.20mmol，2.00当量)且在氮气下在100℃下搅拌所得溶液4小时。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化所得粗物质以获得160mg呈白色固体的中间物17.7。LCMS(ES,m/z):396和398[M+H]+。
合成I-16.向中间物17.7(80mg，0.20mmol，1.00当量)于丁醇(5mL)中的溶液中添加1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(976.97mg，4.80mmol，2.00当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱和制备型HPLC纯化残余物以得到48.1mg(45％)呈灰白色固体的I-16。LCMS(ES,m/z):527[M+H+]；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.66(s,1H),4.48-4.35(m,1H),4.37-4.34(m,3H),3.96-3.87(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.07-2.80(m,5H),2.36-2.32(m,2H),2.16-2.06(m,6H),1.89-1.41(m,6H),1.39-1.31(m,3H)。
实例18.合成1-((1r,4r)-4-((2-乙基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基)环己基)哌啶-4-醇I-17.
向50mL圆底烧瓶中放入中间物17.7(60mg，0.15mmol，1.00当量)于丁醇(5mL)中的溶液和1-甲基-1H-吡咯-3-胺(29.4mg，0.31mmol，2.00当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物。使用急骤柱色谱纯化粗产物以获得29.9mg(43％)呈淡黄色固体状的I-17。LCMS(ES,m/z):457[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.86(s,1H),7.58(s,1H),4.08(br s,1H),3.88(s,3H),3.66(br s,1H),3.08-2.96(m,4H),2.51-2.49(m,3H),2.28-2.24(m,2H),2.09-2.06(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.66-1.63(m,3H),1.60-1.56(m,2H),1.51-1.47(m,4H)。
实例19.合成2-乙基-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)-N5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-18.
合成中间物19.2.向100mL圆底烧瓶中放入化合物19.1(200mg，1.39mmol，1.00当量)于THF(50mL)中的溶液和LiAlH4(63mg，1.66mmol，1.20当量)。在室温下搅拌反应物3小时，接着使用NaSO4.10H2O淬灭。滤出固体。在真空下浓缩所得溶液，得到150mg呈黄色固体状的(粗)氧杂环己-4-基甲醇。
合成中间物19.3.向100mL圆底烧瓶中放入中间物19.2(2g，17.22mmol，1.00当量)于THF(50mL)中的溶液、4-硝基-1H-吡唑(1.95g，17.25mmol，1.00当量)、三苯膦(8.9g，33.93mmol，2.00当量)和DEAD(4.4g，25.27mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在完成后，用100mL水洗涤反应物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合并有机层且用1×20mL氯化钠(水溶液)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗物质以提供2.1g(58％)呈淡黄色固体状的中间物19.3。
合成中间物19.4.向50mL圆底烧瓶中放入中间物19.3(500mg，2.37mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液、钯/碳(10mg)。通过H2气体冲洗烧瓶。在室温下搅拌反应物3小时。滤出固体，在真空下去除溶剂。使用急骤柱色谱对粗物质应用纯化以得到450mg(95)呈黄色固体状的中间物19.4。
合成I-18.向10mL微波小瓶中放入中间物7.7(100mg，0.26mmol，1.00当量)于异丙醇(5mL)中的溶液、氯化氢(4N，于二噁烷中)(0.25mL)和中间物19.4(71mg，0.39mmol，1.50当量)。在140℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2小时。在真空下浓缩混合物且使用制备型HPLC纯化所得粗产物以得到25.5mg(18％)呈白色固体的I-18。LCMS(ES,m/z):527.3[M+H]-；1H NMR:(300MHz,MeOD):δ7.90(s,1H),7.63(s,1H),4.07-3.89(m,5H),3.78(s,4H),3.40(t,2H),3.03(dd,2H),2.80(s,4H),2.55(s,1H),2.30-2.04(m,5H),1.59-1.39(m,11H)。
实例20.合成N7-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-2-乙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-21.
合成中间物20.1.在氮气下在油浴中于80℃下搅拌反-4-[6-氮杂螺[2.5]辛-6-基]环己烷-1-胺(150mg，0.72mmol，1.00当量)、中间物7.6(203mg，0.87mmol，1.20当量)和K3PO4(459mg，2.16mmol，3.00当量)于MeCN(10mL)中的混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化粗物质以获得260mg(89％)呈黄色固体状的中间物20.1。LCMS(ES,m/z):406和408[M+H]+。
合成化合物I-21.在氮气下在室温下向含有中间物20.1(110mg，0.27mmol，1.00当量)于正丁醇(6mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(103.2mg，0.77mmol，2.85当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。冷却之后，在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化所得粗物质以得到120mg(95％)呈黄色固体状的化合物I-21。LCMS(ES,m/z):467[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(1H,s),7.81(1H,s),7.46(1H,s),7.43(1H,brs),4.05-3.93(1H,m),3.79(3H,s),2.98(2H,q),2.53-2.50(4H,m),2.39-2.28(1H,m),2.05-1.94(2H,m),1.85(2H,d),1.58-1.30(8H,m),1.31(3H,t),0.23(4H,s)。
实例21.合成2-乙基-N5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)-环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-22.
向50mL圆底烧瓶中放入中间物7.7(150mg，0.39mmol，1.00当量)于正丁醇(6mL)中的溶液和1-乙基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(87mg，0.78mmol，1.99当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。在反应完成后，在真空下浓缩所得混合物，且使用急骤柱色谱纯化粗物质以得到180mg(98％)呈黄色固体状的化合物I-22。LCMS(ES,m/z):457[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(1H,s),7.85(1H,s),7.46(1H,s),7.45(br s,1H),4.07(2H,q),4.05-3.95(1H,m),3.58(4H,br s),2.97(2H,q),2.50(4H,s),2.25-2.16(1H,m),2.02-1.85(4H,m),1.52-1.42(2H,m),1.40-1.29(8H,m)。
实例22.合成N7-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-2-乙基-N5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-23.
向5mL微波小瓶中放入中间物20.1(70mg，0.17mmol，1.00当量)于异丙醇(1.5mL)中的溶液、1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-胺(35mg，0.21mmol，1.21当量)和氯化氢(4M，于二噁烷中，0.05mL)。在140℃下通过微波辐射照射最终反应混合物2小时。在完成后，冷却反应混合物且通过过滤来收集固体。用5mL H2O稀释所得溶液且通过氢氧化钠(1M)将溶液的pH值调节到8。通过过滤来收集固体且在减压下在烘箱中干燥。得到45mg(49％)呈黄色固体状的化合物I-23。LCMS:(ES,m/z):537[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ9.071(1H,s),7.938(1H,s),7.437(2H,s),4.354-4.303(1H,m),3.968-3.939(3H,d),3.460-3.425(2H,m),3.006-2.949(2H,m),2.545-2.506(4H,m),2.368-2.333(1H,m),1.969-1.908(6H,m),1.866-1.839(2H,m),1.525-1.466(4H,m),1.382-1.192(7H,m),0.210(4H,s)。
实例23.合成2-甲基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-24.
合成中间物23.2.向2000mL 3颈圆底烧瓶中放入化合物23.1(50g，227.19mmol，1.00当量)于MeCN(1500mL)中的溶液、K3PO4(145.2g，684.03mmol，3.01当量)和(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺(50.4g，273.50mmol，1.20当量)。在油浴中在85℃下搅拌所得溶液过夜。将反应混合物冷却到室温、滤出固体且在真空下浓缩所得混合物。将粗产物再结晶以得到56g(67％)呈黄色固体状的中间物23.2。
合成I-24.向2000mL 3颈圆底烧瓶中放入中间物24.3(56g，152.22mmol，1.00当量)于正丁醇(1000mL)中的溶液和1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(40.89g，306.11mmol，2.01当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。在完成后，将反应物冷却到室温，通过过滤来收集固体且用500mL H2O稀释所得溶液。通过氢氧化钠(1mol/L)将溶液的pH值调节到10。通过过滤来收集所得固体且在减压下在烘箱中干燥以得到61.9g(95％)呈灰白色固体的化合物I-24。LCMS:(ES,m/z):429[M+H]+；1H NMR:(400MHz,CD3OD):δ7.877(1H,s),7.568(1H,s),4.044(1H,s),3.887(3H,s),3.751-3.740(4H,d),2.692-.2638(7H,m),2.343(1H,s),2.264(2H,s),2.099(2H,s),1.514-1.392(4H,m)。
实例24.合成2-甲基-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)-N5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-25.
以中间物23.2(400mg，1.09mmol，1.00当量)于n-BuOH(100mL)中的溶液和1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-胺(286.4mg，1.71mmol，2.00当量)填充250mL圆底烧瓶。在100℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物且通过制备型HPLC纯化粗产物以得到252.7mg(47％)呈淡黄色固体状的化合物I-25。LCMS(ES,m/z):499.3[M+H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),7.91(s,1H),7.46(s,2H),4.38-4.28(m,1H),3.95(d,3H),3.56(t,4H),3.43(t,2H),2.65(s,1H),2.21(t,1H),2.18-1.88(m,8H),1.54-1.23(m,7H),0.92(t,1H)。
实例25.合成2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)氧基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺I-26.
合成中间物25.1.向通过氮气的惰性氛围净化和维持的25mL 3颈圆底烧瓶中放入(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-醇(380mg，2.05mmol，1.20当量)于THF(2mL)中的溶液。此后接着在于0℃下搅拌的情况下逐滴添加NaHMDS(1.28mL，1.50当量)。在于0℃下搅拌的情况下向反应物中逐滴添加中间物7.6(400mg，1.71mmol，1.00当量)于THF(8mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应物10分钟，接着通过添加NH4Cl(水溶液)淬灭且用3×10mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到220mg(34％)呈淡黄色固体状的中间物25.1。
合成化合物I-26.向10mL圆底烧瓶中放入中间物25.1(80mg，0.21mmol，1.00当量)于n-BuOH(2mL)中的溶液，接着放入1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(69mg，0.29mmol，2.00当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。用5mL H2O稀释所得溶液，用3×5mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到20.8mg(19％)呈白色固体的化合物I-26。LCMS(ES,m/z):514.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.55(s,1H),6.78(s,1H),5.19(m,1H),4.34(m,1H),4.10-4.15(m,2H),3.77(s,1H),3.55(m,2H),3.09(m,2H),2.64(s,4H),2.32(m,3H),2.11(m,6H),1.76(m,4H),1.40(m,3H)。
实例26.合成2-乙基-N5-(1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-27.
合成中间物26.2.向50mL圆底烧瓶中放入甲醇(5mL)中的化合物26.1(100mg，0.43mmol，1.00当量)，Pd/C(10mg)。接着引入氢气(气体)。将所得溶液于室温下搅拌3小时。滤出固体且在真空下浓缩所得混合物以提供80mg(86％)呈淡黄色油状的中间物26.2。
合成化合物I-27.向20mL密封管中放入中间物26.2(138mg，0.36mmol，1.00当量)于n-BuOH(3mL)中的溶液和1-(3-甲磺酰基丙基)-1H-吡唑-4-胺(80mg，0.39mmol，1.09当量)。在140℃下在微波反应器中照射反应混合物3小时。在真空下浓缩所得混合物。使用制备型TLC和HPLC纯化粗物质以得到21.8mg(11％)呈白色固体的化合物I-27。LCMS(ES,m/z):499[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO):δ9.07(s,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.42(s,2H),4.25-4.17(m,2H),3.94(s,1H),3.58-3.56(t,4H),3.32-3.29(m,2H),3.09-3.05(m,5H),2.51-2.50(m,4H),2.20-2.16(m,3H),1.98-1.89(m,4H),1.51-1.48(m,2H),1.34-1.32(t,5H)。
实例27.合成2-(2-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙-1-醇I-28.
合成中间物27.2.向100mL 3颈圆底烧瓶中放入化合物27.1(5g，47.12mmol，1.00当量)、1H-咪唑(9.6g，141.02mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(25mL)。此后接着在于0℃下搅拌的情况下逐滴添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(7.8g，51.75mmol，1.10当量)。在室温下搅拌反应物2小时。用30mL水稀释所得溶液且用3×50mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并、用2×30mL盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得11.4g呈无色油状的(粗)中间物27.2。
合成中间物27.3.向250mL 3颈圆底烧瓶中放入中间物27.2(3.9g，17.70mmol，1.00当量)、4-硝基-1H-吡唑(2g，17.69mmol，1.00当量)、PPh3(9.27g，35.34mmol，2.00当量)和THF(50mL)。此后接着在于0℃下搅拌的情况下逐滴添加DEAD(4.62g，26.53mmol，1.50当量)。在室温下搅拌反应物4小时。用50mL水稀释所得溶液且用3×80mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过急骤柱色谱纯化粗产物以得到1.1g(20％)呈淡黄色油状的中间物27.3。
合成中间物27.4.向100mL圆底烧瓶中放入中间物27.3(1.1g，3.49mmol，1.00当量)、甲醇(100mL)。此后接着在于0℃下搅拌的情况下逐滴添加氯化氢(12N，0.2mL)。在冰/盐浴中在0℃下搅拌反应物10分钟。在真空下浓缩所得混合物。使用急骤柱色谱纯化粗产物以获得370mg(53％)呈无色油状的中间物27.4。
合成中间物27.5.在氮气下向中间物27.4(370mg，1.84mmol，1.00当量)于10mL甲醇(10mL)中的溶液中添加钯/碳(200mg)。接着引入H2(气体)且在室温下搅拌反应物1.5小时。滤出固体且于真空中浓缩滤液以获得300mg呈淡红色固体状的(粗)中间物27.5。LCMS(ES,m/z):172[M+H]+。
合成化合物I-28.向10mL微波小瓶中放入中间物7.7(100mg，0.26mmol，1.00当量)于异丙醇(5mL)中的溶液、中间物27.5(54mg，0.32mmol，1.20当量)、二噁烷中的4M氯化氢(0.1mL)。在145℃下在微波反应器中照射反应物2小时。在真空下浓缩所得混合物且使用制备型HPLC纯化粗物质以得到45mg(33％)呈白色固体的化合物I-28。LCMS(ES,m/z):517[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.61(s,1H),4.31-4.27(t,1H),4.07(br s,1H),3.86-3.83(t,2H),3.75-3.72(m,4H),3.68-3.63(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.08-2.87(m,4H),3.08-2.87(m,4H),2.38-2.27(m,3H),2.17-2.12(m,2H)。
实例28.合成2-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)-氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇I-29.
合成中间物28.2.向250mL圆底烧瓶中放入化合物28.1(5g，44.22mmol，1.00当量)于CH3CN(100mL)中的溶液、2-溴乙-1-醇(11g，88.02mmol，2.00当量)和碳酸钾(18.5g，133.85mmol，3.00当量)。在油浴中在95℃下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加水淬灭反应物且用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到3.5g(50％)呈黄色油状的中间物28.2。
合成中间物28.3.以中间物28.2(500mg，3.18mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液和钯/碳(100mg)填充100mL圆底烧瓶。向以上物质中引入氢气。将所得溶液于室温下搅拌2小时。滤出固体且在真空下浓缩混合物以提供350mg呈黄色油状的(粗)中间物28.3。LCMS(ES,m/z):128[M+H]+。
合成化合物I-29.向10mL小瓶中放入中间物7.7(100mg，0.26mmol，1.00当量)于IPA(5mL)中的溶液、中间物28.3(40mg，0.31mmol，1.20当量)和二噁烷中的4N氯化氢(0.5mL)。在140℃下在微波反应器中照射反应混合物2小时。在真空下浓缩所得混合物且使用制备型HPLC纯化粗产物以得到37.1mg(30％)呈白色固体的化合物I-29。LCMS(ES,m/z):473[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.60(s,1H),4.23-4.20(t,2H),4.09(m,1H),3.91-3.89(t,2H),3.74(t,4H),3.05-3.02(q,2H),2.67-2.65(t,4H),2.35-2.32(m,1H),2.27-2.25(m,2H),2.12-2.06(m,2H),1.54-1.46(m,7H)。
实例29.合成化合物1-((1r,4r)-4-((2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基)环己基)哌啶-4-醇，I-30.
合成中间物29.1.向于2-丁醇(5mL)中的中间物17.6(123mg，0.62mmol，1.03当量)和化合物23.1(132mg，0.60mmol，1.00当量)中添加DIEA(155mg，1.20mmol，2.00当量)且在氮气下在100℃下搅拌所得溶液4小时。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化粗物质以得到160mg呈白色固体状的中间物29.1。LCMS(ES,m/z):382和384[M+H]+。
合成化合物I-30.向50mL圆底烧瓶中放入丁醇(5mL)中的中间物29.1(80mg，0.21mmol，1.00当量)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(41mg，0.42mmol，2.00当量)。在氮气下在110℃下搅拌所得溶液过夜。冷却到室温后，通过过滤来收集形成的固体。将固体溶解于水中且通过2M NaOH碱化到PH约8。用4×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。自乙酸乙酯再结晶粗物质以获得32.6mg呈淡棕色固体状的I-30。LCMS(ES,m/z):443[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.50(s,1H),6.66(s,1H),5.70-5.68(m,1H),4.01(br s,1H),3.74(br s,1H),2.89-2.70(m,2H),2.68(s,3H),2.54-2.41(m,2H),2.30-2.27(m,2H),2.01(m,4H),1.64-1.49(m,6H),1.39-1.30(m,2H)。
实例30.合成2-乙基-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-31.
向10mL微波小瓶中放入中间物7.7(100mg，0.26mmol，1.00当量)和NH3(EtOH的溶液)(5mL)。在160℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2小时。用30mL水稀释所得溶液。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合并有机层、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化残余物以得到21.7mg(23％)呈黄色固体状的化合物I-31。LCMS(ES,m/z):363.2[M+H]+；1H NMR(d6-DMSO,400MHz,ppm):δ7.122-7.101(1H,d),6.169(2H,s),4.084-3.864(1H,m),3.570-3.512(4H,m),2.964-2.908(2H,m),2.505-2.486(4H,m),2.149-2.068(1H,m),1.900-1.757(4H,m),1.496-1.375(2H,m),1.354-1.177(5H,m)。
实例31.合成4-(4-((2-乙基-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)-氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-醇I-32.
向10mL微波小瓶中放入中间物和7.7(100mg，0.26mmol，1.00当量)于异丙醇(10mL)中的溶液、4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-醇(94mg，0.52mmol，2.00当量)和1,4-二噁烷中的氯化氢(1mL)。在120℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2小时。用30mL水稀释所得溶液且用3×50mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到63.4mg(46％)呈白色固体的化合物I-32。LCMS(ES,m/z):527.3[M+H]+；1H NMR(DMSO,400MHz):δ9.014(1H,s),7.868(1H,s),7.454(2H,s),4.482(1H,s),4.127-3.915(2H,m),3.845(1H,s),3.582-3.562(4H,m),2.982-2.964(2H,m),2.505-2.502(4H,s),2.237-2.058(3H,m),2.056-1.882(4H,m),1.753-1.724(4H,d),1.600-1.421(4H,m),1.400-1.22(5H,m)。
实例32.合成2-(2-(4-((7-(((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-氨基)-2-乙基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙-1-醇，I-33.
向5mL微波小瓶中放入中间物20.1(70mg，0.17mmol，1.00当量)、中间物27.5(35mg，0.20mmol，1.19当量)、IPA(3mg，0.05mmol，0.29当量)和二噁烷中的氯化氢(0.2mL)。在145℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2小时。用30mL乙酸乙酯稀释所得溶液且用3×30mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且用3×30mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗物质以得到24.2mg(26％)呈灰白色固体状的化合物I-33。LCMS(ES,m/z):541[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.96(1H,s),7.61(1H,s),4.31(2H,m),4.05(1H,m),3.85(2H,m),3.65(2H,m),3.53(2H,m),3.09-2.91(2H,m),2.91-2.78(4H,m),2.78-2.59(1H,m),2.33(2H,m),2.14(2H,m),1.78-1.38(11H,m),0.38(4H,s)。
实例33.合成2-乙基-N5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-34.
合成化合物33.1.向在氮气的惰性氛围下净化和维持的100mL圆底烧瓶中放入10mL蒸馏DMF中的化合物33.1(500mg，3.18mmol，1.00当量)。此后接着分部分添加氢化钠(191mg，7.96mmol，1.50当量)。在搅拌30分钟之后，经由注射器逐滴添加MeI(2.26g，15.92mmol，5.00当量)且在室温下搅拌所得溶液16小时。接着用50mL水淬灭反应物，用3×60mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化残余物以得到420mg(77％)呈黄色固体状的中间物33.2。
合成化合物33.3.在氮气下向于甲醇(5mL)中的中间物33.2(90mg，0.53mmol，1.00当量)中添加10％钯/碳(18mg)。通过氢气(2标准大气压)将烧瓶脱气三次且在室温下搅拌混合物1小时。滤出固体且于真空中浓缩滤液以获得74mg呈黄色固体状的(粗)中间物33.2。LCMS(ES,m/z):142[M+H]+。
合成化合物I-34.向通过氮气的惰性氛围净化和维持的10mL微波小瓶中放入中间物7.7(100mg，0.26mmol，1.00当量)、中间物33.2(74mg，0.52mmol，1.50当量)、IPA(5mL)和氯化氢(4M，于二噁烷中)(2mL)。在145℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2.5小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到77.4mg(60％)呈白色固体状的I-34。LCMS(ES,m/z):487[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(br s,1H),7.85(s,1H),7.47(s,1H),7.42(br s,1H),4.18(t,2H),4.05-3.92(m,1H),3.64(t,2H),3.57(br s,4H),3.23(s,3H),2.97(t,2H),2.49(s,4H),2.25-2.15(m,1H),1.99(d,2H),1.89(d,2H),1.52-1.42(m,2H),1.40-1.28(m,5H)。
实例34.合成1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)-环己基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)乙-1-醇，I-35.
合成中间物34.1.以CCl4(30mL)中的中间物7.6(283mg，1.21mmol，1.00当量)、NBS(346mg，1.94mmol，1.61当量)和AIBN(20mg，0.12mmol，0.10当量)填充100mL圆底烧瓶。在油浴中在90℃下搅拌反应物4小时。使用急骤柱色谱纯化粗材料以获得220mg呈黄色固体状的中间物34.1(58％)。
合成中间物34.2.向100mL圆底烧瓶中放入中间物34.1(220mg，0.70mmol，1.00当量)于CH3CN(30mL)中的溶液、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺二盐酸盐(196mg，0.76mmol，1.08当量)和碳酸钠(147mg，1.39mmol，1.97当量)。在室温下搅拌反应物过夜。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液，且将有机层合并且经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂以获得呈黄色固体状的所需中间物34.2(200mg，0.43mmol，62％)。
合成化合物I-35.向100mL圆底烧瓶中放入中间物34.2(200mg，0.43mmol，1.00当量)于水(8mL)中的溶液和1-甲基-1H-吡唑-4-盐酸盐(145mg，1.09mmol，2.50当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱和制备型HPLC纯化粗物质以得到20mg(10％)呈淡黄色固体状的化合物I-35。LCMS(ES,m/z):459[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.89(1H,s),7.57(1H,s),5.038-4.95(1H,m),4.07(1H,s),3.83(3H,s),3.76-3.73(4H,m),2.67-2.64(4H,m),2.36(1H,s),2.26-2.11(4H,d),1.61-1.59(3H,m),1.52-1.19(4H,m)。
实例35.合成化合物N5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-36.
以中间物23.2(150mg，0.41mmol，1.00当量)于正丁醇(10mL)中的溶液和1-乙基-1H-吡唑-3-胺(90.49mg，0.814mmol，2.00当量)填充50mL圆底烧瓶。在110℃下搅拌反应物过夜。在反应完成后，通过过滤来收集形成的沉淀物，通过正丁醇洗涤且溶解于H2O中。通过氢氧化钠(1mol/L)将溶液的pH值调节到pH＝9。通过过滤来收集形成的固体且在减压下干燥以获得107.5mg(60％)呈白色固体状的化合物I-36。LCMS(ES,m/z):443[M+H]+；1H NMR:(400MHz,CD3OD):δ7.91(s,1H),7.59(s,1H),4.20-4.15(m,2H),4.07(s,1H),3.76-3.74(t,4H),2.69-2.68(d,7H),2.38(s,1H),2.27(s,2H),2.17-2.11(d,2H),1.53-1.41(m,7H)。
实例36.合成(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)-环己基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)甲醇，I-37.
合成中间物36.1.以化合物23.1(500mg，2.27mmol，1.00当量)、NBS(2000mg，11.24mmol，4.95当量)、AIBN(70mg，0.43mmol，0.19当量)和CCl4(20mL)填充50mL圆底烧瓶。在90℃下搅拌反应物1小时。在反应完成后，在真空下去除溶剂，且使用急骤柱色谱纯化粗物质以提供50mg(7％)呈黄色固体状的中间物36.1。
合成中间物36.2.向50mL圆底烧瓶中放入中间物36.1(50mg，0.17mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺二盐酸盐(47mg，0.18mmol，1.09当量)和DIEA(67mg，0.52mmol，3.10当量)。在0℃下搅拌反应物4小时。在完成后，将其用3×10mL二氯甲烷萃取，且将有机层合并、干燥且在真空下浓缩以得到25mg(33％)呈淡黄色固体状的粗中间物36.2。
合成中间物36.3.以中间物36.2(20mg，0.04mmol，1.00当量)于水(5mL)中的溶液填充25mL圆底烧瓶。在110℃下搅拌反应物1小时。用3×5mL二氯甲烷萃取所得溶液，将有机层合并、干燥且在真空下浓缩以得到20mg呈淡黄色固体状的中间物36.3。
合成化合物I-37.向25mL圆底烧瓶中放入中间物36.3(40mg，0.10mmol，1.00当量)于水(5mL)中的溶液、1-甲基-1H-吡唑-4-和胺盐酸盐(27mg，0.20mmol，1.94当量)。在110℃下搅拌反应物过夜。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到1.9mg(4％)呈白色固体状的I-37。LCMS(ES,m/z):445[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.93(1H,s),7.58(1H,s),4.82(2H,s),4.07(1H,br s),3.89(3H,s),3.76-3.66(4H,m),2.68-2.65(4H,m),2.38-2.36(1H,br s),2.30-2.09(2H,m),1.94-1.31(4H,m)。
实例37.合成2-甲基-N5-(1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-38.
合成中间物37.2.向50mL圆底烧瓶中放入化合物37.1(800mg，3.98mmol，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液和3-氯苯-1-过氧甲酸(1.71g，9.91mmol，2.49当量)。将所得溶液于室温下搅拌2小时。接着通过添加20mL Na2S2O3淬灭反应物。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液且将有机层合并且用2×50mL饱和NaHCO3继的以2×50mL盐水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到1g呈白色固体状的(粗)中间物37.2。
合成中间物37.3.向50mL圆底烧瓶中放入中间物37.2(200mg，0.86mmol，1.00当量)于甲醇(8mL)中的溶液和钯/碳(50mg)，且引入H2(气体)。在室温下搅拌反应物2小时。滤出固体且于真空中浓缩滤液以获得160mg(92％)呈白色固体状的中间物37.3。
合成化合物I-38.向50mL圆底烧瓶中放入中间物23.2的溶液(4mL)、中间物37.3(150mg，0.79mmol，1.50当量)和氯化氢于二噁烷中的溶液(0.5mL)。在145℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2小时。通过过滤来收集固体且用丙-2-醇洗涤。将粗产物溶解于二氯甲烷中，接着通过添加己烷沉淀。通过过滤来收集固体且经干燥以获得182.6mg(63％)呈白色固体状的化合物I-38。LCMS(ES,m/z):535[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.980(s,1H),7.622(s,1H),4.327-4.294(t,2H),4.055(s,1H),3.750-3.727(t,3H),3.153-3.100(m,2H),2.984(s,3H),2.693-2.639(m,7H),2.413-2.315(m,3H),2.268-2.247(d,2H),2.110-2.088(d,2H),1.530-1.495(m,4H)。
实例38.合成N7-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-2-甲基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-39.
合成中间物38.2.向50mL圆底烧瓶中放入化合物38.1(200mg，0.58mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液和Pd/C(50mg)。在氢气氛围下在室温下搅拌反应物1.5小时。滤出固体且在真空下浓缩所得溶液以获得121mg呈白色固体状的粗化合物38.2。
合成中间物38.3.向50mL圆底烧瓶中放入中间物38.2(121mg，0.58mmol，1.05当量)于CH3CN(10mL)中的溶液、化合物23.1(121mg，0.55mmol，1.00当量)和K3PO4(352mg，1.66mmol，3.00当量)。在80℃下搅拌反应物过夜。滤出固体且在真空下浓缩所得溶液。使用急骤柱色谱纯化粗物质以获得140mg(65％)呈白色固体状的中间物38.3。
合成化合物I-39.向5mL密封管中放入中间物38.3(140mg，0.36mmol，1.00当量)于二噁烷(0.5mL)中的溶液和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(57.6mg，0.59mmol，1.20当量)于异丙醇(3.5mL)中的溶液。在140℃下在微波反应器中照射反应物2小时。通过过滤来收集固体，用异丙醇洗涤且溶解于水中。通过氢氧化钠(1M)将溶液的pH值调节到9。通过过滤来收集固体且在减压下在烘箱中干燥以得到83.7mg(52％)呈白色固体状的化合物I-39。LCMS(ES,m/z):453[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.865(s,1H),7.593(s,1H),4.055(s,1H),3.889(s,3H),2.757(s,4H),2.696(s,3H),2.562(s,1H),2.292-2.263(d,2H),2.118-2.089(t,2H),1.625-1.309(m,8H)。
实例39.合成化合物2-甲基-N5-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-40.
合成化合物39.2.向100mL圆底烧瓶中放入化合物39.1(1g，8.84mmol，1.00当量)于THF(20mL)中的溶液、三苯膦(4.6g，17.54mmol，1.98当量)和2-甲磺酰基乙-1-醇(1.1g，8.86mmol，1.00当量)。此后接着在搅拌的情况下逐滴添加DEAD(2.7g，15.50mmol，1.75当量)。在室温下搅拌反应物过夜。用50mL H2O稀释所得溶液且用2×50mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且用2×100mL盐水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到0.8g(41％)呈黄色固体状的中间物39.2。
合成化合物39.3.向50mL圆底烧瓶中放入中间物39.2(300mg，1.37mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液和钯/碳(30mg)。向以上混合物中引入H2(气体)。在室温下搅拌反应物过夜。滤出固体且在真空下浓缩滤液以获得200mg(77％)呈黄色固体状的化合物39.3。
合成化合物I-40.向10mL密封管中放入中间物23.2(300mg，0.82mmol，1.00当量)于异丙醇(5mL)中的溶液、中间物39.3(200mg，1.06mmol，1.30当量)和氯化氢(0.5mL)。在150℃下在微波反应器中照射反应物2.5小时。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化粗物质以得到140.8mg(33％)呈粉红色固体状的化合物I-40。LCMS(ES,m/z):521[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.068(s,1H),7.950(s,1H),7.557(s,1H),7.481-7.443(t,1H),4.495-4.461(t,2H),3.996-3.975(d,1H),3.685-3.668(d,2H),3.576-3.555(t,3H),2.856(s,3H),2.655(s,3H),2.537-2.496(m,4H),2.203(s,1H),1.990-1.882(m,4H),1.497-1.435(t,2H),1.343-1.245(m,3H)。
实例40.合成化合物1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)乙-1-酮I-41.
合成中间物40.2.向5mL圆底烧瓶中放入化合物40.1(70mg，0.18mmol，1.00当量)于CH3CN(1mL)中的溶液、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺二盐酸盐(50mg，0.19mmol，1.09当量)和Na2CO3(38mg，0.36mmol，1.99当量)。在室温下搅拌反应物4小时。添加水(1mL)。在室温下再搅拌反应物2小时。在完成后，用3×5mL二氯甲烷萃取混合物，且将有机层合并、干燥且在真空下浓缩以提供70mg(99％)呈黄色油状的化合物40.2。
合成化合物I-41.向25mL圆底烧瓶中放入中间物40.2(30mg，0.08mmol，1.00当量)于水(7mL)中的溶液和1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(19mg，0.14mmol，1.88当量)。在110℃下搅拌反应物过夜。使用制备型HPLC纯化粗产物以得到3.4mg(10％)呈淡黄色固体状的化合物I-41。LCMS(ES,m/z):457[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.570-9.446(1H,d),8.097-7.795(2H,m),7.521(1H,s),4.097(1H,s),3.892-3.812(3H,m),3.759-3.589(4H,m),2.874-2.798(3H,d),2.270-1.971(5H,m),1.796-0.854(8H,m)。
实例41.合成N7-((1r,4r)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)环己基)-2-甲基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-42.
合成化合物41.2.向50mL圆底烧瓶中放入化合物41.1(200mg，0.56mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液和钯/碳(50mg)。向以上溶液中引入H2(气体)。在室温下搅拌反应物2小时。滤出固体且在真空下浓缩滤液以获得110mg(88％)呈无色油状的中间物41.2。
合成中间物41.3.以中间物41.2(111mg，0.49mmol，1.00当量)于CH3CN(10mL)中的溶液、K3PO4(322mg，1.52mmol，3.07当量)和化合物23.1(125mg，0.57mmol，1.15当量)填充50mL圆底烧瓶。在油浴中在85℃下搅拌反应物过夜。滤出固体且在真空下浓缩溶液。使用急骤柱色谱纯化获得的粗产物以产生180mg(89％)呈黄色固体状的中间物41.3。
合成化合物I-42.向10mL圆底烧瓶中放入中间物41.3(180mg，0.44mmol，1.00当量)于二噁烷(2mL)中的溶液、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(85.75mg，0.88mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(45.54mg，0.10当量)、氧杂蒽膦(50.86mg，0.09mmol，0.20当量)和Cs2CO3(432.5mg，3.00当量)。在油浴中在100℃下搅拌反应物过夜。滤出固体，用水稀释所得溶液且用3×5mL二氯甲烷萃取。将有机层合并且经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以获得62.5mg(30％)呈黄色固体状的化合物I-42。LCMS(ESI,m/z):469[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.893-7.857(d,1H),7.592-7.557(d,1H),4.453(s,4H),4.061-4.036(d,1H),3.888(s,3H),2.692(s,3H),2.594-2.457(m,5H),2.264-2.236(d,2H),2.054-2.024(d,2H).1.941(s,4H),1.555-1.308(m,4H)。
实例42.合成化合物2-甲基-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-43.
以中间物23.2(500mg，1.36mmol，1.00当量)于NH3-EtOH(2mL)中的溶液填充5mL圆底烧瓶。在140℃下在微波反应器中照射反应混合物2小时。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到23.2mg(5％)呈黄色固体状的化合物I-43。LCMS(ES,m/z):349[M+H+]；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.612(1H,d),5.301(2H,s),4.752(1H,s),4.011-3.984(4H,m),2.666(3H,s),2.594(4H,s),2.277-2.197(3H,m),2.019-1.978(2H,m),1.497-1.218(4H,m)。
实例43.合成N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)-环己基)-2-(三氟甲基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-44.
合成中间物43.2.以化合物43.1(200mg，1.26mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和TFAA(0.5mL)填充5mL小瓶。在80℃下搅拌反应物4小时。在真空下浓缩所得混合物，用1×5mL二氯甲烷洗涤。通过过滤来收集固体以提供200mg(67％)呈黄色固体状的中间物43.2。
合成中间物43.3.向10mL圆底烧瓶中放入中间物43.2(100mg，0.42mmol，1.00当量)、DIEA(0.5mL)和POCl3(2mL)。在100℃下搅拌反应物12小时。在真空下浓缩所得混合物且经由急骤柱色谱纯化粗物质以提供100mg呈黄色油状的中间物43.3。
合成中间物43.4.向10mL圆底烧瓶中放入CH3CN(5mL)中的中间物43.3(100mg，0.36mmol，1.00当量)、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺2HCl(112.5mg，0.44mmol，1.20当量)、碳酸钠(78.4mg，0.74mmol，2.00当量)。在80℃下搅拌反应物4小时。在反应完成后，将残余物溶解于水中且用二氯甲烷萃取所得溶液。将有机层合并且在真空下浓缩以得到100mg(65％)呈灰白色固体状的中间物43.4。
合成化合物I-44.以中间物43.3(100mg，0.24mmol，1.00当量)于异丙醇(2mL)中的溶液、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(37.90mg，0.39mmol，1.20当量)和氯化氢(14.4mg，1.68当量)填充5mL微波管。在145℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2小时。在真空下浓缩所得混合物且将残余物溶解于2mL H2O中。通过氢氧化钠(1mol/L)将溶液的pH值调节到10。通过过滤来收集固体且在烘箱中干燥以得到50.7mg(44％)呈白色固体状的I-44。LCMS(ES,m/z):483.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.90(1H,s),7.60(1H,s),4.13(1H,s),3.90(3H,s),3.78(4H,t),2.78(4H,s),2.52(1H,s),2.16-2.24(4H,m),1.50-1.58(4H,m)。
实例44.合成2-(二氟甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-45.
合成化合物44.1.以于2,2-二氟乙酸(2mL)中的化合物43.1(200mg，1.26mmol，1.00当量)填充5mL小瓶。在110℃下搅拌反应物6小时。在真空下浓缩所得混合物且用二氯甲烷洗涤粗物质以得到190mg(69％)呈黄色固体状的中间物44.1。
合成化合物44.2.向10mL圆底烧瓶中放入中间物44.1(180mg，0.82mmol，1.00当量)、DIEA(1mL)和POCl3(4mL)。在100℃下搅拌反应物12小时。在真空下浓缩所得混合物且经由急骤柱色谱纯化粗产物以得到190mg(90％)呈黄色油状的44.2。
合成化合物44.3.以中间物44.2(190mg，0.74mmol，1.00当量)、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺2HCl(227mg，1.23mmol，1.20当量)、碳酸钠(159mg，1.50mmol，2.00当量)和CH3CN(5mL)填充10mL圆底烧瓶。在80℃下搅拌所得溶液3小时。将残余物溶解于水中且用二氯甲烷萃取所得溶液。将有机层合并且在真空下浓缩以获得300mg呈黄色固体状的(粗)化合物44.3。
合成化合物I-45.向25mL圆底烧瓶中放入中间物44.3(300mg，0.74mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(119mg，0.89mmol，1.20当量)、二噁烷中的氯化氢(0.5mL)和n-BuOH(5mL)。在110℃下搅拌反应物12小时。在反应完成后，在真空下浓缩所得混合物。通过氢氧化钠(2M)将溶液调节到pH 9-10且通过过滤来收集所得固体。通过自甲醇再结晶纯化粗产物以得到208.8mg(61％)呈黄色固体状的化合物I-45。LCMS(ES,m/z):465.4[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.86(1H,s),7.54(1H,s),6.75-7.11(1H,t),4.05(1H,s),3.85(3H,s),3.78(4H,t),2.60(4H,s),2.08-2.32(5H,m),1.29-1.47(4H,m)。
实例45.合成N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-46.
合成化合物43.1.向100mL密封管中放入化合物45.1(3g，17.63mmol，1.00当量)、水(10mL)、氢氧化钾(1g，17.86mmol，1.00当量)和(NH4)2S(水溶液)(50mL)。在180℃下搅拌反应物6小时。通过冰/盐浴将反应混合物冷却到0℃，通过过滤来收集固体且用乙醇洗涤。此产生2.5g(89％)呈黄色固体状的化合物43.1。
合成中间物45.2.以甲酸(1mL)中的化合物43.1(200mg，1.26mmol，1.00当量)填充10mL圆底烧瓶。在80℃下搅拌反应物6小时。通过水/冰浴将反应混合物冷却到25℃且通过过滤来收集形成的固体，其产生200mg(94％)呈灰白色固体的中间物45.2。
合成中间物45.3.向10mL圆底烧瓶中放入中间物45.2(100mg，0.59mmol，1.00当量)、DIEA(0.5mL)和POCl3(2mL)。在100℃下搅拌反应物12小时。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化粗产物以提供100mg(82％)呈黄色油状的中间物45.3。
合成中间物45.4.以CH3CN(3mL)中的中间物45.3(50mg，0.24mmol，1.00当量)、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺二盐酸盐(75mg，0.29mmol，1.20当量)和碳酸钠(52mg，0.49mmol，2.00当量)填充10mL圆底烧瓶。在80℃下搅拌反应物5小时。将残余物溶解于H2O中且用二氯甲烷萃取。将有机层合并且在真空下浓缩以提供80mg(93％)呈黄色固体状的中间物45.4。
合成化合物I-46.向5mL小瓶中放入中间物45.4(60mg，0.17mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(27mg，0.20mmol，1.20当量)、n-BuOH(2mL)和二噁烷中的氯化氢(0.3mL)。在135℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2小时。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化粗物质以提供16.6mg(24％)呈褐色固体状的化合物I-46。LCMS(ES,m/z):415.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.86(1H,s),7.54(1H,s),6.93(1H,t),4.76(1H,m),3.85(3H,s),3.67(4H,t),2.60(4H,s),2.18-2.50(5H,m),1.29-1.46(4H,m)。
实例46.合成2-异丙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-47.
合成中间物46.1.向5mL小瓶中放入2-甲基丙酸(1mL)、草酰氯(oxalicdichloride)(0.2mL)和化合物43.1(200mg，1.26mmol，1.00当量)。在110℃下搅拌反应物4小时。通过过滤来收集固体以得到150mg(57％)呈黄色固体状的中间物46.1。
合成中间物46.2.向10mL圆底烧瓶中放入中间物46.1(150mg，0.71mmol，1.00当量)、DIEA(0.5mL)、POCl3(2.5mL)。在100℃下搅拌反应物12小时。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到110mg(62％)呈黄色油状的中间物46.2。
合成中间物46.3.以中间物46.2(67mg，0.27mmol，1.00当量)、CH3CN(3mL)、Na2CO3(67mg，0.63mmol，2.00当量)和(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺盐酸盐(97mg，0.38mmol，1.20当量)填充25mL圆底烧瓶。在油浴中在80℃下搅拌反应物16小时。在完成后，在真空下去除溶剂且用5mL水稀释所得混合物且用3×20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以得到100mg(94％)呈橙色固体状的中间物46.3。
合成化合物I-47.以中间物46.3(462mg，1.17mmol，1.00当量)、n-BuOH(5mL)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(187mg，1.40mmol，1.20当量)和1,4-二噁烷中的HCl(0.5mL)填充25mL圆底烧瓶。在油浴中在110℃下搅拌反应物16小时。在真空下浓缩所得混合物且用0.5mL碳酸钠(1mol/L)稀释。向此混合物中添加1mL甲醇，且用3×20mL CHCl3/IPA＝3:1萃取所得溶液。将有机层合并且经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用制备型HPLC纯化粗产物以得到45.7mg(9％)呈白色固体状的化合物I-47。LCMS(ES,m/z):457[M+H]+，1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.869(1H,s),7.564(1H,s)，4.868～4.597(1H,s),4.045～4.054(1H,s),3.888(3H,s)3.736(4H,t),2.559～2.658(4H,s),2.206～2.423(3H,s),2.041～2.103(2H,m),1.311～1.534(10H,m)。
实例47.合成2-(1,1-二氟乙基)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-48.
合成化合物47.1.向5mL小瓶中放入中间物43.1(150mg，0.94mmol，1.00当量)、2,2-二氟丙酸(1mL)和乙二酰氯(0.5mL)。在110℃下搅拌反应物4小时。通过过滤来收集固体以产生100mg(46％)呈灰白色固体的中间物47.1。
合成化合物47.2.以中间物47.1(100mg，0.43mmol，1.00当量)、DIEA(0.3mL)和POCl3(1mL)填充10mL圆底烧瓶。在100℃下搅拌反应物12小时。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到65mg(56％)呈灰白色固体的中间物47.2。
合成中间物47.3.向10mL圆底烧瓶中放入中间物47.2(50mg，0.19mmol，1.00当量)、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺(57mg，0.31mmol，1.20当量)、碳酸钠(39mg，2.00当量)和CH3CN(2mL)。在80℃下搅拌反应物4小时。将所得残余物溶解于水中且用二氯甲烷萃取。将有机层合并且在真空下浓缩以提供80mg呈灰白色固体的(粗)中间物47.3。
合成化合物I-48.以中间物47.3(60mg，0.14mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(23mg，0.17mmol，1.20当量)、二噁烷中的氯化氢(0.1mL)和n-BuOH(2mL)填充10mL圆底烧瓶。在110℃下搅拌反应物12小时。在真空下浓缩所得混合物且使用制备型HPLC纯化粗产物以得到8.8mg(13％)呈黄色固体状的化合物I-48。LCMS:(ES,m/z):479.2[M+H]+；1HNMR:(400MHz,CD3OD):δ7.90(1H,s),7.59(1H,s),4.12-4.17(1H,m),3.94(3H,s),3.77(4H,t),2.74(4H,m),2.46(1H,m),2.05-2.24(7H,m),1.44-1.57(4H,m)。
实例48.合成化合物2-环丙基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-49.
合成中间物48.1.向25mL圆底烧瓶中放入中间物43.1(500mg，3.14mmol，1.00当量)、环丙烷甲酸(5mL)和草酰氯(1.25mL)。在油浴中在110℃下搅拌反应物2小时。收集固体且用甲醇洗涤以得到350mg(53％)呈橙色固体状的中间物48.1。
合成中间物48.2.向25mL圆底烧瓶中放入中间物48.1(350mg，1.67mmol，1.00当量)、DIEA(1.25mL)和POCl3(10mL)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物且用30mL碳酸氢钠(2M)稀释。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合并有机层、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到250mg(61％)呈橙色固体状的中间物48.2。
合成中间物48.3.向25mL圆底烧瓶中放入中间物48.2(250mg，1.02mmol，1.00当量)、CH3CN(10mL)、Na2CO3(216mg，2.02mmol，2.00当量)和(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺(313mg，1.70mmol，1.20当量)。在油浴中在80℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物且用10mL水稀释。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得330mg(82％)呈淡红色固体状的中间物48.3。
合成化合物I-49.向25mL圆底烧瓶中放入中间物48.3(330mg，0.84mmol，1.00当量)、n-BuOH(10mL)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(170mg，1.27mmol，1.20当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物，用碳酸钠(1mol/L)稀释且用3×20mL DCE/IPA(3:1)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到81.7mg(21％)呈灰白色固体的化合物I-49。LCMS:455[M+H]+；1HNMR:(300MHz,CD3OD):δ7.518-7.817(2H,s),3.998(1H,s),3.836(1H,d),3.888(4H,s),3.508～3.781(4H,t),2.606～2.636(4H,t),2.206～2.321(6H,m),1.174～1.490(8H,m)。
实例49.合成3-乙基-N-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)异噻唑并[5,4-d]嘧啶-4-胺，I-20.
合成中间物49.2.在0℃下向10M氢氧化钠(21.6mL，2.00当量)中添加丙二腈(7.1g，1.00当量)且在此温度下搅拌1小时。在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加化合物49.1(10.0g，108.08mmol，1.00当量)于二氯甲烷(200mL)中的溶液且在室温下搅拌过夜。通过2M盐酸将溶液调节到pH约5.0，且用3×200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得7g(粗)产物。浓缩水层且用3×100mL乙酸乙酯洗涤，且将有机层合并且在减压下浓缩以获得4.78g纯中间物49.2。
合成中间物49.3.在室温下向中间物49.2(4.78g，39.14mmol，1.00当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加PCl5(12.2g，58.59mmol，1.50当量)。在氮气下在油浴中于50℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物以获得5.0g呈淡黄色油状的(粗)2-(1-氯亚丙基)丙二腈。向300mL氨中添加粗2-(1-氯亚丙基)丙二腈(5.0g)且在室温下搅拌30分钟。用3×100mL二氯甲烷萃取所得溶液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩以获得3.08g呈淡黄色固体状的(粗)中间物49.3；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.41(s,1H),2.36(q,2H),1.14(t,3H)。
合成中间物49.4.在40℃下持续2小时向中间物49.3(300mg，2.48mmol，1.00当量)于吡啶(5mL)中的溶液和TEA(0.35mL，1.00当量)中传递H2S(气体)。在反应完成后，将所得溶液倒入100mL冷却水中且用3×20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得330mg呈淡黄色固体状的(粗)中间物49.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),8.93(s,1H),8.55(s,1H),7.75(s,1H),2.46(q,2H),1.18(t,3H)。
合成中间物49.5.向中间物49.4(2.43g，15.66mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液中添加37％H2O2(1.96g)且在室温下搅拌所得溶液3小时。用H2O稀释所得溶液，且用3×80mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和水性NaHSO3、盐水洗涤且经硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得2.4g呈淡黄色固体状的(粗)中间物49.5。LCMS(ES,m/z):154[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.98(br s,2H),2.59(q,2H),1.17(t,3H)。
合成中间物49.6.向中间物49.5(200mg，1.31mmol，1.00当量)于乙酸乙酰酯(2mL)中的溶液中添加三乙氧甲烷(1mL)且在油浴中在85℃下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物且用石油醚洗涤残余物。通过过滤来收集固体以获得130mg(48％)呈褐色固体状的中间物49.6。
合成中间物49.7.向含有中间物49.6(130mg，0.62mmol，1.00当量)于乙醇(2mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加反-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺二盐酸盐(172.6mg，0.67mmol，1.07当量)和三乙胺(2mL)。在室温下搅拌反应物2小时。在真空下浓缩所得混合物且通过制备型HPLC纯化粗产物以获得70mg(33％)呈白色固体状的中间物49.7。LCMS(ES,m/z):348[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.25(br s,1H),5.08-4.92(m,1H),3.73(t,4H),3.07(q,2H),2.59(t,4H),2.45-2.30(m,1H),2.17(d,2H),2.10(d,2H),1.64-1.45(m,4H),1.40(t,3H)。
合成化合物I-20.在80℃下搅拌中间物49.7(70mg，0.20mmol，1.00当量)于乙醇(5mL)和水(10mL)中的溶液过夜。在真空下浓缩所得溶液且通过制备型HPLC纯化粗产物以获得40mg(57％)呈白色固体状的化合物I-20。LCMS(ES,m/z):348[M+H]+；1H NMR300MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),4.35-4.22(m,1H),3.73(t,4H),3.23(q,2H),2.64(t,4H),2.45-2.32(m,1H),2.21(d,2H),2.09(d,2H),2.05(d,2H),1.65-1.42(m,4H),1.41(t,3H)。
实例50.合成化合物2-(叔丁基)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-50.
合成中间物50.1.向25mL圆底烧瓶中放入化合物43.1(150mg，0.94mmol，1.00当量)、2,2-二甲基丙酸(2mL)和2,2-二甲基-丙酰氯(0.25mL)。在油浴中在110℃下搅拌反应物2小时。通过过滤来收集固体且用二氯甲烷洗涤以提供130mg(61％)呈橙色固体状的化合物50.1。
合成中间物50.2.向25mL圆底烧瓶中放入中间物50.1(130mg，0.58mmol，1.00当量)、DIEA(3mL)和膦酰三氯(0.3mL)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜。将所得溶液用NaHCO3(2M)稀释、用二氯甲烷萃取、干燥且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗物质以获得57mg(38％)呈橙色固体状的中间物50.2。
合成中间物50.3.向25mL圆底烧瓶中放入中间物50.2(57mg，0.22mmol，1.00当量)、Na2CO3(46mg，0.43mmol，2.00当量)、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺二盐酸盐(67mg，0.36mmol，1.20当量)和乙腈(3mL)。在油浴中在80℃下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物，接着用1×10mL水洗涤。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液，且将有机层合并且在真空下浓缩以提供83mg(93％)呈橙色固体状的中间物50.3。
合成化合物I-50.向氮气下的20mL圆底烧瓶中放入中间物50.3(83mg，0.21mmol，1.00当量)、丁-1-醇(2mL)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(32mg，0.39mmol，1.20当量)。在油浴中在110℃下搅拌反应物过夜，接着在真空下浓缩。用0.5mL碳酸氢钠稀释所得溶液且在真空下浓缩。用DCM/IPA(3/1)萃取所得溶液，且合并有机层且在真空下浓缩。使用急骤柱色谱纯化粗产物以得到11.4mg(12％)呈褐色固体状的化合物I-50。LCMS；(ES,m/z):471[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.828(s,1H),7.526(s,1H),3.842(s,3H),3.679～3.710(m,4H),2.596～2.626(m,4H),2.216(s,3H),2.067～2.082(d,2H),1.395～1.460(m,13H)。
实例51.合成N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)-N5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-51.
以中间物45.4(150mg，0.42mmol，1.00当量)于异丙醇(3.5mL)中的溶液、1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-胺(142.8mg，0.85mmol，2.00当量)和氯化氢(0.1mL)于二噁烷中的溶液(0.1mL)填充5mL密封管。在140℃下在微波反应器中照射最终反应混合物2小时。通过过滤来收集所得固体。将残余物溶解于10mL水中且使用碳酸钠溶液(1M)将溶液调节到pH9。通过过滤来收集固体、通过甲醇洗涤且在减压下在烘箱中干燥以得到72.6mg(35％)呈灰白色固体的化合物I-51。LCMS(ES,m/z):485[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.134(s,1H),8.739(s,1H),7.937(s,1H),7.711(s,1H),7.477(s,1H),4.333(s,1H),3.974-3.944(d,3H),3.569-3.558(d,4H),3.468-3.440(t,2H),3.316-3.292(d,4H),2.221-2.211(t,1H),1.956-1.901(m,8H),1.231-1.535(m,4H)。
实例52.合成N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)-N5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺，I-52.
以中间物45.4(150mg，0.42mmol，1.00当量)于异丙醇(3.5mL)中的溶液、1-(氧杂环己-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺(153.8mg，0.85mmol，2.00当量)和氯化氢于二噁烷中的溶液(0.1mL)填充5mL微波小瓶。在140℃下在微波反应器中照射最终反应混合物3小时。在真空下浓缩反应物且将残余物溶解于10mL水中。通过碳酸钠(1M)将溶液调节到pH 9。用3×30mL氯仿萃取所得溶液，且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过制备型HPLC色谱纯化粗产物以获得112.0mg(53％)呈灰白色固体的化合物I-52。LCMS(ES,m/z):499[M+H]+；1H NMR:(400MHz,d6-DMSO):δ9.13(s,1H),8.74(s,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.46(s,1H),3.90-4.08(t,3H),3.71-3.89(d,2H),3.18-3.31(m,7H),2.16-2.27(t,1H),1.88-2.08(m,4H),1.13-1.58(m,8H)。
实例53.合成N5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)-环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-53.
合成中间物53.2.以4-硝基-1H-吡唑(2g，17.69mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液、2-碘丙烷(4mL)和K2CO3(4.88g，35.05mmol，2.00当量)填充100mL圆底烧瓶。在油浴中在70℃下搅拌反应物2小时。用5×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以获得2.65g(97％)呈黄色固体状的中间物53.2。
合成中间物53.3.向25mL圆底烧瓶中放入中间物53.3(200mg，1.29mmol，1.00当量)于甲醇(4mL)中的溶液和钯/炭(40mg)。向以上混合物中引入H2(气体)，且在室温下搅拌反应物3小时。过滤固体且在真空下浓缩所得滤液以提供154mg(95％)呈粉红色油状的中间物53.3。
合成化合物I-53.向5mL微波小瓶中放入中间物45.4(150mg，0.42mmol，1.00当量)于异丙醇(3.5mL)中的溶液、中间物53.3(106.2mg，0.85mmol，2.00当量)和氯化氢于二噁烷中的溶液(0.1mL)。在140℃下在微波反应器中照射最终反应混合物3小时。通过碳酸钠(1M)将溶液调节到pH 9。在真空下浓缩所得混合物。使用制备型HPLC纯化粗产物以得到66.7mg(36％)呈褐色固体状的化合物I-53。LCMS(ES,m/z):443[M+H]+；1H NMR:(400MHz,d6-DMSO):δ9.086(s,1H),8.736(s,1H),7.879(s,1H),7.660-7.619(s,1H),7.478(s,1H),4.482-4.416(m,1H),4.038-4.012(t,1H),3.578(s,4H),2.502(s,4H),2.268-2.235(d,1H),2.019-1.894(m,4H),1.559-1.521(d,2H),1.479-1.423(d,3H),1.401-1.345(d,3H),1.307-1.266(d,2H)。
实例54.合成2-(4-((7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇，I-54.
向5mL微波小瓶中放入中间物45.4(150mg，0.42mmol，1.00当量)于异丙醇(3.5mL)中的溶液、2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(107.9mg，0.85mmol，2.00当量)和氯化氢于二噁烷中的溶液(0.1mL)。在140℃下在微波反应器中照射最终反应混合物3小时。在真空下浓缩所得混合物且将残余物溶解于10mL水中。通过碳酸钠(1M)将溶液调节到pH 9。用3×30mL氯仿:异丙醇＝3:1萃取所得溶液，且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用制备型HPLC纯化粗产物以提供81.0mg(43％)呈褐色固体状的化合物I-54。LC MS(ES,m/z):445；[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.104(s,1H),8.738(s,1H),7.894(s,1H),7.657(s,1H),7.504(s,1H),4.881(s,1H),4.103-4.008(m,3H),3.717(s,2H),3.580(s,4H),2.502(s,4H),2.266-2.234(d,1H),1.988-1.890(m,4H),1.554-1.472(t,2H),1.436-1.369(t,2H)。
实例55.合成2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)-环己基)氧基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺，I-55.
合成中间物55.1.向通过氮气的惰性氛围净化和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中放入LiHDMS(10mL，1.00当量)、4-(吗啉-4-基)环己烷-1-醇(1.86g，10.04mmol，1.00当量)和四氢呋喃(60mL)。搅拌以上混合物1小时。添加中间物45.3(2.2g，10.00mmol，1.00当量)。在室温下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物且使用急骤柱色谱纯化粗物质以得到1.6g(43％)呈深绿色固体状的中间物55.1。
合成化合物I-55.向惰性氛围下的100mL圆底烧瓶中放入中间物55.1(200mg，0.54mmol，1.00当量)、2-甲基丙-2-醇(10mL)、磷酸钾(346mg，1.63mmol，3.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(109mg，1.12mmol，1.50当量)和第3代2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos)预催化剂(43mg，0.05mmol，0.10当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物且使用制备型HPLC纯化粗物质以得到84.4mg(36％)呈粉红色固体状的化合物I-55。LCMS(ES,m/z):430[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.531(s,1H),7.877～7.913(d,1H),5.156～5.225(m,1H),3.850～3.886(d,3H),3.676～3.707(t,4H),2.682～2.725(d,3H),2.585～2.616(t,4H),2.289～2.360(m,3H),2.069～2.113(d,2H),1.504～1.596(t,2H),1.596～1.681(t,2H)。
实例56.合成N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)-环己基)氧基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺，I-56.
向通过氮气的惰性氛围净化和维持的25mL圆底烧瓶中放入中间物55.1(200mg，0.54mmol，1.00当量)、磷酸钾(346mg，1.63mmol，3.00当量)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(120mg，0.82mmol，1.50当量)、2-甲基丙-2-醇(5mL)和2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯预催化剂(43mg，0.05mmol，0.10当量)。在室温下搅拌反应物过夜。在真空下浓缩所得混合物且使用制备型HPLC纯化粗产物以得到38.1mg(16％)呈粉红色固体状的化合物I-56。LCMS(ES,m/z):444[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.553(s,1H),7.903(s,1H),5.152～5.227(m,1H),4.100～4.184(m,2H),3.674～3.739(m,4H),2.681～2.724(d,2H),2.580～2.610(t,4H),2.288～2.325(d,3H),2.065～2.103(d,2H),1.479～1.677(m,7H)。
实例57.合成N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)氧基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-胺I-57.
向50mL圆底烧瓶中放入中间物55.1(200mg，0.54mmol，1.00当量)于叔丁醇(4mL)中的溶液、化合物53.3(135.87mg，1.09mmol，2.00当量)、磷酸钾(345.65mg，1.63mmol，3.00当量)和第3代2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯预催化剂(22.99mg，0.05当量)。将所得溶液于室温下搅拌3小时。在真空下浓缩所得混合物且使用制备型HPLC纯化所得粗物质以得到101.8mg(41％)呈粉红色固体状的化合物I-57。LCMS(ES,m/z):458[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.481(s,1H),7.876(s,1H),7.505(s,1H),5.184-5.117(m,1H),4.511-4.422(m,1H),3.595-3.567(m,4H),2.753(s,3H),2.496(s,4H),2.325-2.196(m,3H),1.956-1.916(d,2H),1.454-1.617(m,2H),1.355-1.483(m,8H)。
实例58.合成2-(甲基-d3)-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N7-((1r,4r)-4-(N-吗啉基)环己基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二胺I-58
合成中间物58.1.以化合物45.3(500mg，2.27mmol，1.00当量)和乙酸-d4(5mL)填充10mL圆底烧瓶。在110℃下搅拌反应物24小时。滤出固体且在减压下去除溶剂以提供450mg(89％)呈黄色固体状的中间物58.1。
合成中间物58.2.以中间物58.2(444mg，1.99mmol，1.00当量)、(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺二盐酸盐(614mg，2.39mmol，1.20当量)、Na2CO3(424mg，4.00mmol，2.00当量)和CH3CN(4mL)填充25mL圆底烧瓶。在80℃下搅拌反应物3小时。在完成后，用水稀释反应混合物且用CH2Cl2萃取。将有机层合并且在真空下浓缩。用己烷湿磨粗产物以提供500mg(68％)呈黄色固体状的中间物58.2。
合成化合物I-58.以中间物58.2(65mg，0.18mmol，1.00当量)、水(5mL)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(47mg，0.35mmol，2.00当量)填充25mL圆底烧瓶。在油浴中在100℃下搅拌反应物过夜。在完成后，通过碳酸钠将溶液调节到pH 9.0。通过过滤来收集所得固体、用CH3CN(2×5mL)洗涤且于真空中干燥以得到37.2mg(49％)呈灰白色固体的化合物I-58。LC-MS(ES,m/z):[M+H]+＝432.3；1H NMR(CDCl3,ppm):7.866(1H,s),7.558(1H,s),4.013-4.017(1H,m),3.877(3H,s),3.715-3.746(4H,m),2.626-2.657(4H,m),2.041-2.334(5H,m),1.293-1.519(4H,m)。
实例59：IRAK-4检定
检定材料
自50mM HEPES，pH 7.5和0.0015％Brij-35制备1×激酶碱缓冲液。自100mMHEPES，pH 7.5、0.015％Brij-35、0.2％涂布试剂3号和50mM EDTA制备终止缓冲液。
通过100％DMSO将测试化合物稀释到反应物中的最终所需最高抑制剂浓度的50×。将100μl此化合物稀释液转移到96孔板中的一个孔中。举例来说，如果IC50测定中的所需最高抑制剂浓度为100μM，那么在此步骤中制备5000μM的化合物DMSO溶液。
通过在下一孔中转移30μl到60μl的100％DMSO，以此类推总共10个浓度对测试化合物进行连续稀释。向相同96孔板中无化合物对照物和无酶对照物的两个空孔中添加100μl 100％DMSO。
将新96孔板标记为中间物板。将5μl化合物连续稀释液从来源板转移到中间物板的对应孔中。将45μl 1×激酶碱缓冲液(KB缓冲液)添加到中间物板的各孔中。将中间物板在振荡器上放置10分钟。
将5μl的各孔以一式两份形式从96孔中间物板转移到384孔板中。举例来说，96孔板的A1转移到384孔板的A1和A2。96孔板的A2转移到384孔板的A3和A4，以此类推。
添加1×激酶碱缓冲液中的IRAK4和DTT。2.5×酶混合物含有8.8nM IRAK4和5mMDTT。
将肽8、ATP、MgCl2和MnCl2添加于1×激酶碱缓冲液中。2.5×肽混合物含有3.75μM肽8、92.5μM ATP、12.5mM MgCl2和2.5mM MnCl2。
检定板已含有5μl于10％DMSO中的化合物。向除了无酶对照物孔的外的384孔检定板的各孔中添加10μl 2.5×酶溶液。反应物中的IRAK4的最终浓度为3.5nM。向检定板中的无酶对照物孔中添加10μl 1×激酶碱缓冲液。在室温下保温10分钟。
向384孔检定板的各孔中添加10μl 2.5×肽溶液。肽8和ATP的最终浓度分别为1.5μM和37μM。在28℃下保温40分钟。添加25μl终止缓冲液以终止反应。在卡立珀上收集数据。
自卡立珀程序拷贝转化％数据。将转化％值转换为抑制％值。抑制％＝(max-转化％)/(max-min)*100，其中“max”意指DMSO对照物的转化％且“min”意指无酶对照物的转化％。
表2显示IRAK-4活性抑制检定中的所选本发明化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指示为“A”的活性的化合物提供≤1μM的IC50；具有指示为“B”的活性的化合物提供1-5μM的IC50；具有指示为“C”的活性的化合物提供≥5μM的IC50。“NA”表示“未检定”。
表2.IRAK-4活性抑制数据
也将提供的化合物检定为IRAK-1的抑制剂。在某些实施例中，提供的化合物抑制IC50<5μM的IRAK-1。在一些实施例中，提供的化合物抑制IC50为5-20μM的IRAK-1。在其它实施例中，提供的化合物抑制IC50为20-50μM的IRAK-1。
也在334个激酶的组中检定提供的化合物且发现对于IRAK4具有高度选择性。也关于在MRC5细胞中抑制IL-1诱发的IRAK1降解、在人类全血中抑制LPS和R848(TLR-7促效剂)诱发的细胞激素表现检定提供的化合物，且发现在那些分析中为强力抑制剂。
也使用反应生物学放射性激酶检定来检定提供的化合物以测定其相对于IRAK-4的Ki。发现化合物I-1到I-25全部具有在约1nM到约100nM范围内的Ki值。
实例60：细胞激素产生检定
也在THP-1细胞、人类白血球(hWBC)和全血中在LPS(对内毒素)或R848(TLR-7促效剂)诱发的细胞激素(TNFα和IL8)产生检定中检定提供的化合物。用于THP-1细胞中的此检定的例示性方案为如同下述。
在RPMI培养基1640(英杰(Invitrogen)，目录号A10491-01)，含有100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(英杰，目录号15140-122)和50μM 2-巯基乙醇(英杰，目录号21985023)的10％胎牛血清(英杰，目录号10099141，批号8172882)中培养来自ATCC的THP-1细胞(TIB-202)。LPS-EK超纯(LPS-EK ultra pure)(Invivogen，目录号tlrl-peklps)用于诱发IL8和TNFα产生，通过IL8HTRF试剂盒(浠思生物(Cisbio)，目录号62IL8PEB)和TNFαHTRF试剂盒(浠思生物，目录号62TNFPEB)，按照制造商说明书在细胞培养物上清液中检测所述产生。在100,000细胞/孔的96孔检定板中培养细胞，且将在最终0.3％DMSO中稀释的化合物与细胞一起预保温1小时，随后通过300ng/mL LPS进行刺激。对于TNFα和IL8产生测量细胞上清液中的细胞激素产生5小时，且对于IL8产生和评估细胞活力测量16小时。
表3显示TNFα和IL8产生检定中的所选本发明化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指示为“A”的活性的化合物提供≤0.25μM的IC50；具有指示为“B”的活性的化合物提供0.25-0.5μM的IC50；且具有指示为“C”的活性的化合物提供≥0.5μM的IC50。“NA”表示“未检定”。
表3.TNF和IL8产生检定
实例61：hWBC或全血中的体外LPS/R848/CpG诱发的细胞激素产生检定.
也在体外LPS/R848/CpG诱发的细胞激素产生检定中研究本发明化合物。例示性方案为如下。
全血(LPS)：通过以1:1的比在无血清培养基中组合全血制备13mL全血溶液。根据板图将细胞接种于每孔130微升细胞悬浮液的96孔板中。向指定列中的孔中添加9μl 30mM化合物溶液，随后制得具有4×稀释度的连续溶液。即向其余孔中的每一者中添加9μL100％DMSO且自一步较高浓度溶液获取3μL化合物溶液且与DMSO充分混合。对于第二化合物母板，向孔中的每一者中添加196μL生长培养基(无血清培养基)且添加4μL来自第一化合物母板的化合物溶液且与培养基混合。通过根据板图向各孔中添加20μL化合物和在第二母板中制备的对照溶液处理细胞0.5小时。通过a)0.1μg/mL LPS刺激细胞过夜以用于全血检定；通过b)0.01μg/mL LPS刺激细胞过夜以用于hWBC检定。用密封膜密封板且将板在4℃下在3000rpm下离心5分钟。将上清液转移，且向各孔中添加100μl操作捕捉抗体溶液。在室温下将板密封和保温过夜。标记有生物素的IL-6、IFN-α或TNF-α检测抗体：向各孔中添加100μL检测抗体溶液。将板覆盖且在室温下保温2小时。向各孔中添加100μL抗生蛋白链菌素-HRP溶液。将板覆盖且在黑暗中在室温下保温20分钟。向各孔中添加100μL基质溶液。在黑暗中在室温下保温20分钟。向各孔中添加50μL终止溶液。温和地轻触板以确保彻底混合。紧接着使用设定到450nm的微孔板读取器测定各孔的光学密度，且如果波长校正不可用，那么也在540nm或570nm下读取以用于校正。
对于R848诱发或CpG诱发的检定，遵循与上文相同的程序，除了对于TNF-α产生持续使用1μM R848 20小时，且对于全血中的INF-α产生使用其持续5小时；对于hWBC细胞激素产生使用1μM R848 5小时；或对于hWBC细胞激素产生使用0.5μM或0.1μM CpG或1ng/mL IL-1-β过夜(如表5中所指示)，而非LPS。来自全血和hWBC细胞激素产生检定的数据显示于表4中。具有指示为“A”的活性的化合物提供≤0.25μM的IC50；具有指示为“B”的活性的化合物提供0.25-1.0μM的IC50；具有指示为“C”的活性的化合物提供1.0-5.0μM的IC50；且具有指示为“D”的活性的化合物提供≥5.0μM的IC50。
表4.体外细胞激素产生检定的结果
实例62.体内LPS诱发的细胞激素产生
也体内检定本发明化合物以测定其对于LPS诱发的细胞激素产生的抑制作用。在雌性路易斯大鼠(Lewis rat)(各n＝10)中进行LPS诱发的细胞激素产生的体内研究。为大鼠投配30、10、3或1mg/kg的化合物，经口投配0.5％甲基纤维素中的5mg/kg地塞米松或媒剂。在2小时之后，为大鼠投与0.1mg/mL、1mL/kg的PBS中的LPS。一小时后，对大鼠抽血且通过ELISA(eBioscience)分析血清的TNF-α产生。
本发明的某些化合物在大于2μM和更高的平均药物浓度下抑制约50％体内LPS诱发的TNF产生。化合物I-7、I-9和I-24在分别对应于1.6μM、1.05μM和6.6μM的药物浓度的10mg/kg的最小有效剂量下在大鼠中抑制体内LPS诱发的TNF产生。
尽管已描述本发明的多个实施例，但显然可变更基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解本发明的范围是由所附的权利要求书定义，而非由本文中以实例表现的特定实施例定义。

Claims (20)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Q为CH、C-CN或N；
X为C-L2(R4)p-Rx且Y为N；或
X为N且Y为C-Rx；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
各R1和R1'独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
两个R1基团与其中间原子在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
各Cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
各R独立地为氢，或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子在一起以形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为经m个R1'取代的苯基或杂芳族环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0-4；
n为0-4；且
p为0-2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II：
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III或IV中的一者：
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III-i或IV-i中的一者：
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式V或VI中的一者：
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中Rz为-NH[Ar]。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中[Ar]为经m个R1'取代的5元杂芳基。
8.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中n为1且R1为Cy。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的那些化合物。
10.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
11.一种抑制患者或生物样品中的IRAK蛋白激酶的方法，包含向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物或其医药组合物或使所述生物样品与其接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述IRAK蛋白激酶为IRAK-4蛋白激酶。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述IRAK蛋白激酶为IRAK-1蛋白激酶。
14.一种治疗患者的IRAK介导的病症、疾病或病况的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物或其医药组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述IRAK介导的病症、疾病或病况选自由以下组成的群组：癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症或增生性病症选自由以下组成的群组：良性或恶性肿瘤；实体肿瘤；脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌；肉瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；多发性骨髓瘤；胃肠癌，尤其为结肠癌或结肠直肠腺瘤；颈部和头部的肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；前列腺增生；瘤形成；上皮特征的瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤；霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏；乳腺癌；滤泡癌；未分化性瘤；乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；IL-1驱动病症；MyD88驱动病症；冒烟型惰性多发性骨髓瘤或血液恶性肿瘤(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症( macroglobulinemia)WM、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤和血管内大B细胞淋巴瘤)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述MyD88驱动病症选自由以下组成的群组：ABCDLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述IL-1驱动病症为冒烟型惰性多发性骨髓瘤。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述神经退化性疾病选自由以下组成的群组：阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述发炎性病症选自由以下组成的群组：眼病，如眼过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自体免疫反应与自体免疫组分或病源学有关或具有自体免疫组分或病源学的发炎疾病，包括自体免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、肠易激综合症、乳糜泻、齿根骨膜炎、肺透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病变、格雷弗氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、修格兰氏综合症(Sjogren's syndrome)、干眼症和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病(Behcet'sdisease)、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球增多、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-许兰紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周期综合症CAPS和骨关节炎。
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