CN104582705A - 白介素-1受体相关激酶(irak)抑制剂和其用途 - Google Patents

白介素-1受体相关激酶(irak)抑制剂和其用途 Download PDF

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罗纳德·T·韦斯特
唐娜·L·罗梅罗
肖奈希·罗宾逊
米·雪莱
马修·戴维·韦塞尔
杰里米·罗伯特·格林伍德
克雷格·E·马斯
罗萨娜·卡佩勒-利伯曼
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Abstract

本发明提供噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物化合物，和其医药组合物。本发明还包括通过投与所述噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物化合物抑制患者体内IRAK蛋白激酶的方法。本发明还包括通过投与所述噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物化合物治疗患者由IRAK介导的病症、疾病或病状的方法。

Description

白介素-1受体相关激酶(IRAK)抑制剂和其用途
技术领域
本发明涉及适用于抑制一或多种白介素-1受体相关激酶(interleukin-1receptor-associated kinase；IRAK)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的医药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗多种病症的方法。
背景技术
近年来，通过对与疾病相关的酶和其它生物分子的结构有更好的了解，已经大大帮助了新颖治疗剂的探究。已经成为广泛研究对象的一类重要酶为蛋白激酶家族。
蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的巨大家族。由于蛋白激酶的结构和催化功能的保守性，因此蛋白激酶被认为是从共同祖先基因演化而来。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可根据其磷酸化的底物而分类成各家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
一般来说，蛋白激酶是通过实现磷酰基从三磷酸核苷转移到信号传导通路中所涉及的蛋白质受体来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件扮演成可调节或调控目标蛋白生物功能的分子开/关转换器。这些磷酸化事件最终会因多种细胞外刺激和其它刺激起反应而触发。此类刺激的实例包括环境和化学压力信号(例如渗透压冲击、热冲击、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如颗粒球巨噬细胞-群落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调控相关的一或多种细胞反应。
多种疾病与由激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
现已发现本发明化合物和其医药学上可接受的组合物可有效作为IRAK激酶的抑制剂。所述化合物具有通式I：
或其医药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。
本发明化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗与调控牵涉IRAK激酶的信号传导通路相关的各种疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文所述的疾病、病症或病状。
本发明所提供的化合物也适用于生物学和病理学现象中IRAK酶的研究；身体组织中存在的细胞内信号转导通路的研究；以及体外或体内新IRAK抑制剂或激酶、信号传导通路和细胞因子含量的其它调节剂的比较评估。
附图说明
图1A描绘对于阴性对照和化合物I-73的细胞增殖分析的结果。
图1B描绘对于阴性对照和化合物I-74和I-92的细胞增殖分析的结果。
图2描绘对于化合物I-67针对多种DLBCL细胞系的细胞增殖分析的结果。
图3描绘对于化合物I-73针对多种DLBCL细胞系的细胞增殖分析的结果。
图4描绘对于化合物I-92针对多种DLBCL细胞系的细胞增殖分析的结果。
图5描绘对于化合物I-74针对多种DLBCL细胞系的细胞增殖分析的结果。
图6描绘对于化合物I-67、I-73、I-74和I-92在HBL1细胞中的NFkB抑制分析的结果。
图7描绘对于化合物I-67、I-73、I-74和I-92抑制IκBα磷酸化和降解分析的结果。
图8描绘通过BTK敲低使ABC DLBCL细胞对IRAK抑制剂敏感。
图9描绘通过BTK敲低使ABC DLBCL细胞对化合物I-67和I-92敏感。
图10描绘通过BTK敲低未使GCB DLBCL细胞对化合物I-67和I-92敏感。
图11描绘体内鼠类IMQ诱发性牛皮癣研究的结果。对代表性小鼠拍照以展示皮肤起鳞程度。以3、10和30 mg/kg的剂量投与化合物I-67或I-92。
图12描绘体内鼠类IMQ诱发性牛皮癣研究的结果。每天对小鼠进行评分并展示以30mg/kg给与I-67或I-92的小鼠第5、8和10天的平均分数。
图13描绘MSU诱发性痛风的体内鼠类气囊模型的结果。对用I-67以10、30或100mg/kg的剂量一天两次处理六天的大鼠测量气囊渗出物中白血球的数目。
图14描绘体内鼠类胶原蛋白诱发性关节炎模型的结果。左图展示直到第11天各组小鼠的平均临床分数。中间图展示依曲线下面积计算的平均临床分数，并且相对于媒剂的抑制％指示于柱状图中。右图展示第1天到第11天的平均体重变化。
图15描绘用单独载体、野生型MyD88、突变型MyD88-L265P与DMSO、突变型MyD88-L265P与阴性对照(5μm)、突变型MyD88-L265P与5μm或2.5μm I-67和突变型MyD88-L265P与5μm或2.5μm I-92处理的HBL1细胞中所指示蛋白质的蛋白质印迹法(western blot)。
图16描绘NF-κβ活性抑制分析的结果。按照施托德(Staudt)等人(2012)和恩格(Ngo)等人(2011)的方法，通过用含有诱导性NF-κβ反应性荧光素酶报告基因构筑体的慢病毒粒子转导来用NF-κβ转录报告基因形成ABC DLBCL和GCB DLBCL细胞系。接着测量荧光素酶活性。
图17描绘细胞因子分泌抑制分析的结果。将用诱导性shRNA转导的细胞置于含有多西环素(doxycycline)的培养基中并通过ELISA，按照恩格(Ngo)等人(2011)的方法测量IL-6和IL-10的浓度。或者，将未经操纵的淋巴瘤细胞置于添加有I-67或I-92的新鲜培养基中并如上所述评估细胞因子。
图18A描绘用单独媒剂或I-92处理对肿瘤生长的影响。通过在垂直的两个维度上测量肿瘤大小来监测肿瘤生长。通过使用式(1/2)(长维度)×(短维度)2计算肿瘤体积。
图18B描绘用单独媒剂或I-92处理对动物重量的影响。
图19描绘以所指示浓度用伊布替尼(ibrutinib)、I-67、I-92或伊布替尼与I-67或I-92的组合处理的ABC DLBCL细胞系的存活力。分析条件如施托德(Staudt)等人(2012)中所报道。伊布替尼以实心圆形展示；上图中的I-67以实心方形展示；下图中的I-92以实心方形展示；在0.5nM的恒定伊布替尼浓度下组合的I-67(上图)与I-92(下图)处理以实心三角形展示。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物适用作一或多种IRAK蛋白激酶的抑制剂。在一些实施例中，所提供的化合物抑制IRAK-1和IRAK-4。
IRAK-4结合袋含有多个水合位点，所述水合位点中的每一者都由单一水分子占据。这些水分子各具有与其相关的稳定性等级。如本文中所使用，术语“稳定性等级”是指合并与各水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性等级允许可测量地测定占据IRAK-4结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性。
稳定性等级＞2.5kcal/mol的占据IRAK-4结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，相信由抑制剂移置或裂解不稳定水分子(即稳定性等级＞2.5kcal/mol的水分子)或置换稳定水(即稳定性等级＜1kcal/mol的水分子)可使得所述抑制剂的结合较紧密。因此，设计成移置一或多个不稳定水分子(即不由任何已知抑制剂移置的那些不稳定水分子)的抑制剂与不移置不稳定水分子的抑制剂相比将为更紧密的结合物，并且因此为更有效的抑制剂。
令人惊讶地发现所提供的化合物移置或裂解一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，所提供的化合物移置或裂解至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
各R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1是选自下式之一：
两个R1基团连同介于其间的原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为任选地取代的环，其选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
各R独立地为氢或任选地取代的基团，其选自C1-6脂肪族基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团连同介于其间的原子一起形成除所述氮外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
环B为4-8元部分不饱和碳环稠合环；或具有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代基(oxo)、硫羰基(thiono)或亚氨基取代；
m为1-4；
p为0-2；
W为N或-C(R3)-；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH-[Ar]、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
[Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
各L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R或任选地取代的基团，其选自C1-6脂肪族基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
两个-L2(R4)p-R4基团连同介于其间的原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括本文一般所述的化合物，并且进一步由本文所公开的类别、子类和种类说明。除非另有指示，否则如本文中所使用，以下定义应适用。出于本发明的目的，根据化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)第75版的元素周期表(Periodic Table of the Elements)CAS版鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999，和“马奇高等有机化学(March′sAdvanced Organic Chemistry)”，第5版，编者：史密斯(Smith，M.B.)和马奇(March，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即未分支)或分支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳香族的单环烃或双环烃(本文中也称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其具有与分子其余部分的单一连接点。除非另外规定，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在其它实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳香族的单环C3-C6烃，其具有与分子其余部分的单一连接点。适合的脂肪族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文中所使用，术语“桥连双环”是指任何双环环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和，具有至少一个桥键。如由IUPAC所定义，“桥键”为连接两个桥头的原子的未分支链或原子或价键，其中“桥头”为环系统中键结于三个或三个以上骨架原子(不包括氢)的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥连双环基为所属领域所熟知并包括下文所阐述的那些基团，其中各基团在任何可取代的碳或氮原子处连接于分子其余部分。除非另外规定，否则桥连双环基任选地经一或多个如对于脂肪族基所阐述的取代基取代。或者或另外，桥连双环基的任何可取代氮任选地取代。例示性桥连双环包括：
术语“低级烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。例示性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N上经取代的吡咯烷基中))中的一或多者。
如本文中所使用，术语“不饱和”意指部分具有一或多个不饱和单元。
如本文中所使用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如本文所定义的直链或分支链二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链为一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文对于经取代的脂肪族基所述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合的取代基包括下文对于经取代的脂肪族基所述的取代基。
如本文中所使用，术语“环丙烯基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”在单独使用或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用时是指具有总共5到14个环成员的单环或双环环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳香族环并且其中所述系统中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明某些实施例中，“芳基”是指芳环系统，其包括(但不限于)苯基、联苯、萘基、蒽基等等，其可带有一或多个取代基。如本文中所使用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一或多个非芳环稠合的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等等。
术语“杂芳基”和“杂芳(heteroar-)”在单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用时是指如下基团：具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有环状阵列共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子外具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文中所使用，术语“杂芳基”和“杂芳”也包括杂芳环与一或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中连接基或连接点位于杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者都包括任选地取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地取代。
如本文中所使用，术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指稳定的5到7元单环或7-10员双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子外具有一或多个、优选一到四个如上文所定义的杂原子。当提及杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，所述氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N上经取代的吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任一环原子可任选地取代。所述饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且也包括杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地取代。
如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指环部分包括至少一个双键或三键。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选地取代”的部分。一般来说，术语“经取代”无论之前是否有术语“任选地”都意指指定部分的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另有指示，否则“任选地取代”的基团可在所述基团的各可取代位置具有适合的取代基，并且当任何指定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定群组的取代基取代时，各位置处的取代基可相同或不同。本发明所预见的取代基组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的组合。如本文中所使用，术语“稳定”是指当化合物经受允许其制备、检测和在某些实施例中其回收、纯化和用于本文所公开的一或多种目的的条件时实质上不改变。
“任选地取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Rο；-(CH2)0-4ORο；-O(CH2)0-4Rο、-O-(CH2)0-4C(O)ORο；-(CH2)0-4CH(ORο)2；-(CH2)0-4SRο；-(CH2)0-4Ph，其可经Rο取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Rο取代；-CH＝CHPh，其可经Rο取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经Rο取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Rο)2；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)Rο；-N(Rο)C(S)Rο；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)NRο 2；-N(Rο)C(S)NRο 2；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)ORο；-N(Rο)N(Rο)C(O)Rο；-N(Rο)N(Rο)C(O)NRο 2；-N(Rο)N(Rο)C(O)ORο；-(CH2)0-4C(O)Rο；-C(S)Rο；-(CH2)0-4C(O)ORο；-(CH2)0-4C(O)SRο；-(CH2)0-4C(O)OSiRο 3；-(CH2)0-4OC(O)Rο；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRο；-(CH2)0-4SC(O)Rο；-(CH2)0-4C(O)NRο 2；-C(S)NRο 2；-C(S)SRο；-SC(S)SRο、-(CH2)0-4OC(O)NRο 2；-C(O)N(ORο)Rο；-C(O)C(O)Rο；-C(O)CH2C(O)Rο；-C(NORο)Rο；-(CH2)0-45SRο；-(CH2)0-45(O)2Rο；-(CH2)0-45(O)2ORο；-(CH2)0-4O5(O)2Rο；-S(O)2NRο 2；-(CH2)0-45(O)Rο；-N(Rο)S(O)2NRο 2；-N(Rο)S(O)2Rο；-N(ORο)Rο；-C(NH)NRο 2；-P(O)2Rο；-P(O)Rο 2；-OP(O)Rο 2；-OP(O)(ORο)2；SiRο 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Rο)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Rο)2，其中各Rο可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上述定义，两个独立出现的Rο连同介于其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Rο(或两个独立出现的Rο连同介于其间的原子一起形成的环)上的适合的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-25R●、-(CH2)0-25H、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●未经取代或当之前有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Rο的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*是选自氢、C1-6脂肪族基(其可如下文所定义经取代)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选地取代”的基团的邻位可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*是选自氢、C1-6脂肪族基(其可如下文所定义经取代)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或当之前有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括 或其中各独立地为氢、C1-6脂肪族基(其可如下文所定义经取代)、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上述定义，两个独立出现的连同介于其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的适合取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或当之前有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文中所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指如下那些盐：其在正确医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等等，并且与合理的效益/风险比相称。医药学上可接受的盐为所属领域所熟知。举例来说，伯奇(S.M.Berge)等人在制药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细地描述医药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸或与例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸的有机酸或通过使用所属领域中所用的其它方法(例如离子交换)所形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬酯酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。其它医药学上可接受的盐包括(合适时)无毒铵、季铵和使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根的相对离子所形成的胺阳离子。
除非另有规定，否则本文所述的结构也欲包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；举例来说，各不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体，以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另有规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另有规定，否则本文所述的结构也欲包括仅在一或多个同位素增浓原子的存在方面不同的化合物。举例来说，具有本发明结构但氢由氘或氚置换或碳由13C或14C增浓碳置换的化合物在本发明的范围内。所述化合物适用作例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供的化合物的弹头部分R1包含一或多个氘原子。在某些实施例中，所提供的化合物的环B可经一或多个氘原子取代。
如本文中所使用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合于和/或抑制IRAK-4的化合物。在某些实施例中，抑制剂具有小于约50μM，小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM，小于约10nM，或小于约1nM的IC50和/或结合常数。
本发明化合物可系栓于可检测部分。应了解所述化合物适用作成像剂。所属领域的技术人员将认识到可检测部分可通过适合的取代基连接于所提供的化合物。如本文中所使用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接于可检测部分的部分。所述部分为所属领域的技术人员所熟知并包括含有例如羧酸酯基部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分，略举数例。应了解所述部分可直接或通过系栓基团(例如二价饱和或不饱和烃链)连接于所提供的化合物。在一些实施例中，所述部分可通过链接化学(click chemistry)连接。在一些实施例中，所述部分可任选地在铜催化剂存在下通过叠氮化物的1，3-环加成与炔烃连接。使用链接化学的方法为所属领域所已知并包括由罗斯托柴夫(Rostovtsev)等人，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002，41，2596-99和孙(Sun)等人，生物共轭化学(Bioconjugate Chem.)，2006，17，52-57所述的方法。
如本文中所使用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用并且涉及能够被检测的任何部分，例如一级标记和二级标记。例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)的一级标记、质量标签和荧光标记为不经进一步修饰即可被检测的产生信号的报道基团。可检测部分还包括发光和磷光基团。
如本文中所使用，术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以便产生可检测信号的部分，例如生物素和多种蛋白抗原。对于生物素，第二中间物可包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。对于抗原标记，第二中间物可包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其在非放射性荧光共振能量传递(FRET)过程中将能量转移到另一基团，所述第二基团产生检测信号。
如本文中所使用，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指吸收指定激发波长下的光能并发射不同波长下的光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：AlexaFluor染料(Alexa Fluor350、Alexa Fluor488、Alexa Fluor532、Alexa Fluor546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor633、Alexa Fluor660和Alexa Fluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、羧基若丹明(Carboxyrhodamine)6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝(Cascade Blue)、级联黄、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰(Dansyl)、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藻红、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、丽丝胺罗丹明(Lissamine rhodamine)B、海蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘并荧光素(Naphthofluorescein)、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、罗德绿(Rhodol Green)、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X。
如本文中所使用，术语“质量标签”是指使用质谱法(MS)检测技术能够依据其质量而被唯一地检测的任何部分。质量标签的实例包括电泳释放标签(electrophore releasetag)，例如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油酰基]异哌啶酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)核苷酸、二脱氧核苷酸、不同长度和碱基组成的寡核苷酸、寡肽、寡糖和不同长度和单体组成的其它合成聚合物。适当质量范围(100-2000道尔顿)的中性与带电的多种有机分子(生物分子或合成化合物)也可用作质量标签。
如本文中所使用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指包含本发明化合物或其组合物和IRAK蛋白激酶的样品与包含IRAK蛋白激酶但不存在所述化合物或其组合物的相等样品之间的IRAK蛋白激酶活性的可测量变化。
3.例示性实施例的描述：
如上文所述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
各R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R，或R1是选自下式之一：
两个R1基团连同介于其间的原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为任选地取代的环，其选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
各R独立地为氢或任选地取代的基团，其选自C1-6脂肪族基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，或：
同一氮上的两个R基团连同介于其间的原子一起形成除所述氮外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
环B为4-8元部分不饱和碳环稠合环；或具有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代；
m为1-4；
p为0-2；
W为N或-C(R3)-；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH-[Ar]、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
[Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
各L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R或任选地取代的基团，其选自C1-6脂肪族基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
两个-L2(R4)p-R4基团连同介于其间的原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环。
如上文一般所定义，式I的环A基团为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，环A为3-7元饱和碳环。在某些实施例中，环A为环戊基或环己基。在一些实施例中，环A为环己基。
所属领域的技术人员应了解当环A为经二取代的环烷基环时，所述环可具有顺式或反式相对立体化学。在一些实施例中，环A为反-1，4-经二取代的环烷基环。在一些实施例中，环A为反-1，4-经二取代的环己基环。
在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和杂环。在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和杂环。在某些实施例中，环A为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。在一些实施例中，当环A为4-7元饱和杂环时，L1为共价键。在一些实施例中，当环A为4-7元饱和杂环时，L1不为共价键。
如上文一般所定义，式I的n组为0-4。在一些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1-4。在某些实施例中，n为1或2。
如上文一般所定义，式I的各R1基团独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1是选自下式之一：
或
两个R1基团连同介于其间的原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环。
在某些实施例中，R1为R、-OR、-N(R)2、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-SO2N(R)2、Cy或-NRC(O)OR。在一些实施例中，R1为-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH-OH、-CH3、-CH2CH3、-SO2叔丁基、-OH、-C(O)OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH3或-CH2苯基。在某些实施例中，R1是选自下式之一：
在某些实施例中，R1为Cy。在某些实施例中，R1为-N(R)2。例示性R1基团包括表1中所述的基团。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中两个R1基团连同介于其间的原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环。在某些实施例中，相邻碳原子上的两个R1基团一起形成与环A稠合的任选地取代的4-7元环。在其它实施例中，同一碳原子上的两个R1基团一起形成任选地取代的4-7元螺稠合环。在其它实施例中，非相邻碳原子上的两个R1基团一起与环A形成任选地取代的桥连双环。
如上文一般所定义，Cy为任选地取代的环，其选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，Cy为3-7元饱和碳环。在某些实施例中，Cy为含有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和杂环。在某些实施例中，Cy为螺双环7元环。在某些实施例中，Cy为吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基或哌嗪基。
所属领域的技术人员应了解环A的饱和碳上的R1取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心呈(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心呈(S)构型。
如上文一般所定义，式I的L1基团为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换。在一些实施例中，L1为共价键。在其它实施例中，L1为C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换。
在一些实施例中，L1为-NH-(即C1二价烃链，其中亚甲基单元经-NH-置换)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NHC(O)-、-CH2NH-或-NHCH2-。在一些实施例中，L1为-O-。在一些实施例中，L1为-NR-。在一些实施例中，L1为-OCH2-。在一些实施例中，L1为-NRCH2-。例示性L1基团包括表1中所述的基团。
如上文一般所定义，式I的环B基团为4-8元部分不饱和碳环稠合环或具有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环。在一些实施例中，环B为4-8元部分不饱和碳环稠合环。在其它实施例中，环B为具有一或两个氮的4-7元部分不饱和氮杂环稠合环。在一些实施例中，环B为环己二烯并或环戊二烯并稠合环。在其它实施例中，环B为哌啶并稠合环。在一些实施例中，环B为四氢吡喃并稠合环。在一些实施例中，环B为吡咯烷并稠合环。
所属领域的技术人员应了解环B的饱和碳上的取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心呈(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心呈(S)构型。
如上文一般所定义，式I的m组为1-4。在其它实施例中，m为1-4。在某些实施例中，m为1或2。
如上文一般所定义，各L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换。
在某些实施例中，各L2独立地为共价键。在一些实施例中，各L2为C1-3二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-或-SO2-置换。在某些实施例中，L2为亚甲基。在某些实施例中，L2为-CH2-C(O)-。在某些实施例中，L2为经羟基取代的C2烃链(-CH2CH(OH)-)。
如上文一般所定义，各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R或任选地取代的基团，其选自C1-6脂肪族基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：两个-L2(R4)p-R4基团连同介于其间的原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环。
在一些实施例中，各R4独立地为-CN、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或任选地取代的基团，其选自C1-6脂肪族基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在某些实施例中，各R4独立地为-CN、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-NRC(O)R。在某些实施例中，R4为任选地取代的基团，其选自C1-6脂肪族基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在某些实施例中，R4为羟基。在某些实施例中，R4为-C(O)N(R)2。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中两个-L2(R4)p-R4基团连同介于其间的原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环。在某些实施例中，相邻碳原子上的两个-L2-R4基团一起形成与环B稠合的任选地取代的4-7元环。在其它实施例中，同一碳原子上的两个-L2(R4)p-R4基团一起形成任选地取代的4-7元螺稠合环。在其它实施例中，非相邻碳原子上的两个-L2(R4)p-R4基团一起与环B形成任选地取代的桥连双环。
在一些实施例中，任一或多个-L2(R4)p-R4基团独立地选自氘、未经取代的烷基、-CO2R基团和未经取代的杂环基。在一些实施例中，任一或多个-L2(R4)p-R4基团不独立地选自氘、未经取代的烷基、-CO2R基团和未经取代的杂环基。
所属领域的技术人员应了解环B的饱和碳上的-L2(R4)p-R4取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心呈(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心呈(S)构型。
如上文一般所定义，式I的Rz基团为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH-[Ar]、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-OR或-SO2N(R)2。在一些实施例中，Rz为氢。在其它实施例中，Rz为CN、卤素、-N(R)2或-C(O)N(R)2。例示性Rz基团包括表1中所述的基团。
如上文一般所定义，[Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的苯环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的5元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的6元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的吡唑环。
如上文一般所定义，p为0-2。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在某些实施例中，p为2。
在一些实施例中，所述式I化合物不选自以下化合物：
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中环B为环戊二烯并稠合环，并且W为N，由此形成式II化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中R1为下式之一：
由此形成式II-a或II-b化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中m为1，由此形成式III化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、Rz、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中环A为环己基，由此形成式IV化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、Rz、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中n为1且环己基环具有反式立体化学，由此形成式V化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、Rz、R1、R4和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式V化合物，其中Rz为-N(R)2，由此形成式VI化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R、R1、R4和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式VII化合物，其中W1、W2、X1、X2、Y1、Y2和Z1各独立地为氢或氘：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、Rz和R4中的每一者在单独与组合情况下均如上文对于式I所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中W1、W2、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2各独立地为氢或氘：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、Rz和R4中的每一者在单独与组合情况下均如上文对于式I所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中环B为环己二烯并环，W为N，并且Rz为氢，由此形成式IX化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R4、m、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式IX化合物，其中m为1，并且L2以α位连接于噻吩环，由此形成式X化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式IX化合物，其中m为1，并且L2以β位连接于噻吩环，由此形成式XI化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中Rz为氢，并且L2为C2亚烷基，由此形成式XII化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII化合物，其中一个R4为-C(O)NR2，由此形成式XIII化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XIII化合物，其中环A为4-经取代的环己基，由此形成式XIV化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、R、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XIV化合物，其中n为1，并且R1为-NR2，由此形成式XV化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、R、R4和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XV化合物，其中环戊二烯并环上的取代基的立体化学为(R)，并且环己基环上的相对立体化学为反式，由此形成式XVI化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、R、R4和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVI化合物，其中各R4独立地为氢、氟或-OR。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVI化合物，其中L1为-O-。在某些实施例中，本发明提供一种式XVI化合物，其中L1为-NH-。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中Rz为氢，并且L2为C1亚烷基，由此形成式XVII化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVII化合物，其中一个R4为-C(O)NR2，由此形成式XVIII化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVIII化合物，其中环A为4-经取代的环己基，由此形成式XIX化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、R、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XIX化合物，其中n为1，并且R1为-NR2，由此形成式XX化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、R、R4和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XX化合物，其中环戊二烯并环上的取代基的立体化学为(R)，并且环己基环上的相对立体化学为反式，由此形成式XXI化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、R、R4和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXI化合物，其中各R4独立地为氢、氟或-OR。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXI化合物，其中L1为-O-。在某些实施例中，本发明提供一种式XXI化合物，其中L1为-NH-。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中环B为哌啶并环，m为1，并且Rz为氢，由此形成式XXII化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXII化合物，其中L2为一键并且p为0，由此形成式XXIII化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXIII化合物，其中R4为-S(O)2R、-C(O)R或-C(O)N(R)2。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中L1为-O-，由此形成式XXIV化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXIV化合物，其中m为1，由此形成式XXV化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L2、Rz、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXV化合物，其中环A为环己基，由此形成式XXVI化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L2、Rz、R1、R4、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中Rz为-NH-[Ar]，由此形成式XXVII化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中[Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环，并且环A、环B、L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXVII化合物，其中n为1并且环A为1，4-经反式取代的环己基，由此形成式XXVIII化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中[Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环，并且环A、环B、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
如上文一般所述，[Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的苯基。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的5元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的6元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的吡唑环。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXVIII化合物，其中环B为环戊二烯并环，由此形成式XXIX化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXVIII化合物，其中环B为环戊二烯并环，由此形成式XXIX化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXVIII化合物，其中环B为部分不饱和四氢吡喃并稠合环，由此形成式XXX-a、XXX-b、XXX-c或XXX-d中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXVIII化合物，其中环B为部分不饱和哌啶并稠合环，由此形成式XXXI-a、XXXI-b、XXXI-c或XXXI-d中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L0、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXVIII化合物，其中环B为部分不饱和吡咯烷并稠合环，由此形成式XXXII-a、XXXII-b或XXXII-c中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中n为1，环A为经反式取代的环己基，并且环B为部分不饱和四氢吡喃并稠合环，由此形成式XXXIII-a、XXXIII-b、XXXIII-c或XXXIII-d中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、R4、Rz、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中n为1，环A为经反式取代的环己基，并且环B为部分不饱和哌啶并稠合环，由此形成式XXXIV-a、XXXIV-b、XXXIV-c或XXXIV-d中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、R4、Rz、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中n为1，环A为经反式取代的环己基，并且环B为部分不饱和吡咯烷并稠合环，由此形成式XXXV-a、XXXV-b或XXXV-c中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、R4、Rz、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXXIII-a、XXXIII-b、XXXIII-c或XXXIII-d化合物，其中Rz为氢，由此形成式XXXVI-a、XXXVI-b、XXXVI-c或XXXVI-d中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXXIV-a、XXXIV-b、XXXIV-c或XXXIV-d化合物，其中Rz为氢，由此形成式XXXVII-a、XXXVII-b、XXXVII-c或XXXVII-d中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXXV-a、XXXV-b或XXXV-c化合物，其中Rz为氢，由此形成式XXXVIII-a、XXXVIII-b或XXXVIII-c中的一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中W为N，并且Rz为氢，由此形成式I-a化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、环B、L1、L2、W、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者在单独与组合情况下都如上文所定义并描述于本文实施例中。
本发明的例示性化合物如下表1中所示。
表1.例示性化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表1中所示的化合物或其医药学上可接受的盐。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下相信抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧位部分接近于所关注的水有助于此水经所述抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧位部分移置或裂解。在一些实施例中，由抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧位部分置换或裂解的水分子为不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种包含IRAK-4和抑制剂的复合物，其中IRAK-4的至少一个不稳定水经所述抑制剂移置或裂解。在一些实施例中，所选的至少两个不稳定水经所述抑制剂移置或裂解。
4.提供本发明化合物的通用方法
本发明化合物一般可通过所属领域的技术人员已知用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中所详细描述的方法制备或分离。本发明方法和中间物适用于制备如例如2012年12月6日以哈里曼(Harriman)等人的名字提出的美国专利申请案第61/734,133号中所述的化合物，所述案以全文引用的方式并入本文中。
在以下方案中，当描述特定保护基、离去基或转化条件时，所属领域的技术人员应了解其它保护基、离去基和转化条件也适合并涵盖在内。所述基团和转化详细描述于以下文献中：马奇高等有机化学：反应、机理和结构(March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，史密斯(M.B.Smith)和马奇(J.March)，第5版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，2001，综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)，拉罗克(R.C.Larock)，第2版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，1999，和有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，格林(T.W.Greene)和威兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，1999，其中每一者以全文引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，词组“氧保护基”包括例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基为所属领域所熟知并包括有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，格林(T.W.Greene)和威兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，1999中所详细描述的羟基保护基，所述文献以全文引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包括(但不限于)酯、烯丙醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。所述酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包括甲酸酯、甲酸苯甲酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代基戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，例如碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯磺酰基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯和碳酸对硝基苯甲酯。所述硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲醚、苯甲醚、对甲氧基苯甲醚、3，4-二甲氧基苯甲醚、三苯甲醚、叔丁醚、烯丙醚和烯丙氧羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，例如甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、(2-甲氧基乙氧基)甲醚、苯甲氧基甲醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲醚和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的实例包括苯甲醚、对甲氧基苯甲醚(MPM)、3，4-二甲氧基苯甲醚、邻硝基苯甲醚、对硝基苯甲醚、对卤苯甲醚、2，6-二氯苯甲醚、对氰基苯甲醚和2-吡啶甲基醚与4-吡啶甲基醚。
氨基保护基为所属领域所熟知并包括有机合成中的保护基(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，格林(T.W.Greene)和威兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，1999中所详细描述的氨基保护基，所述文献以全文引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包括(但不限于)芳烷基胺、氨基甲酸酯、环酰亚胺、烯丙胺、酰胺等等。所述基团的实例包括叔丁氧羰基(BOC)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等等。在某些实施例中，R10部分的氨基保护基为邻苯二甲酰亚胺基。在其它实施例中，R10部分的氨基保护基为叔丁氧羰基(BOC)。在某些实施例中，氨基保护基为砜(SO2R)。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据以下所示的方案I制备：
方案I
在以上方案I中，n、LG、R1、RA1、RA2、L1、环A和环B中的每一者如上文和下文并以如本文所述的类别和子类所定义。
在一个方面，本发明提供根据以上方案1中所述的步骤制备式G-10的手性化合物的方法。在一些实施例中，在步骤S-1，使含有环B的式G-1的环酮与氰基乙酸酯或其同等物反应，实现缩合和脱水反应，形成式G-2的烯烃。在某些实施例中，所述缩合反应在胺和酸存在下进行。在一些实施例中，碱为HMDS(六甲基二硅氮烷)。在一些实施例中，酸为乙酸。在一些实施例中，所述S-1反应在无其它溶剂下进行。在一些实施例中，环酮为环戊酮。在一些实施例中，环酮为环己酮。在一些实施例中，环酮为吡喃酮。在一些实施例中，RA1为C1-6烷基。在一些实施例中，RA1为乙基。在一些实施例中，RA2为C1-6烷基。在一些实施例中，RA2为乙基。
在一些实施例中，步骤S-2包含使式G-2化合物与元素硫在胺存在下接触，形成式G-3化合物。在一些实施例中，胺为二甲基胺。在一些实施例中，步骤S-2使用醇作为溶剂来进行。在一些实施例中，所述溶剂为乙醇。在一些实施例中，步骤S-1和S-2在没有化合物G-2的中间物纯化下即可进行。
在一些实施例中，步骤S-3包含使式G-3的中间物与甲酰胺接触，形成式G-4的噻吩并嘧啶化合物。在一些实施例中，反应进一步包含使反应混合物与乙酸甲脒接触。
在一些实施例中，步骤S-4包含使式G-4化合物与试剂接触，以便将羟基转化为离去基LG。在一些实施例中，LG为卤素。在一些实施例中，LG为氯。在一些实施例中，LG为磺酸酯基。在一些实施例中，用于将羟基转化为LG的试剂为氧氯化磷。在一些实施例中，步骤S-4在溶剂中进行。在一些实施例中，所述溶剂为乙腈。在一些实施例中，步骤S-4在没有额外溶剂下进行。
在一些实施例中，步骤S-5包含使式G-5化合物与试剂接触，以将酯基转化为羧酸，由此形成式G-6化合物。在一些实施例中，脱酯试剂为碱。在一些实施例中，所述碱为氢氧化锂。在一些实施例中，试剂为酸。在一些实施例中，反应在水性溶剂中进行。在一些实施例中，使用四氢呋喃作为辅溶剂。在一些实施例中，反应混合物进一步包含TEAC(氯化四乙基铵)作为催化剂。在一些实施例中，TEAC以低于化学计量的量存在。在一些实施例中，步骤S-5进一步包含酸化粗反应物，以获得游离酸。
所属领域的技术人员应了解式G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和G-6的化合物含有立体异构中心，并以外消旋混合物形式存在。所属领域的技术人员也应了解，所属领域中已知有多种方法用于分离对映异构体以获得那些化合物的对映异构增浓或对映异构纯异构体，包括(但不限于)手性HPLC、非对映异构盐的分步结晶、动力学酶促解析(例如通过来源于真菌、细菌或动物的脂肪酶或酯酶)，和使用对映异构增浓试剂形成共价非对映异构衍生物。在一些实施例中，式G-5化合物的对映异构体通过脂肪酶作用而解析。
在一些实施例中，步骤S-6包含使式G-6的外消旋化合物与手性试剂接触，形成非对映异构盐的混合物。接着通过适合的方法分离所得非对映异构混合物，获得式G-7化合物。所述适于分离非对映异构混合物的方法为所属领域的技术人员所熟知并包括(但不限于)本文所述的那些方法。应了解，视所用手性试剂而定，可能存在一或多个碱性部分。在某些实施例中，手性碱具有两个碱性部分，例如1，2-二苯基乙-1，2-二胺。在一些实施例中，手性试剂为对映异构增浓单胺。在一些实施例中，手性试剂是选自1-苯乙胺、氨基丁醇、苯基甘氨醇、对甲氧基苯甲基-1-苯乙胺、辛可宁(cinchonine)、对二甲基氨基苯甲基-1-苯乙胺、奎尼定、辛可尼丁(cinchonidine)、奎宁、麻黄素和降麻黄素。在一些实施例中，手性试剂是选自辛可宁、辛可尼丁和麻黄素。在一些实施例中，手性试剂为辛可宁。在一些实施例中，手性试剂为辛可尼丁。在一些实施例中，手性试剂为麻黄素。在一些实施例中，手性试剂为(-)-麻黄素。
因此，所属领域的技术人员应了解式G-6化合物可与所述双功能性手性试剂形成半盐。如本文中所使用，术语“半盐”是指每一分子的手性酸具有两分子的式G-6化合物的加合物。或者，所得盐可具有手性酸与式G-6化合物的一比一混合物。在某些实施例中，本发明提供一种化合物，其包含等摩尔量的手性试剂与式G-6的酸。此外，所属领域的技术人员在解析盐的非对映异构混合物(例如通过分步结晶)后，从结晶部分和从母液都获得对映异构增浓盐。因此，在一些实施例中，本发明提供一种式G-7化合物，其中所述化合物包含一分子呈盐形式的式G-8化合物以及一或多个分子手性试剂。在一些实施例中，式G-7的盐化合物包含一分子式G-8化合物以及一分子手性试剂。在一些实施例中，式G-7的盐化合物为包含两分子式G-8化合物以及一分子二元手性试剂的半盐。在一些实施例中，式G-7化合物为辛可宁盐、辛可尼丁盐或麻黄素盐。
在一些实施例中，手性解析步骤S-6的方法包含使式G-6化合物与手性试剂在溶剂中接触。在一些实施例中，手性试剂是选自辛可宁、辛可尼丁和麻黄素。在一些实施例中，所述溶剂为醇。在一些实施例中，溶剂为异丙醇。在一些实施例中，加热混合物。在一些实施例中，溶液为过饱和溶液。在一些实施例中，用晶体对反应物进行种晶。在一些实施例中，使所得晶体块从异丙醇中再结晶。
当手性试剂为手性胺时，在步骤S-7中，用适合的酸处理式G-7化合物，形成对映异构增浓游离酸化合物G-8。还例如通过使式G-7化合物与适合的酸在适于形成游离酸的溶剂存在下接触来制备本发明的游离酸。所述适合的酸包括强无机酸，即于水中完全解离的酸。在某些实施例中，相对于式G-7化合物，酸的添加量为至少约1摩尔当量并且在其它实施例中添加量为至少约1摩尔当量到约2摩尔当量。所述酸的实例包括无机酸、磺酸和其组合。在一些实施例中，适合的酸为盐酸。在一些实施例中，用于萃取所形成的游离酸的溶剂为有机溶剂。
适于在步骤S-7的游离碱形成期间使用的溶剂的实例包括极性溶剂，例如烷基醇，例如C1到C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、水、二噁烷或THF(四氢呋喃)或其组合。在某些实施例中，适合的溶剂为C1到C4醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、水或其组合。根据本发明的一个方面，在步骤S-7使用盐酸水溶液。根据本发明的另一方面，步骤S-7的游离碱形成在两相溶剂混合物中进行，藉此将式G-8化合物在其形成时萃取于有机层中。因此，适合的两相溶剂混合物包括水性溶剂和不混溶性有机溶剂。所述不混溶性有机溶剂为所属领域的技术人员所熟知并包括卤化烃溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、苯和其衍生物(例如甲苯)、酯(例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯)和醚(例如MTBE、THF和其衍生物、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚)等等。在某些实施例中，步骤S-7的游离酸形成在包含盐酸水溶液和二氯甲烷的两相混合物中进行。在一些实施例中，适合的酸为水溶性酸以使得反应在二氯甲烷与适合的酸水溶液(例如盐酸水溶液)的混合物中进行。
在步骤S-8，移置手性化合物G-8的LG，得到式G-9化合物。在某些实施例中，步骤S-8包含使式G-8化合物与下式化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n如上文和下文并以如本文所述的类别和子类所定义。
在一些实施例中，L1是选自-O-和-NH-，以使得连同填充开放价的氢一起，L1H表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H为-OH。在一些实施例中，L1H为-NH2。
在一些实施例中，n为0-4。在一些实施例中，n为1-4。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为二甲基氨基。在一些实施例中，R1为吗啉基。在一些实施例中，环A为哌啶。在一些实施例中，环A为环己基。在一些实施例中，步骤S-8包含使具有以下结构的式G-8化合物：
与下式化合物接触：
由此形成具有以下结构的式G-9化合物：
在一些实施例中，步骤S-8进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，所述碱为双(三甲基硅烷基)氨基钠。在一些实施例中，反应进一步包含溶剂。在一些实施例中，所述溶剂为THF。
在一些实施例中，步骤S-9包含使式G-9化合物与酰胺化试剂系统接触，由此形成式G-10化合物。在一些实施例中，酰胺化试剂系统包含亚硫酰氯和氨。在一些实施例中，步骤S-9进一步包含使用溶剂。在一些实施例中，所述溶剂为甲醇。在一些实施例中，步骤S-9包含使式G-9化合物首先与活化试剂接触，其次与氨接触。在一些实施例中，所述活化试剂为亚硫酰氯。
如本文中所使用，术语“非对映异构盐”是指式G-6的手性化合物与手性碱的加合物。
如本文中所使用，术语“对映异构盐”是指经解析的式G-8的手性化合物的盐，其中所述式G-8化合物以一种对映异构体增浓。如本文中所使用，术语“对映异构性增浓”表示一种对映异构体占制剂的至少80％或85％。在某些实施例中，术语对映异构性增浓表示制剂的至少90％为对映异构体之一。在其它实施例中，所述术语表示制剂的至少95％为对映异构体之一。在其它实施例中，所述术语表示制剂的至少98％为对映异构体之一。
在某些实施例中，其中Rz为[Ar]-NH-的本发明化合物一般根据以下所述的方案II制备：
方案II
在以上方案I中，n、[Ar]、LG、R1、RA1、RA2、L1、环A和环B中的每一者如上文和下文并以如本文所述的类别和子类所定义。
在一个方面，本发明提供根据以上方案1中所述的步骤制备式H-10的手性化合物的方法。在一些实施例中，在步骤S-1，使含有环B的式H-1的环酮与氰基乙酸酯或其同等物反应，实现缩合和脱水反应，形成式H-2的烯烃。在某些实施例中，所述缩合反应在胺和酸存在下进行。在一些实施例中，碱为HMDS(六甲基二硅氮烷)。在一些实施例中，酸为乙酸。在一些实施例中，所述S-1反应在无其它溶剂下进行。在一些实施例中，环酮为环戊酮。在一些实施例中，环酮为环己酮。在一些实施例中，环酮为吡喃酮。在一些实施例中，RA1为C1-6烷基。在一些实施例中，RA1为乙基。在一些实施例中，RA2为C1-6烷基。在一些实施例中，RA2为乙基。
在一些实施例中，步骤S-2包含使式H-2化合物与元素硫在胺存在下接触，形成式H-3化合物。在一些实施例中，胺为二甲基胺。在一些实施例中，步骤S-2使用醇作为溶剂来进行。在一些实施例中，所述溶剂为乙醇。在一些实施例中，步骤S-1和S-2在不进行化合物H-2的中间物纯化下进行。
在一些实施例中，步骤S-3包含使式H-3的中间物与甲酰胺接触，形成式H-4的噻吩并嘧啶化合物。在一些实施例中，反应进一步包含使反应混合物与乙酸甲脒接触。
在一些实施例中，步骤S-4包含使式H-4化合物与试剂接触，将羟基转化为离去基LG，由此形成式H-5化合物。在一些实施例中，LG为卤素。在一些实施例中，LG为氯。在一些实施例中，LG为磺酸酯基。在一些实施例中，用于将羟基转化为LG的试剂为氧氯化磷。在一些实施例中，步骤S-4在溶剂中进行。在一些实施例中，所述溶剂为乙腈。在一些实施例中，步骤S-4在无其它溶剂下进行。
在一些实施例中，步骤S-5包含使式H-5化合物与试剂接触，将酯基转化为羧酸，由此形成式H-6化合物。在一些实施例中，脱酯试剂为碱。在一些实施例中，所述碱为氢氧化锂。在一些实施例中，所述试剂为酸。在一些实施例中，反应在水性溶剂中进行。在一些实施例中，使用四氢呋喃作为辅溶剂。在一些实施例中，反应混合物进一步包含TEAC(氯化四乙基铵)作为催化剂。在一些实施例中，TEAC以低于化学计量的量存在。在一些实施例中，步骤S-5进一步包含酸化粗反应物，获得游离酸。
所属领域的技术人员应了解，式H-1、H-2、H-3、H-4、H-5和H-6的化合物含有立体异构中心，并以外消旋混合物形式存在。所属领域的技术人员也应了解，所属领域中已知有多种方法用于分离对映异构体以获得那些化合物的对映异构增浓或对映异构纯异构体，包括(但不限于)手性HPLC、非对映异构盐的分步结晶、动力学酶促解析(例如通过来源于真菌、细菌或动物的脂肪酶或酯酶)，和使用对映异构增浓试剂形成共价非对映异构衍生物。在一些实施例中，式H-5化合物的对映异构体通过脂肪酶作用而解析。
在一些实施例中，步骤S-6包含使式H-6的外消旋化合物与手性试剂接触，形成非对映异构盐的混合物。接着通过适合的方法分离所得非对映异构混合物，获得式H-7化合物。所述适于分离非对映异构混合物的方法为所属领域的技术人员所熟知并包括(但不限于)本文所述的那些方法。应了解，视所用手性试剂而定，可能存在一或多个碱性部分。在某些实施例中，手性碱具有两个碱性部分，例如1，2-二苯基乙-1，2-二胺。在一些实施例中，手性试剂为对映异构增浓单胺。在一些实施例中，手性试剂是选自1-苯乙胺、氨基丁醇、苯基甘氨醇、对甲氧基苯甲基-1-苯乙胺、辛可宁、对二甲基氨基苯甲基-1-苯乙胺、奎尼定、辛可尼丁、奎宁、麻黄素和降麻黄素。在一些实施例中，手性试剂是选自辛可宁、辛可尼丁和麻黄素。在一些实施例中，手性试剂为辛可宁。在一些实施例中，手性试剂为辛可尼丁。在一些实施例中，手性试剂为麻黄素。在一些实施例中，手性试剂为(-)-麻黄素。
因此，所属领域的技术人员应了解式H-6化合物可与所述双功能性手性试剂形成半盐。如本文中所使用，术语“半盐”是指每一分子手性酸具有两分子式H-6化合物的加合物。或者，所得盐可具有手性酸与式H-6化合物的一比一混合物。在某些实施例中，本发明提供一种化合物，其包含等摩尔量的手性试剂与式H-6的酸。此外，所属领域的技术人员在解析盐的非对映异构混合物(例如通过分步结晶)后，从结晶部分和从母液都获得对映异构增浓盐。因此，在一些实施例中，本发明提供一种式H-7化合物，其中所述化合物包含一分子呈盐形式的式H-8化合物以及一或多个分子手性试剂。在一些实施例中，式H-7的盐化合物包含一分子式H-8化合物以及一分子手性试剂。在一些实施例中，式H-7的盐化合物为包含两分子式H-8化合物以及一分子二元手性试剂的半盐。在一些实施例中，式H-7化合物为辛可宁盐、辛可尼丁盐或麻黄素盐。
在一些实施例中，手性解析步骤S-6的方法包含使式H-6化合物与手性试剂在溶剂中接触。在一些实施例中，手性试剂是选自辛可宁、辛可尼丁和麻黄素。在一些实施例中，所述溶剂为醇。在一些实施例中，溶剂为异丙醇。在一些实施例中，加热混合物。在一些实施例中，溶液为过饱和溶液。在一些实施例中，用晶体对反应物进行种晶。在一些实施例中，使所得晶体块从异丙醇中再结晶。
当手性试剂为手性胺时，在步骤S-7中，用适合的酸处理式H-7化合物，形成对映异构增浓游离酸化合物H-8。还例如通过使式H-7化合物与适合的酸在适于形成游离酸的溶剂存在下接触来制备本发明的游离酸。所述适合的酸包括强无机酸，即于水中完全解离的酸。在某些实施例中，相对于式H-7化合物，酸的添加量为至少约1摩尔当量并且在其它实施例中添加量为至少约1摩尔当量到约2摩尔当量。所述酸的实例包括无机酸、磺酸和其组合。在一些实施例中，适合的酸为盐酸。在一些实施例中，用于萃取所形成的游离酸的溶剂为有机溶剂。
适于在步骤S-7的游离碱形成期间使用的溶剂的实例包括极性溶剂，例如烷基醇，例如C1到C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、水、二噁烷或THF(四氢呋喃)或其组合。在某些实施例中，适合的溶剂为C1到C4醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、水或其组合。根据本发明的一个方面，在步骤S-7使用盐酸水溶液。根据本发明的另一方面，步骤S-7的游离碱形成在两相溶剂混合物中进行，藉此将式H-8化合物在其形成时萃取于有机层中。因此，适合的两相溶剂混合物包括水性溶剂和不混溶性有机溶剂。所述不混溶性有机溶剂为所属领域的技术人员所熟知并包括卤化烃溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、苯和其衍生物(例如甲苯)、酯(例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯)和醚(例如MTBE、THF和其衍生物、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚)等等。在某些实施例中，步骤S-7的游离酸形成在包含盐酸水溶液和二氯甲烷的两相混合物中进行。在一些实施例中，适合的酸为水溶性酸以使得反应在二氯甲烷与适合的酸水溶液(例如盐酸水溶液)的混合物中进行。
在步骤S-8，移置手性化合物H-8的LG，得到式H-9化合物。在某些实施例中，步骤S-8包含使式H-8化合物与下式化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n如上文和下文并以如本文所述的类别和子类所定义。
在一些实施例中，L1是选自-O-和-NH-，以使得连同填充开放价的氢一起，L1H表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H为-OH。在一些实施例中，L1H为-NH2。
在一些实施例中，n为0-4。在一些实施例中，n为1-4。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为二甲基氨基。在一些实施例中，R1为吗啉基。在一些实施例中，环A为哌啶。在一些实施例中，环A为环己基。
在一些实施例中，步骤S-8进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，所述碱为双(三甲基硅烷基)氨基钠。在一些实施例中，反应进一步包含溶剂。在一些实施例中，所述溶剂为THF。
在一些实施例中，步骤S-9包含使式H-9化合物与式[Ar]-NH2的化合物接触，由此形成式H-10化合物。在一些实施例中，步骤S-9进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，步骤S-9进一步包含使反应混合物与钯催化剂接触。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的苯环。在一些实施例中，[Ar]为任选地取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]为含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地取代的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，步骤S-10包含使式H-10化合物与酰胺化试剂系统接触，由此形成式H-11化合物。在一些实施例中，酰胺化试剂系统包含亚硫酰氯和氨。在一些实施例中，步骤S-10进一步包含使用溶剂。在一些实施例中，所述溶剂为甲醇。在一些实施例中，步骤S-10包含使式H-10化合物首先与活化剂接触，其次与氨接触。在一些实施例中，所述活化剂为亚硫酰氯。
如本文中所使用，术语“非对映异构盐”是指式H-6的手性化合物与手性碱的加合物。
如本文中所使用，术语“对映异构盐”是指经解析的式H-8的手性化合物的盐，其中所述式H-8化合物以一种对映异构体增浓。如本文中所使用，术语“对映异构性增浓”表示一种对映异构体占制剂的至少80％或85％。在某些实施例中，术语对映异构性增浓表示制剂的至少90％为对映异构体之一。在其它实施例中，所述术语表示制剂的至少95％为对映异构体之一。在其它实施例中，所述术语表示制剂的至少98％为对映异构体之一。
所属领域的技术人员应了解，本发明化合物中存在的多种官能团(例如脂肪族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可通过所属领域中熟知的技术相互转化，包括(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合。“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编者：史密斯(Smith，M.B.)和马奇(March，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001，其以全文引用的方式并入本文中。所述相互转化可能需要一或多种上述技术，并且下文在范例中描述用于合成本发明化合物的某些方法。
5.用途、调配和投药
医药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其医药学上可接受的衍生物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中化合物的量使得可有效地可测量地抑制生物样品或患者体内IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量使得可有效地可测量地抑制生物样品或患者体内IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物经调配用于投与需要所述组合物的患者。在一些实施例中，本发明组合物经调配用于经口投与患者。
如本文中所使用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，并且最优选为人类。
术语“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏用其调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶状二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。
“医药学上可接受的衍生物”意指在投与接受者后能够直接或间接地提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文中所使用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也为IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂。
本发明组合物可经口、不经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式储集器投与。如本文中所使用，术语“不经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输液技术。所述组合物优选经口、腹膜内或静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油质悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂也可为于无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受媒剂和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。例如油酸和其甘油酯衍生物的脂肪酸适用于制备可注射剂，如尤其呈聚氧乙基化形式的天然医药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油)一般。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于调配医药学上可接受的剂型，包括乳液和悬浮液。其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂也可用于调配的目的。
本发明医药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在供经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加例如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。需要时，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明医药学上可接受的组合物可以用于直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体并因此将在直肠中熔融以释放药物。所述材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明医药学上可接受的组合物也可局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时。容易针对这些区域或器官的每一者制备适合的局部调配物。
针对下肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适合的灌肠剂调配物实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的医药学上可接受的组合物可调配于含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合软膏中。用于局部投与本发明化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的医药学上可接受的组合物可调配于含有悬浮或溶解于一或多种医药学上可接受的载剂中的活性组分的适合洗剂或乳膏中。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的医药学上可接受的组合物可在有或无例如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂存在下调配为于pH值经调节的等张无菌生理盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于pH值经调节的等张无菌生理盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，医药学上可接受的组合物可调配于例如矿脂等软膏中。
本发明医药学上可接受的组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入投与。所述组合物根据医药调配技术中所熟知的技术制备，并可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂而制备为于生理盐水中的溶液。
最优选地，本发明医药学上可接受的组合物经调配用于经口投药。所述调配物可与食物一起或不与食物一起投与。在一些实施例中，本发明医药学上可接受的组合物不与食物一起投与。在其它实施例中，本发明医药学上可接受的组合物与食物一起投与。
可与载剂材料组合产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗宿主、特定投药模式而变化。优选地，所提供的组合物应经调配以使得可向接受这些组合物的患者投与0.01-100毫克/公斤体重/天的抑制剂。
还应了解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重性。组合物中本发明化合物的量还将视组合物中的特定化合物而定。
化合物和医药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。
由本文所述的化合物和组合物抑制和本文所述的方法适用于针对的激酶的实例包括白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的激酶，其成员包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4或其突变体。李(Li)等人，“IRAK-4：具有IRAK激酶特性的IRAK家族的一名新成员(IRAK-4：A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase)”，美国科学院院报(PNAS)2002，99(8)，5567-5572，弗兰纳里(Flannery)等人，“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的关键调节剂(The interleukin-1receptor-associated kinases：Critical regulators of innate immune signaling)”生物制药(Biochem Pharm)2010，80(12)，1981-1991，其以全文引用的方式并入本文中。
在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的活性可在体外、在体内或在细胞系中分析。体外分析包括测定对活化的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的磷酸化活性和/或随后的功能性结果或ATP酶活性的抑制的分析。或者，体外分析定量抑制剂结合于IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的能力。抑制剂结合可通过在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4复合物和测定所结合的放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可通过操作竞争实验来测定，其中将新抑制剂与结合于已知放射性配体的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4一起培育。适用于分析IRAK-4抑制剂的代表性体外和体内分析包括例如以下文献中所描述和公开的分析：金(Kim)等人，“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天免疫中的关键作用(A critical role for IRAK4kinase activity in Toll-likereceptor-mediated innate immunity)”，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007204(5)，1025-1036；莱巴肯(Lebakken)等人，“表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合分析(AFluorescence Lifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors)”，生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen.)2007，12(6)，828-841；马斯凯拉(Maschera)等人，“酶促无活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of an enzymaticallyinactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB)”，生物化学学报(Biochem.J.)1999，339，227-231；宋(Song)等人，“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在控制人类细胞中的发炎细胞因子的表达中是多余的(The kinaseactivities of interleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1and 4are redundant in thecontrol of inflammatory cytokine expression in human cells)”，分子免疫学(Mol.Immunol.)2009，46，1458-1466，其中每一者以全文引用的方式并入本文中。用于分析本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件如以下实例中所阐述。
IRAK家族的经最充分表征的成员为丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4与从Toll样受体(TLR)和Toll/IL-1受体(TIR)传导先天免疫反应信号有关。
先天免疫性通过用TLR辨识病原体相关分子模式来检测病原体，接着与适应性免疫反应有关。TLR辨识微生物与内源性分子的保守性结构。辨识细菌和真菌组分的TLR位于细胞表面上，而辨识病毒或微生物核酸的TLR定位于例如内体和吞噬体的细胞内膜。细胞表面TLR可由小分子和抗体靶向，而细胞内TLR需要由寡核苷酸靶向。
TLR通过上调多个目标细胞中的发炎性基因的表达来介导先天免疫反应。参见例如森(Sen)等人，“双链RNA进行的转录信号传导：的作用(Transcriptional signaling bydouble-stranded RNA：role of TLR3)”，细胞因子与生长因子评论(Cytokine&GrowthFactor Rev.)2005，16，1-14，其以全文引用的方式并入本文中。虽然TLR介导的发炎反应对于先天免疫性和宿主对感染的防御至关重要，但不受控制的发炎对于宿主有害，其导致败血症和慢性发炎性疾病，例如慢性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化症、癌症、自体免疫病症(例如类风湿性关节炎、狼疮)、哮喘、牛皮癣和发炎性肠病。
在结合配体后，大多数TLR通过TIR域募集接附分子MyD88，从而介导MyD88依赖性通路。MyD88接着募集IRAK-4，其与核因子-κB(NF-κB)、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶和干扰素调控因子级联啮合并引起促炎性细胞因子的诱导。NF-κB的活化引起发炎性细胞因子和趋化因子，例如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8的诱导。已显示IRAK-4的激酶活性在TLR介导的免疫和发炎性反应中起关键作用。IRAK4为由白介素-1受体(IL-1R)、白介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)和Toll样受体(TLR)协调的先天免疫反应的关键介体。已显示IRAK-1和/或IRAK-4活性的不活化导致回应于IL-1和TLR配体的刺激的细胞因子和趋化因子的产生减弱。参见例如皮卡德(Picard)等人，“缺乏IRAK-4和MyD88的患者的临床特征和结构(Clinical features and outcome of patients withIRAK-4and MyD88deficiency)”，医学(Medicine)(巴尔的摩(Baltimore))，2010，89(6)，043-25；李(Li)，“TLR/IL-1R信号传导中的IRAK4：可能的临床应用(IRAK4in TLR/IL-1Rsignaling：Possible clinical applications)”，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunology)2008，38：614-618；科恩(Cohen)等人，“靶向蛋白激酶以发展消炎药(Targeting protein kinases forthe development of anti-inflammatory drugs)”，细胞生物学新见(Curr.Opin.Cell Bio.)2009，21：317-324；弗兰纳里(Flannery)等人，“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的关键调节剂(The interleukin-1receptor-associated kinases：Critical regulators of innateimmune signalling)”，生物制药(Biochem.Pharm.)2010，80(12)，1981-1991；高替帕蒂(Gottipati)等人，“IRAK1：先天免疫的关键信号传导介体(IRAK1：A critical signalingmediator of innate immunity)”，细胞信号传导(Cellular Signaling)2008，20，269-276；金(Kim)等人，“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天免疫中的关键作用(A critical rolefor IRAK4kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity)”，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007204(5)，1025-1036；库兹扎克-霍尔波(Koziczak-Holbro)等人，“IRAK-4激酶活性为白介素-1(IL-1)受体和Toll样受体7介导的信号传导和基因表达所需(IRAK-4Kinase Activity Is Required for Interleukin-1(IL-1)Receptor-and Toll-like Receptor7-mediated Signaling and Gene Expression)”，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2007，282(18)，13552-13560；库伯-穆莱(Kubo-Murai)等人，“IRAK-1依赖于IRAK-4的降解是TLR介导的NF-κB活化的负反馈信号(IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1is a NegativeFeedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation)”，生物化学杂志(J.Biochem.)2008，143，295-302；马斯凯拉(Maschera)等人，“酶促无活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpres sion of an enzymatically inactiveinterleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB)”，生物化学学报(Biochem.J.)1999，339，227-231；林(Lin)等人，“TLR/IL-1R信号传导中MyD88-IRAK4-IRAK2复合物中的螺旋组合件(Helical assembly in theMyD88-IRAK4-IRAK2complex in TLR/IL-1R signalling)”，自然(Nature)2010，465(17)，885-891；铃木(Suzuki)等人，“IRAK-4作为先天免疫中重要的TIR信号传导介体(IRAK-4as the central TIR signaling mediator in innate immunity)”，免疫学趋势(TRENDS inImmunol.)2002，23(10)，503-506；铃木(Suzuki)等人，“缺乏IRAK-4的小鼠中白介素-1和Toll样受体信号传导的严重受损(Severe impairment of interleukin-1and Toll-likereceptor signalling in mice lacking IRAK-4)”，自然(Nature)2002，416，750-754；斯网特克(Swantek)等人，“IL-1受体相关激酶调控宿主对内毒素的反应性(IL-1Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin)”，免疫学杂志(J.Immunol.)2000，164，4301-4306；轩尼诗(Hennessy，E.)等人，“靶向Toll样受体：新兴疗法？(Targeting Toll-like receptors：emerging therapeutics？)”自然综述(Nature Reviews)，第9卷，第293-307页(2010)；达纳瑞罗(Dinarello，C.)“白介素-18和发炎疾病的发病机制(Interleukin-18and the Pathogenesis of Inflammatory Di seases)”，肾脏学研讨会(Seminars in Nephrology)，第27卷，第1期，第98-114页(2007)，其中每一者以全文引用的方式并入本文中。事实上，表达催化无活性突变型IRAK-4蛋白的敲低小鼠完全抵抗败血性休克并显示IL-1活性减弱。此外，在关节炎模型中这些小鼠抵抗关节和骨骼发炎/破坏，表明可靶向IRAK-4以治疗慢性发炎。此外，虽然IRAK-4似乎对于针对一些化脓菌的儿童期免疫性极重要，但已经显示其在成人针对大多数感染的保护性免疫性中起多余作用，如由一项研究所证明，其中缺乏IRAK-4活性的14岁以上患者展现无侵入性感染。科恩(Cohen)等人，“靶向蛋白激酶以发展消炎药(Targeting protein kinases for thedevelopment of anti-inflammatory drugs)”，细胞生物学新见(Curr.Opin.Cell Bio.)2009，21：317-324；库(Ku)等人，“IRAK-4缺乏的儿童中细菌感染的选择性倾向：IRAK-4依赖性TLR在保护性免疫中是多余的(Selective predisposition to bacterial infections inIRAK-4-deficient children：IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protectiveimmunity)”，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007，204(10)，2407-2422；皮卡德(Picard)等人，“遗传的人类IRAK-4缺乏：更新(Inherited human IRAK-4deficiency：an update)”，免疫学研究(Immunol.Res.)2007，38，347-352；宋(Song)等人，“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在控制人类细胞中的发炎细胞因子的表达中是多余的(Thekinase activities of interleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1and 4are redundant inthe control of inflammatory cytokine expression in human cells)”，分子免疫学(Mol.Immunol.)2009，46，1458-1466；罗科兹(Rokosz，L.)等人，“激酶抑制剂作为慢性发炎和免疫学疾病的药物：进展与挑战(Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory andimmunological diseases：progress and challenges)”，治疗目标专家评论(Expert Opinions onTherapeutic Targets)，12(7)，第883-903页(2008)；基尔林(Gearing，A.)“靶向toll样受体以发展药物：商业方法的概述(Targeting toll-like receptors for drug development：asummary of commercial approaches)”，免疫学与细胞生物学(Immunology and CellBiology)，85，第490-494页(2007)；达纳瑞罗(Dinarello，C.)“IL-1：发现、争论和未来方向(IL-1：Discoveries，controversies and future directions)”，欧洲免疫学杂志(EuropeanJournal ofImmunology)，40，第595-653页(2010)，其中每一者以全文引用的方式并入本文中。因为TLR活化触发IRAK-4激酶活性，所以IRAK-4抑制提供用于治疗无数疾病中的发炎的潜在原因的吸引人的目标。
代表性IRAK-4抑制剂包括例如以下文献中所描述和公开的IRAK-4抑制剂：布克莱(Buckley)等人，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008，18，3211-3214；布克莱(Buckley)等人，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008，18，3291-3295；布克莱(Buckley)等人，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008，18，3656-3660；鲍威尔(Powers)等人，“白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现与初始SAR(Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1receptor-associated kinase-4)”，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2006，16，2842-2845；威格(Wng)等人，“针对发炎的IRAK-4抑制剂(IRAK-4Inhibitors forInflammation)”，医药化学当前论题(Curr.Topics in Med.Chem.)2009，9，724-737，其中每一者以全文引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状、延缓其发作或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已经发展出一或多种症状后投与。在其它实施例中，治疗可在不存在症状时投与。举例来说，治疗可在症状发作前投与易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传或其它易感性因素)。治疗也可在症状已消退后继续进行，例如以预防或延缓其复发。
所提供的化合物为IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中一或多者的抑制剂并且因此适用于治疗一或多种与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中一或多者的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗IRAK-1介导、IRAK-2介导和/或IRAK-4介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。
如本文中所使用，术语“IRAK-1介导”、“IRAK-2介导”和/或“IRAK-4介导”的病症、疾病和/或病状意指已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的一或多种疾病或减轻其严重性。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢障碍、与器官移植相关的病状、免疫缺乏病症、破坏性骨骼病症、增生性病症、传染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发性血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理学免疫病状、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明方法治疗的疾病和病状包括(但不限于)患者的癌症(参见例如恩格(Ngo，V.)等人，“人类淋巴瘤中的致瘤活性MYD88突变(Oncogenically active MYD88mutations in human lymphoma)”，自然(Nature)，第000卷，第1-7页(2010)；李斯特(Lust，J.)等人，“通过以白介素1β诱发的白介素6产生和骨髓瘤增生组分为目标，诱发冒烟型或惰性多发性骨髓瘤患者中慢性疾病病况(Induction of a Chronic Disease State in patientsWith Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by Targeting Interleukin 1β-InducedInterleukin 6Production and the Myeloma Proliferative Component)”，梅奥诊所记录(MayoClinic Proceedings)，84(2)，第114-122页(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病(例如狼疮)(参见例如达纳瑞罗(Dinarello，C.)“白介素-18和发炎疾病的发病机制(Interleukin-18and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases)”，肾脏学研讨会(Seminars in Nephrology)，第27卷，第1期，第98-114页(2007)；科恩(Cohen)等人，“靶向蛋白激酶以发展消炎药(Targeting protein kinases for the development ofanti-inflammatory drugs)”，细胞生物学新见(Curr.Opin.Cell Bio.)2009，21：317-324)和类风湿性关节炎(参见例如盖耶(Geyer，M.)等人，“风湿疾病中抗白介素-1疗法的实际情形(Actual status of antiinterleukin-1therapies in rheumatic diseases)”，风湿病学新见(CurrentOpinion in Rheumatology)，22，第246-251页(2010))、自体发炎性综合症(参见例如霍夫曼(Hoffman，H.)等人，“列洛西普(白介素-1捕捉剂)在隐热蛋白相关的周期性综合症患者中的功效与安全性(Efficacy and Safety of Rilonacept(Interleukin-1Trap)in Patients withCryopyrin-Associated Periodic Syndromes)”，关节炎与风湿病(Arthritis&Rheumatism)，第58卷，第8期，第2443-2452页(2008))、动脉粥样硬化、牛皮癣、过敏性病症、发炎性肠病(参见例如卡里奥(Cario，E.)“Toll样受体对发炎性肠病的治疗影响：多刃剑(Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases：AMultiple-edged Sword)”，发炎性肠病(Inflamm.Bowel Dis.)，14，第411-421页(2008))、发炎(参见例如达纳瑞罗(Dinarello，C.)“白介素1与白介素18作为发炎和衰老过程的介体(Interleukin 1and interleukin 18as mediators of inflammation and the aging process)”，美国临床营养学杂志(The American Journal of Clinical Nutrition)，83，第447S-455S页(2006))、急性和慢性痛风和痛风性关节炎(参见例如特克尔陶布(Terkeltaub，R).“痛风的更新：新颖治疗策略与选择(Update on gout：new therapeutic strategies and options)”，自然(Nature)第6卷，第30-38页(2010)；威文(Weaver，A.)“痛风流行病学(Epidemiologyof gout)”，克利夫兰临床医学杂志(Cleveland Clinic Journal of Medicine)，第75卷，增刊5，第S9-S12页(2008)；达尔贝斯(Dalbeth，N.)等人，“高尿酸血与痛风：技术发展水平与未来远景(Hyperuricaemia and gout：state of the art and future perspectives)”，风湿性疾病年报(Annals ofRheumatic Diseases)，69，第1738-1743页(2010)；马蒂农(Martinon，F.)等人，“痛风相关的尿酸结晶活化NALP3发炎(Gout-associated uric acid crystals activatethe NALP3inflammasome)”，自然(Nature)第440卷，第237-241页(2006)；索(So，A.)等人，“急性痛风中阿那白滞素抑制IL-1的初步研究(A pilot study of IL-1inhibition byanakinra in acute gout)”，关节炎研究与治疗(Arthritis Research&Therapy)，第9卷，第2期，第1-6页(2007)；特克尔陶布(Terkeltaub，R)等人，“白介素1抑制剂列洛西普在慢性痛风性关节炎的治疗中：安慰剂控制、单一顺序交叉、非随机化、单盲初步研究的结果(The interleukin 1inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis：results of aplacebo-controlled，monosequence crossover，non-randomised，single-blind pilot study)”，风湿性疾病年报(Annals ofRheumatic Diseases)，68，第1613-1617页(2009)；托雷斯(Torres，R.)等人，“在痛风性关节炎的新颖动物模型中痛觉过敏、滑膜炎和多个发炎生物标记物被白介素1抑制遏制(Hyperalgesia，synovitis and multiple biomarkers of inflammation aresuppressed by interleukin 1inhibition in a novel animal model of gouty arthritis)”，风湿性疾病年报(Annals of Rheumatic Diseases)，68，第1602-1608页(2009))、神经病症、代谢综合症(参见例如曲塞德(Troseid，M.)“白介素-18在代谢综合症中的作用(The role ofinterleukin-18in the metabolic syndrome)”，心血管糖尿病学(Cardiovascular Diabetology)，9：11，第1-8页(2010))、免疫缺乏病症(例如AIDS和HIV)(参见例如y伊奈罗(Iannello，A.)等人，“白介素-18在AIDS的发展与发病机理中的作用(Role of Interleukin-18in theDevelopment and Pathogenesis of AIDS)，”艾滋病综述(AIDS Reviews)，11，第115-125页(2009))、破坏性骨骼病症(参见例如轩尼诗(Hennessy，E.)等人，“靶向Toll样受体：新兴疗法？(Targeting Toil-like receptors：emerging therapeutics？)”自然综述(Nature Reviews)，第9卷，第293-307页(2010))、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)(参见例如曲恩(Treon)等人，“全基因组测序揭露在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中具有致癌活性的广泛表达的突变(MYD88L265P)(Wholegenome sequencing reveals a widely expressed mutation(MYD88L265P)with oncogenicactivity inMacroglobulinemia)”第53届ASH年会(53rdASH AnnualMeeting)；徐(Xu)等人，“全基因组测序揭露的MYD88(L256P)中的体细胞变异体将淋巴浆细胞性淋巴瘤与边缘区淋巴瘤予以区分(A somatic variant in MYD88(L256P)revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphoma frommarginal zone lymphomas)”第53届ASH年会(53rdASH Annual Meeting)；杨(Yang)等人，“在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中破坏MYD88通路信号传导会导致组成性IRAK1、NK-kB和JAK/STATD信号传导的丧失并诱发表达MYD88L265P突变的细胞进行细胞凋亡(Disruption of MYD88pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1，NK-kBand JAK/STAT signaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88L265Pmutation inMacroglobulinemia)”第53届ASH年会(53rdASH AnnualMeeting)；入山(Iriyama)等人，“在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中CD79B、CARD11、MYD88和EZH2基因的基因突变的临床意义(Clinical significance of genetic mutations ofCD79B，CARD11，MYD88，and EZH2genes in diffuse large B-cell lymphoma patients)”第53届ASH年会(53rdASH Annual Meeting)；传染性疾病、与细胞死亡相关的病状、涉及T细胞活化的病理学免疫病状和CNS病症。在一个实施例中，用本发明化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物以可测量地抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4和/或IRAK1和IRAK4激酶活性的量存在。
本发明化合物适用于治疗选自由以下组成的群组的增生性疾病：脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨骼或甲状腺的良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、癌瘤，肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkins)和非霍奇金氏病(Non-Hodgkins)、乳房癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、郁积型顽性多发性骨髓瘤或恶性血液病(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞原淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾脏边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的增生性疾病为MyD88驱动病症。在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的MyD88驱动病症是选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的增生性疾病为IL-1驱动病症。在一些实施例中，所述IL-1驱动病症为郁积型顽性多发性骨髓瘤。
本发明化合物适用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，例如使得组织损坏、气管发炎、支气管过度反应、重塑或疾病进展减少。本发明适用的发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘与外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也应理解为涵盖治疗例如年龄小于4或5岁的个体，所述个体展现喘息症状并已诊断或可诊断为“喘息婴儿”，一种已确认的受极大医学关注的患者类别并且现在通常鉴别为初生或早期哮喘患者。
本发明化合物适用于治疗异种免疫疾病。所述异种免疫疾病的实例包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏性反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼部过敏)、I型过敏症、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
在治疗哮喘中的预防性功效将由例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重性降低、肺功能改善或气管过度反应改善来证明。其可进一步由对于其它症状疗法的需求降低来证明，所述症状疗法例如用于或意图限制或抑制其进行时的症状发作，例如消炎或支气管扩张疗法。在哮喘中的预防性益处在易发生“晨降(morningdipping)”的个体中尤为明显。“晨降”为公认的哮喘综合症，常见于大多数哮喘患者并且特征为哮喘发作，例如出现于上午约4点到6点之间，即在通常实质上距任何先前投与的症状哮喘疗法相隔时间较长的时间。
本发明化合物可用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病和病状，并且所述疾病和病状包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性气管疾病或慢性阻塞性肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及因其它药物疗法(尤其其它吸入式药物疗法)而发生的气管过度反应加重。本发明也可适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性肺病，通常为职业性肺病，常伴随有气管阻塞，不论慢性或急性，并由反复吸入灰尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁质沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
对于其消炎活性，尤其关于嗜伊红血球活化的抑制，本发明化合物也适用于治疗嗜伊红血球相关病症，例如嗜伊红血球增多，尤其为嗜伊红血球相关的气管病症(例如涉及肺组织的病态嗜伊红血球浸润)，包括高嗜伊红血球增多(因为其影响气管和/或肺)，以及例如由以下病症引起或伴随以下病症的嗜伊红血球相关的气管病症：吕氏综合症(Loffler′s syndrome)、嗜伊红血球性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)侵染(包括热带嗜伊红血球增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症(Churg-Strausssyndrome))、嗜伊红血球性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红血球相关病症。
本发明化合物也适用于治疗发炎性或过敏性皮肤病状，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑症、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤天疱疮、后天性大疱性表皮松解、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病状。
本发明化合物也可用于治疗其它疾病或病状，例如具有发炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼睛疾病和病状，例如眼睛过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；和牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，包括自体免疫血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′s disease))、大肠急躁症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、丝球体疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病变、格雷氏病(Grave′s disease)、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格连氏综合症(Sjogren′s syndrome)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、隐热蛋白(cryopyrin)相关的周期性综合症、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(伴有和不伴有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、细螺旋体病肾病、青光眼、视网膜病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长停滞、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病(Behcet′s disease)、色素失调症、佩吉特氏病(Paget′s disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性和运动诱发性)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球增多、过敏症、过敏性反应、鼻窦炎、眼睛过敏、二氧化硅诱发性疾病、COPD(损坏、气管发炎、支气管过度反应、重塑或疾病进展减少)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发性肺损伤、肺动脉高血压、多发性神经病、白内障、肌肉发炎结合全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison′s disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病变、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，发炎性皮肤疾病是选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑症、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它发炎性或过敏性皮肤病状。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病是选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、全身性青少年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关的周期性综合症(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，所述TH17介导的疾病是选自全身性红斑狼疮、多发性硬化症和发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病是选自休格连氏综合症、过敏性病症、骨关节炎、眼睛病状(例如眼睛过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎)和影响鼻子的疾病(例如过敏性鼻炎)。
可根据本发明方法治疗的心血管疾病包括(但不限于)再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再阻塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉绕通术后再阻塞、主动脉冠状动脉绕通术后再狭窄、中风、短暂性局部缺血、周边动脉阻塞性病症、肺栓塞和深静脉血栓形成。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的神经退化性疾病包括(但不限于)阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、大脑缺血和由外伤、谷氨酸神经毒性、缺氧、癫痫、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病引起的神经退化性疾病。
在阿尔茨海默病的体内鼠类模型中IRAK4功能的丧失导致Aβ含量降低并且与衰老小鼠的微神经胶质增生和星形神经胶质增生减弱相关。从成年小鼠脑分离的微神经胶质细胞的分析揭露与微神经胶质细胞表型变化相关的基因表达的模式改变，所述微神经胶质细胞表型变化与控制微神经胶质细胞表型的IRF转录因子的表达相关。此外，IRAK4功能的丧失也促进类淀粉蛋白清除机制，包括胰岛素降解酶的表达提高。最后，阻断IRAK功能可恢复嗅觉行为(卡梅隆(Cameron)等人“白介素受体相关激酶4信号传导的丧失遏制类淀粉蛋白病状并改变阿尔茨海默病的小鼠模型中的微神经胶质细胞表型(Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4Signaling Suppresses Amyloid Pathologyand Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer′s Disease)”神经科学杂志(Journal of Neuroscience)(2012)32(43)，15112-15123)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默病或减轻其严重性的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物或其医药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗通常与移植关联发生的疾病或病状的方法。在一些实施例中，通常与移植关联发生的疾病或病状是选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，所述代谢疾病是选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症和肥胖。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，所述病毒感染为HIV感染。
此外，本发明提供根据本文定义的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的用途，其用于制备供治疗增生性疾病、发炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或通常与移植关联发生的病症的药剂。
组合疗法
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以治疗所述病状的其它治疗剂可与本发明化合物和组合物组合投与。如本文中所使用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，所提供的组合或其组合物与另一治疗剂组合投与。
也可与本发明组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默病的治疗，例如和用于HIV的治疗，例如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己苯迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，例如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，例如舒喘宁(albuterol)和用于治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、喹硫平(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫抑制剂，例如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和斯达汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，例如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)；和用于治疗免疫缺乏病症的药剂，例如γ球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其医药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
那些其它药剂可作为多重给药方案的一部分与所提供的组合疗法分开投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合于单一组合物中。如果作为多重给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或在彼此间隔一段时间内(通常在彼此间隔5小时内)呈递。
如本文中所使用，术语“组合(combination)”、“组合的(combined)”和相关术语是指同时或依次投与本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂同时或依次以分开单位剂型投与或一起以单一单位剂型投与。
本发明组合物中存在的其它治疗剂的量将不超过在包含此治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常所投与的量。优选地，本发明所公开的组合物中其它治疗剂的量将在包含此药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种包含式I化合物和一或多种其它治疗剂的组合物。所述治疗剂可与式I化合物一起投与，或可在投与式I化合物之前或之后投与。下文更详细地描述适合的治疗剂。在某些实施例中，式I化合物可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。在其它实施例中，式I化合物可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗发炎性疾病、病症或病状的方法，其通过向有需要的患者投与式I化合物和一或多种其它治疗剂来进行。所述其它治疗剂可为小分子或重组生物药剂并包括例如乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAID)，例如阿司匹灵(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱皮质类固醇，例如泼尼松(prednisone)、泼尼龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、氢化可的松等等；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布索坦(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾剂，例如羟氯喹和氯喹甲氨蝶呤金盐，例如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金和金诺芬(auranofin)D-青霉胺或硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢霉素来氟米特(leflunomide)和“抗TNF”剂，例如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)塞妥珠单抗(certolizumab pegol)和阿达木单抗(adalimumab)“抗IL-1”剂，例如阿那白滞素(anakinra)和列洛西普(rilonacept)卡那单抗(canakinumab)抗Jak抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)；抗体，例如利妥昔单抗“抗T细胞”剂，例如阿巴西普(abatacept)“抗IL-6”剂，例如妥利珠单抗(tocilizumab)双氯芬酸(diclofenac)；可的松；玻尿酸或单克隆抗体，例如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，例如肝素或和华法林(warfarin)止泻药，例如地芬诺酯(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide)胆汁酸结合剂，例如消胆胺；阿洛司琼(alosetron)鲁比前列酮(lubiprostone)缓泻药，例如氧化镁乳剂(Milk of Magnesia)、聚乙二醇和抗胆碱能剂或镇痉剂，例如双环维林(dicyclomine)β-2促效剂，例如舒喘宁左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutaline sulfate)羟萘甲酸沙美特罗(salmeterolxinafoate)和福莫特罗(formoterol)抗胆碱能剂，例如溴化异丙托铵(ipratropium bromide)和噻托铵(tiotropium)吸入型皮质类固醇，例如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)和曲安奈德(triamcinolone acetonide)莫美他松(mometasone)布地奈德(budesonide)和氟尼缩松(flunisolide) 色甘酸钠甲基黄嘌呤，例如茶碱 和氨茶碱；IgE抗体，例如奥玛利珠单抗(omalizumab)核苷反转录酶抑制剂，例如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新恩曲他滨(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定(stavudine)和扎西他滨(zalcitabine)非核苷反转录酶抑制剂，例如地拉韦定(delavirdine)依发韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevairapine)和依曲韦林(etravirine)核苷酸反转录酶抑制剂，例如替诺福韦(tenofovir)蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)达鲁那韦(darunavir)夫沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦奈非那韦(nelfinavir)利托那韦沙奎那韦(saquinavir)或和替拉那韦(tipranavir)进入抑制剂，例如恩福韦地(enfuvirtide)和吗拉维诺(maraviroc)整合酶抑制剂，例如罗特格韦(raltegravir)阿霉素(doxorubicin)长春新碱硼替佐米(bortezomib)和地塞米松与来那度胺(lenalidomide)的组合；或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：非类固醇消炎药(NSAID)，例如阿司匹灵、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；秋水仙碱皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、甲泼尼龙、氢化可的松等等；丙磺舒；别嘌呤醇；和非布索坦
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：非类固醇消炎药(NSAID)，例如阿司匹灵、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、甲泼尼龙、氢化可的松等等；柳氮磺胺吡啶抗疟疾剂，例如羟氯喹和氯喹甲氨蝶呤金盐，例如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金和金诺芬D-青霉胺或硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢霉素来氟米特和“抗TNF”剂，例如依那西普英利昔单抗戈利木单抗塞妥珠单抗和阿达木单抗“抗IL-1”剂，例如阿那白滞素和列洛西普抗体，例如利妥昔单抗“抗T细胞”剂，例如阿巴西普和“抗IL-6”剂，例如妥利珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAID)，例如阿司匹灵、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸或和单克隆抗体，例如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAID)，例如阿司匹灵、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、甲泼尼龙、氢化可的松等等；抗疟疾剂，例如羟氯喹和氯喹环磷酰胺甲氨蝶呤硫唑嘌呤和抗凝剂，例如肝素或和华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发炎性肠病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：美色拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药，例如地芬诺酯和洛哌丁胺胆汁酸结合剂，例如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮缓泻药，例如氧化镁乳剂、聚乙二醇和和抗胆碱能剂或镇痉剂，例如双环维林抗TNF疗法；类固醇；和抗生素，例如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：β-2促效剂，例如舒喘宁左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂，例如溴化异丙托铵和噻托铵吸入型皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松 和曲安奈德莫美他松布地奈德氟尼缩松和色甘酸钠甲基黄嘌呤，例如茶碱和氨茶碱；和IgE抗体，例如奥玛利珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：β-2促效剂，例如舒喘宁 左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂，例如溴化异丙托铵和噻托铵甲基黄嘌呤，例如茶碱和氨茶碱；吸入型皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松和曲安奈德莫美他松布地奈德氟尼缩松和
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：核苷反转录酶抑制剂，例如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎西他滨非核苷反转录酶抑制剂，例如地拉韦定依发韦仑奈韦拉平和依曲韦林核苷酸反转录酶抑制剂，例如替诺福韦蛋白酶抑制剂，例如安普那韦阿扎那韦达鲁那韦夫沙那韦茚地那韦洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦和替拉那韦进入抑制剂，例如恩福韦地和吗拉维诺整合酶抑制剂，例如罗特格韦和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗恶性血液病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂(hedgehog signaling inhibitor)、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗恶性血液病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和刺猬(Hh)信号传导通路抑制剂。在一些实施例中，恶性血液病为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“界定促进弥漫性大B细胞淋巴瘤中刺猬信号传导活化的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling indiffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，其于7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选择以下的其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：硼替佐米和地塞米松刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与来那度胺的组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：苯丁酸氮芥环磷酰胺氟达拉滨克拉屈滨利妥昔单抗刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：多奈哌齐(donepezil)雷斯替明(rivastigmine)加兰他敏(galantamine)他克林(tacrine)和美金刚(memantine)
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，其向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重性的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病是选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、史提尔氏病(Still′s disease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、欧氏甲状腺炎(Ord′s thyroiditis)、格雷氏病、自体免疫甲状腺炎、休格连氏综合症、多发性硬化症、全身性硬化症、神经莱姆病(Lymeneuroborreliosis)、古-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome)、急性散播性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼阵挛-肌阵挛综合症、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture′ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合症(Reiter′s syndrome)、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温热自体免疫溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经障碍、膜性肾小球肾病(membranous glomerulonephropathy)、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织排斥反应、后天免疫缺乏综合症(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏性反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼部过敏)、I型过敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病变、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞原淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾脏边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病、乳癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌、骨骼和关节疾病(包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包括强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病(Reiter′s disease))、白塞氏病、休格连氏综合症、全身性硬化症、骨质疏松症、骨癌、骨转移)、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再阻塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉绕通术后再阻塞、主动脉冠状动脉绕通术后再狭窄、中风、短暂性局部缺血、边周动脉阻塞性病症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、发炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、局限性肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、大肠急躁症、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植排斥反应、移植器官超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫多腺病(也称为自体免疫多腺综合症)、自体免疫秃发、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫溶血性和血小板减少性病况、古德帕斯彻氏综合症、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节病、白斑症、自体免疫垂体机能减退症、古-巴二氏综合症、白塞氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合症和局部缺血/再灌注损伤)和格雷氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重性的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病是选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺乏病症、破坏性骨骼病症、增生性病症、传染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发性血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理学免疫病状、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重性的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病是选自以下各者的良性或恶性肿瘤、癌瘤或实体肿瘤：脑、肾(例如肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨骼或甲状腺，肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳腺肿瘤、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病；包括考登综合症(Cowden syndrome)、勒-杜二氏病(Lhermitte-Dudosdisease)和班-左二氏综合症(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；或PI3K/PKB通路异常活化的疾病；任何类型或起源的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘与外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性气管疾病或慢性阻塞性肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及因其它药物疗法(尤其其它吸入式药物疗法)而发生的气管过度反应加重；任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性或结核性支气管炎；任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性肺病，通常为职业性肺病，常伴随有气管阻塞，不论慢性或急性，并由反复吸入灰尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁质沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕氏综合症、嗜伊红血球性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)侵染(包括热带嗜伊红血球增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症)、嗜伊红血球性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红血球相关病症、牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑症、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、影响鼻子的疾病(包括过敏性鼻炎)；和牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，包括自体免疫血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病变、格雷氏病、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和丝球体肾炎(伴有和不伴有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)；再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心脏衰竭、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病和大脑缺血以及由外伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引起的神经退化性疾病。
根据本发明方法，化合物和组合物可使用有效治疗以下疾病或减轻其严重性的任何量和任何投药途径投与：癌症、自体免疫病症、增生性病症、发炎性病症、神经退化性病症或神经病症、精神分裂症、骨骼相关病症、肝病或心脏病症。所需的确切量将随个体的不同而变化，此视个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重性、特定药剂、其投药模式等等而定。本发明化合物优选调配成单位剂型以便于投药和剂量均一性。如本文中所使用，表述“单位剂型”是指适合于待治疗患者的药剂的物理离散单元。然而，应了解，本发明化合物和组合物的总日用量将由主治医师在正确的医学判断范围内来决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量将视各种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重性；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投药时间、投药途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物；和医学技术中熟知的类似因素。如本文中使用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，并最优选为人类。
本发明医药学上可接受的组合物可视所治疗感染的严重性而经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如由散剂、软膏或滴剂)、经颊、以口服或鼻用喷雾形式或其类似物投与人类和其它动物。在某些实施例中，本发明化合物可以每日每公斤个体体重约0.01毫克到约50毫克并且优选每公斤个体体重约1毫克到约25毫克的剂量，每日一或多次经口或不经肠投与，以获得所需治疗作用。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微胶囊、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其为棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可注射制剂(例如无菌可注射水性或油质悬浮液)可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可为于无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受媒剂和溶剂有水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成甘油单酯和甘油二酯。另外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射调配物可例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过合并杀菌剂来灭菌，呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，常需要减缓从皮下或肌肉内注射液的化合物吸收。此可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则视其溶解速率而定，溶解速率又可视晶体大小和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现不经肠投与的化合物的延迟吸收。通过形成化合物于生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊基质来制备可注射积存形式。视化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物覆埋于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备积存式可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在周围温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、片剂、散剂和颗粒。在所述固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种惰性、医药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和片剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、片剂和颗粒的固体剂型可制备成具有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有遮光剂，并且也可为仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可与一或多种上述赋形剂一起存在于微囊形式中。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备成具有包衣和外壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配技术中熟知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在通常实践中，所述剂型也可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。其可任选地含有遮光剂，并且也可为仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。视需要将活性组分在无菌条件下与医药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖经皮贴片的使用，其具有向身体控制地传递化合物的额外优点。所述剂型可通过使化合物溶解或分散于适合的介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
本文所使用的术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其萃取物；获自哺乳动物的活组织检查材料或其萃取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其萃取物。
生物样品中的蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的蛋白激酶活性的抑制适用于本领域熟练技术人员已知的各种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种抑制患者体内蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制患者体内IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者体内IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的由IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者介导的病症的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。所述病症在本文中详细描述。
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以治疗所述病状的其它治疗剂也可存在于本发明组合物中。如本文中所使用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
本发明化合物也可有利地与其它抗增生化合物组合使用。所述抗增生化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素(gonadorelin)促效剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制F1t-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素(geldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自肯福马治疗公司(Conforma Therapeutics))；替莫唑胺(temozolomide)驱动蛋白轴蛋白抑制剂，例如SB715992或SB743921(来自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))或喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪(来自肯宾瑞斯公司(CombinatoRx))；MEK抑制剂，例如ARRY142886(来自阿莱生物制药公司(ArrayBioPharma))、AZD6244(来自阿斯利康公司(AstraZeneca))、PD181461(来自辉瑞(Pfizer))和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。如本文中所使用，术语“芳香酶抑制剂”是指抑制雌激素产生(例如底物雄烯二酮和睪丸酮分别转化为雌酮和雌二醇)的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和特别为非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名称AromasinTM销售。福美司坦以商品名称LentaronTM销售。法屈唑以商品名称AfemaTM销售。阿那曲唑以商品名称ArimidexTM销售。来曲唑以商品名称FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商品名称OrimetenTM销售。包含化学治疗剂芳香酶抑制剂的本发明组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文中所使用，术语“抗雌激素”是指在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔酚(raloxifene)和盐酸雷洛昔酚。他莫昔芬以商品名称NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬以商品名称EvistaTM销售。氟维司群可以商品名称FaslodexTM投与。包含化学治疗剂抗雌激素的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文中所使用，术语“抗雄激素”是指能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质并包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文中所使用，术语“促性激素释放素促效剂”包括(但不限于)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名称ZoladexTM投与。
如本文中所使用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓朴替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售的形式投与，例如以商标CamptosarTM投与。拓朴替康以商品名称HycamptinTM销售。
如本文中所使用，术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素(anthracyclines)，例如阿霉素(包括脂质体调配物，例如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌(anthraquinones)米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；和鬼臼毒素(podophillotoxines)依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名称EtopophosTM销售。替尼泊苷以商品名称VM26-Bristol销售，阿霉素以商品名称AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商品名称FarmorubicinTM销售。伊达比星以商品名称ZavedosTM销售。米托蒽醌以商品名称Novantron销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管不稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括(但不限于)紫杉烷(taxanes)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；长春花生物碱，例如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；圆皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙素和埃坡霉素(epothilones)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商品名称TaxolTM销售。多西紫杉醇以商品名称TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商品名称Vinblastin R.pTM销售。硫酸长春新碱以商品名称FarmistinTM销售。
如本文中所使用，术语“烷基化剂”包括(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名称CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商品名称HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。此包括(但不限于)辛二酰基苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA脱甲基化化合物(例如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂(例如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨以商品名称XelodaTM销售。吉西他滨以商品名称GemzarTM销售。
如本文中所使用，术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥赛力铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售的形式投与，例如以商标CarboplatTM投与。奥赛力铂可例如以其销售的形式投与，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文中所使用，术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物；或靶向/降低蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或酪氨酸蛋白激酶(ephrin)B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其属于PDGFR家族)活性的化合物，例如靶向c-Kit受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Ab1家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Ab1激酶)和突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Ab1家族成员和其基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；PD173955(来自派德公司(ParkeDavis))；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向，降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和Raf家族丝氨酸/苏氨酸激酶成员，MEK、SRC、JAK/泛-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族成员，和/或周期素依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔藓虫素1(Bryostatin1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福星(llmofosine)；RO318220和RO320432；GO6976；lsis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，例如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG555；AG494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG556、AG957和阿当福斯丁(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC680410，阿达斯汀(adaphostin))；1)靶向、降低或抑制表皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(呈同二聚体或杂二聚体形式的EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，CP358774、ZD1839、ZM105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、它赛瓦(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合于HGF的抗体；n)靶向、降低或抑制一或多种JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛-JAK)激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴西替尼(baricitinib)、帕里替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和鲁索利替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕里斯(buparlisib)、皮特里斯(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达托里斯(dactolisib)、XL-147、XL-765和依德里斯(idelalisib)；和；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)通路的信号传导作用的化合物，包括(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德格(vismodegib)、伊曲康唑、埃莫德格(erismodegib)和IPI-926(萨拉德格(saridegib))。
如本文中所使用，术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，所述一或多种酶包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-6、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明中的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕里斯、皮特里斯、PF-4691502、BYL-719、达托里斯、XL-147、XL-765和依德里斯。
如本文中所使用，术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s Tyrosine Kinase，BTK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292和伊布替尼。
如本文中所使用，术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)具有针对脾脏酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制性化合物和可由所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
SYK抑制性化合物和可由所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
PI3K抑制性化合物和可由所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
JAK抑制性化合物和可由所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括对于其活性具有另一机制(例如与蛋白或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米(bortezomib)、双硫仑(disulfiram)、表焙儿茶素-3-没食子酸盐(EGCG)、盐孢酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚或α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文中所使用，术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂、5-经烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸)、罗美昔布(lumiracoxib)。
如本文中所使用，术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁罗酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商品名称DidronelTM销售。氯膦酸以商品名称BonefosTM销售。替鲁罗酸以商品名称SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名称ArediaTM销售。阿仑膦酸以商品名称FosamaxTM销售。伊班膦酸以商品名称BondranatTM销售。利塞膦酸以商品名称ActonelTM销售。唑来膦酸以商品名称ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制雷帕霉素的哺乳动物目标(mTOR)并具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus)(RapamuneTM)、依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文中所使用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文中所使用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文中所使用，术语“Ras致癌同功异型物的抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物；例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文中所使用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒酶抑素(telomestatin)。
如本文中所使用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文中所使用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文中所使用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰胺酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其具有经口生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普马司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文中所使用，术语“用于治疗恶性血液病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(busulfan)；和ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文中所使用，术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)和HDAC抑制剂。
如本文中所使用，术语“抗增生抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、艾比特思(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要其展现所需生物学活性即可。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合使用，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地说，本发明化合物可与例如法尼基转移酶抑制剂和/或适用于治疗AML的其它药物组合投与，例如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的化合物(例如丁酸钠和辛二酰基苯胺氧肟酸(SAHA))抑制称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前为FR901228)、曲古菌素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中所公开的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐，尤其为乳酸盐。如本文中所使用，生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指例如电离辐射的方法。上文和下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(例如X射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射于(但不限于)放射疗法中提供并为所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman)，放射疗法的原理(Principles of Radiation Therapy)，癌症(Cancer)，肿瘤学原理与实践(Principles and Practice of Oncology)，德维塔(Devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文中所使用，术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，例如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括(但不限于)氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫代鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与针对ALL的ara-C组合)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
尤其还包括针对VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其医药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体(例如rhuMAb和RHUFab)、VEGF适体(例如Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、血管酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文中所使用，光动力学疗法是指使用某些称为感光化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包括用例如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimersodium)等化合物治疗。
如本文中所使用，血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇、皮甾酮(cortexolone)、17α-羟基孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睪丸酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指例如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松等化合物。
“其它化学治疗化合物”包括(但不限于)植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物还适用作辅助治疗剂以与例如消炎、支气管扩张或抗组织胺药物物质等其它药物物质组合使用，尤其用于治疗例如上文所提及者等阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可与其它药物物质以固定医药组合物形式混合或其可分开、在其它药物物质之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上文所述的本发明化合物与消炎、支气管扩张、抗组织胺或止咳药物物质的组合，本发明化合物和所述药物物质处于同一或不同医药组合物中。
适合的消炎药包括类固醇，尤其糖皮质类固醇，例如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫美他松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(Byk Gulden))、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(派德公司(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达医药(Asta Medica))、CDC-801(赛尔基因(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(赛尔基因)、VM554/UM565(维纳里斯(Vernalis))、T-440(田边(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a促效剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素能受体促效剂，例如舒喘宁(沙丁胺醇)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗(formoterol)和其医药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其溴化异丙托铵、溴化氧托铵(oxitropiumbromide)、噻托铵盐和CHF 4226(凯西(Chiesi))和格降溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组织胺药物物质包括盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙酰胺苯酚(acetaminophen)、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、异丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药的其它适用组合为与趋化因子受体的拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗剂，例如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田(Takeda)拮抗剂，例如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)。
以代号数字、类属或商品名称标识的活性化合物的结构可从正版标准概要“默克索引(The Merck Index)”或从例如国际专利(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMSWorld Publications))的数据库获得。
本发明化合物还可与例如投与激素或放射等已知治疗方法组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法展现不良敏感度的肿瘤。
本发明化合物可单独投与或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用以下形式：固定组合或交错或彼此独立地投与本发明化合物和一或多种其它治疗化合物，或组合投与固定组合与一或多种其它治疗化合物。此外或另外，本发明化合物可与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入或这些的组合组合投与尤其用于肿瘤疗法。如上文所述，如其它治疗策略情形下的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状况的疗法或甚至化学预防疗法(例如针对处于风险中的患者)。
那些其它药剂可作为多重给药方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合于单一组合物中。如果作为多重给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或在彼此间隔一段时间内(通常在彼此间隔5小时内)呈递。
如本文中所使用，术语“组合(combination)”、“组合的(combined)”和相关术语是指同时或依次投与本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂同时或依次以分开单位剂型投与或一起以单一单位剂型投与。因此，本发明提供一种单一单位剂型，其包含本发明化合物、其它治疗剂和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
可与载剂物质组合产生单一剂型的本发明化合物与其它治疗剂(在如上文所述的包含其它治疗剂的那些组合物中)的量将视所治疗的宿主和特定投药方式而变化。优选地，本发明组合物应经调配以使得可投与0.01-100毫克/公斤体重/天的剂量的本发明化合物。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂和本发明化合物可以协同方式起作用。因此，所述组合物中其它治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，可投与0.01-1,000微克/公斤体重/天的剂量的其它治疗剂。
本发明组合物中存在的其它治疗剂的量将不超过在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常所投与的量。优选地，本发明所公开的组合物中其它治疗剂的量将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％的范围内。
本发明化合物或其医药组合物还可并入用于涂布例如假肢、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管等可植入医学装置的组合物中。已经使用例如血管支架来克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。这些非所需作用可通过用包含激酶抑制剂的医药学上可接受的组合物预涂布所述装置来预防或减轻。涂有本发明化合物的可植入装置为本发明的另一实施例。
范例
如以下实例中所述，在某些例示性实施例中，化合物根据以下通用程序制备。应了解，尽管通用方法描述本发明某些化合物的合成，但以下通用方法和所属领域的技术人员已知的其它方法可用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
实例1：中间物1.4
合成化合物1.2.将2-氧代基环庚烷-1-甲酸乙酯(1.1，1000g，6.40mol，1.00当量)、2-氰基乙酸乙酯(861g，7.61mol，1.19当量)、乙醇(4000mL)、二乙胺(571g，7.81mol，1.22当量)和硫(248g，7.75mol，1.21当量)置于10L四颈圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着在真空下浓缩。用10L乙酸乙酯稀释溶液并用3×1L盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。将残余物装载于硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱，得到800g(44％)呈黄色固体状的1.2。
合成化合物1.3.向在氮气惰性氛围下净化并维持的10L四颈圆底烧瓶中装入1.2(800g，2.82mol，1.00当量)和甲酰胺(8L)。在180℃下搅拌所得溶液5小时。用水浴使反应混合物冷却到室温。用10L水/冰稀释所得溶液。用3×5L乙酸乙酯萃取溶液并合并有机层。用2×5L盐水洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得到350g(47％)呈淡黄色固体状的12-羟基-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-甲酸乙酯1.3。
合成化合物1.4.向在氮气惰性氛围下净化并维持的5L四颈圆底烧瓶中装入1.3(350g，1.32mol，1.00当量)和POCl3(1800mL)。在110℃下在油浴中搅拌所得溶液1小时。用水浴使反应混合物冷却到室温。在真空下浓缩混合物。接着通过添加1L水/冰淬灭反应物。用2×500mL乙酸乙酯萃取溶液并合并有机层。用1×500mL盐水洗涤混合物并将残余物装载于硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱，得到260g(69％)呈白色固体状的中间物1.4。
实例2：合成中间物2.5(I-11)；I-3(2.2)、(I-9)(2.4)、I-1(2.1)
合成化合物2.1.向50mL圆底烧瓶中装入中间物1.4(1.79g，6.20mmol，1.00当量，98％)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)、1-N，1-N-二甲基环己烷-1，4-二胺二盐酸盐(1.63g，7.58mmol，1.81当量)和碳酸钾(3.5g，24.82mmol，4.01当量，98％)。在55℃下在油浴中搅拌所得溶液8小时。通过TLC/LC-MS(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)监测反应进程。接着通过添加50mL水淬灭反应物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩，得到2.1g(87％)呈黄色油状的2.1。
合成化合物2.2.在0℃下向化合物2.1(0.66g，1.7mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐份添加LiAlH4(258mg，6.8mmol)。在搅拌下使混合物升温到室温后持续2小时，接着添加Na2SO4·10H2O(2.2g，6.8mmol)。搅拌悬浮液2小时并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法，用MeOH/DCM(1∶10)纯化残余物，得到白色固体产物(450mg，76％)。MS：m/z 347(M+H)+。
合成化合物2.3.将化合物2.2(1.9g，5.5mmol，1当量)溶解于8OCl2(30ml)中。在室温下搅拌混合物过夜，随后在真空下去除SOCl2。通过添加NaHCO3水溶液淬灭残余物。用CH2Cl2(3×100ml)萃取混合物。用盐水洗涤合并的CH2Cl2层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物不经进一步纯化即可用于下一步骤(1.8g，91％)。MS：m/z 365(M+H)+。
合成化合物2.4.在60℃下将NaCN(450mg，9mmol，2当量)溶解于DMSO(10ml)中。接着添加化合物2.3(1.65g，4.5mmol，1当量)。将混合物加热到70℃并在此温度下搅拌5小时，随后使混合物冷却到室温并添加NaHCO3水溶液(20ml)。用CH2Cl2(3×30ml)萃取混合物。用盐水洗涤CH2Cl2相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶纯化残余物，得到所需产物(1.15g，74％)。MS：m/z 356(M+H)+。
合成中间物2.5.在用冰浴冷却下将SOCl2(10ml)添加到MeOH(40ml)中。添加完成后，搅拌混合物1小时，随后将化合物2.4(1.1g，3mmol)添加到溶液中。将混合物加热到70℃并在此温度下搅拌16小时，此时去除MeOH并添加水。将NaHCO3添加到混合物中以将pH值调整到大于7。由CH2Cl2(50ml)萃取混合物。用盐水洗涤CH2Cl2相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶纯化残余物，得到所需产物(600mg，55％)。
实例3：合成中间物3.1(I-18HCl)
向50mL圆底烧瓶中装入中间物2.5(500mg，1.29mmol，1.00当量)和氢氧化钠(130mg，3.25mmol，2.53当量)于甲醇(10mL)中的溶液。在50℃下搅拌反应物5小时。在真空下浓缩所得混合物，得到溶液，接着用20mL水稀释。在分液漏斗中用2×20mL二氯甲烷洗涤所得混合物。用6N HCl将水层的pH值调整到3。在真空下浓缩溶液，得到0.6g(粗物质)呈黄色固体状的中间物3.1，其不经进一步纯化即可使用。
实例4：中间物4.1(I-18游离碱)
向2.5(1g，2.57mmol)于THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(1g，25.7mmol)于H2O(5mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物15小时。此时用HCl(1M)将pH值调整到5并通过逆相色谱法(拜泰齐(Biotage))纯化所需产物，得到白色固体(500mg，52％)。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.958(s，1H)，3.755(m，1H)，3.479-3.468(m，1H)，3.197(t，1H)，2.861(m，1H)，2.748(s，7H)，2.503(m，1H)，2.190-2.009(m，7H)，1.584-1.420(m，4H)。MS：m/z 347(M+H)+。
实例5：合成(1r，4r)-N1，N1-二甲基-N4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1，4-二胺(I-10)
将化合物2.3(如实例2中所制备；150mg，0.4mmol，1当量)溶解于CH3CN中。接着添加吡咯烷(175mg，2.5mmol，6当量)和K2CO3(110mg，0.8mmol，2当量)。将混合物加热到80℃并在此温度下搅拌5小时。在真空中去除CH3CN。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物I-10(40mg，20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(1H，s)，8.18-8.20(1H，d)，4.10-4.13(1H，m)，3.40-3.41(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，2.70-2.87(2H，m)，2.56-2.68(6H，m)，2.31(6H，m)，2.23-2.30(2H，m)，2.10-2.13(2H，m)，1.95-1.93(2H，m)，1.74-1.83(4H，m)，1.45-1.51(2H，m)，1.16-1.38(2H，m)。MS：m/z 400(M+H)+。
实例6：合成2-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基)-N-乙基乙酰胺(I-23)
向100mL圆底烧瓶中装入中间物2.5(220mg，0.57mmol，1.00当量)于四氢呋喃(4mL)和乙胺(65-70％水溶液，75mL)中的溶液。在室温下搅拌此溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC(柱：沃特世-1(Waters-1)Xbridge RP 19*150；流动相：0.05％NH4HCO3水溶液(A)和CH3CN(B)；检测器：220nm和254nm)纯化粗产物(200mg)，得到62.4mg(27％)呈白色固体状的化合物I-23。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，5.91-5.89(d，1H)，5.39(m，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.39-3.22(m，3H)，3.08-2.72(m，2H)，2.38-2.32(m，9H)，2.20-2.16(m，3H)。1.99-1.97(m，2H)，1.48-1.45(m，4H)，1.12-1.07(t，3H)。MS：m/z 400(M+H)+。
实例7：合成2-(4-(((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醇(I-12)
在0℃下向2.5(0.66g，1.7mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐份添加LiAlH4(508mg，13.3mmol)。在搅拌下使混合物升温到室温后持续2小时。接着添加Na2SO4·10H2O(4.3g，13.3mmol)并搅拌悬浮液2小时。滤出固体并通过硅胶柱色谱法，用MeOH/CH2Cl2＝1∶10纯化滤液，得到呈白色固体状产物的化合物I-12(450mg，73％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.365(1H，s)，5.850-5.834(1H，d)，4.169-4.138(1H，m)，3.753-3.716(2H，m)，3.570-3.563(1H，t)，3.073-3.022(1H，m)，2.920-2.869(1H，m)，2.705-2.663(1H，m)，2.391(1H，m)，2.341(6H，s)，2.274-2.145(4H，m)，1.971-1.948(2H，m)，1.805-1.714(2H，m)，1.503-1.362(4H，m)。MS：m/z 347(M+H)+。
实例8：合成2-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(I-26)
合成化合物8.1.向50mL圆底烧瓶中装入含中间物4.1(80mg，0.21mmol，1.00当量)的DMF(10mL)、HOBT(35mg，0.26mmol，1.20当量)、EDCI(81mg，2.00当量)、(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(93mg，0.53mmol，2.50当量)和三乙胺(65mg，0.64mmol，3.00当量)。在室温下搅拌此溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，得到80mg(粗物质)呈白色固体状的化合物8.1，其不经进一步纯化即可使用。
合成化合物I-26.向50mL圆底烧瓶中装入8.1(80mg，0.15mmol，1.00当量)于CH3CN(5mL)中的溶液。添加HF(40重量％水溶液，0.25mL)并在室温下搅拌溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC(柱：沃特世-1Xbridge RP 19*150；流动相：0.05％NH4HCO3水溶液(A)、CH3CN(B)；检测器：UV 220nm和254nm)纯化粗产物，得到4.5mg(7％)呈白色固体状的化合物I-26。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，5.97(s，1H)，5.86-5.87(d，1H)，4.12(s，1H)，3.95-3.81(d，1H)，3.80-3.60(s，2H)，3.60-3.30(m，2H)，3.20-3.00(m，1H)，3.00-2.87(m，1H)，2.86-2.70(m，1H)，2.50-2.30(m，1H)2.27-2.10(m，3H)，1.90-2.70(m，1H)1.60-1.20(m，4H)。MS：m/z 400(M+H)+。
实例9：合成2-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(I-27)
合成化合物9.1.向50mL圆底烧瓶中装入中间物4.1(83mg，0.22mmol，1.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(12mL)、EDCI(83mg，0.43mmol，2.00当量)、HOBT(35mg，0.26mmol，1.20当量)、(3-氨基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(120mg，0.63mmol，2.90当量)和三乙胺(65mg，0.64mmol，3.00当量)的溶液。在室温下搅拌此溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，得到100mg(粗物质)呈白色固体状的9.1，其不经进一步纯化即可使用。
合成化合物I-27.向50mL圆底烧瓶中装入含9.1(100mg，0.18mmol，1.00当量)的CH3CN(5mL)。在此之后在搅拌下逐滴添加HF(40重量％水溶液，0.25mL)。在室温下搅拌此溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，得到11.8mg(15％)呈白色固体状的I-27。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，6.10-5.90(s，1H)，5.90-5.80(d，1H)，4.20-4.00(s，1H)，3.95-3.81(d，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.45-3.30(m，1H)，3.30-3.00(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)2.50-2.30(m，9H)，2.39-2.15(m，3H)2.16-1.90(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)，1.58-1.40(m，4H)。MS：m/z 434(M+H)+。
实例10：合成2-(4-(((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-13)
在20℃下搅拌中间物4.1(200mg，0.5mmol，1当量)、NH4Cl(200mg，4mmol，8当量)、TEA(500mg，5mmol，10当量)和HATU(380mg，1mmol，2当量)于DMF(3mL)中的混合物24小时。通过制备型HPLC纯化混合物，得到化合物I-13(60mg，20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.37(1H，s)，5.82(1H，m)，5.37-5.45(2H，m)，4.10-4.13(1H，m)，3.85-3.87(1H，m)，3.03-3.08(1H，m)，2.90-2.95(1H，m)，2.77-2.81(1H，m)，2.45-2.47(2H，m)，2.34(6H，s)，2.17-2.24(4H，m)，1.98-1.99(2H，m)，1.38-1.47(4H，m)。MS：m/z 374(M+H)+。
实例11：合成2-(4-(((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(I-14)
在20℃下搅拌中间物4.1(200mg，0.5mmol，1当量)、吡咯烷(70mg，1mmol，2当量)、TEA(150mg，1.5mmol，3当量)和HATU(200mg，0.5mmol，1当量)于DMF(3mL)中的混合物24小时。通过制备型HPLC纯化混合物，得到化合物I-14(70mg，30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(1H，s)，6.26-6.28(1H，d)，4.07-4.09(1H，m)，3.93-3.95(1H，m)，3.30-3.50(3H，m)，3.04-3.09(3H，m)，2.88-2.93(1H，m)，2.75-2.80(1H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.31(6H，s)，2.16-2.21(4H，m)，1.75-1.96(6H，m)，1.43-1.50(4H，m)。MS：m/z 428(M+H)+。
实例12：合成2-(4-(((1r，4S)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮(I-15)
以与实例9一致的方式由中间物4.1和(S)-吡咯烷-3-醇合成化合物I-15，得到31％产率的化合物I-15。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(1H，s)，6.14-6.32(1H，m)，4.38-4.44(1H，m)，4.02-4.13(1H，m)，3.88-3.98(1H，m)，3.42-3.69(3H，m)，3.14-3.38(1H，m)，3.05-3.12(1H，m)，2.72-2.96(2H，m)，2.42-2.61(2H，m)，2.30(7H，m)，2.16-2.23(2H，m)，1.78-2.04(5H，m)，1.34-1.50(4H，m)。MS：m/z 444(M+H)+。
实例13：合成2-(4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮(I-16)
以与实例9一致的方式由中间物4.1和(R)-吡咯烷-3-醇合成化合物I-16，得到46％产率的化合物I-16。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(1H，s)，6.14-6.18(1H，m)，4.38-4.44(1H，m)，4.02-4.13(1H，m)，3.88-3.98(1H，m)，2.71-3.72(7H，m)，2.42-2.61(2H，m)，2.29(7H，s)，2.14-2.23(2H，m)，1.75-2.04(4H，m)，1.68-1.74(1H，m)，1.34-1.50(4H，m)。MS：m/z444(M+H)+。
实例14：合成2-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺(I-30)
合成化合物14.1.向100mL圆底烧瓶中装入中间物3.1(600mg，1.46mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基(甲基)胺(360mg，1.90mmol，1.30当量)、HOBT(320mg，2.37mmol，1.62当量)、EDC(920mg，4.82mmol，3.30当量)和TEA(810mg，8.00mmol，5.48当量)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加100mL水淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×50mL盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用二氯甲烷/甲醇(洗脱梯度：100∶1-10∶1DCM∶MeOH)的硅胶柱上。纯化得到0.2g(25％)呈黄色油状的14.1。MS：m/z 546(M+H)+。
合成化合物I-30.向50mL圆底烧瓶中装入14.1(200mg，0.37mmol，1.00当量)于乙腈(5mL)和氟化氢(40重量％水溶液，0.2mL)中的溶液。在室温下搅拌5小时后，在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC[柱：Xbridge Shield RP 18，5μm，19*150mm；流动相：水(50mM NH4HCO3)和CH3CN(5.0％CH3CN在8分钟内升到45.0％，保持2分钟，在1分钟内匀变升到100.0％，接着在1分钟内匀变降到5.0％)；检测器：UV254和220nm]纯化粗产物。获得45.7mg(29％)呈白色固体状的I-30。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，1H)，6.06-6.09(m，1H)，4.08(s，1H)，3.92-3.94(m，1H)，3.79-3.81(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.48-3.65(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，3.02-3.08(m，1H)，2.99(s，3H)，2.62-2.92(m，3H)，2.52-2.58(m，1H)，2.30(s，7H)，2.16-2.26(m，2H)，1.94(s，2H)，1.36-1.46(m，4H)。MS：m/z 432(M+H)+。
实例15：合成中间物15.4
合成化合物15.2.在室温下将2-(2-氧代基环戊基)乙酸乙酯(15.1，550g，3.23mol，1.00当量)于乙醇(2200mL)中的溶液置于10L四颈圆底烧瓶中。在此之后在室温下逐份添加NCCH2COOEt(440g，1.21当量)、Et2NH(291.5g，1.23当量)和S(126.5g，1.22当量)。在室温下搅拌溶液过夜，接着在真空下浓缩。用5000mL乙酸乙酯稀释所得溶液并用2×1000mL盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上并纯化，得到430g(45％)呈橙色油状的2-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代基乙基)-4H，5H，6H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(15.2)。
合成化合物15.3.在室温下向用氮气惰性氛围净化并维持的10L四颈圆底烧瓶中添加15.2(500g，1.68mol，1.00当量)于甲酰胺(5L)中的溶液。在180℃下在油浴中搅拌所得溶液5小时。使反应混合物冷却到室温，接着通过添加10L水/冰淬灭。用3×5L乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×3000mL盐水洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过过滤收集固体，得到200g(43％)呈黄色固体状的2-[12-羟基-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸乙酯(15.3)。
合成中间物15.4.在室温下向两个2000mL四颈圆底烧瓶中装入15.3(200g，718.58mmol，1.00当量)于POCl3(2000mL)中的溶液。在110℃下在油浴中搅拌所得溶液2小时。使反应混合物冷却到室温并在真空下浓缩。接着通过添加1000mL冰水淬灭反应物。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×500mL盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到200g(94％)呈淡黄色固体状的2-[12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酸乙酯(15.4)。
实例16：合成2-[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇(I-33)
合成化合物16.1.通过手性HPLC在以下条件下分离外消旋15.3(4.7g)的对映异构体：柱：CHIRALPAK IC，0.46*25cm，5μm；流动相：己烷∶EtOH＝50∶50；流速：1.0ml/min；在254nm下UV检测。获得100％ee的呈淡黄色固体状的洗脱的第一对映异构体(16.2，tR＝7.76分钟，1.5g)并也获得100％ee的呈淡黄色固体状的洗脱的第二对映异构体(16.1，tR＝10.39分钟，1.4g)。
合成化合物16.3.向50mL圆底烧瓶中添加2-[(3S)-12-羟基-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酸乙酯(16.2，560mg，2.01mmol，1.00当量)、二噁烷(10mL)和磷酰三氯(3.5mL)。在110℃下在氮气下搅拌反应物4小时。在减压下浓缩后，将所得溶液逐滴倾倒于饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发后，通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶7)纯化残余物，得到呈黄色油状的2-[(3S)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酸乙酯(16.3，550mg，92％)。
合成化合物16.4.在室温下在氮气下用氢化钠(60％矿物油分散液，280mg，4.00当量)处理N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(412mg，1.91mmol，1.10当量)于新鲜蒸馏的四氢呋喃(10mL)中的溶液1小时。接着通过注射器向此混合物中添加16.3(510mg，1.72mmol，1.00当量)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的2-[(3S)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酸乙酯(16.4，400mg，49％)。
合成化合物16.5.在0℃下在氮气下向含有含16.4(180mg，0.38mmol，1.00当量)的蒸馏四氢呋喃(10mL)的50mL圆底烧瓶中添加LiAlH4(30mg，0.79mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的N-(4-[[(3S)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(16.5，100mg，61％)。MS：m/z 434(M+H)+。
合成化合物I-33.在室温下在氮气下向含有16.5(100mg，0.23mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加HCHO(37％，1mL)和HCOOH(5mL)。在100℃下搅拌所得溶液过夜并在减压下蒸发。通过制备型HPLC(岛津(SHIMADZU))在以下条件下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(以7.0％CH3CN开始，接着在13分钟内匀变升到63.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发溶剂，得到呈无色油状的化合物I-33(8mg)。通过手性SFC分析测得100％的ee。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，5.24(m，1H)，3.72(t，1H)，3.47(m，1H)，3.08(m，2H)，2.70(m，1H)，2.03-2.68(m，11H)，1.25-1.81(m，9H)。MS：m/z 362(M+H)+。
实例17：合成2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇(I-34)
以与实例16一致的方式，改用16.1而非16.2，来合成化合物I-34。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，5.24(m，1H)，3.75(t，1H)，3.47(m，1H)，3.08(m，2H)，2.70(m，1H)，2.03-2.68(m，13H)，1.25-1.80(m，6H)。MS：m/z 362(M+H)+。
实例18：中间物18.3
合成化合物18.1.在室温下在氮气下向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(710mg，3.30mmol，1.10当量)于10mL蒸馏THF中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，720mg，18.00mmol，6.00当量)。搅拌30分钟后，通过注射器添加含中间物15.4(891mg，3.00mmol，1.00当量)的THF(10mL)并在室温下搅拌所得溶液12小时。接着通过添加水来淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4到1∶2)的硅胶柱上。纯化得到呈白色固体状的18.1(260mg，18％)。
合成化合物18.2.在0℃下向含有18.1(415mg，0.87mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(10mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加氢化钠(60％矿物油分散液，225mg，6.5mmol)并在氮气下搅拌反应混合物30分钟。接着通过注射器添加MeI(1.2g)并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的18.2(278mg，65％)。
合成化合物18.3.在氮气下在冰/盐浴中用含18.2(278mg，0.57mmol，1.00当量)的20mL蒸馏THF处理LiAlH4(980mg，25.8mmol)。接着在室温下搅拌所得溶液2小时并通过添加甲醇来淬灭反应物并用水稀释。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液并用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，获得呈黄色油状的所需N-(4-[[3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(18.3，251mg，99％)。
实例19：合成4-[[3-(2-乙氧基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(I-31)
合成化合物19.1.在0℃下向25mL圆底烧瓶中依序添加中间物18.3(125mg，0.28mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(10mL)中的溶液、氢化钠(60％矿物油分散液，96mg，2.80mmol)并搅拌反应混合物30分钟。接着添加溴乙烷(305mg，2.80mmol)并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭反应物并用100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用EtOAc/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。纯化得到呈无色油状的N-(4-[[3-(2-乙氧基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(19.1，19mg，14％)。
合成化合物I-31.在100℃下在氮气下在油浴中加热含有19.1(19mg，0.04mmol，1.00当量)、甲酸(1mL)和甲醛(37％，5mL)的25mL圆底烧瓶12小时。在减压下浓缩混合物并通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化残余物(45mg)：柱：Xbridge PrepC18，19*150mm5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(5.0％CH3CN在16分钟内升到53.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈灰白色油状的化合物I-31(5.7mg，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(m，3H)，1.54(m，4H)，1.61(m，1H)，2.02-2.80(m，14H)，2.28-3.10(m，2H)，3.48(m，5H)，5.24(m，1H)，8.50(s，1H)。MS：m/z 390(M+H)+。
实例20：合成4-[[3-(2-甲氧基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(I-32)
合成化合物20.1.在0℃下向25mL圆底烧瓶中依序添加中间物18.3(80mg，0.18mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(8mL)中的溶液、氢化钠(60％矿物油分散液，36mg，0.90mmol)并搅拌反应混合物30分钟。接着添加碘甲烷(255mg，1.80mmol)并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭反应物并用100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用EtOAc/石油醚(1∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈无色油状的20.1(50mg，61％)。
合成化合物I-32.在100℃下在油浴中在氮气下搅拌20.1(50mg，0.11mmol，1.00当量)于甲醛(37％，5mL)和甲酸(1mL)中的溶液。在真空下浓缩混合物并通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(50mg)：柱：Xbridge Prep C18，19*150mm5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(5.0％CH3CN在15分钟内升到55.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的部分并在减压下蒸发，得到呈无色油状的化合物I-32(17.1mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(m，4H)，1.76(m，1H)，1.98(m，2H)，2.20-2.32(m，11H)，2.66(m，1H)，2.94(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30(s，3H)，3.42(m，3H)，5.23(m，1H)，8.50(s，1H)。MS：m/z 376(M+H)+。
实例21：合成中间物21.3和21.4
合成化合物21.1.在氮气下在回流下加热15.3(15g，53.89mmol，1.00当量)和POCl3(100mL)于100mL二噁烷中的溶液3小时。在减压下浓缩后，将所得溶液逐滴倾倒于饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发后，通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶7)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的21.1(15g，94％)。MS：m/z 297，299(M+H)+。
合成化合物21.2.在-50℃下在氮气氛围下向500mL圆底烧瓶中添加含21.1(6g，20.22mmol，1.00当量)的100mL蒸馏THF。逐滴添加DIBAL-H(25％w/w己烷溶液，50mL)并在-30℃下在氮气下搅拌所得溶液2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/石油醚(1∶5到1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的21.2(5.0g，97％)。MS：m/z 255，257(M+H)+。
合成化合物21.3和21.4.通过手性SFC在以下条件下分离外消旋21.2(5.0g，19.6mmol)的对映异构体：柱：CHIRALPAK IA；含CO2的20％甲醇；流速：250mL/min；在254nm下UV检测。收集对应于tR＝1.63的峰的洗脱份并在真空中去除甲醇，得到100％ee的对映异构纯的(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(21.3，2.0g)。对对应于tR＝2.69的峰的洗脱份进行类似处理，得到100％ee的对映异构纯的(3S)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(21.4，2.0g)。
实例22：合成中间物22.4
合成化合物22.1.在室温下在氮气下用含咪唑(1.24g，18.24mmol，1.41当量)和TBDMSCl(2.34g，15.53mmol，1.20当量)的蒸馏DMF(10mL)处理中间物21.4(3.3g，12.95mmol，1.00当量)2小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的(3S)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(22.1，4.5g，94％)。
合成化合物22.2.在0℃下在氮气下用含N-(4-羟基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.92g，17.09mmol，1.40当量)的蒸馏THF(50mL)处理氢化钠(60％矿物油分散液，1.96g，49.00mmol，4.02当量)1小时。接着将22.1(4.5g，12.20mmol，1.00当量)于15mLTHF中的溶液添加到反应混合物中，在60℃下再搅拌2小时。接着通过在0℃下添加20mL水来淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的N-(4-[[(3S)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(22.2，6.5g，95％)。MS：m/z 562(M+H)+。
合成化合物22.3.在室温下搅拌22.2(6.5g，11.57mmol，1.00当量)和Bu4NF(4.5g，17.24mmol，1.49当量)于四氢呋喃(100mL)中的溶液。接着通过添加水来淬灭反应物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的N-(4-[[(3S)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(22.3，5g，97％)。MS：m/z448(M+H)+。
合成中间物22.4.在室温下搅拌22.3(1.25g，2.79mmol，1.00当量)和重铬酸二吡啶盐(4g，10.64mmol，4.00当量)于10mL DMF中的溶液15小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2到3∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈无色油状的2-[(3S)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸(22.4，900mg，70％)。
实例23：合成2-[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(I-38)
合成化合物23.1.在室温下在氮气下向中间物22.4(200mg，0.43mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(8mL)中的溶液中添加5-氟吡啶-2-胺(55mg，0.49mmol，1.13当量)、HATU(200mg)和DIPEA(170mg)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用水淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2到3∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的N-(4-[[(3S)-3-[[(5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(23.1，195mg，81％)。MS：m/z 556(M+H)+。
合成化合物I-38.在0℃下在氮气下向含有23.1(195mg，0.35mmol，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加盐酸(12M，2mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩。所得N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3S)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺盐酸盐(130mg，粗物质)不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。在室温下搅拌此物质(130mg，粗物质)和HCHO(37％，1mL)于甲醇(10mL)中的溶液30分钟，随后添加NaBH3CN(55mg，0.78mmol，3.06当量)并在室温下再搅拌混合物2小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物并用3×30mL乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(70mg)：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到50.0％)；在254和220nm下UV检测。收集洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的2-[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(I-38，21.4mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.20(m，2H)，7.63(m，1H)，5.28(m，1H)，3.93(t，1H)，3.33(m，2H)，3.03(m，1H)，2.82(m，1H)，2.77(m，1H)，2.55(m，10H)，2.03(m，2H)，1.55(m，4H)。MS：m/z 470(M+H)+。
实例24：合成2-[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-N-乙基乙酰胺(I-36)
合成化合物24.1.向25mL圆底烧瓶中装入中间物22.4(200mg，0.43mmol，1.00当量)、HOBt(90mg，0.67mmol，1.54当量)、EDCI(191mg，1.00mmol，2.31当量)、乙胺盐酸盐(45mg，0.55mmol，1.27当量)、三乙胺(135mg，1.34mmol，3.08当量)和10mL蒸馏DMF。在室温下在氮气下搅拌所得溶液4小时。接着用水淬灭反应物并用3×25mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2到3∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈白色固体状的所需N-(4-[[(3S)-3-[(乙基氨甲酰基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(24.1，165mg，78％)。MS：m/z 470(M+H)+。
合成化合物I-36.向25mL圆底烧瓶中添加含24.1(165mg，0.34mmol，1.00当量)和盐酸(12M，2mL)的二氯甲烷(12mL)。在室温下搅拌反应物2小时。在真空下浓缩所得混合物，得到呈黄色油状的1-(乙基氨基)-2-[(3S)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇盐酸盐(105mg，粗物质)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。向此化合物(105mg，粗物质)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCHO(37％，2mL)并在室温下搅拌反应物1小时。接着添加NaBH3CN(50mg，63％)并在周围温度下再搅拌反应物2小时。在减压下浓缩所得混合物并通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(85mg)：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3OH NMR(6.0％CH3OH在25分钟内升到50.0％)；在254nm下UV检测。收集洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的所需化合物I-36(43mg)。通过手性HPLC分析测得100％对映异构过量。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(s，1H)，5.30(m，1H)，3.84(m，1H)，2.94-3.32(m，5H)，2.73(m，1H)，2.20-2.68(m，11H)，1.50-1.72(m，4H)，1.15(t，3H)。MS：m/z 403(M+H)+。
实例25：合成中间物25.1
在室温下在氮气下用含咪唑(500mg，7.44mmol，1.40当量)和TBDMSCl(920mg，6.10mmol，1.20当量)的蒸馏DMF(10mL)处理中间物21.3(1.3g，5.10mmol，1.00当量)2小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(25.1，1.8g，96％)。
实例26：合成中间物26.3
合成化合物26.1.在室温下在氮气下向50mL圆底烧瓶中添加25.1(560mg，1.52mmol，1.00当量)和TEA(461mg，3.0当量)于蒸馏DMF(10mL)中的溶液。接着添加反-N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1628mg，7.60mmol，4.98当量)并在50℃下搅拌所得溶液14小时。接着用水淬灭反应物并用2×100mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩，得到呈无色油状的26.1(721mg，87％)。
合成化合物26.2.在室温下向26.1(721mg，1.32mmol，1.00当量)于10mL THF中的溶液中添加TBAF(476mg，1.82mmol，1.38当量)。在周围温度下搅拌所得溶液2小时，接着通过添加水来淬灭并用2×80mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(26.2，542mg，95％)。
合成化合物26.3.在0℃下用含戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(637mg，1.50mmol，1.20当量)的20mL DCM处理化合物26.2(542mg，1.25mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时，接着用水淬灭并用2×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯26.3(494mg，92％)。
实例27和实例28：合成(R)-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇(I-68)和(S)-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇(I-70)
合成化合物27.1.向用氮气惰性氛围净化并维持的25mL圆底烧瓶中装入21.3(300mg，1.18mmol，1.00当量)于10mL)无水二氯甲烷(15mL)中的溶液。添加戴斯-马丁高碘烷(757mg，1.79mmol，1.52当量)并在0℃下在水/冰浴中搅拌所得溶液2小时。反应完成后，接着通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭反应物并用3×20mL DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)的硅胶柱上并纯化，得到呈白色固体状的化合物27.1(267mg，90％)。
合成化合物27.2.向27.1(267mg，1.06mmol，1.00当量)于10mL蒸馏THF中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(280mg，1.97mmol，1.86当量)和TEA(0.1mL)。在0℃下在氮气下搅拌反应物30分钟。接着在0℃下通过注射器添加TBAF(0.01mL)并搅拌所得溶液5分钟。用15mL水稀释所得溶液并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈红色油状的27.2(320mg，77％)。
合成化合物27.3.在0℃下向含有反-4-(二甲基氨基)环己-1-醇(232mg，1.62mmol，2.00当量)于10mL无水THF中的溶液的100mL三颈圆底烧瓶中添加NaH(60％矿物油分散液，128mg，5.33mmol，6.58当量)并在水/冰浴中搅拌所得混合物30分钟。接着添加化合物27.2(320mg，0.81mmol，1.00当量)并使所得溶液在搅拌下再反应3小时，同时在油浴中使温度维持于55℃。完成后，通过添加10mL饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应物并用3×30mL DCM萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(10∶1∶0.1)的硅胶柱上并纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的产物(180mg)。
合成化合物I-68和I-70.通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下分离27.3(180mg)的非对映异构体：柱：Xbridge Prep C18 5um，19*150mm；流动相：水(0.1％HCOOH)和MeOH(6.0％MeOH在19分钟内升到53.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发(以去除水和CH3OH)，得到呈白色固体状的化合物I-70(28mg)和I-68(74.1mg)。
I-70的分析数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(s，2H)，5.32-5.30(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，3.78-3.66(m，1H)，3.32-2.94(m，3H)，2.84-2.65(m，7H)，2.40-2.19(m，7H)，1.90-1.56(m，5H)。MS：m/z 430(M+H)+。
I-68的分析数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.44(s，2H)，5.33-5.31(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.47-3.32(m，1H)，3.29-2.90(m，3H)，2.84-2.68(m，7H)，2.55-2.17(m，7H)，1.77-1.62(m，5H)。MS：m/z 430(M+H)+。
实例29：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-67)
合成化合物29.1.在0℃下在水/冰浴中在氮气下用含NaH(60％矿物油分散液，128mg，3.2mmol，4当量)的新鲜蒸馏四氢呋喃(15mL)处理4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(可购得；218mg，1.2mmol，1.50当量)30分钟。接着通过注射器添加中间物25.1(289mg，0.8mmol，1.00当量)于5mL THF中的溶液并在60℃下在油浴中使所得溶液再搅拌3小时。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5-1∶2)的硅胶柱上并纯化，得到呈无色油状的化合物29.1(260mg，63％)。
合成化合物29.2.在冰/水浴中向29.1(260mg，0.5mmol，1.0当量)于10mL DCM中的溶液中添加0.5mL浓盐酸。搅拌所得溶液2小时并在真空中浓缩。用饱和Na2CO3水溶液中和残余物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用DCM/MeOH(15∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的所需醇29.2(185mg，91％)。
合成化合物29.3.在室温下用含重铬酸二吡啶盐(752mg，2.00mmol，4.36当量)的50mL DMF使醇29.2(185mg，0.46mmol，1.00当量)氧化24小时。用水稀释所得溶液并用3×50mL CHCl3/异丙醇的混合溶液萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(5∶1到1∶1)的硅胶柱上并纯化，得到105mg(55％)呈黄色油状的酸。
合成化合物I-67.在室温下搅拌含有酸29.3(105mg，0.25mmol，1.00当量)、NH4Cl(80mg，1.50mmol，6.00当量)、EDCI(57mg，0.3mmol，1.2当量)、4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol，1.2当量)和HOBt(40mg，0.3mmol，1.2当量)于5mL无水DMF中的溶液的50mL圆底烧瓶24小时。用水稀释所得溶液并用4×50mL CHCl3：异丙醇的混合溶液萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：水(0.05％NH4CO3)和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到50.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并浓缩，得到呈白色固体状的化合物I-67(22.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，5.27-5.20(m，1H)，3.80-3.70(m，5H)，3.29-3.27(m，1H)，3.12-2.90(m，2H)，2.73-2.67(m，5H)，2.49-2.42(m，1H)，2.32-2.19(m，4H)，2.10-2.06(d，2H)，1.67-1.46(m，4H)。MS：m/z 417(M+H)+。
实例30和实例31：合成(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇甲酸盐(I-52)和(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇甲酸盐(I-54)
合成化合物30.1.在0℃下在氮气下向在氮气惰性氛围下净化并维持的50mL圆底烧瓶中添加26.3(244mg，0.57mmol，1.00当量)于蒸馏THF(10mL)中的溶液。接着在0℃下通过注射器逐滴添加C2H5MgBr(1M THF溶液，2.85mL，5.0当量)。在0℃下再搅拌所得溶液2小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用3×20mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈无色油状的外消旋N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基丁基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(30.1，130mg，50％)。
合成化合物I-52和I-54.向50mL圆底烧瓶中装入30.1(130mg，0.28mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)并冷却到0℃。接着添加盐酸(12M，2.0mL)并在室温下搅拌所得溶液3小时。3小时后，在真空下浓缩混合物。用饱和碳酸钠水溶液将溶液的pH值调整到8，接着用2×40mL乙酸乙酯萃取所述溶液。合并有机层且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈无色油状的1-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇(80mg，粗物质)。向此物质(80mg，粗物质)于甲醇(5mL)中的溶液中添加HCHO(37％，0.8mL)。在室温下搅拌反应物1小时。接着添加NaBH3CN(33.9mg，0.54mmol，2.44当量)并在周围温度下再搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.1％HCOOH的水和CH3CN；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发以去除水和CH3CN，分别得到呈白色固体状的(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[64.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇甲酸盐(I-52，8.6mg)和呈灰色固体状的(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇甲酸盐(I-54，5.9mg)。
I-52的分析数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.55(br s，1H)，8.23(s，1H)4.19(m，1H)，3.57-3.59(m，1H)，3.31-3.38(m，1H)，3.23(m，1H)，3.11-3.14(m，1H)，2.83-2.91(m，7H)，2.68-2.75(m，1H)，2.33-2.37(m，1H)，2.18-2.27(m，4H)，1.61-1.79(m，6H)，1.48-1.57(m，2H)，0.95(t，3H)。MS：m/z 389(M+H)+。
I-54的分析数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(br s，1H)，8.12(s，1H)，4.08-4.12(m，1H)，3.51-3.54(m，2H)，3.20-3.22(m，1H)，2.82-2.98(m，1H)，2.74-2.79(m，6H)，2.57-2.64(m，1H)，2.05-2.18(m，5H)，1.32-1.83(m，8H)，0.84(t，3H)。MS：m/z 389(M+H)+。
实例32和实例33：合成(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇甲酸盐(I-53)和(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇甲酸盐(I-55)
合成化合物32.1.在0℃下在氮气下向在氮气氛围下净化并维持的50mL三颈圆底烧瓶中添加26.3(250mg，0.58mmol，1.00当量)于新鲜蒸馏四氢呋喃(10mL)中的溶液。在0℃下通过注射器添加CH3MgBr(1.0M THF溶液，2.9mL，5.0当量)。在0℃下搅拌所得溶液2小时并用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用3×30mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基丙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯的2-羟基非对映异构体混合物(32.1，109mg，42％)。
合成化合物I-53和I-55.向50mL圆底烧瓶中添加32.1(109mg，0.24mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)并使溶液冷却到0℃。接着添加盐酸(12M，2.0mL)并在室温下搅拌溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物。用饱和碳酸钠水溶液将溶液的pH值调整到8并用2×40mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈无色油状的所需1-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇(70mg，粗物质)。向此油状物(70mg，粗物质)于甲醇(5mL)中的溶液中添加HCHO(37％，0.8mL)，接着在室温下搅拌反应物1小时。接着添加NaBH3CN(29.7mg，0.47mmol，2.35当量)并在周围温度下再持续搅拌2小时，随后在真空下浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％HCOOH溶液)和CH3CN(以6.0％CH3CN开始，接着经25分钟匀变升到50.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-53(12.9mg)和呈灰色固体状的化合物I-55(5.6mg)。
I-53的分析数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(br s，1H)，8.23(s，1H)，4.18-4.19(m，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.55-3.58(m，1H)，3.05-3.33(m，2H)，2.84-2.92(m，7H)，2.68-2.75(m，1H)，2.16-2.37(m，5H)，1.55-1.78(m，6H)，1.23(t，3H)。MS：m/z 375(M+H)+。
I-55的分析数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.55(br s，1H)，8.23(s，1H)，4.18-4.19(m，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.55-3.58(m，1H)，3.05-3.33(m，2H)，2.84-2.92(m，7H)，2.68-2.75(m，1H)，2.16-2.37(m，5H)，1.55-1.78(m，6H)，1.23(t，3H)。MS：m/z 375(M+H)+。
实例34：合成中间物34.2
合成化合物34.1.在0℃下在氮气下用含N-(4-羟基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，7.85mmol，1.6当量)的蒸馏THF(50mL)处理氢化钠(60％矿物油分散液，0.9g，22.5mmol，4.60当量)1小时。接着将25.1(1.8g，4.88mmol，1.00当量)于15mL THF中的溶液添加到反应混合物中并在60℃下搅拌后者2小时。接着通过在0℃下添加20mL水来淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(34.1，1.6g，58％)。
合成化合物34.2.在室温下搅拌34.1(1.6g，2.85mmol，1.00当量)和Bu4NF(1.1g，1.5当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液2小时。接着通过添加水来淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的中间物34.2(1.2g，81％)。MS：m/z 448(M+H)+。
实例35：合成中间物35.1
合成中间物35.1.在室温下搅拌34.2(1.15g，2.57mmol，1.00当量)和重铬酸二吡啶盐(4g，10.64mmol，4.14当量)于10mL DMF中的溶液15小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2到3∶5)的硅胶柱上，得到呈无色油状的2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]-十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸(35.1，0.9g，76％)。
实例36：合成2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]-十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(I-37)
合成化合物36.1.在室温下在氮气下搅拌35.1(200mg，0.43mmol，1.00当量)、5-氟吡啶-2-胺(55mg，0.49mmol，1.13当量)、HATU(200mg)和DIPEA(170mg)于蒸馏DMF(8mL)中的溶液2小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2到3∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的N-(4-[[(3R)-3-[[(5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(36.1，200mg，83％)。MS：m/z 556(M+H)+。
合成化合物I-37.在0℃下在氮气下向含有36.1(200mg，0.36mmol，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加盐酸(12M，2mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩，得到N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺盐酸盐(130mg，粗物质)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
在室温下搅拌此化合物(130mg，粗物质)和HCHO(37％，1mL)于甲醇(10mL)中的溶液30分钟，随后将NaBH3CN(55mg，0.78mmol，3.06当量)添加到混合物中并在室温下再持续搅拌2小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物并用3×30mL乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(70mg)：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3溶液)和CH3CN(以6.0％CH3CN开始，接着经25分钟匀变升到50.0％)；在254和220nm下UV检测。收集洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-37(33.4mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，8.20(m，2H)，7.63(m，1H)，5.29(m，1H)，3.91(t，1H)，3.32(m，2H)，3.03(m，1H)，2.82(m，1H)，2.77(m，1H)，2.55(m，10H)，2.03(m，2H)，1.55(m，4H)。MS：m/z 470(M+H)+。
实例37：合成2-[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-N-乙基乙酰胺(I-35)
合成化合物37.1.向25mL圆底烧瓶中添加含中间物35.1(200mg，0.43mmol，1.00当量)、HOBt(90mg，0.67mmol，1.54当量)、EDCI(191mg，1.00mmol，2.31当量)、乙胺盐酸盐(45mg，0.55mmol，1.27当量)和三乙胺(135mg，1.34mmol，3.08当量)的10mL蒸馏DMF。在室温下在氮气下搅拌反应物4小时。接着用水淬灭并用3×25mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2到3∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈白色固体状的所需化合物37.1(160mg，76％)。MS：m/z 489(M+H)+。
合成化合物I-35.向25mL圆底烧瓶中添加含37.1(160mg，0.33mmol，1.00当量)和盐酸(12M，2mL)的二氯甲烷(12mL)。在室温下搅拌反应物2小时。在真空下浓缩所得混合物，得到呈黄色油状的1-(乙基氨基)-2-[(3S)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇盐酸盐(100mg，粗物质)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。向此化合物(100mg，粗物质)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCHO(37％，2mL)并在室温下搅拌反应物1小时。接着添加NaBH3CN(50mg，63％)并在周围温度下再持续搅拌2小时。在减压下浓缩所得混合物并通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(80mg)：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3溶液)和CH3OH NMR(以6.0％CH3OH开始并经25分钟匀变升到50.0％)；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-35(12.5mg)。通过手性HPLC分析测得100％的ee。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，5.30(m，1H)，3.82(m，1H)，2.98-3.33(m，5H)，2.73(m，1H)，2.20-2.68(m，11H)，1.50-1.72(m，4H)，1.15(t，3H)。MS：m/z 403(M+H)+。
实例38：合成中间物38.2
合成化合物38.1.在室温下在氮气下向含有35.1(200mg，0.43mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(6mL)中的溶液的25mL圆底干燥烧瓶中依序添加EDCI(99mg，0.52mmol，1.19当量)、HOBt(70mg，0.52mmol，1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(63mg，0.52mmol，1.19当量)和NH4Cl(68mg，1.28mmol，2.96当量)。在周围温度下搅拌所得溶液14小时并用20mL水淬灭并用3×30mL乙酸乙酯萃取。用盐水(三次)洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上并纯化，得到呈白色固体状的38.1(150mg，75％)。
合成中间物38.2.在0℃下向38.1(150mg，0.33mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(12M，2mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并在减压下浓缩，得到呈黄色油状的2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(100mg，粗物质)。
实例39：合成2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-43)
合成化合物I-43.用含HCHO(37％，1mL)的甲醇(8mL)处理中间物38.2(100mg，粗物质)并在室温下搅拌反应物30分钟。接着添加NaBH3CN(52.5mg，0.83mmol，3.00当量)并在周围温度下再搅拌反应物2小时。在减压下去除溶剂，得到产物(100mg，粗物质)，其通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3溶液)和CH3CN(以6.0％CH3CN开始，接着经25分钟匀变升到50.0％)；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-43(76.8mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，5.34(m，3H)，3.81(m，1H)，3.04(m，3H)，2.98(m，2H)，2.35(m，11H)，2.01(m，2H)，1.74(m，1H)，1.44-1.66(m，4H)。MS：m/z 374(M+H)+。
实例40：合成中间物40.2
合成化合物40.1.在0℃下在氮气下向含有中间物34.2(1.0g，2.23mmol，1.00当量)和TEA(339mg，3.35mmol，1.50当量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加甲烷磺酰氯(306mg，2.67mmol，1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并通过添加水来淬灭。用二氯甲烷(2×40mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的化合物40.1(1.1g，94％)。MS：m/z 526(M+H)+。
合成化合物40.2.在80℃下在氮气下将40.1(1.1g，2.09mmol，1.00当量)置于50mL圆底烧瓶中并用含NaCN(308mg，6.29mmol，3.00当量)的DMSO(15mL)处理4小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需中间物40.2(920mg，96％)。MS：m/z 457(M+H)+。
实例41：合成3-[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(I-42)
合成化合物I-42.在0℃下向中间物40.2(200mg，0.44mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(12M，2mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并在减压下浓缩，得到呈黄色油状的3-[(3S)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(120mg，粗物质)。
在室温下搅拌此物质和HCHO(37％，1mL)于甲醇(8mL)中的溶液30分钟。接着添加NaBH3CN(64mg，1.02mmol，3.02当量)并在周围温度下搅拌2小时。在减压下去除溶剂，得到产物(100mg，粗物质)，其通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3溶液)和CH3CN(以6.0％CH3CN开始，接着经25分钟匀变升到50.0％)；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-42(86.4mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.49(s，1H)，5.32(m，1H)，3.33(m，1H)，3.07(m，2H)，2.74(m，1H)，2.35-2.54(m，12H)，2.11(m，2H)，1.74(m，1H)，1.44-1.66(m，4H)。MS：m/z 371(M+H)+。
实例42：合成3-[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(I-44)
合成化合物42.1.在0℃下向中间物40.2(200mg，0.44mmol，1.00当量)和碳酸钾(166mg，1.20mmol，2.75当量)于DMSO(10mL)中的溶液中添加H2O2(30％，3mL)。在室温下搅拌所得溶液18小时，用饱和Na2SO3水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得呈白色固体状的化合物42.1(110mg，53％)。MS：m/z 475(M+H)+。
合成化合物I-44.在0℃下向42.1(110mg，0.23mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(12M，2mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并在减压下浓缩，得到呈黄色油状的3-[(3S)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(70mg，81％)。在室温下搅拌此物质(70mg，0.19mmol，1.00当量)和HCHO(37％，1mL)于甲醇(8mL)中的溶液30分钟。接着添加NaBH3CN(35mg，0.56mmol，2.97当量)并在周围温度下持续搅拌2小时。在减压下去除溶剂，得到产物(70mg，粗物质)，其通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3溶液)和CH3CN(以6.0％CH3CN开始，接着经25分钟匀变升到50.0％)；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-44(67.5mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，5.78(d，2H)，5.22(m，1H)，3.44(m，1H)，3.02(m，2H)，2.67(m，1H)，2.33(m，13H)，1.90(m，3H)，1.44(m，4H)。MS：m/z 389(M+H)+。
实例43：合成中间物43.1
合成化合物43.1.在0℃下在氮气下向34.2(1.1g，2.46mmol，1.00当量)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中逐份添加戴斯-马丁高碘烷(1.1g，2.69mmol，1.10当量)。添加完成后，在室温下搅拌所得溶液2小时，接着用乙酸乙酯稀释。用NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈淡黄色油状的中间物43.1(0.93g，85％)。
实例44：合成(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇(I-40)
合成化合物44.1和44.2.在0℃下在氮气下向43.1(450mg，1.01mmol，1.00当量)于蒸馏四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加溴(甲基)镁(0.5mL，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)的硅胶柱上并分离非对映异构体，得到呈淡黄色油状的44.1(0.11g)与44.2(0.16g)两者。
合成化合物44.3.在0℃下在氮气下向44.1(100mg，0.22mmol，1.00当量)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加盐酸(12M，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。反应完成后，通过在减压下蒸发来去除溶剂，得到呈淡黄色油状的44.3(70mg，粗物质)，其不经进一步纯化即可直接使用。
合成化合物I-40.在室温下向44.3(70mg，0.18mmol，1.00当量)于甲醇(8mL)中的溶液中添加HCHO(37％，1.5mL)。在周围温度下搅拌所得溶液1小时，接着添加NaBH3CN(33.0mg，0.53mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。蒸发后，通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3溶液)和CH3CN(7.0％CH3CN，接着经14分钟匀变升到63.0％)；在254和220nm下UV检测。收集产物洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-40(40mg，61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(s，1H)，5.30-5.32(m，1H)，3.90-3.98(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.09-3.15(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.30-2.40(m，9H)，2.02-2.12(m，3H)，1.50-1.70(m，5H)，1.31(d，3H)。MS：m/z 376(M+H)+。
实例45：合成(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇(I-41)
合成化合物45.2.在0℃下在氮气下向44.2(如实例44中所制备；150mg，0.32mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(12M，0.8mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在减压下去除溶剂，得到呈淡黄色油状的化合物45.2(110mg，粗物质)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
合成化合物I-41.向45.2(110mg，粗物质)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCHO(37％，2.0mL)并在室温下搅拌反应物1小时。接着添加NaBH3CN(52.2mg，0.83mmol，3.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。在减压下蒸发后，通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(7.0％CH3CN，接着在13分钟内匀变升到63.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发以去除溶剂，得到呈白色固体状的化合物I-41(46.3mg，58％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.48(s，1H)，5.20-5.30(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.25-2.40(m，10H)，2.15-2.25(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，1.63-1.68(m，2H)，1.40-1.52(m，3H)，1.21(d，3H)。MS：m/z 376(M+H)+。
实例46：合成2-(((1R，4r)-4-(((R)-5-((S)-2-羟基丙基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)环己基)(甲基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(I-69)
向50mL圆底烧瓶中添加44.1(130mg，0.28mmol，1.0当量)于5.5mL二氯甲烷中的溶液。冷却到0℃后，添加盐酸(12M，0.5mL)并在室温下搅拌所得溶液3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇盐酸盐(80mg，粗物质)。将此物质(80mg，粗物质)溶解于DMF(5mL)中并在室温下添加碳酸钾(240mg)和2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(120mg)且在25℃下搅拌所得混合物14小时。反应完成后，用DCM萃取产物，用盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(120mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.1％HCOOH)和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到50.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并浓缩，得到呈白色固体状的化合物I-69(32.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.45(1H，s)，5.35-5.15(1H，m)，3.99-3.80(1H，m)，3.59-3.56(3H，m)，3.43(2H，t)，3.31-3.36(2H，s)，3.16-3.05(1H，m)，3.04-2.89(1H，m)，2.62-2.67(2H，m)，2.39-2.21(6H，m)，2.20-2.10(1H，m)，2.03-1.97(4H，m)，1.92-1.85(2H，m)，1.73-1.60(2H，m)，1.59-1.41(3H，m)，1.20(3H，d)。MS：m/z 473(M+H)+。
实例47：合成外消旋2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-(1，3-噁唑-2-基)乙-1-醇(I-60)
合成化合物47.1.在0℃下在氮气下向含有含1，3-噁唑(90mg，1.30mmol，1.00当量)的新鲜蒸馏THF(10mL)的50mL圆底烧瓶中逐滴添加BH3-THF(1M，1.43mL)。在室温下搅拌1小时后，使溶液冷却到-78℃，接着通过注射器逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.68mL)。再持续搅拌1小时。在-78℃下添加中间物43.1(580mg，1.30mmol，1.00当量)于THF(50mL)中的溶液并在-40℃下搅拌2小时。反应完成后，用5％AcOH-EtOH淬灭并在室温下再搅拌14小时。在真空下浓缩所得溶液并将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的47.1(250mg，37％)。MS：m/z515(M+H)+。
合成化合物I-60.在0℃下将盐酸(12M，2mL)添加到47.1(250mg，0.49mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应物2小时，接着通过添加20mL饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭并用2×30mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-(1，3-噁唑-2-基)乙-1-醇(180mg，粗物质)，其不经进一步纯化即可用于下一反应。向此物质(180mg，0.43mmol，1.00当量)于4mL甲醇中的溶液中添加HCHO(30％，1mL)并在室温下搅拌反应混合物30分钟。将NaBH3CN(109mg，1.73mmol，3.98当量)添加到混合物中并在周围温度下再持续搅拌2小时。接着通过添加H2O来淬灭反应物并用二氯甲烷(15mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(以6.0％CH3CN开始，接着经19分钟匀变升到55.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发以去除溶剂，得到呈白色固体状的外消旋化合物I-60(48.2mg，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.511(s，1H)，7.58(d，1H)，7.07(d，1H)，5.24-5.28(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，3.7-3.8(m，0.5H)，3.4-3.6(m，0.5H)，2.95-3.12(m，3H)，2.59-2.74(m，2H)，2.23-2.37(m，10H)，2.00-2.09(m，3H)，1.47-1.61(m，4H)。MS：m/z 429(M+H)+。
实例48：合成3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺(I-57)
合成化合物48.1.向25mL圆底烧瓶中装入含43.1(250mg，0.56mmol，1.00当量)和TEA(57mg，0.56mmol，1.00当量)的蒸馏二氯甲烷(15mL)。添加三甲基硅烷甲腈(111mg，1.12mmol，2.0当量)并在室温下在氮气下搅拌反应物2小时。接着通过添加水来淬灭反应物并用3×20mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上并纯化，得到呈无色油状的化合物48.1(200mg，75％)。MS：m/z 473(M+H)+。
合成化合物48.2.在0℃下搅拌48.1(170mg，0.36mmol，1.00当量)、LiOH(13mg)和H2O2(30％，0.5mL)于甲醇(4mL)中的溶液3小时。接着通过添加水来淬灭反应物并用3×20mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。在真空中浓缩，得到呈白色固体状的化合物48.2(70mg，40％)。MS：m/z 491(M+H)+。
合成化合物I-57.在0℃下向25mL圆底烧瓶中添加48.2(70mg，0.14mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。接着添加盐酸(12M，1mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭反应物并用2×20mL二氯甲烷萃取。在真空中浓缩合并的有机层，得到呈黄色油状的2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3基]丙酰胺(50mg，粗物质)。将此物质(50mg，粗物质)溶解于甲醇(5mL)中。添加HCHO(37％，0.5mL)并在室温下搅拌所得溶液30分钟。接着添加NaBH3CN(32mg，0.51mmol，4.0当量)并在周围温度下持续搅拌过夜。接着通过添加H2O来淬灭反应物并用二氯甲烷(15mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(以6.0％CH3CN开始，接着经19分钟匀变升到55.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-57(26.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，6.49(d，1H)，5.72(d，1H)，5.23(m，1H)，4.16(m，1H)，3.68(m，2H)，3.14(m，1H)，3.01(m，1H)，2.74(m，1H)，2.23-2.39(m，10H)，2.01(m，3H)，1.27-1.47(m，4H)。MS：m/z 405(M+H)+。
实例49：合成(2S)-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺(I-74)
合成化合物49.1.参考：为了制备起始物质化合物48.1，请参考合成化合物I-57的实验程序。在0℃下在氮气下在50mL圆底烧瓶中，向N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，4.02mmol，1.00当量)于10mL蒸馏DMF中的溶液中添加咪唑(544mg，8.00mmol，2.0当量)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(905mg，6.00mmol，1.49当量)。在20℃下搅拌所得溶液2小时。完成后，接着通过添加20mL水来淬灭反应物并用3×80mL乙酸乙酯萃取。用盐水(三次)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/石油醚(1∶20到1∶5)纯化残余物，得到2.2g(93％)呈黄色油状的所需N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z 587(M+H)+。
合成化合物49.2.在0℃下在用力搅拌下通过注射器向含有N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.2g，3.75mmol，1.00当量)于20mL甲醇中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加LiOH(315mg)，随后添加H2O2(30％，3mL)。在20℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加50mL饱和Na2SO3水溶液来淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2×30mL盐水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1-2∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.9g)。MS：m/z 605(M+H)+，627(M+Na)+。
合成化合物49.3.在0℃下在氮气下将N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-氨甲酰基-2-羟基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.49mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液置于10mL圆底烧瓶中。接着添加盐酸(12M，2.0mL)并在0℃下搅拌所得溶液5小时。反应完成后，在减压下蒸发溶剂。用2M碳酸氢钠水溶液中和残余物并用3×60mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到520mg(粗物质)呈黄色油状的(2S)-2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺。
合成化合物I-74.在室温下搅拌含化合物49.3(520mg，粗物质)和HCHO(37％，608μL，7.5mmol，5.0当量)的甲醇(8mL)30分钟。接着添加NaBH3CN(283mg，4.5mmol，3.0当量)并在室温下搅拌所得溶液12小时。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(500mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％HCOOH的水和CH3CN(6.0％CH3CN在19分钟内升到55.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除CH3CN和水(浴温25℃)。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需(2S)-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺甲酸盐(182mg)。MS：m/z 405(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.60(1H，brs)，8.47(1H，s)，5.36-5.30(1H，m)，4.15(1H，t)，3.55(1H，t)，3.36(1H，m)，3.18-3.09(1H，m)，3.08-2.94(1H，m)，2.87(6H，s)，2.76-2.69(1H，m)，2.59-2.41(3H，m)，2.40-2.32(1H，m)，2.25-2.15(2H，m)，1.95-1.55(5H，m)。
实例50：合成(2R)-2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(I-140)
合成化合物50.1.在室温下搅拌N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(301mg，0.64mmol，1.00当量)、咪唑(73mg，1.07mmol，1.69当量)和TBSCl(150mg，1.00mmol，1.57当量)于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液过夜。用30mL水稀释所得溶液，用3×40mL乙酸乙酯萃取，用50mL盐水洗涤，在真空下浓缩并在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)纯化。此产生呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(350mg，94％)。
合成化合物50.2.在0℃下在用力搅拌下通过注射器向含有N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.2g，3.75mmol，1.00当量)于20mL甲醇中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加LiOH(315mg)，随后添加H2O2(30％，3mL)。在20℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加50mL饱和Na2SO3水溶液来淬灭反应物，用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2×30mL盐水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1-2∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.7g)。MS：m/z605(M+H)+，627(M+Na)+。
合成化合物I-140.在0℃下在氮气下将N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-氨甲酰基-2-羟基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.16mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液置于10mL圆底烧瓶中。接着添加盐酸(12M，2.0mL)并在0℃下搅拌所得溶液5小时。反应完成后，在减压下蒸发溶剂。用2M碳酸氢钠水溶液中和残余物并用3×60mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的400mg(粗物质)(2R)-2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，5.30(m，1H)，4.08(m，1H)，3.66(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.74-2.25(m，9H)，2.13-2.10(m，2H)，1.82-1.68(m，3H)，1.45-1.25(m，2H)。MS：m/z 391(M+H)+。
实例51：合成(2R)-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺(I-75)
合成化合物I-75.在室温下搅拌含化合物I-140(400mg，粗物质)和HCHO(37％，486μL，6.0mmol，5.0当量)的甲醇(8mL)30分钟，接着添加NaBH3CN(221mg，3.5mmol，3.0当量)并在室温下搅拌所得溶液12小时。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(400mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％HCOOH的水和CH3CN(6.0％CH3CN在19分钟内升到55.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除CH3CN和水(浴温25℃)，得到呈白色固体状的所需(2R)-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺甲酸盐(200mg)。MSm/z 405(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.60(1H，brs)，8.45(1H，s)，5.28-5.25(1H，m)，4.08(1H，dd)，3.66(1H，t)，3.30-3.20(1H，m)，3.19-3.09(1H，m)，3.08-2.95(1H，m)，2.86(6H，s)，2.78-2.62(1H，m)，2.52-2.38(3H，m)，2.32-2.15(3H，m)，1.87-1.72(5H，m)。
实例52：合成2-[(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)(甲基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(I-71)
合成化合物52.1和52.2.在氮气下使含有43.1(460mg，1.03mmol，1.00当量)于20mL新鲜蒸馏THF中的溶液的50mL圆底烧瓶冷却到0℃。接着通过注射器逐滴添加溴(乙基)镁(1M THF溶液，3.10mL)并在0℃下搅拌所得溶液2小时。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上并纯化，得到呈无色油状的醇52.1(180mg)和52.2(160mg)。
合成化合物I-71.向50mL圆底烧瓶中装入含52.1(180mg，0.38mmol，1.00当量)的5.5mL二氯甲烷并冷却到0℃。接着添加盐酸(12M，0.5mL)并在室温下搅拌所得溶液3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇盐酸盐(100mg，粗物质)。将此物质(100mg，粗物质)溶解于DMF(4mL)中并在室温下添加碳酸钾(220mg)和2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(100mg)且在25℃下搅拌所得混合物14小时。反应完成后，用DCM萃取产物，用盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(160mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：水(0.1％HCOOH)和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到50.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并浓缩，得到呈白色固体状的化合物I-71(85.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(1H，s)，5.29(1H，m)，3.67-3.68(1H，m)，3.56-3.59(2H，t)，3.43-3.47(2H，t)，3.38-3.32(2H，m)，3.09(1H，m)，2.97-2.98(1H，m)，2.64-2.68(2H，m)，2.25-2.46(5H，m)，1.88-1.08(7H，m)，1.44-1.59(6H，m)，1.04(3H，t)。MS：m/z487(M+H)+。
实例53：合成2-(((1R，4r)-4-(((R)-5-((S)-2-羟基丁基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)环己基)(甲基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(I-72)
以与实例46一致的方式由醇52.2(如实例52中所述制备)和2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮合成化合物I-72。分离出31％产率的白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(1H，s)，5.40-5020(1H，m)，3.63-3.56(4H，m)，3.47-3.43(2H，t)，3.35(2H，m)，3.03(1H，m)，2.99-2.97(1H，m)，2.70-2.64(2H，m)，2.37-2.30(6H，m)，2.28-2.16(1H，m)，2.03-1.88(6H，m)，1.73-1.67(2H，m)，1.53-1.45(5H，m)，0.96(3H，t)。MS：m/z 487(M+H)+。
实例54：合成2-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基)乙腈(I-22)
合成化合物54.1.在0℃下向市售反-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.83g，8.5mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中添加NaH(340mg，8.5mmol)。在搅拌下使混合物升温到室温后持续2小时。接着添加中间物1.4(2g，7.1mmol)。搅拌混合物18小时，接着倾倒于冰水(100mL)中并用EtOAc(3×80mL)萃取。洗涤(盐水)合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)纯化残余物，得到白色固体产物(1.72g，56％)。MS：m/z 462(M+H)+。
合成化合物54.2.在室温下将化合物54.1(1.72g，3.73mmol)添加到HCl的1，4-二噁烷溶液(18.6mL，18.6mmol)。搅拌混合物2小时，接着在减压下浓缩。用石油醚洗涤，得到白色固体产物(2.2g，100％)。MS：m/z 362(M+H)+。
合成化合物54.3.向54.2(1.3g，3.6mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加(CHO)n(2.16g，72mmol)和AcOH(1.51g，25.2mmol)。在40℃下在搅拌下加热悬浮液15小时，接着浓缩。通过硅胶柱色谱法，用MeOH/CH2Cl2(1∶20)纯化残余物，得到白色固体产物(1.3g，89％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，5.19-5.17(m，1H)，4.17-4.13(m，3H)，3.22-3.16(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.52-2.36(m，6H)，2.27(m，2H)，2.07-2.04(m，2H)，1.57-1.48(m，4H)，1.38-1.35(t，1H)，1.25-1.22(t，3H)。MS：m/z390(M+H)+。
合成化合物54.4.在0℃下向54.3(1.3g，3.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐份添加LiAlH4(508mg，13.3mmol)。在搅拌下使混合物升温到室温后持续2小时，接着添加Na2SO4·10H2O(4.3g，13.3mmol)。搅拌悬浮液2小时并过滤。通过硅胶柱色谱法，用MeOH/DCM(1∶10)纯化滤液，得到白色固体产物(810mg，70％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，5.30-5.24(m，1H)，3.86-3.85(d，2H)，3.56-3.53(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.43-2.29(m，10H)，2.04-2.02(d，2H)，1.60-1.50(m，5H)。MS：m/z 348(M+H)+。
合成化合物54.5.向100mL三颈圆底烧瓶中添加54.4(1.3g，3.74mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)和TEA(570mg，5.63mmol，1.51当量)中的溶液。在此之后在搅拌下在0℃下逐滴添加甲烷磺酰氯(520mg，4.54mmol，1.21当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用100mL二氯甲烷稀释所得溶液并用3×50mL盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩，得到1.5g(粗物质)呈黄色油状的甲磺酸酯54.5。
合成化合物I-22.向50mL三颈圆底烧瓶中添加化合物54.5(500mg，1.17mmol，1.00当量)、DMSO(20mL)和甲腈钠(100mg，2.04mmol，1.74当量)。在70℃下搅拌反应物3小时，随后用100mL DCM稀释。用3×10mL饱和碳酸氢钠水溶液和3×20mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(2#-沃特世2767-2(HPLC-08))在以下条件下纯化残余物：柱：Xbridge Shield RP 18；流动相：水(50mM碳酸氢铵)和乙腈(以5.0％乙腈开始，接着在7分钟内匀变升到30.0％，在1分钟内升到100.0％，接着在1分钟内降到5.0％)；检测器：UV 254和220nm。此程序得到50mg(11％)呈白色固体状的化合物I-22。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，5.24-5.27(d，1H)，3.69(s，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，2.81-2.98(m，2H)，2.69-2.77(m，1H)，2.55(br 1H)，2.45(s，6H)，2.37-2.41(m，3H)，2.02-2.24(m，2H)，1.50-1.79(q，4H)。MS：m/z 357(M+H)+。
实例55：合成2-(4-(((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醇(I-21)
合成55.1.向用氮气惰性氛围净化并维持的100mL三颈圆底烧瓶中装入I-22(600mg，1.68mmol，1.00当量)于二氯甲烷(60mL)中的溶液。在此之后在-78℃下在搅拌下逐滴添加氢化二异丁基铝(0.3mL)。在-30℃下搅拌所得溶液30分钟。接着在-78℃下在搅拌下向混合物中逐滴添加氢化二异丁基铝(0.3mL)。在-30℃下搅拌所得溶液30分钟。通过添加3mL水来淬灭反应物并用200mL二氯甲烷稀释。用4×50mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩，得到0.4g(66％)呈黄色固体状的醛55.1。
合成化合物I-21.向用氮气惰性氛围净化并维持的100mL三颈圆底烧瓶中装入醛55.1(400mg，1.11mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)和硼氢化钠(100mg，2.72mmol，2.44当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加50mL水来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×50mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩，得到0.35g(87％)呈黄色油状的化合物I-21。MS：m/z 362(M+H)+。
实例56：合成4-(((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(I-8)
向56.1(1g，2.57mmol)于THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(1g，25.7mmol)于H2O(5mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物15小时，接着用HCl(1M)将pH值调整到5。通过逆相色谱法(拜泰齐)纯化，得到白色固体产物(350mg，38％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(1H，s)，5.20-5.16(1H，m)，4.10-4.07(1H，m)，3.23-3.17(1H，m)，3.02-2.96(1H，m)，2.91-2.84(1H，m)，2.68-2.62(1H，m)，2.55-2.29(7H，s)，2.40-2.37(1H，d)，2.29(1H，s)，2.17(1H，s)，2.09-2.07(1H，m)，1.67-1.52(4H，m)MS：m/z 362(M+H)+。
实例57：合成中间物57.4
合成化合物57.1.在0℃下在氮气下将氢化钠(60％矿物油分散液，3.4g，84.16mmol，4.00当量)缓慢添加到((1r，4r)-4-羟基环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(市售；6.27g，27.34mmol，1.40当量)于蒸馏THF(50ml)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物30分钟。将含中间物1.4(5.95g，21.04mmol，1.00当量)的THF(20ml)逐滴添加到以上混合物中并在周围温度下搅拌4小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10到1∶3)纯化残余物，得到呈无色油状的57.1(8.3g，83％)。
合成化合物57.2.在0℃下在氮气下向在氮气惰性氛围下净化并维持的500mL圆底烧瓶中添加57.1(8.3g，17.45mmol，1.00当量)于200mL蒸馏THF中的溶液。缓慢添加LAH(663mg，17.45mmol，1.00当量)，接着在室温下搅拌反应物4小时。接着通过添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应物并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩后，用硅胶柱(用乙酸乙酯/石油醚(1∶2到2∶1)洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物57.2(7.2g，95％)。
合成化合物57.3.在0℃下在氮气下向57.2(3.6g，8.30mmol，1.00当量)和三乙胺(2.53g，25.00mmol，3.00当量)于无水二氯甲烷(100ml)中的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(1.9g，16.59mmol，1.50当量)。在室温下再搅拌所得溶液2小时。用二氯甲烷稀释反应溶液并用盐水(两次)洗涤。干燥有机层并在真空下浓缩，得到呈淡黄色浆状的所需化合物57.3(4.7g，粗物质)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
合成化合物57.4.向用氮气惰性氛围净化并维持的100mL三颈圆底烧瓶中添加乙硫醇(485mg，7.81mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(10mL)中的溶液。在氮气下冷却到0℃后，添加氢化钠(605矿物油分散液，312mg，2.00当量)并在室温下持续搅拌30分钟。通过注射器添加57.3(2.0g，粗物质)于DMF(10ml)中的溶液并在周围温度下搅拌所得溶液3小时。用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3到1∶1)作为洗脱剂)纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物57.4(1.2g)。
实例58：合成4-([3-[(乙基硫基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基)-N，N-二甲基环己-1-胺(I-39)
在0℃下向中间物57.4(400mg，0.84mmol，1.00当量)于10mL二氯甲烷中的溶液中添加盐酸(12M，2ml)并在室温下搅拌所得溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物。将粗产物溶解于甲醇(10ml)中并添加甲醛(37％，2ml)。在室温下搅拌1小时后，在0℃下缓慢添加NaBH3CN(158mg，2.51mmol，3.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。次日，用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(沃特世)在以下条件下纯化粗产物(140mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3溶液)和CH3CN(30％CH3CN，接着经20分钟匀变升到100.0％)；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下浓缩。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的I-39(31.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.10(d，2H)，7.00(d，2H)，4.50-4.60(m，1H)，3.81(s，2H)，3.71(s，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.16-3.22(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)。MS：m/z 392(M+H)+。
实例59：合成4-[[(3S)-3-[[(S)-乙烷亚磺酰基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(I-45)和实例60：合成4-[[(3S)-3-[[(R)-乙烷亚磺酰基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(I-46)
使化合物I-39(140mg，0.36mmol，1.00当量)于氯仿(8ml)中的溶液冷却到-30℃。在氮气下逐滴添加m-CPBA(62mg，0.36mmol，1.00当量)于氯仿(2ml)中的溶液。在低于-10℃下搅拌所得溶液3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将反应溶液的pH值调整到10并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(35％CH3CN，接着经20分钟匀变升到100.0％)；在254nm下UV检测。收集含有第一峰的洗脱份并在减压下浓缩。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的化合物I-45(26.2mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.10(d，2H)，7.00(d，2H)，4.50-4.60(m，1H)，3.81(s，2H)，3.71(s，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.16-3.22(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)。MS：m/z 408(M+H)+。
在与实例59中相同的条件下，通过收集含有在纯化时洗脱的第二峰的洗脱份获得化合物I-47。蒸发溶剂，随后冻干残余物，得到呈白色固体状的I-47(12.8mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.10(d，2H)，7.00(d，2H)，4.50-4.60(m，1H)，3.81(s，2H)，3.71(s，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.16-3.22(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)。MS：m/z 408(M+H)+。
实例61：合成4-([3-[(乙烷磺酰基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基)-N，N-二甲基环己-1-胺(I-47)
合成化合物61.1.在0℃下在氮气下向中间物57.4(200mg，0.42mmol，1.00当量)于氯仿(10ml)中的溶液中添加m-CPBA(145mg，0.84mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到10并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱，得到呈白色固体状的砜61.1(140mg，66％)。
合成化合物I-47.在0℃下向含有61.1(140mg，0.27mmol，1.00当量)于10mL二氯甲烷中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加盐酸(12M，2ml)并在室温下搅拌所得溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物。将粗产物溶解于甲醇(10ml)中并添加甲醛(37％，2ml)。在室温下搅拌反应物1小时，接着在0℃下缓慢添加NaBH3CN(158mg，2.51mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(140mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(6.0％CH3CN，接着经12分钟匀变升到50.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下浓缩。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的化合物I-47(41.9mg，36％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.10(d，2H)，7.00(d，2H)，4.50-4.60(m，1H)，3.81(s，2H)，3.71(s，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.16-3.22(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)。MS：m/z424(M+H)+。
实例62：中间物62.1
向5L四颈圆底烧瓶中添加中间物1.4(200g，707.35mmol，1.00当量)和四氢呋喃(2L)。在此之后在30分钟内在-78℃下在搅拌下逐滴添加DIBAL-H(2L)。在-78℃下搅拌所得溶液1小时并在升温到-10℃下再搅拌1小时。接着通过添加2L水来淬灭反应物。用氯化氢(3mol/L)将溶液的pH值调整到7。用1L乙酸乙酯稀释所得溶液并滤出固体。用2×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×1L盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上并纯化，得到120g(70％)呈淡黄色固体状的中间物62.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.57-2.79(m，2H)，2.99-3.28(m，2H)，3.68-3.85(m，2H)，4.01-4.05(m，1H)，8.75(s，1H)。MS：m/z 241(M+H)+。
实例63：中间物63.1和63.2
通过手性HPLC(岛津)在以下条件下分离外消旋62.1(6.0g)的对映异构体：柱：Chiralpak IC，0.46*25cm，5μm；流动相：己烷(0.1％TEA)∶IPA＝90∶10；在254nm下UV检测。获得100％ee的呈浅黄色固体状的所需[(3S)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[64.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲醇(63.1，tR＝15.15分钟，2.0g)。还获得100％ee的[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲醇(63.2，tR＝12.22分钟，2.0g)。
实例64：合成N，N-二甲基-4-[[(3R)-3-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己-1-胺(I-48)
合成化合物64.1.在室温下搅拌中间物63.2(如实例63中所制备；1.2g，4.99mmol，1.00当量)、1H-咪唑(680mg，9.99mmol，2.00当量)和TBDMSCl(0.87g)于蒸馏DMF(20mL)中的溶液2小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/石油醚(1∶10到1∶5)纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物64.1(2.0g)。MS：m/z 355(M+H)+。
合成化合物64.2.在0℃下在氮气下用含反-4-羟基环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.73g，7.54mmol，1.40当量)的20mL蒸馏THF处理氢化钠(60％矿物油分散液，650mg，16.25mmol，3.00当量)1小时。接着添加64.1(1.908g，5.38mmol，1.00当量)于无水THF(10mL)中的溶液并在60℃下在油浴中搅拌所得溶液2小时。冷却到室温后，用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的化合物64.2(1.94g，66％)。
合成化合物64.3.向100mL圆底烧瓶中依序添加64.2(1.94g，3.54mmol，1.00当量)于50mLTHF中的溶液、TBAF(1.85g，7.08mmol，2.00当量)并在室温下搅拌所得溶液3小时。在减压下蒸发溶剂并用100mL乙酸乙酯稀释残余物并用盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相并在真空中浓缩，随后将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上并纯化，得到呈白色固体状的醇64.3(1.5g，98％)。
合成化合物64.4.在0℃下在氮气下向含有64.3(200mg，0.46mmol，1.00当量)于蒸馏THF(20mL)中的溶液的100mL三颈圆底烧瓶中添加氢化钠(60％矿物油分散液，73.6mg，1.84mmol，4.00当量)。搅拌30分钟后，通过注射器添加3-溴丙-1-炔(164mg，1.38mmol，3.00当量)并在油浴中将所得溶液加热到回流过夜。接着用水淬灭反应物并用3×20mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下浓缩，接着将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。纯化得到呈黄色固体状的炔烃64.4(150mg，69％)。
合成化合物I-48.向100mL圆底烧瓶中添加64.4(200mg，0.42mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在0℃下添加HCl(12M，2mL)并在室温下搅拌所得混合物1小时。在真空下去除溶剂。将所得残余物溶解于MeOH(10mL)中并添加HCHO(37％，1mL)，随后在周围温度下搅拌1小时。接着添加NaBH3CN(79mg，1.26mmol，3.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。通过LCMS检测反应进程。完成后，在真空中浓缩混合物并通过制备型HPLC(沃特世)在以下条件下纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge RP18，19*150mm 5μm；流动相：水(含20mM NH4HCO3)和CH3CN(10.0％CH3CN，接着经20分钟匀变升到40.0％，经2分钟升到95.0％，接着经2分钟降到10.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈无色油状的化合物I-48(12.8mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.49(s，1H)，5.26-5.29(m，1H)，4.12-4.16(m，2H)，3.95-3.98(m，1H)，3.58-3.64(m，2H)，2.82-3.4(m，2H)，2.81(m，1H)，2.42-2.65(m，2H)，2.31(s，9H)，2.06-2.09(m，2H)，1.47-1.70(m，4H)。MS：m/z 386(M+H)+。
实例65：合成中间物65.1
在室温下搅拌63.1(1.2g，4.99mmol，1.00当量)、1H-咪唑(680mg，9.99mmol，2.00当量)和TBDMSCl(0.87g)于蒸馏DMF(20mL)中的溶液2小时。接着用水淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/石油醚(1∶10到1∶5)纯化残余物，得到呈黄色油状的65.1(2.0g)。MS：m/z 355(M+H)+。
实例66：合成中间物66.2
合成化合物66.1.在0℃下在氮气下用含N-(4-羟基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.66g，11.6mmol，1.40当量)的50mL蒸馏THF处理氢化钠(60％矿物油分散液，1.33g，33.24mmol，4.0当量)。搅拌30分钟后，逐滴添加65.1(2.0g，8.31mmol，1.00当量)于无水THF(10mL)中的溶液并在60℃下搅拌所得溶液5小时。接着用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10到1∶2)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的氨基甲酸酯66.1(2.3g，64％)。MS：m/z 548(M+H)+。
合成化合物66.2.在室温下向66.1(1.0g，1.83mmol，1.00当量)于10mL四氢呋喃中的溶液中添加TBAF(600mg，2.29mmol，1.26当量)。在周围温度下搅拌所得溶液4小时并通过添加水来淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶15到1∶1)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的中间物66.2(0.7g，88％)。MS：m/z 435(M+H)+。
实例67：合成N，N-二甲基-4-[[(3S)-3-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己-1-胺(I-49)
合成化合物67.1.在0℃下在氮气下向中间物66.2(200mg，0.46mmol，1.00当量)于蒸馏THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，400mg，10.00mmol，21.7当量)。搅拌30分钟后，通过注射器添加3-溴丙-1-炔(118mg，0.99mmol，2.15当量)并在60℃下在油浴中搅拌反应溶液3小时。接着用水淬灭反应物并用3×25mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，将残余物装载于使用EtOAc/石油醚(1∶3)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的炔烃67.1(210mg，97％)。MS：m/z 472(M+H)+。
合成化合物I-49.向用氮气惰性氛围净化并维持的25mL圆底烧瓶中添加炔烃67.1(200mg，0.42mmol，1.00当量)和10mL二氯甲烷。接着在0℃下添加盐酸(12M，2.0mL)并在室温下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的N-甲基-4-[[(3S)-3-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己-1-胺盐酸盐(150mg，粗物质)。在室温下向此物质(150mg，粗物质)于10mL甲醇中的溶液中添加HCHO(37％，1.5mL)并搅拌反应混合物约30分钟。接着添加NaBH3CN(80mg，1.26mmol，3当量)并搅拌所得溶液过夜。在减压下浓缩后，通过制备型HPLC(沃特世)在以下条件下纯化粗产物(150mg)：柱：Xbridge RP18，19*150mm 5μm；流动相：水(含20mM NH4HCO3)和CH3CN(10.0％CH3CN，接着在20分钟内匀变升到40.0％，在2分钟内升到95.0％，接着在2分钟内降到10.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-49(50mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.48(m，4H)，1.95(m，2H)，2.25(m，8H)，2.42(m，1H)，2.50(m，1H)，2.72(t，J＝2.4Hz，1H)，3.22(m，1H)，3.85(m，1H)，4.05(m，2H)，5.15(m，1H)，8.35(s，1H)。MS：m/z386(M+H)+。
实例68：合成4-[[(3S)-3-[(丁-2-炔-1-基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(I-56)
合成化合物68.1.在0℃下在氮气下向中间物66.2(200mg，0.46mmol，1.00当量)于10mL蒸馏THF中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，100mg，2.5mmol)。搅拌30分钟后，通过注射器添加1-溴丁-2-炔(132mg，0.99mmol，2.15当量)并在60℃下搅拌反应混合物3小时。接着用水淬灭冷却的反应混合物并用3×30mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的所需炔烃67.1(180mg，80％)。MS：m/z486(M+H)+。
合成化合物I-56.以与实例67一致的方式制备化合物I-56。获得97mg无色油状物。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.49(m，4H)，1.69(t，3H)，1.95(m，2H)，2.23(m，9H)，2.53(m，2H)，2.97(m，2H)，3.75(m，1H)，3.98(m，1H)，5.18(m，2H)，8.36(s，1H)。MS：m/z 400(M+H)+。
实例69：合成4-[[(3S)-3-[[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(I-59)
合成化合物69.1.在0℃下在氮气下向中间物66.2(400mg，0.92mmol，1.00当量)于10mL蒸馏THF中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，200mg，2.5mmol)。搅拌30分钟后，通过注射器添加(2E)-1-溴丁-2-烯(150mg，1.12mmol，1.20当量)并在60℃下搅拌反应混合物3小时。接着用水淬灭冷却的反应混合物并用3×60mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，将残余物装载于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5到1∶2)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的烯烃69.1(200mg，40％)。MS：m/z 488(M+H)+。
合成化合物I-59.以与实例67一致的方式制备化合物I-59。获得50mg无色油状物。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.52(m，6H)，2.08(t，J＝2.7Hz，2H)，2.38(m，3H)，2.39(m，1H)，2.52(s，6H)，2.86(m，1H)，3.02(m，2H)，3.43(m，2H)，3.72(m，2H)，3.93(m，1H)，5.40(m，1H)，5.49(m，1H)，5.51(m，1H)，8.35(s，1H)，8.44(br s，1H)。MS：m/z 402(M+H)+。
实例70：合成(S)-1-((S)-4-(((1r，4S)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙-1-醇(I-50)
合成化合物70.1.在室温下在氮气下向中间物66.2(260.4mg，0.60mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(279.8mg，0.66mmol，1.10当量)。在周围温度下搅拌反应混合物5小时并用DCM(30mL)稀释，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩后，获得呈黄色油状的醛70.1(210mg，82％)。MS：m/z 432(M+H)+。
合成化合物70.2.在0℃下在氮气下向70.1(210mg，0.49mmol，1.00当量)于蒸馏THF(10mL)中的溶液中添加溴(乙基)镁(129mg，0.97mmol，1.99当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加H2O来淬灭反应物并用乙酸乙酯(50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装载于使用EtOAc/石油醚(1∶1)的硅胶柱上并纯化，得到呈黄色油状的醇70.2(100mg，45％)。MS：m/z 462(M+H)+。
合成化合物I-50.在室温下将70.2(100mg，0.22mmol，1.00当量)于5mL DCM中的溶液添加到饱和HCl(g)/1，4-二噁烷溶液(10mL)。在周围温度下搅拌反应混合物2小时。用2M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调整到10并用二氯甲烷(50mL)萃取。在减压下浓缩有机层，得到呈黄色油状的所需1-[(3S)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-1-醇(78mg，粗物质)。在室温下向此物质(78mg，粗物质)于甲醇(3mL)中的溶液中添加HCHO(37％，1mL)并搅拌反应物30分钟。接着添加NaBH3CN(42mg，0.67mmol，3.10当量)并在周围温度下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加H2O来淬灭反应物并用二氯甲烷(15mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(岛津)在以下条件下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(6.0％CH3CN，接着在19分钟内匀变升到55.0％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的化合物I-50(10.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，5.28-5.30(m，1H)，4.16-4.19(m，1H)，3.43-3.45(m，1H)，3.08-3.10(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，2.45-2.62(m，2H)，2.29-2.40(m，9H)，2.01-2.13(m，2H)，1.50-1.79(m，6H)，1.07(t，3H)。MS：m/z 376(M+H)+。
实例71：合成外消旋2-氰基-3-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基)丙酰胺(I-51)
合成化合物71.1.在氮气下向冷却到0℃的66.2(270mg，0.62mmol，1.00当量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中依序添加PPh3(244mg，0.93mmol，1.50当量)和咪唑(63mg，0.93mmol，1.50当量)、碘(236mg，0.93mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜并用二氯甲烷(100mL)稀释，接着用饱和亚硫酸钠和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥二氯甲烷层。过滤并浓缩后，使用硅胶柱(用EtOAc/石油醚(1∶6-1∶3)洗脱)纯化残余物，得到呈淡黄色泡沫状的所需碘化物71.1(270mg，80％)。MS：m/z544(M+H)+。
合成化合物71.2.在80℃下在氮气下搅拌71.1(270mg，0.50mmol，1.00当量)、18-冠-6(159mg，0.60mmol，1.20当量)、碳酸钾(117mg，0.85mmol，1.70当量)和2-氰基乙酸乙酯(565mg，5.00mmol，10.00当量)于苯(25mL)中的混合物过夜。在减压下浓缩后，使用硅胶柱(用EtOAc/石油醚(1∶4到1∶1)洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的71.2(230mg，88％)。MS：m/z 529(M+H)+。
合成化合物71.3.在0℃下将NH3(气体)鼓泡通过10mL乙醇30分钟。接着添加71.2(230mg，0.44mmol，1.00当量)于乙醇中的溶液并在室温下搅拌反应物过夜。反应完成后，在减压下蒸发溶剂，得到呈黄色固体状的71.3(210mg，97％)，其不经进一步纯化即可直接使用。MS：m/z 500(M+H)+。
合成化合物I-51.使71.3(210mg，0.42mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却到0℃，添加盐酸(12M，0.3mL)并在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下去除溶剂，得到180mg(粗物质)2-氰基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺盐酸盐。将此固体溶解于甲醇(20mL)中并添加甲醛(37％，0.5mL)。搅拌20分钟后，添加NaBH3CN(100mg，1.59mmol)并在室温下持续搅拌1小时。用EtOAc(150mL)稀释反应混合物并用饱和Na2CO3水溶液和盐水(100mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层。过滤并浓缩后，通过制备型HPLC(沃特世)在以下条件下纯化残余物：柱：Xbridge RP18，19*150mm 5μm；流动相：水(含20mM NH4HCO3)和CH3CN(10.0％CH3CN并在20分钟内匀变升到40.0％，在2分钟内升到95.0％，接着在2分钟内降到10.0％)；在254和220nm下UV检测。浓缩并在真空中冻干后，获得呈白色固体状的所需外消旋化合物I-51(35mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.48(s，1H)；5.36-5.28(m，1H)；3.62-3.54(m，1H)；3.18-3.06(m，2H)；2.79-2.72(m，2H)；2.68-2.28(m，11H)；2.17-2.06(m，2H)；1.90-1.72(m，3H)；1.56-1.47(m，2H)。MS：m/z 414(M+H)+。
实例72：合成4-(((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(I-5)
向50mL圆底烧瓶中装入含2.1(2g，5.04mmol，1.00当量，98％)之甲醇(15mL)和氢氧化钠(310mg，7.59mmol，1.51当量)。在50℃下在油浴中搅拌所得溶液5小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物溶解于20mL氢氧化钠(水溶液，10％)中。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并水层。用氯化氢(水溶液，10％)将水层的pH值调整到3。在真空下浓缩所得混合物，得到4.5g(74％)呈黄色固体状的化合物I-5。
实例73：合成12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-甲酰胺(I-29)
合成化合物73.2.向100mL三颈圆底烧瓶中装入含2-(甲基氨基)乙-1-醇(5g，65.24mmol，1.00当量，98％)的二氯甲烷(80mL)和TEA(21g，203.76mmol，3.12当量，98％)。在此之后在0℃下添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(15g，97.53mmol，1.49当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加200mL水冰混合物来淬灭反应物。用3×100mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。用2×50mL水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩，得到3g(24％)呈绿色固体状的胺73.2。
合成化合物73.3.向20mL圆底烧瓶中装入I-5(600mg，0.50mmol，1.00当量，30％)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液、2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基(甲基)胺(100mg，0.53mmol，1.06当量)、EDCI(260mg，1.33mmol，2.66当量，98％)、HOBt(90mg，0.65mmol，1.31当量，98％)和三乙胺(130mg，1.26mmol，2.52当量，98％)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用4×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL水洗涤合并的有机层。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。将残余物装载于使用二氯甲烷/甲醇(5∶1)的硅胶柱上并纯化，得到180mg(68％)呈黄色油状的酰胺73.3。
合成化合物I-29.向10mL圆底烧瓶中装入73.3(600mg，1.11mmol，1.00当量，98％)于乙腈(5mL)中的溶液和HF(40重量％水溶液，0.25mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加2mL饱和碳酸钠水溶液来淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物并通过快速制备型HPLC纯化，得到63.4mg(13％)呈白色固体状的化合物I-29。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，5.58-5.70(m，1H)，3.98-3.80(m，1H)，4.00-4.01(d，J＝3Hz，1H)，3.72-3.89(m，2H)，3.08-3.58(m，2H)，2.87-3.31(m，3H)，2.44-2.56(m，1H)，2.24-2.31(d，J＝21Hz，6H)，2.16-2.19(d，J＝9Hz，2H)，1.91(s，2H)，1.74(s，4H)，1.36-1.44(m，2H)，1.15-1.25(m，2H)。MS：m/z 418(M+H)+。
实例74：合成12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-N-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-甲酰胺(I-17)
合成化合物74.1.向10mL圆底烧瓶中装入I-5(600mg，0.50mmol，1.00当量，30％)于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液、(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(100mg，0.57mmol，1.14当量)、EDCI(260mg，1.33mmol，2.67当量，98％)、HOBt(90mg，0.65mmol，1.31当量，98％)和三乙胺(130mg，1.26mmol，2.53当量，98％)。在室温下搅拌所得溶液9小时。接着通过添加30mL水来淬灭反应物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩，得到105mg(41％)呈黄色油状的74.1。
合成化合物I-17.向10mL圆底烧瓶中装入化合物74.1(105mg，0.20mmol，1.00当量，98％)、乙腈(5mL)和氟化氢(40重量％水溶液，0.25mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加0.5mL饱和碳酸钠水溶液来淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物。将残余物溶解于5mL DMF中并通过快速制备型HPLC纯化，得到52.6mg(65％)呈白色固体状的化合物I-17。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.02(s，1H)，6.34(s，1H)，4.17-4.20(d，1H)，4.07-4.09(m，1H)，3.72-3.74(d，2H)，3.50-3.53(t，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.91-2.94(t，1H)，2.64-2.70(t，1H)，2.51(s，4H)，2.24-2.29(t，2H)，2.02-2.15(m，2H)，1.37-1.66(m，6H)，1.28-1.34(t，2H)。MS：m/z 404(M+H)+。
实例75：合成12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-甲酰胺(I-25)
向10mL圆底烧瓶中装入I-5(700mg，0.58mmol，1.00当量，30％)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、吡啶-3-基甲胺(75.6mg，0.69mmol，1.18当量)、EDCI(335mg，1.72mmol，2.95当量，98％)、HOBt(119mg，0.86mmol，1.48当量，98％)和TEA(177mg，1.72mmol，2.95当量，98％)。在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。通过快速制备型HPLC纯化残余物，得到5.2mg(2％)呈灰白色固体状的化合物I-25。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，8.36(s，1H)，7.46-7.48(d，J＝6，1H)，7.21-7.26(t，J＝3，1H)，6.97(s，1H)，6.11(s，1H)，4.50-4.57(m，1H)，4.33-4.39(m，1H)，4.20-4.23(d，J＝9，1H)，4.04-4.07(t，J＝3，1H)，2.98-3.17(m，2H)，2.88-2.95(m，2H)，2.57-2.64(t，J＝6，6H)，2.33(s，1H)，2.17-2.21(d，J＝12，3H)，1.45-1.57(m，1H)，1.25-1.40(m，4H)。MS：m/z 451(M+H)+。
实例76：12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-N-(3-羟基丙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-甲酰胺(I-28)
合成化合物76.1.向10mL圆底烧瓶中装入中间物I-5(1g，0.83mmol，1.00当量，30％)于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液、(3-氨基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(190mg，0.98mmol，1.18当量)、EDCI(478mg，2.45mmol，2.95当量，98％)、HOBt(169mg，1.23mmol，1.47当量，98％)和TEA(253mg，2.45mmol，2.95当量，98％)。在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加30mL水来淬灭反应物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩，得到200mg(45％)呈黄绿色油状的酰胺76.1。
合成化合物I-28.向10mL圆底烧瓶中装入酰胺76.1(200mg，0.30mmol，1.00当量，80％)于乙腈(5mL)中的溶液和HF(40重量％水溶液，0.25mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加2mL饱和碳酸钠水溶液来淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物。通过快速制备型HPLC纯化残余物，得到12.8mg(10％)呈淡黄色固体状的化合物I-28。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.17(s，1H)，6.53(s，1H)，4.14-4.16(d，1H)，4.06-4.10(m，1H)，3.67-3.70(t，2H)，3.67-3.68(d，1H)，3.41-3.46(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.04-3.10(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.44-2.53(d，6H)，2.29-2.44(d，2H)，2.04-2.26(d，2H)，1.72(s，2H)，1.42-1.58(m，4H)，1.26(s，2H)。MS：m/z 418(M+H)+。
实例77：合成N-苯甲基-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-甲酰胺(I-24)
向10mL圆底烧瓶中装入含I-5(700mg，0.58mmol，1.00当量，30％)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、苯基甲胺(75.1mg，0.69mmol，1.18当量)、EDCI(335mg，1.72mmol，2.95当量，98％)、HOBt(119mg，0.86mmol，1.48当量，98％)、TEA(177mg，1.72mmol，2.95当量，98％)。在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×15mL水洗涤所得混合物。干燥所得混合物并在真空下浓缩。通过快速制备型HPLC纯化残余物，得到40mg(15％)呈白色固体状的化合物I-24。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(1H，s)，7.11-7.13(1H，d，J＝6Hz)，5.85(1H，s)，4.45-4.50(1H，m)，4.34-4.39(1H，t，J＝6Hz)，4.18-4.22(1H，d，J＝12Hz)，4.01-4.04(1H，d，J＝9Hz)，3.08-3.16(2H，m)，2.88-2.96(1H，m)，2.60-2.65(1H，m)，2.37-2.58(6H，m)，2.24-2.37(1H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.06-2.14(2H，t，J＝12Hz)，1.36-1.48(1H，m)，1.22-1.29(5H，m)。MS：m/z 450(M+H)+。
实例78：合成4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(I-2)
在45℃下加热中间物1.4(2.8g，10mmol，1当量)、TEA(5g，50mmol，5当量)和(1r，4r)-环己烷-1，4-二胺(5.7g，50mmol，5当量)于CH3CN(30mL)中的混合物24小时。在真空下去除溶剂并通过柱色谱法纯化残余物，得到3g(83％)I-2。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(1H，s)，6.59(1H，d)，4.23-4.09(4H，m)，3.25-3.22(1H，m)，3.00-2.87(2H，m)，2.80-2.78(1H，m)，2.65-2.61(1H，m)，2.22-1.87(6H，m)，1.44(4H，m)，1.34(3H，t)。MS：m/z361(M+H)+。
实例79：合成中间物79.4
合成化合物79.1.将2，2-二甲基环戊酮(5g，44.6mmol，1当量)溶解于甲苯(100mL)中。接着在室温下将2-氰基乙酸乙酯(5.04g，44.6mmol，1当量)、乙酸铵(2.4g，31.2mmol，0.7当量)和乙酸(2.8mL)添加到混合物中。使混合物回流20小时。添加10％NaCl溶液(100mL)。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并过滤。浓缩有机层并通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的79.1(2.47g，32％)。MS：m/z 208(M+H)+。
合成化合物79.2.在50℃下将二乙胺(433mg，5.93mmol，0.5当量)缓慢添加到79.1(2.47g，11.87mmol，1当量)和硫(418mg，13.06mmol，1.1当量)于乙醇(120mL)中的溶液中。在50℃下搅拌反应物2小时。过滤混合物并浓缩滤液。通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的79.2(2.34g，83％)。MS：m/z 240(M+H)+。
合成化合物79.3.将79.2(2.3g，9.9mmol，1当量)溶解于甲酰胺(12mL)中。在180℃下搅拌反应物1小时。接着添加水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取产物。用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并过滤。浓缩有机层并通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(1.57g，75％)。MS：m/z 221(M+H)+。
合成化合物79.4.将79.3(1.5g，6.8mmol，1当量)溶解于磷酰三氯(40mL)中。在120℃下搅拌反应物2小时，随后将其缓慢添加到水(150mL)中并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。浓缩有机层并通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化残余物。获得呈黄色固体状的所需产物(1.3g，83％)。MS：m/z239(M+H)+。
实例80：合成(1r，4r)-N1-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N4，N4-二甲基环己烷-1，4-二胺(I-6)
合成化合物80.1.将中间物79.4(238mg，1mmol，1当量)和反-1，4-二氨基环己烷(1.1g，10mmol，10当量)溶解于乙腈(15mL)中。接着将三乙胺(1g，10mmol，10当量)添加到混合物中。在50℃下搅拌反应物20小时。接着浓缩并通过逆相色谱法在拜泰齐仪器上纯化残余物。获得呈黄色固体状的所需产物(154mg，48％)。MS：m/z 317(M+H)+。
合成化合物I-6.将80.1(140mg，0.44mmol，1当量)溶解于甲醇(5mL)中。将36％甲醛水溶液(92mg，1.1mmol，2.5当量)和乙酸(133mg，2.2mmol，5当量)添加到溶液中。在室温下搅拌混合物10分钟，接着将氰基硼氢化钠(377mg，1.77mmol，4当量)添加到混合物中。在室温下搅拌反应物20小时。接着将其缓慢添加到水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。浓缩有机层并通过制备型HPLC纯化。获得呈白色固体状的所需产物I-6(31mg，20％)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，5.04(d，1H)，4.17-2.24(m，1H)，3.22(t，1H)，2.97(t，2H)，2.78(m，6H)，2.40(d，2H)，2.33-2.37(m，4H)，1.73(dd，2H)，1.44(s，6H)，1.25-1.42(m，2H)。MS：m/z 345(M+H)+。
实例81：合成(1r，4r)-4-((5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-N，N-二甲基环己胺(I-7)
向(1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己醇(600mg，4.2mmol，1当量)于THF(10mL)中的悬浮液中添加化合物79.4(250mg，1.05mmol)和t-BuOK(235mg，2.1mmol)。在密封管中以微波将悬浮液加热到80℃后持续1小时。将悬浮液倾倒于水(10mL)中，接着由EtOAc(10mL×3)萃取。通过制备型HPLC纯化残余物，得到白色固体产物(30mg，10％)。1H NMR：(500MHz，CDCl3)δ8.52(1H，s)，8.47(1H，2)，5.31-5.29(1H，m)，3.04-2.99(3H，m)，2.63(6H，s)，2.44(2H，s)，2.33-2.30(2H，t)，2.22(2H，s)，1.68-1.64(4H，m)，1.38(6H，s)。MS：m/z 346(M+H)+。
实例82：N-(2-氨基-2-氧代基乙基)-2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-58)
合成化合物82.1.在室温下在氮气下，在50mL圆底烧瓶中，向2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸(270mg，0.58mmol，1.00当量)于30mL蒸馏DMF中的溶液中依序添加HATU(331mg，0.87mmol，1.50当量)、DIEA(375mg，2.90mmol，5.00当量)和2-氨基乙酰胺盐酸盐(128mg，1.16mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。完成后，用EtOAc稀释反应物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩后，通过硅胶柱用DCM/MeOH(30∶1-10∶1)纯化残余物，得到280mg(92％)呈黄色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[[(氨甲酰基甲基)氨甲酰基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z 518(M+H)+。
合成化合物I-58.在0℃下在搅拌下将HCl(气体)引入DCM(50mL)中持续30分钟。接着添加N-(4-[[(3R)-3-[[(氨甲酰基甲基)氨甲酰基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.27mmol，1.00当量)于5mL DCM中的溶液并在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下去除溶剂，得到120mg呈黄色固体状的N-(氨甲酰基甲基)-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺盐酸盐。将固体溶解于甲醇(10mL)中并在室温下添加HCHO(37％，0.5mL)和乙酸(0.5mL)。在室温下搅拌20分钟后，添加NaBH3CN(100mg)并在周围温度下搅拌所得混合物1小时。在真空中浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化残余物：柱：X-briage C18，19*150mm 5μm；流动相：CH3CN和含20mM NH4HCO3的水(10.0％CH3CN在10分钟内升到50.0％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到10.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需N-(2-氨基-2-氧代基乙基)-2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(154.3mg，71％)。MS：m/z 432[M+H]+，454[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.28-5.23(1H，m)，3.89(2H，s)，3.86-3.77(1H，m)，3.15-2.99(3H，m)，2.74-2.68(1H，m)，2.44-2.34(11H，m)，2.06-2.04(2H，m)，1.73-1.58(2H，m)，1.57-1.43(2H，m)。
实例83：合成中间物83.5(2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐)
合成化合物83.2.在250mL圆底烧瓶中，向2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(2.0g，15.93mmol，1.00当量)于100mL无水甲醇中的溶液中添加CH3NH2(2M THF溶液，35.7mL)并在室温下在氮气下搅拌所得溶液48小时。反应完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈无色油状的2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐(2.5g，粗物质)，其含有大量甲胺。
合成化合物83.3.在0℃下，在50mL圆底烧瓶中，向2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐(1.2g，粗物质)和4M氢氧化钠水溶液(3mL)于10mL THF中的溶液中添加Boc2O(900mg)并在室温下搅拌所得溶液2小时。用20mL水稀释所得溶液并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶20到1∶10)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需N-[(甲基氨甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.3g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(br s，1H)，5.43(br s，1H)，3.78(d，2H)，2.87-2.81(d，3H)，1.44(s，9H)。
合成中间物83.5.向N-[(甲基氨甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.59mmol，1.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加盐酸(1.2mL)并在室温下搅拌4小时。在真空下浓缩所得混合物，得到呈无色油状的相应2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐(185mg)。MS：m/z 89(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(br s，1H)，8.19(s，3H)，3.50(d，2H)，2.65(d，3H)。
实例84：2-[2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺基]-N-甲基乙酰胺(I-61)
合成化合物84.1.应注意：对于起始物质化合物35.1的制备，请参见实例35。在室温下在氮气下搅拌2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸(150mg，0.32mmol，1.00当量)、HATU(183mg，0.48mmol，1.48当量)、DIPEA(165mg)和2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐(中间物83.5，120mg，0.96mmol，3.0当量)于10mL无水DMF中的溶液24小时。反应完成后，用水稀释所得溶液并用3×40mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的N-甲基-N-(4-[[(3R)-3-([[(甲基氨甲酰基)甲基]氨甲酰基]甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，75％)。MS：m/z 532[M+H]+。
合成化合物I-61.在0℃下在氮气下向N-甲基-N-(4-[[(3R)-3-([[(甲基氨甲酰基)甲基]氨甲酰基]甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.24mmol，1.00当量)于5.5mL二氯甲烷中的溶液中添加浓盐酸(0.5mL)。在0℃下在水/冰浴中搅拌所得溶液2小时并在减压下浓缩，得到呈黄色油状的N-甲基-2-[2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺基]乙酰胺盐酸盐(105mg，粗物质)。MS：m/z 432[M+H]+。
在室温下在氮气下向N-甲基-2-[2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺基]乙酰胺盐酸盐(105mg，0.22mmol，1.00当量)于5mL甲醇中的溶液中添加甲醛(37％，1.0mL)持续1小时。接着添加氰基硼氢化钠(59mg，0.97mmol，4.32当量)并在周围温度下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(100mg，粗物质)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4CO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到50.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发以去除水和CH3CN，得到呈白色固体状的2-[2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺基]-N-甲基乙酰胺(40mg)。MS：m/z 446[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，5.20-5.12(m，1H)，3.74-3.68(m，3H)，3.20-2.84(m，3H)，2.65-2.47(m，4H)，2.36-2.17(m，11H)，1.95(d，2H)，1.59-1.51(m，4H)。
实例85：(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇(I-53)和实例86：(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇(I-55)
合成化合物85.1.应注意：对于起始物质化合物26.3的制备，参见实例26。在0℃下在氮气下将N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.58mmol，1.00当量)于新鲜蒸馏四氢呋喃(10mL)中的溶液置于用氮气惰性氛围净化并维持的50mL三颈圆底烧瓶中。在0℃下通过注射器添加CH3MgBr(1.0M THF溶液，2.9mL，5.0当量)。在0℃下搅拌所得溶液2小时并用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用3×30mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层且经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需外消旋N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基丙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(109mg，42％)。
合成化合物1-53和化合物I-55.在0℃下向含有含N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基丙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.24mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)的50mL圆底烧瓶中。接着添加盐酸(12M，2.0mL)并在室温下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物。用饱和碳酸钠水溶液将溶液的pH值调整到8并用2×40mL乙酸乙酯萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈无色油状的所需1-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇(70mg，粗物质)。
向1-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇(70mg，粗物质)于甲醇(5mL)中的溶液中添加HCHO(37％，0.8mL)并在室温下搅拌1小时。接着添加NaBH3CN(29.7mg，0.47mmol，2.35当量)并在周围温度下再搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％HCOOH的水和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到50.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发以去除水和CH3CN，分别得到呈白色固体状的(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇甲酸盐(12.9mg)和呈灰色固体状的(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇甲酸盐(5.6mg)。
实例85(I-53)：MS：(ES，m/z)：375(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(1H，br s)，8.23(1H，s)，4.18-4.19(1H，m)，3.70-3.76(1H，m)，3.55-3.58(1H，m)，3.05-3.33(2H，m)，2.84-2.92(7H，m)，2.68-2.75(1H，m)，2.16-2.37(5H，m)，1.55-1.78(6H，m)，1.23(3H，t)。
实例86(I-55)：MS(ES)：m/z 375(M+H)+.1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.55(1H，brs)，8.23(1H，s)，4.18-4.19(1H，m)，3.70-3.76(1H，m)，3.55-3.58(1H，m)，3.05-3.33(2H，m)，2.84-2.92(7H，m)，2.68-2.75(1H，m)，2.16-2.37(5H，m)，1.55-1.78(6H，m)，1.23(3H，t)。
实例87：N，N-二甲基-4-[[(3S)-3-[2-(1，3-噁唑-2-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己-1-胺(I-63)
合成化合物87.1.应注意：对于起始物质化合物47.1的制备，参见实例47。在0℃下在氮气下搅拌碘(244mg)、Ph3P(252mg)和咪唑(143mg，2.10mmol，3.49当量)于无水二氯甲烷(20mL)中的溶液30分钟。接着将N-(4-[[(3R)-3-[2-羟基-2-(1，3-噁唑-2-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.60mmol，1.00当量)逐滴添加到反应混合物中并在室温下搅拌所得溶液2.5小时。接着用饱和NaHSO3水溶液淬灭反应物并用2×30mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[2-碘-2-(1，3-噁唑-2-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(230mg，61％)。MS(ES)：m/z 625(M+H)+。
合成化合物87.2.在0℃下向含有N-(4-[[(3R)-3-[2-碘-2-(1，3-噁唑-2-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol，1.00当量)于混合的甲醇(5mL)与四氢呋喃(5mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加NaBH4(40mg，1.08mmol，4.50当量)。在0℃下搅拌所得溶液4小时并在减压下浓缩。用EtOAc稀释残余物并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10到1∶22)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的所需N-甲基-N-(4-[[(3S)-3-[2-(1，3-噁唑-2-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，92％)。MS(ES，m/z)：499(M+H)+。
合成化合物I-63.在0℃下向N-甲基-N-(4-[[(3S)-3-[2-(1，3-噁唑-2-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.22mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加氯化氢(12M，1mL)并在室温下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物并用氢氧化钠中和残余物并用2×30mL二氯甲烷萃取。在真空中浓缩合并的有机层，得到呈黄色油状的N-甲基-4-[[(3S)-3-[2-(1，3-噁唑-2-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己-1-胺(80mg，粗物质)。
向含粗产物(80mg)的甲醇(5mL)中添加HCHO(37％，0.8mL)并在室温下搅拌反应溶液30分钟。添加NaBH3CN(50mg)并在周围温度下搅拌所得溶液12小时。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(70mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(7.0％CH3CN在14分钟内升到63.0％)；在254/220nm下UV检测。收集产物洗脱份并在减压下蒸发以去除溶剂，得到呈灰白色半固体状的N，N-二甲基-4-[[(3S)-3-[2-(1，3-噁唑-2-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己-1-胺(39mg)。MS(ES，m/z)：413(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.41(1H，s)，7.70(1H，s)，6.96(1H，s)，5.22(1H，m)，3.42(1H，m)，3.05(2H，m)，2.77(3H，m)，2.37(11H，m)，2.05(3H，m)，1.55(4H，m)。
实例88：(S)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-2-醇(I-64)和实例89：(R)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-2-醇(I-65)
合成化合物88.1.应注意：对于起始物质化合物29.2的制备，请参见实例29。在0℃下在氮气下在水/冰浴中向2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(190mg，0.47mmol，1.00当量)于10mL二氯甲烷中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷。在室温下搅拌所得混合物2小时。反应完成后，接着用饱和碳酸氢钠水溶液稀释混合物并用3×30mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5到1∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙醛(130mg，69％)。MS(ES)：m/z402[M+H]+。
合成化合物I-64和化合物I-65.在0℃下在氮气下向[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙醛(130mg，0.32mmol，1.00当量)于5mL无水THF中的溶液中逐滴添加溴(乙基)镁(1M THF溶液，0.62mL，2.0当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时，接着通过添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭并用3×50mL DCM/i-PrOH(3∶1)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(150mg)：柱：SunFirePrep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.05％NH4CO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到54.0％)；在254/220nm下UV检测，得到呈白色固体状的(S)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-2-醇(11.8mg)和(R)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-2-醇(23.9mg)。
实例88(I-64)：MS：432(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(s，2H)，5.24-5.20(m，1H)，3.75-3.58(m，5H)，3.06-2.93(m，2H)，2.70-2.61(m，4H)，2.28-1.98(m，3H)，1.59-1.41(m，10H)，1.28-1.23(m，2H)，0.95-0.85(m，3H)。
实例89(I-65)：MS：432(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(s，2H)，5.25(m，1H)，3.71-3.39(m，6H)，3.04-2.90(m，2H)，2.67-2.55(m，5H)，2.34-2.22(m，4H)，2.01-1.81(m，3H)，1.64-1.39(m，7H)，0.94-0.92(m，3H)。
实例90：2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇(I-66)
合成化合物90.1.应注意：对于起始物质化合物25.1的制备，参见实例25。在0℃下在氮气下用含反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(192mg，1.04mmol，1.27当量)的新鲜蒸馏THF(15mL)处理氢化钠(60％矿物油分散液，130mg，3.25mmol，4.00当量)。在室温下搅拌30分钟后，接着添加(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(300mg，0.81mmol，1.00当量)并在室温下在搅拌下使所得溶液再反应2小时。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物，用3×20mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(378mg，90％)。MS(ES)：m/z518[M+H]+。
合成化合物I-66.在0℃下向溶解于甲醇(10mL)中的(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(230mg，0.44mmol，1.00当量)中缓慢添加盐酸(12M，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时，接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用3×50mL乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(200mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(25％CH3CN在15分钟内升到100％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇(94mg)。MS(ES)：m/z404[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(1H，s)，5.29(1H，m)3.76(4H，m)，3.66(3H，m)，3.10-2.95(2H，m)，2.72(5H，m)，2.69(1H，s)，2.41(3H，m)，2.36(1H，m)，2.15(2H，m)，1.73-1.54(5H，m)。
实例91：2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-79)
合成化合物91.1.应注意：对于起始物质35.1的制备，请参见实例35。在室温下在氮气下在含有2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸(220mg，0.48mmol，1.00当量)于4mL蒸馏DMF中的溶液的50mL圆底烧瓶中依序添加HOBT(96.6mg)、4-二甲基氨基吡啶(86.6mg)、EDCI(136.7mg)和NH4Cl(153.18mg，2.86mmol，6.01当量)。在25℃下搅拌所得溶液14小时并用水稀释，用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(176mg，80％)。MS(ES)：m/z461[M+H]+。
合成化合物I-79.在0℃下向放置有N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.37mmol，1.00当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加盐酸(12M，0.5mL)并在25℃下搅拌所得溶液4小时。接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物，用3×50mL DCM萃取。合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(150mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含100mM NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在20分钟内升到60％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(83mg，62％)。MS(ES)：m/z361[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.43(1H，s)，5.28(1H，m)，3.76(1H，m)，3.00-3.28(1H，m)，2.97-2.99(2H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.42-2.49(1H，m)，2.36(3H，s)，2.29-2.18(4H，m)，2.00-2.03(2H，m)，1.65-1.57(2H-m)，1.26-1.35(2H，m)。
实例92：2-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-73)
合成化合物I-73：向2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(90mg，0.25mmol，1.00当量)于8mL DMF中的溶液中添加2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(55mg，0.37mmol，1.50当量)和碳酸钾(69mg，0.50mmol，2.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。用水淬灭反应物并用DCM萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在16分钟内升到50.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需2-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(50mg)。LCMS(ES)：m/z472[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.43(1H，s)，5.25-5.20(1H，m)，3.85-3.69(1H，m)，3.52(2H，t)，3.42(2H，t)，3.37(2H，s)，3.15-2.85(2H，m)，2.73-2.58(2H，m)，2.29-2.18(7H，m)，1.96-1.79(6H，m)，1.67-1.47(4H，m)。
实例93：2-[[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲氧基]乙酰胺(I-76)
合成化合物93.1.在0℃下在氮气下向含有N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(940mg，2.17mmol，1.00当量)于新鲜蒸馏DMF(6mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中缓慢添加氢化钠(60％矿物油分散液，347.3mg)。添加后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。接着将1-[(2-碘乙氧基)甲基]-4-甲氧基苯(2.535g，8.68mmol，4.00当量)添加到混合物中并在周围温度下搅拌14小时。用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈无色油状的N-(4-[[(3S)-3-([2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基]甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(700mg，54％)。MS：m/z598(M+H)+。
合成化合物93.2.向N-(4-[[(3S)-3-([2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基]甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.17mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)/水(0.5mL)中的溶液中添加DDQ(399mg，1.76mmol，1.50当量)并在25℃下在氮气下搅拌所得溶液14小时。用水稀释所得溶液并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的N-(4-[[(3S)-3-[(3-羟基丙氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(370mg，64％)。MS：m/z478(M+H)+。
合成化合物93.3.向50mL圆底烧瓶中装入N-(4-[[(3S)-3-[(3-羟基丙氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(370mg，0.75mmol，1.00当量)于5mL DMF中的溶液并在室温下添加PDC(1.656g，4.40mmol，5.85当量)。在25℃下搅拌所得溶液14小时。完成后，用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上，得到呈无色油状的3-[[(3S)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲氧基]丙酸(190mg，50％)。MS：m/z492(M+H)+
合成化合物93.4.在室温下在氮气下向用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中添加2-[[(3S)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲氧基]乙酸(120mg，0.24mmol，1.00当量)、HOBT(49mg，0.36mmol，1.49当量)、EDCI(70mg，0.37mmol，1.50当量)、4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mmol，1.48当量)和NH4Cl(76mg，1.42mmol，5.82当量)于蒸馏DMF(5mL)中的溶液。在周围温度下搅拌所得溶液14小时，用水淬灭并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需N-(4-[[(3S)-3-[(氨甲酰基甲氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(75mg，63％)。MS：m/z491(M+H)+。
合成化合物I-76.向冷却到0℃的N-(4-[[(3S)-3-[(氨甲酰基甲氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.23mmol，1.00当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加盐酸(12M，0.5mL)。在0℃下搅拌所得溶液1小时并在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的2-[[(3S)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲氧基]乙酰胺盐酸盐(100mg，粗物质)。向溶解于甲醇(3mL)中的粗盐酸盐(100mg)中添加HCHO(37％，0.5mL)并在0℃下搅拌1小时。接着添加NaBH3CN(44.35mg，0.71mmol)并在室温下搅拌所得溶液2小时。用水稀释反应混合物，用3×20mL氯仿/i-PrOH萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在13分钟内升到53.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需2-[[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲氧基]乙酰胺(35mg)。MS(ES)：m/z405[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(1H，s)，5.28-5.21(1H，m)，3.94-3.88(3H，m)，3.61-3.56(2H，m)，3.14-2.97(2H，m)，2.67-2.54(2H，m)，2.42-2.31(10H，m)，2.02(2H，d)，1.62-1.43(4H，m)。
实例94：(2R)-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-甲氧基丙酰胺(I-77)
合成化合物94.1.应注意：对于起始物质化合物43.1的制备，参见实例43。在室温下在氮气下在含有N-甲基-N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.03mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加三甲氧基甲烷(548mg，5.16mmol，5.00当量)和4-甲基苯-1-磺酸(18mg，0.10mmol，0.10当量)。在周围温度下搅拌反应混合物4小时。完成后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)纯化残余物，得到呈无色油状的所需N-(4-[[(3R)-3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(470mg，93％)。LC-MS(ES)：m/z562[M+H]+。
合成化合物94.2.将N-(4-[[(3R)-3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(470mg，0.96mmol，1.00当量)于蒸馏DCM(15mL)中的溶液置于100mL三颈圆底烧瓶中。在0℃下在氮气下通过注射器添加TMSCN(474mg)和BF3·Et2O(15mg)。在水/冰浴中搅拌所得溶液3小时。完成后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的所需2-甲氧基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(400mg，粗物质)。MS(ES)：m/z387[M+H]+。
合成化合物94.3.在50mL圆底烧瓶中，向2-甲氧基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(400mg，1.03mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(500mg，2.29mmol，2.21当量)和TEA(1.0mL)并在室温下搅拌所得混合物3小时。完成后，用20mL水稀释所得溶液并用3×50mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)纯化残余物，得到呈无色油状的相应N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-甲氧基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(360mg，71％)。MS(ES)：m/z487[M+H]+。
合成化合物94.4.在水/冰浴中向N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-甲氧基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.74mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加H2O2(30％，1mL)和LiOH(36mg，1.50mmol，2.03当量)并搅拌所得混合物2小时。完成后，用饱和NaHSO3水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备TLC(用EtOAc/石油醚1∶1洗脱)纯化残余物，分别得到呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-氨甲酰基-2-甲氧基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg)和呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-氨甲酰基-2-甲氧基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(140mg)。MS(ES)：m/z505[M+H]+。
合成化合物I-77
在0℃下，在25mL圆底烧瓶中，向N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-氨甲酰基-2-甲氧基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.28mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(2M，1.0mL)并在室温下搅拌所得混合物5小时。完成后，在真空下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色固体状的(2R)-2-甲氧基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺盐酸盐(110mg)。将残余物盐酸盐(110mg)溶解于5mL甲醇中，添加HCHO(37％，0.5mL)并在室温下搅拌溶液30分钟。接着添加NaBH3CN(65mg)并在周围温度下在搅拌下使所得溶液再反应2小时。完成后，用20mL水稀释所得溶液，用3×50mL DCM萃取并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.1％HCOOH的水和CH3CN(6.0％CH3CN在20分钟内升到75％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈灰白色固体状的所需(2R)-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-甲氧基丙酰胺甲酸盐(47.5mg，45％)。MS(ES)：m/z419[M-HCOOH+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(m，2H)，5.28(s，1H)，3.59-3.52(m，2H)，3.34-3.27(m，4H)，3.08-2.82(m，8H)，2.65-2.62(m，1H)，2.45-2.18(m，6H)，1.85-1.82(m，5H)。
实例95：(2S)-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-甲氧基丙酰胺(I-78)
合成化合物I-78.应注意：对于起始物质化合物94.5的制备，请参见实例94。向25mL圆底烧瓶中装入N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-氨甲酰基-2-甲氧基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在0℃下添加盐酸(2M，0.8mL)并在室温下搅拌所得混合物5小时。完成后，在真空下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色固体状的(2S)-2-甲氧基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺盐酸盐(90mg)。向溶解于5mL甲醇中的残余物盐酸盐(90mg)中添加HCHO(37％，0.5mL)并在室温下搅拌30分钟。接着添加NaBH3CN(50mg)并在周围温度下在搅拌下使所得溶液再反应2小时。完成后，用20mL水稀释所得溶液，用3×50mL DCM萃取并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(90mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.1％HCOOH的水和CH3CN(6.0％CH3CN在20分钟内升到75％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈灰白色半固体状的所需(2S)-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-甲氧基丙酰胺(31.3mg，40％)。MS(ES)：m/z419[M-1.2HCOOH+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(m，2H)，5.30-5.27(s，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.46-3.27(m，5H)，3.08-2.84(m，8H)，2.72-2.66(m，1H)，2.48-2.17(m，6H)，1.83-1.28(m，5H)。
实例96：(2S)-2-甲氧基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(I-80)和实例97：(2R)-2-甲氧基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(I-81)
在水/冰浴中，在50mL圆底烧瓶中，向N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-甲氧基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(12M，0.5mL)并搅拌4小时。完成并在真空中浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，用3×50mL DCM萃取。在真空下浓缩合并的有机层并通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(80mg)：(岛津)：柱：Xbridge Prep C185μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在15分钟内升到56.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，分别得到呈灰白色半固体状的相应(2S)-2-甲氧基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(12.5mg)和呈淡黄色半固体状的(2R)-2-甲氧基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(3.5mg)。
实例96(I-80)：MS(ES)：m/z387[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(m，1H)，5.32(m，1H)，3.44-3.09(m，6H)，2.57-2.23(m，11H)，2.12-1.90(m，1H)，1.72-1.63(m，3H)，1.33-1.25(m，5H)，0.95(m，1H)。
实例97(I-81)：MS(ES)：m/z387[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(m，1H)，5.30(m，1H)，4.83-4.25(m，1H)，3.63-3.27(m，5H)，3.06-2.95(m，2H)，2.65-2.26(m，11H)，2.13-1.90(m，4H)，1.69-1.25(m，4H)。
实例98：合成(R)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙-2-醇(I-82)和实例99：合成(S)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙-2-醇(I-83)
合成化合物98.1.应注意：对于起始物质25.1的制备，参见实例25。在0℃下在氮气下，在用氮气惰性氛围净化并维持的100mL圆底烧瓶中，向反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(528mg，2.85mmol，1.50当量)于新鲜蒸馏THF(30mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(304mg，7.60mmol，4.01当量，60％矿物油分散液)。在水/冰浴中搅拌所得混合物30分钟。接着通过注射器添加(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(700mg，1.90mmol，1.00当量)于5mL THF中的溶液并在55℃下在油浴中在搅拌下使所得溶液再反应4小时。完成后，通过添加20mL饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应物并用3×80mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶5到1∶0)纯化残余物，得到呈无色油状的所需(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(850mg，87％)。MS(ES)：m/z518[M+H]+。
合成化合物98.2.向(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(850mg，1.64mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加盐酸(2M，1.0mL)并在0℃下在水/冰浴中搅拌所得混合物1小时。完成后，用碳酸氢钠(饱和)淬灭反应物并用3×80mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶柱上用氯仿/甲醇(15∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(600mg，91％)。MS(ES)：m/z404[M+H]+。
合成化合物98.3.向用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中装入2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(200mg，0.50mmol，1.00当量)的二氯甲烷(15mL)溶液。添加戴斯-马丁高碘烷(318mg，0.75mmol，1.51当量)并在0℃下在水/冰浴中搅拌所得混合物2小时。完成后，用碳酸氢钠(饱和)淬灭反应物并用3×60mL EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的相应2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙醛(150mg，75％)。MS(ES)：m/z402[M+H]+。
合成I-82和I-83.在氮气下使2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙醛(150mg，0.37mmol，1.00当量)于20mL蒸馏THF中的溶液冷却到0℃。通过注射器缓慢添加溴(甲基)镁溶液(1M己烷溶液，0.74mL，2.00当量)并在水/冰浴中搅拌3小时。完成后，用NH4Cl(饱和)淬灭反应物，用3×80mL乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩合并的有机层，通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化残余物(200mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含100mM NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在20分钟内升到60％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需产物(R)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙-2-醇(32mg)和呈白色固体状的(S)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙-2-醇(55.5mg)。
实例98(I-82)：MS(ES)：m/z418[M-0.88HCOOH+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(s，2H)，5.29-5.27(m，1H)，3.91-3.79(m，5H)，3.29-3.27(m，1H)，3.09-2.85(m，7H)，2.66-2.58(m，1H)，2.3.9-1.90(m，6H)，1.64-1.50(m，5H)，1.27-1.25(m，3H)。
实例99(I-83)：MS(ES)：m/z418[M-1.56HCOOH+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.42(s，2H)，5.29-5.26(m，1H)，3.90-3.83(m，5H)，3.56-3.51(m，1H)，3.32-3.27(m，1H)，3.04-2.88(m，7H)，2.68-2.61(m，1H)，2.40-2.90(m，6H)，1.75-1.15(m，8H)。
实例100：合成3-((S)-4-(((1r，4S)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-84)
合成化合物100.1.在0℃下在氮气下向2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(202mg，0.50mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加MsCl(86mg，0.75mmol，1.50当量)和三乙胺(153mg，1.51mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用DCM(80mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的所需甲烷磺酸2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酯(230mg，95％)。MS(ES)：m/z482[M+H]+。
合成化合物100.2.在室温下将甲烷磺酸2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酯(230mg，0.48mmol，1.00当量)于DMSO(5mL)中的溶液置于用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中。接着添加NaCN(141mg，2.88mmol，6.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(5.86mg，0.05mmol，0.10当量)并在80℃下搅拌所得溶液2小时。冷却到室温后，用盐水淬灭反应物，用DCM萃取。经无水硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/石油醚(1∶10到1∶2)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需3-[(3S)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(170mg，86％)。LCMS(ES)：m/z413[M+H]+。
合成I-84.在0℃下向3-[(3S)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(170mg，0.41mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(53mg，1.26mmol，3.00当量)。接着在0℃下通过注射器添加H2O2(30％，0.5mL)。搅拌所得溶液2小时并用饱和Na2SO3水溶液淬灭，用3×30mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化残余物：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(25％CH3CN在25分钟内升到100％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的产物3-((S)-4-(((1r，4S)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺甲酸盐(92.6mg，47％)。MS(ES)：m/z431[M-0.83HCOOH+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(1H，s)，8.38(1H，s)，5.33-5.25(1H，m)，3.85(4H，t)，3.50-3.41(1H，m)，3.15-3.09(1H，m)，3.08-2.95(5H，m)，2.93-2.85(1H，m)，2.75-2.65(1H，m)，2.50-2.35(2H，m)，2.30-2.15(6H，m)，1.95-1.82(1H，m)，1.80-1.55(4H，m)。
实例101：制备中间物101.5
实例102：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(乙基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-85)
合成化合物102.1.应注意：对于起始物质化合物25.1的制备，请参考合成化合物实例25的实验程序。在0℃下向N-乙基-N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(中间物101.5，322.68mg，1.33mmol，1.22当量)于蒸馏四氢呋喃(10mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(151.76mg)并在室温下搅拌反应混合物30分钟。接着通过注射器将含(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(400mg，1.08mmol，1.00当量)的THF(5mL)添加到混合物中并在周围温度下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加40mL饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应物并用3×80mL乙酸乙酯萃取。合并合并的有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(570mg，91％)。MS(ES)：m/z576[M+H]+。
合成化合物102.2.在含有N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(570mg，0.99mmol，1.00当量)于THF(6mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加TBAF(522mg，2.00mmol，2.02当量)并在25℃下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩反应混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需N-乙基-N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，98％)。MS(ES)：m/z462[M+H]+。
合成化合物102.3.在25℃下搅拌N-乙基-N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.97mmol，1.00当量)和PDC(1791mg，4.76mmol，4.88当量)于5mL DMF中的溶液14小时。完成后，用水稀释所得溶液并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用3×20mL盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上，得到310mg(67％)呈无色油状的2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](乙基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸。MS(ES)：m/z476[M+H]+。
合成化合物102.4.向50mL圆底烧瓶中装入2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](乙基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸(310mg，0.65mmol，1.00当量)、HOBt(132mg)、EDCI(186.9mg)、4-二甲基氨基吡啶(118mg)和NH4Cl(209mg，3.91mmol，5.99当量)于蒸馏DMF(6mL)中的溶液。在25℃下在氮气下搅拌溶液14小时。用水稀释所得溶液并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用3×20mL盐水洗涤合并的有机层，经钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(230mg，74％)。MS(ES)：m/z475[M+H]+。
合成化合物I-85.在0℃下向N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.48mmol，1.00当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加盐酸(12M，0.5mL)并在0℃下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(180mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含100mMNH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在20分钟内升到60％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需2-[(3R)-12-[[4-(乙基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(114.4mg，63％)。MS(ES)：m/z375[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.29(1H，m)，4.82(1H，m)，3.07-3.10(1H，m)，2.93-2.99(2H，m)，2.58-2.73(4H，m)，2.23-2.23(4H，m)，2.03-2.18(2H，m)，1.66(2H，m)，1.40-1.30(2H，m)，1.03-1.18(3H，t)。
实例103：合成2-氰基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-86)
合成化合物103.1.应注意：对于起始物质化合物65.1的制备，请参考实例65的实验程序。在0℃下在氮气下向反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(277mg，1.50mmol，1.50当量)于蒸馏THF(20mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(605矿物油分散液，200mg，5.00mmol，5.00当量)。在室温下搅拌30分钟后，逐滴添加3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(355mg，1.00mmol，1.00当量)于5mLTHF中的溶液并在周围温度下搅拌所得溶液6小时。用NH4Cl(饱和)淬灭反应物，用EtOAc(3×80mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩后，通过硅胶柱用EtOAc/石油醚(1∶1-3∶1)纯化残余物，得到350mg(69％)呈淡黄色油状的标题3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯。MS：(ES，m/z)：504[M+H]+。
合成化合物103.2.在0℃下向3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(350mg，0.69mmol，1.00当量)于甲醇(30mL)中的溶液中添加盐酸(3M水溶液，1mL)并在室温下搅拌所得溶液1小时。用NaHCO3/盐水淬灭反应物并用EtOAc(3×80mL)萃取。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩后，通过硅胶柱用DCM/MeOH(30∶1-10∶1)纯化残余物，得到260mg(96％)呈淡黄色半固体状的(12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基)甲醇。MS(ES)：m/z.390[M+H]+。
合成化合物103.3.向用氮气惰性氛围净化并维持的20mL圆底烧瓶中装入(12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基)甲醇(260mg，0.67mmol，1.00当量)于DCM(20mL)中的溶液。在室温下依序添加咪唑(91mg，1.34mmol，2.00当量)和PPh3(264mg，1.01mmol，1.50当量)，随后添加I2(255mg，1.00mmol，1.50当量)。在周围温度下搅拌所得溶液过夜并用DCM稀释并用Na2SO3(饱和)和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层。过滤并在减压下浓缩后，通过硅胶柱用EtOAc/石油醚(1∶1-3∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的所需3-(碘甲基)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(287mg，86％)。MS(ES)：m/z500[M+H]+。
合成化合物103.4.在80℃下在氮气下搅拌(3S)-3-(碘甲基)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(287mg，0.57mmol，1.00当量)、18-冠-6(190mg，0.72mmol，1.25当量)、碳酸钾(141mg，1.02mmol，1.78当量)和2-氰基乙酸乙酯(678mg，5.99mmol，10.43当量)于苯(20mL)中的混合物过夜。冷却到室温后，在真空下去除溶剂并通过硅胶柱用DCM/MeOH(30∶1-10∶1)纯化残余物，得到230mg(83％)呈淡黄色固体状的2-氰基-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙酸乙酯。MS(ES)：m/z485[M+H]+。
合成化合物I-86.在0℃下在搅拌下将NH3(气体)引入乙醇(60mL)中1小时。添加2-氰基-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙酸乙酯(230mg，0.47mmol，1.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空中浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化残余物：柱：Xbridge Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含100mM NH4HCO3的水和CH3CN(20.0％CH3CN在12分钟内升到63.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需2-氰基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(154.3mg，71％)。MS(ES)：m/z456[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(1H，s)，5.36-5.29(1H，m)，3.73(4H，t)，3.62-3.59(1H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.25-3.02(2H，m)，2.82-2.59(6H，m)，2.48-2.23(4H，m)，2.18-2.06(2H，m)，1.91-1.72(3H，m)，1.55-1.43(2H，m)。
实例104：合成2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-87)
合成化合物104.1.应注意：起始物质化合物98.3，请参见实例98。在0℃下在氮气下向2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙醛(450mg，1.12mmol，1.00当量)于10mL DCM中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(333mg，3.36mmol，3.00当量)和TEA(61mg，0.60mmol，0.54当量)。在水/冰浴中搅拌所得溶液2小时。完成后，用水稀释所得溶液并用3×50mLDCM萃取。在减压下浓缩合并的有机层。获得呈黄色油状的所需3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙腈(500mg，主要去除TMS化合物)，其直接用于下一步骤。将混合物(500mg，粗物质)溶解于10mL甲醇中并在通过水/冰浴冷却下添加盐酸(2M，0.5mL)。搅拌溶液2小时。完成后，通过添加20mL饱和碳酸氢钠(水溶液)来淬灭反应物，用3×50mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤并在减压下浓缩后，在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(30∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的所得2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(370mg)。MS(ES)：m/z429[M+H]+。
合成化合物104.2.向100mL圆底烧瓶中装入2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(290mg，0.68mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在0℃下在氮气下依序添加TBSCl(153mg，1.02mmol，1.51当量)、咪唑(92mg，1.35mmol，2.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(17mg，0.14mmol，0.21当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。完成后，用水稀释所得溶液，用3×30mL二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的所需2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(350mg，95％)。MS(ES)：m/z543[M+H]+。
合成化合物104.3.向2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(300mg，0.55mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(47mg，1.12mmol，3.55当量)和H2O2(30％，0.8mL)。在水/冰浴中搅拌溶液2小时。完成后，通过添加30mL饱和Na2SO3水溶液来淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤并在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化，得到呈无色油状的2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(197mg，64％)。MS(ES)：m/z561[M+H]+。
合成实例I-87.向100mL圆底烧瓶中装入2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(197mg，0.35mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液。添加盐酸(2M，0.8mL)并在水/冰浴中持续搅拌2小时。完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用3×30mL DCM萃取。经硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH∶10/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(124mg，79％)。MS(ES)：m/z447[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(s，1H)，5.28-5.25(m，1H)，4.17-4.06(m，51H)，3.74-3.72(m，5H)，3.37-2.98(m，2H)，2.72-2.28(m，10H)，2.11-2.08(m，2H)，1.79-1.46(m，5H)。
实例105和实例106：合成(1R)-2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-(四氢呋喃-2-基)乙醇(I-88)和(1S)-2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-(四氢呋喃-2-基)乙醇(I-89)
合成化合物105.1.对于起始物质化合物43.1的制备，请参考实例43。向用氮气惰性氛围净化并维持的50mL三颈圆底烧瓶中装入N-甲基-N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.12mmol，1.00当量)于10mL蒸馏THF中的溶液。在0℃下经20分钟缓慢添加Et3B(11.2mL，1N)。接着在相同温度下将t-BuOOH(1.225mL)逐滴添加到混合物中。搅拌10分钟后，使混合物升温到室温且再持续搅拌一段时间，在此期间反应进行到完成(注意：应处理三乙基硼烷(一种接近氧会自燃的液体)以避免暴露于空气。将叔丁基氢过氧化物添加到三烷基硼烷中可导致高放热反应和气体析出。使用本发明程序未遇到强烈反应，但建议小心谨慎)。用28％NH4OH处理反应混合物并用CH2Cl2萃取(28％NH4OH溶液允许去除可能从Et3B衍生的未经鉴别的极性物质。另外可能难以去除粗混合物中的在碘/硅胶TLC板上可检测的极性副产物。粗混合物因此必须用28％NH4OH洗涤以进行充分纯化)。用饱和NaHSO3水溶液洗涤萃取物且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基-2-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(230mg，40％)。MS(ES)：m/z518[M+H]+。
合成化合物I-88和化合物I-89.在0℃下在含有含N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基-2-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.44mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)的50mL圆底烧瓶中添加盐酸(12M，2.0mL)并在室温下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物，得到相应盐酸盐(220mg，粗物质)，其直接用于下一步骤。向盐酸盐(220mg，粗物质)于甲醇(8mL)中的溶液中添加HCHO(37％，1.0mL)并在室温下搅拌1小时。接着添加NaBH3CN(68mg，1.08mmol，3.0当量)并在周围温度下再搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(200mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.1％HCOOH的水和CH3CN(30％CH3CN在20分钟内升到60％)；流速：20mL/min；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN并冻干残余物过夜，分别得到呈灰白色半固体状的(1R)-2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-(四氢呋喃-2-基)乙醇(17.6mg)和呈灰白色半固体状的(1S)-2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-(四氢呋喃-2-基)乙醇(10.5mg)。
实例105(I-88)：MS(ES)：m/z432[M-HCOOH+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(2H，br s)，5.35(1H，s)3.88(4H，m)，3.13(3H，m)，2.99(6H，m)，2.84(1H，m)，2.71-2.66(3H，m)，2.45(3H，m)，1.95-1.90(9H，m)，1.61(1H，m)。
实例106(I-89)：MS(ES)：m/z432[M-1.5HCOOH+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(2.5H，br s)，5.35(1H，s)3.88-3.75(5H，m)，3.13(2H，m)，2.99(6H，m)，2.84(1H，m)，2.21-2.40(6H，m)，1.78-1.95(8H，m)，1.46(1H，t)。
实例107：合成2-(((1R，4r)-4-(((R)-5-(2-羟基乙基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)环己基)(甲基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(I-90)
合成化合物107.1.应注意：对于起始物质化合物34.2的制备，请参考合成化合物实例34的实验程序。向用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中装入N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(197mg，0.44mmol，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液。在0℃下添加盐酸(浓，0.5mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。用碳酸氢钠(饱和)水溶液将溶液的pH值调整到10并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(118mg，77％)。MS(ES)：m/z348[M+H]+。
合成化合物I-90.在室温下向2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(120mg，0.35mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(5mL)中的溶液中添加2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(75mg，0.51mmol，1.50当量)和碳酸钾(26mg，0.19mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。用DCM(100mL)稀释反应混合物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用甲醇/DCM(1∶10)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需2-[(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)(甲基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(130mg，82％)。MS(ES)：m/z459[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.32-5.20(1H，m)，3.66(2H，t)，3.58(2H，t)，3.50-3.41(3H，m)，3.37(2H，s)，3.15-3.05(1H，m)，3.00-2.92(1H，m)，2.75-2.60(2H，m)，2.37(3H，s)，2.33-2.15(4H，m)，2.03-1.88(6H，m)，1.71-1.54(4H，m)。
实例108：中间物108.12
合成化合物108.2.向用氮气惰性氛围净化并维持的250mL圆底烧瓶中装入含4-羟基环己烷-1-甲酸(15.7g，108.90mmol，1.00当量)的甲醇(90mL)。将硫酸(0.8mL)缓慢添加到混合物中。在60℃下搅拌所得溶液10小时。接着通过添加200mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。获得呈淡黄色油状的所得反-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(16.6g，96％)。
合成化合物108.3.向用氮气惰性氛围净化并维持的500mL圆底烧瓶中装入反-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(16.6g，104.93mmol，1.00当量)和咪唑(14.28g，180.53mmol，1.72当量)于蒸馏DMF(25mL)中的溶液。缓慢添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(28.3g，187.76mmol，1.79当量)并在室温下搅拌所得溶液14小时。完成后，接着用水淬灭反应物并用3×200mL乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。在减压下浓缩后，将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(10∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需反-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(27.4g，96％)。
合成化合物108.4.在氮气下使含有二异丙胺(10g，99.01mmol，3.00当量)于新鲜蒸馏THF(100mL)中的溶液的500mL圆底烧瓶冷却到-78℃。接着逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，39.6mL)并在-78℃下搅拌所得溶液1小时。通过注射器添加反-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(9g，33.03mmol，1.00当量)于THF(20mL)中的溶液并使反应混合物在-78℃下再保持1小时。将碘乙烷(25.74g，165.04mmol，5.00当量)添加到混合物中并在-78℃下再搅拌2小时。接着在1小时内在搅拌下使反应温度升到室温。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶15)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的主要顺-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-乙基环己烷-1-甲酸甲酯(8.2g，83％)。通过1H NMR光谱法证实所需顺式化合物。
合成化合物108.5.向含有顺-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-乙基环己烷-1-甲酸甲酯(8.2g，27.29mmol，1.00当量)于150mLTHF中的溶液的500mL圆底烧瓶中添加TBAF·3H2O(12.9g，40.95mmol，1.50当量)并在30℃下搅拌所得溶液4小时。在真空下浓缩所得混合物并将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的顺-1-乙基-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(4.5g，89％)。
合成化合物108.6.在室温下在N2下向顺-1-乙基-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(3.5g，18.79mmol，1.00当量)于100mL THF中的溶液中依序添加4-硝基苯甲酸(6.3g，37.70mmol，2.01当量)、PPh3(9.85g，37.55mmol，2.00当量)和DIAD(7.6g，37.58mmol，2.00当量)。在周围温度下搅拌所得溶液48小时。完成后，用水淬灭反应物并用EtOAc(3×100mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶15)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需反-4-硝基苯甲酸4-乙基-4-(甲氧基羰基)环己酯(2.3g，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(2H，d)，8.21(2H，d)，5.28-5.20(1H，M)，3.72(3H，s)，2.10-2.04(2H，m)，1.98-1.90(2H，m)，1.84-1.73(2H，m)，1.68-1.56(5H，m)，0.88(3H，t)。
合成化合物108.7.向含有4-硝基苯甲酸4-乙基-4-(甲氧基羰基)环己酯(2.3g，6.86mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)与水(3mL)的混合物中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加碳酸钾(2.84g，20.55mmol，3.00当量)并在40℃下搅拌所得溶液2小时。用水淬灭所得溶液并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶18)纯化残余物，得到呈白色固体状的相应反-1-乙基-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(1.2g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.89-3.85(1H，m)，3.69(3H，s)，1.95-1.79(2H，m)，1.72-1.54(8H，m)，0.80(3H，t)。
合成化合物108.8.在室温下向反-1-乙基-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(1.0g，5.37mmol，1.00当量)和DIEA(2.08g，16.09mmol，3.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中缓慢添加SEMCl(1.79g)。在周围温度下搅拌所得溶液14小时。接着用水淬灭反应物并用3×40mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上，得到呈无色油状的反-1-乙基-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(1.5g，88％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.65(2H，s)，3.71-3.58(6，H，m)，1.86-1.82(2H，m)，1.68-1.49(8H，m)，0.90(2H，t)，0.78(3H，t)。
合成化合物108.9.向反-1-乙基-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(1.5g，4.74mmol，1.00当量)于混合的甲醇(20mL)/水(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(948mg，23.70mmol，5.00当量)并在75℃下搅拌所得溶液14小时。冷却到室温后，用2M盐酸水溶液将混合物的pH值调整到4并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得呈黄色油状的所需反-1-乙基-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基]环己烷-1-甲酸(1.3g，91％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.69(2H，s)，3.80-3.70(1H，m)，3.67(2H，t)，1.87-1.82(2H，m)，1.75-1.54(8H，m)，0.95(2H，t)，0.92(3H，t)。
合成化合物108.10.在回流下在氮气下搅拌1-乙基-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基]环己烷-1-甲酸(1.24g，4.10mmol，1.00当量)、DPPA(2.03g，7.38mmol，1.80当量)和TEA(1.24g，12.25mmol，2.99当量)于2-甲基丙-2-醇(30mL)中的溶液14小时。用水淬灭反应混合物，用3×50mL EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶6)的硅胶柱上，得到呈无色油状的(2-[[(4-乙基4-异氰酸酯基环己基)氧基]甲氧基]乙基)三甲基硅烷(0.9g，73％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ4.70(2H，s)，3.89-3.80(1H，m)，3.67(2H，t)，1.80-1.73(6H，m)，1.65-1.58(4H，m)，1.00(3H，t)，0.94(2H，t)。
合成化合物108.11.在含有(2-[[(4-乙基-4-异氰酸酯基环己基)氧基]甲氧基]乙基)三甲基硅烷(840mg，2.80mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中缓慢添加盐酸(5M，2mL)并在30℃下搅拌所得溶液14小时。在真空下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的所需4-氨基-4-乙基环己-1-醇盐酸盐(410mg，粗物质)。
合成中间物108.12.在0℃下向4-氨基-4-乙基环己-1-醇盐酸盐(380mg，2.11mmol，1.00当量)和氢氧化钠(127mg，1.13mmol，0.54当量)于THF(30mL)/水(5mL)混合物中的溶液中添加(Boc)2O(462mg，2.12mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时并用水稀释，用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶6)纯化残余物，得到呈无色油状的所需反-N-(1-乙基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，87％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.80-3.72(1H，m)，1.69-1.61(8H，m)，1.50-1.32(11H，m)，0.78(3H，t)。
实例109：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醇(I-91)
合成化合物109.1.在室温下用含N-(1-乙基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，1.77mmol，0.91当量)的50mL蒸馏THF处理氢化钠(605矿物油分散液，283mg，7.08mmol，3.65当量)30分钟。接着逐滴添加(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(25.1，716mg，1.94mmol，1.00当量)于THF(5mL)中的溶液并在18℃下搅拌所得溶液14小时。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈无色油状的相应N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-乙基环己基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，43％)。MS：576[M+H]+。
合成化合物109.2.在含有N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-乙基环己基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.42mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加盐酸(5M，1mL)并在室温下搅拌所得溶液5小时。接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物，用3×40mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到120mg(80％)呈黄色油状的2-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇。MS：362[M+H]+。
合成化合物化合物I-91.向放置有2-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(120mg，0.33mmol，1.00当量)于5mL甲醇中的溶液的10mL圆底烧瓶中添加HCHO(37％，1mL)并在室温下搅拌反应物30分钟。接着将NaBH3CN(83mg，1.32mmol，3.97当量)添加到反应混合物中并在室温下搅拌8小时。完成后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。在真空中浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(120mg)：柱：SunFirePrep C18，19*150mm5μm；流动相：含50mM NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在14分钟内升到52.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色半固体状的所需2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(41.4mg)。MS(ES)：m/z390[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，5.44-5.46(m，1H)，3.64-3.69(m，2H)，3.32-3.33(m，1H)，3.10-3.12(m，1H)，2.99-3.02(m，1H)，2.68(m，1H)，2.09-2.39(m，10H)，1.61-1.86(m，9H)，0.93-0.96(t，3H)。
实例110：(S)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-92)和实例111：(R)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-93)
应注意：起始物质化合物I-87，请参见实例104。通过手性HPLC在以下条件(吉尔森(Gilson)G x281)下分离外消旋I-87(1.6g，96.5％纯度)：柱：Chiralpak AD-H，2*25cmChiral-P(AD-H)；流动相：相A：己烷(0.1％DEA)(HPLC级)，相B：IPA(HPLC级)，梯度：在9分钟内30％B；流速：20mL/min；在220/254nm下UV检测；收集较前洗脱份(tR＝4.75分钟)且在减压下蒸发并冻干过夜，得到100％ee的呈白色固体状的(R)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺I-93(520mg)。并且如较前洗脱份般处理较后洗脱份(tR＝5.82分钟)，得到99.6％ee的呈白色固体状的所需(S)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺I-92(510mg)。通过手性HPLC在以下条件(岛津-SPD-20A)下测定两种异构体的ee值：柱：Chiralpak AD-H，0.46*25cm，5μm(大赛璐(DAICEL))；流动相：己烷(0.1％TEA)∶IPA＝85∶15；在254nm下UV检测。流速：1.0mL/min。tR(I-93)＝7.939分钟和tR(I-92)＝11.918分钟。
实例110(I-92)：MS(ES)：m/z447[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(s，1H)，5.32-5.22(m，1H)，4.15(t，1H)，3.73(t，4H)，3.59(td，1H)，3.19-3.08(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.69-2.60(m，4H)，2.58-2.20(m，5H)，2.10(d，2H)，1.75-1.63(m，3H)，1.53-1.40(m，2H)。
实例111(I-93)：MS(ES，m/z)447[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3CD+CDCl3)：δ8.47(s，1H)，5.32-5.22(m，1H)，4.08(dd，1H)，4.89-4.62(m，5H)，3.20-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.75-2.55(m，5H)，2.44-2.38(m，2H)，2.34-2.28(m，3H)，2.10(d，2H)，1.82-1.62(m，3H)，1.58-1.40(m，2H)。
实例112：合成3-((S)-4-(((1r，4S)-4-(甲基(2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-94)
合成化合物112.1.应注意：对于起始物质化合物I-90的制备，请参考实例107。向用氮气惰性氛围净化并维持的25mL圆底烧瓶中装入2-[(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)(甲基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(100mg，0.22mmol，1.00当量)于5mL蒸馏DMF中的溶液。在0℃下添加MsCl(38mg，0.33mmol，1.50当量)和三乙胺(66.7mg，0.66mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭反应物，用DCM萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用DCM/MeOH(20∶1到10∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的甲烷磺酸2-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酯(107mg)。MS(ES)：m/z537[M+H]+。
合成化合物112.2.在室温下向甲烷磺酸2-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酯(107mg，0.20mmol，1.00当量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加NaCN(58.8mg，1.20mmol，6.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(2.4mg，0.02mmol，0.10当量)。在80℃下搅拌所得溶液2小时。冷却到室温后，接着通过添加FeSO4水溶液来淬灭反应物并用DCM萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用DCM/MeOH(10∶1)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的所需3-[(3S)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(80mg，86％)。MS(ES)：m/z468[M+H]+。
合成化合物I-94.向用氮气惰性氛围净化并维持的25mL圆底烧瓶中装入3-[(3S)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(80mg，0.17mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液并冷却到0℃。接着在0℃下添加LiOH·H2O(22mg，0.52mmol，3.00当量)和H2O2(30％，0.3mL)并在相同温度下搅拌所得溶液2小时。通过添加饱和Na2SO3水溶液来淬灭反应物并用DCM萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化残余物：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在16分钟内升到50.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需3-[(3S)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(82.5mg)。MS(ES)：m/z486[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.32-5.22(1H，m)，3.58(2H，t)，3.45(2H，t)，3.35(2H，s)，3.20-3.09(1H，m)，3.03-2.95(1H，m)，2.73-2.65(2H，m)，2.37(3H，s)，2.33-2.19(5H，m)，2.03-1.88(6H，m)，1.66(2H，m)，1.69-1.52(4H，m)。
实例113：合成2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-95)
合成化合物113.1.在室温下向含有N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-乙基环己基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.42mmol，1.00当量)于10mL THF中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加TBAF·3H2O(264mg，0.84mmol，2.01当量)。在此温度下搅拌所得溶液3小时并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到180mg(94％)呈无色油状的所需N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z.462(M+H)+。
合成化合物113.2.向含有N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.39mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加PDC(716mg，1.90mmol，4.88当量)并在25℃下搅拌所得溶液14小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸(100mg，54％)。MS(ES)：m/z 476[M+H]+。
合成化合物113.3.向2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酸(100mg，0.21mmol，1.00当量)于5mL蒸馏DMF中的溶液中依序添加HOBt(42.6mg)、EDCI(60mg)、4-二甲基氨基吡啶(38.2mg)和NH4Cl(56mg，1.05mmol，4.98当量)并在25℃下在氮气下搅拌所得溶液14小时。接着用水淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-乙基环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，60％)。MS(ES)：m/z 476[M+H]+。
合成化合物化合物I-95.在0℃下向含有N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-乙基环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol，1.00当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加盐酸(8M，0.5mL)。在相同温度下搅拌所得溶液1小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的2-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺盐酸盐(50mg，粗物质)。将固体(50mg，粗物质)溶解于5mL甲醇中，添加HCHO(37％，0.5mL)并在室温下搅拌溶液30分钟。将NaBH3CN(22mg)添加到混合物中并搅拌过夜。接着通过添加30mL水来淬灭反应物，用3×40mL氯仿/异丙醇萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(50mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mM NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在14分钟内升到52.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(25.1mg)。MS(ES)：m/z 403[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.29(1H，m)，3.85-3.89(1H，m)，2.9-3.20(3H，m)，2.70-2.88(1H，m)，2.22-2.46(8H，m)，2.06-2.17(2H，m)，1.65-1.93(8H，m)，0.98-1.07(3H，m)。
实例114：合成(R)-2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙醇(I-98)和实例115：合成(S)-2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙醇(I-96)
合成化合物114.1.应注意：对于起始物质化合物43.1的制备，请参考实例43。在液氮/乙醇浴中，在用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中，使含1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(245mg，1.24mmol，1.20当量)的20mL蒸馏THF冷却到-78℃。在搅拌下逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.536mL)，持续1小时。接着在-78℃下通过注射器逐滴添加N-甲基-N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.03mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液并在相同温度下搅拌所得混合物3小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需产物114.1(500mg，75％)。通过手性HPLC在以下条件下测定异构体的比率(27∶73)：CHIRALPAK AD-H，0.46*25cm，5μm；流动相：己烷∶EtOH＝90∶10；流速：1mL/min；在220/254nm下UV检测。MS(ES)：m/z 644[M+H]+。
合成化合物114.2和114.3
通过手性HPLC在以下条件(吉尔森Gx 281)下分离外消旋体114.1(500mg)：柱：Chiralpak AD-H，2*25cm；流动相：己烷(HPLC级)∶EtOH(HPLC级)＝90∶10；流速：20mL/min；在220/254nm下UV检测。收集较前洗脱份并在减压下蒸发，得到具有99％ee的呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基-2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(70mg)并浓缩较后洗脱份，得到具有99.7％ee的呈白色固体状的所需N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基-2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(180mg)。通过手性HPLC在以下条件下测定异构体的ee值：CHIRALPAK IA，0.46*25cm，5μm；流动相：己烷∶IPA＝90∶10；流速：1mL/min；在220/254nm下UV检测。
合成化合物I-98.在0℃下在搅拌下向N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基-2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.11mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(2M，1mL)。在室温下搅拌所得溶液24小时并在真空下浓缩，得到60mg呈黄色固体状的粗制(1R)-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-醇盐酸盐。向含粗制盐酸盐的5mL甲醇中添加HCHO(37％，0.5mL)并在室温下搅拌反应溶液30分钟。将NaBH3CN(18mg，0.30mmol，3.10当量)添加到混合物中并在周围温度下搅拌所得溶液4小时。在真空中浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物：柱：X-briage C18，19*150mm 5μm；流动相：CH3CN和含20mM NH4HCO3的水(10.0％CH3CN在10分钟内升到50.0％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到10.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需(1R)-2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(26mg)。MS(ES)：m/z 428[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，7.50(s，1H)，6.27(s，1H)，5.25-5.29(m，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.01-3.15(m，1H)，2.97-3.00(m，1H)，2.57-2.65(m，3H)，2.46(s，6H)，2.30-2.34(m，3H)，2.08-2.10(m，2H)，1.90-1.92(m，1H)，1.85-1.89(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.30-1.37(m，1H)。
合成化合物I-96.在0℃下在搅拌下向N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基-2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.28mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(12M，1mL)。在室温下搅拌所得溶液24小时并在真空下浓缩，得到160mg呈黄色固体状的粗制(1S)-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-醇盐酸盐。向含粗制盐酸盐的5mL甲醇中添加HCHO(37％，0.5mL)并在室温下搅拌反应溶液30分钟。将NaBH3CN(46mg，0.73mmol，3.0当量)添加到混合物中并在周围温度下搅拌所得溶液4小时。在真空中浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物：柱：X-briage C18，19*150mm 5μm；流动相：CH3CN和含20mM NH4HCO3的水(10.0％CH3CN在10分钟内升到50.0％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到10.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需(1S)-2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(65.9mg)。MS(ES)：m/z 428[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.45(s，1H)，7.65(s，1H)，6.35(s，1H)，5.23-5.25(m，1H)，4.92-4.95(m，1H)，3.36-3.38(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，2.93-2.98(m，1H)，2.71-2.74(m，1H)，2.51-2.52(m，2H)，2.48(s，6H)，2.15-2.17(m，2H)，1.89-2.03(m，3H)，1.44-1.49(m，4H)。
实例116：合成2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-118)
合成化合物116.1.在0℃下在氮气下向化合物27.1(140mg，0.55mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(168mg，1.69mmol，3.00当量)和三乙胺(28mg，0.28mmol，0.50当量)。在0℃下搅拌所得溶液1小时直到起始醛消失为止。用DCM稀释所得混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上，得到155mg呈白色固体状的3-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙腈(含有de-TMS醇116.2)。MS：m/z 352(M+H)+。
合成化合物116.2.在0℃下向3-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙腈(240mg，0.68mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加1mL浓盐酸。在室温下搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到10，用DCM稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到170mg(89％)呈白色固体状的3-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-2-羟基丙腈。MS：m/z 280(M+H)+。
合成化合物116.3.在室温下在氮气下向3-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-2-羟基丙腈(170mg，0.61mmol，1.00当量)于5mL蒸馏DMF中的溶液中添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(138mg，0.92mmol，1.50当量)和咪唑(124mg，1.82mmol，3.00当量)。在周围温度下搅拌所得溶液2小时并用DCM(30mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到236mg(99％)呈白色固体状的2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙腈。MS：m/z 395(M+H)+。
合成化合物116.4.在室温下向2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙腈(150mg，0.38mmol，1.00当量)于NMP(1mL)中的溶液中添加三乙胺(310mg，3.06mmol，8.00当量)和4-(吗啉-4-基)环己-1-胺(560mg，3.04mmol，8.00当量)。在75℃下在氮气下搅拌所得溶液过夜。冷却到室温后，用DCM(30mL)稀释所得溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上，得到185mg(90％)呈白色固体状的2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙腈。MS：m/z 542(M+H)+
合成化合物116.5.在0℃下向2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙腈(180mg，0.33mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(40mg，0.95mmol，3.00当量)和0.5mL H2O2(30％)。在0℃下搅拌所得溶液1小时，接着用饱和Na2SO3水溶液淬灭，用DCM(30mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上，得到130mg(70％)呈白色固体状的2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙酰胺。MS：m/z 560(M+H)+。
合成化合物I-118.向2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙酰胺(200mg，0.36mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加盐酸(0.5mL)并在室温下搅拌2小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物的pH值调整到10，用DCM(30mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上，得到140mg(88％)呈白色固体状的化合物I-118。MS：m/z446(M+H)+。
实例117：合成(S)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-120)和(R)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-121)
合成化合物I-120和I-121.通过制备型手性HPLC在以下条件(吉尔森G x 281)下分离外消旋化合物I-118(250mg)的对映异构体：柱：Chiralpak IC，2*25cm，5μm；流动相：相A：己烷(0.2％TEA，HPLC级)，相B：EtOH(0.2％TEA，HPLC级)，梯度：在30分钟内20％B；流速：17mL/min；在220/254nm下UV检测。收集含有化合物I-120的洗脱份并在减压下蒸发并冻干过夜，得到具有100％ee的呈白色固体状的化合物I-120(113mg)。在以下条件(岛津)下测定ee值(tR＝26.363分钟)：柱：Chiralpak IC，0.46*25cm，5μm；流动相：己烷(0.1％TEA)∶EtOH＝75∶25；在254nm下UV检测。流速：1.0mL/min。MS：m/z 446(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23(s，1H)，4.21-4.11(M，1H)，4.10(t，1H)，3.80-3.60(m，5H)，3.20-3.05(m，1H)，3.01-2.85(m，1H)，2.74-2.65(m，5H)，2.45-2.23(m，2H)，2.25-1.95(m，6H)，1.78-1.43(m，4H)。收集含有化合物I-121的洗脱份并在减压下蒸发并冻干过夜，得到具有99.6％ee的呈白色固体状的化合物I-121(83mg)。通过相同条件测定ee值(tR＝31.755分钟)。MS：m/z 445(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，4.19-4.14(M，1H)，4.12(dd，1H)，3.75-3.73(m，4H)，3.65-3.57(m，1H)，3.17-3.09(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.76-2.66(m，5H)，2.51-2.37(m，2H)，2.22-2.07(m，4H)，2.00-1.92(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.68-1.43(m，4H)。
实例118：合成中间物118.7
合成化合物118.1.在0℃下搅拌2-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙醛(450mg，1.78mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。接着在-10℃下添加EtMgBr(3.4mL，1N THF溶液)。在-10℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用3×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。此产生450mg(89％)呈无色油状的1-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇。
合成化合物118.2.在室温下搅拌1-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇(450mg，1.59mmol，1.00当量)、咪唑(195mg，2.86mmol，1.80当量)和TBSCl(357mg，2.38mmol，1.50当量)于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液4小时。接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用3×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×40mL水洗涤所得混合物。去除溶剂。将残余物施加于硅胶柱上并用PE/EA(10∶1)洗脱。此产生480mg(76％)呈无色油状的(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯。
合成化合物118.3.在60℃下搅拌(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(480mg，1.21mmol，1.00当量)、三乙胺(350mg，3.46mmol，2.86当量)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(760mg，3.55mmol，2.93当量)于DMSO(5mL)中的溶液过夜。接着通过添加15mL水来淬灭反应物。用3×70mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×40mL水洗涤所得混合物。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。此产生800mg(粗物质)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z 575(M+H)+。
合成化合物118.4.在0℃下搅拌N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.39mmol，1.00当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。在此之后在0℃下添加氢化钠(134mg，3.35mmol，2.41当量)。在0℃下搅拌所得溶液30分钟。向其中添加PMBBr(1.397g，6.95mmol，4.99当量)。在50℃下在搅拌下使所得溶液反应过夜。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×80mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上。此产生650mg(67％)呈黄色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z 695(M+H)+。
合成化合物118.5.在室温下搅拌N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，0.69mmol，1.00当量)于甲醇(8mL)中的溶液并将氯化氢(5N)(3mL)添加到混合物中。在室温下搅拌所得溶液5小时。接着通过添加20mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。此产生300mg(90％)呈白色固体状的1-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丁-2-醇。
合成化合物118.6.在室温下搅拌1-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇(250mg，0.69mmol，1.00当量)和Boc2O(215mg，0.99mmol，1.42当量)于四氢呋喃(15mL)中的溶液，接着将氢氧化钠(39mg，0.97mmol，1.41当量)于水(3.5mL)中的溶液添加到混合物中。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加10mL NH4Cl(水溶液)来淬灭反应物。用4×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用DCM/MeOH(10/1)的硅胶柱上。此产生110mg(34％)呈黄色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基丁基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物118.7.在0℃下搅拌N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基丁基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.34mmol，1.00当量)于四氢呋喃(26mg，0.36mmol，1.05当量)中的溶液，将氢化钠(69mg，2.88mmol，8.35当量)添加到混合物中，搅拌反应物30分钟。接着还添加碘甲烷(122mg)。在0℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加50mL水来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10/1)的硅胶柱上。此产生200mg(98％)呈黄色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(2-甲氧基丁基)-7-硫杂-9，]1-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
实例119：合成(1r，4R)-N1-((R)-5-((R)-2-甲氧基丁基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N4，N4-二甲基环己烷-1，4-二胺(I-147)和(1r，4R)-N1-((R)-5-((S)-2-甲氧基丁基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N4，N4-二甲基环己烷-1，4-二胺(I-148)
合成化合物I-147和I-148.将N-(4-[[(3R)-3-(2-甲氧基丁基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.34mmol，1.00当量)于三氟乙酸(5mL)中的溶液加热到回流后持续2小时。在真空下浓缩所得混合物。此产生120mg(粗物质)呈无色油状的1-N-[(3R)-3-(2-甲氧基丁基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]环己烷-1，4-二胺。其不经纯化以用于下一反应。
1-N-[(3R)-3-(2-甲氧基丁基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]环己烷-1，4-二胺(120mg，0.33mmol，1.00当量)和HCHO(37％)(1.0mL)于MeOH(6mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。接着添加NaBH3CN(66.0mg，1.05mmol，3.17当量)。在室温下在搅拌下使所得溶液再反应3小时。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-001(岛津))下纯化粗产物(70mg)：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到50.0％)；检测器，254/220nm。此产生11.2mg呈黄色固体状的化合物I-147，和17.7mg化合物I-148。
I-147的分析数据：MS：m/z 403(M-1.2HCOOH+H)+。1H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.48(2H，br s)，4.19(1H，m)，3.50(1H，m)，3.33(3H，m)，3.11(1H，m)，2.91(7H，m)，2.72(1H，m)，2.35(2H，m)，2.28(2H，m)，1.95(1H，m)，1.70-1.89(7H，m)，0.94(3H，t)。
I-148的分析数据：MS：m/z 403(M-1.29HCOOH+H)+。1H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.48(2.28H，br s)，4.19(1H，m)3.50(1H，m)，3.33(3H，m)，3.11(1H，m)，2.91(7H，m)，2.72(1H，m)，2.27(5H，m)，1.62-1.96(8H，m)，0.94(3H，t)。
实例120：合成中间物120.5
合成化合物120.2.将LiAlH4(3.8g)于四氢呋喃(150mL)中的悬浮液置于用氮气惰性氛围净化并维持的500mL圆底烧瓶(1个大气压)中。在此之后在搅拌下逐滴添加N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.28g，19.97mmol，1.00当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。在80℃下搅拌所得溶液4小时。接着通过添加Na2SO4.10H2O来淬灭反应物。滤出固体。在真空下浓缩滤液。此产生2.3g(90％)呈黄色固体状的1-N-甲基环己烷-1，4-二胺。
合成化合物120.3.将1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸乙酯(1.55g，7.07mmol，0.91当量)、1-N-甲基环己烷-1，4-二胺(1g，7.80mmol，1.00当量)和TEA(1.58g，15.61mmol，2.00当量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液14小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL氯化钠(饱和)洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生1.6g(79％)呈黄色油状的2-[4-(甲基氨基)环己基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。
合成化合物120.4.将2-[4-(甲基氨基)环己基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(1.6g，6.19mmol，1.00当量)和TEA(1.25g，12.35mmol，1.99当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在此之后逐份添加二碳酸二叔丁酯(1.62g，7.42mmol，1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。接着通过添加30mL水来淬灭反应物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL氯化钠(饱和)洗涤所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。合并所收集的洗脱份并在真空下浓缩。此产生1.8g(81％)呈白色固体状的N-[4-(1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环己基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物120.5.将N-[4-(1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环己基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，5.02mmol，1.00当量)和水合肼(2mL)于乙醇(40mL)中的溶液置于100mL圆底烧瓶中。在50℃下搅拌所得溶液4小时。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。此产生600mg(52％)呈黄色固体状的N-(4-氨基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
实例121：合成2-(((1R，4r)-4-(((R)-5-(2-羟基乙基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)(甲基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(I-116)
合成化合物121.1.将N-(4-氨基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(430mg，1.88mmol，4.00当量)、2-[(3R)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇(120mg，0.47mmol，1.00当量)和TEA(143mg，1.41mmol，3.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液置于25mL圆底烧瓶中。在45℃下搅拌所得溶液60小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL氯化钠(饱和)洗涤所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯(100％)的硅胶柱上。合并所收集的洗脱份并在真空下浓缩。此产生120mg(57％)呈黄色油状的N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物121.2.将N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.27mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在此之后在搅拌下逐滴添加氯化氢(浓)(1mL)。在室温下搅拌所得溶液4小时。接着通过添加30mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。用2×20mL氯化钠(饱和)洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生85mg(91％)呈黄色油状的2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇。
合成化合物I-116.将2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(144mg，0.98mmol，3.98当量)、2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙-1-醇(85mg，0.25mmol，1.00当量)和碳酸钾(101mg，0.73mmol，3.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液置于用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶(1个大气压)中。在室温下搅拌所得溶液14小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。浓缩混合物。通过快速制备型HPLC在以下条件(英特福希(IntelFlash)-2)下纯化粗产物(150mg)：柱：C18硅胶；流动相：甲醇∶H2O∶NH4HCO3＝1∶1∶0.05在15分钟内增加到甲醇∶H2O∶NH4HCO3＝3∶1∶0.05；检测器：254nm。获得110mg产物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下再纯化产物(110mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mLNH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在11分钟内升到43.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。此产生80.5mg(72％)呈白色固体状的2-[(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)(甲基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，4.11(m，1H)，3.62-3.69(m，5H)，3.55-3.59(m，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.09-3.12(m，1H)，2.93(m，1H)，2.69-2.749(m，2H)，2.37(s，3H)，2.11-2.32(m，3H)，1.87-2.01(m，6H)，1.72(m，2H)，1.50(t，3H)。
实例122：合成3-((S)-4-(((1r，4S)-4-(甲基(2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)环己基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-127)
合成化合物122.1.将2-[(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)(甲基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(80mg，0.17mmol，1.00当量)、TEA(53mg，0.52mmol，3.00当量)和MsCl(40mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应物过夜。用20mL水稀释所得溶液。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生呈黄色油状的甲烷磺酸2-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酯(91mg，97％)。
合成化合物122.2.将甲烷磺酸2-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酯(91mg，0.17mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.09mmol，0.53当量)和NaCN(50mg，1.02mmol，6.02当量)于DMSO(10mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在60℃下搅拌溶液5小时。用30mL饱和碳酸氢钠稀释所得溶液。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化残余物。此步骤产生呈无色油状的3-[(3S)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(75mg，95％)。
合成化合物I-127.将3-[(3S)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(75mg，0.16mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(5mg，0.12mmol，0.74当量)和H2O2(30％)(0.3mL)于甲醇(10mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在0℃下在水/冰浴中搅拌反应物2小时。接着通过添加20mL饱和Na2SO3来淬灭反应物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(70mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到46.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。冻干产物。此步骤产生呈白色固体状的3-[(3S)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(10.6mg，14％)。MS：m/z 485(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23(s，1H)，4.89-4.27(m，1H)，3.59-3.33(m，7H)，3.08-2.94(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.75-2.17(m，6H)，2.10-1.47(m，14H)。
实例123：合成中间物123.2
合成化合物123.1.在0℃下在氮气下用含N-(4-羟基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(642mg，2.80mmol，1.40当量)的新鲜蒸馏四氢呋喃(14mL)处理氢化钠(60％矿物油分散液，240mg，6.00mmol，3.00当量)30分钟。通过注射器向混合物中添加(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(710mg，2.00mmol，1.00当量)于5mLTHF中的溶液并在室温下搅拌所得溶液过夜。完成后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(8∶1)的硅胶柱上，得到呈淡黄色油状的所需N-(4-[[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(963mg，88％)。MS：m/z 548(M+H)+。
合成化合物123.2.在室温下向N-(4-[[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(963mg，1.76mmol，1.00当量)于5mL THF中的溶液中添加TBAF(919mg，3.51mmol，2.00当量)。在25℃下搅拌所得溶液过夜并用水稀释，用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(691mg，91％)。MS：m/z 434(M+H)+。
实例124：合成中间物124.3
合成化合物124.1.在0℃下在氮气下向N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(691mg，1.59mmol，1.00当量)于4mL DCM中的溶液中添加MsCl(366mg，3.18mmol，2.00当量)和三乙胺(643mg，6.35mmol，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用水淬灭。用3×30mL DCM萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈红色油状的N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(900mg，粗物质)。MS：m/z 512(M+H)+。
合成化合物124.2.在室温下将含N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(900mg，1.76mmol，1.00当量)的6mL DMSO置于用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中。添加NaCN(600mg，12.24mmol，6.96当量)和4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol，0.47当量)并在80℃下搅拌所得溶液2小时。冷却到室温后，用水淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(709mg，91％)。MS：m/z443(M+H)+。
合成化合物124.3.在0℃下向N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(709mg，1.60mmol，1.00当量)于6mL MeOH中的溶液中添加LiOH·H2O(135mg，3.21mmol，2.01当量)和H2O2(30％，1mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用饱和NaHSO3水溶液淬灭并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(524mg，71％)。MS：m/z461[M+H]+。
实例125：2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(甲基(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-128)
合成化合物125.1.在0℃下向N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(524mg，1.14mmol，1.00当量)于DCM(6mL)中的溶液中添加6M盐酸水溶液(1mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。在减压下浓缩后，获得呈淡黄色固体状的所需2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺盐酸盐(451mg，粗物质)。
合成化合物I-128.在室温下向含盐酸盐(111mg，0.29mmol，1.00当量)的4mL蒸馏DMF中添加DIEA(119mg，0.92mmol，3.13当量)和2-(2-溴乙基)吡啶(57mg，0.31mmo]，1.04当量)。在100℃下在油浴中搅拌所得溶液过夜。用水稀释所得混合物并用DCM萃取并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(110mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内升到25％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除CH3CN和水。冻干残余物过夜，得到呈淡黄色固体状的所需2-[(1R)-8-[(4-[甲基[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-1H，2H，3H，4H-环戊二烯并[a]茚-1-基]乙酰胺(16.3mg)。MS：m/z466(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(d，2H)，7.80(t，1H)，7.79(d，1H)，7.77-7.27(m，1H)，5.29-5.23(m，1H)，3.81-3.79(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.03-2.93(m，6H)，2.78-2.73(m，2H)，2.44(s，3H)，2.33-2.26(m，4H)，2.02(d，3H)，1.68-1.59(m，4H)，1.57-1.54(m，1H)。
实例126：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-125)
合成化合物I-125.向2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(90mg，0.25mmol，1.00当量)于DMF(4mL)中的溶液中添加1-溴-2-氟乙烷(317.5mg，2.50mmol，10.00当量)和DIEA(195mg，1.51mmol，6.00当量)。在70℃下搅拌所得溶液过夜。用DCM(40mL)稀释混合物，用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(70mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含NH4CO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在10分钟内升到46.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到6.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到(60mg)呈白色固体状的相应产物2-[(3R)-12-([4-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]环己基]氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺。MS：m/z 407(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(s，1H)，5.25-5.30(m，1H)，4.62(t，1H，J＝4.8Hz)，4.50(t，1H，J＝4.8Hz)，3.78-3.83(m，1H)，3.11-3.18(m，1H)，2.97-3.01(m，2H)，2.91(t，1H，J＝4.8Hz)，2.85(t，1H，J＝4.8Hz)，2.59-2.83(m，2H)，2.41(s，3H)，2.21-2.40(m，4H)，1.98-2.01(m，2H)，1.53-1.68(m，4H)。
实例127：合成2，2-二氟-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-142)
合成化合物127.1.将2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙-1-醇(500mg，1.24mmol，1.00当量)溶解于二氯甲烷(10mL)中。接着在0℃下添加戴斯-马丁高碘烷(820mg)。在25℃下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加20mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上。此产生480mg(96％)呈无色油状的2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙醛。
合成化合物127.2.制备2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙醛(480mg，1.20mmol，1.00当量)、TEA(60mg，0.59mmol，0.50当量)和TMSCN(355mg，3.59mmol，3.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液并在25℃下搅拌2小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×20mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生450mg(粗物质)呈无色油状的2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈。
合成化合物127.3.制备2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙腈(400mg，0.93mmol，1.00当量)和氯化氢(12N)(0.6mL)于甲醇(10mL)中的溶液并在室温下搅拌过夜。接着通过添加20mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上。此产生230mg(53％)呈无色油状的2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酸甲酯。
合成化合物127.4.制备2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酸乙酯(230mg，0.50mmol，1.00当量)和戴斯-马丁高碘烷(317mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加20mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱上。此产生180mg(79％)呈无色油状的3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-氧代基丙酸甲酯。
合成化合物127.5.制备3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-氧代基丙酸甲酯(150mg，0.33mmol，1.00当量)、DAST(150mg，0.93mmol，2.85当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液并在25℃下搅拌过夜。接着通过添加20mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(40∶1)的硅胶柱上。此产生120mg(76％)呈无色油状的2，2-二氟-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酸甲酯。
合成化合物I-142.向50mL密封管中装入乙醇(20mL)并在0℃下引入NH3(g)(30mL)。在此之后添加2，2-二氟-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酸甲酯(120mg，0.25mmol，1.00当量)。在25℃下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在11分钟内升到45.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。此产生31.9mg(27％)呈白色固体状的2，2-二氟-3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺。MS：m/z467(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD：δ8.474(1H，s)，5.226-5.333(1H，m)，3.70-3.73(5H，m)，2.728-3.172(4H，m)，2.62-2.65(4H，m)，2.07-2.49(7H，m)，1.63-1.75(2H，m)，1.41-1.53(2H，m)。
实例128：合成(S)-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基丙酰胺(I-135)和(R)-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基丙酰胺(I-138)
合成化合物128.1.在0℃下向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(262mg，1.22mmol，1.50当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢化钠(114mg)。在0℃下搅拌反应物30分钟，接着将(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(300mg，0.81mmol，1.00当量)添加到混合物中。在50℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加10mL NH4Cl(饱和)来淬灭反应物。用3×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)的硅胶柱上。此产生500mg(98％)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物128.2.将N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.91mmol，1.00当量)和TBAF(576mg，2.20mmol，2.41当量)于四氢呋喃(8mL)中组合。在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用3×80mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。此产生390mg(99％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物128.3.将N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，0.90mmol，1.00当量)和戴斯-马丁高碘烷(571mg，1.35mmol，1.50当量)于二氯甲烷(8mL)中组合。在0℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加15mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×80mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。此产生300mg(77％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物128.4.将N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.70mmol，1.00当量)、三乙胺(35mg，0.35mmol，0.50当量)和TMSCN(206mg)于二氯甲烷(8mL)中组合。在0℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加10mL NH4Cl(饱和)来淬灭反应物。用3×80mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上。此产生330mg(89％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[2-氰基-2-[(三甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物128.5.将N-(4-[[(3R)-3-[2-氰基-2-[(三甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.60mmol，1.00当量)和TBAF(286mg，1.09mmol，1.81当量)于四氢呋喃(8mL)中组合。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上。此产生215mg(78％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物128.6.将N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.46mmol，1.00当量)、咪唑(62mg，0.91mmol，1.99当量)和TBSCl(103mg)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中组合。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×40mL水洗涤所得混合物。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上。此产生280mg(98％)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物128.7和128.8.将N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol，1.00当量)、LiOH(54mg，2.25mmol，5.17当量)和H2O2(0.5mL)于甲醇(8mL)中组合。在0℃下搅拌所得溶液4小时。接着通过添加20mL Na2SO3(饱和)来淬灭反应物。用3×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1.2/1)的硅胶柱上。此产生80mg(31％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯和70mg(27％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物I-135.制备N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和氯化氢(浓)(0.3mL)的溶液。在室温下搅拌3小时后，接着通过添加10mL碳酸氢钠(水溶液)来淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-015(沃特世))下纯化粗产物(80mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含50mmolNH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内升到27％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；检测器：254/220nm。获得30.9mg产物。此产生30.9mg(61％)呈白色固体状的(2S)-3-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺。MS：m/z 377(M+H)+。1HNMR(400Hz，CD3OD)：δ8.47(1H，br s)，5.33(1H，m)4.15(1H，m)，3.50(1H，m)，3.12(2H，m)，3.00(1H，m)，2.98(1H，m)，2.88-2.53(3H，m)，2.47-2.20(4H，m)，1.87-1.66(5H，m)，1.42(2H，m)。
合成化合物I-138.N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.12mmol，1.00当量)、氯化氢(浓)(0.3mL)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加10mL碳酸氢钠(水溶液)来淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-015(沃特世))下纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含50mmol NH4HCO3的水和CH3CN(5％CH3CN在10分钟内升到28％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到5％)；检测器：254/220nm。获得32mg产物。此产生32mg(72％)呈白色固体状的(2R)-3-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺。MS：m/z 377(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.46(1H，br s)，5.33(1H，m)，4.15(1H，m)，3.60(1H，m)，3.16(1H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.87(1H，m)，2.88-2.53(3H，m)，2.45-2.24(4H，m)，1.87-1.66(5H，m)，1.42(2H，m)。
实例129：合成(2S)-3-[(3R)-12-[[4-(乙基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺(I-136)
合成化合物129.1.将N-乙基-N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(811mg，3.33mmol，2.05当量)于四氢呋喃(6mL)中的溶液置于100mL圆底烧瓶中。接着将氢化钠(472mg，11.80mmol，7.26当量，60％)添加到混合物中。在0℃下搅拌所得溶液0.5小时。接着添加(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11四烯(600mg，1.63mmol，1.00当量)。在室温下在搅拌下使所得溶液再反应2.5小时。接着通过添加29mL NH4Cl(饱和)来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)的硅胶柱上。此产生680mg(73％)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物129.2.将N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(680mg，1.18mmol，1.00当量)和TBAF·3H2O(747mg，2.36mmol，2.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液置于100mL圆底烧瓶中。在25℃下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。此产生500mg(92％)呈无色油状的N-乙基-N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物129.3.将N-乙基-N-(4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.08mmol，1.00当量)和戴斯-马丁高碘烷(689mg，1.62mmol，1.50当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液置于100mL圆底烧瓶中。在25℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加30mL水来淬灭反应物。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。此产生480mg(96％)呈无色油状的N-乙基-N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物129.4.将N-乙基-N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.04mmol，1.00当量)、TEA(50.6mg，0.50mmol，0.48当量)和TMSCN(297mg，3.00mmol，2.87当量)于二氯甲烷(6mL)中的溶液置于100mL圆底烧瓶中。在0℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。此产生580mg(粗物质)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[2-氰基-2-[(三甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物129.5.将N-(4-[[(3R)-3-[2-氰基-2-[(三甲基硅烷基)氧基]乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.04mmol，1.00当量)和TBAF·3H2O(656mg，2.08mmol，2.00当量)于四氢呋喃(6mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。此产生500mg(99％)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物129.6.将N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.03mmol，1.00当量)、咪唑(139mg，2.04mmol，1.99当量)和TBSCl(231mg，1.54mmol，1.50当量)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×30mL盐水洗涤所得混合物。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。此产生590mg(96％)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物129.7和129.8.将N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(490mg，0.82mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(66.9mg，1.59mmol，1.96当量)和H2O2(30％)(0.5mL)于甲醇(4mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在0℃下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加20mL Na2SO3(饱和)来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2.5)的硅胶柱上。此产生200mg(79％)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯和160mg(63％)呈无色油状的((1R，4r)4-(((R)-5-((S)-3-氨基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-氧代基丙基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)环己基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物I-136.将N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.26mmol，1.00当量)和氯化氢(浓)(0.3mL)于二氯甲烷(3mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在0℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-015(沃特世))下纯化粗产物(200mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含50mmol NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内升到25％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；检测器：254/220nm。获得47.3mg产物。此产生47.3mg(45％)呈白色固体状的(2S)-3-[(3R)-12-[[4-(乙基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺。MS：m/z 405(M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.474(1H，s)，5.24-5.26(1H，m)，4.08-4.12(1H，d)，3.53(1H，m)，3.04-3.28(1H，m)，2.92-2.95(1H，m)，2.50-2.71(4H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.15-2.23(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，1.61-1.96(3H，m)，1.26-1.34(2H，m)。
实例130：合成(2R)-3-[(3R)-12-[[4-(乙基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺(I-139)
合成化合物I-139.N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.32mmol，1.00当量)、氯化氢(浓)(0.3mL)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。在0℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(200mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到44.5.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。获得57.4mg产物。此产生57.4mg(44％)呈白色固体状的(2R)-3-[(3R)-12-[[4-(乙基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酰胺。MS：m/z 405(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.474(1H，s)，5.25-5.22(1H，m)，4.00-4.03(1H，t)，3.61(1H，m)，3.07-3.10(1H，m)，2.94-2.98(1H，m)，2.52-2.68(4H，m)，2.18-2.39(2H，m)，1.64-1.71(3H，m)，1.26-1.34(2H，m)，1.08-1.13(3H，d)。
实例131：合成中间物131.1
合成中间物131.1.在0℃下搅拌N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-(2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.38mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，接着在0℃下添加戴斯-马丁(1.5g)。在25℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加10mL碳酸氢钠(水溶液)来淬灭反应物，用3×80mL二氯甲烷萃取并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。此产生1.0g(91％)呈无色油状的N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
实例132：合成(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇(I-101)
合成化合物132.1和132.2.在0℃下搅拌N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-(2-氧代基丙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.70mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在此之后在0℃下在搅拌下逐滴添加C2H5MgBr(0.479mL)。在0℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加20mL NH4Cl(水溶液)来淬灭反应物，接着用3×40mL乙酸乙酯萃取并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4.5)的硅胶柱上。此产生120mg(35％)呈无色油状的N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯和70mg(21％)呈无色油状的N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物132.3.在0℃下搅拌N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.25mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。接着添加氯化氢(0.5mL)。在0℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。此产生90mg(粗物质)呈无色油状的(2R)-1-[(3R)-12-[(4-氨基4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇盐酸盐。
合成化合物I-101.在室温下搅拌(2R)-1-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇盐酸盐(90mg，0.21mmol，1.00当量)和HCHO(0.8mL)(37％)于甲醇(6mL)中的溶液0.5小时。接着添加NaBH3CN(72.88mg，1.16mmol，5.49当量)。在室温下在搅拌下使所得溶液再反应2小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物，接着用3×50mL氯仿/异丙醇(3/1)萃取并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(98mg)：柱：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在12分钟内升到44.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器，254/220nm。此产生34.6mg(39％)呈灰白色固体状的(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇。MS：418(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.33-5.42(1H，m)，3.68(1H，m)，3.42-3.45(1H，m)，3.00-3.14(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，2.70-2.73(1H，m)，2.50-2.67(1H，m)，2.31-2.45(1H，m)，2.06-2.11(3H，m)，1.41-1.82(11H，m)，0.91-1.05(6H，m)。
实例133：合成(2S)-1-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-3-烯-2-醇(I-126)
向50mL圆底烧瓶中装入N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基丁-3-烯-1-基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.07mmol，1.00当量；以类似于实例132中的化合物132.1和132.2的方式制备)和氯化氢(浓)(0.2mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在0℃下在水/冰浴中搅拌1小时后，接着通过添加20mL饱和碳酸氢钠来淬灭反应物。用4×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(30mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到44.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。冻干产物。此产生呈白色固体状的(2S)-1-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-3-烯-2-醇(14.6mg，52％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ：8.48(s，1H)，5.97-5.93(m，1H)，5.45-5.43(m，1H)，5.29(d，J＝8，1H)，5.17(d，J＝8，1H)，4.24-4.26(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，3.13-2.99(m 2H)，2.66-2.47(m，2H)，2.20-2.16(m，3H)，1.93-1.55(m，9H)，0.99(s，3H)。MS：m/z 388(M+H)+。
实例134：合成(R)-1-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-烯-2-醇(I-124)
合成化合物134.2.向100mL圆底烧瓶中装入N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丁-3-烯-1-基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol，1.00当量；以类似于实例132中的化合物132.1和132.2的方式制备)和氯化氢(浓)(0.3mL)于甲醇(10mL)中的溶液。在0℃下在水/冰浴中搅拌2小时后。在真空下浓缩所得混合物。此产生呈无色油状的(2R)-1-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-3-烯-2-醇盐酸盐(30mg，粗物质)。
合成化合物I-124.向50mL圆底烧瓶中装入(2R)-1-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-3-烯-2-醇盐酸盐(30mg，0.07mmol，1.00当量)和HCHO(0.5mL)于甲醇(10mL)中的溶液。在室温下搅拌0.5小时后，添加NaBH3CN(10mg，0.16mmol，2.25当量)。在室温下在搅拌下使所得溶液再反应4小时。用20mL水稀释所得溶液。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(30mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mL HCOOH的水和CH3CN(5.0％CH3CN在11分钟内升到43.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。获得呈黄色固体状的化合物I-124(5.3mg，16％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.50(br，1H)，8.45(s，1H)，5.90-5.86(m，1H)，5.45-5.44(m，1H)，5.24(d，J＝13Hz，1H)，5.02(d，J＝8Hz，1H)，4.24-4.21(m，1H)，3.68(m，1H)，3.33-3.00(m，2H)，2.84-2.71(m，1H)，2.34-1.92(m，13H)，1.05(m，3H)。
LCMS：m/z 416(M-0.83HCOOH+H)+。
实例135：2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-((R)-2-羟基丙基)乙酰胺(I-141)
合成化合物135.1.向2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酸(500mg，1.08mmol，1.00当量)和[(2S)-1-氨基丙-2-基]氧基(叔丁基)二甲基硅烷(250mg，1.32mmol，1.22当量)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加DIEA(500mg，3.87mmol，3.57当量)和HBTU(2.1g，5.54mmol，5.11当量)。在室温下搅拌所得溶液5小时。将残余物溶解于50mL H2O中。用5×40mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上并用EtOAc/PE(1/1)洗脱。此产生480mg(70％)N-(4-[[(3R)-3-([[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基]氨甲酰基]甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物135.2.向N-(4-[[(3R)-3-([[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基]氨甲酰基]甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.47mmol，1.00当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加氯化氢(浓)(2mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用碳酸钠(饱和)将溶液的pH值调整到7-8。用5×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生150mg(76％)呈黄色油状的N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺。
合成化合物I-141.向N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(130mg，0.31mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加HCHO(37％)(1mL)。在室温下搅拌所得溶液20分钟。接着添加NaBH3CN(100mg，1.59mmol，5.12当量)。在室温下在搅拌下使所得溶液再反应3小时。接着通过添加1mL水来淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(120mg)：柱：SunFire PrepC18，19*150mm 5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在12分钟内升到43.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。此产生21mg(16％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]乙酰胺。MS：m/z 433(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.20(3H，d)，1.41-1.75(4H，m)，2.14(2H，d)，2.21-2.41(10H，m)，2.40(1H，m)，2.67(1H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.2(2H，m)，3.3(1H，m)，3.82(2H，m)，5.27(1H，m)，8.47(1H，s)。
实例136：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-130)
合成化合物I-130.在室温下在氮气下向125.1(100mg，0.25mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1mL)和DIEA(97mg，0.75mmol，3.00当量)。在100℃下在油浴中搅拌所得溶液过夜。完成后，使反应物冷却到室温并用50mL乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含50mmol NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内升到36％，在2.5分钟内升到95％，在2.5分钟内降到10％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需产物(30mg)。MS：m/z 419(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.45(s，1H)，5.25-4.85(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.51-3.47(t，2H)，3.32(s，3H)，3.12-3.05(m，1H)，2.99-2.91(m，2H)，2.77-2.60(m，4H)，2.33-2.18(m，7H)，1.98-1.94(d，2H)，1.64-1.44(m，4H)。
实例137：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-129)
在水/冰浴中向2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.25mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加氧杂环丁-3-酮(1mL)、NaCNBH3(44mg，0.75mmol，3.00当量)和AcOH(0.2mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。完成后，在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：XbridgePrep C18，5μm，19*50mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在11分钟内升到35％，在2.5分钟内升到95％，在2.5分钟内降到10％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需产物(74mg)。MS：m/z 417(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(s，1H)，5.28-5.21(m，1H)，4.69-4.67(d，4H)，4.08-4.01(m，1H)，3.82-3.80(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.77-2.70(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.32-2.30(m，3H)，2.29-2.25(m，4H)，1.88-1.84(d，2H)，1.66-1.31(m，4H)。
实例138：合成4-[[(3R)-3-[(2R)-2-甲氧基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(I-117)
合成化合物138.1.在0℃下搅拌化合物52.1(250mg，0.53mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。接着在0℃下添加氢化钠(105mg)。搅拌30分钟后，添加CH3I(112mg，0.79mmol，1.50当量)。在25℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加20mLNH4Cl(水溶液)来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。此产生200mg(78％)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-甲氧基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物138.2.在室温下搅拌N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-甲氧基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在此之后在0℃下在搅拌下逐滴添加氯化氢(0.8mL)。在0℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。此产生120mg(粗物质)呈无色油状的4-[[(3R)-3-[(2R)-2-甲氧基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-N-甲基环己-1-胺盐酸盐。
合成化合物I-117.在室温下搅拌4-[[(3R)-3-[(2R)-2-甲氧基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-N-甲基环己-1-胺盐酸盐(120mg，0.28mmol，1.00当量)和HCHO(0.8mL)于甲醇(6mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。接着添加NaBH3CN(97.02mg，1.54mmol，5.48当量)。在室温下在搅拌下使所得溶液再反应2小时。接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用3×50mL氯仿/异丙醇(3/1)萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含50mL HCOOH的水和CH3CN(5.0％CH3CN在11分钟内升到45.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器，UV 254/220nm。此产生34.2mg(30％)呈无色油状的化合物I-117。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.47(1H，s)，5.26-5.27(1H，m)，3.31-3.35(1H，m)，3.26-3.30(4H，m)，3.08-3.11(1H，m)，2.95-3.00(1H，m)，2.64(1H，m)，2.20-2.42(10H，m)，1.97-2.08(3H，m)，1.47-1.75(7H，m)，0.96-1.01(3H，t)。MS：m/z 404(M+H)+。
实例139：合成(1R，4r)-4-(((R)-5-((S)-2-甲氧基丁基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-N，N-二甲基环己胺(I-119)
以与I-117一致的方式，改用起始物质52.2而非52.1，来制备化合物I-119。分离出淡黄色油状物。MS：m/z 404(M-0.48HCOOH+H)+。1H NMR(CD3OD，300MH)：δ8.47(1H，s)，5.26-5.27(1H，m)，3.58(1H，m)，3.31-3.37(3H，d)，3.22-3.25(1H，m)，3.05-3.09(1H，m)，2.91-3.01(2H，m)，2.63-2.72(7H，m)，2.31-2.38(3H，m)，2.11-2.19(3H，m)，1.60-1.74(4H，m)，1.42-1.57(3H，m)，0.87-0.92(3H，t)。
实例140：合成(S)-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基-N-(羟基甲基)丙酰胺(I-100)
在室温下搅拌(2S)-2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(400mg，1.02mmol，1.00当量)和HCOH(37％)(0.8mL)于甲醇(5mL)中的溶液30分钟，接着添加NaBH3CN(323mg，5.14mmol，5.02当量)。在25℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加水来淬灭反应物。用3×20mL氯仿/异丙醇(3/1)萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-001(岛津))下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire PrepC18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％HCOOH的水和CH3CN(6.0％CH3CN在13分钟内升到56.0％)；检测器，254/220nm。此产生67.5mg(16％)呈灰白色固体状的1-74和55.4mg(12％)I-100。MS：m/z 435(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.474(1H，s)，5.226-5.333(1H，m)，4.10-4.20(1H，d)，3.70-3.77(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，2.90-3.05(1H，m)，2.69-2.88(1H，m)，2.45-2.60(3H，m)，2.20-2.40(8H，m)，2.00-2.15(2H，m)，1.66-1.91(3H，m)，1.45-1.55(2H，m)。
实例141：合成(2S)-2-羟基-3-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(I-149)
在室温下，在50mL圆底烧瓶中，搅拌(2S)-2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺盐酸盐(110mg，0.26mmol，1.00当量)、碳酸钾(179mg，1.30mmol，5.03当量)和2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(152mg，1.03mmol，4.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液过夜。用20mL水稀释所得溶液。用4×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。通过快速制备型HPLC在以下条件(英特福希-1)下纯化粗产物：柱：硅胶；流动相；检测器，UV 254nm。此产生呈白色固体状的(2S)-2-羟基-3-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(63.8mg，49％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，5.28(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，3.59-3.32(m，7H)，3.15-2.98(m，2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.52-2.33(m，7H)，2.04-1.89(m，6H)，1.74-1.53(m，5H)。MS：m/z 502(M+H)。+
实例142：合成3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2，2-二氟丙酰胺(I-144)
合成化合物142.1.在50℃下搅拌N-(4-[[(3R)-3-(2-氰基-2-羟基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(445mg，0.94mmol，1.00当量)和氯化氢(浓)(2.9mL)于甲醇(7mL)中的溶液8小时。用50mL水稀释反应物，接着通过添加10mL碳酸钠(饱和)来淬灭。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生呈黄色油状的2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酸甲酯(375mg，粗物质)。
合成化合物142.2.在室温下搅拌2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酸甲酯(375mg，0.92mmol，1.00当量)、TEA(0.5mL)和二碳酸二叔丁酯(303mg，1.39mmol，1.50当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液过夜。用30mL水稀释所得溶液。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)纯化残余物。此产生呈无色油状的3-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酸甲酯(275mg，59％)。
合成化合物142.3.在室温下搅拌3-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-羟基丙酸甲酯(275mg，0.54mmol，1.00当量)和戴斯-马丁氧化剂(230mg，0.54mmol，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液2小时。接着通过添加20mL饱和碳酸氢钠来淬灭反应物，用3×30mL乙基萃取并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上。此产生呈无色油状的3-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-氧代基丙酸甲酯(205mg，75％)。
合成化合物142.4.在25℃下搅拌3-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氨杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-氧代基丙酸甲酯(170mg，0.34mmol，1.00当量)和二乙基(三氟-4-硫基)胺(163mg，1.01mmol，3.00当量)于二氯甲烷(8mL)中的溶液2天。接着通过添加20mL饱和碳酸氢钠来淬灭反应物，用3×30mL乙酸乙酯萃取，在真空下浓缩并施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上。此产生呈无色油状的3-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2，2-二氟丙酸甲酯(180mg)。
合成化合物142.5.在0℃下在水/冰浴中搅拌3-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2，2-二氟丙酸甲酯(170mg，0.32mmol，1.00当量)和氯化氢(浓)(10mL)于二氯甲烷(0.3mL)中的溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。此产生呈黄色油状的2，2-二氟-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酸盐酸盐(130mg，粗物质)。
合成化合物142.6.在室温下搅拌2，2-二氟-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酸盐酸盐(130mg，0.29mmol，1.00当量)和HCHO(37％)(0.15mL)于甲醇(10mL)中的溶液30分钟。添加NaBH3CN(80mg，1.27mmol，4.38当量)。在室温下在搅拌下使所得溶液再反应4小时。用20mL水稀释所得溶液，用3×30mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生呈黄色油状的3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2，2-二氟丙酸(105mg，85％)。
合成化合物142.7.将3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2，2-二氟丙酸(130mg，0.31mmol，1.00当量)溶液溶解于甲醇(15mL)中。逐滴添加亚硫酰氯(72mg，0.61mmol，1.98当量)。在30℃下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加20mL饱和碳酸氢钠来淬灭反应物，用氯仿萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生呈黄色油状的3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2，2-二氟丙酸甲酯(103mg，粗物质)。
合成化合物I-144.经30分钟将NH3(g)溶液转移到乙醇(20mL)中。在此之后添加3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2，2-二氟丙酸甲酯(103mg，0.23mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(100mg)：柱：XBridge Prep C18OBD柱：5μm，19*150mm；流动相：水(50mM NH4HCO3)和CH3CN(14.0％CH3CN在12分钟内升到33.0％，在1分钟内升到95.0％，在2分钟内降到14.0％)；检测器，UV 254/220nm。冻干产物。此产生呈白色固体状的3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2，2-二氟丙酰胺(41.3mg，42％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.51(s，1H)，5.30-5.23(m，1H)，3.66-3.51(m，1H)，3.32-2.70(m，4H)，2.51-2.01(m，13H)，1.74-1.44(m，4H)。MS：m/z 425(M+H)+。
实例143：合成2-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-123)
合成化合物143.1.将[(3S)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲醇(315mg，1.31mmol，1.00当量)、TEA(530mg)和N-(4-氨基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.97mmol，1.51当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中组合。在25℃下搅拌所得溶液48小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。此产生400mg(70％)呈无色油状的N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物143.2.将N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.92mmol，1.00当量)、TEA(374mg)和MsCl(212.8mg)于二氯甲烷(10mL)中组合。在25℃下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加30mL水来淬灭反应物。用3×80mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×30mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生500mg(粗物质)呈黄色油状的N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物143.3.将N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.98mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(11.9mg，0.15mmol，0.16当量)和NaCN(400mg，8.16mmol，8.34当量)于DMSO(6mL)中组合。在80℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加20mL碳酸氢钠(水溶液)来淬灭反应物。用3×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。此产生300mg(69％)呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物143.4.在室温下搅拌N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.68mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(35.67mg，0.87mmol，1.28当量)于甲醇(5mL)中的溶液。在此之后在0℃下在搅拌下逐滴添加H2O2(0.8mL)。在0℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加20mL Na2SO3(水溶液)来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。此产生130mg(42％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物143.5.在室温下搅拌N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氨基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.28mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在此之后在0℃下在搅拌下逐滴添加氯化氢(0.8mL)。在0℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。此产生100mg(粗物质)呈无色油状的2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺盐酸盐。
合成化合物I-123.2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.25mmol，1.00当量)、碳酸钾(62.4mg，0.45mmol，1.79当量)和2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(234.5mg，1.59mmol，6.29当量)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在25℃下搅拌所得溶液14小时。接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用3×50mL氯仿/异丙醇(3∶1)萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(70mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mLNH4CO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在10分钟内升到46.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到6.0％)；检测器：254/220nm。获得24.2mg产物。此产生24.2mg(20％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[(4-[甲基[2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]环己基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺。MS：m/z 471(M+H)+。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.47(1H，s)，40.9-4.14(1H，m)，3.81-3.88(1H，m)，3.55-3.59(2H，t)，3.42-3.47(2H，t)，3.31-3.37(2H，d)，3.06-3.14(1H，m)，2.89-2.97(1H，m)，2.64-2.79(2H，m)，2.43-2.45(5H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.26-2.29(2H，m)，1.87-2.16(6H，m)，1.47-1.59(4H，m)。
实例145：合成2-[(3R)-12-(哌啶-4-基甲氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-143)
合成化合物145.1.向4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(319mg，1.48mmol，1.50当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢化钠(79mg，1.98mmol，2.00当量，60％)。在60℃下在油浴中搅拌所得溶液0.5小时。接着添加(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(350mg，0.99mmol，1.00当量)。在搅拌下使所得溶液再反应1小时，同时在回流下在油浴中维持所述温度。接着通过添加10mL乙醇来淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。此产生450mg(85％)呈无色油状的4-([[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
合成化合物145.2.向4-([[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(437mg，0.82mmol，1.00当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加TBAF(427mg，1.64mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用100mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用3×30mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生320mg(93％)呈无色油状的4-([[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
合成化合物145.3.向4-([[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.72mmol，1.00当量)和三乙胺(287mg，2.84mmol，4.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(163mg，1.42mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生360mg(粗物质)呈黄色油状的4-([[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
合成化合物145.4.向4-([[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.78mmol，1.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol，0.10当量)于DMSO(10mL)中的溶液中添加甲腈钠(390mg，7.96mmol，10.00当量)。在65℃下在油浴中搅拌所得溶液1小时。接着通过添加20mL碳酸氢钠溶液来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用3×20mL盐水洗涤所得混合物。在烘箱中在减压下干燥固体。将残余物施加于使用乙酸乙酯∶PE(1∶5)的硅胶柱上。此产生300mg(89％)呈白色固体状的4-([[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
合成化合物145.5.向4-([[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.68mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(114mg，2.71mmol，4.01当量)。在此之后在0℃下在搅拌下逐滴添加H2O2(30％)(114mg，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。用50mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用3×20mL盐水洗涤所得混合物。经硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生220mg(73％)呈白色固体状的4-([[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
合成化合物I-143.向4-([[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加氯化氢(12N)(0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化粗产物(200mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到42.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。此产生33.6mg(22％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-(哌啶-4-基甲氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.44-1.59(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，2.11(s，1H)，2.21-2.36(m，2H)，2.69-2.78(m，3H)，2.91-3.09(m，2H)，3.12-3.33(m，3H)，3.47-3.90(m，1H)，4.37-4.90(m，2H)，8.49(s，1H)。
实例146：合成中间物146.5
合成化合物146.1.向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(860mg，3.99mmol，2.00当量)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加氢化钠(240mg，6.00mmol，3.00当量，60％)。在60℃下搅拌所得混合物30分钟。将(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(700mg，1.97mmol，1.00当量)添加到此溶液中。在60℃下持续搅拌4小时。接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上。此产生0.35g(33％)呈淡黄色固体状的N-(4-[[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物146.2.向N-(4-[[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.75mmol，1.00当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加TBAF(392mg，1.50mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。此产生230mg(73％)呈白色固体状的N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物146.3.向N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.55mmol，1.00当量)和三乙胺(167mg，1.65mmol，3.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(126mg，1.10mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用2×20mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生240mg(88％)呈黄色油状的N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物146.4.向N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.44mmol，1.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol，0.19当量)于DMSO(10mL)中的溶液中添加甲腈钠(220mg，4.49mmol，10.00当量)。在60℃下搅拌所得溶液2小时。用50mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用20mL碳酸氢钠溶液洗涤所得混合物。用3×20mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生180mg(粗物质)呈黄色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成中间物146.5.向N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.37mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(80mg，1.90mmol，5.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液中添加H2O2/H2O(1.0mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用3×50mL氯仿萃取所得溶液并合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生132mg(79％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
实例147：合成2-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-150)
向N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.27mmol，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加盐酸(浓)(0.2mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。用饱和碳酸氢钠溶液将溶液的pH值调整到pH＞8。通过过滤收集固体，接着用水和甲醇洗涤。此得到33.2mg(36％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[(4-氨基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ1.32-1.46(m，2H)，1.61-1.70(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.17-2.30(m，4H)，2.62-2.74(m，1H)，2.82-3.20(m，4H)，2.72-3.80(m，1H)，5.23-5.31(m，1H)，8.42(s，1H)。
实例148：合成2-[(3R)-12-([4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基]氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-132)
在0℃下向N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.90mmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到10，用二氯甲烷(50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物溶解于5mL MeOH(5mL)中，添加氧杂环丁-3-酮(288mg，4.00mmol，10.00当量)并搅拌反应物约30分钟。接着添加NaBH3CN(76mg，1.21mmol，3.00当量)并在35℃下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加冷却的盐水来淬灭反应物，用DCM(50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(110mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含NH4HCO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在12分钟内升到45.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；在254/220nm下UV检测。流速：20mL/min。获得呈白色固体状的所需2-[(3R)-12-([4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基]氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(90mg)。MS：m/z403(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，5.24-5.35(m，3H)，4.85(t，2H，J＝6.9Hz)，4.46(t，2H，J＝6.9Hz)，4.06-4.11(m，1H)，3.80-3.85(m，1H)，2.95-3.21(m，3H)，2.78-2.86(m，1H)，2.55-2.71(m，1H)，2.21-2.33(m，4H)，1.91-1.99(m，2H)，1.57-1.74(m，4H)，1.29-1.43(m，4H)。
实例149：合成2-[(3R)-12-([4-[双(2-甲氧基乙基)氨基]环己基]氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-134)
在0℃下向中间物146.5(200mg，0.45mmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加氯化氢(浓，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到10，用DCM(40mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物。将产物溶解于DMF(5mL)中并添加DIEA(333mg，2.58mmol，6.00当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(598mg，4.30mmol，10.00当量)。在65℃下搅拌所得溶液过夜。用DCM(50mL)稀释混合物，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含NH4HCO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到43.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。获得呈白色固体状的所需2-[(3R)-12-([4-[双(2-甲氧基乙基)氨基]环己基]氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(65.7mg)。MS：m/z463(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，5.32-5.21(m，3H)，3.91-3.83(m，1H)，3.52-3.45(m，7H)，3.38(s，3H)，3.19-2.98(m，3H)，2.89-2.61(m，5H)，2.39-2.25(m，4H)，1.98-1.89(m，2H)，1.69-1.45(m，5H)。
实例150：合成2-[(3R)-12-([4-[(2-甲氧基乙基)氨基]环己基]氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-133)
在0℃下向N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加氯化氢(浓，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到10，用DCM(40mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗产物溶解于DMF(5mL)中并添加DIEA(333mg，2.58mmol，6.00当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(598mg，4.30mmol，10.00当量)。在65℃下持续搅拌2小时。用DCM(50mL)稀释混合物，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire PrepC18，19*150mm5μm；流动相：含NH4HCO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到43.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发，得到呈白色固体状的所需2-[(3R)-12-([4-[(2-甲氧基乙基)氨基]环己基]氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(50mg)。MS：m/z405(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，5.32-5.23(m，2H)，3.91-3.83(m，1H)，3.52(t，2H，J＝5.1Hz)，3.38(s，3H)，3.19-2.98(m，3H)，2.91-2.71(m，3H)，2.69-2.55(m，1H)，2.39-2.21(m，4H)，2.11-2.01(m，2H)，1.72-1.23(m，4H)。
实例151：合成中间物151.7
合成化合物151.2.向双(2-氯乙基)胺(20g，112.05mmol，1.00当量)和三乙胺(17mL)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(26.9g，123.25mmol，1.10当量)。在0℃下在水/冰浴中搅拌所得溶液30分钟。用2×200mL H2O洗涤所得混合物。经无水硫酸镁干燥混合物。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。此产生34.6g(粗物质)呈灰白色油状的N，N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物151.3.将2-氯乙基N-(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(24g，98.70mmol，1.00当量)、4-氨基环己-1-醇(12g，104.19mmol，1.06当量)、KI(20g)、碳酸钾(41g，296.65mmol，3.01当量)和CH3CN(200mL)置于500mL圆底烧瓶中。将所得溶液加热到回流后持续3小时。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(7∶1)的硅胶柱上。此产生5.5g(20％)呈黄色油状的1-叔丁基-6-(4-羟基环己基)-1[3]，3，6-氧杂氮杂环辛-2-酮。
合成化合物151.4.向4-(4-羟基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.46mmol，1.94当量)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加氢化钠(600mg，15.00mmol，11.83当量)。在0℃下搅拌所得溶液0.5小时。接着添加65.1(450mg，1.27mmol，1.00当量)。使所得溶液在搅拌下再反应3小时，同时在回流下维持所述温度。接着通过添加30mL水来淬灭反应物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。此产生400mg(52％)呈黄色油状的4-(4-[[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
合成化合物151.5.向4-(4-[[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.66mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加TBAF(1g，3.82mmol，5.76当量)。在0℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加30mL水来淬灭反应物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。此产生300mg(93％)呈黄色油状的4-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
合成化合物151.6.向4-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.61mmol，1.00当量)和三乙胺(190mg，1.88mmol，3.06当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加MsCl(140mg，1.22mmol，1.98当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。用30mL H2O洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。此产生300mg(86％)呈黄色油状的4-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
合成中间物151.7.向4-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.53mmol，1.00当量)于DMSO(10mL)中的溶液中添加NaCN(160mg，3.20mmol，6.05当量)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.02mmol，0.05当量)。在80℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加30mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。此产生260mg(粗物质)呈黄色油状的4-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
实例152：合成2-[(3R)-12-[[4-(哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-131)
合成化合物152.1.向4-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.52mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(150mg，3.57mmol，6.84当量)、H2O2(30％)(0.8mL)。在0℃下搅拌所得溶液4小时。接着通过添加10mL Na2SO3(水溶液)来淬灭反应物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。此产生120mg(45％)呈黄色油状的4-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
合成化合物I-131.向4-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.23mmol，1.00当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(110mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(15.0％CH3CN在13分钟内升到36.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到15.0％)；检测器：254/220nm。此产生64.7mg(67％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺。MS：m/z416(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.46-1.86(4H，m)，2.03-2.24(2H，m)2.29-2.44(5H，m)，2.69-2.77(5H，m)，2.96-3.01(6H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.59-3.79(1H，m)，5.00-5.26(1H，m)，8.47(1H，s)。
实例153：合成中间物153.7
合成化合物153.2.将环己-2-烯-1-酮(15.00g，156.04mmol，1.00当量)于无水THF(300mL)中的溶液置于1L圆底烧瓶中。在氮气下添加2-溴丙二酸1，3-二乙酯(56.00g，234.25mmol，1.50当量)、In粉(18.00g，1.00当量)和TMSCl(87.00g，800.81mmol，5.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟并通过添加200mL饱和碳酸钠水溶液来淬灭，用3×300mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的2-(3-氧代基环己基)丙二酸1，3-二乙酯(28.50g，71％)。
合成化合物153.3.在180℃下在油浴中加热2-(3-氧代基环己基)丙二酸1，3-二乙酯(28.50g，111.20mmol，1.00当量)和氯化钠(7.02g，1.10当量)于水(4mL)与DMSO(80mL)的混合物中的溶液24小时。冷却到室温后，用水稀释反应物并用3×300mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的所需2-(3-氧代基环己基)乙酸乙酯(22.7g，粗物质)。
合成化合物153.4.向500mL圆底烧瓶中装入2-(3-氧代基环己基)乙酸乙酯(22.70g，粗物质)、2-氰基乙酸乙酯(16.30g，144.10mmol，1.20当量)、S(4.70g，1.20当量)和Et2NH(10.50g，1.20当量)于200mL乙醇中的溶液。在室温下搅拌反应物过夜。在减压下去除溶剂。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的2-氨基-5-(2-乙氧基-2-氧代基乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯(20.68g)。MS：m/z312(M+H)+。
合成化合物153.5.在180℃下在油浴中搅拌2-氨基-5-(2-乙氧基-2-氧代基乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯(20.68g，66.41mmol，1.00当量)于100mL甲酰胺中的溶液过夜。起始物质消失后，使反应物冷却到室温，用水淬灭并用3×200mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的相应2-[3-羟基-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酸乙酯(10.10g，52％)。MS：m/z293(M+H)+。
合成化合物153.6.向250mL圆底烧瓶中装入2-[3-羟基-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酸乙酯(10.10g，34.55mmol，1.00当量)于POCl3(80g，521.75mmol，15.00当量)中的溶液，在90℃下在油浴中在氮气下搅拌1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物逐滴添加到冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中并用3×200mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的2-[3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酸乙酯(6.67g，62％)。MS：m/z311，313(M+H)+。
合成中间物153.7.在-30℃下在氮气下向2-[3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酸乙酯(2.88g，9.27mmol，1.00当量)于25mL蒸馏THF中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(25％己烷溶液，10.56g，2.00当量)。在此温度下搅拌所得溶液2小时并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到2.20g(88％)呈淡黄色固体状的所需2-[3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇。MS：m/z269，270[M+H]+。
实例154：合成2-[(12S)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酰胺(I-112)
纯化化合物154.1.通过手性制备型SFC在以下条件下解析外消旋2-[3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇(2.20g，8.19mmol，1.00当量)：柱：Chiralpak IA，2*25cm，5μm；流动相：CO2(80％)，甲醇(自制，20％)；流速：40g/min；在254nm下UV检测。收集洗脱的第一峰(tR＝9.28分钟)的洗脱份并在减压下蒸发，得到具有100％ee的呈灰白色固体状的所需2-[(12S)-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇(化合物154.1，未证实立体化学，660mg)。浓缩洗脱的第二峰(tR＝10.53分钟)的洗脱份，得到具有98.5％ee的呈灰白色固体状的2-[(12R)-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇(化合物154.2，未证实立体化学，790mg)。
合成化合物154.3.在室温下在氮气下向2-[(12S)-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇(300mg，1.12mmol，1.00当量)于5mL蒸馏DMF中的溶液中添加TBSCl(252mg，1.50当量)和咪唑(137mg，2.01mmol，1.80当量)。在周围温度下搅拌所得溶液1小时，接着用水淬灭，用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的(12S)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(420mg，98％)。MS：m/z384，386(M+H)+。
合成化合物154.4.在0℃下向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(181mg，0.84mmol，1.40当量)于8mL蒸馏THF中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，72mg，1.80mmol，3.00当量)并在氮气下再搅拌30分钟。接着添加(12S)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(230mg，0.60mmol，1.00当量)并在室温下搅拌过夜。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物，用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上，得到240mg(71％)呈黄色油状的N-(4-[[(12S)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z562[M+H]+。
合成化合物154.5.向N-(4-[[(12S)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.43mmol，1.00当量)于4mL THF中的溶液中添加TBAF(223mg，0.85mmol，2.00当量)并在25℃下在油浴中搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的N-(4-[[(12S)-12-(2-羟基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(172mg，90％)。MS：m/z448(M+H)+。
合成化合物154.6.向N-(4-[[(12S)-12-(2-羟基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(172mg，0.38mmol，1.00当量)于4mL DMF中的溶液中添加PDC(847mg，2.25mmol，6.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加水来淬灭反应物并用4×50mL氯仿/异丙醇(3∶1)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈灰白色固体状的2-[(12S)-3-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酸(148mg，83％)。MS：m/z462(M+H)+。
合成化合物154.7.向2-[(12S)-3-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酸(148mg，0.32mmol，1.00当量)于6mL蒸馏DMF中的溶液中依序添加NH4Cl(103mg，1.93mmol，6.00当量)、EDCI(92mg，0.48mmol，].50当量)、4-二甲基氨基吡啶(58mg，0.47mmol，1.50当量)和HOBt(65mg，0.48mmol，1.50当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上，得到80mg(54％)呈白色固体状的所需N-(4-[[(12S)-12-(氨甲酰基甲基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。MS：m/z460(M+H)+。
合成化合物I-112.在0℃下将含N-(4-[[(12S)-12-(氨甲酰基甲基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol，1.00当量)的二氯甲烷(5mL)置于用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中。接着添加盐酸(6M，0.5mL)并在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，得到86mg(粗物质)呈黄色固体状的2-[(12S)-3-[(4-氨基环己基)氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酰胺盐酸盐。向溶解于5mL甲醇中的粗盐酸盐中添加HCHO(37％，1mL)和AcOH(0.5mL)。搅拌30分钟后，添加NaCNBH3(34mg，0.54mmol，2.50当量)并在室温下搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(80mg)：柱：X bridge Prep C185μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在9分钟内升到41.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在220/254nm下UV检测。此产生21.5mg(26％)呈白色固体状的2-[(12S)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酰胺。MS：m/z389(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，5.47-5.40(d，2H)，5.25-5.19(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，2.92-2.90(m，2H)，2.61-2.55(m，1H)，2.41-2.29(m，11H)，2.20-2.15(m，1H)，2.13-2.00(m，2H)，1.69-1.56(m，6H)。
实例155：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙醇(I-145)
合成化合物155.1.在室温下在氮气下向2-[(12R)-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇(300mg，1.12mmol，1.00当量)于5mL蒸馏DMF中的溶液中添加TBSCl(252mg，1.50当量)和咪唑(137mg，2.01mmol，1.80当量)。在周围温度下搅拌所得溶液1小时，接着用水淬灭，用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的(12R)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(420mg，98％)。LC-MS(ES，m/z)：384，386[M+H]+。
合成化合物155.2.在0℃下在氮气下向反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(135mg，0.73mmol，1.40当量)于6mL蒸馏THF中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，83mg，2.08mmol，4.00当量)。接着添加(12R)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(200mg，0.52mmol，1.00当量)并在70℃下在油浴中搅拌所得溶液1小时。冷却到室温后，用水淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上。此产生200mg(72％)呈白色固体状的(12R)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯。MS：m/z532(M+H)+。
合成化合物I-145.在0℃下向含有含(12R)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(157mg，0.30mmol，1.00当量)的甲醇(4mL)的50mL圆底烧瓶中添加6M盐酸水溶液(0.9mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。碱化后，通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(160mg)：柱：SunFire PrepC18，19*150mm5μm；流动相：含0.05％HCOOH的水和CH3CN(5.0％CH3CN在11分钟内升到40.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。此产生53.4mg(40％)呈白色固体状的化合物I-145。MS：m/z418(M-0.8HCOOH+H)+。1H NMR：(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.36(s，1H)，6.18-5.61(m，1H)，5.23-5.19(m，1H)，3.89-3.80(m，6H)，3.23-3.13(m，1H)，2.88(s，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.48-2.35(m，2H)，2.12-1.81(m，4H)，1.78-1.42(m，7H)。
实例156：合成2-[(12R)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酰胺(I-113)
合成化合物156.1.在氮气下在水/冰浴中用含反-N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.73mmol，1.40当量)的8mL新鲜蒸馏THF处理氢化钠(60％矿物油分散液，62mg，1.55mmol，30.00当量)30分钟。接着通过注射器添加(12R)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(200mg，0.52mmol，1.00当量)于5mL THF中的溶液并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的N-(4-[[(12R)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，68％)。
合成化合物156.2.在室温下向N-(4-[[(12R)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol，1.00当量)于6mL THF中的溶液中添加TBAF(186mg，0.71mmol，2.00当量)并在周围温度下搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭反应物，用3×30mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)纯化，得到129mg(81％)呈黄色油状的所需N-(4-[[(12R)-12-(2-羟基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物156.3.向用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中添加含N-(4-[[(12R)-12-(2-羟基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(129mg，0.29mmol，1.00当量)的4mL DMF。接着添加PDC(639mg，1.70mmol，6.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭反应物并用4×40mL CHCl3/异丙醇(3∶1)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈灰白色固体状的2-[(12R)-3-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酸(98mg，74％)。
合成化合物156.4.向用氮气惰性氛围净化并维持且含有2-[(12R)-3-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酸(98mg，0.21mmol，1.00当量)于4mL DMF中的溶液的50mL圆底烧瓶中依序添加NH4Cl(68mg，1.27mmol，6.00当量)、EDCI(61mg，0.32mmol，1.50当量)、4-二甲基氨基吡啶(39mg，0.32mmol，1.50当量)和HOBt(43mg，0.32mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜并用水淬灭并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的N-(4-[[(12R)-12-(氨甲酰基甲基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，74％)。
合成化合物I-113.在0℃下向N-(4-[[(12R)-12-(氨甲酰基甲基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，0.16mmol，1.00当量)于5mL二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加6M盐酸水溶液(0.5mL)并在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，得到62mg(粗物质)呈黄色固体状的2-[(12R)-3-[(4-氨基环己基)氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酰胺盐酸盐。在室温下向含粗制盐酸盐的4mL MeOH中添加HCHO(37％，1mL)和0.5mL HOAc。接着添加NaCNBH3(31mg，0.49mmol，2.54当量)并在周围温度下搅拌所得溶液4小时。通过薄二氧化硅柱过滤所得混合物并进一步通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化：柱：Xbridge Prep C185μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在9分钟内升到41.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在220/254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的所需2-[(12R)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙酰胺(13.8mg)。MS：389(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，5.46-5.40(m，1H)，5.24-5.21(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.91(m，2H)，2.62-2.59(m，1H)，2.56-2.32(m，11H)，2.15-2.11(m，1H)，2.02-2.00(m，3H)，1.74-1.49(m，6H)。
实例157：合成N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-151)
合成化合物157.1.向2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酸(500mg，1.08mmol，1.00当量)和[(2S)-1-氨基丙-2-基]氧基(叔丁基)二甲基硅烷(250mg，1.32mmol，1.22当量)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加DIEA(500mg，3.87mmol，3.57当量)和HBTU(2.1g，5.54mmol，5.11当量)。在室温下搅拌所得溶液5小时。将残余物溶解于50mL H2O中。用5×40mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥。蒸发后，将残余物施加于硅胶柱上并用EA/PE(1/1)洗脱。此产生480mg(70％)呈黄色固体状的N-(4-[[(3R)-3-([[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基]氨甲酰基]甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物I-151.向N-(4-[[(3R)-3-([[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基]氨甲酰基]甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.09mmol，1.00当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加氯化氢(6N)(1mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(50mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含50mL NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在12分钟内升到43.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；检测器：254/220nm。此产生22mg(55％)呈白色固体状的N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺。MS：m/z419(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.20(3H，d)，1.41-1.61(2H，m)，1.61-1.75(2H，m)，2.15(2H，d)，2.21-2.40(4H，m)，2.61(3H，s)，2.67-2.81(2H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.10-3.21(2H，m)，3.3(1H，m)，3.82(2H，m)，5.27(1H，m)，8.48(1H，s)。
实例158：合成2-[(3R)-12-[[4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-122)
合成化合物158.2.向1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(11g，70.43mmol，1.24当量)和乙酸(3mL)于DCE(100mL)中的溶液中添加1-苯甲基哌嗪(10g，56.73mmol，1.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液30分钟，接着向上述溶液中添加NaBH(OAc)3(20g)。在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加60mL NaOH(10％)来淬灭反应物。用5×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。经无水硫酸钠干燥混合物。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。此产生16g(89％)呈白色固体状的1-苯甲基-4-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]哌嗪。
合成化合物158.3.向1-苯甲基-4-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]哌嗪(8.9g，28.13mmol，1.00当量)于丙酮(150mL)中的溶液中添加(3mol/L)氯化氢(350mL)。在70℃下在油浴中搅拌所得溶液过夜。在真空下去除丙酮。用K2CO3(水溶液)将pH值调整到9-10的值。用3×200mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。用200mL饱和氯化钠溶液洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。此产生7.6g(粗物质)呈灰白色固体状的4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己-1-酮。
合成化合物158.4.向4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己-1-酮(10g，36.71mmol，1.00当量)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加LAH(3g，79.05mmol，2.15当量)。在70℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加5mL水来淬灭反应物。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上。此产生6g(60％)呈白色固体状的4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己-1-醇。
合成化合物158.5.向4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己-1-醇(1160mg，4.23mmol，3.00当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加氢化钠(170mg，4.25mmol，3.02当量，60％)。搅拌反应混合物30分钟，接着向上述溶液中添加(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(500mg，1.41mmol，1.00当量)。在55℃下持续搅拌过夜。接着通过添加50mL水来淬灭反应物。用5×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层并经无水硫酸镁干燥。蒸发后，将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。此产生420mg(50％)呈黄色油状的(3S)-12-[[4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯。
合成化合物158.6.向(3S)-12-[[4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(420mg，0.71mmol，1.00当量)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加TBAF(570mg，2.18mmol，3.08当量)。在25℃下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩后，将二氯甲烷(15mL)、三乙胺(0.1mL)和MsCl(0.1mL)添加到残余物中。在25℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加50mL水来淬灭反应物。用4×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层并经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。此产生350mg(89％)呈黄色油状的甲烷磺酸[(3S)-12-[[4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲酯。
合成化合物158.7.向甲烷磺酸[(3S)-12-[[4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲酯(360mg，0.65mmol，1.00当量)于DMSO(10mL)中的溶液中添加NaCN(160mg)。在80℃下在油浴中搅拌所得溶液2小时。接着通过添加100mL碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物。用6×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。经无水硫酸镁干燥混合物。在真空下浓缩所得混合物。此产生270mg(86％)呈黄色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙腈。
合成化合物I-122.向2-[(3R)-12-[[4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙腈(270mg，0.55mmol，1.00当量)于甲醇(25mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(70mg)和H2O2(30％)(1.2mL)。在0℃下在水/冰浴中搅拌所得溶液4小时。接着通过添加100mL Na2SO3(饱和)来淬灭反应物。用6×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。蒸发后，通过硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(4∶1)纯化残余物。此产生90mg(32％)呈白色固体状的化合物I-122。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40-1.70(m，4H)，2.00-2.10(m，2H)，2.20-2.40(m，6H)，2.55-2.80(m，8H)，2.95-3.05(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.56(s，2H)，3.70-3.85(m，1H)，5.20-5.35(m，1H)，7.20-7.50(m，5H)，8.48(s，1H)。
实例159：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(3-氧代基哌嗪-1-基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-158)和实例160：合成2-((R)-4-(((1s，4S)-4-(3-氧代基哌嗪-1-基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-157)
合成化合物159.1.在冰/水浴中向1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(379mg，2.40mmol，1.20当量)于新鲜蒸馏THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，320mg，8.00mmol，4.00当量)并在氮气下搅拌30分钟。逐滴添加(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(710mg，2.00mmol，1.00当量)于10mL无水THF中的溶液并在60℃下搅拌所得溶液3小时。冷却后，接着用水淬灭混合物，用EtOAc(100mL)萃取，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，获得呈黄色油状的(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(840mg，88％)。
合成化合物159.2.在0℃下向(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(840mg，1.76mmol，1.00当量)于THF(20mL)中的溶液中添加盐酸(3M，10mL)并在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH值调整到10，用二氯甲烷(100mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上并用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，得到450mg(80％)呈黄色油状的4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己-1-酮。
合成化合物159.3.在氮气下通过注射器向4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己-1-酮(450mg，1.41mmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(242mg，2.11mmol，1.50当量)和三乙胺(430mg，4.25mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用50mLDCM稀释所得混合物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到500mg(89％)呈黄色油状的甲烷磺酸[(3S)-12-[(4-氧代基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲酯。
合成化合物159.4.向甲烷磺酸[(3S)-12-[(4-氧代基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲酯(500mg，1.26mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加哌嗪-2-酮(126mg，1.26mmol，1.00当量)和乙酸(1mL)。搅拌溶液1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(534mg，2.52mmol，2.00当量)。在0℃下持续搅拌2小时。接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，用DCM(60mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得呈黄色固体状的所需甲烷磺酸[(3S)-12-[[4-(3-氧代基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲酯(450mg，74％)。
合成化合物159.5.在室温下向甲烷磺酸[(3S)-12-[[4-(3-氧代基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲酯(450mg，0.94mmol，1.00当量)于DMSO(10mL)中的溶液中添加NaCN(276mg，5.63mmol，6.00当量)和DMAP(11mg，0.094mmol，0.10当量)。在80℃下搅拌所得溶液2小时。冷却到室温后，用DCM(100mL)稀释所得溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用DCM/MeOH(10∶1)纯化残余物，得到330mg(86％)呈黄色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(3-氧代基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙腈。
合成化合物159.6.在0℃下向2-[(3R)-12-[[4-(3-氧代基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙腈(330mg，0.80mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(101mg，2.40mmol，3.00当量)和H2O2(30％，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用Na2SO3(水溶液)淬灭，用DCM(80mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上，得到50mg(15％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(3-氧代基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺。[应注意：发现产物在柱纯化期间分解]。
合成化合物I-158和I-157.通过制备型手性HPLC在以下条件下(吉尔森)解析外消旋2-[(3R)-12-[[4-(3-氧代基哌嗪-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(50mg)：柱：Venusil Chiral OD-H21.1*25cm，5μm Chiral-P(OD)；流动相：己烷(0.2％TEA)：EtOH(0.2％TEA)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除己烷和EtOH。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需产物I-158(28mg)和I-157(18mg)。
实例159：MS：m/z 430(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.48(s，1H)，5.61-5.57(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.31(s，2H)，3.21-2.71(m，7H)，2.66-2.52(m，1H)，2.39-2.18(m，4H)，1.89-1.61(m，7H)。
实例160：MS：m/z 430(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，5.33-5.26(m，1H)，3.89-3.75(m，1H)，3.31-2.98(m，6H)，2.95-2.71(m，3H)，2.61-2.45(m，1H)，2.39-2.21(m，4H)，2.10-2.01(m，2H)，1.78-1.41(m，5H)。
实例161：合成中间物161.12
合成化合物161.2.向4-羟基环己烷-1-甲酸(13g，90.17mmol，1.00当量)于甲醇(100mL)中的溶液中添加硫酸(0.8mL)并在60℃下搅拌所得溶液5小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物并用3×200mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生14g(粗物质)呈无色油状的4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯。
合成化合物161.3.在0℃下向用氮气惰性氛围净化并维持的500mL圆底烧瓶中装入4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(14.0g，88.50mmol，1.00当量)于无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。接着添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(23.9g，158.57mmol，1.79当量)和咪唑(12.05g)并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加100mL水来淬灭反应物并用3×150mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅胶柱上，得到呈无色油状的4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(24.0g，95％)。
合成化合物161.4.在-78℃下在氮气下在搅拌下向无水DIPA(26.7g，263.86mmol，3.00当量)于新鲜蒸馏THF(500mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，110mL)。添加后，在-78℃下搅拌所得溶液0.5小时。向其中逐滴添加4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(24g，88.09mmol，1.00当量)于50mL THF中的溶液并在-78℃下使所得溶液再反应1小时。在此低温下在搅拌下向混合物中逐滴添加CH3I(62.64g，441.31mmol，5.01当量)。持续搅拌1小时。用水淬灭反应物并用3×150mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(22.0g，87％)。
合成化合物161.5.在室温下向4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(10.0g，34.91mmol，1.00当量)于100mL四氢呋喃中的溶液中添加TBAF·3H2O(16.5g，52.30mmol，1.50当量)并搅拌5小时。接着用水淬灭反应物，用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上，得到5.8g(96％)呈淡黄色油状的4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯。
合成化合物161.6.在室温下向4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(5.8g，33.68mmol，1.00当量)和4-硝基苯甲酸(11.26g，67.38mmol，2.00当量)于80mL无水THF中的溶液中添加PPh3(17.67g，67.37mmol，2.00当量)。接着逐滴添加DIAD(13.62g，67.36mmol，2.00当量)并在室温下搅拌所得溶液2小时。用水淬灭反应物，用3×150mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/50)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的4-硝基苯甲酸4-(甲氧基羰基)-4-甲基环己酯(5.5g，51％)。
合成化合物161.7.向含有4-硝基苯甲酸4-(甲氧基羰基)-4-甲基环己酯(4.5g，14.00mmol，1.00当量)于甲醇/水(30mL/6mL)中的溶液的250mL圆底烧瓶中添加碳酸钾(5.8g，41.97mmol，3.00当量)并在50℃下搅拌所得溶液过夜。通过添加NH4Cl(水溶液)来淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(2.2g，91％)。
合成化合物161.8.在0℃下在氮气下向4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(2.1g，12.19mmol，1.00当量)于20mL二氯甲烷中的溶液中添加DIEA(4.74g，36.68mmol，3.01当量)和SEMCl(4.08g，24.47mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用水淬灭。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需1-甲基-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(3.6g，98％)。
合成化合物161.9.向含有1-甲基-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(3.6g，11.90mmol，1.00当量)于混合的甲醇/水(25mL/4mL)中的溶液的250mL圆底烧瓶中添加氢氧化钠(2.38g，59.50mmol，5.00当量)并将所得溶液加热到回流过夜。冷却后，用盐酸(2.0M)将溶液的pH值调整到4，用3×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。获得呈淡黄色油状的所需1-甲基-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基]环己烷-1-甲酸(3.12g，91％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
合成化合物161.10.在室温下向1-甲基-4-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基]环己烷-1-甲酸(3.1g，10.75mmol，1.00当量)于叔丁醇(40mL)中的溶液中添加DPPA(5.33g，19.37mmol，1.80当量)和TEA(3.28g，32.41mmol，3.02当量)。将所得溶液加热到回流过夜并冷却到室温。用水淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/100)的硅胶柱上，得到呈无色油状的(2-[[(4-异氰酸酯基-4-甲基环己基)氧基]甲氧基]乙基)三甲基硅烷(1.5g，49％)。
合成化合物161.11.向(2-[[(4-异氰酸酯基-4-甲基环己基)氧基]甲氧基]乙基)三甲基硅烷(1.5g，5.25mmol，1.00当量)于THF(30mL)中的溶液中添加盐酸(6N，3.0mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。完成后，在真空下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的反-4-氨基-4-甲基环己醇盐酸盐(1.0g，粗物质)。
合成中间物161.12.在0℃下向4-氨基-4-甲基环己-1-醇盐酸盐(1.0g，6.04mmol，1.00当量)于THF/水(20mL/5mL)中的溶液中添加2M氢氧化钠水溶液直到pH值为9-10为止。接着添加Boc2O(1.57g，7.19mmol，1.19当量)并在室温下搅拌所得溶液4小时。用水稀释反应物并用3×80mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需N-(4-羟基-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(720mg，52％)。
实例162：合成中间物162.4
合成化合物162.1.在0℃下在氮气下向N-(4-羟基-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，3.05mmol，1.00当量)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，600mg，15.00mmol，4.91当量)。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。向其中添加(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯(1.18g，3.32mmol，1.09当量)并在30℃下持续搅拌5小时。接着通过添加30mL NH4Cl(水溶液)来淬灭反应物并用3×80mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/15)的硅胶柱上，得到1.20g(72％)呈淡黄色固体状的N-(4-[[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物162.2.在0℃下向N-(4-[[(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.19mmol，1.00当量)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加TBAF·3H2O(1.09g，3.45mmol，1.58当量)并在室温下搅拌所得溶液3小时。用水淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/石油醚(1∶20到1∶5)纯化，得到呈无色油状的N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，95％)。
合成化合物162.3.在0℃下向N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.31mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加MsCl(632mg，5.54mmol，2.40当量)和三乙胺(839mg，8.29mmol，3.59当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时并用水淬灭。用3×50mL DCM萃取所得溶液并合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/3)的硅胶柱上，得到1.07g(91％)呈淡黄色油状的N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成中间物162.4.向含有N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.95mmol，1.00当量)于DMSO(12mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加NaCN(479mg，9.78mmol，5.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.25mmol，0.13当量)并在80℃下搅拌溶液2.5小时。冷却后，接着通过添加水来淬灭反应物，用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(830mg，96％)。
实例163：合成2-[(3R)-12-[(4-氨基-4-甲基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-161)
合成化合物163.1.向用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中装入含N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.36mmol，1.00当量)的甲醇(8.0mL)。接着在0℃下添加LiOH·H2O(171mg，4.08mmol，3.00当量)和H2O2(30％，1.0mL)并在此温度下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加40mL NaHSO3(水溶液)来淬灭反应物并用3×60mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，72％)。
合成化合物I-161.在0℃下向N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加盐酸(6N，0.3mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(90mg)：柱：XBridge Prep C18 OBD柱：5μm，19*150mm，流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(5％CH3CN在2分钟内升到16％，在11分钟内保持16％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到5％)；流速：20mL/min；在254和220nm下UV检测。此产生28.4mg(36％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[(4-氨基-4-甲基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺。MS：m/z 361(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.48(1H，s)，5.44(1H，m)，3.80(1H，m)，3.28(1H，m)，2.96(2H，m)，2.71(1H，m)，2.26(2H，m)，2.09(2H，m)，1.79-1.91(4H，m)，1.55(2H，m)，1.22(3H，s)。
实例164：合成2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-155)
向2-[(3R)-12-[(4-氨基-4-甲基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(200mg，0.55mmol，1.00当量)于8mL甲醇中的溶液中添加HCHO(37％，1.2mL)。在室温下搅拌溶液0.5小时。接着添加NaBH3CN(105mg，1.67mmol，3.01当量)并在室温下在搅拌下使所得溶液再反应1小时。用NH4Cl(水溶液)淬灭反应物并用3×60mL DCM萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(150mg)：柱：XBridge Prep C18 OBD柱：5μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(5％CH3CN在13分钟内升到47％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到5％)：流速：20mL/min；在254和220nm下UV检测。此产生39.8mg呈白色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺。MS：m/z 389(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.49(1H，s)，5.41(1H，m)，3.80(1H，m)，3.19(1H，m)，3.04(1H，m)，2.98(1H，m)，2.85(6H，s)，2.76(1H，m)，2.31(4H，m)，2.14(2H，m)，1.96(4H，m)，1.47(3H，s)。
实例165：合成2-[(3R)-12-[[4-甲基-4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-156)
合成165.1.在0℃下向含有N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(3mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加氢化钠(60％矿物油分散液，37mg，0.93mmol，4.09当量)。在此温度下搅拌所得溶液0.5小时。接着添加CH3I(321mg，2.26mmol，1.00当量)并在30℃下在搅拌下使所得溶液再反应2小时。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×30mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，78％)。
合成165.2.向N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol，1.00当量)于10mL甲醇中的溶液中添加LiOH·H2O(30mg，0.7mmol，3.26当量)和H2O2(30％，0.8mL)并在0℃下搅拌4小时。接着用饱和NaHSO3水溶液淬灭反应物，用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/PE(1∶2)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的所需N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(85mg)。
合成化合物I-156.在0℃下向含有N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]-1-甲基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.18mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加盐酸(6M，0.1mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(70mg)：柱：XBridge Prep C18OBD柱：5μm，19*150mm，；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内升到30％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到10％)；流速：20mL/min；在254和220nm下UV检测。此产生46.9mg(70％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[[4-甲基-4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺。MS：m/z 375(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.44(1H，m)，3.84(1H，m)，3.14(1H，m)，3.02(1H，m)，2.79(1H，m)，2.25-2.35(5H，m)，2.10(2H，m)，1.75-1.90(4H，m)，1.63(2H，m)，1.19(3H，s)。
实例166：合成2-[(3R)-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-152)
合成化合物166.2.在室温下向4-氨基环己-1-醇(690mg，5.99mmol，1.00当量)、3，3-双(氯甲基)氧杂环丁烷(1.395g，9.00mmol，1.50当量)于乙腈(25mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.0g，21.71mmol，3.62当量)、KI(250mg，1.49mmol，0.25当量)和氢氧化钾(672mg，11.98mmol，2.00当量)并在90℃下在油浴中搅拌所得混合物过夜。滤出固体并在真空下浓缩滤液。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30∶1到10∶1)的硅胶柱上，得到呈灰白色固体状的所需4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己-1-醇(370mg，31％)。
合成化合物166.3.在0℃下在氮气下向4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己-1-醇(250mg，1.27mmol，1.19当量)于15mL新鲜蒸馏THF中的溶液中逐份添加氢化钠(60％矿物油分散液，169.9mg，4.25mmol，4.00当量)。在此温度下搅拌所得溶液0.5小时。接着添加(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(377mg，1.06mmol，1.00当量)并在周围温度下在搅拌下使所得溶液再反应2小时。反应完成后，通过添加20mL饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应混合物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(0.5g，91％)。
合成化合物166.4.在0℃下向(3S)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(360mg，0.70mmol，1.00当量)于甲醇(65mL)中的溶液中添加0.04M盐酸水溶液(13mL)。在0℃下搅拌所得溶液4小时，接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在减压下蒸发溶剂，得到250mg(粗物质)呈无色油状的所需[(3S)-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲醇。
合成化合物166.5.向[(3S)-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲醇(250mg，0.62mmol，1.00当量)和TEA(188mg，1.86mmol，2.99当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加MsCl(142mg，1.25mmol，2.00当量)并在25℃下在氮气下搅拌所得混合物1小时。完成后，用水淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压真空下浓缩溶剂，得到呈黄色油状的甲烷磺酸[(3S)-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲酯(250mg，粗物质)。
合成化合物166.6.在60C下搅拌甲烷磺酸[(3S)-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲酯(250mg，0.52mmol，1.00当量)和NaCN(153mg，3.12mmol，5.99当量)于DMSO(10mL)中的溶液3小时。冷却后，通过添加30mL饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的2-[(3R)-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙腈(140mg，65％)。
合成化合物I-156.使2-[(3R)-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙腈(140mg，0.34mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液冷却到0℃。在此之后在0℃下在氮气下添加LiOH·H2O(28mg，0.67mmol，2.00当量)和H2O2(30％，0.5mL)。在此温度下搅拌所得溶液2小时。用饱和Na2SO3水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱：5μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内升到30％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到10％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。此得到43mg(29％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺。MS：m/z 429(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.45(1H，s)，5.26-5.31(1H，m)，4.75-4.87(4H，s)，3.80-3.83(1H，m)，3.45(4H，m)，2.95-3.33(3H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.15-2.29(5H，m)，1.90-1.95(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.18-1.27(2H，m)。
合成化合物167.1.在5℃下将氨气引入50mL CH3OH持续15分钟。向上述溶液中依序添加N-甲基-N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.57mmol，1.00当量)、NaCN(93.1mg，1.90mmol，1.20当量)和NH4Cl(92.5mg，1.73mmol，1.10当量)。在室温下搅拌所得混合物16小时并在减压下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(1∶30)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的N-(4-[[(3R)-3-(2-氨基-2-氰基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(600mg，81％)。
合成化合物167.2.在0℃下向N-(4-[[(3R)-3-(2-氨基-2-氰基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.70mmol，1.00当量)和三乙胺(340mg，3.36mmol，2.00当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(320mg，1.88mmol，1.10当量)于10mL DCM中的溶液。在此温度下搅拌所得溶液30分钟，接着用水淬灭。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的N-[2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-氰基乙基]氨基甲酸苯甲酯(0.5g，49％)。
合成中间物167.3和167.4.在0℃下向含有N-[2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-氰基乙基]氨基甲酸苯甲酯(450mg，0.74mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加LiOH·H2O(94mg，2.24mmol，3.00当量)和H2O2(30％，2mL)。在0℃下搅拌所得溶液2小时并用饱和Na2SO3水溶液淬灭并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5-1∶3)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的相应N-[(1S)-2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-氨甲酰基乙基]氨基甲酸苯甲酯(167.3，230mg)和呈白色固体状的N-[(1R)-2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-氨甲酰基乙基]氨基甲酸苯甲酯(167.4，90mg)。
实例168：合成(2S)-2-氨基-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(I-160)
合成化合物168.1.在0℃下向N-[(1S)-2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-氨甲酰基乙基]氨基甲酸苯甲酯(120mg，0.19mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加盐酸(12M，1mL)。在此温度下搅拌所得溶液1小时并在真空下浓缩。此产生100mg(粗物质)呈黄色固体状的N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯盐酸盐。
合成化合物168.2.向N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(100mg，0.18mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCHO(37％，2mL)并在室温下搅拌0.5小时。在此之后在0℃下添加NaBH3CN(33.6mg，0.53mmol，2.99当量)并在室温下在搅拌下使所得溶液再反应2小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物并用3×50mL二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空中浓缩。将残余物施加于使用CH2Cl2∶CH3OH(10∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(50mg，52％)。
合成化合物I-160.向N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(40mg，0.07mmol，1.00当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加盐酸(浓，1mL)并在30℃下搅拌所得溶液5小时。在真空下浓缩所得混合物并通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物：柱：XBridge Prep C18 OBD柱：5μm，19*150mm；流动相：含0.03％NH3·H2O的水和CH3CN(13.0％CH3CN在10分钟内升到30.0％，在2分钟内升到100.0％，在2分钟内降到13.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下浓缩以去除CH3CN和水。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的(2S)-2-氨基-3-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(11.2mg，37％)。MS：m/z404(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40-1.50(m，4H)，1.68-1.75(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.12-2.18(m，1H)，2.25-2.35(m，2H)，2.33(s，6H)，2.50-2.60(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，3.35-3.48(m，2H)，5.20-5.30(m，1H)，8.42(s，1H)。
实例169：合成(5R)-5-[[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲基]咪唑啉-2，4-二酮(I-159)
合成化合物169.1.在室温下向N-[(1R)-2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-氨甲酰基乙基]氨基甲酸苯甲酯(80mg，0.15mmol，1.00当量)于20mL THF中的溶液中添加TBAF水合物(134mg，0.51mmol，4.00当量)。在70℃下在氮气下搅拌所得溶液4小时。冷却到室温后，用50mL乙酸乙酯稀释所得溶液并用H2O和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上，得到60mg(94％)呈白色固体状的N-(4-[[(3R)-3-[[(4R)-2，5-二氧代基咪唑啉-4-基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物I-159.在0℃下在氮气下向N-(4-[[(3R)-3-[[(4R)-2，5-二氧代基咪唑啉-4-基]甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.09mmol，1.00当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加氯化氢(浓，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在减压下蒸发。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(45mg)：柱：XBridge Shield RP18OBD柱：5μm，19*150mm；流动相：含0.03％NH3·H2O的水和CH3CN(16％CH3CN在11分钟内升到22％，在2分钟内升到100％，在2分钟内降到16％)；在254和220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下浓缩以去除CH3CN和水。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的(5R)-5-[[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲基]咪唑啉-2，4-二酮(16.5mg)。MS：m/z416(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.20-1.40(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.72-1.95(m，1H)，2.00-2.37(m，6H)，2.45(s，3H)，2.56-2.68(m，2H)，2.98-3.05(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，3.50(t，1H，J＝1.5Hz)，4.19(dd，2H，J＝11.7，2.7Hz)，5.20-5.30(m，1H)，8.42(s，1H)。
实例170：合成中间物170.1和170.2
通过制备型手性HPLC在以下条件下分离含外消旋2-[3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-13-基]乙酸乙酯(1.4g，4.50mmol，1.00当量)的对映异构体的MeOH(10mL)：柱：Chiralpak IC 0.46*25cm，5μm；流动相：己烷(0.1％TEA)∶EtOH＝70∶30；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发以去除溶剂，分别得到520mg(37％)呈白色固体状的2-[(13R)-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-13-基]乙酸乙酯170.1(第一峰)和520mg(37％)呈白色固体状的2-[(13S)-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-13-基]乙酸乙酯170.2(第二峰)。
实例171：合成3-((S)-4-(((1r，4S)-4-氨基环己基)氧基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-154)
合成化合物171.1.在50℃下在氮气下用含N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(710mg，3.30mmol，1.20当量)的新鲜蒸馏THF处理NaH(60％矿物油分散液，438mg，10.95mmol，4.00当量)30分钟。接着通过注射器添加2-[(13S)-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-13-基]乙酸乙酯(850mg，2.73mmol，1.00当量)于THF(10mL)中的溶液并在60℃下搅拌2小时。冷却后，用盐水淬灭反应物，用乙酸乙酯(80mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到800mg(60％)呈无色油状的2-[(13S)-3-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-13-基]乙酸乙酯。
合成化合物171.2.在氮气下在冰/水浴中向2-[(13S)-3-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-13-基]乙酸乙酯(800mg，1.63mmol，1.00当量)于THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(121.2mg，3.20mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用水淬灭，用乙酸乙酯(80mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到490mg(67％)呈无色油状的N-(4-[[(13S)-13-(2-羟基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物171.3.在0℃下向N-(4-[[(13S)-13-(2-羟基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(490mg，1.09mmol，1.00当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加三乙胺(201mg，1.99mmo]，1.80当量)和甲烷磺酰氯(189mg，1.65mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时，接着用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上，得到530mg呈白色固体状的N-(4-[[(13S)-13-[2-(甲烷磺酰基氧基)乙基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物171.4.向N-(4-[[(13S)-13-[2-(甲烷磺酰基氧基)乙基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(525mg，1.00mmol，1.00当量)于DMSO(20mL)中的溶液中添加NaCN(294mg，6.00mmol，6.00当量)并在70℃下在氮气下搅拌所得溶液2小时。冷却后，用DCM(80mL)稀释混合物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上，得到380mg(83％)呈白色固体状的N-(4-[[(13S)-13-(2-氰基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物171.5.在0℃下向N-(4-[[(13S)-13-(2-氰基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.66mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(82mg，1.95mmol，3.00当量)和H2O2(30％，0.5mL)并在30℃下搅拌所得溶液2小时。用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应物，用DCM(30mL)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上，得到240mg(77％)呈白色固体状的N-(4-[[(13S)-13-(2-氨甲酰基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物I-154.向N-(4-[[(13S)-13-(2-氨甲酰基乙基)-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.51mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加氯化氢(12M)(0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用碳酸氢钠(水溶液)(20mL)将溶液的pH值调整到10，用二氯甲烷(30mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(2∶1)的硅胶柱上，得到130mg(69％)呈白色固体状的所需产物I-154。MS：m/z 375(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，5.35-5.27(m，1H)，3.19-3.16(m，1H)，2.98-2.75(m，3H)，2.61-2.42(m，1H)，2.39-2.15(m，3H)，2.14-1.87(m，6H)，1.86-1.65(m，4H)，1.45-1.32(m，2H)。
实例172：合成3-((R)-4-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氧基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-153)
以与实例171一致的方式，改用中间物170.1而非170.2，来合成化合物I-153。MS：m/z 375(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，5.38-5.29(m，1H)，3.25-3.17(m，2H)，2.98-2.78(m，2H)，2.61-2.20(m，4H)，2.19-2.08(m，3H)，2.05-1.95(m，3H)，1.93-1.75(m，4H)，1.74-1.57(m，2H)。
实例173：合成3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(甲基氨基)环己基)氧基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-162)
以与实例171一致的方式，改用N-(4-羟基环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯而非N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，来制备化合物I-162。MS：m/z 389(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，5.37-5.27(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，2.98-2.78(m，2H)，2.61-2.46(m，2H)，2.45(s，3H)，2.44-2.20(m，3H)，2.18-1.90(m，6H)，1.93-1.75(m，4H)，1.74-1.57(m，2H)。
实例174：合成3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-163)
向3-[(13R)-3-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-13-基]丙酰胺(100mg，0.26mmol，1.00当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加HCHO(37％，1mL)并在室温下搅拌1小时。接着添加NaBH3CN(49mg，0.78mmol，3.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着用水淬灭混合物，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化残余物(150mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.1％NH4HCO3的水和CH3CN(6.0％CH3CN在20分钟内升到60％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈白色固体状的所需产物(63.2mg)。MS：m/z 403(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，5.32-5.26(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，2.98-2.78(m，2H)，2.61-2.46(m，2H)，2.45(s，6H)，2.44-2.24(m，3H)，2.18-1.90(m，6H)，1.93-1.65(m，4H)，1.74-1.47(m，2H)。
实例175：合成中间物175.3
合成化合物175.1.向环己酮(49g，0.5mol，1.0当量)、2-氰基乙酸乙酯(56g，0.5mol，1.0当量)和硫(16g，0.5mol，1.0当量)于150mL乙醇中的混合物中添加吗啉(44g，0.5mol，1.0当量)。在室温下搅拌混合物8小时。用水稀释反应混合物并通过过滤收集沉淀物并从乙醇中再结晶，得到呈黄色固体状的化合物175.1(62g，55％)。
合成化合物175.2.在180℃下加热化合物175.1(35g，0.16mol)于150mL甲酰胺中的溶液4小时。冷却后，将混合物倾倒于200mL水中并过滤。收集固体并从乙醇中再结晶，得到呈黄色固体状的化合物175.2(25g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.75-1.82(m，4H)，2.72-2.75(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，8.00(s，1H)，12.31(br s，1H)。MS：m/z 207.0(M+H)+。
合成化合物175.3.在室温下在氮气下向含有175.2(450mg，2.2mmol，1.00当量)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加POCl3(5.1g，34.09mmol，15.25当量)。在90℃下搅拌所得溶液4小时并在减压下浓缩。用EtOAc稀释残余物并倾倒于50mL冷却的饱和NaHCO3水溶液中并用3×80mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶7)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯(360mg，73％)。
实例176：合成中间物176.8
合成化合物176.2.将4-氨基丁-1-醇(18g，201.94mmol，1.00当量)、1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸乙酯(44.5g，203.02mmol，1.01当量)和TEA(28g，276.71mmol，1.37当量)于500mLTHF中的溶液加热到回流过夜。使反应混合物冷却到室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。滤出固体并在真空下浓缩滤液。将残余物施加于使用PE/EtOAc(10∶1到1∶1)的硅胶柱上，得到30g(68％)呈白色固体状的2-(4-羟基丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。MS(ES)：m/z 220(M+H)+。
合成化合物176.3.向用氮气惰性氛围净化并维持的250mL圆底烧瓶中添加草酰二氯(2.52g，19.85mmol，1.98当量)于40mL无水二氯甲烷中的溶液。在氮气下使此溶液冷却到-78℃。在-78℃下在搅拌下逐滴添加DMSO(1.56g，19.97mmol，1.99当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液并在-78℃下搅拌所得溶液20分钟。在搅拌下逐滴添加2-(4-羟基丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(2.2g，10.03mmol，1.00当量)于20mL二氯甲烷中的溶液。在-78℃下持续搅拌20分钟，接着在相同温度下通过注射器添加TEA(8.1g，80.20mmol，7.99当量)。在0℃下在搅拌下使所得溶液再反应60分钟。完成后，用1M盐酸水溶液稀释所得混合物，用DCM萃取，用3×100mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需4-(1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁醛(1.9g，87％)。MS(ES)：m/z 218(M+H)+。
合成化合物176.4.在65℃下在氮气下搅拌4-(1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁醛(2.2g，10.13mmol，1.00当量)、TEA(2g，19.76mmol，1.95当量)、S(340mg，10.61mmol，1.05当量)和2-氰基乙酸乙酯(1.2g，10.61mmol，1.05当量)于50mL乙醇中的混合物20小时。使反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到2.4g(69％)呈灰白色固体状的2-氨基-5-[2-(1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]噻吩-3-甲酸乙酯。MS(ES)：m/z 345(M+H)+。
合成化合物176.5.向用氮气惰性氛围净化并维持的250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-5-[2-(1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]噻吩-3-甲酸乙酯(3.4g，9.87mmol，1.00当量)和乙酸甲脒(1.5g，14.41mmol，1.46当量)溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃下加热此溶液12小时。使反应物冷却到室温并用水淬灭。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得混合物并用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到1.76g(55％)呈灰白色固体状的2-(2-[4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。MS(ES)：m/z 326(M+H)+。
合成化合物176.6.向用氮气惰性氛围净化并维持的250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-5-[2-(1，3-二氧代基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]噻吩-3-甲酸乙酯(3.4g，9.87mmol，1.00当量)和乙酸甲脒(1.5g，14.41mmol，1.46当量)溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃下加热此溶液12小时。使反应物冷却到室温并用水淬灭。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得混合物并用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到1.76g(55％)呈灰白色固体状的2-(2-[4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。MS(ES)：m/z 326(M+H)+
合成化合物176.7.在0℃下在氮气下向6-(2-氨基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇(2.0g，10.24mmol，1.00当量)和TEA(5g，49.41mmol，4.82当量)于50mL THF中的溶液中逐份添加Boc2O(7.0g，32.07mmol，3.13当量)。使所得溶液升温到室温并在40℃下搅拌12小时。TLC分析指示胺完全消耗并在真空下浓缩所得混合物。用50mL乙酸乙酯稀释残余物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上，得到3.6g(89％)呈白色固体状的碳酸6-(2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基酯叔丁酯。MS(ES)：m/z 396(M+H)+。
合成中间物176.8.在室温下向含有碳酸6-(2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基酯叔丁酯(370mg，0.94mmol，1.00当量)于10mL甲醇中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加NH4OH(2.1mL)并在N2下搅拌所得溶液2小时。完成后，在真空下浓缩所得混合物并将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到252mg(91％)呈白色固体状的所需N-(2-[4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)：m/z 296(M+H)+。
实例177：合成中间物177.1
向N-(2-[4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，7.79mmol，1.00当量)于DCE(300mL)中的溶液中添加PPh3(4.1g，15.63mmol，2.00当量)。在室温下在氮气下搅拌溶液]小时。接着添加CCl4(3.6g，23.38mmol，3.00当量)并在72℃下搅拌所得溶液过夜。冷却后，在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5到1∶3)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的N-(2-[4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)。MS(ES)：m/z 314和316(M+H)+。
实例178：合成中间物178.3
合成化合物178.1.在0℃下在氮气下用含反-4-(二甲基氨基)环己-1-醇(80mg，0.56mmol，1.35当量)的10mL蒸馏THF处理氢化钠(80mg，2.00mmol，4.83当量，60％矿物油分散液)30分钟。接着添加N-(2-[4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.41mmol，1.00当量)于3mLTHF中的溶液并在室温下搅拌12小时。冷却到0℃后，用水淬灭反应物并用3×30mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(4∶1)的硅胶柱上，得到140mg(80％)呈白色固体状的N-[2-(4-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)：m/z 421(M+H)+。
合成化合物178.2.在室温下向N-[2-(4-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.33mmol，1.00当量)于5mL DCM中的溶液中添加CF3COOH(0.5mL)。在周围温度下搅拌所得溶液5小时，接着在真空下浓缩，得到呈黄色油状的所需4-[[6-(2-氨基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺三氟乙酸盐(100mg)，其不经进一步纯化即可直接使用。MS(ES)：m/z 321(M+H)+。
合成中间物178.3.将含4-[[6-(2-氨基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(100mg，0.31mmol，1.00当量)的25mL1，2-二氯乙烷置于用氮气惰性氛围净化并维持的25mL圆底烧瓶(1个大气压)中。接着在0℃下同时添加多聚甲醛(80mg，2.67mmol，8.55当量)和CF3COOH(0.5mL)并将所得混合物加热到45℃并搅拌12小时。用水浴使反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含0.01％TFA的水和CH3CN(10％CH3CN在11分钟内升到35％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。此产生40mg(39％)呈淡黄色固体状的N，N-二甲基-4-[8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基氧基]环己-1-胺三氟乙酸盐。MS(ES)：m/z 333(M+H)+。
实例179：合成1-(13-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4-氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(13)，2(7)，9，11-四烯-4-基)乙-1-酮(I-167)
在0℃下向N，N-二甲基-4-[8-硫杂-4-氮杂三环[7，4，0，0-[2，7]]十三碳-1(13)，2(7)，9，11-四烯-13-基氧基]环己-1-胺三氟乙酸盐(43mg)和TEA(50mg，0.49mmol，3.80当量)于10mL二氯甲烷中的溶液中添加乙酰氯(20mg，0.25mmol，1.96当量)。在此温度下在氮气下搅拌所得溶液2小时。接着用CH3OH淬灭反应物并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在11分钟内升到35％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。此产生12.6mg(26％)呈白色固体状的1-(13-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4-氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(13)，2(7)，9，11-四烯-4-基)乙-1-酮。MS(ES)：m/z 375(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.30-1.65(m，4H)，1.94(d，2H)，2.13(s，3H)，2.20-2.32(m，9H)，2.81，2.91(t，t，2H，J＝5.7Hz)，3.77，3.84(t，t，2H，J＝5.7Hz)，5.02-5.18(m，1H)，8.38，8.39(s，s，1H)。
实例180：合成4-([12-甲烷磺酰基-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基)-N，N-二甲基环己-1-胺(I-168)
在0℃下在氮气下向N，N-二甲基-4-[8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基氧基]环己-1-胺三氟乙酸盐(30mg，0.09mmol，1.00当量)于5mL无水二氯甲烷中的溶液中添加TEA(40mg，0.40mmol，4.38当量)和MsCl(14mg，0.12mmol，1.36当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩反应混合物并通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化残余物：柱：XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(16％CH3CN在10分钟内增加到23％，在2分钟内升到100％，在2分钟内降到16％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。此产生8.0mg(22％)呈白色固体状的4-([12-甲烷磺酰基-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基)-N，N-二甲基环己-1-胺。MS(ES)：m/z 411(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.59-1.71(m，4H)，2.05-2.10(d，2H，J＝15Hz)，2.34-2.50(m，9H)，2.98(s，3H)，3.08(t，2H，J＝5.7Hz)，3.06(t，2H，J＝5.7Hz)，4.67(t，2H，J＝1.8Hz)，5.26(m，1H)，8.53(s，1H)。
实例181：合成3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-N-甲基-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(I-169)
向含有N，N-二甲基-4-[8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基氧基]环己-1-胺三氟乙酸盐(300mg，1.00当量，30％纯度)于THF(50mL)中的溶液的三颈圆底烧瓶中添加三乙胺(0.4mL)。在0℃下在氮气下搅拌溶液10分钟。接着在0℃下通过注射器添加含三光气(300mg，1.0mmol)的10mL DCM并在室温下搅拌2小时。接着在0℃下添加甲胺-THF(2M，1.8mL)并在室温下搅拌所得溶液过夜。通过添加甲醇来淬灭反应物并在真空下浓缩。通过硅胶柱，用DCM/MeOH(30∶1-10∶1)再纯化残余物，得到粗产物，其通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化：柱：XBridge ShieldRP18OBD柱，5μm，19*150mm；流动相，含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(9％CH3CN在12分钟内升到21％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到9％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。在真空中浓缩并冻干过夜后，获得呈白色固体状的相应3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-N-甲基-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(30mg)。MS(ES)：m/z 390(M+H)+和412(M+Na)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.50(1H，s)，5.30-5.21(1H，m)，4.78(2H，s)，3.75(2H，t)，2.95(2H，t)，2.78(3H，s)，2.50-2.30(9H，m)，2.07(2H，d)，1.8-1.62(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)。
实例182：合成2-环丙基-1-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基)乙-1-酮(I-170)
合成化合物182.1.在0℃下在氮气下向N-(2-[4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol，1.00当量)于新鲜蒸馏THF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(64mg，1.6mmol，5.0当量，60％矿物油分散液)。在室温下搅拌30分钟后，添加4-(二甲基氨基)环己-1-醇(50mg，0.35mmol，1.06当量)溶液并在室温下搅拌过夜。接着通过添加盐水来淬灭反应物并用EtOAc萃取。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，将残余物施加于使用DCM/MeOH(50∶1-30∶1)的硅胶柱上，得到70mg(52％)呈淡黄色固体状的N-[2-(4-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)：m/z 421(M+H)+。
合成化合物182.2.向2-(4-((1r，4r)4-(二甲基氨基)环己基氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)并在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩后，获得70mg呈淡黄色油状的(1r，4r)-4-(6-(2-氨基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-N，N-二甲基环己胺三氟乙酸盐，并且其不经进一步纯化直接使用。MS(ES)：m/z 321(M+H)+。
合成化合物182.3.在0℃下向2-环丙基乙酸(51mg，0.51mmol，3.0当量)于无水DMF(20mL)中的溶液中依序添加DIEA(110mg，0.85mmol，5.0当量)、HATU(194mg，0.51mmol，3.0当量)。在室温下搅拌所得溶液10分钟。接着添加含(1r，4r)-4-(6-(2-氨基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-N，N-二甲基环己胺三氟乙酸盐(70mg，0.17mmol，1.0当量)的DMF并在室温下搅拌3小时。接着通过添加盐水来淬灭反应物并用EtOAC萃取。用水萃取有机层三次。收集水层并在真空下浓缩且将残余物溶解于THF中并搅拌30分钟。过滤并浓缩后，通过快速制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：C18硅胶；流动相：水，接着在30分钟内CH3CN匀变到80％；检测器：UV 254nm。去除洗脱溶剂后，获得40mg(58％)呈黄色固体状的2-环丙基-N-[2-(4-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基]乙酰胺。MS(ES)：m/z 403(M+H)+。
合成化合物I-170.向2-环丙基-N-(2-(4-((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基)乙酰胺(40mg，1.0mmol，1.0当量)于DCE(40mL)中的溶液中依序添加多聚甲醛(40mg，1.3mmol，13.0当量)、三氟乙酸(0.6mL)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-016(沃特世))下纯化残余物：柱：XBridge Shield RP18OBD5μm，19*150mm；流动相：水(50mMNH4HCO3)和CH3CN(5％CH3CN在13分钟内升到30％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到5％)；检测器：UV 254、220nm。浓缩并再冻干后，获得10.2mg()呈灰白色固体状的2-环丙基-1-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-1)乙-1-酮。MS(ES)：m/z 415(M+H)+，437(M+Na)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.52(1H，s)，5.28(1H，m)，4.92(2H，s)，3.95(2H，dt)，3.04-2.94(2H，m)，2.69-2.54(1H，m)，2.52-2.43(8H，m)，2.42-2.33(2H，m)，2.12-2.08(2H，m)，1.78-1.47(4H，m)，1.10-1.02(1H，m)，0.59-0.54(2H，m)，0.27-0.21(2H，m)。
实例183：合成1-(3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基)乙-1-酮(I-171)
合成化合物183.1.在0℃下向4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(143mg，0.77mmol，1.10当量)于THF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(140mg，3.50mmol，5.00当量，60％矿物油分散液)。在室温下在氮气下搅拌溶液30分钟。接着通过注射器添加含N-(2-[4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.70mmol，1.00当量)的5mL THF并在室温下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加盐水来淬灭反应物并用EtOAc萃取。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩后，通过硅胶柱用DCM/MeOH(30∶1-10∶1)纯化残余物，得到127mg(39％)呈白色固体状的N-[2-(4-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)：m/z 463(M+H)+。
合成化合物183.2.在0℃下向N-[2-(4-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.32mmol，1.00当量)于DCM/H2O(10/0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.8mL)并在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩后，将残余物溶解于DCE(30mL)中并添加多聚甲醛(180mg)和三氟乙酸(1mL)。在45℃下在氮气下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：XBridge Shield RP18OBD，5μm，19*150mm；流动相：水(含0.5％TFA)和CH3CN(0％CH3CN在12分钟内升到21％，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。在真空下浓缩后，获得呈淡黄色固体状的所需3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯三氟乙酸盐(100mg，粗物质)。MS(ES)：m/z 375(M+H)+。
合成化合物I-171.向3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯三氟乙酸盐(100mg，粗物质)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(108mg，1.07mmol)。在0℃下在氮气下搅拌溶液10分钟。接着在此温度下将乙酰氯(41.9mg，0.53mmol)添加到反应溶液中并在室温下搅拌所得溶液1.5小时。接着通过添加乙醇来淬灭反应物并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在11分钟内升到35％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；检测器：UV 254/220nm。在真空中浓缩并冻干过夜后，获得呈白色固体状的相应1-(3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基)乙-1-酮(22.1mg)。MS(ES)：m/z 417(M+H)+和429(M+Na)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.54(1H，s)，5.33-5.23(1H，m)，4.91(2H，s)，3.97，3.90(2H，t，t)，3.76-3.69(4H，m)，3.05，2.95(2H，t，t)，2.67-2.58(4H，t)，2.34-2.25(3H，m)，2.25，2.23(3H，s，s)，2.10(2H，d)，1.74-1.45(4H，m)。
实例184：合成中间物184.4
合成化合物184.1.在0℃下向N-(2-[4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.03mmol，1.00当量)于25mL二氯甲烷中的溶液中添加4mL CF3COOH并在室温下搅拌所得溶液6小时。在真空下浓缩所得混合物，得到呈黄色油状的6-(2-氨基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇三氟乙酸盐(570mg，91％)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS(ES)：m/z 196(M+H)+。
合成化合物184.2.向用氮气惰性氛围净化并维持的25mL圆底烧瓶(1个大气压)中添加6-(2-氨基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇(570mg，2.92mmol，1.00当量)于10mL二氯甲烷中的溶液。在0℃下在氮气下添加TEA(1.2g，11.86mmol，4.06当量)和乙酰氯(460mg，5.86mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上，得到400mg(粗物质)呈白色固体状的所需N-(2-[4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)乙酰胺。MS(ES)：m/z 238(M+H)+。
合成化合物184.3.在0℃下向N-(2-[4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]乙基)乙酰胺(300mg，1.26mmol，1.00当量)和多聚甲醛(300mg，10.00mmol，7.91当量)于50mL1，2-二氯乙烷中的溶液中添加CF3COOH(6mL)。在室温下搅拌溶液12小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的所需1-[3-羟基-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-基]乙-1-酮(200mg，63％)。MS(ES)：m/z250(M+H)+。
合成184.4.在室温下在氮气下向1-[3-羟基-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-酮(250mg，1.00mmol，1.00当量)于25mL无水1，4-二噁烷中的溶液中同时添加POCl3(1.53g，9.98mmol，9.95当量)和4-二甲基氨基吡啶(1.22g，9.99mmol，9.96当量)。将所得溶液加热到100℃后持续2小时。完成后，使反应混合物冷却到室温并在真空下浓缩。用EtOAc稀释残余物，倾倒于冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的相应1-[3-氯-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-酮(160mg，60％)。MS(ES)：m/z268和270(M+H)+。
实例185：合成1-(3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基)乙-1-酮(I-172)
向1-[3-氯-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-酮(100mg，0.37mmol，1.00当量)和反-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐(412mg，1.61mol，4.32当量)于10mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加TEA(200mg，1.98mmol，5.29当量)并在50℃下在氮气下搅拌所得溶液12小时。在真空中浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在11分钟内升到35％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；检测器：UV254/220nm。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发并冻干过夜，得到76.9mg(50％)呈白色固体状的1-(3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基)乙-1-酮。MS(ES)：m/z416(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40-1.60(m，4H)，2.08(d，2H)，2.20-2.45(m，6H)，2.60-2.70(m，4H)，2.92，3.02(t，t，2H)，3.70-3.80(m，4H)，3.89，3.95(t，t，2H)，4.05-4.22(m，1H)，4.96，5.00(s，s，2H)，8.29，8.30(s，s，1H)。
实例186：合成1-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，5-三烯-12-基)乙-1-酮(I-173)
向用氮气惰性氛围净化并维持的25mL圆底烧瓶(1.0个大气压)中装入1-[3-氯-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-酮(37mg，0.14mmol，1.00当量)和反-二甲基环己烷-1，4-二胺(37mg，0.26mmol，1.88当量)于5mL DMF中的溶液。在室温下添加TEA(0.2mL)。将所得溶液加热到50℃后持续12小时。在真空中浓缩后，通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在11分钟内升到35％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；检测器：UV 254/220nm。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体状的1-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0-[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，5-三烯-12-基)乙-1-酮(76.9mg，50％)。MS(ES)：m/z374(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40-1.60(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，5H)，2.22-2.40(m，7H)，2.81，2.91(t，t，2H)，3.78，3.83(t，t，2H)，3.98-4.18(m，1H)，4.84，4.88(s，s，2H)，8.18(s，1H)。
实例187：合成2-[(12S)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇甲酸盐(I-111)
合成化合物187.1.在室温下在氮气下向2-[(12S)-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇(300mg，1.12mmol，1.00当量)于5mL蒸馏DMF中的溶液中添加TBSCl(252mg，1.50当量)和咪唑(137mg，2.01mmol，1.80当量)。在周围温度下搅拌所得溶液1小时，用水淬灭并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的(12S)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(420mg，98％)。MS(ES)：m/z384，386(M+H)+。
合成化合物187.2.在室温下在氮气下用含反-4-(二甲基氨基)环己-1-醇(104mg，0.73mmol，1.40当量)的蒸馏四氢呋喃(8mL)处理NaH(60％矿物油分散液，63mg，3.00当量)。搅拌30分钟后，添加(12S)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-3-氯-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(200mg，0.52mmol，1.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜8小时。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(4∶1)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的4-[[(12S)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(110mg，43％)。MS(ES)：m/z490(M+H)+。
合成化合物I-111.在0℃下向4-[[(12S)-12-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]氧基]-N，N-二甲基环己-1-胺(110mg，0.22mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加盐酸(12M，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空中去除溶剂并通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm，5μm；流动相：水(含0.1％HCOOH)和CH3CN(6.0％CH3CN在16分钟内升到53.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈灰白色半固体状的2-[(12S)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇甲酸盐(46mg，55％)。MS(ES)：m/z376(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(d，2H)，5.22(s，1H)，3.82(t，2H)，3.16(m，2H)，2.88(s，2H)，2.66(s，6H)，2.48(t，3H)，2.19(s，2H)，2.05(d，2H)，1.70(m，7H)。
实例188：合成2-[3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇甲酸盐(I-108)
以与实例186一致的方式，改用化合物153.7而非154.1，来制备化合物I-108。获得白色半固体(44％总产率)。MS(ES)：m/z376(M-HCOOH+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)8.46(d，1H)6.93(m，2H)5.20(d，1H)3.81(t，2H)3.20(dd，2H)2.86(m，2H)2.65(s，6H)2.46(m，3H)2.18(s，2H)2.04(d，2H)1.65(m，7H)。
实例189：合成2-[(12R)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]乙-1-醇甲酸盐(I-110)
以与实例186一致的方式，改用化合物154.2而非154.1，来制备化合物I-110。获得白色半固体(23％总产率)。MS(ES)：m/z376(M-HCOOH+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(d，2H，)5.22(s，1H)，3.83(t，2H)，3.15(dd，2H)，2.88(s，2H)，2.65(s，6H)，2.48(t，3H)，2.07(t，4H)，1.70(m，7H)。
实例190：合成(2S)-2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(I-137)
合成化合物190.1.在0℃下在水/冰浴中搅拌N-(4-[[(3R)-3-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(420mg，0.72mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(60mg，1.43mmol，2.00当量)和H2O2(30％)(0.5mL)于甲醇(20mL)中的溶液2小时。接着通过添加30mL饱和Na2SO3来淬灭反应物。用3×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液，在真空下浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝1∶1)纯化。此产生呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(190.1，180mg)和呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50.2，160mg)。
合成化合物I-137.在0℃下在水/冰浴中搅拌N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氨甲酰基乙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.26mmol.1.00当量)和氯化氢(浓)(0.3mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液2小时。用NH4OH将溶液的pH值调整到8。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-制备型HPLC-015(沃特世))下纯化粗产物(150mg)：柱，X-bridge C18，19*150mm，5μm；流动相：水(50mM NH4HCO3)和CH3CN(10％CH3CN在15分钟内升到21％，在1.5分钟内升到95％，在1.5分钟内降到10％)；在254/220nm下UV检测。冻干产物，得到呈白色固体状的(2S)-2-羟基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(48.3mg，47％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，5.30(m，1H)，4.16(m，1H)，3.59(m，1H)，3.16-2.94(m，2H)，2.77-2.68(m，1H)，2.58-2.52(m，6H)，2.48-2.10(m，4H)，1.75-1.72(m，3H)，1.66-1.34(m，2H)。MS：m/z＝391(M+H)+。
实例191：合成(2S)-2-氨基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺(I-146)
向N-[(1S)-2-[(3R)-12-[(4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-氨甲酰基乙基]氨基甲酸苯甲酯(70mg，0.11mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加氯化氢(12M，2mL)。在30℃下搅拌所得溶液5小时，接着在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(70mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm，5μm；流动相：水(含50mL NH4HCO3)和CH3CN(5.0％CH3CN在12分钟内升到43.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；在254/220nm下UV检测。此产生28mg(64％)呈白色固体状的(2S)-2-氨基-3-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙酰胺。MS(ES)：m/z390(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.39-1.55(m，3H)，1.72-1.85(m，2H)，2.17-2.28(m，3H)，2.29-2.39(m，3H)，2.56(s，3H)，2.63-2.72(m，1H)，2.81-3.97(m，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，5.20-5.35(m，1H)，8.42(s，1H)。
实例192：合成(1S)-2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-(1，3-噁唑-2-基)乙-1-醇(I-62)
通过手性制备型HPLC在以下条件下纯化2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-1-(1，3-噁唑-2-基)乙-1-醇(45mg，0.11mmol，1.00当量)：柱：CHIRALPAK IC；流动相：己烷(0.1％TEA)∶EtOH＝70∶30；在254nm下UV检测。此产生31.6mg(70％)呈白色固体状的192.1和12.7mg(28％)呈白色固体状的化合物I-62。I-62的分析数据：MS：429(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，7.64(s，1H)，7.28(s，1H)，5.22-5.27(m，1H)，4.97(t，1H)，3.10-3.12(m，1H)，2.94-3.09(m，2H)，2.62-2.72(m，2H)，2.21-2.37(m，10H)，1.95-2.03(m，3H)，1.40-1.58(m，4H)。
实例193：合成2-[(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)(甲基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(I-109)
合成化合物193.1.在氮气下使含有N-甲基-N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.12mmol，1.00当量)于无水THF(20mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶冷却到0℃。接着通过注射器逐滴添加CH3MgBr(1M THF溶液，3.36mL)并在0℃下搅拌所得溶液2小时。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上，分别得到呈无色油状的所需N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(192.1，170mg，33％)和呈无色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(130mg，25％)。
合成化合物I-109.向50mL圆底烧瓶中装入冷却到0℃的N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.38mmol，1.0当量)于5.5mL二氯甲烷中的溶液。接着添加盐酸(12M，0.5mL)并在室温下搅拌所得溶液3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丙-2-醇盐酸盐(130mg，粗物质)。将所得盐酸盐(130mg，粗物质)溶解于DMF(5mL)中。在室温下添加碳酸钾(359mg)和2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(125mg)并在25℃下搅拌所得混合物14小时。反应完成后，用DCM萃取产物，用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(岛津)下纯化粗产物(160mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm，5μm；流动相：水(含0.1％HCOOH)和CH3CN(6.0％CH3CN在25分钟内升到50.0％)；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发以去除水和CH3CN，得到呈白色固体状的2-[(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)(甲基)氨基]-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(52.7mg)。MS(ES)：m/z473(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(1H，s)，5.32-5.18(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.57(2H，t)，3.45(2H，t)，3.36(3H，m)，3.08-3.10(1H，m)，2.96-2.98(1H，m)，2.67-2.62(2H，m)，2.41-2.29(6H，m)，2.070-1.97(5H，m)，1.95-1.87(2H，m)，1.64-1.52(5H，m)，1.30(3H，d)。
实例194：合成2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-99)
合成化合物194.1.向[(3S)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]甲醇(300mg，1.25mmol，1.00当量)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(801mg，3.74mmol，3.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.7mL，10.00当量)。在50℃下搅拌所得溶液过夜。接着通过添加50mL水来淬灭反应物。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)的硅胶柱上。此产生400mg(77％)呈淡黄色固体状的N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物194.2.向N-(4-[[(3S)-3-(羟基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.96mmol，1.00当量)和三乙胺(0.27mL，2.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(164mg，1.43mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加50mL水来淬灭反应物。用2×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。纯化得到379mg(80％)呈淡黄色油状的N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物194.3.向N-(4-[[(3S)-3-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4，0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(379mg，0.76mmol，1.00当量)于DMSO(8mL)中的溶液中添加NaCN(112.2mg，2.29mmol，5.00当量)。在80℃下搅拌所得溶液5小时。接着通过添加50mL水来淬灭反应物。用2×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。此产生260mg(80％)呈黄色油状的N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物194.4.向N-(4-[[(3R)-3-(氰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.61mmol，1.00当量)和LiOH.H2O(76.6mg，1.82mmol，3.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加H2O2(37％，1mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加50mL Na2SO3(水溶液)来淬灭反应物。用3×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱上。此产生187mg(69％)呈淡黄色固体状的N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
合成化合物I-99.向N-(4-[[(3R)-3-(氨甲酰基甲基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(187mg，0.42mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加氯化氢(12M，1mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。蒸发后，将残余物溶解于CH3OH(10mL)中并添加HCHO(1.5mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。向上述溶液中添加NaBH3CN(79mg，1.26mmol，3.00当量)。在室温下使所得溶液在搅拌下反应过夜。接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用2×50mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*150mm；流动相，水(含50mLNH4CO3)和CH3CN(10.0％CH3CN在10分钟内升到32.0％，在1分钟内升到95.0％，在2分钟内降到10.0％)；在254nm下UV检测。此程序得到50mg(32％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺。MS(ES)：m/z374(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.35-1.60(m，4H)，1.95-2.04(m，2H)，2.09-2.10(m，2H)，2.28-2.38(m，7H)，2.40-2.45(m，3H)，2.68-2.80(m，1H)，2.89-2.30(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，3.87(dd，J＝14.1，6.3Hz，1H)，8.23(s，1H)。
实例195：合成(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇(I-107)和实例196：合成(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇(I-106)
合成化合物195.1和196.1.在0℃下在氮气下向N-甲基-N-(4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(370mg，0.83mmol，1.00当量)于新鲜蒸馏THF(15mL)中的溶液中逐滴添加溴(乙基)镁(0.46mL，1.25mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并通过添加H2O来淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，经无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)的硅胶柱上，得到0.11g(56％)呈淡黄色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(195.1)，和0.16g(81％)呈淡黄色油状的N-(4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(196.1)。
合成化合物I-107.在0℃下向N-(4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基丁基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-12-基]氧基]环己基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.23mmol，1.00当量)于二氯甲烷(7mL)中的溶液中添加盐酸(12M，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在减压下去除溶剂，得到(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇盐酸盐(90mg，粗物质)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。将由此获得的盐酸盐(90mg)溶解于甲醇(8mL)中。接着添加HCHO(37％，1mL)并在室温下搅拌混合物1小时。在此之后添加NaBH3CN(41mg，0.65mmol，2.99当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜并通过添加水来淬灭。用3×10mL二氯甲烷萃取混合物并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm，5μm；流动相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(7.0％CH3CN在14分钟内升到60.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到相应48.4mg(57％)呈淡黄色半固体状的(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇。MS(ES)：m/z390(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(1H，s)，5.26-5.31(1H，m)，3.61-3.63(2H，m)，3.05-3.15(1H，m)，2.95-3.00(1H，m)，2.60-2.71(1H，m)，2.25-2.50(10H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.00-2.08(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.40-1.52(5H，m)，0.97(3H，t)。
合成化合物I-106.以与I-107一致的方式，改用化合物196.1而非195.1，来制备化合物I-106。获得66.1mg(58％)呈淡黄色半固体状的I-106。MS(ES)：m/z390(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(1H，s)，5.23-5.35(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.35-3.40(1H，m)，3.10-3.15(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.30-2.50(10H，m)，2.00-2.15(3H，m)，1.30-1.75(7H，m)，1.05(3H，t)。
实例197：合成(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]丁-2-醇(I-104)
以与化合物I-101一致的方式，改用化合物132.1而非132.2，来制备化合物I-104。获得呈灰白色固体状的I-104(13.6mg，5.4％总产率)。MS(ES)：m/z418(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.474(1H，s)，333-5.42(1H，m)，3.48-3.68(2H，m)，3.00-3.14(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，2.70-2.73(1H，m)，2.31-2.55(6H，m)，2.06-2.11(3H，m)，1.60-2.00(8H，m)，1.26-1.58(4H，m)，0.91-1.07(6H，m)。
实例198：合成2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺(I-97)
合成化合物198.2.向N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.07g，4.99mmol，1.00当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.26g，12.48mmol，2.50当量)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.4g，6.04mmol，1.20当量)。在70℃下搅拌所得溶液过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得溶液，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.2g(粗物质)呈淡黄色固体状的N-[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)：m/z285(M+H)+。
合成化合物198.3.在0℃下向N-[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.52mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(1.5mL)。在室温下搅拌所得溶液过夜。向此混合物中缓慢添加乙醚(50mL)。通过过滤收集沉淀物并在烘箱中干燥，得到呈白色固体状的4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐(500mg，55％)。
合成化合物198.4.在室温下向含有[(3S)-12-氯-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲醇(100mg，0.42mmol，1.00当量)于无水DMF(8mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加三乙胺(372mg，3.68mmol，9.00当量)和4-(吗啉-4-基)环己-1-胺盐酸盐(214mg，0.83mmol，2.00当量)。在80℃下搅拌所得溶液过夜。冷却后，用DCM(50mL)稀释所得溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得130mg(81％)呈黄色油状的[(3S)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲醇。MS(ES)：m/z389(M+H)+。
合成化合物198.5.在0℃下向[(3S)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲醇(130mg，0.33mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加MsCl(57mg，0.50mmol，1.50当量)和三乙胺(100mg，0.99mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用DCM(30mL)稀释。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得140mg(90％)呈黄色油状的甲烷磺酸[(3S)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲酯。MS(ES)：m/z467(M+H)+。
合成化合物198.6.在室温下向甲烷磺酸[(3S)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]甲酯(140mg，0.30mmol，1.00当量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加NaCN(88mg，1.80mmol，6.00当量)。在80℃下搅拌所得溶液2小时。冷却后，用DCM(30mL)稀释所得溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙腈(90mg，84％)。MS(ES)：m/z398(M+H)+。
合成化合物I-97.在冰水浴中向2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙腈(120mg，0.30mmol，1.00当量)于甲醇(8mL)中的溶液中添加LiOH H2O(37.8mg，0.90mmol，3.00当量)和H2O2(30％，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用DCM(30mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用DCM/MeOH(20∶1)的硅胶柱上，得到100mg(80％)呈白色固体状的2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]乙酰胺。MS(ES)：m/z416(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23(s，1H)，4.11-4.20(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，3.72(s，4H)，3.09-3.17(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，2.65(s，4H)，2.47(s，2H)，2.27-2.35(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，1.40-1.67(m，4H)。
实例199：合成(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙-2-醇(I-102)
合成化合物199.1和199.2.将N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-(2-氧代基乙基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.72mmol，1.00当量)于10mL蒸馏四氢呋喃中的溶液置于在氮气惰性氛围下净化并维持的100mL圆底烧瓶中。使此溶液冷却到0℃。接着通过注射器逐滴添加CH3MgBr-THF(1M，1.5mL)。在此温度下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加10mLNH4Cl(水溶液)来淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到160mg(47％)呈白色固体状的N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯199.2和70mg(20％)呈白色固体状的N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯199.1。
合成化合物I-102.在0℃下向用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中装入N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2R)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.34mmol，1.00当量)于二氯甲烷(6mL)中的溶液。接着在此温度下添加盐酸(浓，0.5mL)并在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩反应溶液，得到150mg(粗物质)呈白色固体状的(2R)-1-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙-2-醇盐酸盐。
将此固体(150mg，粗物质)溶解于甲醇(6mL)中并在室温下添加HCHO(37％，1.0mL)。搅拌30分钟后，添加NaBH3CN(61.8mg，0.98mmol，3.21当量)并在室温下搅拌所得混合物5小时。接着用10mL水稀释溶液，用3×50mL CHCl3/i-PrOH(3/1)萃取并在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm，5μm；流动相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到45.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。此产生46.4mg(38％)呈灰白色半固体状的(2R)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙-2-醇。MS(ES)：m/z 404(M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.48(1H，s)，5.41(1H，m)，3.95(1H，m)，3.33(1H，m)，3.08(1H，m)，2.97(1H，m)，2.64(1H，m)，2.49(1H，m)，2.32(6H，m)，2.18(1H，m)，2.06(2H，m)，1.60-1.85(9H，m)，1.30(3H，d)，0.95(2H，m)。
实例200：合成(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙-2-醇(I-103)
在0℃下在含有N-(1-乙基-4-[[(3R)-3-[(2S)-2-羟基丙基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-12-基]氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol，1.00当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中添加12M盐酸(0.3mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在真空下浓缩，得到60mg(粗物质)呈白色固体状的(2S)-1-[(3R)-12-[(4-氨基-4-乙基环己基)氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙-2-醇盐酸盐。
将此固体(60mg，粗物质)溶解于3mL甲醇中。添加HCHO(37％，0.5mL)，随后在室温下搅拌30分钟。接着添加NaBH3CN(27mg，0.43mmol，3.54当量)并在周围温度下持续搅拌5小时。用10mL水稀释所得溶液，用3×30mL三氯甲烷/i-PrOH(3/1)萃取并在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(50mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm，5μm；流动相：水(含0.05％NH4HCO3)和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到45.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。此程序产生11.3mg(23％)呈白色固体状的(2S)-1-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)-4-乙基环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基]丙-2-醇。MS(ES)：m/z 404(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.48(1H，s)，5.41(1H，m)，3.95(1H，m)，3.33(1H，m)，3.08(1H，m)，2.97(1H，m)，2.64(1H，m)，2.49(1H，m)，2.32(6H，m)，2.18(1H，m)，2.06(2H，m)，1.60-1.85(9H，m)，1.30(3H，d)，0.95(2H，m)。
实例201：合成((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲醇(I-19)和((S)-4-(((1r，4S)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲醇(I-20)和分离手性化合物
在0℃下向I-4(1.3g，3.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐份添加LiAlH4(508mg，13.3mmol)。在搅拌下使混合物升温到室温后持续2小时，接着添加Na2SO4.10H2O(4.3g，13.3mmol)。搅拌悬浮液2小时，接着过滤并通过硅胶柱色谱法，用MeOH/DCM＝1∶10纯化滤液，得到白色固体产物(810mg，70％)。通过手性HPLC，使用以下条件解析产物(550mg)：仪器：泰尔SFC Prep 80(泰尔技术公司(Thar Technologies)，沃特世)；柱：ChiralPak AD-H，50mm直径×250mm长度，5μm(大赛璐化学工业有限公司(Daicel Chemical Industries Co.，Ltd))；柱温度：35℃；流动相：CO2/MeOH/DEA＝70/30/0.1；流速：80g/min；回压：100巴；波长：214nm；循环时间：7.0分钟；注射体积：1.0mL；馈送溶液：550mg溶解于14mL MeOH中。在真空下浓缩溶剂，获得150mg I-19和150mg I-20。
实例202：合成(12S)-3-[[(1r，4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酸(I-234)
合成化合物202.6.以类似于由153.3合成153.7的方式由202.1制备化合物202.6。分离出61％总产率的954mg无色油状物。
合成化合物202.7.通过制备型手性HPLC在以下条件下分离202.6(1.25g)的对映异构体：柱：Chiralpak IC，2*25cm，5μm；流动相：己烷和EtOH(85∶15)；流速：20mL/min；在254/220μm下UV检测。收集含有所需异构体的洗脱份并在减压下蒸发以去除溶剂，分别得到448mg 202.8(tR＝14.68分钟)和404mg 202.7(tR＝16.12分钟)。如通过分析型手性HPLC在以下条件下所测定，测得202.7(tR＝7.71分钟)的ee为98.7％ee且202.8(tR＝9.59分钟)的ee为100％ee：柱：Lux Cellulose-4，0.46*15cm，5μm，4.6*250mm，5μm；流动相：己烷∶IPA＝80∶20；流速：1mL/min；在254μm下UV检测。
202.7的分析数据：MS(ES)：m/z 255(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(1H，s)，3.81-3.69(2H，m)，3.38(1H，dd，J＝16.8，5.1Hz)，3.05-2.82(2H，m)，2.78-2.64(1H，m)，2.20-2.07(2H，m)，1.69-1.61(1H，m)。
202.8的分析数据：MS(ES)：m/z 255(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(1H，s)，3.81-3.69(2H，m)，3.38(1H，dd，J＝16.8，5.1Hz)，3.05-2.82(2H，m)，2.78-2.64(1H，m)，2.20-2.07(2H，m)，1.69-1.61(1H，m)。
合成化合物202.9.在0℃下向202.7(253mg，0.99mmol，1.00当量)于丙酮(10mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂(Jones reagent)(2mL)。在此温度下搅拌所得混合物20分钟，用饱和NaHSO3水溶液淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到247mg(93％)呈白色固体状的201.9。
合成化合物I-234.在0℃下将4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(111mg，0.60mmol，1.20当量)于5mL蒸馏THF中的溶液置于用氮气惰性氛围净化并维持的50mL三颈圆底烧瓶中。在此之后通过注射器逐滴添加NaHMDS(0.75mL，2M THF溶液)并搅拌30分钟。添加202.9(135mg，0.50mmol，1.00当量)于2mL THF中的溶液并在0℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加5mL水来淬灭反应物并用1M盐酸将溶液的pH值调整到5并用5×10mL氯仿/i-PrOH(3∶1)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的所得I-234(200mg，粗物质)。MS(ES)：m/z 418(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(1H，s)，5.25-5.12(1H，m)，3.87(4H，brs)，3.30(1H，dd)，3.08-2.74(9H，m)，2.45-2.25(3H，m)，2.19-1.88(3H，m)，1.80-1.50(4H，m)。
实例203：合成(72S)-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(I-220)
合成化合物I-220.以与由4.1合成I-13一致的方式由I-234(实例202)制备化合物I-220。分离出38％产率的79.6mg白色固体。MS(ES)：m/z 417(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.45(1H，s)，5.30-5.22(1H，m)，3.74-3.71(4H，t)，3.33-3.26(1H，m)，3.09-2.97(3H，m)，2.87-2.70(1H，m)，2.65-2.62(4H，t)，2.45-2.30(3H，m)，2.23-2.18(1H，m)，2.11-2.07(2H，m)，2.07-1.91(1H，m)，1.64-1.44(4H，m)。
实例204：合成2-[(3S)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-10-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-224)
合成化合物204.1。在0℃下在搅拌下向三光气(2.205g，7.43mmol，1.0当量)于80mL无水DCM中的溶液中逐滴添加1.2(4.455g，14.98mmol，2.00当量)于DCM(20mL)中的溶液，随后在氮气下通过注射器添加TEA(3.8g，37.43mmol，5.0当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。向混合物中添加(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(5.01g，29.96mmol，4.00当量)并使所得溶液在周围温度下在搅拌下再反应1小时。滤出固体，用2×100mLDCM洗涤并在真空下浓缩滤液。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的204.1(4.5g，61％)。
合成化合物204.2.在100℃下在氮气下用含204.1(9.0g，18.35mmol，1.00当量)的100mL二噁烷处理氢化钠(2.2g，55.00mmol，3.00当量，60％)过夜。冷却后，接着用水淬灭反应物并用4M盐酸将溶液的pH值调整到4。通过过滤收集固体并在烘箱(45℃)中干燥，得到6.2g(81％)呈灰白色固体状的204.2。
合成化合物204.3。在120℃下向204.2(6.0g，14.41mmol，1.00当量)、乙醇(10mL)和4-甲基苯-1-磺酸(800mg，4.65mmol，0.32当量)于甲苯(110mL)中的溶液中搅拌过夜。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用2×200mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的204.3(6.0g，94％)。
合成化合物204.4。在50℃下在氮气下在油浴中搅拌204.3(6.0g，13.4mmol，1.00当量)于50mL三氟乙酸中的溶液4.5小时。反应完成后，在真空下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的204.4(4.5g，粗物质)。
合成化合物204.5.在氮气下将含204.4(4.0g，13.59mmol，1.00当量)的POCl3(70mL)置于250mL圆底烧瓶中并在105℃下在油浴中搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物并用150mL EtOAc稀释残余物。用饱和碳酸氢钠将溶液的pH值调整到7-8并用2×150mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的所需204.5(1.95g，43％)。
合成化合物204.6.通过手性SFC在以下条件下分离204.5(2.3g)的对映异构体：柱：菲罗门(Phenomenex)Lux 5u Cellulose-3，5*25cm，5μm；流动相：75％CO2和25％MeOH(0.01DEA)；流速：200g/min；在220μm下UV检测。收集洗脱的第一洗脱份(tR＝3.5分钟)并在减压下蒸发以去除溶剂，得到900mg 204.6。收集洗脱的第二洗脱份(tR＝4.25分钟)并在减压下蒸发以去除溶剂，得到900mg化合物204.9。通过分析型手性SFC在以下条件下测定204.6(98.5％)和204.9的ee：柱：菲罗门Lux 5u Cellulose-3，4.6*250mm，5μm；流动相：90％CO2和10％MeOH(0.01DEA)；流速：4mL/min；在254μm下UV检测。
合成化合物204.7.以类似于合成化合物16.4的方式由204.6制备化合物204.7。分离出46％产率的0.55g淡黄色固体。
合成化合物204.8.用氮气使204.7(275mg，0.625mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(152mg，1.56mmol，2.50当量)、Pd2dba3(28.6mg，0.03mmol，0.05当量)、Xantphos(36.2mg，0.065mmol，0.10当量)、NaOBut(145mg，1.5mmo]，2.5当量)于30mL 1，4-二噁烷中的混合物脱气三次。在100℃下搅拌所得混合物4小时。在真空下浓缩反应混合物并用水稀释残余物。用1M盐酸将pH值调整到5并用5×50mL氯仿/异丙醇(3∶1)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用DCM/MeOH(10∶1到2∶1)纯化，得到呈灰色固体状的204.8(180mg，62％)。
合成化合物I-224.以类似于合成化合物I-13的方式由204.8制备化合物I-224。分离出20％产率的35.9mg白色固体。MS(ES)：m/z 470(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.89(1H，br s)，7.59(1H，s)，5.19(1H，m)，3.89(3H，s)，3.66(1H，m)，2.83-2.99(4H，m)，2.70(7H，m)，2.43(2H，m)，2.14-2.39(4H，m)，1.76-1.94(4H，m)。
实例205：合成2-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基](4，4，5，5-d4)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺-d4(I-188)
合成化合物205.2.在-78℃下在氮气下向(3，3，4，4-d4)环戊-1-酮(3.0g，34.0mmol，1.00当量)于15mL蒸馏THF中的溶液中逐滴添加2M LiHMDS的THF溶液(20.5mL，1.20当量)。添加后，在-20℃下搅拌所得溶液1小时。接着在-78℃下添加氰基甲酸乙酯(3.7g，37.4mmol，1.10当量)并在-78℃下在搅拌下使所得溶液再反应30分钟。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应物并用2×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶20-1∶10)的硅胶柱上，得到3.5g(64％)205.2。
合成化合物205.3.在氮气下向205.2(3.5g，21.85mmol，1.00当量)于乙醇(100mL)中的溶液中依序添加S(784mg，1.10当量)、2-氰基乙酸乙酯(2.7g，24.03mmol，1.10当量)和Et2NH(3.19g，43.7mmol，2.00当量)。在45℃下搅拌所得混合物5小时且冷却到室温并通过添加50mL水来淬灭。用3×100mL乙酸乙酯萃取后，用盐水洗涤合并的有机层且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的205.3(3.2g，51％)。
合成化合物205.4.向205.3(3.2g，11.1mmol，1.00当量)于甲酰胺(10mL)中的溶液中添加乙酸甲脒(2.4g)并在150℃下在氮气下搅拌所得混合物5小时。冷却到室温后，用水淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的1.6g(54％)205.4。
合成化合物205.5.在氮气下向含有205.4(1.6g，6.0mmol，1.00当量)于20mL 1，4-二噁烷中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加POCl3(10mL)。在回流下搅拌所得溶液3小时。冷却到室温后，在减压下去除过量POCl3并将残余物溶解于50mL EtOAc中且倾倒于水/冰中。用饱和碳酸氢钠溶液中和所得溶液并用3×80mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的205.5(950mg，55％)。
合成化合物205.6.在-78℃下在氮气下向100mL三颈圆底烧瓶中依序添加205.5(900mg，3.14mmol，1.00当量)于20mL新鲜蒸馏THF中的混合物、DIBAL-H(895mg，6.30mmol，2.00当量)。在-78℃下搅拌所得溶液2小时，通过添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的205.6(720mg，94％)。
合成化合物205.7.通过制备型SFC在以下条件下解析205.6(720mg)的对映异构体：柱：Chiralpak AD-H，2*25cm；流动相：CO2(60％)和甲醇(40％)；流速：40g/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并蒸发以去除甲醇，得到呈无色油状的205.7(tR＝10分钟，320mg，89％)。通过分析型SFC在以下条件下测得100％ee值(tR＝3.2分钟)：柱：CHIRALPAK AD-H，4.6*150mm，5μm Chiral-A(AD-H)；流动相：CO2(60％)、甲醇(40％)；流速：4mL/min；在220nm下UV检测。
合成化合物205.8.向205.7(160mg，0.65mmol，1.00当量)于无水DCM(10mL)中的溶液中添加3，4-二氢-2H-吡喃(110mg，1.31mmol，2.00当量)和TsOH(56mg，0.33mmol，0.50当量)。在0℃下在氮气下搅拌溶液30分钟。用水稀释所得溶液并用二氯甲烷萃取并合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈无色油状的所需205.8(170mg，79％)。
合成化合物205.9.在0℃下在氮气下用含反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(143mg，0.77mmol，1.49当量)的25mL蒸馏THF处理氢化钠(104mg，2.60mmol，5.03当量，60％矿物油分散液)30分钟。接着通过注射器添加含205.8(170mg，0.52mmol，1.00当量)的5mL THF并在搅拌下使所得溶液再反应3小时，同时在油浴中使温度维持于55℃。接着通过添加NH4Cl(水溶液)来淬灭反应物并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的205.9(110mg，45％)。
合成化合物205.10.在0℃下在水/冰浴中搅拌205.9(120mg，0.25mmol，1.00当量)和浓盐酸(0.5mL)于甲醇(15mL)中的溶液中30分钟。接着通过添加碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物并用4×50mL DCM萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(25∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的205.10(85mg，86％)。
合成化合物205.11.在0℃下在水/冰浴中搅拌205.10(120mg，0.25mmol，1.00当量)和浓盐酸(0.5mL)于甲醇(15mL)中的溶液中30分钟。接着通过添加碳酸氢钠(饱和)来淬灭反应物并用4×50mL DCM萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(25∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的205.11(85mg，86％)。
合成化合物205.12.在60℃下在油浴中搅拌205.11(95mg，0.20mmol，1.00当量)、NaCN(99mg，2.02mmol，10.03当量)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol，0.20当量)于DMSO(5mL)中的溶液中35小时。用50mL水稀释所得溶液并用3×60mL DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的205.12(80mg，99％)。
合成化合物I-188.在0℃下搅拌205.12(80mg，0.20mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(17mg，0.40mmol，2.04当量)和H2O2(0.5mL，30％)于甲醇(10mL)中的溶液中3小时。接着通过添加饱和Na2SO3来淬灭反应物并用3×50mL DCM萃取。合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型TLC，用二氯甲烷/甲醇(30∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物I-188(48.9mg，59％)。MS(ES)：m/z 421(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.49(s，1H)，5.33-5.25(m，1H)，3.82-3.72(m，5H)，3.03-2.99(m，1H)，2.67-2.63(m，4H)，2.41-2.27(m，4H)，2.12-2.09(m，2H)，1.71-1.47(m，4H)。
实例206：合成12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-4，9，11-三氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(I-192)
合成化合物206.2。在50℃下搅拌3-氧代基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(4.5g，20.53mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸乙酯(2.773g，24.51mmol，1.19当量)、S(780mg，24.38mmol，1.19当量)和二乙胺(1.791g，24.53mmol，1.20当量)于乙醇(40mL)中的溶液5小时。通过过滤收集固体并在45℃下在烘箱中干燥，得到呈黄色固体状的所需206.2(1.7g，24％)。
合成化合物206.3.在180℃下在氮气下搅拌206.2(1.5g，4.33mmol，1.00当量)和乙酸甲脒(4.582g，43.23mmol，9.98当量)于50mL甲酰胺中的混合物3小时。接着通过添加水来淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的206.3(1.2g，85％)。
合成化合物206.4。在110℃在氮气下搅拌206.3(1.9g，5.80mmol，1.00当量)和POCl3(8.89g，57.98mmol，10.0当量)于1，4-二噁烷(50mL)中的溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中且倾倒于冷却的饱和碳酸氢钠中并用3×80mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的206.4(1.5g，75％)。
合成化合物206.5.在室温下在氮气下用含反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(577mg，3.11mmol，1.20当量)的蒸馏THF(10mL)处理氢化钠(60％，416mg，17.33mmol，6.66当量)40分钟。添加206.4(900mg，2.60mmol，1.00当量)且在70℃下搅拌所得溶液4小时并冷却，通过添加NH4Cl(饱和)来淬灭并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)的硅胶柱上，得到呈无色油状的206.5(900mg，70％)。
合成化合物I-192.向206.5(200mg，0.40mmol，1.00当量)于10mL DCM中的溶液中添加盐酸(12M，1mL)，随后在25℃下搅拌8小时。用氨将溶液的pH值调整到8并在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18 19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(50％CH3CN在10分钟内升到85％)；流速：20mL/min；在254nm下UV检测。此产生呈黄色固体状的化合物I-192(7.6mg，5％)。MS(ES)：m/z 361(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.58(s，1H)，5.31-5.21(m，1H)，4.45-4.42(m，4H)，3.77-3.74(m，4H)，2.72-2.70(m，4H)，2.48-2.33(m，3H)，2.13-2.10(m，2H)，1.67-1.50(m，4H)。
实例207：合成4-N-[12，12-二甲基-11-氧杂-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-基]-1-N，1-N-二甲基环己烷-1，4-二胺(I-194)
合成化合物207.2.在室温下向2，2-二甲基噁烷(2.5g，19.5mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸乙酯(2.43g，21.45mmol，1.1当量)和吗啉(2.55g，29.25mmol，1.5当量)于80mL乙醇中的溶液中添加S(0.69g，21.45mmol，1.1当量)。在50℃下在氮气下在油浴中搅拌所得混合物过夜。完成后，在真空下浓缩所得混合物并用水稀释残余物并用3×80mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的所需207.2(4.5g，90％)。
合成化合物207.3.在室温下将含207.2(2.2g，8.62mmol，1.00当量)和乙酸甲脒(8.6g，82.69mmol，9.60当量)的20mL甲酰胺置于50mL圆底烧瓶中。在140℃下在氮气下在油浴中搅拌所得溶液3小时。用水淬灭所得溶液并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到1.8g(78％)呈白色固体状的207.3。
合成化合物207.4.在110℃在氮气下在油浴中搅拌含207.3(1.8g，7.62mmol，1.00当量)的POCl3(20mL)2小时。完成后，在真空中浓缩反应混合物并用EtOAc稀释残余物并倾倒于100g水/冰中。用饱和碳酸氢钠中和溶液并用2×80mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/PE(1∶30到1∶10)纯化，得到1.3g(67％)呈淡黄色固体状的207.4。
合成化合物I-194.在70℃下在氮气下加热207.4(196.8mg，0.77mmol，1.00当量)、碳酸钾(533mg，5.04当量)和1-N，1-N-二甲基环己烷-1，4-二胺二盐酸盐(423.6mg，1.97mmol，2.57当量)于CH3CN(15mL)中的混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物并用水稀释残余物并用4×40mL DCM萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)的硅胶柱上，得到呈灰白色固体状的所需I-194(138.7mg，50％)。MS(ES)：m/z 361(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.26(1H，s)，4.83(2H，t)，2.96(2H，s)，2.65-2.55(1H，m)，2.40(6H，s)，2.25-2.16(2H，m)，2.09-1.98(2H，m)，1.55-1.45(4H，m)，1.36(6H，s)。
实例208：合成12，12-二甲基-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-11-氧杂-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(I-193)
在氮气下用含反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(218.7mg，1.18mmol，2.00当量)的]0mL蒸馏THF处理氢化钠(118.1mg，2.95mmol，5.01当量，60％)30分钟。添加207.4(150.2mg，0.59mmol，1.00当量)并在55℃下搅拌所得溶液3小时。冷却到室温后，接着通过添加NH4Cl(水溶液)来淬灭反应物并用3×60mL DCM萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上，得到所需158.1mg(66％)呈灰白色固体状的I-193。MS(ES)：m/z 404(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.49(1H，s)，5.35-5.15(1H，m)，3.72(4H，t)，2.93(2H，s)，2.63(4H，t)，2.45-2.25(3H，m)，2.15-2.02(2H，m)，1.69-1.40(4H，m)，1.34(6H，s)。
实例209：合成4-甲基-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-4，9，11-三氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯(I-196)
在25℃下搅拌I-192(实例207；200mg，0.55mmol，1.00当量)、HCHO(37％，0.2mL)和NaBH3CN(104.9mg，1.67mmo]，3.01当量)于甲醇(5mL)中的溶液2小时。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18 19*150mm 5μm；流动相：含0.05NH4HCO3的水和CH3CN(50％CH3CN在10分钟内升到85％)；流速：20mL/min；在254nm下UV检测。此产生呈白色固体状的I-196(4.7mg，2％)。MS(ES)：m/z 375(M+H)+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.53(s，1H)，5.30-5.23(m，1H)，4.15-4.12(m，4H)，3.94-3.72(m，4H)，2.65(s，3H)，2.64-2.63(m，4H)，2.41-2.34(m，3H)，2.11-2.08(m，2H)，1.65-1.53(m，4H)。
实例210：合成1-(12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-4，9，11-三氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-4-基)乙-1-酮(I-198)
在室温下搅拌I-192(实例207；150mg，0.42mmol，1.00当量)、TEA(84.3mg，0.83mmol，2.00当量)和乙酰氯(65mg，0.83mmol，1.99当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液0.5小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10.0％CH3CN在10分钟内升到30.0％，在5分钟内升到100.0％，在1分钟内降到10.0％)；流速：20mL/min；在254nm下UV检测。此产生呈白色固体状的I-198(28.8mg，17％)。MS(ES)：m/z 403(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.56(s，1H)，5.32-5.24(m，1H)，5.00-4.92(m，2H)，4.85-4.80(m，2H)，3.74-2.71(m，4H)，2.65-2.62(m，4H)，2.41-2.07(m，8H)，1.75-1.45(m，4H)。
实例211：合成12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-4，9，11-三氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-4-甲酸甲酯(I-199)
以类似于合成化合物I-198的方式由I-192制备化合物I-199。分离出4％产率的白色油状物。MS(ES)：m/z 419(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，5.12-5.23(m，1H)，4.82-4.77(m，4H)，3.82-3.49(m，7H)，2.60(s，4H)，2.28-2.01(m，5H)，1.61-1.36(m，4H)。
实例212：合成N-甲基-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-4，9，11-三氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，9，11-三烯-4-甲酰胺(I-200)
在0℃下在氮气下将I-192(100mg，0.28mmol，1.00当量)于3mL DCM中的溶液逐滴添加到三光气(40.8mg，0.14mmol，0.50当量)于DCM(7mL)中的溶液中。0.5小时后，添加TEA(84mg，0.83mmol，3.01当量)和CH3NH2-THF(0.5mL)并在室温下搅拌所得溶液1.5小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10.0％CH3CN在10分钟内升到30.0％，在2分钟内升到100.0％，在1分钟内降到10.0％)；流速：20mL/min；在254nm下UV检测。此产生呈白色固体状的I-200(21mg，18％)。MS(ES)：m/z 418(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，5.32-5.24(m，1H)，4.77(d，J＝6.3Hz，4H)，4.32-4.21(m，1H)，3.93-3.79(m，4H)，2.93(d，J＝4.5Hz，3H)，2.79-2.50(m，4H)，2.40-1.89(m，5H)，1.71-1.58(m，2H)。
实例213：合成3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-甲酰胺(I-203)
合成化合物213.5.以类似于合成207.4的方式由3-氧代基环己烷-1-甲酸甲酯制备化合物213.5。分离出8％总产率的1.38g白色固体。MS(ES)：m/z 283and 285(M+H)+。
合成化合物213.6.在80℃下在氮气下搅拌含有213.5(200mg，0.71mmol，1.00当量)、反-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐(269mg，1.05mmol，1.49当量)、碳酸钾(290mg，2.10mmol，2.97当量)于CH3CN(20mL)中的混合物的50mL圆底烧瓶14小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物并用3×80mL DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)的硅胶柱上，得到250mg(82％)呈白色固体状的213.6。
合成化合物1-203。在0℃下将NH3(g)引入甲醇(35mL)中持续1小时。接着添加213.6(250mg，0.58mmol，1.00当量)并在室温下搅拌所得溶液14小时。在真空下浓缩所得混合物并将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(8∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需化合物I-203(170mg，70％)。MS(ES)：m/z 416(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，4H)，3.15(m，2H)，2.92-2.61(m，7H)，2.39-1.82(m，7H)，1.62-1.47(m，4H)。
实例214：2-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-10-(苯基氨基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基)乙酰胺(I-204)
合成化合物214.1.在室温下在氮气下用含反-4-(二甲基氨基)环己-1-醇(428mg，2.99mmo]，1.10当量)的新鲜蒸馏THF(10mL)处理NaH(60％矿物油分散液，543.4mg，22.64mmol，5.00当量)1小时。通过注射器添加204.5(900mg，2.72mmol，1.00当量)于10mLTHF中的溶液并在60℃下搅拌所得溶液3小时。反应完成后，使反应物冷却到室温并用饱和NH4Cl淬灭并用3×100mL DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(50∶1到30∶1)的硅胶柱上，得到呈淡黄色油状的所需214.1(0.55g，46％)。
合成化合物214.2.在室温下向含有214.1(270mg，0.62mmol，1.00当量)于15mL二噁烷中的溶液的50mL干燥圆底烧瓶中依序添加Pd2dba3(31.9mg，0.03mmol，0.05当量)、Xantphos(35.6mg，0.06mmol，0.10当量)、t-BuONa(142.9mg，1.49mmol，2.41当量)和苯胺(142.9mg，1.54mmol，2.49当量)。接着用氮气使反应混合物脱气三次并在100℃下搅拌4小时。通过过滤滤出固体并用1M盐酸中和滤液并用3×50mL CHCl3/异丙醇(3∶1)萃取。经硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的214.2(190mg，粗物质)。
合成化合物I-204.在氮气下将214.2(104mg)、NH4Cl(53mg，0.99mmol，4.58当量)、HOBt(45mg，0.33mmol，1.54当量)、EDCI(87mg，0.45mmol，2.10当量)和4-二甲基氨基吡啶(29mg，0.24mmol，1.10当量)于DMF(6mL)中的混合物置于50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液过夜。用水淬灭反应物并用DCM萃取并在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化残余物：柱：XBridge Shield RP18 OBD5μm，19*150mm；流动相：含0.01％NH4HCO3的水和CH3CN(梯度B％20％-24％，过柱时间10分钟)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。此产生4.6mg(5％)呈固体状的I-204。MS(ES)：m/z 466(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD+CDCl3)：δ7.65(2H，d)，7.43-7.31(2H，m)，7.15-6.99(1H，m)，5.25-5.05(1H，m)，3.79-3.68(1H，m)，3.08-2.82(3H，m)，2.79-2.65(1H，m)，2.61-2.31(9H，m)，2.28-2.02(4H，m)，1.75-1.39(4H，m)。
实例215：合成[(12S)-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-2，4，6-三烯-12-基]甲醇(I-210)
在80℃下在氮气下搅拌202.7(50mg，0.20mmol，1.00当量)、反-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐(109mg，0.59mmol，3.00当量)、DIEA(51mg，0.39mmol，2.01当量)和碳酸钾(136mg，0.98mmol，5.01当量)于25mL CH3CN(25mL)中的混合物60小时。接着通过添加30mL水来淬灭反应物并用3×60mL氯仿/异丙醇(3∶1)萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(80mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10.0％CH3CN在9分钟内升到30.0％，在2分钟内升到100.0％，在1分钟内降到10.0％)；流速：20mL/min；在220/254nm下UV检测。此产生20.1mg(25％)呈白色固体状的I-201。MS(ES)：m/z 403(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(1H，s)，5.13-5.11(1H，d)，4.12-4.10(1H，m)，3.73-3.68(6H，s)，3.06-3.00(1H，d)，2.87(2H，s)，2.70-2.58(5H，t)，2.30-2.27(3H，d)，2.10-1.96(4H，m)，1.67-1.25(5H，m)。
实例216：合成[(12R)-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-基]甲醇(I-211)
以类似于由202.7合成化合物I-210的方式由202.8制备化合物I-211。分离出24％产率的19.3mg白色固体。MS(ES)：m/z 403(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(1H，s)，5.15-5.14(1H，d)，4.17-4.14(1H，m)，3.85-3.81(4H，s)，3.79-3.71(2H，m)，3.09-3.04(1H，m)，2.90-2.86(2H，s)，2.75-2.69(5H，m)，2.65-2.34(1H，s)，2.33-2.30(2H，m)，2.14-2.07(4H，m)，1.66-1.62(5H，m)。
实例217：合成3-[(3R)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]-2-氧代基丙酰胺(I-213)
依序将I-93(8.5g，19.03mmol，1.00当量)于DMSO(300mL)中的溶液、EDC(36.48g，10.00当量)置于500mL圆底烧瓶中。在此之后在0℃下在搅拌下逐滴添加2，2-二氯乙酸(9.8g，76.00mmol，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加120mL碳酸氢钠(饱和，水溶液)来淬灭反应物。用4×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用5×300mL盐水洗涤所得混合物。经无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱上，得到7.8g(92％)呈白色固体状的I-213。MS(ES)：m/z 445(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(1H，s)，6.82(1H，s)，5.44(1H，s)，5.23-5.20(1H，m)，3.81-3.62(6H，m)，3.20-2.93(3H，m)，2.86-2.76(1H，m)，2.60(4H，s)，2.30-2.28(3H，m)，2.15-1.98(3H，m)，1.55-1.42(4H，m)。
实例218：合成2-[(3R)-12-[[4-(哌啶-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-214)
合成化合物218.1.在氮气下用含反-4-(哌啶-1-基)环己-1-醇(258mg，1.41mmol，2.00当量)的蒸馏四氢呋喃(10mL)处理氢化钠(60％，140mg，3.50mmol，5.00当量)1小时。接着添加65.1(250mg，0.70mmol，1.00当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液并在室温下搅拌2小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应物并用3×100mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(100∶1)的硅胶柱上，得到300mg(85％)呈白色固体状的218.1。
合成化合物218.2.将219.1(300mg，0.60mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液置于100mL圆底烧瓶中，随后冷却到0℃。接着添加12M盐酸(1mL)并在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物，用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠中和，用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的所需218.2(250mg，粗物质)。
合成化合物218.3.在0℃下向218.2(170mg，0.44mmol，1.00当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(94mg，0.82mmol，2.00当量)和TEA(127mg，1.26mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时并用100mL DCM稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到250mg(粗物质)呈黄色油状的218.3。
合成化合物218.4.向含有218.3(200mg，0.43mmol，1.00当量)于DMSO(10mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加甲腈钠(105mg，2.14mmol，5.00当量)。在100℃下在油浴中搅拌所得溶液2小时。冷却后，接着通过添加50mL水来淬灭反应物并用3×100mL二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到120mg(粗物质)呈黄色油状的218.4。
合成化合物I-214.向218.4(120mg，0.30mmol，1.00当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(25.2mg，0.60mmol，2.00当量)，随后在冰/水浴中冷却。接着缓慢添加过氧化氢(1mL)并在此温度下搅拌所得溶液1小时。接着用饱和NaHSO3淬灭反应物并用3×50mL二氯甲烷萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件((沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(40％CH3CN在10分钟内升到70％)；流速：20mL/min；在254nm下UV检测。此产生22mg(18％)呈白色固体状的I-214。MS(ES)：m/z 415(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.49(s，1H)，5.29-5.24(m，1H)，3.81(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.03-2.98(m，2H)，2.85-2.68(m，5H)，2.53(m，1H)，2.33-2.25(m，4H)，2.09-2.06(m，2H)，1.68-1.31(m，10H)。
实例219：合成[(12R)-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]甲醇(I-215)
合成化合物219.1.在0℃下在氮气下向202.8(100mg，0.39mmol，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加DIEA(0.2mL，3.00当量)和SEMCl(131mg，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时，接着在真空下浓缩。残余物用水稀释并用EtOAc萃取，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)的硅胶柱上，得到100mg(66％)呈白色固体状的219.1。
合成化合物219.2.在0℃下在氮气下用含反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(96mg，0.52mmol，2.00当量)的3mL蒸馏THF处理氢化钠(60％，52mg，1.30mmol，5.00当量)1小时。在45℃下通过注射器添加219.1(100mg，0.26mmol，1.00当量)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。在此温度下搅拌所得溶液4小时。冷却后，接着通过添加10mL水来淬灭反应物。用1M盐酸水溶液将溶液的pH值调整到6，随后用3×50mL二氯甲烷萃取。合并有机层并在真空下浓缩，得到90mg(粗物质)呈白色固体状的219.2。
合成化合物I-215。在0℃下向219.2(90mg，0.17mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加12M盐酸(0.2mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空中浓缩所得溶液并用DCM稀释残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过硅胶色谱法，用DCM/MeOH(1∶50至1∶30)纯化，得到19.7mg呈白色固体状的I-215。MS(ES)：m/z 404(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，5.29-5.18(m，1H)，3.95-3.64(m，6H)，3.20(dd，1H)，2.98-2.80(m，2H)，2.78-2.45(m，5H)，2.38-2.25(m，3H)，2.18-1.95(m，4H)，1.45-1.25(m，5H)。
实例220：合成[(12S)-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基]甲醇(I-216)
以类似于由202.8合成化合物I-215的方式由202.7制备化合物I-216。分离出由202.7制备的总产率为15％的24.3mg白色固体。MS(ES)：m/z 404(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，3.78-3.64(m，6H)，3.18(dd，1H)，2.98-2.78(m，2H)，2.75-2.50(m，5H)，2.48-2.20(m，3H)，2.16-1.95(m，4H)，1.92-1.62(m，5H)。
实例221：合成2-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-11-氧杂-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-基)乙酰胺(I-221)
合成化合物221.2.向丙-2-炔酸乙酯(6.2g，63.20mmol，1.07当量)于80mL无水乙醚中的溶液中依序添加4-甲基吗啉(6.3g，62.29mmol，1.06当量)、戊-4-烯-1-醇(4.25g，58.94mmol，1.00当量)。在室温下在氮气下搅拌所得溶液过夜。将所得混合物倾倒于150mL 0.5M HOAc水溶液中并用2×150mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶30到1∶10)的硅胶柱上，得到9.6g(96％)呈无色油状的221.2。
合成化合物221.3.在0℃下经30分钟向221.2(9.8g，57.58mmol，1.00当量)于150mL无水DCM中的溶液中逐滴添加TFA(25mL)。在0℃下搅拌所得溶液2小时。完成后，在真空中浓缩反应混合物并用200mL EtOAc稀释，用冷的1M NaHCO3溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到14.1g(粗物质)呈黄色油状的221.3，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
合成化合物221.4.向221.3(14.1g，粗物质)于80mL甲醇(80mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.3M，200mL)并在25℃下搅拌所得溶液30分钟。用AcOH将溶液的pH值调整到7。用3×100mL二氯甲烷萃取所得溶液。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到8.2g(粗物质)呈无色黏性液体状的221.4。
合成化合物221.5.在0℃下向221.4(8.2g，43.57mmol，1.00当量)于丙酮(160mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂(20mL)并搅拌所得混合物约10分钟。接着通过添加饱和NaHSO3水溶液来淬灭反应物并用2×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到7.2g(粗物质)呈淡黄色油状的221.5。
合成化合物221.6.在室温下向含有221.5(7.2g，38.67mmol，1.00当量)于无水乙醇(85mL)中的溶液的250mL圆底烧瓶中依序添加S(1.2g，37.50mmol，0.97当量)、2-氰基乙酸乙酯(4.8g，42.43mmol，1.10当量)和吗啉(3.4g，39.03mmol，1.01当量)。在50℃下在氮气下在油浴中搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物并用100mL水稀释残余物并用2×150mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)的硅胶柱上，得到11.5g(95％)呈黄色油状的221.6。
合成化合物221.7.向221.6(500mg，1.60mmol，1.00当量)于15mL甲酰胺(15mL)中的溶液中添加乙酸甲脒(830mg，7.97mmol，5.00当量)并在140℃下在氮气下在油浴中搅拌所得混合物5小时。冷却后，用水稀释所得混合物并用3×60mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上，得到283mg(60％)呈白色固体状的221.7。
合成化合物221.8.在室温下在氮气下向221.7(1.3g，4.42mmol，1.00当量)于15mL无水1，4-二噁烷中的溶液中添加POCl3(5mL)。在100℃下在油浴中搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物并用EtOAc(150mL)稀释残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上，得到1g(72％)呈白色固体状的221.8。
合成化合物221.9.在0℃下向221.8(500mg，1.6mmol，1.0当量)于THF/水(6/6mL)混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(202mg，4.8mmol，3.0当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。将烧瓶的内含物转移到分液漏斗中，用1M HCl使其呈酸性，接着用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机物并用盐水洗涤1次，随后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。此得到342mg(粗物质)呈黄色固体状的化合物221.9，其按原样用于下一反应。
合成化合物221.10.在0℃下在氮气下通过注射器向化合物221.9(100mg，0.35mmol，1.0当量)和反-4-(二甲基氨基)环己醇(60mg，0.42mmol，1.2当量)于3mL新鲜蒸馏THF中的溶液中添加NaHMDS(2M THF溶液，0.5mL，1.05mmol，3.0当量)。在此温度下搅拌所得溶液30分钟，接着用水稀释。用1M HCl溶液使所得溶液酸化到pH4-5并用CHCl3/异丙醇(V/V＝3/1)萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过逆相色谱法(水和CH3CN作为洗脱剂)纯化残余物，得到30mg(90％纯度)呈黄色油状的所需化合物221.10。
合成化合物I-221.在室温下在氮气下向221.10(25mg，0.06mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中依序添加NH4Cl(3.8mg，0.07mmol，1.20当量)、HATU(27mg，0.07mmol，1.20当量)和DIEA(15mg，0.12mmol，2.00当量)。在周围温度下搅拌所得溶液过夜，用水淬灭并用4×20mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(40mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10.0％CH3CN在10分钟内升到36.0％，在2分钟内升到100.0％，在1分钟内降到10.0％)；流速：20mL/min；在220/254nm下UV检测。此产生9.6mg(38％)呈白色固体状的I-221。MS(ES)：m/z 391(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.38(1H，s)，5.17-5.10(1H，m)，4.86-4.78(2H，m)，4.08-4.02(1H，m)，3.21(1H，dd)，2.72-2.62(1H，m)，2.57-2.48(2H，m)，2.39-2.30(1H，m)，2.30-2.20(8H，m)，1.97-1.93(2H，d)，1.57-1.38(4H，m)。
实例222：合成2-[(3R)-12-[[4-(吡咯烷-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-105)
合成化合物222.2.将反-4-氨基环己-1-醇(1.0g，8.7mmol，1.00当量)、KI(1.87g)、碳酸钾(0.3g，2.2mmol，0.25当量)和1，4-二溴丁烷(1.93g，8.9mmol，1.03当量)于CH3CN(30mL)中的混合物置于用氮气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中。将所得溶液加热到回流后持续2小时并过滤以去除固体。在真空中浓缩滤液且残余物用水稀释并用3×50mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10/1)的硅胶柱上，得到1.4g(95％)呈黄色固体状的222.2。
合成化合物222.3.在室温下在氮气下用含222.2(290mg，1.71mmol，1.52当量)的蒸馏四氢呋喃(10mL)处理氢化钠(108mg，4.50mmol，4.0当量，60％矿物油分散液)30分钟。在此之后添加65.1(400mg，1.13mmol，1.00当量)并在40℃下在搅拌下使所得溶液再反应1小时。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用4×30mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的所需222.3(440mg，80％)。
合成化合物222.4.在0℃下向222.3(440mg，0.90mmol，1.00当量)于10mL二氯甲烷中的溶液中添加盐酸(浓，0.5mL)并在此温度下搅拌所得溶液4小时。接着通过添加15mL碳酸氢钠来淬灭反应物并用3×50mL三氯甲烷/i-PrOH(3∶1)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上，得到250mg(74％)呈黄色油状的222.4。
合成化合物222.5.在0℃下在氮气下向放置有222.4(250mg，0.67mmol，1.00当量)于二氯甲烷(8mL)中的溶液的用氩气惰性氛围净化并维持的50mL圆底烧瓶中添加MsCl(152mg，1.33mmol，1.99当量)和三乙胺(230mg，2.27mmol，3.40当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时并用水稀释并用3×50mL三氯甲烷/i-PrOH(3∶1)萃取。经硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的222.5(200mg，粗物质)。
合成化合物222.6.在室温下向222.5(200mg，0.44mmol，1.00当量)于5mL DMSO中的溶液中添加NaCN(103mg，2.10mmol，4.85当量)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol，0.18当量)。在80℃下搅拌所得溶液5小时。冷却后，用碳酸氢钠(水溶液)淬灭反应物并用4×50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得呈黄色固体状的222.6(160mg，94％)。
合成化合物I-105.在0℃下向222.6(160mg，0.42mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(49mg，1.17mmol，2.79当量)和H2O2(30％，0.4mL)。在此温度下搅拌所得溶液5小时并用Na2SO3(水溶液)淬灭并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(150mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在9分钟内升到42.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。蒸发溶剂并冻干过夜后，获得呈白色固体状的所需I-105(116mg，69％)。MS(ES)：m/z 401(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.31(1H，m)，4.80(1H，m)，3.14(1H，m)，3.02(2H，m)，2.70(5H，m)，2.15-2.33(7H，m)，1.84(4H，s)，1.68(2H，m)，1.63(2H，m)。
实例223：合成3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酸丙酯(I-184)
以类似于合成化合物I-167的方式由178.3(游离碱)制备化合物I-184。分离出15％产率的11mg白色固体。MS(ES)：m/z 419(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(1H，br s)，5.30-5.15(1H，m)，4.84(2H，s)，4.14(2H，t)，3.86(2H，brs)，2.95(2H，brs)，2.65-2.25(9H，m)，2.12-2.05(2H，m)，1.72(2H，六重峰)，1.58-45(4H，m)，1.03(3H，t)。
实例224：合成2-(3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-磺酰基)乙-1-醇(I-185)
合成化合物224.1.在0℃下向225.10(100mg，0.27mmol，1.00当量)于10mL无水DCM中的溶液中添加2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(70mg，0.405mmol，1.50当量)，随后在氮气下通过注射器添加TEA(82mg，0.81mmol，3.0当量)。在此温度下搅拌所得溶液2小时并用水淬灭并用DCM萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。用硅胶柱纯化残余物：用DCM/MeOH(50∶1到30∶1)洗脱，得到呈淡黄色固体状的所需化合物224.1(100mg，90％纯度)。
合成化合物I-185.在0℃下向224.1(50mg，0.10mmol，1.00当量)于8mL乙醇中的溶液中添加NaBH4(50mg，1.32mmol，13.47当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时并通过添加水淬灭，用DCM萃取并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(60mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(15.0％CH3CN在12分钟内升到45.0％，在2分钟内升到100.0％，在1分钟内降到15.0％)；流速：20mL/min；在220/254nm下UV检测。此产生5.7mg(12％)呈白色固体状的化合物I-185。MS(ES)：m/z 482(M+H)+。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.23(m，4H)，1.82(m，2H)，1.97(m，2H)，2.08(m，1H)，2.50(m，4H)，2.95(s，2H)，3.44(m，2H)，3.58(m，6H)，3.79(t，J＝7.6Hz，2H)，4.11(m，1H)，4.71(s，2H)，5.07(t，J＝7.2Hz，1H)，5.93(m，1H)，8.33(s，1H)。
实例225：合成12-(乙烷磺酰基)-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-3-胺(I-181)
合成化合物225.2.在0℃下向4-氨基丁酸(10.3g，100mmol，1.00当量)和4.2g(1.05当量)氢氧化钠于THF/H2O(200/250mL)中的混合物中逐滴添加含氯甲酸苯甲酯(17.1g，100mmol，1.00当量)的THF(100mL)，同时另外添加氢氧化钠(4.0g)于水(150mL)中的溶液。接着在室温下搅拌所得溶液过夜。用2M盐酸水溶液将溶液的pH值调整到5，随后用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩，将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1到1∶0)的硅胶柱上，得到19.6g(83％)呈白色固体状的225.2。
合成化合物225.3.在室温下在氮气下搅拌225.2(23.7g，99.89mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(13.4g，109.68mmol，1.11当量)、DIEA(25.8g，199.69mmol，2.01当量)、EDCI(21.1g，110.07mmol，1.10当量)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(10.7g，109.74mmol，1.10当量)于DCM(800mL)中的溶液48小时。用水淬灭反应物并用DCM萃取。用1M HCl水溶液和盐水洗涤有机层，接着经硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩后，通过硅胶柱用EtOAc/石油醚(1∶1到100％EtOAc)纯化残余物，得到25g(89％)呈无色油状的225.3。
合成化合物225.4.在0℃下向225.3(2.8g，10.0mmol，1.00当量)于THF(150mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH4(760mg，20.0mmol，2.00当量)。在0℃下在氮气下搅拌所得混合物1.5小时。用Na2SO4·10H2O淬灭反应物并过滤。用THF(三次)洗涤固体并经无水硫酸钠干燥滤液。过滤后，去除溶剂，得到2.2g呈无色油状的225.4，其直接用于下一步骤。
合成化合物225.5.在室温下在氮气下向225.4(500mg，2.26mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸乙酯(306mg，2.71mmol，1.20当量)和S(87mg，2.72mmol，1.20当量)于乙醇(10mL)中的溶液中添加Et2NH(198mg，2.71mmol，1.20当量)。在周围温度下搅拌所得混合物过夜。接着通过添加20mL饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应物，随后用3×80mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上，得到呈黄色油状的225.5(0.3g，38％)。
合成化合物225.6.在130℃下搅拌225.5(5.2g，14.92mmol，1.00当量)和乙酸亚氨基甲酰胺(5.2g，49.95mmol，3.35当量)于甲酰胺(200mL)中的溶液2小时，接着在氮气下加热到160℃后持续2小时。冷却到室温后，用盐水淬灭反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩后，通过硅胶柱用EtOAc/石油醚(1∶1到100％EA)纯化残余物，得到2.6g(53％)呈白色固体状的225.6。
合成化合物225.7.向225.6(2.0g，6.07mmol，1.00当量)和多聚甲醛(2.0g，66.67mmol，10.98当量)于50mL DCE中的混合物中添加F3CCOOH(4.0mL)，随后在室温下在氮气下搅拌过夜。在真空下浓缩后，将残余物施加于使用EtOAc/石油醚(1∶1-2∶1)的硅胶柱上，得到1.7g(81％)呈淡黄色固体状的225.7。
合成化合物225.8.向225.7(1.02g，2.99mmol，1.00当量)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加POCl3(2.3g，15.00mmol，5.02当量)并在100℃下搅拌所得混合物3小时。冷却并在真空中浓缩后，用水/冰淬灭反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到7。用乙酸乙酯萃取后，用盐水洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩后，将残余物施加于使用EtOAc/石油醚(1∶5-1∶3)的硅胶柱上，得到660mg(61％)呈淡黄色固体状的225.8。
合成化合物225.9.在80℃下在氮气下搅拌225.8(194mg，0.54mmol，1.00当量)、反-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐(357mg，1.39mmol，3.00当量)、碳酸钾(745.2mg，5.39mmol，10.00当量)和三乙胺(163.7mg，1.62mmol，3.00当量)于CH3CN(50mL)中的混合物48小时。在真空下浓缩后，将残余物施加于使用DCM/MeOH(30∶1-15∶1)的硅胶柱上，得到169.4mg(62％)呈半固体状的225.9。
合成化合物225.10.在40℃下在H2下搅拌225.9(150mg，0.24mmol，1.00当量)与Pd/C(10％，60mg)的混合物48小时。完成后，滤出固体并在真空下浓缩滤液，得到100mg(粗物质)呈白色固体状的225.10。
合成化合物I-181.在0℃下向225.10(100mg，0.27mmol，1.00当量)于DCE(20mL)中的溶液中添加TEA(0.4mL)和乙烷磺酰氯(0.2mL)，随后搅拌2小时。接着通过添加甲醇来淬灭反应物，接着在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(5％CH3CN在7分钟内升到20％，在52分钟内升到25％，保持25％2分钟，在2分钟内升到95％，在2分钟内降到5％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发以去除溶剂。冻干过夜，得到呈淡黄色固体状的所需I-181(26.5mg)。LC-MS：(ES，m/z)：466(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.30(1H，s)，4.79(2H，s)，4.21-4.13(1H，m)，3.75-3.69(6H，m)，3.26-3.19(2H，dd)，3.07-3.00(2H，m)，2.71-2.63(4H，m)，2.42-2.33(1H，m)，2.28-2.19(2H，m)，2.13-2.07(2H，m)，2.58-2.42(4H，m)，1.37(3H，t)。
实例226：合成12-甲烷磺酰基-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯(I-187)
合成化合物226.1.在室温下在氮气下用含反-4-吗啉基环己醇(104mg，0.56mmol，1.50当量)的8mL蒸馏THF处理氢化钠(60％，74mg，1.85mmol，5.00当量)30分钟。接着通过注射器添加225.8(133mg，0.37mmol，1.00当量)于5mL THF中的溶液并在70℃下搅拌所得溶液2小时。冷却后，接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mLDCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10/1)的硅胶柱上，得到122mg(65％)呈白色固体状的所需产物226.1。
合成化合物I-187.以类似于由225.9合成I-181的方式由226.1制备化合物I-187。分离出由226.1制备的总产率为6％的白色固体。MS 453(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.54(s，1H)，5.32-5.25(m，1H)，4.68(s，2H)，3.74(t，4H)，3.69(t，2H)，3.14(t，2H)，2.97(s，3H)，2.65(t，4H)，2.45-2.30(m，3H)，2.10(d，2H)，1.72-1.62(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)。
实例227：合成1-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-基)-4-羟基丁-1-酮(I-190)
合成化合物227.2.向丁-1，4-二醇(4.5g，50.0mmol，1.00当量)于15mL无水DMF中的溶液中添加咪唑(6.8g，100.0mmol，2.00当量)，随后在0℃下在氮气下在搅拌下逐滴添加TBSCl(7.55g，50.00mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液3小时，用水淬灭并用3×100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上，得到2.2g(22％)呈无色油状的227.2。
合成化合物227.3.在室温下向227.2(2.2g，10.76mmol，1.00当量)于20mL无水DMF中的溶液中添加PDC(20g，53.16mmol，4.94当量)。在周围温度下搅拌所得混合物过夜并通过添加100mL水来淬灭并用3×200mL乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/5-1/1)的硅胶柱上，得到呈淡黄色油状的所需227.3(700mg，30％)。
合成化合物227.4.在室温下在氮气下向含有178.3(游离碱；100mg，0.30mmol，1.00当量)于无水5mL DMF中的溶液的50mL圆底烧瓶中依序添加227.3(78mg，0.36mmol，1.19当量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.00当量)和DIEA(80mg，0.62mmol，2.06当量)。在周围温度下搅拌所得溶液过夜，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用3×30mLDCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10/1)的硅胶柱上，得到80mg(50％)呈白色固体状的227.4。
合成化合物I-190.在0℃下向227.4(60mg，0.11mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加盐酸(浓，0.1mL)，随后在室温下搅拌5小时。在真空下浓缩所得混合物并通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(60mg)：柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱：5μm，19*150mm；流动相：含0.1％NH4HCO3的水和乙腈(在10分钟内10％到36％)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。此产生4.5mg呈白色固体状的I-190。MS(ES)：m/z 419(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.51(1H，s)，5.35-5.15(1H，m)，4.97(2H，t)，3.94(2H，tt)，3.62(2H，t)，3.03，2.94(2H，tt)，2.88-2.75(1H，m)，2.62-2.49(8H，m)，2.50-2.30(2H，m)，2.13(2H，m)，1.85(2H，五重峰)，1.75-1.50(4H，m)。
实例228：合成1-[3-[(4-氨基环己基)氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-基]乙-1-酮(I-197)
合成化合物228.1.在室温下在氮气下用含N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.56mmol，1.50当量)的5mL蒸馏THF处理氢化钠(60％，74mg，1.85mmol，5.00当量)30分钟。接着通过注射器添加184.4(100mg，0.37mmol，1.00当量)于5mL THF中的溶液并在70℃下搅拌所得溶液2小时。冷却后，接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×50mL DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(10/1)的硅胶柱上，得到120mg(72％)呈白色固体状的228.1。
合成化合物I-197.在0℃下向228.1(50mg，0.11mmol，1.00当量)于5mL DCM中的溶液中添加盐酸(浓，0.1mL)并在室温下搅拌所得溶液4小时。完成后，在真空下浓缩所得混合物并通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(50mg)：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱：5μm，19*150mm；流动相：含0.1％NH4HCO3的水和乙腈(在10分钟内20％升到24％)；流速：15mL/min；在254nm下UV检测。此产生18.1mg(47％)呈白色固体状的I-197。MS(ES)：m/z 347(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.54(1H，s)，5.40-5.22(1H，m)，4.92(2H，s)，3.98，3.91(2H，tt)，3.09-3.02(1H，m)，2.95-2.92(2H，m)，2.48-2.30(5H，m)，2.06(2H，d)，1.80-1.60(2H，m)，1.55-1.40(2H，m)。
实例229：合成1-(3-[[4-(甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-基)乙-1-酮(I-202)
合成化合物229.1.向含有228.1(70mg，0.16mmol，1.00当量)于无水DMF(3mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加氢化钠(60％，30mg，0.75mmol，4.8当量)，随后在0℃下在氮气下搅拌30分钟。接着添加CH3I(240mg，1.69mmol，10.79当量)并在室温下再搅拌所得溶液4小时。接着通过添加10mL NH4Cl(水溶液)来淬灭反应物并用3×30mL DCM萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20/1)的硅胶柱上，得到50mg(69％)呈白色固体状的229.1。
合成化合物I-202.以类似于合成化合物I-197的方式由229.1制备化合物I-202。分离出17％产率的6.6mg白色固体。MS(ES)：m/z361(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.26-5.10(1H，m)，4.94(2H，s)，3.86，3.80(2H，tt)，2.91-2.80(3H，m)，2.66，2.64(3H，ss)，2.40-2.22(2H，m)，2.18-2.05(5H，m)，1.75-1.55(2H，m)，1.52-1.48(2H，m)。
实例230：合成2-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-10-[[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(12)，2(6)，8，10-四烯-3-基)乙酰胺(I-205)
合成化合物230.2.在室温下向含有230.1(使用与204.7相同的途径制备，但省去手性分离；200mg，0.46mmol，1.00当量)于15mL二噁烷中的溶液的100mL干燥圆底烧瓶中依序添加Pd2dba3(25mg，0.023mmol，0.05当量)、Xantphos(27mg，0.046mmol，0.10当量)、t-BuONa(110mg，1.15mmol，2.50当量)和苯胺(192mg，0.69mmol，1.50当量)。接着用氮气使反应混合物脱气三次并在100℃下搅拌4小时。滤出固体并用1M盐酸中和滤液并用4×50mL CHCl3/异丙醇(3∶1)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，用DCM/MeOH(20∶1到10∶1)纯化残余物，得到100mg呈白色固体状的所需230.2。
合成化合物230.3.向230.2(100mg，0.15mmol，1.00当量)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(70mg，0.18mmol，1.20当量)、DIEA(25mg，0.19mmol，1.26当量)和NH4Cl(25mg，0.47mmol，3.04当量)，随后在室温下在氮气下搅拌过夜。接着通过添加20mL水来淬灭反应物并用5×50mL DCM萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用DCM/MeOH(20∶1到10∶1)的硅胶柱上，得到70mg呈灰白色固体状的230.3。
合成化合物I-205.在0℃下向230.3(20mg，0.03mmol，1.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加盐酸(37％，0.2mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(20mg)：柱：XBridge Shield RP18OBD5μm，19*150mm；流动相：含0.01％NH4HCO3的水和CH3CN(20％-24％，过柱时间10分钟)；流速：20mL/min；在254nm下UV检测。此产生10.2mg(60％)呈白色固体状的化合物I-205。MS(ES)：m/z550(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.57(2H，J＝8.1Hz，d)，7.00(2H，J＝8.1Hz，d)，5.25-5.08(1H，m)，3.78-3.65(1H，m)，3.20-2.80(11H，m)，2.75-2.65(1H，m)，2.48-2.25(9H，m)，2.24-2.02(4H，m)，1.75-1.45(4H，m)。
实例231：合成(12R)-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(I-208)和实例232：合成(12S)-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(I-207)
通过手性制备型HPLC在以下条件(吉尔森Gx281)下分离外消旋I-203(50mg，0.12mmol，1.00当量)的对映异构体：柱：CHIRALPAK AD-H SFC，5*25cm，5μm；流动相：己烷和IPA(30.0％IPA)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在真空中蒸发，分别得到10.8mg(tR＝5分钟20秒)呈白色固体状的I-208和9.8mg(tR＝5分钟25秒)呈白色固体状的I-207。
I-208的分析数据：MS(ES)：m/z416(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，4.19-4.06(m，1H)，3.76-3.74(m，4H)，3.16-3.10(m，2H)，2.98-2.94(m，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.68-2.65(m，4H)，2.45-2.38(m，1H)，2.25-2.20(m，3H)，2.10-2.08(m，2H)，1.99-1.90(m，1H)，1.64-1.55(m，5H)。
I-207的分析数据：MS(ES)：m/z416(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，4.16-4.08(m，1H)，3.76-3.74(m，4H)，3.16-3.10(m，2H)，2.98-2.94(m，2H)，2.80-2.69(m，5H)，2.45-2.38(m，1H)，2.25-2.20(m，3H)，2.10-2.08(m，2H)，1.99-1.90(m，1H)，1.64-1.55(m，5H)。
实例233：合成2-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-磺酰基)乙-1-醇(I-209)
以类似于由224.10合成化合物I-185的方式由178.3(游离碱)制备化合物I-209。分离出19％产率(由178.3制备)的12.4mg白色固体。MS(ES)：m/z441(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，5.35-5.15(m，1H)，4.72(s，2H)，3.98(brs，2H)，3.73(br s，2H)，3.06(br s，2H)，2.50-2.22(m，9H)，2.08(d，2H)，1.85-1.42(m，4H)。
实例234：合成2-(12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-10-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基)乙酰胺(I-212)
以类似于合成化合物230.3的方式由230.1制备化合物I-212。分离出10％总产率的10.6mg白色固体。MS(ES)：m/z470(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.90(1H，s)，7.56(1H，s)，5.21-5.08(1H，m)，3.88(3H，s)，3.75-3.60(1H，m)，3.05-2.95(3H，m)，2.95-2.78(1H，m)，2.75-2.55(1H，m)，2.54-2.30(9H，m)，2.25-2.20(4H，m)，1.75-1.45(4H，m)。
实例235：(12R)-3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(I-240)
以类似于由202.7合成化合物I-234的方式由202.8制备化合物I-240。分离出由202.8制备的总产率为19％的84.3mg白色固体。MS(ES)：m/z417(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.30-5.24(1H，m)，3.74-3.71(4H，t，J＝4.5Hz)，3.27-3.25(1H，d，J＝6.0Hz)，3.09-2.95(3H，m)，2.78-2.70(1H，m)，2.70-2.63(4H，m)，2.38-2.30(3H，m)，2.23-2.11(1H，m)，2.11-2.07(2H，d，J＝12.0Hz)，2.02-1.93(1H，m)，1.68-1.44(4H，m)。
实例236：合成(S)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-226)和实例237：合成(R)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-228)
合成化合物236.3.以类似于化合物98.3的方式由25.1制备化合物236.3。分离出由25.1制备的总产率为22％的0.45g白色固体。
合成化合物236.4.向含有236.3(450mg，1.17mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加三甲基硅烷甲腈(360mg，3.63mmol，3.00当量)和TEA(60mg，0.59mmol，0.50当量)并在室温下在氮气下搅拌所得溶液2小时。用水淬灭所得溶液并用3×50mL二氯甲烷萃取。在真空下浓缩合并的有机层，得到0.52g(粗物质)呈黄色油状的236.4。
合成化合物236.5.在0℃下向236.4(520mg，1.07mmol，1.00当量)于20mL MeOH中的溶液中添加乙酸(1.0mL)并在室温下搅拌所得溶液1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到8并用3×50mL二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(8/1)的硅胶柱上。此产生0.37g(84％)呈白色固体状的236.5。
合成化合物236.6.在室温下向含有236.5(370mg，0.90mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中依序添加TBSCl(0.41g，3.00当量)、咪唑(0.24g，4.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(24mg)。在周围温度下搅拌所得溶液过夜并用水淬灭并用3×50mL二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱，用DCM/MeOH(30∶1到10∶1)纯化残余物，得到0.33g(70％)呈黄色油状的236.6。
合成化合物236.7.将氯化参(三苯基膦)铑(I)(18.0mg，0.019mmol)添加到经搅拌的236.6(330mg，0.63mmol)和乙醛肟(0.23mL，3.60mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液中并在回流下加热反应混合物过夜。接着再次添加氯化参(三苯基膦)铑(I)(4.6mg，0.005mmol)和乙醛肟(62μL，1.0mmol)并持续加热2小时。完成后，浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤有机层，干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，用0-10％MeOH于DCM中的梯度洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色泡沫状的所需产物236.7(250mg)。
合成化合物236.8.在100mL圆底烧瓶中，向物质236.7(250mg，0.46mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸(2M，0.8mL)并在水/冰浴中搅拌2小时。完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用3×30mL DCM萃取。经硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH：10/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物236.8(150mg，76％)。
合成化合物I-226和I-228.通过手性HPLC在以下条件(吉尔森G x281)下分离外消旋醇236.8(150mg，96％纯度)的对映异构体：柱：Chiralpak IA，2*25cm，5μm；流动相：相A：己烷(0.1％IPA)(HPLC级)，相B：EtOH(HPLC级)，梯度：在7.6分钟内20％B；流速：20mL/min；在220/254nm下UV检测。收集洗脱的第一对映异构体的洗脱份且在减压下蒸发并冻干过夜，得到具有100％ee的呈白色固体状的I-226(36.2mg)。浓缩洗脱的第二对映异构体的洗脱份，得到具有94.2％ee的I-228(40.0mg)，使其再经受手性HPLC条件，得到30mg具有98.4％ee的白色固体。通过手性HPLC在以下条件(岛津-PDA)下测定两种异构体的ee值：柱：Chiralpak IA-3，0.46*15cm，3μm；流动相：己烷(0.2％IPA)：EtOH＝80∶20；流速：1.0mL/min；在254nm下UV检测。
化合物I-226的分析数据：MS(ES)：m/z431(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.45(s，1H)，5.31-5.24(m，1H)，4.06(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，3.72-3.61(m，1H)，3.22-3.08(m，1H)，3.05-2.89(m，1H)，2.80-2.60(m，5H)，2.50-2.09(m，7H)，1.95-1.62(m，7H)，1.56-1.40(m，2H)。
化合物I-228的分析数据：MS(ES)：m/z431(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，5.38-5.20(m，1H)，4.14(dd，J＝7.5，5.7Hz，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.15-3.06(m，1H)，3.04-2.92(m，4H)，2.78-2.60(m，2H)，2.55-2.41(m，2H)，2.40-2.15(m，4H)，1.94(brs，4H)，1.85-1.45(m，5H)。
实例238：合成1-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-基)-3-羟基丙-1-酮(I-195)
以与合成化合物I-190一致的方式由238.1和178.3(游离碱)制备化合物I-195。分离出由178.3制备的总产率为20％的49.1mg白色固体。MS(ES)：m/z405(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.52(1H，s)，5.32-5.18(1H，m)，4.94(2H，s)，4.02-3.80(4H，m)，3.05，2.96(2H，tt)，2.80-2.70(2H，m)，2.50-2.25(9H，m)，2.07(2H，d)，1.73-1.42(4H，m)。
实例239：合成3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-甲酰胺(I-201)
在室温下在氮气下向178.3(游离碱)(100mg，0.30mmol，1.00当量)于8mL蒸馏THF中的溶液中添加异氰酸酯基三甲基硅烷(35mg，0.30mmol，1.O1当量)，随后添加DIEA(77.4mg，0.60mmol，2.0当量)。在此温度下搅拌所得溶液过夜并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(120mg)：柱：XBridge Shield RP18OBD5μm，19*150mm；流动相，含0.01％NH4HCO3的水和乙腈(在10分钟内15％-35％)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。此产生22.8mg(20％)呈白色固体状的化合物I-201。MS(ES)：m/z376(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.52(1H，s)，5.31-5.18(1H，m)，4.81(3H，m)，3.79(1H，t)，2.98(2H，brs)，2.45-2.25(9H，m)，2.07(2H，d)，1.78-1.60(2H，m)，1.58-1.38(2H，m)。
实例240：合成3-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酸丙酯(I-186)
以与合成化合物I-181一致的方式由225.10制备化合物I-186，其中用氯甲酸丙酯替代乙烷磺酰氯。分离出22％产率的14.5mg白色固体。MS(ES)：m/z460(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.32(1H，s)，4.22-4.08(3H，m)，3.90-3.80(2H，m)，3.75-3.72(4H，m)，2.98(2H，t)，2.68-2.62(4H，m)，2.45-2.32(1H，m)，2.28-2.16(2H，m)，2.15-2.05(2H，m)，1.75(2H，六重峰)，1.58-1.39(4H，m)，1.01(3H，t)。
实例241：合成1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丁-2-醇(I-183)
合成化合物241.1.向155.2(1.86g，3.50mmol，1.00当量)于甲醇(50mL)中的溶液中添加盐酸(12M，1.5mL)，随后在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂后，用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到8并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1-10∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的化合物241.1(1.33g，91％)。
合成化合物241.2.向241.1(700mg，1.68mmol，1.00当量)于无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐份添加戴斯-马丁高碘烷(1.8g，4.24mmol，2.50当量)，随后在室温下在N2下搅拌6小时。接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用DCM/MeOH(20∶1)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的化合物241.2(540mg，78％)。
合成化合物I-183.在N2下通过注射器向冷却到0℃的241.2(250mg，0.60mmol，1.00当量)于蒸馏THF(5mL)中的溶液中添加EtMgBr-THF(1M，4mL)。在室温下搅拌所得溶液5小时。完成后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×60mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的硅胶柱上。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(150mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm5μm；流动相：含0.05％NH4CO3的水和CH3CN(5.0％CH3CN在10分钟内升到45.0％，在2分钟内升到95.0％，在2分钟内降到5.0％)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。冻干残余物过夜，得到呈黄色固体状的所需产物I-183(80mg)。MS(ES，m/z)446(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(s，1H)，5.28-5.22(m，1H)，3.74-3.67(m，5H)，3.25-3.19(m，1H)，3.08-2.77(m，2H)，2.64-2.52(m，4H)，2.49-2.21(m，4H)，2.16-1.94(m，4H)，1.67-1.58(m，10H)，0.99(t，3H)。
实例242：合成1-((R)-4-(((1r，4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(I-182)
以类似于由241.2合成化合物I-183的方式由241.2制备化合物I-182，其中用MeMgBr替代EtMgBr。分离出19％产率的58.8mg白色固体。MS(ES，m/z)432(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(s，1H)，5.28-5.18(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.74-3.71(m，4H)，2.99-2.90(m，2H)，2.65-2.62(m，4H)，2.50-2.41(m，4H)，2.20-1.90(m，4H)，1.89-1.53(m，8H)，1.26-1.19(d，3H)。
实例243：合成2-[(3R)-12-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-10-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-222)
以类似于合成化合物I-224的方式由204.9制备化合物I-222。由204.9分离出5％总产率的62.2mg白色固体。MS(ES)：m/z470(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.90(1H，br s)，7.56(1H，s)，5.22-5.12(1H，m)，3.92(3H，s)，3.78-3.62(1H，m)，3.08-2.80(3H，m)，2.75-2.50(2H，m)，2.44(6H，s)，2.41-2.26(2H，m)，2.25-2.05(4H，m)，1.70-1.46(4H，m)。
实例244：合成2-[(3R)-12-[[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-229)
合成化合物244.2.在室温下在氮气下向4，4-二氟哌啶盐酸盐(1.58g，10.0mmol，1.00当量)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.56g，10.0mmol，1.0当量)、乙酸(0.5mL，2.00当量)和NaBH(OAc)3(4.24g，20mmol，2.0当量)。在周围温度下搅拌所得溶液24小时。用1M NaOH水溶液将溶液的pH值调整到12并用3×50mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加于使用DCM/MeOH(80∶1到50∶1)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所需244.2(2.0g)。
合成化合物244.3.在60℃下搅拌244.2(200mg，0.77mmol，1.00当量)与盐酸(4M，6mL)于30mL THF中的混合物24小时。在真空下浓缩所得混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整到8并用5×50mL二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到150mg(90％)呈淡黄色油状的244.3。
合成化合物244.4.向244.3(100mg，0.46mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(53mg，1.40mmol，3.00当量)并在室温下搅拌所得溶液3小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用4×50mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到80mg(79％)呈白色固体状的244.4。
合成化合物244.5.在室温下向含有244.4(100mg，0.46mmol，1.00当量)于无水二氯甲烷(20mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加4-硝基苯甲酰氯(170mg，0.92mmol，2.00当量)，随后添加碳酸氢钠(115mg，1.37mmol，3.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol，0.10当量)。在周围温度下搅拌所得混合物4小时。完成后，用水稀释所得混合物并用DCM萃取，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法，用DCM/MeOH(50：1到30∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的相应244.5(120mg)。
合成化合物244.6.在室温下向含纯化合物244.5(368mg，1.0mmol，1.0当量)的MeOH/THF/水(4mL/4mL/2mL)混合物中添加LiOH·H2O(126mg，3.0mmol，3.0当量)并搅拌1小时。在真空中蒸发后，用水稀释残余物并用1M盐酸酸化到pH6并用DCM萃取，用盐水洗涤并干燥，在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的244.6(200mg)。
合成化合物244.7.在搅拌下向在0℃下冷却的21.3(19.0g，74.59mmol，1.00当量)于丙酮(500mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂直到醇完全消耗为止。用水稀释所得溶液，用饱和NaHSO3水溶液洗涤并用3×800mL EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到18.0g(粗物质)呈黄色固体状的244.7。MS(ES)：m/z269及271(M+H)+。
合成化合物244.8.在氮气下将冷却到O℃的244.6(250mg，1.14mmol，1.20当量)于蒸馏THF(10mL)中的溶液置于用氮气惰性氛围净化并维持的100mL三颈圆底烧瓶中。在此之后在此温度下在搅拌下逐滴添加NaHMDS(0.25mL，2M THF溶液)。添加244.7(120mg，0.45mmol，1.00当量)于5mL THF中的溶液并在0℃下搅拌所得溶液2小时。通过过滤收集所形成的固体并依序用THF、MTBE洗涤，随后在高真空下干燥，得到150mg(粗物质)呈红色固体状的244.8。
合成化合物I-229.在室温下在氮气下向244.8(200mg，粗物质)于蒸馏DMF(10mL)中的溶液中依序添加HATU(98mg，0.26mmol，1.20当量)、NH4Cl(29mg，0.54mmol，1.20当量)和DIEA(109mg，0.84mmol，2.00当量)。在此温度下搅拌所得混合物4小时，用水稀释并用DCM萃取。在真空中浓缩有机层后。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18 5μm，19*150mm；流动相：含0.05％NH3HCO3的水和CH3CN(35％CH3CN在10分钟内升到65％)：流速：20mL/min；在254nm下UV检测。收集含有产物的洗脱份并在减压下蒸发并冻干过夜，得到56mg呈白色固体状的I-229。MS(ES)：m/z451(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，5.22-5.08(m，1H)，3.77-3.65(m，1H)，3.09-2.84(m，3H)，2.72-2.62(m，5H)，2.52-2.45(m，1H)，2.32-2.13(m，4H)，1.90-1.81(m，6H)，1.60-1.45(m，4H)。
实例245：合成(R)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(哌啶-1-基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-218)和实例246：合成(S)-2-羟基-3-((R)-4-(((1r，4R)-4-(哌啶-1-基)环己基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)丙酰胺(I-217)
合成化合物245.3.以类似于合成化合物236.4的方式由25.1和反-4-(哌啶-1-基)环己-1-醇制备化合物245.3。分离出37％总产率的0.5g黄色油状物。
合成化合物245.8.以类似于由98.3合成I-87的方式由245.3制备化合物245.8。分离出14％总产率的0.1g白色固体。
合成化合物I-218和I-217.通过制备型手性HPLC在以下条件(吉尔森)下分离245.8(100mg，0.22mmol，1.00当量)的对映异构体：柱：CHIRALPAK OJ-H，2*25cm；流动相：己烷(0.1％DEA)和IPA(0.2％DEA)，梯度：(在23分钟内保持10％IPA)；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。分离出20mg I-218(tR＝12.05分钟，100％ee，2％总产率)和22mg I-217(tR＝19.24分钟，100％ee，2％总产率)，两者皆呈白色固体状。通过手性HPLC在以下条件(岛津)下测定两种异构体的ee值：柱：Chiralpak AD-3，0.46*15cm，3μm(DAICEL)；流动相：己烷(0.1％TEA)∶IPA＝90∶10；在254nm下UV检测。流速：1.0mL/min。
实例245：I-217的分析数据：MS(ES)：m/z445(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.45(1H，s)，5.29-5.21(1H，m)，4.14(1H，dd)，3.65-3.50(1H，m)，3.20-3.05(1H，m)，3.02-2.89(1H，m)，2.80-2.41(8H，m)，2.40-2.20(2H，m)，2.07(2H，d)，1.80-1.40(10H，m)。
实例245：I-218的分析数据：MS(ES)：m/z445(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.45(1H，s)，5.28-5.18(1H，m)，4.06(1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，3.75-3.62(1H，m)，3.20-3.05(1H，m)，3.04-2.89(1H，m)，2.75-2.60(5H，m)，2.60-2.48(1H，m)，2.45-2.25(4H，m)，2.06(2H，d)，1.80-1.45(10H，m)。
实例247：合成(12S)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(I-233)
合成化合物247.1.在室温下在氮气下向202.9(134mg，0.50mmol，1.00当量)于无水DCM中的溶液中添加NH4Cl(160mg，3.Ommol，3.0当量)、HATU(228mg，0.6mmol，1.2当量)和DIEA(129mg，1.0mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时并用水稀释并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱，用DCM/MeOH(80∶1到50∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的所需247.1(120mg，90％)。
合成化合物I-233.在0℃下在氮气下向247.1(75mg，0.20mmol，1.00当量)和反-4-(二甲基氨基)环己醇(32mg，0.22mmol，1.1当量)于5mL蒸馏THF中的溶液中逐滴添加NaHMDS(2M THF溶液，0.66mmol，0.33mL)。在此温度下搅拌所得溶液30分钟并用水淬灭并用4×50mL二氯甲烷萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(70mg)：柱：XBridge Shield RP18OBD5μm，19*150mm；流动相：含0.01％NH4HCO3的水和乙腈(在10分钟内10％-35％)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。此产生8.5mg呈白色固体状的I-233。MS(ES)：m/z375(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CDC13)：δ8.49(1H，s)，5.66-5.58(1H，m)，5.48-5.41(1H，m)，5.25-5.21(1H，m)，3.33-3.25(1H，m)，3.15-2.91(3H，m)，2.89-2.63(2H，m)，2.55(6H，s)，2.46-2.36(2H，m)，2.26-2.10(3H，m)，2.10-1.98(1H，m)，1.61-1.60(4H，m)。
实例248：合成(12S)-3-[[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(I-236)
合成化合物248.1.在0℃下在氮气下在搅拌下向反-4-(4，4-二氟哌啶-1-基)环己-1-醇(60mg，0.27mmol，1.11当量)于蒸馏THF(5mL)中的溶液中逐滴添加NaHMDS(2M THF溶液，0.37mL，3.00当量)。在此温度下通过注射器向其中添加202.9(66mg，0.25mmol，1.00当量)于2mL THF中的溶液。在0℃下搅拌所得溶液5分钟。接着用水淬灭反应物并用1M盐酸将溶液的pH值调整到约5.0并用4×20mL二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩，得到100mg(粗物质)呈淡黄色固体状的252.1。
合成化合物248.2.在0℃下向248.1(100mg，粗物质)于5mL DCM中的溶液中逐滴添加草酰二氯(250mg，5.00当量)，随后在氮气下添加DMF(1滴)。在室温下搅拌所得溶液1小时并在减压下浓缩，得到110mg(粗物质)呈淡黄色固体状的248.2。
合成化合物I-236.向248.2(110mg，粗物质)于5mL DCM中的溶液中逐滴添加30mL氨溶液。用4×50mL二氯甲烷萃取溶液并合并有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(60mg)：柱：XBridge ShieldRP18OBD5μm，19*150mm；流动相：含0.01％NH4HCO3的水和乙腈(在12分钟内10％-33％)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。此产生9.2mg呈白色固体状的I-236。MS(ES)：m/z451(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5-35-5.15(1H，m)，3.27-3.25(1H，d，J＝6.0Hz)，3.05-2.97(3H，m)，2.89-2.60(6H，m)，2.33-2.22(2H，m)，2.20(1H，d)，2.19-1.85(7H，m)，1.75-1.57(4H，m)。
实例249：合成2-[(3R)-10-(苯基氨基)-12-[[(1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-232)
以类似于合成化合物I-222的方式由242.1制备化合物I-232。分离出由242.1制备的总产率为13％的27.8mg白色固体。MS(ES)：m/z466(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.70(2H，d)，7.32(2H，t)，7.00(1H，t)，5.18-5.05(1H，m)，3.65-3.50(1H，m)，2.95-2.85(2H，m)，2.82-2.71(2H，m)，2.60-2.46(7H，s)，2.38-2.28(2H，m)，2.15-1.98(4H，m)，1.62-1.40(4H，m)。
实例250：合成2-[(3R)-12-([4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]环己基]氧基)-7-硫杂-9，11-二氮杂三环[6.4.0.0[2，6]]十二碳-1(8)，2(6)，9，11-四烯-3-基]乙酰胺(I-227)
合成化合物250.5.以类似于由4，4-二氟哌啶盐酸盐合成243.5的方式由(R)-3-甲基吗啉制备化合物250.5。分离出22％总产率的350mg淡黄色固体。
合成化合物250.7.通过手性制备型HPLC在以下条件(吉尔森Gx281)下分离外消旋体250.5(350mg)的对映异构体：柱：Chiralpak IC，2*25cm，5μm；流动相：己烷：EtOH＝50∶50；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。收集第二峰洗脱份并在减压下蒸发，得到200mg具有99.7％ee的呈淡黄色固体状的250.7。通过手性HPLC在以下条件下测定ee值：柱：Lux Cellulose-4，0.46*15cm，5μm；流动相：己烷(0.1％TEA)：EtOH＝70∶30；流速：1.0mL/min；在254nm下UV检测。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(d，2H)，8.19(d，2H)，4.98-4.82(m，1H)，3.92-3.50(m，3H)，3.40-3.15(m，1H)，2.95-2.40(m，3H)，2.21(br s，2H)，1.98-1.75(m，2H)，1.68-1.30(m，5H)，0.95(br s，3H)。
合成化合物250.8.以类似于合成244.6的方式由250.7制备化合物250.8。分离出110mg(96％)淡黄色固体。
合成化合物I-227.以类似于合成化合物I-229的方式由244.7和250.8制备化合物I-227。MS(ES)：m/z 431(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.49(1H，s)，5.32-5.18(1H，m)，3.88-3.76(2H，m)，3.72-3.58(2H，m)，3.30-3.28(1H，m)，3.20-3.02(1H，m)，3.02-2.65(6H，m)，2.62-2.50(1H，m)，2.40-2.19(4H，m)，2.05-1.92(1H，m)，1.90-1.40(5H，m)，1.04(3h，d)。
实例251：合成(12S)-3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酰胺(I-230)
向247.1(50mg，0.19mmol，1.00当量)和反-1-N，1-N-二甲基环己烷-1，4-二胺二盐酸盐(80mg，0.37mmol，2.00当量)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(79mg，0.57mmol，3.0当量)并在80℃下在油浴中搅拌所得溶液过夜。滤出固体并用DCM洗涤。在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(50mg)：柱：XBridge Shield RP18OBD 5μm，19*150mm；流动相，含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(20％CH3CN在10分钟内升到40％)；流速：15mL/min；在254nm下UV检测。此产生21.5mg(31％)呈白色固体状的I-230。MS(ES)：m/z 374(M+H)+。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.26(s，1H)，7.45(s，1H)，6.97(s，1H)，5.98-5.96(d，2H)，4.05-4.01(m，1H)，3.08-3.06(m，2H)，2.85-2.82(m，2H)，5.59-2.51(m，1H)，2.17-2.13(m，6H)，2.05-2.03(m，3H)，1.84-1.76(m，3H)，1.49-1.26(m，4H)。
实例252：合成(12S)-3-[[(1r，4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-甲酸(I-234)
合成化合物252.1.在0℃下在氮气下通过注射器向反-4-吗啉基环己醇(122.3mg，0.66mmol，1.1当量)于5mL蒸馏THF中的溶液中逐滴添加NaHMDS(2M THF溶液，0.33mL，1.1当量)。接着在此温度下添加含204.9(200mg，0.6mmol，1.0当量)的3mLTHF并搅拌30分钟。反应完成后，用饱和NH4Cl水溶液稀释反应混合物并用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，用DCM/MeOH/NH4OH(80∶1∶0.01到50∶1∶0.01)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的所需产物252.1(140mg)。
合成化合物252.2.用氮气使化合物252.1(140mg，0.292mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(42.5mg，0.437mmol，1.5当量)、Pd2dba3(14.3mg，0.015mmol，0.05当量)、Xantphos(18.1mg，0.030mmol，0.10当量)、Cs2CO3(286mg，0.876mmol，3.0当量)于8mL二噁烷中的混合物脱气三次。在100℃下搅拌所得混合物2小时。在真空下浓缩反应混合物并用水稀释残余物并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，用DCM/MeOH/NH4OH(80∶1至30∶1∶0.01)纯化，得到呈黄色半固体状的所需252.2(130mg，90％纯度)。
合成化合物252.3.在室温下向溶解于THF/MeOH/水(3∶3∶1.5mL)混合物中的化合物252.2(130mg，90％纯度)中添加LiOH·H2O(40mg)，随后在此温度下搅拌4小时。在减压下浓缩所得溶液。用3mL水稀释残余物，用1M盐酸酸化到pH 5并用CHCl3/IPA(v/v∶3∶1)萃取四次。干燥合并的有机层并在真空中蒸发，得到100mg呈黄色固体状的粗制252.3。
合成化合物I-234.向252.3(60mg，0.12mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(5mL)中的混合物中添加NH4Cl(19.08mg，0.36mmol，3.08当量)、HATU(54.7mg，0.14mmol，1.23当量)和DIEA(33.4mg，0.26mmol，2.21当量)并在室温下在氮气下搅拌3小时。用5mL H2O稀释所得溶液并用3×20mL DCM萃取并在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(56mg)：柱：XBridge Shield RP18OBD 5μm，19*150mm；流动相，含0.01％NH4HCO3的水和乙腈(在10分钟内10％-35％)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。此产生12.5mg(21％)呈白色固体状的产物I-234。MS(ES)：m/z 512(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.90(s，1H)，7.57(s，1H)，5.22-5.10(m，1H)，3.90(s，3H)，3.75-3.50(m，5H)，3.02-2.95(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.70-2.58(m，5H)，2.50-2.41(m，3H)，2.25-2.08(m，5H)，1.70-1.56(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)。
实例253：合成3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6，12-三氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2(7)，3，5-四烯-12-磺酰胺(I-238)
将冷却到0℃的178.3(盐酸盐)(50mg，约75纯度)于无水DCM(5mL)中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。接着添加胺磺酰氯(26mg，0.23mmol，1.50当量)，随后添加TEA(45mg，0.44mmol，2.96当量)并在此温度下在氮气下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(60mg)：柱：XBridge Shield RP18OBD 5μm，19*150mm；流动相：含0.01％NH4HCO3的水和乙腈(梯度：在10分钟内20％-24％CH3CN)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。此产生10.7mg(17％)呈白色固体状的I-238。MS(ES)：m/z 412(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(1H，s)，5.26-5.15(1H，m)，4.51(2H，s)，3.52(2H，t)，3.03(2H，t)，2.43-2.25(9H，m)，2.03(2H，d)，1.67-1.45(4H，m)。
实例254：合成12-甲基-3-[[(1r，4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-甲酰胺(I-237)
合成化合物254.2.向3-氧代基环己烷-1-甲酸乙酯(2.0g，11.75mmol，1.00当量)和乙-1，2-二醇(875mg，14.10mmol，1.20当量)于甲苯(30mL)中的溶液中添加TsOH(0.2g)并在110℃下在油浴中搅拌所得溶液12小时。冷却后，接着用水淬灭反应物并用3×60mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)的硅胶柱上，得到1.7g(68％)呈淡黄色油状的254.2。
合成化合物254.3.在氮气下通过注射器向冷却到-78℃的254.2(1.7g，7.93mmol，1.00当量)于蒸馏THF(30mL)中的溶液中添加新鲜制备的LDA(1.02g，9.52mmol，1.20当量)。搅拌30分钟后，添加CH3I(3.92g，27.62mmol，3.50当量)并在-40℃下搅拌所得溶液2小时。接着用水淬灭反应物并用3×60mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)的硅胶柱上，得到1.7g(94％)呈淡黄色油状的254.3。
合成化合物254.4.在含有254.3(1.7g，7.45mmol，1.00当量)于丙酮(30mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加盐酸(4M，5mL)并在70℃下在油浴中搅拌所得溶液4小时。冷却到室温后，接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用3×60mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶15)的硅胶柱上，得到1.0g(73％)呈淡黄色油状的254.4。
合成化合物254.7.以类似于合成207.4的方式由254.4制备化合物254.7。分离出38％总产率的180mg淡黄色液体。
合成化合物254.8.在0℃下在氮气下用含NaHMDS(0.25mL，1.50当量)的6mL蒸馏THF处理反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(76mg，0.41mmol，1.20当量)20分钟。接着通过注射器添加254.7(100mg，0.32mmol，1.00当量)于无水THF(3mL)中的溶液。在此温度下搅拌1小时，接着用水淬灭反应物并用3×20mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上，得到45mg(30％)呈白色固体状的254.8。也获得76mg呈白色固体状的副产物254.9。
合成254.10.向254.8(40mg，0.09mmol，1.00当量)于甲醇/THF/水(3/3/3mL)中的溶液中添加LiOH(8.4mg，0.35mmol，4.00当量)并在室温下搅拌所得溶液过夜。用10mL水稀释所得溶液，用1M盐酸酸化并用3×20mL乙酸乙酯萃取。合并有机层且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到30mg(粗物质)呈白色固体状的254.10。
合成化合物I-237.以类似于合成I-13的方式由254.10制备化合物I-237。分离出57％产率的12mg白色固体。MS(ES)：m/z 431(M+H)+。1H-NMR：(300MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，5.32-5.15(m，1H)，3.80-3.68(m，4H)，3.50(d，1H)，3.02-2.89(m，2H)，2.82(d，1H)，2.71-2.69(m，4H)，2.49-2.18(m，4H)，2.10(d，2H)，1.98-1.85(m，1H)，1.75-1.40(m，4H)，1.31(s，3H)。
实例255：合成2-(3-[[4-(二甲基氨基)环己基]氧基]-11-氧杂-8-硫杂-4，6-二氮杂三环[7.4.0.0[2，7]]十三碳-1(9)，2，4，6-四烯-12-基)乙-1-醇(I-219)
合成化合物255.1.在氮气下向冷却到-78℃的221.8(260mg，0.83mmol，1.00当量)于蒸馏THF(10mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(25％己烷溶液，2.0g，3.52mmol，4.24当量)。使所得溶液升温到-30℃并搅拌2小时。反应的TLC分析指示起始1完全消耗。接着用水淬灭反应物并用3×50mL乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/4)的硅胶柱上，得到190mg(84％)呈白色固体状的255.1。
合成化合物255.2.在0℃下向255.1(190mg，0.70mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加SEMC1(140mg，0.84mmol，1.32当量)和DIEA(180mg，1.39mmol，1.98当量)。在室温下搅拌所得溶液2.5小时并通过添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭并用3×50mL乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅胶柱上，得到250mg(89％)呈无色油状的所需255.2。
合成化合物255.3.在0℃下在氮气下用含反-4-(二甲基氨基)环己-1-醇(143mg，1.00mmol，2.00当量)的蒸馏THF(8mL)处理氢化钠(60％，100mg，2.50mmol，5.0当量)。接着添加255.2(200mg，0.50mmol，1.00当量)并在60℃下再搅拌所得溶液1小时。冷却后，接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用3×60mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上，得到190mg(75％)呈白色固体状的所需255.3。
合成化合物I-219.在0℃下向255.3(190mg，0.37mmol，1.00当量)于甲醇(6mL)中的溶液中添加盐酸(37％，0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩后，由1M盐酸酸化反应混合物并用DCM萃取并在真空中蒸发。通过制备型HPLC在以下条件(沃特世)下纯化粗产物(190mg)：柱：XBridge Shield RP18OBD 5μm，19*150mm；流动相：含0.01％NH4HCO3的水和乙腈(在10分钟内10％-33％CH3CN)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。此产生21.7mg(15％)呈白色固体状的I-219。MS(ES)：m/z 378(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.50(1H，s)，5.35-5.15(1H，m)，4.92(2H，s)，3.95-3.86(1H，m)，3.82-3.72(2H，m)，3.10(1H，d)，2.80-2.70(1H，m)，2.70-2.58(1H，m)，2.47(6H，s)，2.36(2H，d)，2.10(d，2H)，1.98-1.82(2H，m)，1.72-1.50(4H，m)。
实例256：合成2-((R)-4-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-231)
以类似于合成化合物I-222的方式由242.1制备化合物I-231，其中用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺。分离出由242.1制备的总产率为0.4％的5.4mg灰白色固体。MS(ES)：m/z 564(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.40(2.3H，brs)，7.58(2H，d)，7.00(2H，d)，5.25-5.08(1H，m)，3.75-3.65(1H，m)，3.10-2.82(16H，m)，2.75-2.60(5H，m)，2.52-2.48(2H，m)，2.30-2.12(5H，m)，1.80-1.60(4H，m)。
实例257：合成2-(4-(((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-206)
以类似于合成化合物I-231的方式由214.1和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备化合物I-205。分离出由214.1制备的总产率为8％的12.1mg灰白色固体。MS(ES)：m/z 564(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.47(2H，d)，7.60(2H，m)，6.90(2H，d)，5.18-5.02(1H，m)，3.70-3.45(3H，m)，3.13-3.09(4H，m)，3.05-2.70(3H，m)，2.65-2.42(6H，m)，2.37(6H，s)，2.30-1.98(9H，m)，1.65-1.30(4H，m)。
实例258：合成4-(((1r，4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6，8-二氢-5H-吡喃并[4′，3′∶4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-241)
合成化合物258.2.在0℃下在氮气下向258.1(5.0g，27.28mmol，1.00当量，94％)于新鲜蒸馏苯(30mL)中的溶液中添加2-氧代基乙酸乙酯(6.13g，30.0mmol，1.1当量)，随后添加0.7M ZnCl2-THF(16.40mmol，23.40mL，0.60当量)。在室温下搅拌所得溶液72小时。起始二烯完全消耗后，在减压下浓缩反应溶液，用1M HCl溶液洗涤残余物并用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。通过硅胶柱用EtOAc/PE(1∶30到1∶10)纯化残余物，得到3.4g(73％)呈淡黄色油状的所需258.2。
合成化合物258.3.在室温下在氮气下在含有258.2(2.0g，11.75mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(50mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加钯/活性碳(10％，200mg)。接着引入H2(g)并脱气三次。在周围温度下搅拌所得溶液12小时。通过过滤滤出固体并用EtOAc(3次)洗涤。在减压下浓缩滤液并通过硅胶柱用EtOAc/PE(1∶20)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的所需258.3(1.62g，80％)。
合成化合物258.5.在氮气下向258.3(1.62g，9.4mmol，1.00当量)于乙醇(60mL)中的溶液中依序添加S(361mg，11.28mmol，1.20当量)、2-异氰基乙酸乙酯(1.28g，11.28mmol，1.20当量)、吗啉(1.23g，14.1mmol，1.50当量)。在50℃下在油浴中搅拌所得混合物4小时。在真空中蒸发所得混合物，用水稀释并用3×80mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶30到1∶15)的硅胶柱上，得到呈淡黄色固体状的258.5(1.3g，46％)。区位异构体258.4为反应副产物。
合成化合物258.6.在140℃下在氮气下在油浴中加热258.5(800mg，2.67mmol，1.00当量)和乙酸甲脒(2.78g，26.7mmol，10.0当量)于甲酰胺(20mL)中的溶液2小时。冷却所得溶液并用水稀释并用3×50mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(100/1)的硅胶柱上，得到130mg呈白色固体状的258.6。用4×50mL CHCl3/IPA(v/v∶3∶1)萃取水相，干燥并在减压下浓缩，得到约400mg呈棕色固体状的酰胺258.7。
合成化合物258.8.在室温下向258.6(130mg，0.46mmol，1.00当量)于无水CH3CN(10mL)中的混合物中添加POCl3(355mg，2.32mmol，5.00当量)并在85℃下在油浴中搅拌所得混合物3小时。浓缩反应混合物以去除过量POCl3并用EtOAc稀释。将混合物倾倒于冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中并用3×50mL乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机层并在减压下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)的硅胶柱上，得到90mg(65％)呈白色固体状的258.8。
合成化合物258.9.在室温下将258.8(90mg，0.30mmol，1.00当量)与反-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐(92.6mg，0.36mmol，1.20当量)的混合物置于50mL圆底烧瓶中。接着添加碳酸钾(124mg，0.90mmol，3.00当量)并在78℃下在氮气下在油浴中搅拌所得混合物12小时。冷却后，用水稀释所得溶液并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(1/10)的硅胶柱上，得到100mg(74％)呈白色固体状的258.9。
合成化合物258.10.在室温下向258.9(100mg，0.224mmol，1.0当量)于THF/MeOH/水(4/4/2mL)的混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(38mg，0.896mmol，4.0当量)。在周围温度下搅拌所得溶液4小时并在减压下浓缩，得到约100mg呈淡黄色固体状的258.10。
合成化合物I-241.在室温下向含化合物258.10(100mg，粗物质)的6mL蒸馏DMF中依序添加NH4Cl(20mg，0.372mmol)、HATU(128mg，0.336mmol)和DIEA(48mg，0.372mmol)并在氮气下搅拌4小时。完成后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱用DCM/MeOH(50∶1到30∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物I-241(45mg)。MS(ES)：m/z 418(M+H)+。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.29(1H，s)，7.40(s，2H)，6.10(d，1H)，4.90(dd，2H)，4.16(dd，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.56(brs，4H)，3.25-3.05(m，2H)，249(brs，4H)，2.30-2.12(m，1H)，2.00(d，2H)，1.86(d，2H)，1.55-1.20(m，4H)。
实例259：IRAK-4分析
分析材料
由50mM HEPES(pH 7.5)和0.0015％Brij-35制备1×激酶碱缓冲液。由100mMHEPES(pH 7.5)、0.015％Brij-35、0.2％3号涂布试剂和50mM EDTA制备终止缓冲液。
用100％DMSO将测试化合物稀释到反应中的最终所需最高抑制剂浓度的50×。将100μl此化合物稀释液转移到96孔板的孔中。举例来说，如果IC50测定中的所需最高抑制剂浓度为100μM，那么在此步骤中制备5000μM化合物DMSO溶液。
通过将30μl到60μl 100％DMSO转移到下一孔中并依此类推以得到总共10种浓度来连续稀释测试化合物。于同一96孔板中将100μl 100％DMSO添加到两个空孔中以达成无化合物对照和无酶对照。
将新96孔板标记为中间培养板。将5μl化合物连续稀释液从来源培养板转移到中间培养板的相应孔中。将45μl1×激酶碱缓冲液(KB缓冲液)添加到中间培养板的各孔中。将所述中间培养板置于震荡器上10分钟。
将各孔5μl从96孔中间培养板转移到384孔板，一式两份。举例来说，将96孔板的A1转移到384孔板的A1和A2。将96孔板的A2转移到384孔板的A3和A4，依此类推。
添加含IRAK4和DTT的1×激酶碱缓冲液中。2.5×酶混合物含有8.8nM IRAK4和5mM DTT。
添加含肽8、ATP、MgCl2和MnCl2的1×激酶碱缓冲液。2.5×肽混合物含有3.75μM肽8、92.5μM ATP、12.5mM MgCl2和2.5mM MnCl2。
分析培养板已含有5μl含化合物的10％DMSO。将10μl2.5×酶溶液添加到384孔分析培养板的各孔中，除了无酶对照孔。反应中IRAK4的最终浓度为3.5nM。将10μl1×激酶碱缓冲液添加到分析培养板的无酶对照孔中。在室温下培育10分钟。
将10μl2.5×肽溶液添加到384孔分析培养板的各孔中。肽8和ATP的最终浓度分别为1.5μM和37μM。在28℃下培育40分钟。将25μl终止缓冲液添加到终止反应中。用测径规收集数据。
由测径规程序复制转化％数据。将转化％值转化为抑制百分比值。抑制百分比＝(最大值-转化％)/(最大值-最小值)*100，其中“最大值”意指DMSO对照的转化％本且“最小值”意指无酶对照的转化％。
表3A、3B和3C展示在IRAK-4活性抑制分析中本发明所选化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有标为“A”的活性的化合物提供≤5μM的IC50；具有标为“B”的活性的化合物提供5-20μM的IC50；具有标为“C”的活性的化合物提供20-50μM的IC50；并且具有标为“D”的活性的化合物提供≥50μM的IC50。“NA”表示“未分析”。
表3A.IRAK-4活性抑制数据
表3B.IRAK-4活性抑制数据(续)
表3C.IRAK-4活性抑制数据(续)
还分析所提供的化合物作为IRAK-1的抑制剂。在某些实施例中，所提供的化合物以≤5μM的IC50抑制IRAK-1。在一些实施例中，所提供的化合物以5-20μM的IC50抑制IRAK-1。在其它实施例中，所提供的化合物以20-50μM的IC50抑制IRAK-1。
还在一组334种激酶中分析所提供的化合物并发现对于IRAK4具有高选择性。还分析所提供的化合物对MRC5细胞中IL-1诱导的IRAK1降解、人类全血中的LPS和R848(TLR-7促效剂)诱导的细胞因子表达的抑制，并发现在那些分析中为有效抑制剂。
还使用反应生物学放射性激酶分析来分析所提供的化合物以测定其对IRAK-4的Ki。发现本发明某些化合物的Ki值在约1nM到约100nM范围内。
实例260：细胞因子产生分析
还在THP-1细胞、人类周边血液单核细胞(hPBMC)和全血中在LPS(脂多糖)或R848(TLR-7促效剂)诱导的细胞因子(TNFα和IL8)产生分析中分析所提供的化合物。用于THP-1细胞中的此分析的例示性方案如下。
在RPMI培养基1640(英杰(Invitrogen)，目录号A10491-01)、含有100U/mL青霉素的10％胎牛血清(英杰，目录号10099141，批号8172882)、100μg/mL链霉素(英杰，目录号15140-122)和50μM 2-巯基乙醇(英杰，目录号21985023)中培养来自ATCC的THP-1细胞(TIB-202)。使用LPS-EK超纯(英杰(Invivogen)，目录号tlrl-peklps)诱导IL8和TNFα产生，根据制造商说明书，由IL8HTRF试剂盒(浠思生物公司(Cisbio)，目录号62IL8PEB)和TNFαHTRF试剂盒(浠思生物公司，目录号62TNFPEB)在细胞培养物上清液中检测IL8和TNFα产生。在96孔分析培养板中以每孔100,000个细胞培养细胞，并将用最终0.3％DMSO稀释的化合物与细胞一起预培育1小时，随后用300ng/mL LPS刺激。在5小时时针对TNFα和IL8产生测量细胞上清液中的细胞因子产生，并且在16小时时针对IL8产生和细胞存活力的评估进行测量。
表4展示本发明所选化合物在TNFα和IL8产生分析中的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有称为“A”的活性的化合物提供≤0.5μM的IC50；具有称为“B”的活性的化合物提供0.5-1.0μM的IC50；具有称为“C”的活性的化合物提供1.0-5.0μM的IC50；并且具有称为“D”的活性的化合物提供≥5μM的IC50。“NA”表示“未分析”。
表4.TNF和IL8产生分析
实例261：体内LPS诱导的细胞因子产生模型
还在大鼠中在体内功效模型中针对抑制LPS介导的细胞因子产生评估本发明化合物。用于此分析的例示性方案如下。
将待测试药物调配于含10％HP-β-CD的生理盐水中以用于腹膜内注射。将雄性瓦斯特大鼠(Wistar rat)(180-220g)分为8组；除了原始组以外，每组如下随机具有10只大鼠，并且使所有组中的大鼠(A组到H组)禁食过夜。
在LPS/PBS攻击前30分钟腹膜内给与媒剂或药物。如所指示通过尾静脉静脉内注射LPS或PBS。在LPS攻击后1小时和2小时通过眼眶后穿刺通过使用涂有肝素生理盐水(5Uml/1)的5mL管来收集1-2mL血液。收集血浆并将其于-80℃下冷冻直到通过ELISA分析TNF-α为止。各分析对总共150个样品进行针对药物暴露的LC/MS生物分析。
实例262：hPBMC或全血中的体外LPS/R848/CpG诱导的细胞因子产生分析
还在体外LPS/R848/CpG诱导的细胞因子产生分析中研究本发明化合物。例示性方案如下。
全血(LPS)：通过将全血以1∶1的比率组合于无血清培养基中来制备13mL全血溶液。根据培养板布局图(map)用每孔130μl细胞悬浮液将细胞接种于96孔板中。将9μl 30mM化合物溶液添加到指定列的孔中，接着制备具有4×稀释度的连续溶液。即，将9μL 100％DMSO添加到其余各孔中并从高一级浓度溶液取出3μL化合物溶液并与DMSO充分混合。对于第二化合物母板，将196μL生长培养基(无血清培养基)添加到各孔中并添加来自第一化合物母板的4μL化合物溶液并与培养基混合。根据培养板布局图通过将20μL化合物和在第二母板中制备的对照溶液添加到各孔中来处理细胞0.5小时。用a)0.1μg/mL LPS刺激细胞过夜以进行全血分析；b)0.01μg/mL LPS刺激细胞过夜以进行PBMC分析。用密封膜密封培养板并在4℃下以3000rpm离心所述培养板5分钟。转移上清液，并将100μl工作捕捉抗体溶液添加到各孔中。密封培养板并在室温下培育过夜。用生物素标记IL-6、IFN-α或TNF-α检测抗体：将100μL检测抗体溶液添加到各孔中。覆盖培养板并在室温下培育2小时。将100μL抗生蛋白链菌素-HRP溶液添加到各孔中。覆盖培养板并在室温下在黑暗中培育20分钟。将100μL底物溶液添加到各孔中。在室温下在黑暗中培育20分钟。将50μL终止溶液添加到各孔中。轻敲培养板以确保充分混合。立即使用设定为450nm的微量培养板读取器测定各孔的光学密度，并且如果不能进行波长校正，那么还在540nm或570nm下读取以进行校正。
对于R848诱导或CpG诱导的分析，按照如上所述的相同程序，除了如表5中所指示，替代LPS，对于TNF-α产生使用1μM R848持续20小时，和对于全血中的INF-α产生持续5小时；对于PBMC细胞因子产生使用1μM R848持续5小时；或对于PBMC细胞因子产生使用0.5μm或0.1μM CpG或1ng/ml IL-1-β过夜。来自全血和hPBMC细胞因子产生分析的数据展示于表5a和5b中。
表5a.体外细胞因子产生分析的结果
具有称为“A”的活性的化合物提供≤0.25μM的IC50；具有称为“B”的活性的化合物提供0.25-0.5μM的IC50；具有称为“C”的活性的化合物提供0.5-1.0μM的IC50；并且具有称为“D”的活性的化合物提供≥1.0μM的IC50。
表5b.体外细胞因子产生分析的结果(续)
本发明某些化合物在大于2μM和更高药物浓度下抑制约50％的体内LPS诱导的TNF产生。
实例263：体外抑制肿瘤细胞增殖分析
还在体外肿瘤细胞增殖抑制分析中研究本发明化合物。例示性方案获自恩格(Ngo)等人“人类淋巴瘤中的致瘤活性MYD88突变(Oncogenically active MYD88 mutations inhuman lymphoma)”自然(Nature)(2011)第470卷，115-121，其以全文引用的方式并入本文中。例示性分析方案如下。
在补充有青霉素/链霉素和10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养细胞系，或对于OCI系列的细胞系，使用含20％新鲜人类血浆的伊思考夫培养基(Iscove′s medium)。在37℃下将细胞维持于5％CO2含湿气培育箱中。对所有细胞系进行工程改造以表达亲嗜性反转录病毒受体和细菌四环素抑制因子。
将DLBCL细胞系(GCB DLBCL：HT、OCI-LY8、OCI-LY19；ABC DLBCL：HLY1、HBL1、TMD8、OCI-LY3、OCI-LY10、U2932、SUDHL2、DLBCL2)一式两份以每孔50,000个细胞的密度连同作为阴性对照的DMSO，或不同浓度的本发明的各化合物一起接种于96孔板中。在药物处理后1、2和3天，通过添加3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羰基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑盐和电子偶合试剂(吩嗪硫酸甲酯(phenazinemethosulphate)；普洛麦格(Promega))来分析细胞存活力，培育3小时并使用96孔板读取器由490 nm吸光度的量来测量。所呈现的数据来源于3天药物处理。所述分析进行两次。细胞增殖分析的结果展示于图1A、1B、2、3、4和5中。
实例264：体外抑制ABC DLBCL细胞中的NFκB活性
还分析本发明化合物抑制NFκB活性的能力。按照恩格(Ngo)等人的方案(见上)。通过按照制造商的说明书(SA生物科学公司(SA Biosciences))用含有NF-kB荧火虫荧光素酶报告基因构筑体的慢病毒粒子转导反转录病毒表达MYD88-GFP构筑体的HBL1细胞。按照制造商的说明书使用双荧光素酶报告基因分析系统(普洛麦格)测量荧火虫荧光素酶活性。在微量滴定盘发光计(达因-艾斯技术公司(Dyn-Ex Technologies))上读取来自等量溶解物的发光，一式三份。如通过FACS分析在FACScalibur流动式细胞测量仪(百克顿-迪金森(Becton Dickinson))上所测定，所有读数均针对各MYD88突变体的MYD88-GFP表达的平均荧光强度进行标准化。NFκB活性抑制分析的结果描绘于图6中。
实例265：抑制ABC DLBCL细胞中的IκBα磷酸化和降解
还分析本发明化合物以测定其抑制IκBα磷酸化和降解的能力。例示性程序如下。用10μM本发明化合物处理ABC DLBCL(HBL1)细胞3小时，并通过凝胶电泳分离细胞溶解物，接着在硝基纤维素上进行蛋白质印迹法(Western blotting)以测定IκBα的磷酸化程度。此分析的结果描绘于图7中。
实例266：在BTK敲低后ABC DLBCL和GCB DLBCL细胞对IRAK抗增殖作用敏感
还分析本发明化合物以测定其以协同方式抑制BTK敲低细胞中的细胞增殖的能力。根据恩格(Ngo)等人的程序(见上)对ABC DLBCL(HBL1、TMD8、OCI-Ly10)和GCBDLBCL(OCI-Ly19、BJAB)细胞系进行BTK shRNA敲低。在经转型细胞诱导和再生长的选择后，接着用5μm浓度的本发明化合物处理各细胞系。将活GFP+细胞的百分比相对于shRNA诱导后的天数作图以测定存在于各细胞系中的BTK敲低和IRAK抑制的协同作用程度。BTK敲低实验的结果描绘于图8、9和10中。
实例267：体内鼠类IMQ诱发性牛皮癣模型
还在小鼠中在体内功效模型中评估本发明化合物对咪喹莫特(imiquimod)诱发性牛皮癣的抑制。用于此分析的例示性方案如下。
在Balb/c小鼠中通过施用咪喹莫特(IMQ)来诱发牛皮癣。在IMQ施用后第0天开始给药，其中小鼠接受一天两次图11中所指示剂量的I-67或I-92的腹膜内注射。第1天和第5到10天对动物的临床症状进行评分。
IRAK4抑制剂在IMQ诱发性牛皮癣的Balb/c小鼠模型中有效。研究结果呈现于图11中，其中皮肤起鳞程度展示于代表性小鼠的照片中。IRAK4抑制有助于减轻牛皮癣性皮肤，有效性与地塞米松(图11中的『Dex』)相当。图12呈现第5、8和10天的临床分数平均值。
实例268：人类痛风的体内鼠类气囊模型
还在小鼠中在体内功效模型中评估本发明化合物对尿酸一钠(MSU)诱发性痛风模型的抑制。用于此分析的例示性方案如下。
在Balb/c小鼠中形成无菌气囊。将I-67以10、30或100mg/kg的剂量一天两次经口投与小鼠，持续六天。在最后剂量后，使小鼠麻醉并给气囊注射尿酸一钠(MSU)悬浮液以诱发发炎反应。注射后四小时，收集气囊渗出物并测量白血球数目。
IRAK4抑制剂在MSU诱发性痛风的Balb/c小鼠模型中有效。研究结果呈现于图13中，其展示如上文所述给与I-67的小鼠的白血球计数分布。
实例269：体内鼠类胶原蛋白诱发性关节炎模型
还在小鼠中在体内功效模型中评估本发明化合物对IRAK4介导的关节炎的抑制。用于此分析的例示性方案如下。
第0天和第21天给雄性DBA小鼠免疫接种胶原蛋白并在疾病发作后随机分入各组。所述组由原始对照组、媒剂对照组、以0.1mg/kg一天两次腹膜内注射地塞米松的组、以30mg/kg一天两次腹膜内注射I-92的组、以30mg/kg一天两次腹膜内注射I-67的组和以30mg/kg经口给与I-67的两个组(一组为一天一次且另一组为一天两次)组成。除了原始对照组(其含有四只小鼠)以外，每组纳入八只小鼠。第1天称为第一处理日，并且每天评估小鼠的临床分数直到第11天为止。隔天对小鼠称重。
IRAK4抑制剂在胶原蛋白诱发性关节炎的DBA小鼠模型中有效。研究结果呈现于图14A-B中。图14A呈现腹膜内给药组的平均临床分数。左图展示直到第11天各组小鼠的平均临床分数。中间图展示依曲线下面积计算的平均临床分数，并且相对于媒剂的抑制％指示于柱状图中。右图展示第1天到第11天的平均体重变化。临床分数指示I-67和I-92与媒剂相比为有效的。所述媒剂为含有10％HPβCD的水溶液。图14B呈现经口给与I-67的各组的平均临床分数。发现一天两次经口给与的I-67与媒剂相比为有效的。所述媒剂为0.5％甲基纤维素的生理盐水溶液，并且地塞米松和原始对照组与A中相同。所示的所有组均属于同一研究。
实例270：MyD88-L265P诱发性磷酸化分析
还在HBL1细胞中评估本发明化合物对MyD88-L265P-IRAK4联合介导的IRAK1磷酸化和下游信号传导到TAK1、iκbα和p38的抑制。使用施托德(Staudt)等人“采用合成致死来治疗ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(Exploiting Synthetic Lethality for the Therapyof ABC Diffuse Large B Cell Lymphoma)”，癌症细胞(Cancer Cell)2012，21：723-737中所述的方法获得指示在I-67和I-92不存在和存在下IRAK1、TAK1、iκbα和p38磷酸化程度的蛋白质印迹法。
研究结果呈现于图15中。IRAK4抑制剂消除MyD88-L265P诱导的IRAK1、TAK1、iκbα和p38磷酸化。
实例271：NF-κβ活性抑制分析
还在ABC DLBCL细胞系中评估本发明化合物对NF-κB活性的抑制。按照施托德(Staudt)等人(2012)和恩格(Ngo)等人“人类淋巴瘤中的致瘤活性MYD88突变(Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma)”，自然(Nature)2011，470(7332)：115-9中所述和所公开的方法，使用NF-κβ反应性荧光素酶报告基因分析，所述文献各以全文引用的方式并入本文中。按照施托德(Staudt)等人(2012)和恩格(Ngo)等人(2011)的方法，通过用含有诱导性NF-κβ反应性荧光素酶报告基因构筑体的慢病毒粒子转导来用NF-κβ转录报告基因形成ABC DLBCL和GCB DLBCL细胞系。结果的读数依荧光素酶活性测量。
研究结果呈现于图16中。IRAK4抑制剂抑制Myd88L265P mut HBL1、TMD8、OCI-Ly3、OCI-Ly10细胞系中的NF-κβ活性并且在较小程度上抑制Myd88WT U2932ABC DLBCL细胞系中的NF-κβ活性。IRAK4抑制对GCB DLBCL细胞系具有极小影响或无影响。
实例272：细胞因子分泌分析
还在ABC DLBCL细胞系中评估本发明化合物对促炎性细胞因子分泌的抑制。按照恩格(Ngo)等人(2011)中所述和所公开的方法，使用IL-6和IL-10反应性ELISA分析。将用诱导性shRNA转导的细胞置于含有多西环素的培养基中并通过ELISA，按照恩格(Ngo)等人(2011)的方法测量IL-6和IL-10的浓度。或者，将未经操纵的淋巴瘤细胞置于添加有I-67或I-92的新鲜培养基中并如上所述评估细胞因子。
研究结果呈现于图17中。IRAK4抑制剂抑制HBL1、OCI-Ly3和TMD8 ABC DLBCL细胞系中IL-6的分泌；和HBL1、OCI-Ly10和TMD8 ABC DLBCL细胞系中IL-10的分泌。
实例273：人类ABC DLBCL淋巴瘤的体内鼠类肿瘤模型
还在施托德(Staudt)等人(2012)最先描述和公开的人类ABC DLBCL淋巴瘤的异种移植肿瘤模型中评估本发明化合物。通过将OCI-Ly10细胞皮下注入免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠中来建立肿瘤。一旦肿瘤达到200mm3，就以I-92开始治疗。通过在垂直的两个方向上测量肿瘤大小来监测肿瘤生长。通过使用式(1/2)(长维度)×(短维度)2计算肿瘤体积。
体内鼠类肿瘤模型研究的结果呈现于图18A-B中。化合物I-92减少异种移植肿瘤模型中的ABC淋巴瘤生长并且动物良好耐受。
实例274：细胞存活力分析
还在细胞存活力分析中评估本发明化合物。根据施托德(Staudt)等人(2012)中所报道的方法，用伊布替尼、I-67、I-92或伊布替尼与I-67或I-92的组合处理ABC DLBCL细胞系。
细胞存活力分析的结果呈现于图19中。在伊布替尼和IRAK4抑制剂(I-67或I-92)情况下，观察到通过靶向B细胞受体和MyD88介导的信号传导达成对ABC DLBCL细胞的协同杀死。
虽然已描述本发明的许多实施例，但显然，可改变基础实例以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解本发明的范围将由随附权利要求书而非通过举例方式所呈现的特定实施例界定。

Claims (39)

1.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
环A为3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0到4；
各R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1是选自下式之一：
或
两个R1基团连同介于其间的原予一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的4到7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自下列各环的任选地取代的环：3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环；
各R独立地为氢或选自下列各基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基，苯基，具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团连同介于其间的原子一起形成除所述氮外具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
环B为4到8元部分不饱和碳环稠合环；或具有1到2个选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元部分不饱和杂环稠合环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代；
m为1到4；
p为0到2；
W为N或-C(R3)-；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH-[Ar]、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
[Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
各L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R或选自下列各基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基，苯基，具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原予的4到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
两个-L2(R4)p-R4基团连同介于其间的原子一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原予的任选地取代的4到7元稠合、螺稠合或桥连双环；
其中所述化合物不选自由下列各物组成的群组：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II：
或其医药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式III：
或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式IV：
或其医药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有式V：
或其医药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式VII或VIII：
其中W1、W2、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2中的每一者各独立地为氢或氘；
或其医药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IX：
或其医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，其具有式X或XI：
或其医药学上可接受的盐。
9.根据权利要求3所述的化合物，其具有式XII：
或其医药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的化合物，其具有式XIII：
或其医药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其具有式XIV：
或其医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10到11中任一权利要求所述的化合物，其中R4为-OH或F，或其医药学上可接受的盐。
13.根据权利要求3所述的化合物，其具有式XVII：
或其医药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的化合物，其具有式XVIII：
或其医药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有式XIX：
或其医药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XXII：
或其医药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式XXIII：
或其医药学上可接受的盐。
18.根据权利要求2所述的化合物，其具有式XXIV：
或其医药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有式XXV：
或其医药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的化合物，其具有式XXVI：
或其医药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1到11和13到20中任一权利要求所述的化合物，其中n为1，并且R1为-NR2或Cy，或其医药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1到11和13到20中任一权利要求所述的化合物，其中n为1，并且R1为吗啉基，或其医药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1到11和13到20中任一权利要求所述的化合物，其中n为1，并且R1为-N(CH3)2，或其医药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1到3、7到10、13、14或16到19中任一权利要求所述的化合物，其中n为1，并且环A为经1，4-反式取代的环己基环，或其医药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1到6或18到20中任一权利要求所述的化合物，其中Rz为氢，或其医药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1到11和13到17中任一权利要求所述的化合物，其中L1为-O-，或其医药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1到11和13到17中任一权利要求所述的化合物，其中L1为-NH-，或其医药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是选自表1中所示化合物中的任一者，或其医药学上可接受的盐。
29.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
30.一种抑制患者或生物样品中的IRAK蛋白激酶的方法，其包含向所述患者投与或使所述生物样品接触根据权利要求1所述的化合物或其医药组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述IRAK蛋白激酶为IRAK-4蛋白激酶。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述IRAK蛋白激酶为IRAK-1蛋白激酶。
33.一种治疗患者中IRAK介导的病症、疾病或病状的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物或其医药组合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述IRAK介导的病症、疾病或病状是选自由下列各病组成的群组：癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢失调症、与器官移植相关的病状、免疫缺乏病症、破坏性骨骼病症、增生性病症、传染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发性血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理学免疫病状、心血管病症和CNS病症。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症或增生性病症是选自由下列各病组成的群组：脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨骼或甲状腺的良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、癌瘤，肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏病和非霍奇金氏病、乳腺肿瘤、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、郁积型顽性多发性骨髓瘤或恶性血液病(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞原淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症WM、脾脏边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤和血管内大B细胞淋巴瘤)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述MyD88驱动病症是选自由ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病组成的群组。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述IL-1驱动病症为郁积型顽性多发性骨髓瘤。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述神经退化性疾病是选自由下列各病组成的群组：阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、大脑缺血.和由外伤、谷氨酸神经毒性、缺氧、癫痫、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病引起的神经退化性疾病。
39.根据权利要求34所述的方法，其中所述炎症性病症是选自由下列各病组成的群组：眼睛病状，例如眼睛过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；以及牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的炎症性疾病，包括自体免疫血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、自体免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、大肠急躁症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、丝球体疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病变、格雷氏病、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格连氏综合症、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、问质性膀胱炎、丝球体肾炎(伴有和不伴有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、细螺旋体病肾病、青光眼、视网膜病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长停滞、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性和运动诱发性)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球增多、过敏症、过敏性反应、鼻窦炎、眼睛过敏、二氧化硅诱发性疾病、COPD(损坏、气管炎症、支气管过度反应、重塑或疾病进展减少)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发性肺损伤、肺动脉高血压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症结合全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病变、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑症、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤天疱疮、后天性大疱性表皮松解、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、隐热蛋白相关的周期性综合症CAPS和骨关节炎。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019001461A1 (zh) * 2017-06-27 2019-01-03 南京明德新药研发股份有限公司 Irak4抑制剂
CN112437665A (zh) * 2018-07-20 2021-03-02 默克专利有限公司 用于治疗及预防多发性硬化症的方法中的经取代氨基-嘧啶化合物

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
CA2808432C (en) 2010-07-23 2019-06-04 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds with thieno[2,3-d]pyrimidine core
WO2012097013A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW201728592A (zh) 2012-01-10 2017-08-16 林伯士艾瑞斯公司 Ｉｒａｋ抑制劑及其用途
AU2013202373B2 (en) * 2012-01-25 2016-04-14 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
AU2013202368B2 (en) * 2012-01-25 2016-06-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity modulating compounds
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
JP2015528801A (ja) 2012-07-11 2015-10-01 ニンバス アイリス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
BR112015014034A2 (pt) 2013-01-10 2017-07-11 Nimbus Iris Inc inibidores de irak e usos dos mesmos
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
EP2951187A1 (en) 2013-02-01 2015-12-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
WO2014194242A2 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Nimbus Iris, Inc. Flt3 inhibitors and uses thereof
WO2014194245A2 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Nimbus Iris, Inc. Cdk8 inhibitors and uses thereof
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
KR20160092991A (ko) * 2013-09-27 2016-08-05 님버스 아이리스 인코포레이티드 Irak 억제제 및 이의 용도
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
TW201605867A (zh) * 2013-11-20 2016-02-16 拜耳製藥公司 噻吩并嘧啶
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
US20160008366A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-14 Pharmacyclics Llc Btk inhibitors for the treatment of cns malignancies
AU2015335703B2 (en) 2014-10-24 2020-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole derivatives
JP2016124791A (ja) * 2014-12-26 2016-07-11 国立大学法人 千葉大学 新規化合物及びこれを有効成分とする抗ウイルス剤
CN104592248A (zh) * 2014-12-31 2015-05-06 芜湖杨燕制药有限公司 一种4-氯-6-取代噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法
EA039043B1 (ru) 2015-04-22 2021-11-25 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Пиразольные соединения и способ получения и применения данных соединений
EP3719016A1 (en) * 2015-08-04 2020-10-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
SG10201508795XA (en) 2015-10-23 2017-05-30 Agency Science Tech & Res Method for treating cancer
US11254667B2 (en) 2016-08-17 2022-02-22 Children's Hospital Medical Center Substituted imidazo[1,2-A]pyridines as IRAK 1/4 and flt3 inhibitors
US11542261B2 (en) 2016-08-17 2023-01-03 Children's Hospital Medical Center Substituted Imidazo[1,2-a]-pyridines as IRAK 1/4 and FLT3 inhibitors
WO2018081738A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Children's Hospital Medical Center Treatment of diseases associated with activated irak
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
CN108033931B (zh) * 2017-12-28 2020-03-10 山东铂源药业有限公司 一种N-Boc哌嗪的合成方法
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN113874015A (zh) 2018-12-21 2021-12-31 细胞基因公司 Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂
EP4003990A1 (en) 2019-08-30 2022-06-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds, formulations thereof, and a method for using the compounds and/or formulations
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3627766A (en) * 1968-08-02 1971-12-14 Ciba Geigy Corp 5,6,7,8-TETRAHYDRO-PYRIDO{8 4{40 ,3{40 :4,5{9 THIENO{8 2,3-d{9 PYRIMIDINES
EP1167367A1 (en) * 1999-03-30 2002-01-02 Nippon Soda Co., Ltd. Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same
WO2002088138A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Bayer Corporation Novel 4-amino-5,6-substituted thiopheno[2,3-d]pyrimidines
US20100227853A1 (en) * 2008-04-18 2010-09-09 Trustees Of Boston College Inhibitors of cyclic amp phosphodiesterases
WO2011029054A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of leukemia
WO2011072127A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Selective beta-glucuronidase inhibitors as a treatment for side effects of camptothecin antineoplastic agents

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6297238B1 (en) 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
AU2002360774A1 (en) 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Corporation 4-substituted fused heteropyrimidines and fused hetero-4-pyrimidones
US20030225098A1 (en) 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
US7547794B2 (en) * 2003-04-03 2009-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1773840B1 (de) 2004-07-23 2010-01-20 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Substituierte pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine und pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]-pyrimidine zur verwendung als inhibitoren der pda-4 und/oder tnf-alpha freisetzung
WO2006136402A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
MX2009005009A (es) 2006-11-09 2009-09-22 Ardea Biosciences Inc Compuestos heterociclicos biciclicos 4-cianofenilamino sustituidos como inhibidores del virus de inmunodeficiencia humana.
EP2296472A4 (en) * 2008-05-12 2011-06-08 Amnestix Inc COMPOUNDS FOR RHO KINASE INHIBITION AND FOR LEARNING AND REMINDERING IMPROVEMENT
AR073739A1 (es) 2008-09-10 2010-12-01 Kalypsys Inc Aminopirimidinas como inhibidores de los receptores de histamina
JP2012254939A (ja) * 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
CN110003219A (zh) 2010-07-13 2019-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物
CA2808432C (en) 2010-07-23 2019-06-04 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds with thieno[2,3-d]pyrimidine core
WO2012097013A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
AU2012340869B2 (en) * 2011-11-23 2017-03-02 Cancer Research Technology Limited Thienopyrimidine inhibitors of atypical protein kinase C
TW201728592A (zh) 2012-01-10 2017-08-16 林伯士艾瑞斯公司 Ｉｒａｋ抑制劑及其用途
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
JP2015528801A (ja) 2012-07-11 2015-10-01 ニンバス アイリス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3627766A (en) * 1968-08-02 1971-12-14 Ciba Geigy Corp 5,6,7,8-TETRAHYDRO-PYRIDO{8 4{40 ,3{40 :4,5{9 THIENO{8 2,3-d{9 PYRIMIDINES
EP1167367A1 (en) * 1999-03-30 2002-01-02 Nippon Soda Co., Ltd. Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same
WO2002088138A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Bayer Corporation Novel 4-amino-5,6-substituted thiopheno[2,3-d]pyrimidines
US20100227853A1 (en) * 2008-04-18 2010-09-09 Trustees Of Boston College Inhibitors of cyclic amp phosphodiesterases
WO2011029054A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of leukemia
WO2011072127A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Selective beta-glucuronidase inhibitors as a treatment for side effects of camptothecin antineoplastic agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANANTHAN S ET AL: "High-throughput screening for inhibitors of Mycobacterium tuberculosis H37Rv", 《TUBERCULOSIS》 *
ANDREY V. BOGOLUBSKY ET AL: "Synthesis of Thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethanamine Combinatorial Library with Four Diversity Points Supporting Information", 《JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY》 *
MODICA M ET AL: "SYNTHESIS AND BINDING PROPERTIES OF NOVEL SELECTIVE 5-HT3 RECEPTOR LIGANDS", 《BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB》 *
MOHAMMAD EMAD AZABA: "Utility of the enaminonitrile moiety in the synthesis of some biologically active thienopyrimidine derivatives", 《PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, TAYLOR&FRANCIS INC, US》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019001461A1 (zh) * 2017-06-27 2019-01-03 南京明德新药研发股份有限公司 Irak4抑制剂
CN112437665A (zh) * 2018-07-20 2021-03-02 默克专利有限公司 用于治疗及预防多发性硬化症的方法中的经取代氨基-嘧啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013207972B2 (en) 2017-06-15
AU2013207972A1 (en) 2014-07-31
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WO2013106535A1 (en) 2013-07-18
BR112014017021A2 (pt) 2017-06-13
US20130231328A1 (en) 2013-09-05
TW201728592A (zh) 2017-08-16
JP2015503618A (ja) 2015-02-02
US9212190B2 (en) 2015-12-15
WO2013106535A9 (en) 2014-09-04

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