CN106661039B - 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其用于抑制TYK2以及治疗TYK2介导的病症的方法。

Description

酪氨酸蛋白质激酶2(TYK2)抑制剂和其用途
技术领域
本发明涉及适用于抑制非受体酪氨酸蛋白质激酶2(“TYK2”)(也称为酪氨酸激酶2)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的医药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已对寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。已为广泛研究的主题的一类重要的酶为蛋白质激酶家族。
蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的较大家族。由于蛋白质激酶的结构和催化功能保守，因此认为其为从共同祖先基因演化而来的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化域。激酶可根据其磷酸化底物而分类成家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
一般来说，蛋白质激酶通过实现由核苷三磷酸到涉及信号传导路径的蛋白质受体的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调变或调控靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。对多种细胞外刺激和其它刺激作出反应，最终触发这些磷酸化事件。此类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)和纤维母细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调节相关的一或多种细胞反应。
许多疾病与通过激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
发明内容
现已发现本发明化合物和其医药学上可接受的组合物作为TYK2激酶的抑制剂有效。此类化合物具有通式I：
或其医药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。
本发明化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及TYK2激酶的信号传导路径的调节相关的多种疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病状包括本文所描述的那些疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的TYK2酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；以及比较评估新颖TYK2抑制剂或其它激酶调节因子、信号传导路径和活体外或活体内细胞因子水平。
附图说明
图1描绘使用化合物I-136的T-ALL细胞增殖抑制分析的结果。
图2描绘使用化合物I-165的T-ALL细胞增殖抑制分析的结果。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物适用作TYK2蛋白质激酶的抑制剂。
TYK2的结合袋含有多个水合位点，其中的每一个由单一水分子占据。这些水分子中的每一个具有与其相关的稳定性等级。如本文所使用，术语“稳定性等级”是指并入与各水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性等级允许对占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量测定。
将稳定性等级>2.5kcal/mol、占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。
不希望受任何特定理论束缚，据信通过抑制剂使不稳定水分子(即具有>2.5kcal/mol的稳定性等级的水分子)移位或破坏或置换稳定水(即具有<1kcal/mol的稳定性等级的水分子)使得所述抑制剂结合更紧密。因此，相比于不置换不稳定水分子的抑制剂，经设计以置换一或多个不稳定水分子(即不通过任何已知抑制剂置换的那些不稳定水分子)的抑制剂将为更紧密的结合剂，且因此为更强力抑制剂。
出人意料地发现所提供的化合物置换或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，所提供的化合物置换或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X和Y中的每一个独立地为＝C(R6)-或＝N-，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R6)-；
环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R7的实例取代；
R1和R1'中的每一个独立地为氢、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或
R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠环；
各R2独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；
R3为选自以下各者的基团：C1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R3经n个R8的实例取代；
R4为氢或任选地经取代的C1-6脂族基；
R5为选自以下各者的基团：卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代；
R6、R7和R8的各实例独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R9的各实例独立地为氧代基、C1-6羟基脂族基、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
L1为共价键或C1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换，其限制条件为当L1为共价键时，R5不为未经取代的烷基；
m为0到4；
n为0到4；
p为0到3；以及
各R独立地为氢或选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与介于其间的原子结合在一起形成4元到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，其中除了所述氮之外，另具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括在本文中一般描述且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。如本文所使用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托：1999(Sausalito:1999)和“马奇的高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编者：史密斯(Smith),M.B.和马奇(March),J.,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约：2001(New York:2001)，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所使用，术语“脂族”或“脂族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链的经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳族的单环烃或双环烃(在本文中还被称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子剩余部分具有单一连接点。除非另外说明，否则脂族基含有1到6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1到5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1到4个脂族碳原子。在另其它实施例中，脂族基含有1到3个脂族碳原子，且在又其它实施例中，脂族基含有1到2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单位，但不为芳族的单环C3-C6烃，其与分子剩余部分具有单一连接点。适合的脂族基包括(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的非支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为键结到三个或三个以上骨架原子(除氢之外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7到12个环成员和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团已在所属领域中为熟知的且包括在下文中阐述的那些基团，其中各基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子剩余部分。除非另外说明，否则桥连双环基团任选地经一或多个如关于脂族基阐述的取代基取代。或者或另外，桥连双环基团的任何可取代氮任选地经取代。示例性桥连双环包括：
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低碳烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如经N取代的吡咯烷基中))。
如本文所使用的术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文所使用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义为直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的那些取代基。
如本文所使用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5到14个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环为芳族且其中系统中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基和其类似基团的芳环系统，其可带有一或多个取代基。如本文所使用，在术语“芳基”范围内还包括芳环稠合到一或多个非芳族环的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、啡啶基或四氢萘基和其类似基团。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环数组中具有6、10或14π个共享电子；且除碳原子之外，具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式；以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳环稠合到一或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所使用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环自由基”和“杂环”可互换使用且是指稳定的5元到7元单环或7元到10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子之外具有一或多个，优选一到四个如上文所定义的杂原子。当参考杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在经N取代吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环自由基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮呯基、噁氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环自由基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包括杂环基环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所使用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文所定义，术语“部分不饱和”意图包涵具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明化合物可含有“任选地经取代的”部分。一般来说，术语“经取代”无论之前是否有术语“任选地”都意指指定部分的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另外指明，否则“任选地经取代的”基团可在基团的各可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基的组合优选为形成稳定或化学可行的化合物的那些组合。如本文所使用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其生产、检测和(在某些实施例中)其回收、纯化和用于本文所公开的一或多种目的的条件时不发生实质性改变。
“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°，-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可经R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R°取代；-CH＝CHPh，其可经R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°,-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；-SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°可如下所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5元到6元杂芳环)或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个单独出现的R°通过介于其间的原子结合在一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下所定义经取代。
R°(或通过将两个单独出现的R°与介于其间的原子结合在一起所形成的环)上的适合的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和、部分不饱和或芳环。R°的饱和碳原子的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各单独出现的R*选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂族基或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元到6元饱和、部分不饱和或芳环。结合到“任选地经取代的”基团的邻接可取代碳的适合的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各单独出现的R*选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂族基或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元到6元饱和、部分不饱和或芳环。
R*的脂族基上的适合的取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的适合的取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基、未经取代的-OPh或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环；或不管以上定义，两个单独出现的与介于其间的原子结合在一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3元到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基上的适合的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而异常毒性、刺激、过敏反应和其类似者且与合理益处/风险比相称的那些盐。医药学上可接受的盐在所属领域中为熟知的。举例来说，S.M.伯奇(Berge)等人在药学科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述医药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的那些盐。医药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和其类似盐。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐和其类似盐。其它医药学上可接受的盐包括(适当时)无毒性铵、季铵和使用相对离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)而形成的胺阳离子。
除非另外陈述，否则本文所描绘的结构还意图包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构形异构))形式；举例来说，对各不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体和Z和E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以和对映异构、非对映异构和几何异构(或构形异构)混合物处于本发明的范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构形式都处于本发明的范围内。另外，除非另外陈述，否则本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓的原子的方面不同的化合物。举例来说，包括氢由氘或氚替换或碳由13C或14C增浓的碳替换、具有本发明结构的化合物处于本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供的化合物的弹头部分R1包含一或多个氘原子。在某些实施例中，所提供的化合物的环B可经一或多个氘原子取代。
如本文所使用，术语“抑制剂”定义为结合到和/或抑制具有可测量亲和力的TYK2的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明化合物可系栓到可检测部分。应了解，此类化合物适用作显影剂。所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接到所提供的化合物。如本文所使用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。此类部分已为所属领域的一般技术人员所熟知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应了解，此类部分可直接地或经由系栓基团(如二价饱和或不饱和烃链)连接到所提供的化合物。在一些实施例中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可经由叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1,3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包括罗斯托柴夫(Rostovtsev)等人,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,生物共轭化学(BioconjugateChem.),2006,17,52-57描述的那些方法。
如本文所使用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且涉及任何能够被检测到的部分，例如一级标记和二级标记。如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量卷标和荧光标记的一级标记为可在不经进一步修饰的情况下检测的信号产生报道基团。可检测部分还包括发光和磷光基团。
如本文所使用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分，如生物素和各种蛋白抗原。就生物素来说，二级中间体可包括抗生蛋白链菌素-酶共轭物。就抗原标记来说，二级中间体可包括抗体-酶共轭物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移到另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文所使用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、瀑布蓝(CascadeBlue)、瀑布黄(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD800)、JOE、Lissamine若丹明B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、罗多尔绿(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X。
如本文所使用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术藉助于其质量被特别检测到的部分。质量卷标的实例包括电泳释放卷标，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量卷标的其它实例包括(但不限于)具有不同长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100道尔顿到2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))还可用作质量标签。
如本文所使用的术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物和TYK2蛋白质激酶的样品与包含TYK2蛋白质激酶、在不存在所述化合物或其组合物的情况下的等效样品之间的TYK2蛋白质激酶活性的可测量改变。
3.示例性实施例的描述：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X和Y中的每一个独立地为＝C(R6)-或＝N-，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R6)-；
环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R7的实例取代；
R1和R1'中的每一个独立地为氢、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或
R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠环；
各R2独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；
R3为选自以下各者的基团：C1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R3经n个R8的实例取代；
R4为氢或任选地经取代的C1-6脂族基；
R5为选自以下各者的基团：卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代；
R6、R7和R8的各实例独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R9的各实例独立地为氧代基、C1-6羟基脂族基、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
L1为共价键或C1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换，其限制条件为当L1为共价键时，R5不为未经取代的烷基；
m为0到4；
n为0到4；
p为0到3；以及
各R独立地为氢或选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与介于其间的原子结合在一起形成4元到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，其中除了所述氮之外，另具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
如上文一般所定义，X和Y中的每一个为＝C(R6)-或＝N-，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R6)-。在一些实施例中，X和Y都为＝N-。在一些实施例中，X为＝N-且Y为＝C(R6)-。在一些实施例中，X为＝C(R6)-且Y为＝N-。
如上文一般所定义，环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；或具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；其中环A经m个R7的实例取代。
在一些实施例中，环A为苯基。在一些实施例中，环A为具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基。环A为具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，环A为具有1到4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，环A为吡啶基。在一些实施例中，环A为吡唑基。
所属领域的技术人员将了解，当环A为5元到6元杂芳基环时，多种区位异构体为可能的。除非另外陈述，否则意图包涵所有区位异构体。在一些实施例中，环A为2-吡啶基。在一些实施例中，环A为3-吡啶基。在一些实施例中，环A为3-吡唑基。在一些实施例中，环A为4-吡唑基。
同样地，当环A为苯基时，多个连接点为可能的。在一些实施例中，当环A为苯基时，L1处于分子剩余部分连接点的对位。在一些实施例中，L1处于分子剩余部分连接点之间位。在一些实施例中，L1处于分子剩余部分连接点的邻位。在一些实施例中，当环A为苯基且-L1R5结合在一起为C1-6脂族基时，所述-L1R5基团处于分子剩余部分连接点的对位。
如上文一般所定义，式I的n基团为0到4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1到4。在某些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在某些实施例中，n为3。在某些实施例中，n为4。
如上文一般所定义，R1和R1'中的每一个独立地为氢、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元到7元螺稠环。
在某些实施例中，R1和R1'中的每一个为氢。在一些实施例中，R1和R1'中的每一个独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。在某些实施例中，R1和R1'中的每一个为甲基。在一些实施例中，R1和R1'中的一者为甲基且另一者为氢。在一些实施例中，R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠环。在一些实施例中，R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成任选地经取代的3元到7元螺稠合碳环。在一些实施例中，R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成任选地经取代的螺环丙基环。在一些实施例中，R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠合杂环。
如上文一般所定义，R3为选自以下各者的基团：C1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R3经n个R8的实例取代。
在一些实施例中，R3为选自以下各者的基团：苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环。
在一些实施例中，R3为苯基。在一些实施例中，当X为＝N-时，R3为苯基。
在一些实施例中，R3为3元到7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R3为具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R3为具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元饱和杂环。在一些实施例中，R3为吡咯烷基。在一些实施例中，R3为哌啶基。
在一些实施例中，R3为具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环。在一些实施例中，R3为吡啶基。在一些实施例中，R3为C3-6饱和或部分不饱和碳环。示例性R3基团包括表1中描绘的那些基团。
如上文一般所定义，R4为氢或任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R4为未经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R4为任选地经取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R4为任选地经取代的C3-6环烷基。
如上文一般所定义，L1为共价键或C1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，当L1为共价键时，R5不为未经取代的烷基。在一些实施例中，L1为共价键。在其它实施例中，L1为C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为C2-6二价支链烃链。在一些实施例中，L1为C3-6二价支链亚烷基链。
在一些实施例中，L1为C2二价烃链，其中所述链的一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在一些实施例中，L1为-CH2C(O)-(其中羰基邻近于R5)。在一些实施例中，L1为-C(O)-。在一些实施例中，L1为共价键或-C(O)-。示例性L1基团包括表1中描绘的那些基团。
如上文一般所定义，R5为选自以下各者的基团：卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代。
在一些实施例中，R5选自-OR、-NR2和具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R5选自-OH、-OEt、-NH2、NHEt、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢硫吡喃基和四氢呋喃基。在一些实施例中，R5为-OR。在一些实施例中，R5为-NR2。在一些实施例中，R5为-NHEt或-NHiPr。示例性R5基团包括表1中描绘的那些基团。
如上文一般所定义，R6的各实例独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R6为卤素或-CN。在一些实施例中，R6为卤素。在一些实施例中，R6为氟。在一些实施例中，R6为-CN。
如上文一般所定义，R8的各实例独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R8为卤素。在一些实施例中，R8为氟。在一些实施例中，R8为氯。在一些实施例中，R8为任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R8为C1-6烷基。在一些实施例中，R8为甲基。在一些实施例中，R8为经一或多个卤素取代的烷基。在一些实施例中，R8为CF3。在一些实施例中，各R8为卤素。在一些实施例中，各R8为氟、氯、甲基或CF3。
所属领域的一般技术人员将了解，R3的饱和碳上的R8取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心为(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心为(S)构型。
如上文一般所定义，R9的各实例独立地为氧代基、C1-6羟基脂族基、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R9是氧代基。在一些实施例中，R9为-R2。在一些实施例中，R9为任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R9为C1-6羟基脂族基。在一些实施例中，R9为羟甲基。在一些实施例中，R9为羟乙基。在一些实施例中，R9为羟基环丁基。在一些实施例中，R9为羟基环丁基。在一些实施例中，R9为N,N-二甲氨基乙基。在一些实施例中，R9为具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R9选自-OH、-OEt、-NH2、NHEt、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢硫吡喃基和四氢呋喃基。在一些实施例中，当L1不存在时，至少一个R9为氧代基。
如上文一般所定义，m为0到4。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1到4。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
如上文一般所定义，n为0到4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1到4。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为0到1。在一些实施例中，n为0到2。在一些实施例中，n为0到3。
如上文一般所定义，p为0到3。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1到3。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为0到6。在一些实施例中，p为4。在一些实施例中，p为5。在一些实施例中，p为6。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中当X为＝N-时，R3为苯基。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X和Y中的每一个独立地为＝C(R6)-或＝N-，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R6)-；
环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R7的实例取代；
R1和R1'中的每一个独立地为氢、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或
R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠环；
各R2独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；
R3为选自以下各者的基团：C1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R3经n个R8的实例取代；
R4为氢或任选地经取代的C1-6脂族基；
R5为选自以下各者的基团：氢；-R2；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)S(O)2R；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代；
其限制条件为当R3不为苯基时，R5不为氢或当L1为共价键时不为未经取代的烷基；
R6、R7和R8的各实例独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R9的各实例独立地为氧代基、C1-6羟基脂族基、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
L1为共价键或C1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0到4；
n为0到4；
p为0到6；以及
各R独立地为氢或选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与介于其间的原子结合在一起形成4元到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，其中除了所述氮之外，另具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1和R1'各为氢，从而形成式II化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X、Y、环A、L1、R3、R4和R5中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中X为＝N-且Y为＝C(R6)-；X为＝C(R6)-且Y为＝N-；或X和Y中的每一个为＝N-，从而分别形成式III-a、III-b或III-b的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R1'、R3、R4、R5和R6中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式III-a、III-b或III-c的化合物，其中R1和R1'各为氢，从而分别形成式IV-a、IV-b和IV-c的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R3、R4和R5中的每一个如上文所定义和本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供式IV-a或IV-b的化合物，其中R6为氢。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑-4-基。在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑-4-基，且L1处于-N(R4)-的对位，从而分别形成式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X、Y、L1、R1、R1'、R3、R4、R5、R7和m中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f中任一者的化合物，其中m为0。
在某些实施例中，本发明提供式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f中的一者的化合物，其中X为＝C(R6)-且Y为＝N-，从而分别形成式V-a-i、V-b-i、V-c-i、V-d-i、V-e-i和V-f-i的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1'、R3、R4、R5、R7和m中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中L1为-CH2C(O)-，从而形成式VI化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X、Y、环A、R1、R1'、R3、R4、R5和p中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式VI化合物，其中X为＝CH-且Y为＝N-，从而形成式VI-i的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、R1、R1'、R3、R4、R5和p中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式VI化合物，其中R3为苯基，从而形成式VI-ii化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、R1、R1'、R3、R4、R5和p中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中L1为共价键、R5为吡咯烷基或哌啶基，且R9的一个实例为氧代基，从而形成式VII-a和VII-b中的任一者的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中p为0到2，且X、Y、环A、R1、R1'、R3、R4、R9中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式VII-a和VII-b中的一者的化合物，其中X为＝C(R6)-且Y为＝N-，从而分别形成式VII-a-i和VII-b-i的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中p为0到2，且环A、R1、R1'、R3、R4、R9中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式VII-a和VII-b中的一者的化合物，其中R3为苯基，从而分别形成式VII-a-ii和VII-b-ii的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中p为0到2，且X、Y、环A、R1、R1'、R3、R4、R9中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中R3为苯基、吡咯烷基或哌啶基，从而分别形成式VIII-a、VIII-b或VIII-c的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X、Y、环A、L1、R1、R1'、R4、R5、R8和n中的每一个为如上文关于式I所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式VIII-a化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R1'、R4、R5、R8和n中的每一个如上文关于式I所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。在某些实施例中，本发明提供式VIII-a化合物或其医药学上可接受的盐，其中n为1到3。在一些实施例中，且至少一个R8取代基处于连接点的邻位。在某些实施例中，本发明提供式VIII-a化合物或其医药学上可接受的盐，其中n为1。在某些实施例中，本发明提供式VIII-a化合物或其医药学上可接受的盐，其中n为2。
在某些实施例中，本发明提供式VIII-a、VIII-b和VIII-c中的一者的化合物，其中X为＝C(R6)-且Y为＝N-，从而分别形成式VIII-a-i、VIII-b-i或VIII-c-i的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R1'、R4、R5、R8和n中的每一个为如上文关于式I所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中L1为共价键且R5为-OR，从而形成式IX化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X、Y、环A、R、R1、R1'、R3和R4中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式IX化合物，其中X为＝C(R6)-且Y为＝N-，从而形成式IX-i化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、R、R1、R1'、R3、R4和R6中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式IX化合物，其中R3为苯基、吡咯烷基或哌啶基，从而分别形成式X-a、X-b或X-c的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X、Y、环A、L1、R、R1、R1'、R4、R8和n中的每一个为如上文关于式I所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R为氢。在某些实施例中，本发明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环。在某些实施例中，本发明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R为任选地经取代的C1-6脂族基。在某些实施例中，本发明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R为任选地经取代的C1-6烷基。在某些实施例中，本发明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R为甲基。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中L1为共价键或-C(O)-，从而形成式XI或XII的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X、Y、环A、R、R1、R1'、R3、R4和R5中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式XI或XII的化合物，其中X为＝C(R6)-且Y为＝N-，从而形成式XI-i或XII-i的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、R、R1、R1'、R3、R4、R5和R6中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式XI或XII的化合物，其中R3为苯基，从而形成式XI-ii或XII-ii的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中环A、R、R1、R1'、R3、R4、R5、R6、R8和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I、III-a、III-b、III-c、V-a、V-b、V-c、V-d、V-a-i、V-b-i、V-c-i、V-d-i、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、IX-i、X-a、X-b、X-c、XI、XII、XI-i、XII-i、XI-ii和XII-ii中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1和R1'中的每一个为氢。
在某些实施例中，本发明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X为＝N-且Y为＝C(R6)-。在某些实施例中，本发明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X为＝N-且Y为＝CH-。
在某些实施例中，本发明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X为＝C(R6)-且Y为＝N-。在某些实施例中，本发明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X为＝CH-且Y为＝N-。
在某些实施例中，本发明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X和Y都为＝N-。
在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为-CH2C(O)-；或L1为共价键且R5为具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为-CH2C(O)-；或L1一种共价键且R5为吡咯烷基。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为-CH2C(O)-；或L1为共价键且R5为哌啶基。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为-CH2C(O)-；或L1为共价键且R5为吡咯烷基且至少一个R9为氧代基。
在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为共价键且R5为-OR。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为共价键且R5为-OR，其中在此情况下R为氢。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为共价键且R5为-OR，其中在此情况下R为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为共价键且R5为-OR，其中在此情况下R为任选地经取代的C1-6脂族基。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为共价键且R5为-OR，其中在此情况下R为任选地经取代的C1-6烷基。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L1为共价键且R5为-OR，其中在此情况下R为甲基。
在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中结合在一起的L1R5包含至少一个羰基(即-C(O)-)。
在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中n为1到3。在某些实施例中，本发明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐，其中n为1到3且各R8为卤素或CF3。
本发明的示例性化合物阐述于下表1中。
表1.示例性化合物
在一些实施例中，方法采用以上表1中所阐述的化合物或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供以上表1中所阐述的化合物或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供包含以上表1中所阐述的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物以及医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
不希望受任何特定理论束缚，据信抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分与相关水的接近性通过抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分促进所述水的置换或破坏。在一些实施例中，通过抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分置换或破坏的水分子为不稳定水分子。
在某些实施例中，所述方法采用包含TYK2和抑制剂的复合物，其中TYK2的至少一个不稳定水通过抑制剂置换或破坏。在一些实施例中，至少两个所选不稳定水通过抑制剂置换或破坏。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物一般可通过所属领域的技术人员已知的用于相似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在一些实施例中，本发明的式II化合物根据方案1中所描绘的方法制备。
方案1-合成式II化合物
如以上方案1中所描绘，在步骤S-1中，用式A-1'的胺在碱存在下处理通式A-1的容易获取的起始材料以形成中间体A-2。在一些实施例中，碱为胺。在一些实施例中，碱为DIPEA。
在步骤S-2中，中间体A-2在铃木(Suzuki)条件下与式R3-B(OH)2的硼酸接触形成式A-3化合物。
在步骤S-3中，使中间体A-3与氧化剂接触以使甲基氧化成甲醛，从而提供式A-4的中间体。在一些实施例中，氧化剂为二氧化硒。
在步骤S-4中，在还原胺化条件下使中间体A-4与2,4-二甲氧基苯甲基胺接触，从而提供式A-5化合物。在一些实施例中，还原剂为氰基硼氢化钠。
在步骤S-5中，去除中间体(A-5的2,4-二甲氧基苯甲基保护基)，从而提供最终式II化合物。在一些实施例中，脱除保护基由三氟乙酸实现。
带有取代基R1和/或R1'的式I化合物可通过相似程序产生，例如通过用与基团R1和/或R1'相对应的适当的亲核试剂处理甲醛A-4的亚胺。
5.用途、调配和投与
医药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其医药学上可接受的衍生物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量为有效地在生物样品中或在患者体内可测量地抑制TYK2蛋白质激酶或其突变体的量。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量为有效地在生物样品中或在患者体内可测量地抑制TYK2蛋白质激酶或其突变体的量。在某些实施例中，调配本发明组合物以用于向需要此类组合物的患者投与。在一些实施例中，调配本发明组合物以用于向患者经口投与。
如本文所使用的术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物且最优选为人类。
术语“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“医药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文所使用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指还为TYK2蛋白质激酶或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
本发明组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文所使用的术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。在可采用的可接受媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然医药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(如Tween、Span和其它乳化剂)或常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增进剂还可用于调配的目的。
本发明的医药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投与，包括(但不限于)胶囊、锭剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的锭剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂，如硬脂酸镁。就胶囊形式的经口投与来说，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，使活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的医药学上可接受的组合物可以用于直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的医药学上可接受的组合物还可局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。容易制备适合的局部调配物用于这些区域或器官中的每一个。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式调配。用于本发明化合物的局部投与的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的医药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种医药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可调配为具有或不具有防腐剂(如氯苄烷铵)、于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，医药学上可接受的组合物可以软膏(如石蜡脂)形式调配。
本发明的医药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入剂来投与。此类组合物根据医药调配技术中熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规溶解剂或分散剂制备为于生理食盐水中的溶液。
最优选地，调配本发明的医药学上可接受的组合物以用于经口投与。此类调配物可在存在或不存在食物的情况下投与。在一些实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物在不存在食物的情况下投与。在其它实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物在存在食物的情况下投与。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主和特定投与模式而变化。优选地，应调配所提供的组合物以使得可向接受这些组合物的患者投与0.01毫克/千克体重/天到100毫克/千克体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，所述因素包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本发明化合物的量还取决于组合物中的特定化合物。
化合物和医药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。在一些实施例中，本发明的化合物和方法所抑制的激酶为TYK2。
TYK2为蛋白质激酶的杰纳斯激酶(Janus kinase，JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由四个成员TYK2、JAK1、JAK2和JAK3组成。包括TYK2的JAK蛋白质对细胞因子信号传导来说为必不可少的。TYK2与I型和II型细胞因子受体以及干扰素类型I和III受体的细胞质域结合且在细胞因子结合后由那些受体活化。TYK2活化中牵涉的细胞因子包括干扰素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω和IFN-ζ(也称为限制素)和白介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫状神经营养因子、心营养素1、心营养素样细胞因子和LIF)。维拉斯奎斯(Velasquez)等人,“干扰素α/β信号传导路径中的蛋白质激酶(A protein kinase in theinterferonα/βsignaling pathway)”,细胞(Cell)(1992)70:313；斯塔尔(Stahl)等人,“通过CNTF-LIF-OSM-IL-6β受体组分联结和活化Jak-Tyk激酶(Association and activationof Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6βreceptor components)”,科学(Science)(1994)263:92；芬布鲁姆(Finbloom)等人,“IL-10诱导Tyk2和Jak1的酪氨酸磷酸化以及人类I细胞和单核细胞中的Stat1和Stat3复合物的不同组装(IL-10induces the tyrosinephosphorylation of Tyk2and Jak1and the differential assembly of Stat1andStat3complexes in human T cells and monocytes)”,免疫学杂志(J.Immunol.)(1995)155:1079；培根(Bacon)等人,“白介素12(IL-12)诱导Jak2和Tyk2的酪氨酸磷酸化：通过IL-2和IL-12的杰纳斯家族激酶的不同用途(Interleukin 12(IL-12)induces tyrosinephosphorylation of Jak2and Tyk2:differential use of Janus family kinases byIL-2and IL-12)”,实验医学杂志(J.Exp.Med.)(1995)181:399；维尔汉姆(Welham)等人,“淋巴造血细胞中的白介素-13信号转导：利用白介素-4和胰岛素的信号转导的相同与不同之处(Interleukin-13signal transduction in lymphohemopoietic cells:similarities and differences in signal transduction with interleukin-4andinsulin)”,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1995)270:12286；帕勒姆(Parham)等人,“异源二聚体细胞因子IL-23的受体由IL-12Rβ1和新颖细胞因子受体子单元IL-23R构成(Areceptor for the heterodimeric cytokine IL-23is composed of IL-12Rβ1and anovel cytokine receptor subunit,IL-23R)”,免疫学杂志(2002)168:5699。经活化TYK2接着进行到使其它信号传导蛋白质磷酸化，所述蛋白质如STAT家族成员，包括STAT1、STAT2、STAT4和STAT6。
IL-23活化的TYK2与发炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎相关。杜尔(Duerr)等人,“全基因组关联研究鉴别出IL23R为发炎性肠病基因(AGenome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory BowelDisease Gene)”,科学(2006)314:1461-1463。作为IL-23的下游效应器，TYK2还在牛皮癣、僵直性脊椎炎和贝赛特氏病(disease)中发挥作用。赵(Cho)等人,“人类自体免疫疾病的基因组学和多因素性质(Genomics and the multifactorial nature of humanauto-immune disease)”,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med)(2011)365:1612-1623；雷玛士(Remmers)等人,“全基因组关联研究鉴别出与贝赛特氏病相关的I级MHC、IL10和IL23R-IL12RB2区域中的变体(Genome-wide association study identifies variants in theMHC class I,IL10,and IL23R-IL12RB2regions associated with disease)”,自然遗传学(Nat.Genet.)(2010)42:698-702。患有牛皮癣的2,622名个体的全基因组关联研究鉴别疾病易感性与TYK2之间的关联。斯特兰奇(Strange)等人,“全基因组关联研究鉴别出牛皮藓易感基因座和HLA-C与ERAP1之间的相互作用(A genome-wide associationstudy identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction betweenHLA-C and ERAP1)”,自然遗传学(2010)42:985-992。TYK2的基因剔除或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)抑制明显减少IL-23和IL-22诱发的皮肤炎。石崎(Ishizaki)等人,“Tyk2是牛皮藓样皮肤炎症的治疗标靶(Tyk2is a therapeutic target for psoriasis-likeskin inflammation)”,国际免疫学(Intl.Immunol.)(2013),doi:10.1093/intimm/dxt062。
TYK2还在如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和囊肿性纤维化的呼吸道疾病中发挥作用。杯状细胞增生(GCH)和粘液分泌过多由IL-13诱发的TYK2活化介导，其反过来激活STAT6。张(Zhang)等人,“船坞蛋白质Gab2经由TYK2/STAT6路径调节粘蛋白表达和杯状细胞增生(Docking protein Gab2regulates mucin expression and goblet cellhyperplasia through TYK2/STAT6pathway)”,实验生物学联合会会刊(FASEB J.)(2012)26:1-11。
降低的TYK2活性保护关节免受胶原蛋白抗体诱发的关节炎，其为人类类风湿性关节炎的一种模型。机械地，降低的Tyk2活性减少Th1/Th17相关的细胞因子和基质金属蛋白酶和炎症的其它关键标记物的产生。石崎等人,“Tyk2缺乏保护关节免受小鼠中抗II型胶原蛋白抗体诱导的关节炎的破坏(Tyk2deficiency protects joints against destructionin anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice)”,国际免疫学(2011)23(9):575-582。
与对照组相比，TYK2基因剔除小鼠显示实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE，多发性硬化症(MS)的一种动物模型)的完全抗性，脊髓中的CD4T细胞无浸润，表明TYK2对MS中的病原性CD4介导的疾病进展来说至关重要。小山田(Oyamada)等人,“酪氨酸激酶2在针对实验性自体免疫性脑脊髓炎发展的病原性CD4T细胞反应方面发挥重要作用(Tyrosine Kinase2Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4T Cell Responses for theDevelopment of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)”,免疫学杂志(2009)183:7539-7546。此证实早期研究将提高的TYK2表达与MS易感性相联系。Ban等人,“重复分析鉴别出TYK2为多发性硬化症易感因子(Replication analysis identifies TYK2as amultiple sclerosis susceptibility factor)”,欧洲人类遗传学杂志(EurJ.Hum.Genet.)(2009)17:1309-1313。TYK2的功能突变丢失导致神经元的降低的脱髓鞘和提高的髓鞘再生，进一步表明TYK2抑制剂在治疗MS和其它CNS脱髓鞘病症中的作用。
TYK2为IL-12与IL-23共享的唯一的信号传导信使。TYK2基因剔除减少小鼠中甲基化BSA注射诱发的脚掌厚度、咪喹莫特诱发的牛皮癣样皮肤炎症和硫酸葡聚糖钠或2,4,6-三硝基苯磺酸诱发的结肠炎。
各种I型IFN信号传导基因与全身性红斑性狼疮症(SLE，自体免疫病症)的共同连接和关联研究显示TYK2突变功能丢失与具有感染成员的家庭中SLE的发病率降低之间的较强且显著的相关性。西古德森(Sigurdsson)等人,“酪氨酸激酶2和干扰素调节因子5基因的多态性与全身性红斑性狼疮症相关(Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2andInterferon Regulatory Factor 5Genes Are Associated with Systemic LupisErythematosus)”,美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)(2005)76:528-537。患有SLE的个体与未感染群体的全基因组关联研究显示TYK2基因座与SLE之间的非常显著的相关性。格拉哈姆(Graham)等人,“NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1以及TYK2与全身性红斑性狼疮症的相关性(Association of NCF2,IKZF1,IRF8,IFIH1,and TYK2with Systemic LupusErythematosus)”,PLoS遗传学(PLoS Genetics)(2011)7(10):e1002341。
TYK2已显示在维持肿瘤监督中发挥重要作用且TYK2基因剔除小鼠显示受损的细胞毒性T细胞反应和加速的肿瘤发展。然而，这些作用与自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T淋巴细胞的有效抑制相关，表明TYK2抑制剂将非常适合于治疗自体免疫病症或移植排斥反应。虽然如JAK3的其它JAK家庭成员在免疫系统中具有类似作用，但TYK2已表明为优良的靶向物，因为其参与较少且较紧密相关的信号传导路径，产生较少的脱靶作用。西玛(Simma)等人“鉴别酪氨酸激酶2在CTL介导的肿瘤监督中不可或缺的作用(Identification of anIndispensable Role for Tyrosine Kinase 2in CTL-Mediated Tumor Surveillance)”,癌症研究(Cancer Res.)(2009)69:203-211。
然而，与西玛等人观测到的降低的肿瘤监督矛盾的是，T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)中的研究指示T-ALL经由TYK2经由STAT1介导的信号转导高度依赖于IL-10以通过抗凋亡蛋白质BCL2的上调来维持癌细胞存活。TYK2(而非其它JAK家庭成员)的阻断基因表达减少细胞生长。促进癌细胞存活的特定的TYK2活化突变包括FERM结构域(G36D、S47N和R425H)、JH2结构域(V731I)和激酶结构域(E957D和R1027H)的那些突变。然而，还鉴别出TYK2的激酶功能对于提高的癌细胞存活率来说是必要的，因为TYK2酶除导致转化失效的活化突变(E957D)之外还具有激酶死亡的突变(M978Y或M978F)。桑达(Sanda)等人“T细胞急性淋巴细胞白血病中的TYK2-STAT1-BCL2路径依赖性(TYK2-STAT1-BCL2Pathway Dependencein T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)”,癌症发现(Cancer Disc.)(2013)3(5):564-577。
因此，TYK2的选择性抑制已表明为患有IL-10和/或BCL2成瘾肿瘤的患者(如70％的成人T细胞白血病病例)的适合的靶向物。丰坦(Fontan)等人“发现什么产生T-ALL中的STAT信号传导TYK(Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL)”,癌症发现(2013)3:494-496。
TYK2介导的STAT3信号传导还显示介导由淀粉状蛋白-β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。在投与Aβ之后，STAT3的减少的TYK2磷酸化导致减少的神经元细胞死亡，且已在阿兹海默氏病患者的死后大脑中观测到提高的STAT3磷酸化。万(Wan)等人“Tyk/STAT3信号传导介导β-淀粉状蛋白介导的神经元细胞死亡：牵涉到阿兹海默氏病(Tyk/STAT3SignalingMediatesβ-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death:Implications in Alzheimer'sDisease)”,神经科学杂志(J.Neurosci.)(2010)30(20):6873-6881。
因此，抑制TYK2活性的化合物为有利的，尤其具有相比于JAK2的选择性的那些化合物。此类化合物应提供在无与JAK2抑制相关的副作用的情况下有利地治疗本文所描述的病况中的一或多者的药理学反应。
尽管TYK2抑制剂在所属领域中已知，仍持续需要提供具有更有效或有利的医药学上相关的特性的新颖抑制剂。举例来说，具有提高的活性、对其它JAK激酶(尤其JAK2)的选择性和ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和/或毒性)特性的化合物。因此，在一些实施例中，本发明提供显示对JAK2的选择性的TYK2抑制剂。
可在活体外、活体内或细胞系中分析在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的活性。活体外分析包括测定磷酸化活性和/或后续功能性结果或活化TYK2或其突变体的ATP酶活性的抑制的分析。替代的活体外分析对抑制剂结合TYK2的能力进行定量。可通过在结合、分离抑制剂/TYK2复合物和测定放射性标记结合量之前放射性标记抑制剂来测量抑制剂结合。或者，可通过在与结合已知放射性配位体的TYK2一起培育新颖抑制剂的情况下运行竞争实验来测定抑制剂结合。适用于分析TYK2抑制剂的代表性活体外和活体内分析包括以下中所描述和所公开的那些：例如其中的每一个以全文引用的方式并入本文中的。用于分析在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
如本文所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在症状不存在时投与。举例来说，治疗可在症状发作之前向易感个体投与(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供的化合物为TYK2的抑制剂且因此适用于治疗一或多种与TYK2或其突变体活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供用于治疗TYK2介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所使用，术语“TYK2介导的”病症、疾病和/或如本文所使用的病况意指已知TYK2或其突变体发挥作用的任何疾病或其它有害的病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知TYK2或其突变体发挥作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。此类TYK2介导的病症包括(但不限于)自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症和与移植相关的病症。
在一些实施例中，本发明提供用于治疗一或多种病症的方法，其中所述病症选自自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症和与移植相关的病症，所述方法包含向有需要的患者投与包含有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物。
在一些实施例中，所述病症为自体免疫病症。在一些实施例中，所述病症选自1型糖尿病、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、牛皮癣、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发炎性肠病。
在一些实施例中，所述病症为发炎性病症。在一些实施例中，所述发炎性病症为类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、发炎性肠病。
在一些实施例中，所述病症为增生性病症。在一些实施例中，所述增生性病症为血液科癌症。在一些实施例中，所述增生性病症为白血病。在一些实施例中，所述白血病为T细胞白血病。在一些实施例中，所述T细胞白血病为T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)。在一些实施例中，所述增生性病症为真性红血球增多症、骨髓纤维化、特发性或血小板增多。
在一些实施例中，所述病症为内分泌病症。在一些实施例中，所述内分泌病症为多囊性卵巢综合征、克鲁宗综合征(Crouzon's syndrome)或1型糖尿病。
在一些实施例中，所述病症为神经病症。在一些实施例中，所述神经病症为阿兹海默氏病。
在一些实施例中，所述增生性病症与TYK2中的一或多种活化突变相关。在一些实施例中，TYK2中的活化突变为FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施例中，TYK2中的活化突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和R1027H。
在一些实施例中，所述病症与移植相关。在一些实施例中，与移植相关的病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与I型干扰素信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-10信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-12信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-23信号传导相关。
本发明化合物还适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮症、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病况。
本发明化合物还可用于治疗其它疾病或病况，如具有发炎性部分的疾病或病况，例如治疗眼睛的疾病和病况，如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；以及牵涉自体免疫反应或具有自体免疫部分或病因的发炎性疾病，包括自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑性狼疮症；类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、大肠急躁症、乳糜泻、齿根骨膜炎、玻璃膜病、肾病、肾小球病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌眼病变、格雷弗氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合征、肾炎、脉管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝赛特氏病(Behcet's disease)、色素失调症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰脏炎、遗传性周期发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发的哮喘)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜伊红血球增多、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤减轻、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺部疾病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺脏损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨偌-丝奇恩赖紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为Th1或Th17介导的疾病。在一些实施例中，Th17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症和发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自休格连氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；眼睛的病况，如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；以及影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用于制备治疗自体免疫病症、发炎性病症或增生性病症或通常与移植结合存在的病症的药剂。
组合疗法
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常经投与以治疗所述病况的额外治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合投与。如本文所使用，通常经投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与所提供的组合或其组合物。
还可与本发明的组合组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿兹海默氏病的治疗，如和用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇和用于治疗精神分裂症的药剂，如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)，和用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与本发明的组合疗法或其医药学上可接受的组合物。
那些额外药剂可与所提供的组合疗法分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以单独的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。目前所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量约50％到100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种包含式I化合物和一或多种额外治疗剂的组合物。治疗剂可与式I化合物一起投与，或可在投与式I化合物之前或之后投与。适合的治疗剂更详细描述于下文中。在某些实施例中，可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I化合物。在其它实施例中，可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与式I化合物和一或多种额外治疗剂来治疗发炎性疾病、病症或病况的方法。此类额外治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包括例如乙酰胺苯酚、非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)、秋水仙碱皮质类固醇，如泼尼松(prednisone)、泼尼龙(prednisolone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、氢皮质酮(hydrocortisone)和其类似物；丙磺舒(probenecid)；安乐普利诺(allopurinol)；非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟基氯奎(hydroxychloroquine)和氯奎(chloroquine)氨甲喋呤(methotrexate)金盐，如金硫葡萄糖金硫苹果酸盐和金诺芬(auranofin)D-青霉胺(或)、硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵(cyclosporine)来氟米特(leflunomide)以及“抗TNF”药剂，如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和阿达木单抗(adalimumab)“抗IL-1”药剂，如阿那白滞素(anakinra)和利纳西普(rilonacept)康纳单抗(canakinumab)抗Jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；抗体，如利妥昔单抗(rituximab)“抗T细胞”药剂，如阿巴西普(abatacept)“抗IL-6”药剂，如托西利单抗(tocilizumab)双氯芬酸(diclofenac)、皮质酮(cortisone)、玻尿酸(hyaluronic acid)(或)；单克隆抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，如肝素(或)和华法林(warfarin)止泻药，如苯乙哌啶(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide)胆酸结合剂，如消胆胺(cholestyramine)、阿洛司琼(alosetron)鲁比前列酮(lubiprostone)轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环维林(dicyclomine)β-2促效剂，如沙丁胺醇(albuterol)(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutaline sulfate)羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)和福莫特罗(formoterol)抗胆碱剂，如异丙托溴铵(ipratropiumbromide)和噻托铵(tiotropium)吸入皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(和)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)糠酸莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)和氟尼缩松(flunisolide) 色甘酸钠甲基黄嘌呤，如茶碱 和胺茶碱；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新(didanosine)安卓西他宾(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定(stavudine)和扎西他滨(zalcitabine)非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶(delavirdine)依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevairapine)和依曲韦林(etravirine)核苷酸逆转录酶抑制剂，如替诺福韦(tenofovir)蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)地瑞那韦(darunavir)夫萨那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)利托那韦(ritonavir)沙奎那韦(saquinavir)(或)和替拉那韦(tipranavir)进入抑制剂，如恩夫韦地(enfuvirtide)和马拉维若(maraviroc)整合酶抑制剂，如雷特格韦(raltegravir)小红莓(doxorubicin)长春新碱(vincristine)硼替佐米(bortezomib)和地塞米松(dexamethasone)以及来那度胺(lenalidomide)或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢皮质酮和其类似物；柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯奎宁和氯奎氨甲喋呤金盐，如金硫葡萄糖金硫苹果酸和金诺芬D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特和“抗TNF”药剂；如依那西普英利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和阿达木单抗“抗IL-1”药剂，如阿那白滞素和利纳西普抗体，如利妥昔单抗“抗T细胞”药剂，如阿巴西普以及“抗IL-6”药剂，如托西利单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；双氯芬酸；皮质酮；玻尿酸(或)和单克隆抗体，如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗全身性红斑性狼疮症的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢皮质酮和其类似物；抗疟疾药，如羟氯奎宁和氯奎环磷酰胺氨甲喋呤硫唑嘌呤以及抗凝血剂，如肝素(或)和华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或发炎性肠病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：美色拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药，如苯乙哌啶和洛哌丁胺胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇 和以及抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环维林抗TNF治疗剂；类固醇；以及抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：β-2促效剂，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱剂，如异丙托溴铵和噻托铵吸入皮质类固醇，如泼尼松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼缩松和色甘酸钠甲基黄嘌呤，如茶碱和胺茶碱；以及IgE抗体，如奥马珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：β-2促效剂，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱剂，如异丙托溴铵和噻托铵甲基黄嘌呤，如茶碱和胺茶碱；吸入皮质类固醇，如泼尼松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼缩松和
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液科恶性病为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导活化的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation ofhedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下各者的额外治疗剂：硼替佐米和地塞米松刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、脉管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves'disease)、自体免疫甲状腺炎、休格连氏综合征、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经型疏螺旋体症(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生不全性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺乏综合征(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输血、全身性过敏反应、过敏症(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼的过敏症)、I型过敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨偌-丝奇恩赖紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎或外阴炎；B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病；乳癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌；骨骼和关节的疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、白塞氏病、休格连氏综合征、全身性硬化症、骨质疏松症、骨癌、骨骼癌转移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外围动脉闭塞性病症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、发炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、局部肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、齿龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、大肠急躁症、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺疾病(也称为自体免疫性多腺综合征)、自体免疫性秃发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、脉管炎、自体免疫性溶血性和血小板减少性病况、古巴士德氏综合征、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿兹海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑性狼疮症(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏病甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节疾病、白斑病、自体免疫性垂体机能减退症、格林-巴利综合征、白塞氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎性反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤、大脑的癌瘤或实体肿瘤、肾脏癌(例如肾细胞癌(RCC))、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺脏癌、阴道癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨骼癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈部和头部的肿瘤，表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、赘瘤形成、上皮瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤或白血病；疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)或PI3K/PKB路径异常活化的疾病，任何类型或成因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、气管或肺脏疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与相关其的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法(尤其其它吸入药物疗法)所致的气管高反应性恶化；任何类型或成因的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(炎症，通常为职业性肺脏疾病，常常伴随气管梗阻(不论慢性或急性)且由灰尘的重复吸入引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕氏综合征(Loffler'ssyndrome)；嗜酸性肺炎；寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红血球增多)；支气管与肺的曲霉病；结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合征(Churg-Strauss))、嗜酸性球性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红血球相关病症；牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；以及牵涉自体免疫反应或具有自体免疫部分或病因的发炎性疾病，包括自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑性狼疮症；类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌眼病变、格雷弗氏病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心脏衰竭、阿兹海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒和低氧引起的神经退化性疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和Bcl-2抑制剂，其中所述疾病为发炎性病症、自体免疫病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症为增生性病症、狼疮或狼疮肾炎。在一些实施例中，所述增生性病症为慢性淋巴球性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓发育不良综合征、淋巴瘤、血液赘瘤或实体肿瘤。
可使用治疗自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症或减轻其严重程度的任何有效投与量和任何有效投与途径，投与根据本发明方法的化合物和组合物。所需精确量将随各个体而变化，取决于个体的物种、年龄和整体状况、感染的严重程度、特定药剂、其投与模式和其类似者。优选以单位剂型形式调配本发明化合物以实现投与便利性和剂量均一性。如本文所使用的表述“单位剂型”是指适于待治疗的患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括待治疗病症和病症严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和膳食；投与时间、投与途径和所采用的特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及如医学技术中熟知的因素。如本文所使用的术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物且最优选为人类。
本发明的医药学上可接受的组合物可取决于所治疗的感染的严重程度而经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊，作为经口或经鼻喷雾或其类似方式向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本发明化合物可以每天个体体重约0.01mg/kg到约50mg/kg和优选约1mg/kg到约25mg/kg的剂量水平经口或非经肠投与一日一或多次以获得所需治疗效果。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；以及其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(如油酸)用于制备可注射剂。
可例如通过经细菌持留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中、呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌。
为延长本发明化合物的效果，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。此可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则取决于其溶解率，溶解率又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠投与的化合物的延迟吸收。通过在如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选为可通过将本发明化合物与适合的非刺激赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放活性化合物的栓剂蜡。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、散剂和粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与以下各者混合：至少一种惰性、医药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙；以及/或a)填充剂或扩充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、锭剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可用作使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇和其类似物的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。可用包衣和壳层来制备锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型，所述包衣和壳层如肠溶衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其类似物的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可与一或多种如上文所指出的赋形剂一起呈微囊封形式。可用包衣和壳层来制备锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型，所述包衣和壳层如肠溶衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混杂。如正常实务，此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、锭剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与医药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求混杂。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂还涵盖于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供控制递送化合物的附加优点。此类剂型可通过在适当介质中溶解或分配化合物来制得。还可使用吸收增进剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及抑制生物样品中的蛋白质激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及抑制TYK2或其突变体在生物样品中的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及不可逆地抑制TYK2或其突变体在生物样品中的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
在另一实施例中，本发明提供相比于JAK1、JAK2和JAK3中的一或多者，选择性地抑制TYK2的方法。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于2倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于5倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于10倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于50倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于100倍的选择性。
如本文所使用的术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中的TYK2(或其突变体)活性适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及抑制患者体内的蛋白质激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及抑制TYK2或其突变体在患者体内的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及可逆地或不可逆地抑制TYK2或其突变体中的一或多者在患者体内的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供用于治疗有需要的患者TYK2或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本发明的化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常经投与以治疗所述病况的额外治疗剂还可存在于本发明组合物中。如本文所使用，通常经投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
本发明的化合物还可与其它治疗性化合物组合使用以处于有利地位。在一些实施例中，另一治疗性化合物为抗增生化合物。此类抗增生化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱发细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林性腺释素促效剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自保形(Conforma)疗法的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺驱动类纺锤体蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自康百托(CombinatoRx)的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自艾瑞生物制药(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞(Pfizer)的PD181461和甲酰四氢叶酸。如本文所使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；以及尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法屈唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包含芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所使用的术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬以商标名NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬以商标名EvistaTM销售。氟维司群可以商标名FaslodexTM投与。包含抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所使用的术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所使用的术语“性腺释素促效剂”包括(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM投与。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标CamptosarTM投与。拓朴替康以商标名HycamptinTM销售。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素，如小红莓(包括脂质调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、埃达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(anthraquinonesmitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊甙以商标名VM 26-Bristol销售。小红莓以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。埃达霉素以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，其包括(但不限于)紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多烯紫杉醇以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
如本文所使用的术语“烷化剂”包括(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。此包括(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、氨甲喋呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂(如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文所使用的术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥赛力铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标CarboplatTM投与。奥赛力铂可例如以其销售形式，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文所使用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制纤维母细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制似胰岛素生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成员和其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白质激酶C(PKC)和Raf家族成员；MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK和TEC家族成员和/或周期素依赖性激酶(CDK)家族成员的活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；艾西斯(lsis)3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)对映异构体；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，阿达斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(呈均二聚体或杂二聚体形式的EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的表皮生长因子家族的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其为抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或与EGF或EGF相关配位体结合的化合物、蛋白质或抗体；CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物或靶向c-Met的细胞外域或与HGF结合的抗体；n)靶向、降低或抑制一或多种JAK家庭成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白质(Hh)或平滑受体(SMO)路径的信号传导作用的化合物，包括(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所使用的术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)对磷脂酰环己六醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文所使用的术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(BTK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292和依鲁替尼(ibrutinib)。
如本文所使用的术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
如本文所使用的术语“Bcl-2抑制剂”包括(但不限于)对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药公司(Infinity Pharmaceuticals)/诺华制药公司(NovartisPharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、纳维克拉(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥巴拉西(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(葛罗瑞亚制药公司(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和凡托克拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
BTK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2008039218和WO2011090760中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱发细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所使用的术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂、经5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞内昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸、鲁米昔布(lumiracoxib)。
如本文所使用，术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素(rapamycin)标靶(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所使用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文所使用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。
如本文所使用的术语“Ras致癌同功异型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所使用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
如本文所使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸酯肽模拟抑制剂抑制剂巴马司他(batimastat)和其具有经口生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所使用的术语“用于治疗血液科恶性病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；以及ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物；以及Bcl-2抑制剂。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物，尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所使用的术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；经由泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；以及HDAC抑制剂。
如本文所使用的术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、艾必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段(只要展现所需生物活性即可)。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特定来说，本发明化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物(如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、埃达霉素、卡铂和PKC412)组合投与。在一些实施例中，本发明提供用于治疗与ITD和/或D835Y突变相关的AML的方法，其包含将本发明化合物与一或多种FLT3抑制剂一起投与。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)和舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼和舒尼替尼。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中公开的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所使用的生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞损伤途径是指如电离辐射的途径。上文和下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α粒子和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射提供于(但不限于)辐射疗法中且在所属领域中已知。参见肿瘤学原则与实践(Principles and Practice of Oncology),德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)中的赫尔曼(Hellman),辐射疗法的原则(Principles of Radiation Therapy),癌症(Cancer)。
还包括EDG粘合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所使用的术语“EDG粘合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”包括(但不限于)嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包括(但不限于)氟达拉宾和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其医药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，如玛库刚(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所使用的光动力疗法是指使用某些被称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括使用如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所使用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢皮质酮、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质固酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟新龙(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物还适用作共同治疗化合物用于与如消炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物组合，尤其用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为此类药物的治疗活性增强剂或作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可与其它药物以固定医药组合物形式混合或其可单独在其它药物之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上文描述的本发明化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳药物的组合，本发明的所述化合物和所述药物的医药组成相同或不同。
适合的消炎药包括类固醇，尤其糖皮质类固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(Byk Gulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药公司(Asta Medica))、CDC-801(新基(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(新基)、VM554/UM565(弗纳利斯(Vernalis))、T-440(塔纳贝(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a促效剂；A2b拮抗剂；以及β-2肾上腺素受体促效剂，如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗和其医药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(凯西(Chiesi))和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药物的其它适用组合为与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗剂，如先灵-葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂(Takeda antagonist)，如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名识别的活性化合物的结构可从正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或从数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。
本发明化合物还可与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不佳敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合和一或多种其它治疗化合物。可此外或另外投与本发明化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，如其它治疗策略的情形下的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状况的疗法或甚至化学预防疗法(例如对处于风险中的患者)。
那些额外药剂可与含本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、额外治疗剂和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂物质组合产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在包含如上文所描述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投与模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可投与0.01毫克/千克体重/天到100毫克/千克体重/天之间的剂量的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可协同作用。因此，此类组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投与0.01微克/千克体重/天到1,000微克/千克体重/天之间的剂量的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。目前所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量约50％到100％的范围内。
本发明化合物或其医药组合物还可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假肢、人工瓣膜、血管移植物、血管支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用血管支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含激酶抑制剂的医药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需作用。用本发明化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
范例
如以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一个的子类和种类。
实例1.合成2-(4-((2-(2-氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯，I-1
合成化合物1.2.向1(50g，0.56mol，1.00当量)于干燥1,2-二氯乙烷(260ml)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(87ml)，使温度保持在10℃以下。将混合物加热到60℃持续18小时。减压去除过量乙二酰氯和1,2-二氯乙烷且通过在90℃下的高真空蒸馏(1mm Hg)进一步纯化所获得的油性残余物。此产生20g呈1,2-二氯乙烷中的50％溶液形式的1.2。其在下一步骤中原样使用。
合成化合物1.3.在0℃到5℃下向3-氨基巴豆酸甲酯(20g，0.1739mol，1.0当量)于无水乙醚(120ml)中的溶液中逐滴添加1.2(于1,2-二氯乙烷中的50％溶液，20g，0.1739mol，1.0当量)于无水乙醚(25ml)中的溶液。在0℃到5℃下搅拌混合物4小时。在起始物质耗尽之后，经由急骤管柱色谱法直接纯化反应混合物获得纯化合物1.3(16g，40％)。MS(ES)m/z＝231.61[M+H]+。
合成化合物1.4在70℃下加热1.3(16g，0.06956mol，1.00当量)于25％三乙胺(105mL)中的溶液直到起始物质耗尽为止。接着，停止反应且用乙酸使混合物酸化。过滤出固体白色晶体且真空干燥获得纯化合物1.4(12.1g，94.53％)。MS(ES)m/z 185.21[M+H]+。
合成化合物1.5.在110℃下加热1.4(12.1g，0.06576mol，1.00当量)于磷酰氯(120ml)中的溶液2小时。完成后，减压浓缩反应混合物且在冰水中淬灭残余物。用乙酸乙酯萃取粗产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化。此产生纯化合物1.5(10.2g，70.20％)。MS(ES):m/z 222.8[M+H]+。
合成化合物1.6.向1.5(2.37g，0.01072mol，1.00当量)于乙腈(35mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(3.81mL，0.02144mol，2.0当量)和2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(2.0g，009648mol，0.9当量)。在100℃下加热混合物4小时。完成后，减压浓缩反应混合物且用水湿磨获得固体。收集沉淀物且减压干燥获得纯化合物1.6(2.45g，58.3％)。MS(ES):m/z392.14[M+H]+。
合成化合物1.7.向化合物1.6(0.35g，0.9641mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加2-氯苯基硼酸(0.165g，1.06mmol，1.1当量)和2M K2CO3溶液(2.0mL)。混合物使用氩气脱气10到15分钟，接着添加PdCl2(dppf)(0.049g，0.06741mmol，0.07当量)且在氩气下再次将混合物脱气5分钟。在105℃下加热混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过制备型HPLC纯化获得纯化合物1.7(0.135g，32.14％)。MS(ES):m/z440.33[M+H]+。
合成化合物1.8.在100℃下加热化合物1.7(0.135g，0.3075mmol，1.00当量)和二氧化硒(0.068g，0.612mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液直到起始物质耗尽为止。经硅藻土过滤混合物且减压浓缩滤液获得粗产物1.8(0.14g)，其原样用于下一步骤。
合成化合物1.9.向化合物1.8(0.14g，0.31mmol，1.00当量)于二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.0567g，0.34mmol，1.1当量)。在环境温度下搅拌溶液30分钟。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.077g，1.23mmol，4.0当量)且搅拌过夜。完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得纯1.9(0.097g，55.1％)。MS(ES):m/z573.62[M+H]+。
合成化合物I-1.在80℃下加热化合物1.9(0.097g，0.1695mmol，1.00当量)于三氟乙酸(2.0mL)中的溶液4小时。完成后，浓缩反应混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过制备型TLC纯化获得呈白色固体状的I-1(0.046g，64.56％)。MS(ES):m/z 422.86(M+H)+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.86(s,1H),7.78-7.74(m,3H),7.61-7.47(m,3H,),7.25-7.23(d,2H)4.47(s,2H),4.07-4.06(q,2H),3.63(s,2H),1.18-1.15(t,3H)。
实例2：合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-2
合成化合物2.2.将化合物2.1(5g，35.97mmol，1.00当量)、NH4Cl(2.11g，39.56mmol，1.1当量)悬浮于甲苯(100ml)中。在室温下将三甲铝溶液(2.0M，19.5ml，39.56mmol，1.1当量)逐滴添加到上述反应混合物中。将混合物在环境温度下搅拌一小时且接着回流16小时。反应完成后，蒸发甲苯且用含10％甲醇的CH2Cl2(100mL)稀释残余物。将硅胶(5.0g)添加到混合物中且在环境温度下搅拌30分钟。30分钟后，过滤浆料且用CH2Cl2/甲醇洗涤。在45℃下真空浓缩滤液获得粗物质，将其使用含20％乙酸乙酯的己烷(50ml)湿磨纯化。过滤出所获得的固体且真空干燥获得纯化合物2.2(4.5g，80.35％)。LCMS:99.27％.MS(ES):m/z 157.0(M+H)+。
合成化合物2.3.向化合物2.2(4.5g，28.8mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加亚乙基丙二酸二乙酯(4.76g，25.96mmol，0.9当量)继而添加乙醇钠(3.44g，52.20mmol，1.81当量)。在氩气下将混合物加热到回流2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用水和盐水洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得纯化合物2.3(5.5g，64.4％)LCMS:95.12％,m/z＝297.1[M+H]+。
合成化合物2.4向化合物2.3(4.0g，13.50mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加K2CO3(2.80g，20.20mmol，1.5当量)、NBS(2.40g，13.5mmol，1.0当量)和过氧化苯甲酰(0.65g，2.70mmol，0.2当量)。将混合物加热到回流直到起始物质耗尽为止。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取产物且分离有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得纯化合物2.4(3.90g，98.2％)。LCMS:99.5％MS(ES):m/z295.0[M+H]+。
合成化合物2.5.将化合物2.4(3.0g，1.00当量)于二氯乙烷(30mL)和POCl3(30ml)中的溶液加热到回流3小时。反应完成后，浓缩反应混合物且用冰水淬灭残余物。用二氯甲烷(2×50ml)萃取所得产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩且通过管柱色谱法纯化所得粗物质获得纯化合物2.5(2.0g，62.9％)。MS(ES):m/z 312.7[M+H]+。
合成化合物2.6.在90℃下加热化合物2.5(1.0g，3.19mmol，1.0当量)、2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(0.661g，3.19mmol，1.00当量)和K2CO3(1.32g，9.57mmol，3.0当量)于DMF(10.0mL)中的溶液12小时。完成后，将混合物冷却到室温且倒入水中。产物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。且经合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用急骤管柱色谱法纯化粗物质获得化合物2.6(1.10g，71.4％)MS(ES):m/z 484.2[M+H]+。
合成化合物2.7.将化合物2.7(1.1g，2.27mmol，1.0当量)、二氧化硒(0.50g，4.55mmol，2.00当量)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液在100℃到105℃下搅拌3小时。反应完成后，所得溶液经硅藻土过滤且用1,4-二噁烷洗涤。减压浓缩滤液获得呈淡黄色半固体状的所需化合物1.6(1.0g，100％)。MS(ES):m/z 498.2[M+H]+。
合成化合物2.8.在室温下向化合物1.7(1.0g，2.0mmol，1.0当量)于CH2Cl2/甲醇(10mL，2:8)混合物中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.43g，2.61mmol，1.3当量)。起初搅拌混合物30分钟。30分钟后，在0℃到10℃下添加NaCNBH3(0.50g，8.04mmol，4.0当量)。使反应混合物升温到室温且搅拌16小时。完成后，反应物用水稀释且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取继而用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且真空浓缩。经由急骤管柱色谱法纯化残余物获得呈微黄色固体状的化合物2.8(0.95g，78.5％)。MS(ES):m/z 603.2[M+H]+。
合成化合物I-2.将化合物2.8(0.95g，1.57mmol，1.0当量)于三氟乙酸(10mL)中的溶液在回流温度下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩混合物。用乙醚/甲醇(9.5:0.5)溶液湿磨粗物质获得呈黄色固体状的I-2(0.5g，81.3％)。MS(ES):m/z 397[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),9.06(s,1H)。8.88(s,1H),7.69-7.67(d,2H),7.63-7.57(m,1H,),7.29-7.22(m,4H),4.47(s,2H),2.58(s,2H)。
实例3：合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯，I-3
合成化合物3.1.在室温下向化合物1.5(2.4g，10.7mmol，1.0当量)于乙腈(35mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(3.81mL，21.44mmol，2.0当量)和乙基-2-(4-氨基苯基)乙酸酯(2.0g，9.64mmol，0.9当量)。将混合物加热到100℃持续4小时。完成后，减压浓缩混合物且用水湿磨获得固体。过滤出沉淀物获得纯3.1(2.4g，58.3％)。MS(ES):m/z364[M+H]+。
合成化合物3.2.向化合物3.2(0.2g，0.55mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加2,6-二氟苯基硼酸(0.17g，1.1mmol，2.0当量)、水(2mL)和二异丙基乙胺(0.4mL，2.0mmol，4.0当量)。混合物使用氩气脱气10到15分钟，接着添加Pd(PPh3)4(0.063g，0.055mmol，0.1当量)且在氩气下再次将悬浮液脱气5分钟。在120℃下在微波烘箱中加热混合物2小时。完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。使用急骤管柱色谱法纯化粗产物获得所需化合物3.2(0.24g，24％)。MS(ES):m/z 442[M+H]+。
合成化合物3.3.将化合物3.2(0.24g，0.544mmol，1.0当量)和二氧化硒(0.120g，1.08mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液加热到110℃直到起始物质耗尽为止。经硅藻土过滤混合物且减压浓缩滤液获得粗产物3.3(0.24g)，其原样用于下一步骤。
合成化合物3.4.向3.3(0.24g，0.52mmol，1.0当量)于二氯甲烷(8mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.1g，0.68mmol，1.3当量)且在室温下搅拌30分钟。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.13g，2.08mmol，4.0当量)且将混合物搅拌过夜。完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥，减压去除溶剂且经由急骤管柱色谱法纯化粗产物获得3.4(0.17g，57％)。MS(ES):m/z 575[M+H]+。
合成化合物I-3.将化合物3.4(0.17g，0.29mmol，1.0当量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液加热到70℃持续4小时。完成后，将混合物浓缩、用乙酸乙酯稀释且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得I-3(0.070g，55％)。MS(ES):m/z 425.15(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.89(s,1H),7.70-7.68(d,2H),7.62-7.58(m,1H,),7.29-7.23(m,4H)4.48(s,2H),4.09-4.04(q,2H),3.62(s,2H),1.19-1.16(t,3H)。
实例4.合成2-(4-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯，I-4
合成化合物4.1.向化合物3.1(0.2g，0.55mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加(2-氯-6-氟苯基)硼酸(0.19g，1.1mmol，2.0当量)、水(2mL)和二异丙基乙胺(0.4mL，2.0mmol，4.0当量)。混合物使用氩气脱气15min，接着添加Pd(PPh3)4(0.063g，0.055mmol，0.1当量)且在氩气下再次将悬浮液脱气5分钟。在微波烘箱中将混合物加热到120℃持续1小时。完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过制备型HPLC纯化获得纯化合物4.1(0.15g，59％)。MS(ES):m/z 458.8[M+H]+。
合成化合物4.2.在100℃下加热4.1(0.15g，0.328mmol，1.0当量)和二氧化硒(0.072g，0.65mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液直到起始物质耗尽为止。混合物经硅藻土过滤且减压浓缩滤液获得粗化合物4.2(0.15g)，其原样用于下一步骤。
合成化合物4.3.向4.2(0.15g，0.318mmol，1.0当量)于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.069g，0.41mmol，1.3当量)。在室温下搅拌反应物30分钟。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.080g，1.27mmol，4.0当量)且在室温下搅拌过夜。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得化合物4.3(0.11g，58％)。MS(ES):m/z 591[M+H]+。
合成化合物I-4.在80℃下加热4.3(0.11g，0.18mmol，1.0当量)于三氟乙酸(4mL)中的溶液3小时。完成后，浓缩混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得I-4(0.040g，48％)。MS(ES):m/z 440.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),8.91(s,1H),7.67-7.65(d,2H),7.60-7.57(m,1H,),7.49-7.47(d,1H),7.41-7.37(t,1H),7.24-7.22(d,2H)4.49(s,2H),4.09-4.03(q,2H),3.61(s,2H),1.19-1.15(t,3H)。
实例5.合成2-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯，I-5
合成化合物5.1.向化合物3.1(0.2g，0.55mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加2,6-二氟苯基硼酸(0.21g，1.1mmol，2.0当量)、水(2mL)和二异丙基乙胺(0.4mL，2.0mmol，4.0当量)。混合物在氩气下脱气10到15分钟，接着添加Pd(PPh3)4(0.063g，0.055mmol，0.1当量)且在氩气下再次将悬浮液脱气5分钟。在微波中将混合物加热到120℃持续2小时。完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥。减压去除溶剂获得粗物质，将其使用制备型HPLC纯化获得化合物5.1(0.170g，65％)。MS(ES):m/z 474[M+H]+。
合成化合物5.2.在110℃下加热5.1(0.17g，0.359mmol，1.0当量)和二氧化硒(0.080g，0.71mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液直到起始物质耗尽为止。经硅藻土过滤混合物且减压浓缩滤液获得粗产物5.2(0.17g)，其原样用于下一步骤。
合成化合物5.3.向化合物5.2(0.17g，0.349mmol，1.0当量)于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.075g，0.45mmol，1.3当量)且在室温下搅拌30分钟。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.065g，1.04mmol，3.0当量)且搅拌16小时。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。合并有机层且经硫酸钠干燥。减压去除溶剂获得粗产物，将其使用急骤管柱色谱法纯化获得5.3(0.130g，61％)。MS(ES):m/z607[M+H]+。
合成化合物I-5.在80℃下加热化合物5.3(0.130g，0.21mmol，1.0当量)于三氟乙酸(2.5mL)中的溶液3小时。完成后，浓缩反应混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得I-5(0.077g，80％)。MS(ES):m/z 457[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),8.91(s,1H),7.64-7.60(m,4H),7.54-7.50(m,1H,),7.24-7.21(d,2H)4.49(s,2H),4.08-4.03(q,2H),3.61(s,2H),1.18-1.15(t,3H)。
实例6.合成2-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-6
合成化合物6.1.向1.5(5.0g，22.6mmol，1.0当量)于乙腈(40mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(12mL，67.8mmol，3.0当量)和2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(4.68g，22.6mmol，1.0当量)。将反应混合物加热到100℃持续1.5小时。完成后，停止反应且去除溶剂。用水湿磨粗物质获得化合物6.1(8.5g，95％)。MS(ES):m/z 392.14[M+H]+。
合成化合物6.2.向6.1(0.2g，0.51mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加2,6-二氯-苯基硼酸(0.194g，1.0mmol，2.0当量)、水(2mL)和二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol，当量)。混合物在氩气下脱气15分钟，接着添加Pd(PPh3)4(0.059g，0.051mmol，0.1当量)且在120℃下在微波烘箱中加热悬浮液2小时。起始物质耗尽后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。粗产物批料通过制备型HPLC纯化获得化合物6.2(0.140g，8％)。MS(ES):m/z 502[M+H]+。
合成化合物6.3.在100℃下加热化合物6.2(0.14g，0.279mmol，1.0当量)和二氧化硒(0.061g，0.558mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液直到起始物质耗尽为止。经硅藻土过滤混合物且减压浓缩滤液获得粗化合物6.2(0.14g)，其原样用于下一步骤。
合成化合物6.4.向化合物6.3(0.14g，0.278mmol，1.0当量)于二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.051g，0.3mmol，1.1当量)。在室温下搅拌混合物30分钟。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.052g，0.83mmol，3.0当量)且搅拌16小时。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物6.4(0.089g，50％)。MS(ES):m/z635[M+H]+。
合成化合物I-6.在70℃下加热6.4(0.089g，0.14mmol，1.0当量)于三氟乙酸(2.0mL)中的溶液3小时。反应完成后，浓缩反应混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压去除溶剂获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得I-6(0.032g，53％)。MS(ES):m/z 429[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),7.63-7.60(m,4H),7.53-7.49(m,1H,),7.23-7.2(d,2H),4.49(s,2H),3.52(s,2H)。
实例7.合成2-(4-((2-(2-氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-7
合成化合物I-7.向化合物I-1(0.032g，0.07582mmol，1.00当量)于THF(1.0mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.0074g，0.2274mmol，3.0当量)于水中(1.0mL)的溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。完成后，用稀HCl酸化反应混合物且用乙酸乙酯萃取产物两次获得粗物质，将其通过制备型HPLC纯化获得I-7(0.016g，55.17％)。MS(ES):m/z394.86(M+H)+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(s,1H)9.02(s,1H),8.85(s,1H),7.73-7.78(m,3H),7.59-7.61(d,1H),7.54-7.46(m,2H,),7.25-7.23(d,2H),4.47(s,2H),3.54(s,2H)。
实例8.合成2-(4-((2-(2-氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺，I-8
合成化合物I-8.在0℃到5℃下向1(0.09g，0.22mmol，1.0当量)于无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(0.065g，0.34mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(0.040g，0.26mmol，1.2当量)且搅拌混合物20分钟。在0℃到5℃下向上述反应混合物中添加氯化铵(0.116g，0.22mmol，10当量)和二-异丙基乙胺(0.141g，1.1mmol，5.0当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过急骤管柱色谱法纯化粗产物获得I-8(0.032g，37％)。MS(ES):m/z394[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.85(s,1H),7.76-7.73(m,3H),7.61-7.59(dd,1H,),7.53-7.45(m,3H),7.24-7.2(d,2H),6.88(s,1H),4.46(s,2H),3.34(s,2H)。
实例9.合成2-(4-((2-(2,6-二氯-4-腈苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-9
合成化合物9.2.向化合物9.1(7.0g，29mmol，1.0当量)于水(35mL)中的悬浮液中添加浓盐酸(14mL)。将悬浮液冷却到0℃，接着在0℃下逐滴添加含亚硝酸钠(2.2g，31.96mmol，1.1当量)的水(7mL)且搅拌反应混合物30分钟。在另一烧瓶中，将氰化铜(I)(3.11g，37.86mmol，1.2当量)和氰化钠(2.13g，43.5mmol，1.5当量)于水(35mL)中的溶液加热到70℃。重氮盐混合物通过固体碳酸氢钠中和且在70℃下将其逐份添加到氰化物混合物中。在70℃下加热混合物30分钟。完成后，将混合物冷却到室温且用甲苯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其经由急骤管柱层法析纯化获得化合物9.2(1.6g，48％)。
合成化合物9.3.在室温下向化合物9.2(1.6g，6.37mmol，1.0当量)于甲苯(28mL)中的溶液中添加氯化铵(1.7g，31.8mmol，5.0当量)。在氮气氛围下缓慢添加三甲基铝溶液(2M于甲苯中)(2.29g，31.8mmol，5.0当量)。在110℃下加热混合物48小时。完成后，将反应混合物冷却到室温且添加二氧化硅继而三氯甲烷(50mL)。将所得悬浮液搅拌30分钟，过滤且滤饼用含20％甲醇的二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液获得粗物质，将其用含10％乙酸乙酯的己烷湿磨获得化合物9.3(1.6g，93％)。MS(ES):m/z 269[M+H]+。
合成化合物9.4.在室温下向化合物9.3(1.3g，4.86mmol，1.0当量)和2-亚乙基丙二酸二乙酯(0.9g，4.86mmol，1.0当量)于乙醇(13mL)中的溶液中添加乙醇钠(0.59g，8.74mmol，1.8当量)。将混合物回流3小时，接着减压去除溶剂。经由急骤管柱色谱法纯化粗物质获得化合物9.4(2.6g，65％)。MS(ES):m/z 409[M+H]+。
合成化合物9.5.向化合物9.4(2.6g，6.37mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(1.13g，6.37mmol，1.0当量)、碳酸钾(1.31g，9.55mmol，1.5当量)、过氧化苯甲酰(0.23g，0.955mmol，0.15当量)。在100℃下加热混合物6小时。完成后，将反应混合物倒入水中，用稀HCl酸化且用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层且经硫酸钠干燥。去除溶剂且用己烷湿磨粗物质获得化合物9.5(2.3g，88％)。MS(ES):m/z 406.9[M+H]+。
合成化合物9.6.向化合物9.5(2.3g，5.66mmol，1.0当量)于甲苯(23mL)中的溶液中添加氧氯化磷(23mL)且在100℃下加热反应混合物45分钟。完成后，将混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过急骤色谱法纯化获得化合物9.6(1.1g，45％)。MS(ES):m/z 424.95[M+H]+。
合成化合物9.7.向化合物9.6(1.1g，2.5mmol，1.0当量)于乙腈(20mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.81g，6.25mmol，2.5当量)和2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(0.51g，2.46mmol，0.95当量)。在90℃下加热混合物24小时。完成后，减压浓缩混合物且用水湿磨且用乙酸乙酯萃取获得粗物质，将其通过急骤色谱法纯化获得9.7(0.7g，45％)。MS(ES):m/z596[M+H]+。
合成化合物9.8.向9.7(0.6g，1.0mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中添加氰化锌(0.102g，1.0mmol，0.9当量)。混合物用氩气脱气15分钟。向此反应混合物中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.072g，0.08mmol，0.08当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(0.060g，0.08mmol，0.08当量)。混合物再次脱气15分钟，接着在130℃下加热8小时。完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得化合物9.8(0.28g，51％)MS(ES):m/z 541[M+H]+。
合成化合物9.9.在100℃下加热化合物9.8(0.17g，0.314mmol，1.0当量)和二氧化硒(0.069g，0.628mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液24小时。经硅藻土过滤反应混合物且减压浓缩所获得的滤液获得粗化合物9.9(0.17g)，其原样用于下一步骤。
合成化合物9.10.向1.8(0.17g，0.306mmol，1.0当量)于二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(0.8mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.056g，0.33mmol，1.1当量)且在室温下搅拌30分钟。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.059g，0.91mmol，3.0当量)且搅拌16小时。完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物9.10(0.1g，49％)。MS(ES):m/z 660[M+H]+。
合成化合物I-9.在70℃下加热化合物9.10(0.098g，0.14mmol，1.0当量)于三氟乙酸(1.5mL)中的溶液5小时。完成后，浓缩混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压去除溶剂获得粗物质，将其通过制备型HPLC纯化获得I-9(0.024g，53％)。MS(ES):m/z 454(M)+。LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(s,1H),9.19(s,1H),8.94(s,1H),8.27(s,2H),7.60-7.58(d,2H),7.23-7.20(d,2H,),4.5(s,2H),3.52(s,2H)。
实例10.合成2-(4-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-10
合成化合物I-10.以化合物I-4为起始物质，使用与实例7中所述相同的方案以69％的产率获得化合物I-10。MS(ES):m/z 413[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.33(s,1H),9.0(s,1H),8.51(s,1H),7.65-7.63(d,1H),7.58-7.54(m,2H),7.48-7.46(d,1H),7.41-7.36(t,1H),7.23-7.20(m,2H)4.49(s,2H),3.52(s,2H)。
实例11.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺，I-11
合成化合物11.1在0℃到5℃下向I-2(60mg，0.15mmol，1.0当量)于无水THF(4.0mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(43.5mg，0.22mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(24.5mg，0.18mmol，1.2当量)且在相同温度下搅拌20分钟。在0℃到5℃下向上述反应混合物中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.19mmol，1.3当量)和二异丙基乙胺(78mg，0.6mmol，4.0当量)。使反应混合物升温到室温且搅拌24小时。反应完成后，将混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过急骤管柱色谱法纯化粗物质获得48mg化合物11.1(55％)。MS(ES):m/z 579[M+H]+。
合成化合物I-11.在0℃下向化合物11.1(48mg，0.08mmol，1.0当量)于无水二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)。在室温下使反应混合物升温且搅拌30分钟。反应完成后，在旋转式蒸发器上去除溶剂。将所获得的粗物质溶解于甲醇(3.0mL)中且添加四烷基碳酸铵(聚合物支撑)直到获得pH＝7为止。经密理博(Millipore)过滤漏斗过滤反应混合物且减压去除溶剂获得40mg(98％)呈灰白色固体状的化合物I-11。MS(ES):m/z 479[M+H]1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.89(s,1H),8.21-8.19(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.62-7.56(m,1H,),7.28-7.21(m 4H),4.47(s,2H),3.71(bs,1H),3.25-3.12(m,4H),2.82-2.77(t,2H),1.82-1.79(d,2H),1.52-1.44(m,2H)。
实例12.合成N-(氮杂环丁-3-基)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺，I-12
使用实例11中所描述的相同程序以29％的产率由化合物I-2合成化合物I-12。MS(ES):m/z 452[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.90(s,1H)。8.84(s,1H),8.36(bs,1H),7.67-7.65(d,2H,),7.61-7.60(d,1H),7.28-7.21(m,4H),4.52(s,1H),4.45(s,1H),3.83-3.82(d,2H),3.63(s,2H),3.38(s,2H),3.17(s,1H)。
实例13.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺，I-13
使用实例11中所描述的相同程序以78％的产率由化合物I-2合成化合物I-13。MS(ES):m/z 493[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H)。7.99(s,1H),8.36(bs,1H),7.66-7.58(m,3H,),7.28-7.20(m 4H),4.47(s,2H),3.36-3.34(s,2H),2.90-2.87(m,4H),2.36-2.30(m,2H),1.53-1.50(d,2H),0.99(m,2H)。
实例14.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺，I-14
使用实例11中所描述的相同程序以78％的产率由化合物I-2合成化合物I-14。MS(ES):m/z 491[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.89(s,1H)。8.23-8.22(d,1H),7.66-7.58(m,3H,),7.28-7.24(t,2H),7.20-7.18(d,2H)4.47(s,2H),3.98-3.97(d,1H),3.71-3.65(t,2H),3.39(s,2H),2.33(bs,4H),2.05-1.99(d,2H)。
实例15.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-15
使用实例8中所描述的程序以48％的产率由化合物I-2合成化合物I-15。MS(ES):m/z 480(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.89(s,1H)。7.68-7.65(m,2H),7.63-7.57(m,1H,),7.28-7.24(t,2H),7.21-7.18(m,2H),4.98-4.73(m,1H)4.47(s,2H),3.92(bs,1H),3.71-3.65(m,2H),3.47-3.39(m,2H),3.27-3.21(m,2H),1.91-1.76(m,4H)。
实例16.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(2-(羟基-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5，I-16
使用实例8中所描述的程序以61％的产率由化合物I-2合成化合物I-16。MS(ES):m/z 480[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H)。7.68-7.59(m,3H),7.28-7.19(m,4H),4.98-4.73(t,1H),4.75-4.72(t,1H)4.47(s,2H),3.92(bs,1H),3.65(s,2H),3.47-3.41(m,2H),3.29-3.21(m,2H),1.93-1.77(m,4H)。
实例17.合成化合物I-17。
使用实例7中所描述的方案由化合物I-18获得化合物I-17。MS(ES):m/z 398[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),8.88(s,1H),8.85(s,1H),8.07-8.05(d,1H),7.61-7.57(m,1H),7.33-7.24(m,3H),4.49(s,2H),3.67(s,2H)。
实例18.合成化合物2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯，I-18
合成化合物18.2.在0℃下向化合物18.1(2.5g，15.8mmol，1.00当量)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液)(1.45g，36.2mmol，2.3当量)且在室温下搅拌悬浮液30分钟。在0℃下将丙二酸叔丁酯甲酯(3.3g，18.9mmol，1.2当量)逐滴添加到上述反应混合物中。在相同温度下搅拌反应混合物2小时。将混合物倒入水中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水和盐水洗涤经合并的有机层。接着经硫酸钠干燥且减压去除溶剂。通过管柱色谱法纯化粗物质获得化合物18.2(2.4g，51％)。MS(ES)m/z＝297[M+H]+。
合成化合物18.3.在室温下在氮气氛围下向Pd-C(250mg，10mol％)于甲醇中的悬浮液中添加18.2(2.4g，8.1mmol，1.0当量)。使氢气鼓泡通过反应混合物直到反应完成为止。反应完成后，混合物经硅藻土过滤且用甲醇洗涤。减压去除溶剂获得化合物18.3(2.05g，95％)。MS(ES)m/z＝267[M+H]+。
合成化合物18.4.在氩气氛围下向4-氯-2-(2,6-二氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.26g，0.8mmol，1.0当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(97.0mg，0.16mmol，0.2当量)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(76mg，0.08mmol，0.1当量)、碳酸铯(0.4g，1.2mmol，1.5当量)和化合物18.3(0.22g，0.8mmol，1.0当量)。混合物在氩气下脱气15分钟。将反应混合物加热到90℃持续4小时。反应完成后，混合物在室温下用乙酸乙酯(100mL)稀释且经硅藻土过滤。用水和盐水溶液洗涤有机层，接着经硫酸钠干燥且减压去除溶剂。通过管柱色谱法纯化粗物质获得化合物18.4(240mg，53％)。MS(ES)m/z＝543[M+H]+。
合成化合物18.5.在100℃下加热化合物18.4(0.3g，0.55mmol，1.0当量)、二氧化硒(0.12g，1.1mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液3小时。反应完成后，过滤混合物且减压浓缩滤液获得粗产物18.5(0.3g)，其未经进一步纯化即原样用于下一步骤。
合成化合物18.6.向18.5(1.2g，2.1mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10.0mL)和甲醇(5.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.36g，2.1mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应物30分钟。在0℃下将氰基硼氢化钠(0.4g，6.4mmol，3.0当量)添加到上述反应混合物中。在室温下使反应混合物升温且搅拌过夜。完成后，在高度真空下浓缩反应混合物。将所获得的残余物倒入水(25mL)中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取产物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法使用含30％乙酸乙酯的己烷作为移动相纯化获得化合物18.6(430mg，30％)。MS(ES):m/z＝662[M+H]+。
合成化合物I-18.在80℃下加热化合物18.6(0.43g，0.6mmol，1.0当量)于三氟乙酸(4.3mL)中的溶液7小时。反应完成后，减压去除溶剂。所获得的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过急骤管柱色谱法纯化粗产物获得I-18(180mg，67％)。MS(ES):m/z 412[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.90(d,2H)。8.14-8.11(dd,1H),7.62-7.58(m,1H),7.39-7.36(d,1H),7.28-7.24(t,2H)4.49(s,2H),3.83(s,2H),3.62(s,3H)。
实例19.合成化合物2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺，I-19
使用实例11中所描述的相同程序以85％的产率由化合物I-19合成化合物I-19。MS(ES):m/z 480[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),8.88(s,1H)。8.84-8.83(d,1H),8.11-8.09(d,1H),8.05-8.02(dd,1H,),7.61-7.57(m 1H),7.30-7.24(m,3H),4.49(s,2H),3.66-3.63(t,1H),3.55(s,2H),3.02-2.99(d,2H),2.64-2.58(t,2H),1.74-1.71(d,2H),1.37-1.32(m,2H)。
实例20.合成2-(4-((2-(2-氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基乙酰胺，I-20
使用实例8中所描述的方案以63％的产率由化合物I-7合成化合物I-20。MS(ES):m/z 422[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.85(s,1H),8.01-8.00(d,1H),7.75-7.73(d,3H),7.61-7.59(d,1H,),7.53-7.45(m,2H),7.23-7.21(d,2H)4.46(s,2H),3.65(s,2H),3.06-3.03(q,2H),1.02-0.98(t,3H)。
实例21.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-(对甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-21
合成化合物21.1.在氩气氛围下向化合物2.5(0.2g，0.64mmol，1.0当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(74.0mg，0.12mmol，0.2当量)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(58mg，0.064mmol，0.1当量)、碳酸铯(0.31g，0.96mmol，1.5当量)和4-甲基苯胺(75mg，0.7mmol，1.1当量)。混合物在氩气下脱气15分钟。在90℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，混合物在室温下用乙酸乙酯(100mL)稀释且经硅藻土过滤。有机层用水和盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化所得粗产物获得纯21.1(70mg，29％)。MS(ES)m/z＝384[M+H]+。
合成化合物21.2.在100℃下加热化合物21.1(70mg，0.18mmol，1.0当量)、二氧化硒(41mg，0.36mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液3小时。反应完成后，滤过混合物且减压浓缩滤液获得粗产物21.2(7mg，96％)，其未经进一步纯化即原样用于下一步骤。
合成化合物21.3.向化合物21.2(70mg，0.17mmol，1.0当量)于二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(32mg，0.19mmol，1.1当量)且在室温下搅拌30分钟。在0℃下将氰基硼氢化钠(32mg，0.51mmol，3.0当量)添加到上述反应混合物中。在室温下使反应混合物升温且搅拌过夜。完成后，在高度真空下浓缩混合物。将所获得的残余物倒入水(20mL)中且用乙酸乙酯(40mL×3)萃取产物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得呈黄色固体状的化合物21.3(39mg，44％)。MS(ES):m/z＝503[M+H]+。
合成化合物I-21.在80℃下加热21.3(39mg，0.08mmol，1.0当量)于三氟乙酸(0.5mL)中的溶液5小时。反应完成后，减压浓缩混合物。所获得的残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得I-21(25mg，91％)；MS(ES):m/z 352[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.86(s,1H)。7.62-7.55(m,3H),7.29-7.23(m,2H),7.17-7.15(d,2H),4.47(s,2H),2.33(s,3H)。
实例22.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺，I-22
使用实例11中所描述的方案以94％的产率由化合物I-2合成化合物I-22。MS(ES):m/z 493[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.89(s,1H),7.69-7.67(d,1H),7.62-7.56(m,1H),7.28-7.17(m,4H,),4.47(s,2H),3.65(s,2H),3.17-3.07(m,2H),2.89-2.73(m,5H),1.68-1.61(m,2H),1.52-1.40(m,2H)。
实例23.合成2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-N-乙基乙酰胺，I-23
使用实例8中所描述的程序以41％的产率由化合物I-17合成化合物I-23。MS(ES):m/z 425[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),8.88(s,1H),8.848-8.842(d,1H),8.07-8.02(m,2H),7.63-7.55(m,1H,),7.30-7.23(m,3H),4.48(s,2H),3.53(s,2H),3.10-3.03(q,2H),1.03-0.99(t,3H)。
实例24.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺，I-61
合成化合物24.1在0℃到5℃下向化合物I-2(0.15g，0.378mmol，1.0当量)于无水THF(2mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(0.108g，0.568mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(0.61g，0.453mmol，1.2当量)且搅拌溶液20分钟。在0℃到5℃下向上述反应混合物中添加(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.113g，0.567mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(0.32mL，1.89mmol，5.0当量)。使反应混合物升温到室温且搅拌24小时。反应完成后，将混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗物质获得化合物24.1(0.087g，39％)。MS(ES):m/z 579[M+H]+。
合成化合物I-61在0℃下向化合物24.1(0.087vg，0.150mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加二噁烷-HCl(2mL)。在室温下使反应混合物升温且搅拌30分钟。反应完成后，在高度真空下浓缩混合物。将所获得的粗产物盐溶解于甲醇(3.0mL)中且添加四烷基碳酸铵(聚合物支撑)直到获得中性pH为止。在45℃下经玻璃粉过滤反应混合物且减压去除溶剂获得纯I-61(0.070g，97％)。MS(ES):m/z 479.26[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.9(s,1H),8.10-8.08(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.29-7.21(m4H),4.47(s,2H),3.67-3.43(bs,1H),3.41-3.39(s,2H),2.98-2.60(m,2H),2.43-2.4(m,1H),1.74-1.66(m,2H),1.47-1.36(m,2H),1.17-1.14(m,1H),1.16-1.11(m,1H),1.09-1.07(d,1H)。
实例25.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-62
使用实例8中所描述的程序由化合物I-2以37％的产率合成化合物I-62。MS(ES):m/z 478.16[M+H]+。％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H),7.67-7.65(d,2H),7.61-7.58(m,1H),7.28-7.24(t,2H),7.20-7.18(d,2H),4.66-4.64(m,4H),4.47(s,2H),4.33(s,2H),4.0(s,2H),3.34(s,2H)。
实例26.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺，I-63。
使用实例8中所描述的方案以47％的产率由化合物I-2制备化合物I-63。MS(ES):m/z 454.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.87(s,1H),7.83-7.81(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.59-7.57(m,1H),7.28-7.20(m,4H),4.66(s,1H),4.47(s,2H),3.74-3.70(m,1H),3.35-3.31(m,2H),3.23-3.21(m,1H),1.02-1.00(d,3H)。
实例27.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(3-甲基(N-吗啉基))-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-64
使用实例8中所描述的方案以37％的产率由化合物I-2制备化合物I-64。MS(ES):m/z 480.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H),7.69-7.67(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.17(m,4H),4.47(s,2H),4.36(bs,1H),4.06-4.02(d,1H),3.81-3.74(m,2H),3.64(s,2H),3.41-3.38(d,1H),3.24-3.22(d,2H),1.12-1.08(m,3H)。
实例28.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，I-65
使用实例8中所描述的方案以37％的产率由化合物I-2制备化合物I-65。MS(ES):m/z 480.16[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),8.04(s,1H),7.66(bs,2H),7.60-7.59(m,1H),7.33-7.23(m,3H),4.47(s,2H),3.81-3.79(d,2H),3.72(bs,1H),3.34-3.33(m,3H),1.69-1.66(d,2H),1.38(bs,2H)。
实例29.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(N-吗啉基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-66
使用实例8中所描述的方案以34％的产率由化合物I-2制备化合物I-66。MS(ES):m/z 466.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H)。7.69-7.67(d,2H),7.62-7.57(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.21-7.19(d,2H),4.47(s,2H),3.67(s,2H),3.53-3.42(m,8H)。
实例30.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-67。
使用实例8中所描述的程序以44％的产率由化合物I-2合成化合物I-67。MS(ES):m/z 479.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.89(s,1H)。7.68-7.66(d,2H),7.63-7.57(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.20-7.18(d,2H),4.47(s,2H),3.66(s,2H),3.46(bs,4H),2.23(bs,4H),2.15(s,3H)。
实例31.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，I-71。
合成化合物31.2.向31.1(2g，17.68mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.88g，35.37mmol，2.0当量)和溴乙酸叔丁酯(4.14g，21.22mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，其产生纯化合物31.2(4g，99.5％)。
合成化合物31.3.向31.2(2.5g，11.16mmol，1.0当量)于甲醇(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g，10％w/w)，反应混合物在氢气下鼓泡3小时。起始物质耗尽后，经硅藻土床过滤混合物。减压浓缩滤液获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得31.3(2g，92.2％)。MS(ES):m/z 197.9[M+H]+。
合成化合物31.4.向4-氯-2-(2,6-二氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯、2.5(0.5g，1.60mmol，1.0当量)于乙腈(7mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.82mL，4.80mmol，3.0当量)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.284g，1.44mmol，0.9当量)。将混合物在100℃下加热15小时。完成后，减压浓缩反应混合物且将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物31.4(0.550g，72.65％)。MS(ES):m/z 474.2[M+H]+。
合成化合物31.5.在90℃下加热化合物31.4(0.550g，1.160mmol，1.0当量)和二氧化硒(0.257g，2.320mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液直到起始物质耗尽为止。经硅藻土过滤混合物且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物31.5(0.540g)，其原样用于下一步骤。
合成化合物31.6.向化合物31.5(0.550g，1.127mmol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.206g，1.239mmol，1.1当量)且在室温下搅拌30分钟。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.212g，3.381mmol，3.0当量)且搅拌反应物过夜。完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物31.6(0.350g，52.4％)。MS(ES):m/z593.24[M+H]+。
合成化合物I-71.在70℃下加热化合物31.6(0.350g，0.590mmol，1.0当量)于三氟乙酸(3.0mL)中的溶液5小时。完成后，浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物获得固体化合物，将其进一步用戊烷洗涤。在真空中干燥所得固体获得2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，化合物I-71(0.125g，50.40％)。MS(ES):m/z 387.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),9.29(s,1H),8.74(s,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.63-7.57(m,1H,),7.28-7.24(t,2H),4.91(s,2H),4.44(s,2H)。
实例32.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((1-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-68。
合成化合物I-68.向1(0.050g，0.129mmol，1当量)于无水THF(2ml)中的溶液中添加1-乙基-3-(3二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(0.037g，0.1942mmol，1.5当量)、羟基苯并三唑(0.023g，0.155mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在室温下向上述反应混合物中添加(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.017g，0.168mmol，1.3当量)和二-异丙基乙胺(0.066g，0.518mmol，4当量)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液继而盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗物质获得(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((1-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，化合物I-68。MS(ES):m/z 470.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.75(s,1H),7.99-7.57(d,1H),7.83-7.82(d,1H),7.63-7.56(m,1H,),7.28-7.24(t,2H),5.08-5.07(d,1H),4.97-4.96(d,2H),4.72(bs,1H),4.73(s,2H),4.07-4.05(d,1H),3.91(bs,1H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.28(m,1H),1.94-1.80(m,4H)。
实例33.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-乙基乙酰胺，I-69。
使用实例32中所描述的方案以18％的产率由化合物I-71制备化合物I-69。MS(ES):m/z 414.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.29(s,1H),8.75(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.84(s,1H,),7.59(bs,1H),7.26(bs,2H),4.69(s,2H),4.43(s,2H),3.9-3.6(m,2H),3.07(bs,2H),1.00(t,3H)。
实例34.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺，I-70。
使用实例32中所描述的程序以17.4％的产率由化合物I-71制备化合物I-70。MS(ES):m/z 444.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.75(s,1H),8.0(s,1H),7.95-7.93(d,1H),7.83(s,1H,),7.61-7.58(m,1H),7.28-7.24(t,2H),4.75-4.71(m,3H),4.43(s,2H),3.75-3.72(m,1H),3.26-3.22(m,1H),1.03-1.01(d,2H)。
实例35.合成N-(氮杂环丁-3-基甲基)-2-(4-((2-(2,6-二氟-苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-苯基)乙酰胺，I-72。
使用实例11中所描述的方案以59％的产率由化合物I-2制备化合物I-72。MS(ES):m/z 465.26[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.89(s,1H)。8.41(s,1H),8.25(bs,1H),7.71-7.67(d,2H),7.62-7.56(m,1H),7.28-7.21(m,3H),4.47(s,2H),3.80-3.76(t,2H),3.56-3.53(m,2H),3.39(s,2H),3.26-3.23(t,2H),2.84-2.82(bs,2H)。
实例36.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，I-73。
使用实例24中所描述的程序以96％的产率由化合物I-2制备化合物I-73。MS(ES):m/z 465[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,1H),8.20-8.18(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.59-7.56(m,1H,),7.28-7.20(m 4H),4.47(s,2H),4.06(bs,1H),3.07(bs,1H),3.34(s,2H),2.57-2.54(m,1H),2.96-2.90(m,2H),2.80-2.70(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。
实例37.合成(S)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(1羟基丙-2-基)乙酰胺，I-74。
使用实例8中所描述的程序以55％的产率由化合物I-2制备化合物I-74。MS(ES):m/z 454.21[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.84-7.82(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.59-7.57(m,1H),7.28-7.20(m,4H),4.7-1.67(t,1H),4.47(s,2H),3.74-3.70(m,1H),3.23-3.18(m,1H),1.28-1.24(m,2H),1.02-1.00(d,3H)。
实例38.合成(S)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羟基-丙基)乙酰胺，I-75。
使用实例8中所描述的方案以54％的产率由化合物I-2合成化合物I-75。MS(ES):m/z 454.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.99-7.96(t,1H),7.66-7.64(d,2H),7.61-7.57(m,1H),7.29-7.22(m,4H),4.67-4.66(d,1H),4.47(s,2H),3.63-3.60(m,1H),3.39(s,2H),3.0-2.96(m,2H),0.99-0.98(d,3H)。
实例39.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺，I-76。
使用实例8中所描述的程序以45％的产率由化合物I-2合成化合物I-76。MS(ES):m/z 468.16[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.87(s,1H),7.87-7.84(t,1H),7.66-7.64(d,2H),7.61-7.57(m,1H),7.28-7.23(m,4H),4.47-4.43(d,3H),3.43(s,2H),3.01-3.00(d,2H),1.01(s,6H)。
实例40.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羟基-丙基)乙酰胺，I-77。
使用实例8中所描述的程序以61％的产率由化合物I-2合成化合物I-77。MS(ES):m/z 454.16[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.99-7.96(t,1H),7.66-7.61(d,2H),7.59-7.58(m,1H),7.28-7.21(m,4H),4.68-4.66(d,1H),4.47(s,2H),3.64-3.59(m,1H),3.39(s,2H),3.0-2.96(m,2H),0.99-0.97(d,3H)。
实例41.合成4-((4-(2-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-78。
使用实例8中所描述的程序以54％的产率由化合物I-2合成化合物I-78。MS(ES):m/z 529.23[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H),7.68-7.66(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.20-7.18(d,2H),6.26-5.98(m,1H),4.47(s,2H),3.66(s,2H),3.49-3.43(m,4H),2.75-2.66(m,2H),2.46-2.42(m,4H)。
实例42.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羟基-乙基)乙酰胺，I-79。
使用实例8中所描述的程序以38％的产率由化合物I-2合成化合物I-79。MS(ES):m/z 440.15[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),8.02(t,1H),7.66-7.64(d,2H),7.59-7.56(m,1H),7.28-7.2(m,4H),4.68-1.66(t,1H),4.47(s,2H),3.4-3.37(m,4H),3.1-3.01(m,2H)。
实例43.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基乙酰胺，I-80。
使用实例8中所描述的程序以56％的产率由化合物I-2合成化合物I-80。MS(ES):m/z[424.10][M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.99(m,1H),7.66-7.64(d,2H),7.61-7.57(m,1H),7.28-7.20(m,4H),3.32(s,2H),3.08-3.01(q,2H),1.0(t,3H)。
实例44.合成(R)-2-(4-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，I-81。
使用实例11中所描述的程序以89％的产率由化合物I-4合成化合物I-81。MS(ES):m/z[481.21][M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(bs,1H),8.89(s,1H)。8.26-8.24(d,1H),7.64-7.62(d,2H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.47(d,1H),7.41-7.37(t,1H),7.22-7.20(d,2H),4.48(s,2H),4.16-4.12(m,1H),3.36-3.3(m,3H),3.18-2.96(m,3H),2.78-2.74(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.7-1.63(m,1H)。
实例45.合成2-(4-((2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-82
合成化合物45.2.将化合物45.1(2g，10.57mmol，1.00当量)、NH4Cl(0.58g，11.63mmol，1.1当量)溶解于甲苯(40ml)中。在室温下将三甲铝溶液(于甲苯中的2.0M溶液)(5.8ml，11.63mmol，1.1当量)逐滴添加到上述反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着回流过夜。反应完成后，蒸发甲苯且用含10％甲醇的二氯甲烷(40mL)稀释残余物。将硅胶(2.0g)添加到此反应混合物中且在环境温度下搅拌30分钟。30分钟后，过滤浆料且用二氯甲烷和甲醇洗涤，真空浓缩滤液获得粗产物，将其使用含20％乙酸乙酯的己烷(50mL)湿磨纯化。过滤出所获得的固体且真空干燥获得呈白色固体状的化合物45.2(2.0g，91％)，MS(ES):m/z[207][M+H]+。
合成化合物45.3.向化合物45.2(2.0g，9.7mmol)于乙醇(40ml)中的溶液中添加亚乙基丙二酸二乙酯(1.63g，8.7mmol，0.9当量)继而添加乙醇钠(1.2g，17.5mmol，1.81当量)。在氩气氛围下将反应混合物加热到回流2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用水和盐水洗涤。分离有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物45.3(2.1g，62％)，MS(ES):m/z[347][M+H]+。
合成化合物45.4向化合物45.3(2.0g，5.77mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.2g，8.65mmol，1.5当量)、N-溴丁二酰亚胺(1.0g，5.77mmol，1.0当量)和过氧化苯甲酰(0.28g，1.15mmol，0.2当量)。在回流下加热反应混合物直到起始物质耗尽为止。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取产物且分离有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得纯化合物45.4(1.5g，75％)。MS(ES):m/z[345][M+H]+。
合成化合物45.5.将化合物45.4(0.22g，1.00当量)于二氯乙烷(2ml)和氧氯化磷(2mL)中的溶液加热到回流3小时。反应完成后，浓缩混合物且用冰水逐滴淬灭残余物。用二氯甲烷萃取所得产物(2×10mL)。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物45.5(0.15g)；MS(ES):m/z[363.7][M+H]+。
合成化合物45.6.在90℃下加热化合物45.5(0.15g，0.41mmol，1.00当量)、2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(0.85g，0.41mmol，1.00当量)和二异丙基乙胺(0.16g，1.24mmol，3.0当量)于乙腈(2mL)中的溶液16小时。将反应混合物冷却到室温且倒入水中。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。经由管柱色谱法纯化残余物获得化合物45.6(0.15g，68％)MS(ES):m/z[534.2][M+H]+。
合成化合物45.7.在100℃到105℃下搅拌化合物45.6(0.15g，0.28mmol，1.00当量)、二氧化硒(0.062g，0.56mmol，2.00当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液3小时。反应完成后，所得溶液经硅藻土过滤且用1,4-二噁烷洗涤。减压浓缩滤液获得呈淡黄色半固体状的化合物45.7(0.15g，定量)，其原样用于下一步骤。MS(ES):m/z[548.5][M+H]+。
合成化合物45.8.在室温下向化合物45.7(0.15g，0.27mmol，1.00当量)于二氯甲烷:甲醇混合物(10mL，2:8)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.06g，0.35mmol，1.3当量)且搅拌30分钟。30分钟后，在0℃到10℃下添加氰基硼氢化钠(0.068g，1.092mmol，4.0当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌过夜。完成后，用水稀释反应物且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取产物且用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且真空浓缩。经由急骤管柱色谱法纯化残余物获得化合物45.8(0.015g，8.3％)。MS(ES):m/z[653.2][M+H]+。
合成化合物I-82.在回流温度下搅拌45.8(0.015g，0.229mmol，1.00当量)于三氟乙酸(2mL)中的溶液3到4小时。反应完成后，在40℃下减压浓缩混合物。用乙醚:甲醇(9.5:0.5)溶液湿磨残余物获得纯2-(4-((2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，化合物I-82(0.050g，49％)。MS(ES):m/z[447][M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H)。8.93(s,1H),7.78-7.75(m,3H),7.62-7.60(d,2H,),7.21-7.19(d,2H),4.48(s,2H),3.51(s,2H)。
实例46.合成2-(4-((2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺，I-83。
使用实例11中所描述的程序以79％的产率由化合物I-4制备化合物I-83。MS(ES):m/z[529.18][M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.92(s,1H),8.6-8.14(d,1H),7.93-7.88(bs,1H),7.75-7.72(m,3H),7.60-7.58(d,2H),7.20-7.18(d,2H),4.48(s,2H),3.75(bs,1H),3.34(s,2H),3.20-3.17(m,2H),2.91-2.85(t,2H),1.85-1.82(m,2H),1.51-1.46(m,2H)。
实例47.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(1,1-二氧离子基硫(N-吗啉基))-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-84。
使用实例8中所描述的程序以57％的产率由化合物I-2合成化合物I-84。MS(ES):m/z[514.17][M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.70-7.68(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.28-7.20(m,4H),4.47(s,2H),3.87(bs,4H),3.14-3.10(d,4H),2.96-2.94(m,2H)。
实例48.合成2-(4-((2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-85。
合成化合物48.2. 6.1(0.1g，0.25mmol，1.00当量)、3,5-二氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶(0.134g，0.33mmol，1.30当量)和铜氧化物(0.003g，0.025mmol，0.10当量)于1,4-二噁烷中的溶液用氩气脱气30分钟。将四(三苯基膦)钯(0)添加到反应混合物中且再次脱气20分钟。反应混合物接着在120℃下经受微波30分钟。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物，且分离有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩。粗产物通过管柱色谱法纯化，用于获得纯化合物48.2(0.038g，54.14％)。MS(ES):m/Z[471.21][M+H]+。
合成化合物48.3.向48.2(0.250g，0.5mmol，1.0当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.118g，1.0mmol，2.0当量)且将其在100℃下加热6小时。反应完成后，经硅藻土床过滤反应混合物以去除无机杂质。浓缩滤液获得粗化合物48.3，其原样用于下一步骤中。(0.25g，97.11％)；MS(ES):m/z 484.16[M+H]+。
合成化合物48.4.在室温下搅拌48.3(0.25g，0.51mmol，1.00当量)于二氯甲烷(2.5mL)和甲醇(1.25mL)中的溶液5分钟。将2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.094g，0.56mmol，1.1当量)添加到其中且搅拌反应物30分钟。接着在0℃下冷却反应混合物且将氰基硼氢化钠缓慢添加到其中且在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物48.4。(0.19g，61.0％)，MS(ES):m/z[604.23][M+H]+。
合成化合物I-85.在回流温度下搅拌化合物48.4(0.18g，0.4mmol，1.00当量)于三氟乙酸(2.0mL)中的溶液4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物。用乙醚:甲醇(9.5:0.5)溶液湿磨残余物获得2-(4-((2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，化合物I-85。(0.045g，37.9％)；MS(ES):m/z[398.09][M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.303(s,1H),9.161(1H,s),8.956(1H,S),8.735(2H,s),7.660-7.681(1H,d),7.231-7.252(1H,d),4.502(1H,s),3.554(2H,s)。
实例49.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，中间物49.8。
合成化合物49.2.将49.1(2g，9.5mmol，1.0当量)的溶液溶解于无水THF(4ml)中。将其冷却到-78℃且搅拌15分钟。添加THF(20mL，19.6mmol，2.1当量)中的双(三甲基硅烷基)氨基锂1M溶液且在-50℃到-20℃下搅拌反应混合物1小时。在-20℃下添加2-溴乙腈(1.37g，11.48mmol，1.2当量)。接着在-10℃下在氩气氛围下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物，且分离有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩。纯化粗产物用于获得纯化合物49.2(0.5g，21.07％)。MS(ES):m/z[246.92][M+H]+。
合成化合物49.3.向化合物49.3(2.3g，9.2mmol)于乙醇氨(20ml)中的溶液中添加阮尼镍(Raney Nickel)(2g)。在30psi氢下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩获得纯化合物49.3(1.1g，61.25％)MS(ES):m/z[177.1][M+H]+。
合成化合物49.5.向4-氯-2-(2,6-二氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯、2.5(0.250g，0.79mmol，1.0当量)和化合物49.3(0.126g，0.76mmol，0.9当量)于乙腈(2.5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.309g，2.3mmol，4当量)。在回流下加热反应混合物24小时。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物，分离有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过急骤管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物49.5(0.175g，48.38％)。MS(ES):m/Z[453.16][M+H]+。
合成化合物49.6.向化合物49.4(0.19g，0.4mmol，1.0当量)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.093g，0.84mmol，2.0当量)。将反应物加热至100℃回流6小时。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物以去除无机杂质。浓缩滤液获得粗化合物49.6，其原样用于下一步骤中。(0.19g，97.0％)；MS(ES):m/z[466.15][M+H]+。
合成化合物49.7.在室温下搅拌49.6(0.36g，0.77mmol，1.00当量)10V二氯甲烷(3.6mL)和甲醇(1.8mL)的溶液5分钟。将2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.142g，0.85mmol，1.1当量)添加到其中且搅拌30分钟。接着在0℃下冷却反应混合物且将氰基硼氢化钠缓慢添加到其中且在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。合并有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗化合物49.7，其原样用于下一步骤中。(0.36g，97％)，MS(ES):m/Z[572.3][M+H]+。
合成化合物49.8.在回流温度下搅拌化合物49.7(0.18g，0.31mmol，1.00当量)于三氟乙酸(1.8mL)中的溶液3到4小时。反应完成后，减压浓缩混合物。用乙醚:甲醇(9.5:0.5)溶液湿磨残余物获得呈白色固体状的2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，49.8(0.016g，12％)。MS(ES):m/z422.1[M-H]+。LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.79％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.784-7.805(d,1H),7.542-7.574(t,1H)。7.280-7.301(d,1H),7.127-7.168(t,2H),4.512(s,2H),3.667-3.711(t,2H),3.429-3.473(q,2H),2.616-2.680(q,1H),2.175-2.260(m,1H),1.309(s,1H),0.905-0.938(t,1H)。
实例50.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-86。
通过手性纯化化合物49.8获得化合物I-86，获得呈白色固体状的所需纯对映异构体。MS(ES):m/z[422.1][M+H]+。手性HPLC纯度：97.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.781-7.802(d,2H),7.517-7.591(m,1H)。7.277-7.298(d,1H),7.124-7.164(t,2H),4.507(s,2H),3.663-3.708(t,2H),3.426-3.529(m,2H),2.582-2.665(m,1H),2.165-2.260(m,1H),1.308(s,1H),0.904-0.921(t,1H)。
实例51.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-87。
由呈白色固体状的化合物49.8的手性纯化获得化合物I-87。MS(ES):m/z[422.1][M+H]+。手性HPLC纯度：97.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.779-7.801(d,2H),7.516-7.590(m,1H)。7.275-7.297(d,1H),7.114-7.171(t,2H),4.504(s,2H),3.662-3.707(t,2H),3.425-3.528(m,2H),2.581-2.664(m,1H),2.163-2.258(m,1H),1.308(s,1H),0.903-0.920(t,1H)。
实例52.合成(S)-4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰基)吗啉-3-甲酸甲酯，I-111
在0℃下在氩气氛围下向化合物I-2(0.08g，0.20mmol，1.0当量)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(0.115g，0.30mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌溶液1小时。添加(S)-吗啉-3-甲酸甲酯(0.041g，0.24mmol，1.2当量)继而添加二异丙基乙胺(0.077g，0.60mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(50ml×3)和盐水(50ml)洗涤。合并有机层且经硫酸钠干燥。在40℃下减压去除溶剂且通过急骤管柱色谱法纯化粗产物获得纯I-111(0.025g，23.66％)。MS(ES):m/Z 523.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ9.064(s,1H),8.888(s,1H),7.615-7.709(m,2H),7.562-7.599(t,1H),7.246-7.287(t,2H),7.155-7.219(dd,2H),4.905(s,1H),4.479(s,2H),4.182-4.223(m,1H),3.680(s,4H),3.652-3.680(t,2H),3.535-3.571(t,2H),3.384-3.396(m,1H),3.236-3.275(m,1H)。
实例53.合成(S)-4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰基)吗啉-3-甲酸，I-112
在0℃下向化合物I-111(0.025g，0.04mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加含氢氧化锂(0.05g，0.14mmol，3.0当量)的水(1mL)中。在0℃下搅拌反应物20分钟。反应完成后，使用稀HCl将pH调整为5。用乙酸乙酯(25mL)萃取混合物。分离出有机层，用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥且在40℃下减压浓缩。通过急骤管柱色谱法纯化粗产物获得纯I-112(0.010g，41.10％)。MS(ES):m/Z 535.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.109(s,1H),9.050(s,1H),8.871(s,1H),7.648-7.694(m,2H),7.561-7.614(t,1H),7.244-7.284(t,2H),7.155-7.227(dd,2H),4.746(s,1H),4.477(s,2H),4.205-4.279(m,1H),3.979-4.013(d,0.5H),3.674-3.788(m,4H),3.321-3.538(m,3H),2.862-3.891(t,0.5H)。
实例54.合成2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)-氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-113
合成化合物54.2.向化合物54.1(0.54g，1.60mmol，1.0当量)于无水DMSO(5mL)中的溶液中添加3-(4-氨基苯基)-2-氧代基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.450g，1.60mmol，1.0当量)、DIPEA(0.527g，4.0mmol，2.5当量)。在70℃下搅拌反应混合物过夜。反应完成后，将反应混合物冷却到室温。将水(100mL)添加到反应混合物中且用乙酸乙酯(100×2)萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得化合物54.2(0.550g，58.92％)。MS(ES):m/z＝569.3[M+H]+。
合成化合物54.3.向化合物54.2(0.550g，0.88mmol，1.0当量)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.195g，1.76mmol，2.0当量)。在90℃的温度下加热反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗化合物54.3(530mg，94.05％)，其原样用于下一步骤中。MS(ES):m/z 583.5[M+H]+。
合成化合物54.4.在室温下向化合物54.3(0.530g，0.85mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5.3mL，10V)和甲醇(2.1mL，5V)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.157g，0.94mmol，1.1当量)。搅拌混合物30分钟。接着在0℃下冷却反应混合物且缓慢添加氰基硼氢化钠(0.161g，2.5mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得化合物54.4。(0.388g，72.58％)，MS(ES):m/Z[688.7][M+H]+。
合成化合物I-113.在室温下搅拌化合物54.4(0.388g)于HBr/CH3COOH(33％，5ml)中的溶液2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取产物。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得化合物I-113(130mg，46.6％)。MS(ES):m/z 438.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.774(s,1H),7.752(s,1H),7.485-7.549(m,1H),7.403-7.441(t,1H),7.269-7.290(m,2H),4.519(s,1H),3.644-3.791(m,1H),3.344-3.498(m,2H),2.574-2.698(m,1H),2.158-2.232(m,1H)。
实例55.合成(R)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-114
通过手性分离化合物I-113获得化合物I-114。MS(ES):m/z 438.31[M+H]+；手性HPLC：100％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.773(s,1H),7.752(s,1H),7.505-7.519(d,1H),7.403-7.421(d,1H),7.269-7.291(t,2H),4.512(s,1H),3.656-3.679(d,1H),3.419-3.466(m,2H),2.603-2.624(m,1H),2.176-2.209(m,1H)。
实例56.合成(S)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-115
通过手性分离化合物I-113获得化合物I-115。MS(ES):m/z 438.26[M+H]+。手性HPLC：98.11％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.773(s,1H),7.752(s,1H),7.484-7.540(d,1H),7.402-7.422(d,1H),7.237-7.291(t,3H),4.512(s,1H),3.656-3.700(m,1H),3.419-3.466(m,2H),2.592-2.625(m,1H),2.176-2.212(m,1H)。
实例57.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-116
合成化合物57.2.向化合物57.1(0.400g，1.94mmol，1.0当量)于无水乙腈(10mL)中的溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.404g，2.9mmol，1.5当量)和碳酸铯(1.26g，3.8mmol，2当量)。在150℃下在微波中照射反应物15分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到室温。将水(50mL)添加到反应混合物中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过急骤管柱色谱法纯化粗产物获得化合物57.2(0.19g，37.1％)。MS(ES):m/z＝265.08[M+H]+。
合成化合物57.3.向Pd-C(0.050g)于MeOH(5.0mL)中的悬浮液中添加含化合物57.2(0.19g，1.2mmol，1.0当量)的MeOH(2.0mL)。悬浮液用H2气体吹扫30分钟。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物且减压浓缩滤液获得粗产物，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得化合物57.3。(0.050g)，MS(ES):m/z 235.06[M+H]+。
合成化合物57.5.向化合物57.3(0.050g，0.2mmol，1.0当量)于无水DMSO(1.0mL)中的溶液中添加化合物57.4(0.088g，0.2mmol，1.0当量)、DIPEA(0.077g，0.6mmol，3当量)。在70℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温。将水(100mL)添加到反应混合物中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。将粗产物通过急骤管柱色谱法纯化获得化合物57.5(0.058g，43.2％)。MS(ES):m/z 630.36[M+H]+。
合成化合物I-116.在室温下搅拌化合物57.5(0.058g)于HBr/CH3COOH(33％，2ml)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(25ml×2)萃取产物。在45℃下减压去除溶剂。通过急骤管柱色谱法纯化此粗产物获得纯化合物I-116(17mg，38.49％)。MS(ES):m/z 480.61[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CH3OD):δ7.826(s,1H),7.804(s,1H),7.490-7.583(m,3H),7.133-7.174(t,2H),4.515(s,2H),3.113(s,2H),3.231(s,3H),2.601-2.642(m,1H),2.407-2.625(m,1H),2.118-2.297(m,2H),2.046-2.100(m,2H)。
实例58.合成4-((4-(1-环丁基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-117
合成化合物58.2.在室温下搅拌58.1(1.1g，3.12mmol，1.0当量)于含无水盐酸盐溶液的二噁烷(4.0M)(5.0mL)中的溶液30分钟。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中且用二氯甲烷(15mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且原样使用(未压缩)。
合成化合物58.3.在室温下向化合物58.3(0.65g，2.5mmol，1.0当量)于二氯甲烷中的溶液中添加环丁酮(0.18g，2.5mmol，1当量)持续10分钟。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(816mg，3.86mmol，1.5当量)且在环境温度下搅拌16小时。反应完成后，用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物且用碳酸氢盐(20mL×2)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩。使用急骤管柱色谱法纯化粗产物获得化合物58.3(0.49g，73％)。MS(ES):m/z＝261.3[M+H]+。
合成化合物58.4.在氮气氛围下向披钯木炭(200mg)于甲醇(20ml)中的悬浮液中添加化合物58.3(490mg，0.18mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)冲洗反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物58.4(380mg，95.36％)。MS(ES):m/z 230.3[M+H]+。
合成化合物58.5.在室温下向化合物57.4(300mg，0.69mmol，1.0当量)于1-丁醇(8.0mL)中的溶液中添加化合物58.4(160mg，0.69mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(224mg，1.74mmol，2.5当量)。在85℃到95℃下加热反应物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物58.5(302mg，69.48％)。MS(ES):m/z 626.6[M+H]+。
合成化合物I-117.在室温下搅拌化合物58.5(302mg，0.48mmol，1.0当量)于氢溴酸/CH3COOH溶液(33％，5ml)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。减压去除溶剂且通过急骤管柱色谱法纯化粗产物获得化合物I-117(170mg，74.07％)。MS(ES):m/z 476.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.69-7.68(d,2H),7.64-7.56(m,1H),7.28-7.24(t,2H),7.19-7.17(d,2H),4.47(S,1H),3.61(m,2H),3.38(m,1H),2.4(m,1H),2.25(m,2H),2.01(m,3H),1.64(m,2H)。
实例59.合成(R)-4-((4-(1-环丁基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-118
通过手性分离化合物I-117获得化合物I-118。手性HPLC纯度：100％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.90(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.29-7.18(m,4H),4.48(s,2H),3.64-3.56(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.26-2.19(m,2H),2.0(bs,4H),1.65-1.57(m,2H)1.24-1.17(m,1H)。
实例60.合成(S)-4-((4-(1-环丁基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-119
通过手性分离化合物I-117获得化合物I-119。手性HPLC纯度：99.23％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.69-7.67(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.23(t,2H),7.19-7.17(d,2H),4.47(s,1H),3.63-3.53(m,2H),3.45(m,1H),2.37(m,1H),2.30(m,2H),2.0(bs,1H)1.68-1.61(m,1H)。
实例61.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基-2-甲基丙酰胺，I-120
合成化合物61.2.在惰性氛围下向披钯木炭(80mg)于甲醇(10ml)中的悬浮液中添加化合物61.1(200mg，0.84mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫上述反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物61.2(150mg，85.90％)。MS(ES):m/z 207.3[M+H]+。
合成化合物61.3.在室温下向化合物57.4(200mg，0.46mmol，1.0当量)于1-丁醇(6.0mL)中的溶液中添加化合物61.2(95mg，0.46mmol，1.0当量)和DIPEA(149mg，1.16mmol，2.5当量)。在85℃到90℃下加热反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物61.3(204mg，73.21％)，MS(ES):m/z 602.6[M+H]+。
合成化合物I-120.在室温下搅拌化合物61.2(204g，0.33mmol，1.0当量)于氢溴酸/CH3COOH溶液(33％，5ml)中的溶液45分钟。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其使用急骤管柱色谱法纯化获得纯化合物I-120(115mg，75.12％)。MS(ES):m/z-452.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.91(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.35-7.32(t,1H),7.27-7.25(m,4H),4.48(s,2H),3.04-2.99(q,2H),1.41(s,6H),0.95-0.91(t,3H)。
实例62.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-121
合成化合物62.2.将吗啉(2.0g，2.19mmol，1.0当量)、溴乙醛二乙醇缩乙醛(4.5g，2.54mmol，1.16当量)和无水K2CO3(6.04g，4.38mmol，2.0当量)混合于无水二甲基甲酰胺中且在120℃下加热5小时。反应完成后，用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物且用水(200ml×2)洗涤且接着用盐水(100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物62.2(0.650g，14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.660-4.686(t,1H),3.686-3.738(m,6H),3.528-3.3.581(m,2H),3.554-3.577(t,6H),1.216-1.252(t,6H)。
合成化合物62.3.使化合物62.2(0.650g，0.37mmol)于浓HCl(10mL)中的溶液回流2小时。反应完成后，在室温下冷却反应混合物且将二氯甲烷(50mL)添加到其中。分离出有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥且考虑到化合物62.3(0.413g，100％)的100％产率原样用于下一步骤中。
合成化合物62.4.在室温下向化合物58.2(0.8g，3.17mmol，1.0当量)于二氯甲烷中的溶液中添加化合物62.3(0.41g，3.17mmol，1当量)且搅拌10分钟。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，4.7mmol，1.5当量)且在室温下搅拌过夜。反应完成后，用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物且用碳酸氢盐(20ml×2)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物62.4(0.23g，22.7％)。MS(ES):m/z＝320.3[M+H]+。
合成化合物62.5.在氮气氛围下向Pd/C(80mg)于甲醇(15ml)中的悬浮液中添加化合物62.5(230mg，0.72mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物62.5(180mg，86％)。MS(ES):m/z 290.4[M+H]+。
合成化合物62.6.在室温下向化合物57.4(296mg，0.68mmol，1.0当量)于1-丁醇(10.0mL)中的溶液中添加化合物62.5(198mg，0.68mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(221mg，1.71mmol，2.5当量)。在85℃到90℃下加热反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物62.6(385mg，82％)。MS(ES):m/z 685.7[M+H]+。
合成化合物I-121.在室温下搅拌化合物62.6(385g，粗产物)于HBr/CH3COOH溶液(33％，7ml)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。在45℃下减压去除溶剂且通过管柱色谱法纯化所得粗产物获得纯化合物I-121(245mg，81.5％)。MS(ES):m/z 535.5[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.89(s,1H),7.72-7.69(d,2H),7.63-7.55(m,1H),7.27-7.23(m,4H),4.47(s,2H),3.60-3.49(m,6H),3.41-3.34(m,1H),3.23-3.16(m,2H),2.44-2.34(m,6H)1.93-1.88(m,2H)。
实例63.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-122
通过手性分离化合物I-121获得化合物I-122。手性HPLC纯度：100％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.90(s,1H),7.72-7.69(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.24(m,4H),4.48(s,2H),3.53(bs,6H),3.39(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.41-2.30(m,6H)1.92-1.90(m,2H)。
实例64.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-123
通过手性分离化合物I-121获得化合物I-123。手性HPLC纯度：98.57％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.89(s,1H),7.72-7.69(d,2H),7.61-7.55(m,1H),7.28-7.23(m,4H),4.47(s,2H),3.58(bs,6H),3.39(m,1H),3.24-3.21(m,2H),2.40-2.33(m,6H)1.92-1.91(m,2H)。
实例65.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲基-2-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-124
合成化合物65.1.在室温下向化合物58.2(0.78g，3.12mmol，1.0当量)的溶液中添加四氢-4H-吡喃-4-酮(0.31g，3.12mmol，1当量)持续10分钟。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.17g，4.6mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应物过夜。反应完成后，用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物且用碳酸氢盐(20ml×2)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物65.1(0.5g，55％)。MS(ES):m/z＝291.3[M+H]+。
合成化合物65.2.在0℃下向化合物126.1(0.5g，1.71mmol，1.0当量)于无水DMF(5.0ml)中的溶液中添加NaH(60％)(105mg，2.57mmol，1.5当量)且搅拌20分钟。向上述反应混合物中逐滴添加碘代甲烷(290mg，2.06mmol，1.2当量)且在0℃到10℃下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取产物。有机层用盐水(25ml×3)洗涤且经硫酸钠干燥。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯化合物65.2(0.4g，76.31％)。MS(ES):m/z 305.3[M+H]+。
合成化合物65.3.在氮气氛围下向Pd/C(30mg)于甲醇(10ml)中的悬浮液中添加化合物65.2(114mg，0.37mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫上述反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物65.3(98mg，95.36％)。MS(ES):m/z 275.4[M+H]+。
合成化合物65.4.在室温下向化合物57.4(157g，0.36mmol，1.0当量)于1-丁醇(5.0mL)中的溶液中添加化合物65.3(98mg，0.36mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(117mg，0.91mmol，2.5当量)。在85℃到90℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤且经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物65.4(203mg，83％)。MS(ES):m/z 670.7[M+H]+。
合成化合物I-124.在室温下搅拌化合物65.4(203mg，粗产物)于HBr.CH3COOH溶液(33％，5ml)中的溶液1小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取产物。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯化合物I-124(150mg，95.3％)。MS(ES):m/z 520.3[M+H]+。LCMS纯度：95.97％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.90(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.64-7.56(m,1H),7.34-7.32(d,2H),7.29-7.24(t,2H),4.49(S,1H),4.41(s,2H),4.04-4.0(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.41-3.29(m,3H),3.21-3.16(m,1H),2.50-2.27(m,1H)2.08-2.01(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.52-1.46(T,2H),1.37(s,3H)。
实例66.合成化合物(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲基-2-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-125
通过手性分离化合物I-124获得化合物I-125。手性HPLC纯度：95.13％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.90(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.34-7.32(d,2H),7.29-7.25(t,2H),4.47(S,1H),4.05-3.99(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.41-3.29(m,3H),3.22-3.16(m,1H),2.50-2.27(m,1H)2.08-2.01(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.52-1.46(T,2H),1.37(s,3H)。
实例67.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲基-2-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-126
通过手性分离化合物I-124获得化合物I-126。HPLC纯度：90.22％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.90(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.34-7.32(d,2H),7.29-7.24(t,2H),4.49(S,1H),4.41(s,2H),4.04-4.0(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.41-3.29(m,3H),3.21-3.16(m,1H),2.50-2.27(m,1H)2.08-2.01(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.52-1.46(T,2H),1.37(s,3H)。
实例68.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(N-吗啉基)乙基苯甲酰胺，I-127
合成化合物68.2.将4-硝基苯甲酰基氯化物(0.2g，1.0mmol，1.0当量)于无水二氯甲烷(5.0mL)中的溶液冷却到0℃。在相同温度下添加三乙胺(218mg，2.0mmol，2.0当量)和2-(N-吗啉基)乙-1-胺(210mg，1.6mmol，1.5当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用二氯甲烷萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物68.2(0.17g，56.47％)，MS(ES):m/z＝280.3[M+H]+。
合成化合物68.3.向披钯木炭(80mg)于甲醇(10ml)中的悬浮液中添加化合物68.2(170mg，0.6mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物68.3(140mg，92.59％)。MS(ES):m/z250.3[M+H]+。
合成化合物68.4.在室温下向化合物57.4(150mg，0.34mmol，1.0当量)于1-丁醇(5.0mL)中的溶液中添加4-氨基-N-(2-(N-吗啉基)乙基)苯甲酰胺(86mg，0.34mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(112mg，0.87mmol，2.5当量)。在85℃到90℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物68.4(160mg，71.45％)，MS(ES):m/z645.7[M+H]+。
合成化合物I-127.在室温下搅拌化合物68.4(160g，0.24mmol，1.0当量)于HBr.CH3COOH溶液(33％，5ml)中的溶液45分钟。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。在45℃下减压去除溶剂。使用管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物I-127(80mg，65.18％)。MS(ES):m/z-495.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),8.95(s,1H),8.34-8.31(t,1H),7.89-7.82(m,4H),7.64-7.61(m,1H),7.31-7.27(t,2H),4.51(s,2H),3.57-3.55(m,4H),3.39-3.36(m,2H),2.45-2.43(m,2H),2.41-2.33(m,4H)。
实例69.合成化合物4-((4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-128
合成化合物69.2.在室温下向化合物69.1(4g，18.51mmol，1.0当量)于DMSO(20mL)中的溶液中添加叠氮化钠(1.44g，22.22mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得纯化合物69.2(3.2g，97.01％)。MS(ES)：无离子化[M+H]+。
合成化合物69.3.将化合物69.2(4.03g，22.6mmol)溶解于甲醇(6.3mL)和水(6.3mL)中。向所述溶液中添加三甲基硅烷基乙炔(3.33g，33.93mmol，1.5当量)、碳酸钾(3.74g，27.14mmol，1.2q)、硫酸铜(1.12g，4.52mmol，0.2当量)和抗坏血酸钠(1.79g，9.048mmol，0.4当量)。在室温下搅拌反应物24小时。反应完成后，将氢氧化铵水溶液添加到反应物中且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用急骤管柱色谱法纯化粗产物获得化合物69.3(0.8g，17.32％)。MS(ES):m/z 205.3[M+H]+。
合成化合物69.4.在氮气氛围下向披钯木炭(0.800g)于甲醇(20ml)中的悬浮液中添加化合物69.3(0.8g，3.917mmol，1.0当量)。在室温下使用H2(气体)吹扫反应混合物3小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物69.4(0.640g，93.77％)。MS(ES):m/z 175.1[M+H]+。
合成化合物69.5.在室温下向化合物57.4(250mg，0.0.578mmol，1.0当量)于DMSO(3.0mL)中的溶液中添加化合物69.4(0.110g，0.636mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(0.3ml，0.1.736mmol，3当量)。在80℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物69.5(0.179g，54.28％)，MS(ES):m/z 570.4[M+H]+。
合成化合物I-128.在室温下搅拌化合物69.5(0.179g，0.314mmol，1.0当量)于溴化氢/乙酸溶液(33％，4ml)中的溶液45分钟。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。在45℃下减压去除溶剂。使用管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物I-128(28mg，21.24％)。MS(ES):m/z-420.20[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),8.90(s,1H),8.18(d,1H),7.73(m,3H),7.60(m,1H),7.28(m,4H),5.57(s,2H),4.48(s,2H)。
实例70.合成(1r,3r)-3-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯，I-129
合成化合物70.1.在室温下向化合物57.4(100mg，0.23mmol，1.0当量)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加(1r,3r)-3-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯(39mg，0.23mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol，2.5当量)。在环境温度下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过用乙醚湿磨纯化粗产物获得纯化合物70.1(100mg，82.33％)。MS(ES):m/z525.5[M+H]+。
合成化合物I-129.在70℃下搅拌化合物70.1(100mg，0.19mmol，1当量)于硫代苯甲醚(50mg，50％)和三氟乙酸(1.0mL)中的溶液9小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且产物用乙酸乙酯(75ml×2)萃取且经硫酸钠干燥。在45℃下减压去除溶剂且通过制备型TLC纯化粗产物获得纯化合物I-129(12mg，16.81％)。MS(ES):m/z＝375.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57-7.49(m,1H),7.15-7.10(m,2H),4.86(m,1H),4.42(s,2H),3.71(s,3H),3.18-3.13(m,1H),2.69-2.64(m,2H),2.53-2.46(m,2H)。
实例71.合成化合物(1r,3r)-3-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-甲酸，I-130
合成化合物I-130.在70℃下搅拌化合物70.1(100mg，0.19mmol，1当量)于硫代苯甲醚(50mg，50％)和三氟乙酸(1.0ml)中的溶液9小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且产物用乙酸乙酯(75ml×2)萃取且经硫酸钠干燥。在45℃下减压去除溶剂且通过制备型TLC纯化粗产物获得化合物I-130(8mg，11.6％)。MS(ES):m/z＝361.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55-7.51(m,1H),7.14-7.10(m,2H),4.42(s,2H),3.14-3.09(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.53-2.45(m,2H)。
实例72.合成化合物(1r,3r)-3-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基环丁烷-1-甲酰胺，I-131
合成化合物72.1.在氮气氛围下在室温下向化合物70.1(300mg，0.57mmol，1当量)于无水THF(5.0ml)中的溶液中添加乙胺(0.42ml，1.5当量，2M溶液于THF中)和二异丙基乙胺(147mg，11.4mmol，2.0当量)。将反应混合物冷却到0℃且在相同温度下添加三甲铝(0.86ml，3.0当量，2M溶液于甲苯中)。在70℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入饱和碳酸氢盐中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物为获得化合物72.1(220mg，71.55％)。MS(ES):m/z537.5[M+H]+。
合成化合物I-131.在70℃下搅拌化合物72.1(220mg，0.4mmol，1当量)于三氟乙酸(2.0ml)和三乙基硅烷(142mg，1.2mmol，3.0当量)中的溶液9小时。反应完成后，浓缩混合物且将残余物倒入饱和碳酸氢盐中。产物用乙酸乙酯(75ml×2)萃取且经硫酸钠干燥。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯化合物I-131(110mg，11.6％)。MS(ES):m/z＝388.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),7.78(t,1H),7.57(m,1H),7.48-7.46(d,1H),7.24-7.20(t,2H),4.83-4.81(m,1H),4.35(s,1H),3.07-3.03(m,2H),2.84(m,1H),2.39-2.34(m,4H),1.00-0.97(t,3H)。
实例73.合成化合物2-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸甲酯，I-132
合成化合物73.2.向化合物73.1(0.1g，0.427mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷:水(8:2)中的溶液中添加2,6-二氟苯基硼酸(0.135g，0.854mmol，2.0当量)和二异丙基乙胺(0.3mL，1.70mmol，4.0当量)。反应混合物在氩气下脱气5到10分钟且添加Pd(PPh3)4(0.05g，0.0427mmol，0.1当量)。混合物在氩气下脱气额外的5分钟。在120℃下在微波中加热反应混合物8小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其使用管柱色谱法纯化获得纯73.2(0.045g，59.85％)。MS(ES):m/z 312.05[M+H]+。
合成化合物73.3.在110℃下加热化合物73.2(0.375g，1.201mmol，1.0当量)和二氧化硒(0.266g，2.402mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液直到起始物质耗尽为止(约48小时)。经硅藻土过滤反应混合物且减压浓缩滤液获得粗化合物73.3(0.375g)，其未经纯化即原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 326.0[M+H]+。
合成化合物73.4.向化合物73.3(0.375g，0.1.153mol，1.0当量)于二氯甲烷(8mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.250g，1.499mmol，1.3当量)且在室温下搅拌30分钟。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.290g，4.612mmol，4.0当量)。在环境温度下搅拌反应物过夜。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物73.4(0.190g，36.67％)。MS(ES):m/z 431.1[M+H]+。
合成化合物73.6.向化合物73.4(0.160g，0.372mmol，1.0当量)和化合物73.5(0.109g，266.2mmol，1.1当量)于1,4-二噁烷中的溶液中添加K2CO3(0.128mL，0.930mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气下脱气5到10分钟且添加Pd2(dba)3(0.021g，0.0372mmol，0.1当量)和Xantphos(0.043g，0.0744mmol，0.2当量)。混合物使用氩气脱气额外的5分钟。在100℃下加热反应混合物8小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其使用管柱色谱法纯化获得纯化合物73.6(0.210g，85.7％)。MS(ES):m/z 611.5[M+H]+。
合成化合物I-132.将化合物73.6(0.025g，0.037mmol，1.0当量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液加热到70℃持续8小时。反应完成后，浓缩混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物I-132。(0.010g，62.5％)。MS(ES):m/z 411.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.74(s,1H),8.89(s,1H),8.54(s,1H),8.23-8.22(d,1H),7.70-7.67(dd,1H),7.62-7.54(m,1H),7.28(t,2H),7.17-7.15(d,1H),4.44(s,2H),3.68(s,2H),3.37(s,3H)。
实例74.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-133
合成化合物74.2.向化合物74.1(10g，0.0584mol，1.0当量)于乙醇(100mL)中的溶液中逐滴添加H2SO4(2mL)。在回流温度下搅拌反应物4小时。反应完成后，蒸发溶剂且添加水。使用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。有机层用碳酸氢钠饱和溶液(70ml×2)洗涤，经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩获得化合物74.2(8g，68.78％)。MS(ES):m/z200.4[M+H]+。
合成化合物74.3.在10℃下向氢化钠(0.72g，0.0180mol，1.2当量)于DMSO(15ml)中的悬浮液中添加化合物74.2(3g，0.0150mol，1当量)。搅拌悬浮液20分钟。逐份添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.14g，0.018mol，1.2当量)。在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物且用水(50mL×2)继而盐水溶液(50ml×2)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物74.3(0.420g，9.41％)。MS(ES):m/z＝297.1[M+H]+。
合成化合物74.4.向化合物74.3(420mg，1.4189mmol，1.0当量)于THF(10ml)中的溶液中添加(2-联苯基)二-叔丁基膦。悬浮液在氩气下脱气30分钟。添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(129mg，0.1418mmol，0.1当量)且悬浮液在氩气下脱气额外的30分钟。添加1M双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(4.2ml，4.256mmol，3当量)且在90℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物74.4(220mg，56.05％)。MS(ES):m/z 278.3[M+H]+。
合成化合物74.5.向化合物73.4(0.31g，0.720mmol，1当量)和化合物74.4(0.22g，0.793mmol，1.1当量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.243g，1.802mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气下脱气10到15分钟，接着添加xantphos(0.083g，0.144mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(0.066g，0.072mmol，0.1当量)。悬浮液在氩气下脱气额外的15分钟。在90℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物74.5(0.35g，72.46％)。MS(ES):m/z 672.01[M+H]+。
合成化合物I-133.在室温下搅拌化合物74.5(0.35g，0.5216mmol，1.0当量)于氢溴酸/CH3COOH溶液(33％，3ml)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取产物。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其通过制备型HPLC纯化获得纯化合物I-133(73mg，33.33％)。MS(ES):m/z 422.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),8.90(s,1H),8.56-8.55(d,1H),8.22(d,2H),7.89(S,1H),7.67-7.64(dd,2H),7.60-7.56(m,1H),7.28-7.24(t,2H),7.17-7.15(d,1H),4.43(S,2H),3.58-3.53(t,1H),3.32-3.27(m,1H),2.46-2.45(m,1H),2.14-2.08(m,1H)。
实例75.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-91
通过手性分离化合物I-133获得化合物I-91。手性HPLC纯度：100％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.77(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.23-8.22(d,1H),7.90(s,1H),7.68-7.65(dd,1H),7.61-7.55(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.19-7.16(d,1H),4.45(s,2H),3.58-3.53(t,1H),3.34-3.27(m,2H),2.16-2.09(m,1H)。
实例76.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-92
通过手性分离化合物I-133获得化合物I-92。手性HPLC纯度：100％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.76(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.23-8.22(d,1H),7.89(s,1H),7.6-7.65(dd,1H),7.62-7.55(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.18-7.16(d,1H),4.49(s,2H),3.58-3.53(t,1H),3.32-3.27(m,2H),2.46-2.45(m,1H),2.14-2.09(m,1H)。
实例77.合成4-((5-(2-(氮杂环丁-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-134
合成化合物77.2在0℃下向化合物77.1(1.0g，5.7mol，1.0当量)和三苯基膦(2.1g，8.8mol，1.4当量)于THF中的溶液中添加2-溴乙-1-醇(0.86g，6.8mmol，1.2当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.9g，9.97mmol，1.7当量)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒入水(300mL)中且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。将其通过管柱色谱法纯化获得化合物77.2(1.0g，61.93％)。MS(ES):m/z 282.09[M+H]+。
合成化合物77.3.在0℃下向氮杂环丁烷盐酸盐(0.250g，3.51mmol，2当量)和氢化钠(50％)(0.122g，2.66mmol，1.5当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加化合物77.2(0.5g，1.77mmol，1.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物77.3(0.2g，43.70％)，MS(ES):m/z257.2[M+H]+。
合成化合物77.4向化合物77.3(0.2g，0.778mmol，1.0当量)和二苯基甲亚胺(0.183g，1.01mmol，1.3当量)于甲苯中的溶液中添加乙酸钾(0.26g，2.30mmol，3当量)。反应混合物用氩气脱气5到10分钟且添加Pd2(dba)3(0.071g，0.0778mmol，0.1当量)和BINAP(0.096g，0.15mmol，0.2当量)。在100℃下加热反应混合物2小时。将反应混合物倒入水(50mL)中且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得纯77.4(0.06g，40％)。MS(ES):m/z 194.2[M+H]+。
合成化合物77.5.在室温下向化合物73.4(0.10g，0.23mmol，1.0当量)于无水二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加化合物77.4(50mg，0.25mmol，1.1当量)、碳酸钾(0.095g，0.60mmol，3.0当量)。向上述反应混合物中添加Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(26mg，0.046mmol，0.2当量)。悬浮液使用氩气脱气10分钟。在105℃的温度下加热反应混合物3到4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯化合物77.5(0.06g，38.49％)。MS(ES):m/z 611.5[M+H]+。
合成化合物I-134.在室温下搅拌化合物77.5(100mg)于氢溴酸:乙酸溶液(33％，5ml)中的溶液1小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和且用乙酸乙酯萃取(50mL×2)产物。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其纯化获得I-134。(20mg，50％)。MS(ES):m/z 438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.04(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.43(dd,1H),7.28-7.24(m,2H),7.16(d,1H),4.42(s,2H),3.95(t,2H),3.27-3.13(m,4H),2.71-2.68(m,2H),1.99-1.94(m,2H)。
实例78.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-135
合成化合物78.2向化合物78.1(1.0g，6.36mol，1.0当量)和2-溴乙腈(1.0g，8.2mol，1.3当量)于乙腈中的溶液中添加碳酸钾(2.1g，15.9mmol，2.5当量)。在室温下搅拌反应物1小时。将反应混合物倒入水中(300mL)中且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其使用管柱色谱法纯化获得化合物78.2(0.96g，7.89％)。MS(ES):m/z 160.2[M+H]+。
合成化合物78.3.在0℃下向化合物78.2(0.8g，4.99mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M于THF中)(12mL)。在室温下搅拌反应物1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯化合物78.3(0.5g，61％)，MS(ES):m/z 165.2[M+H]+。
合成化合物78.5.在室温下在氩气吹扫15分钟下，向78.4(0.5g，2.46mmol，1.0当量)于无水二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加78.3(404mg，2.46mmol，1.1当量)和碳酸钾(1.01g，7.38mmol，3.0当量)。在氩气吹扫10分钟下，向上述反应混合物中添加Pd2(dba)3(22mg，0.246mmol，0.1当量)和Xantphos(27mg，0.48mmol，0.2当量)。在105℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其使用管柱色谱法纯化获得纯78.5(0.3g，42.54％)。MS(ES):m/z 287.2[M+H]+。
合成化合物78.6.在氮气氛围下向披钯木炭(80mg)于甲醇(15ml)中的悬浮液中添加78.5(0.30g，1.05mmol，1.0当量)。在室温下用氢气吹扫上述反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物78.6(0.20g，74％)。MS(ES):m/z 257.3[M+H]+。
合成化合物78.7.在室温下在氩气鼓泡15分钟下，向73.4(0.10g，0.23mmol，1.0当量)于无水二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加78.6(60mg，0.23mmol，1.0当量)、碳酸钾(0.095g，0.60mmol，3.0当量)。在氩气吹扫10分钟下，向上述反应混合物中添加Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(26mg，0.046mmol，0.2当量)。在105℃的温度下加热反应混合物3到4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。使用管柱色谱法纯化粗产物获得纯78.7(0.08g，53.0％)。MS(ES):m/z 651.20[M+H]+。
合成化合物I-135.在室温下搅拌78.7(80mg)于氢溴酸:乙酸溶液(33％，5ml)中的溶液1小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得I-135(50mg，81％)。MS(ES):m/z 501.58[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,1H),8.76(s,1H),8.18(s,1H),7.73(d,1H),7.59-7.52(m,1H),7.24(t,2H),7.11(dd,1H),6.99(d,1H),5.50(t,1H),4.42(s,2H),3.15-3.11(q,2H),2.67-2.53(m,4H),2.00-1.95(m,4H)。
实例79.合成化合物6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基烟酰胺，I-136
合成化合物79.2在搅拌的同时在0℃下向79.1(0.2g，1.44mmol，1.0当量)于无水THF(5.0mL)中的溶液中添加HATU(826mg，2.17mmol，1.5当量)、二异丙基乙胺(560mg，4.34mmol，3.0当量)和乙胺(2M于四氢呋喃中)(1.44ml，2.89，2.0当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。用乙醚湿磨粗产物获得化合物79.2(0.11g，46％)。MS(ES):m/z＝166.2[M+H]+。
合成化合物79.3.在室温下在氩气吹扫15分钟下向73.4(0.1g，0.23mmol，1.0当量)于无水二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加化合物79.2(0.046g，0.27mmol，1.2当量)、碳酸钾(0.064g，0.46mmol，2.0当量)。在氩气吹扫额外的10分钟下向上述反应混合物中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(0.026g，0.046mmol，0.2当量)。在105℃的温度下加热反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物79.3(73mg，56％)。MS(ES):m/z560.6[M+H]+。
合成I-136.在室温下搅拌79.3(73mg)于HBr/CH3COOH溶液(33％，5mL)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50mL×2)。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得化合物I-136(38mg，71％)。MS(ES):m/z 410.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.798-8.793(d,1H),8.65(s,1H),8.49-8.46(t,1H),8.16-8.13(dd,1H),7.61-7.58(m,1H),7.30-7.24(m,3H),4.46(s,2H),3.34-3.24(q,2H),1.13-1.10(t,3H)。
实例80.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-137
合成化合物80.2.在室温下向78.4(0.25g，1.23mmol，1.0当量)于无水DMSO(3.0mL)中的溶液中添加4-甲基哌啶-4-醇(0.17g，1.47mmol，1.2当量)、碳酸钾(0.68g，4.92mmol，4.0当量)和碘化四丁铵(88mg，0.24mmol，0.2当量)。在120℃下在微波中加热反应混合物30分钟。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层通过盐水溶液(25mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物80.2(0.19g，65％)。MS(ES):m/z 238.2[M+H]+。
合成化合物80.3.在氮气氛围下向Pd/C(80mg)于甲醇(15ml)中的悬浮液中添加80.2(0.19g，0.81mmol，1.0当量)。用H2(气体)吹扫上述反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物，在45℃下减压去除溶剂获得化合物80.3(0.14g，84％)。MS(ES):m/z208.1[M+H]+。
合成化合物80.4.在室温下在氩气吹扫15分钟下向73.4(0.17g，0.39mmol，1.0当量)于无水二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加80.3(90mg，0.43mmol，1.1当量)、碳酸钾(0.11g，0.79mmol，2.0当量)。在氩气吹扫10分钟下向上述反应混合物中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(36mg，0.039mmol，0.1当量)和4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(45mg，0.08mmol，0.2当量)。在105℃的温度下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物80.4(0.165g，69.5％)。MS(ES):m/z 602.2[M+H]+。
合成化合物I-137.在室温下搅拌80.4(0.165g，0.27mmol，1.0当量)于HBr.CH3COOH溶液(33％，5mL)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取产物。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其在室温下用含K2CO3(4当量)的甲醇(5mL)处理4小时。在40℃下减压蒸发溶剂。将残余物倒入水中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取产物。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯化合物I-137(80mg，64.61％)。MS(ES):m/z 452.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.49(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),8.02-8.01(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.46-7.43(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.08-7.05(d,1H),4.40(s,2H),4.30(s,1H),3.28-3.25(m,2H),3.12-3.05(m,2H),1.54-1.53(m,4H),1.14(s,3H)。
实例81.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-异丙基烟酰胺，I-138
合成化合物81.1.在搅拌的同时在0℃下向79.1(1.0g，7.24mmol，1.0当量)于无水THF(10.0mL)中的溶液中添加HATU(4.13g，10.8mmol，1.5当量)、二异丙基乙胺(2.8g，21.7mmol，3.0当量)和异丙胺(615mg，8.69，1.2当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。用甲醇湿磨粗产物获得化合物81.1(0.51g，39％)。MS(ES):m/z＝180.2[M+H]+。
合成化合物81.2.在室温下在氩气吹扫15分钟下向73.4(150mg，0.34mmol，1.0当量)于无水二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加81.1(75mg，0.42mmol，1.2当量)、K2CO3(96mg，0.69mmol，2.0当量)。在氩气吹扫10分钟下向上述反应混合物中添加Pd2(dba)3(0)(0.032g，0.035mmol，0.1当量)和Xantphos(0.040g，0.069mmol，0.2当量)。在105℃的温度下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物81.2(0.13g，65.1％)。MS(ES):m/z 574.6[M+H]+。
合成I-138.在室温下搅拌81.2(130mg)于HBr/HOAc溶液(33％，5mL)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-138(85mg，88.6％)。MS(ES):m/z 424.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.95(s,1H),8.96(s,1H),8.809-8.804(d,1H),8.67(s,1H),8.25-8.23(d,1H),8.17-8.14(dd,1H),7.61-7.57(m,1H),7.30-7.24(m,3H),4.46(s,2H),4.10-4.05(m,1H),1.16-1.14(d,6H)。
实例82.合成化合物6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺，I-139
合成化合物82.1.在搅拌的同时在0℃下向79.1(0.2g，1.44mmol，1.0当量)于无水THF(5.0mL)中的溶液中添加HATU(826mg，2.17mmol，1.5当量)、二异丙基乙胺(560mg，4.34mmol，3.0当量)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(0.24，2.16，2.0当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。用乙醚湿磨粗产物获得化合物82.1(0.10g，31.21％)。MS(ES):m/z＝220.1[M-H]-。
合成化合物82.2.在室温下在氩气吹扫15分钟下向73.4(0.15g，0.34mmol，1.0当量)于无水二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加82.1(0.083g，0.38mmol，1.2当量)、碳酸钾(0.14g，1.2mmol，3.0当量)。在氩气鼓泡10分钟下向上述反应混合物中添加Pd2(dba)3(0.031g，0.034mmol，0.1当量)和Xantphos(0.035g，0.062mmol，0.2当量)。在105℃的温度下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得化合物82.2(75mg，35％)。MS(ES):m/z 560.6[M+H]+。
合成化合物I-139.在室温下搅拌82.2(75mg)于氢溴酸/乙酸(33％，5ml)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯化合物I-139(25mg，50％)。MS(ES):m/z 466.3[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.96(s,1H),8.96(s,1H),8.20(d,1H),8.67(s,1H),8.25(d,1H),8.18-8.15(dd,1H),7.59(t,1H),7.30-7.25(m,3H),4.46(s,2H),4.00-3.98(m,1H),3.88-3.86(d,2H),3.40-3.34(m,2H),1.77-1.74(m,2H)1.58-1.50(m,2H)。
实例83.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)烟酰胺，I-140
合成83.1.向79.1(0.6g，0.4.343mmol，1.0当量)于THF(3ml)中的溶液中添加HATU(2.47g，6.516mmol，1.2当量)、二异丙基乙胺(2.33ml，13.033mmol，3当量)和(0.162g，1.083mmol，1.1当量)、2,2,2-三氟乙-1-胺(0.51g，5.213mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得纯83.1(0.4g，42.02％)。MS(ES):m/z 220.09[M+H]+。
合成化合物83.2.向73.4(0.2g，0.4645mol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加83.1(0.107g，0.5109mmol，1.1当量)和碳酸钾(0.160g，1.161mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.042g，0.0464mmol，0.1当量)和Xantphos(0.053g，0.0929mmol，0.2当量)。悬浮液脱气额外的5分钟。接着在100℃下加热反应物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其使用管柱色谱法纯化获得纯83.2(0.2g，70.22％)。MS(ES):m/z 614.15[M+H]+。
合成I-140.将化合物83.2(0.2g)溶解于含HBr的乙酸(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得化合物I-140(0.070g，46.34％)。MS(ES):m/z 464.32[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.015(s,1H),9.12(t,1H),8.98(s,1H),8.85(d,1H),8.66(s,1H),8.19(dd,1H),7.59(m,1H),7.28(m,3H),4.46(s,2H),4.11(m,2H)。
实例84.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)烟酰胺，I-141
合成化合物84.1.向79.1(0.300g，2.173mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液添加含HATU(1.235g，3.256mmol，1.5当量)的反应物质且在室温下搅拌15分钟，接着添加2-甲氧基乙-1-胺(0.195g，2.608mmol，1.2当量)和DIPEA(1.115g，6.519mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应物3小时。反应完成后，反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂获得粗物质，将其使用管柱色谱法纯化获得化合物84.1(0.100g，23.58％)。MS(ES):m/z 196.2[M+H]+。
合成化合物84.2.向73.4(0.1g，0.232mmol，1.0当量)和84.1(0.045g，0.23mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.08mg，0.58mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气下脱气10分钟且添加Pd2(dba)3(0.018g，0.023mmol，0.1当量)和xanthpos(0.020g，0.046mmol，0.2当量)。悬浮液使用氩气脱气额外的五分钟。在90℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其使用管柱色谱法纯化获得84.2(0.112g，81.84％)。MS(ES):m/z 589.5[M+H]+。
合成化合物I-141.在室温下搅拌84.2(0.112g，1.904mmol，1.0当量)于含HBr的乙酸(2mL)中的溶液1小时。完成后，浓缩反应混合物且残余物用水稀释，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过制备型HPLC纯化获得I-145。(0.022g，26.36％)。MS(ES):m/z 385.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.96(s,1H),8.96(s,1H),8.80(s,1H),8.64(s,1H),8.55(d,1H),8.17-8.15(d,1H),7.59(s,1H),7.29-7.26(m,3H),4.46(s,2H),3.44-3.42(t,4H),3.26(s,3H)。
实例85.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-(N-吗啉基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-142
合成化合物85.1.在环境温度下向78.4(0.20g，0.98mmol，1.0当量)于无水DMSO(3.0mL)中的溶液中添加4-(哌啶-4-基)吗啉(0.2g，1.18mmol，1.2当量)、K2CO3(0.4g，3.0mmol，4.0当量)和碘化四丁铵(36mg，0.098mmol，0.2当量)。在120℃下在微波中加热反应混合物一小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液(25ml×3)洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物85.1(0.2g，69％)。MS(ES):m/z 293.3[M+H]+。
合成化合物85.2.在氮气氛围下向披钯木炭(80mg)于甲醇(15ml)中的悬浮液中添加89.1(0.19g，0.65mmol，1.0当量)。使用氢气吹扫反应混合物且在环境温度下搅拌2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物85.2(0.14g，88％)。MS(ES):m/z 263.2[M+H]+。
合成化合物85.3.在室温下向73.4(0.15g，0.39mmol，1.0当量)于无水二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加85.2(118mg，0.45mmol，1.3当量)、K2CO3(0.14g，1.02mmol，2.0当量)。悬浮液使用氩气脱气15分钟。向混合物中添加Pd2(dba)3(28mg，0.031mmol，0.1当量)和Xantphos(35mg，0.062mmol，0.2当量)。混合物脱气额外的10分钟。在105℃的温度下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物85.3(0.140g，61％)。MS(ES):m/z 657.2[M+H]+。
合成化合物I-142.在室温下搅拌85.3(0.14g，0.27mmol，1.0当量)于HBr/乙酸溶液(33％，5mL)中的溶液1小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物。所述粗产物使用管柱色谱法纯化获得化合物I-142(52mg，48.2％)。MS(ES):m/z 507.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.81(s,1H),8.37(s,1H),8.01(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.467-7.44(dd,1H),7.25(t,2H),7.08(d,1H),4.40(s,2H),3.67(d,2H),3.59(s,4H),2.65(t,2H),3.82(s,4H),1.86-1.83(m,2H),1.51-1.46(m,2H)。
实例86.合成(S)-4-((5-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-143
合成化合物86.1.在室温下向78.4(0.25g，1.23mmol，1.0当量)于无水DMSO(3.0mL)中的溶液中添加(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.246g，1.23mmol，1.0当量)、K2CO3(0.68g，4.92mmol，4.0当量)和碘化四丁铵(88mg，0.24mmol，0.2当量)。在120℃下在微波中加热反应混合物30分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液(25mL×3)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯86.1(0.24g，60.45％)。MS(ES):m/z 323.3[M+H]+。
合成化合物86.2.在氮气氛围下向Pd/C(80mg)于甲醇(15ml)中的悬浮液中添加86.1(0.24g，0.74mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫上述反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。减压去除溶剂获得化合物86.2(0.18g，82.7％)。MS(ES):m/z293.3[M+H]+。
合成化合物86.3.向73.4(0.1g，0.23mmol，1.0当量)于无水二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加86.2(0.075g，0.25mmol，1.1当量)、K2CO3(0.064g，0.46mmol，2.0当量)。悬浮液用氩气吹扫15分钟。向上述反应混合物中添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)。在105℃的温度下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得化合物86.3(0.175g，粗产物)。MS(ES):m/z687.7[M+H]+。
合成化合物I-143.在室温下搅拌86.3(0.175g，粗产物)于HBr/CH3COOH(33％，5ml)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50mL×2)。减压去除溶剂且通过管柱色谱法纯化所得粗产物获得化合物I-143。(74mg，97.03％)。MS(ES):m/z 437.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.40(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.28-7.24(t,2H),7.15-7.13(d,1H),4.41(s,2H),3.53-3.47(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.91-2.87(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.81-1.77(m,1H)1.61-1.55(m,1H),1.52-1.47(m,1H)。
实例87.合成化合物4-((5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-148
合成化合物87.1.向78.4(0.4g，1.97mmol，1.0当量)于无水二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(0.41g，2.14mmol，1.1当量)、K2CO3(0.54g，3.94mmol，2.0当量)。混合物用氩气吹扫15分钟。在氩气鼓泡10分钟下向上述反应混合物中添加Pd2(dba)3(0.18g，0.39mmol，0.1当量)和Xantphos(0.22g，0.19mmol，0.2当量)。在回流温度下加热反应混合物8小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯化合物87.1(0.18g，41％)。MS(ES):m/z 222.1[M+H]+。
合成化合物87.2.在氮气氛围下向Pd/C(45mg)于甲醇(10mL)中的悬浮液中添加87.1(0.18g，0.81mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物，减压去除溶剂获得化合物87.2(0.13g，83.6％)。MS(ES):m/z192.2[M+H]+。
合成化合物87.3.在室温下搅拌73.4(0.6g，1.39mmol，1.0当量)于HBr/CH3COOH(33％，5ml)中的溶液3小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取产物。减压去除溶剂获得粗产物，将其用乙醚湿磨获得纯化合物87.3(0.4g，88.4％)。MS(ES):m/z 325.3[M+H]+。
合成化合物I-144.在氩气吹扫15分钟下向87.3(0.1g，0.3mmol，1.0当量)于无水二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加87.2(59mg，0.3mmol，1.0当量)、K3PO4(0.13g，0.61mmol，2.0当量)。在氩气吹扫10分钟下向混合物中添加X-phos-预催化剂(45mg，0.06mmol，0.2当量)。在90℃下加热反应混合物20分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法和制备型TLC纯化粗产物获得化合物I-144(16mg，11.9％)。MS(ES):m/z 436.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.78(s,1H),8.29(s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.08-7.06(d,1H),6.98-6.95(dd,1H),4.70(s,4H),4.56(s,2H),3.98(s,4H)。
实例88.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸，I-109
合成化合物88.1.在100℃下加热2.5(0.5g，1.60mmol，1.00当量)、2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(0.331g，1.06mmol，1.00当量)和DIPEA(0.619g，4.8mmol，3.0当量)于CH3CN(8mL)中的溶液24小时，完成后，将反应混合物冷却到室温，倒入水中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物88.1(0.5g，64％)，LCMS-93％,MS(ES):m/z 484.5[M+H]+。
合成化合物88.2.在100℃到105℃下搅拌88.1(0.25g，0.517mmol，1.00当量)、二氧化硒(0.143g，1.29mmol，2.5当量)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液3小时。反应完成后，所得溶液经硅藻土过滤且用1,4-二噁烷洗涤。减压浓缩滤液获得呈淡黄色半固体状的88.2(0.250g，定量)。用作下一步骤的此类粗产物。MS(ES):m/z 498.5[M+H]+。
合成化合物88.3.在室温下向88.2(0.25g，0.5mmol，1.00当量)于CH2Cl2:MeOH(5mL，1:4)混合物中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.092g，0.55mmol，1.1当量)。搅拌溶液30分钟。30分钟后，在0℃到10℃下添加NaCNBH3(0.098g，1.51mmol，3.0当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌16小时。完成后，用水稀释反应物且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取产物且用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且真空浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得呈微黄色固体状的88.3(0.090g，30％)。MS(ES):m/z 603.2[M+H]+。
合成化合物88.4.在80℃下搅拌88.3(0.09g，0.149mmol，1.00当量)于三氟乙酸(1mL)中的溶液2.5小时。反应完成后，减压浓缩混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且真空浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得化合物88.4(0.068g，99％)，LCMS-94％,MS(ES):m/z 453.5[M+H]+。
合成化合物I-109.在100℃下搅拌88.4(0.120g，0.264mmol，1.00当量)于浓HCl(2mL)中的溶液4小时。反应完成后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得呈黄色固体状的化合物I-109(0.045g，40％)。MS(ES):m/z 425.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),9.06(s,1H),8.9(s,1H),7.73-7.70(dd,2H),7.64-7.56(m,1H),7.33-7.24(m,4H),4.48(s,2H),1.45(s,6H)。
实例89.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-110
合成化合物89.1.在90℃下加热2.5(0.3g，0.95mmol，1.00当量)、4-甲氧基苯胺(0.141g，1.15mmol，1.2当量)和K2CO3(0.262g，1.9mmol，2.0当量)于DMF(4mL)中的溶液1小时。完成后，将反应混合物冷却到室温且倒入水中且用乙酸乙酯(25mL×3)。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得化合物89.1(0.28g，76％)，MS(ES):m/z 400[M+H]+。
合成化合物89.2.在100℃下搅拌89.1(0.28g，0.76mmol，1.00当量)、二氧化硒(0.169g，1.52mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液1小时。反应完成后，所得溶液经硅藻土过滤且用1,4-二噁烷洗涤。减压浓缩滤液获得呈淡黄色半固体状的89.2(0.280g，定量)。用作下一步骤的此类粗产物。MS(ES):m/z 414.4[M+H]+。
合成化合物89.4.在室温下向89.2(0.28g，0.67mmol，1.00当量)于CH2Cl2:MeOH(5mL，1:4)混合物中的溶液中添加89.3(0.147g，0.88mmol，1.3当量)且搅拌30分钟。30分钟后，在0℃到10℃下添加NaCNBH3(0.172g，2.68mmol，4.0当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌过夜。完成后，用水稀释反应物且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取产物且用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且真空浓缩。使用管柱色谱法纯化残余物获得呈微黄色固体状的化合物89.4(0.09g，26％)。MS(ES):m/z 519.5[M+H]+。
合成化合物I-110.在80℃下搅拌89.4(0.090g，0.173mmol，1.00当量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液3小时。反应完成后，减压浓缩混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且真空浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得呈黄色固体状的化合物I-110(0.025g，39％)。MS(ES):m/z 369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.83(s,1H),7.64-7.57(m,3H),7.27-7.23(t,2H),6.93-6.91(d,2H),4.46(s,2H),3.73(s,3H)。
实例90.合成2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-145
合成化合物90.2.向化合物90.1(0.60g，0.134mmol，1.0当量)和5-甲氧基吡啶-2-胺(0.033g，0.268mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷中的溶液中添加K2CO3(0.036mg，0.268mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气下脱气5到10分钟。添加Xanthpos预催化剂(0.019g，0.0268mmol，0.2当量)且悬浮液在氩气下脱气额外的5分钟。在110℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得化合物90.2(0.052g，72.46％)。MS(ES):m/z 535.2[M+H]+。
合成化合物I-145.在室温下搅拌90.2(0.052g，0.971mmol，1.0当量)于HBr/乙酸(1mL)中的溶液一小时。完成后，浓缩反应混合物且用水稀释残余物。粗产物用NaHCO3中和且用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物I-145(0.023g，61.5％)。MS(ES):m/z 385.3[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(s,1H),8.84(s,1H),8.33(s,1H),8.08-8.07(d,1H),7.56-7.47(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.41-7.36(t,1H),7.19-7.17(d,1H),4.41(s,2H),3.82(s,3H)。
实例91.合成6-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基烟酰胺，I-146
合成化合物91.1.在环境温度下向90.1(75mg，0.167mmol，1.0当量)于无水二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加6-氨基-N-乙基烟酰胺(33mg，0.2mmol，1.2当量)、K2CO3(46mg，0.33mmol，2.0当量)。悬浮液在氩气下吹扫15分钟。向悬浮液中添加X-phos-预催化剂(24mg，0.03mmol，0.2当量)，反应混合物用氩气吹扫额外的十分钟，接着在90℃下加热20分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物91.1(0.78g，53％)。MS(ES):m/z 577[M+H]+。
合成化合物I-146.在室温下搅拌91.1(78g，粗产物)于HBr/HOAc(33％，5ml)中的溶液1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。减压去除溶剂。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物I-146(28mg，94％)。MS(ES):m/z 426.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.97(s,1H),8.98(s,1H),8.78-8.77(d,1H),8.57(s,1H),8.47-8.44(t,1H),8.15-8.13(dd,1H),7.60-7.49(m,2H),7.43-7.33(t,1H),7.26-7.24(d,1H),4.47(s,2H),3.30-3.24(q,2H),1.15-1.09(t,3H)。
实例92.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-147
合成化合物92.1.在120℃下在微波中加热78.4(1.0g，4.92mmol，1.0当量)和哌啶-4-醇(1.0g，9.85mmol，2.0当量)的混合物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯(200vmL×2)萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得92.1(0.25g，18.64％)。MS(ES):m/z 224.1[M+H]+。
合成化合物92.2.在氮气氛围下向Pd/C(50mg)于甲醇(10mL)中的悬浮液中添加92.1(0.25g，1.12mmol，1.0当量)。悬浮液在室温下用H2气体吹扫1小时。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物。减压浓缩滤液获得92.2(0.12g，67.6％)。MS(ES):m/z 194.1[M+H]+。
合成化合物92.3.在室温下向92.2(0.05g，0.25mmol，1.1当量)于无水1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加73.4(0.1g，0.23mmol，1.0当量)、Xantphos(0.026g，0.04mmol，0.2当量)和K2CO3(0.08g，0.46mmol，2.0当量)。反应混合物使用氩气脱气15分钟。向反应混合物中添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)且悬浮液吹扫20分钟。在100℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得92.3(0.090g，66％)。MS(ES):m/z 588.6[M+H]+。
合成化合物I-147.在室温下搅拌92.3(0.09g，1.39mmol，1.0当量)于HBr/HOAc溶液(33％，3mL)中的溶液2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。减压去除溶剂。粗产物用K2CO3/MeOH处理且通过管柱色谱法纯化获得纯I-147(0.042g，62.7％)。MS(ES):m/z 438.31[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.497(s,1H),8.808(s,1H),8.361(s,1H),8.017-8.024(d,1H),7.550-7.591(m,1H),7.433-7.463(dd,1H),7.236-7.276(t,2H),7.062-7.085(d,1H),4.686-4.697(d,1H),4.407(s,2H),3.584-3.627(m,2H),3.468-3.501(m,2H),2.797-2.861(m,2H),1.781-1.812(t,2H),1.431-1.508(m,2H)。
实例93.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2-(N-吗啉基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-148
合成化合物93.1.向78.4(0.8g，3.94mmol，1.0当量)于无水甲苯(8.0mL)中的溶液中添加2-(N-吗啉基)乙-1-醇(0.516g，3.94mmol，1.0当量)、Cs2CO3(1.63g，11.82mmol，3.0当量)。悬浮液用氩气吹扫15分钟。在氩气鼓泡10分钟下向上述反应混合物中添加Pd(OAc)2(0.1g，0.39mmol，0.1当量)和Xantphos(0.36g，0.39mmol，0.1当量)。在90℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得93.1(0.3g，30％)。MS(ES):m/z 254.1[M+H]+。
合成化合物93.2.向93.1(0.15g，0.59mmol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加铁粉(0.165g，2.95mmol，5.0当量)、NH4Cl(0.157g，2.95mmol，5.0当量)和水(2mL)。在68℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。将滤液倒入水中且使用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用盐水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩获得93.2(0.04g，30.2％)。MS(ES):m/z 224.1[M+H]+。
合成化合物93.3.向73.4(0.08g，0.186mmol，1.0当量)和93.2(0.041g，0.186mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加K2CO3(0.051g，0.580mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气下脱气15分钟且添加Pd2(dba)3(0.016g，0.018mmol，0.1当量)和Xantphos(0.010g，0.018mmol，0.2当量)。悬浮液使用氩气脱气额外的15分钟。在90℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。使用管柱色谱法纯化粗产物获得93.3(0.80g，39.8％)。MS(ES):m/z 618.1[M+H]+。
合成化合物I-148.在室温下搅拌93.3(0.8g，0.129mmol，1.0当量)于HBr/HOAc溶液(33％，2mL)中的溶液1小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠溶液中和且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。减压去除溶剂且使用管柱色谱法纯化粗产物获得I-148(0.040g，66.1％)。MS(ES):m/z 468.1[M+H]+。LCMS纯度：98.75％，HPLC纯度：98.08％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.08-8.07(d,1H),7.61-7.75(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.28-7.23(s,2H),7.18-7.16(d,1H),4.42(s,2H),4.14-4.11(t,2H),3.58-3.55(t,4H),2.68-2.66(t,2H),2.45(t,H)。
实例94.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-羟乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-149
合成化合物94.1.向58.1(2.5g，7.09mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4N含HCl的1,4-二噁烷(10mL)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。减压去除二噁烷且添加CH2Cl2(25mL)。添加NaHCO3饱和溶液将pH调整到8。分离出有机层，用水洗涤且经硫酸钠干燥且将其转移到单独的圆底烧瓶中。添加2-(苯甲氧基)乙醛(1.06g，7.09mmol，1.0当量)，继而逐份添加NaCNBH3(0.891g，14.1mmol，2.0当量)。反应完成后，将反应混合物冷却到室温。将水(50mL)添加到反应混合物中且用EtOAc(50mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得化合物94.1(0.52g，21.53％)。MS(ES):m/z＝341.4[M+H]+。
合成化合物94.2.将化合物94.1(0.52g，1.53mmol，1.0当量)溶解于三氟乙酸(5mL)中且在70℃下加热2小时。反应完成后，减压浓缩混合物以去除过量三氟乙酸，接着用碳酸氢钠饱和溶液中和获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得94.2。(0.250g，65.4％)，MS(ES):m/z 251.2[M+H]+。
合成化合物94.3.向Pd/C(0.050g)于MeOH(5.0mL)中的悬浮液中添加含94.2(0.25g，1.0mmol，1.0当量)的MeOH(5.0mL)。悬浮液用H2气体吹扫30分钟。反应完成后，经硅藻土过滤混合物且减压浓缩滤液获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物94.3。(0.1g，45.4％)，MS(ES):m/z 221.5[M+H]+。
合成化合物94.4.向94.3(0.15g，0.69mmol，1.0当量)于无水1-丁醇(2mL)中的溶液中添加57.4(0.3g，0.69mmol，1当量)和DIPEA(2.67g，2.07mmol，3当量)。使反应混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温。将水(100mL)添加到反应混合物中且用EtOAc(50mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得94.4(0.11g，25.7％)。MS(ES):m/z＝616.74[M+H]+。
合成化合物I-149.在55℃的温度下搅拌94.4(0.11g，0.18mmol，1当量)于三氟乙酸(3mL)和三乙基硅烷(0.207g，1.8mmol，10当量)中的溶液8小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取产物。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯I-149(0.052g，62.52％)。MS(ES):m/z 466.32[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.765(s,1H),7.779-7.800(d,2H),7.387-7.460(m,1H),7.295(s,1H),7.274(s,1H),7.024,7.064(t,2H),6.243(s,1H),4.527(s,2H),3.853-3.865(d,2H),3.715-3.759(t,1H),3.506-3.715(m,4H),2.526-2.610(m,1H),2.14-2.23。
实例95.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-150
合成化合物95.1.在0℃下向NaH(0.484g，12.1mmol，5.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加57.1(0.5g，2.42mmol，1.0当量)且搅拌30分钟。在0℃下添加碘代甲烷(1.03g，7.26mmol，3.0当量)且在室温下搅拌反应物2小时。反应完成后，在冰水中淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取产物。分离出有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物95.1(0.35g，61.6％)。MS(ES):m/z＝235.11]M+H]+。
合成化合物95.2.向Pd/C(0.1g)于MeOH(5.0mL)中的悬浮液中添加含103.1(0.35g，1.49mmol，1.0当量)的MeOH(3.0mL)。悬浮液用H2气体吹扫30分钟。反应完成后，经硅藻土过滤混合物且减压浓缩滤液获得粗产物，将其纯化获得化合物95.2。(0.09g，29.5％)，MS(ES):m/z 205.18[M+H]+。
合成化合物95.3.向95.2(0.85g，0.42mmol，1.0当量)于无水1-丁醇(2mL)中的溶液中添加57.4(0.18g，0.42mmol，1当量)、DIPEA(1.62g，1.26mmol，3当量)。在120℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物冷却到室温。将水(100mL)添加到反应物中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得95.3(0.155g，62％)。MS(ES):m/z＝600.45[M+H]+。
合成化合物I-150.在室温下搅拌95.3(0.155g，0.18mmol，1当量)于HBr/HOAc溶液(33％，3mL)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和，且用EtOAc(50mL×2)萃取产物。减压去除溶剂，且使用管柱色谱法纯化所得粗产物获得I-150(0.070g，60.25％)。MS(ES):m/z 450.42[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.053(s,1H),8.900(s,1H),7.699-7.721(d,2H),7.584-7.627(m,1H),7.324-7.346(d,2H),7.256-7.296(t,2H),4.479(s,2H),3.247-3.339(m,2H),2.785(s,3H),2.291-2.353(m,1H),2.046-2.115(s,1H),1.379(s,3H)。
实例96.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-151
合成化合物96.1.通过手性分离95.1获得化合物96.1。MS(ES):m/z 438.26[M+H]+手性HPLC：98.17％。
合成化合物96.2.向Pd/C(0.1g)于MeOH(5.0mL)中的悬浮液中添加含96.1(0.080g，0.341mmol，1.0当量)的MeOH(5.0mL)。悬浮液用H2气体吹扫30分钟。反应完成后，经硅藻土过滤混合物且减压浓缩滤液获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得96.2(0.73g，93.18％)，MS(ES):m/z 205.2[M+H]+。手性HPLC：100％。
合成化合物96.3.向96.2(0.66g，0.32mmol，1.0当量)于无水1-丁醇(2mL)中的溶液中添加57.4(0.14g，0.32mmol，1当量)，继而添加DIPEA(0.123g，0.96mmol，3当量)。在120℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物冷却到室温。将水(100mL)添加到反应物中，且用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得96.3(0.098g，50.4％)。MS(ES):m/z600.55[M+H]+。
合成化合物I-151.在室温下搅拌96.3(0.095g，0.15mmol，1当量)于HBr/HOAc溶液(33％，2mL)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和，且用EtOAc(50mL×2)萃取。减压去除溶剂且使用管柱色谱法纯化所得粗产物获得I-151(0.048g，63.9％)。MS(ES):m/z 450.42[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.055(s,1H),8.909(s,1H),7.698-7.719(d,2H),7.568-7.642(m,1H),7.322-7.343(d,2H),7.256-7.297(t,2H),4.478(s,2H),3.226-3.399(m,2H),2.783(s,3H),2.289-2.350(m,1H),2.043-2.113(s,1H),1.376(s,3H)。
实例97.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-152
合成化合物97.1.通过手性分离95.1获得化合物97.1。MS(ES):m/z 438.31[M+H]+。手性HPLC：94.87％。
合成化合物97.2.向Pd/C(0.1g)于MeOH(5.0mL)中的悬浮液中添加含97.1(0.11g，0.47mmol，1.0当量)的MeOH(5.0mL)。悬浮液用H2气体吹扫30分钟。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物且减压浓缩滤液获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物97.2(0.53g，55.3％)，MS(ES):m/z 205.18[M+H]+。手性HPLC：95.8％。
合成化合物97.3.向97.2(0.054g，0.27mmol，1.0当量)于无水1-丁醇(2mL)中的溶液中添加57.4(0.11g，0.27mmol，1当量)和DIPEA(0.104g，0.81mmol，3当量)。在120℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温。将水(100mL)添加到反应物中，且用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化所得粗产物获得化合物97.3(0.070g，45.8％)。MS(ES):m/z＝600.60[M+H]+。
合成化合物I-152.在室温下搅拌97.3(0.070g，0.11mmol，1.0当量)于HBr/HOAc溶液(33％，2mL)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和，且用EtOAc(50ml×2)萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-152(0.040g，76.2％)。MS(ES):m/z 450.22[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.053(s,1H),8.902(s,1H),7.699-7.721(d,2H),7.568-7.643(m,1H),7.324-7.346(d,2H),7.256-7.297(t,2H),4.479(s,2H),3.254-3.340(m,2H),2.785(s,3H),2.291-2.353(m,1H),2.046-2.115(s,1H),1.379(s,3H)。
实例98.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基哌啶-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-153
合成化合物98.2.在0℃下向NaH(1.14g，28.7mmol，1.5当量)于DMSO(35mL)中的悬浮液中添加2-(4-硝基苯基)乙酸乙酯(4.0g，19.13mmol，1当量)且搅拌10分钟。接着以DMSO中的溶液形式将(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.10g，17.22mmol，0.9当量)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物5小时。反应混合物用冰淬灭且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。通过管柱色谱法纯化粗产物获得98.2(3.5g，49.96％)。MS(ES):m/z 367[M+H]+。
合成化合物98.3.在室温下搅拌98.2(3.5g，9.562mmol，1.0当量)于含HCl的乙酸乙酯(35mL)中的溶液4小时。减压浓缩反应混合物获得粗产物98.3(4.63g)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 267.07[M+H]+。
合成化合物98.4.向98.3(4.63g，17.4mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加K2CO3(2.88g，20.9mmol，1.2当量)。在80℃下加热反应物1小时。反应完成后，蒸发乙醇。将水添加到反应混合物中且用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得纯98.4(1.7g，44.40％)。MS(ES):m/z 221[M+H]+。
合成化合物98.5.向溶解于THF(1mL)中的化合物98.4(0.6g，2.27mmol，1.0当量)中添加三乙胺(0.57mL，4.090mmol，1.5当量)和二碳酸二叔丁酯(0.713g，3.272mmol，1.2当量)。在70℃下加热反应物3小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得98.5(0.38g，43.5％)。MS(ES):m/z 321[M+H]+。
合成化合物98.6.在氮气氛围下向98.5(0.38g，1.187mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.038g)。用氢气吹扫反应物3小时。经硅藻土过滤反应混合物且减压浓缩所获得的滤液以获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得98.6(0.320g，92.91％)，MS(ES):m/z 291.2[M+H]+。
合成化合物98.7.向98.6(0.5g，1.60mmol，1.0当量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2.5(0.418g，1.44mmol，0.9当量)和DIPEA(0.9mL，4.807mmol，3当量)。在90℃下加热反应物6小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得98.7(0.490g，54.08％)。MS(ES):m/z 567.3[M+H]+。
合成化合物98.8.向98.7(0.490g，0.865mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加SeO2(0.24g，2.16mmol，2.5当量)。在90℃的温度下加热反应混合物6小时。反应完成后，经由硅藻土过滤反应混合物且浓缩获得粗产物98.8(0.49g，97％)，其原样用于下一步骤中。
合成化合物98.9.在室温下向98.8(0.49g，0.844mmol，1.0当量)于CH2Cl2(4.9ml)和甲醇(2.5mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.15g，0.929mmol，1.1当量)且搅拌30分钟。接着将反应混合物冷却到0℃且将NaCNBH3(0.159g，2.534mmol，3.0当量)缓慢添加到其中。在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，添加水且用EtOAc(3×50mL)萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物98.9(0.16g，27.65％)，MS(ES):m/Z 687.7[M+H]+。
合成化合物I-153.在90℃下加热98.9(0.16g，0.233mmol，1.0当量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液3小时。反应完成后，真空去除三氟乙酸。添加水且用EtOAc(50mL×2)萃取产物。用碳酸氢盐饱和水溶液洗涤有机层。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-153(0.070g，68.90％)，MS(ES):m/Z436.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.047(s,1H),8.895(s,1H),7.562-7.713(m,4H),7.26(t,2H),7.16(d,2H),4.47(s,sH),3.443-3.508(m,1H),3.20-3.29(m,2H),2.0(m,3H),1.75(m,4H),1.50(m,2H)。
实例99.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基哌啶-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-154
通过手性分离化合物I-153获得化合物I-154。MS(ES):m/z 436.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.044(s,1H),8.887(s,1H),7.57-7.67(m,4H),7.26(t,2H),7.16(d,2H),4.47(s,2H),3.44-3.48(m,1H),3.23(m,2H),2.0(m 2H),1.74(m,4H)。
实例100.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基哌啶-3-基)苯基)-氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-155
通过手性分离化合物I-155获得化合物I-153。MS(ES):m/z 436.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.044(s,1H),8.887(s,1H),7.581-7.674(m,4H),7.26(t,2H),7.16(d,2H),4.47(s,2H),3.443-3.482(m,1H),3.21-3.26(m,2H),2.022(m,1H),1.65-1.82(m 3H)。
实例101.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸，I-156
合成化合物101.1.向2.5(0.60g，1.91mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.37g，1.91mmol，1.0当量)和碳酸铯(0.935，2.87mmol，1.5当量)。反应混合物用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.175g，0.191mmol，0.1当量)和Xantphos(0.22g，0.383mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在90℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得101.1(0.320g，35.52％)。MS(ES):m/z 470.5[M+H]+。
合成化合物101.2.在100℃到105℃下搅拌化合物101.1(0.32g，0.679mmol，1.0当量)、二氧化硒(0.150g，1.35mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液3小时。反应完成后，所得溶液经硅藻土过滤且用1,4-二噁烷洗涤。减压浓缩滤液获得呈淡黄色半固体状的粗化合物101.2(0.289g，87.71)，其原样用于下一步骤。MS(ES):m/z 484.5[M+H]+。
合成化合物101.3.在室温下向化合物101.2(0.289g，0.597mmol，1.0当量)于CH2Cl2:MeOH(10mL，8:2)混合物中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.1299g，0.77mmol，1.3当量)。搅拌溶液30分钟。30分钟后，在0℃到10℃下添加NaCNBH3(0.15g，2.39mmol，4.0当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌48小时。完成后，用水稀释反应物且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取产物且用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且真空浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得101.3(0.15g，43.77％)。MS(ES):m/z 589.6[M+H]+。
合成化合物I-156.在55℃下搅拌101.3(0.154g，0.26mmol，1.0当量)于三氟乙酸(2mL)中的溶液8小时。反应完成后，在55℃下减压浓缩混合物。通过管柱色谱法纯化粗产物获得I-156(0.063g，62.98％)。MS(ES):m/z 383.33]M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):12.79(brs,1H),9.31(s,1H),8.97(s,1H),7.90(s,4H),7.66-7.58(m,1H),7.31-7.27(m,2H),4.51(s,2H)。
实例102.合成4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-157
在0℃下向I-156(0.03g，0.0784mmol，1.0当量)于THF(1mL)中的溶液中添加EDCI(0.02254g，0.1176mmol，1.5当量)、HOBt(0.0127g，0.094mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟。15分钟后，在0℃下将2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(0.0163g，0.0862mmol，1.1当量)和DIPEA(0.054mL，0.313mmol，4当量)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应物6小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得I-157(0.010g，27.52％)。MS(ES):m/z 464.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.27(s,1H),8.97(s,1H),7.86(d,2H),7.63-7.60(m,3H),7.31-7.27(m,2H),4.66(s,4H),4.51(s,4H),4.19(s,2H)。
实例103.合成4-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟-苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-158
合成化合物103.1.向57.4(0.2g，0.46mmol，1.0当量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加(4-氨基苯基)(氮杂环丁-1-基)甲酮(0.1g，0.46mmol，1当量)和DIPEA(0.3mL，1.38mmol，3当量)。在120℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物103.1，其原样用于以下步骤。(0.1g)。MS(ES):m/z 572.1[M+H]+。
合成化合物I-158.在60℃下加热103.1(0.1g，0.17mmol，1.0当量)于TFA(3mL)中的溶液3小时。反应完成后，减压去除三氟乙酸。添加水且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取产物。用碳酸氢盐饱和水溶液洗涤有机层。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得I-158(0.045g，61.0％)，MS(ES):m/Z422.31[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26(s,1H),8.97(s,1H),7.85(d,2H),7.62(t,3H),7.29(t,2H),4.50(s,2H),4.32-4.30(m,2H),4.03-4.00(m,2H),2.79-2.22(m,2H)。
实例104.合成化合物(R)-4-((5-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-159
合成化合物104.1.向78.4(0.2g，0.985mmol，1.0当量)于DMSO(3ml)中的溶液中添加TBAI(0.036，0.098mmol，0.1当量)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.236g，1.182mmol，1.2当量)和K2CO3(0.408g，2.955mmol，3当量)。在120℃下加热反应混合物2小时。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化所得粗产物获得104.1(0.150g，47.2％)。MS(ES):m/z323.4[M+H]+。
合成化合物104.2.在氮气氛围下向104.1(0.15g，0.465mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.015mg)。用氢气吹扫悬浮液1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物104.2(0.120g，88.2％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 293.38[M+H]+。
合成化合物104.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加104.2(0.081g，0.278mmol，1.2当量)和K2CO3(0.080g，0.58mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.0232mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.0464mmol，0.2当量)，悬浮液再次脱气5分钟。在90℃下加热反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯104.3(0.075g，47.05％)。MS(ES):m/z 687.8[M+H]+。
合成化合物I-159.将化合物104.3(0.075g，0.109mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-159(0.046g，96.51％)。MS(ES):m/z 437.5[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.51(s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.01(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.43(dd,1H),7.27-7.23(m,2H),7.10(d,1H),4.41(s,2H),3.52(d,1H),3.34(s,2H),2.94-2.92(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.61-2.56(m,2H),1.86-1.82(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.28-1.23(m,1H)。
实例105.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-160
合成化合物105.1.在室温下向57.4(0.2g，0.463mmol，1.0当量)于CH3CN(2.0mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.0449g，0.4631mmol，1.0当量)和DIPEA(0.242ml，1.389mmol，3当量)。在70℃下加热反应混合物30分钟。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物105.1(0.140g，61.38％)，MS(ES):m/z 493.5[M+H]+。
合成化合物I-160.在70℃下搅拌105.1(0.14g，0.284mmol，1.0当量)于三氟乙酸(2mL)中的溶液3小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。减压去除溶剂且使用管柱色谱法纯化所得粗产物获得I-160(0.045g，46.25％)。MS(ES):m/z-343.5[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),7.97(s,1H),7.79(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.29-7.25(m,2H),4.43(s,2H),3.78(s,3H)。
实例106.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-161
合成化合物106.1.在室温下搅拌58.1(1.5g，0.425mol，1.0当量)于1,4-二噁烷HCl(15mL)中的溶液2小时。减压浓缩反应混合物且接着添加二氯甲烷(20ml)且用碳酸氢钠饱和溶液碱化，分离有机层，经硫酸钠干燥且将其转移到另一3颈烧瓶中。添加分子筛继而添加2-氧代基乙酸乙酯(0.405g，1.987mmol，0.7当量)且搅拌混合物10分钟。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.902g，4.258mmol，1.5当量)30分钟。接着在室温下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用CH2Cl2萃取产物。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得106.1(0.726g，57％)。MS(ES):m/z 294[M+H]+。
合成化合物106.2.在氮气氛围下向Pd/C(80mg)于MeOH(10ml)中的悬浮液中添加106.1(0.72g，0.mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫悬浮液2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。减压去除溶剂获得106.2(0.63g，97％)。MS(ES):m/z 263[M+H]+。
合成化合物106.3.在室温下向106.2(0.63g，2.42mmol，1.0当量)于THF:H2O(3ml:10ml)中的溶液中添加Na2CO3(0.333g，3.15mmol，1.3当量)、氯甲酸苯甲酯(0.35ml，2.42mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得106.3(0.5g，52％)，MS(ES):m/z 397.1[M+H]+。
合成化合物106.4.在0℃下向106.3(0.5g，1.26mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(8.41ml，25.2mmol，20当量)。在室温下搅拌反应物3小时。反应完成后，反应混合物用饱和NH4Cl淬灭且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯106.4(0.165g，34.21％)，MS(ES):m/z383.3[M+H]+。
合成化合物106.5.在氮气氛围下向Pd/C(30mg)于MeOH(10ml)中的悬浮液中添加106.4(0.160g，0.4186mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫悬浮液2小时。反应完成后，经硅藻土过滤反应混合物。在45℃下减压去除溶剂获得化合物106.5(0.065g，62.57％)。MS(ES):m/z 249.2[M+H]+。
合成化合物106.6.在室温下向57.4(0.1g，0.231mmol，1.0当量)于丁醇(2ml)中的溶液中添加106.5(0.063g，0.25mmol，1.1当量)继而添加DIPEA(0.15ml，0.694mmol，3当量)。在90℃下加热反应混合物1.5小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得106.6(0.070g，46.96％)，MS(ES):m/z 645.3[M+H]+。
合成化合物I-161.在70℃下加热106.6(0.060g，0.093mmol，1.0当量)于三乙基硅烷(0.032g，0.2796mmol，3当量)和TFA(0.6ml，10vol)中的溶液2小时。完成后，浓缩反应混合物且用乙酸乙酯稀释残余物且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过制备型TLC纯化获得I-161(0.022g，47.8％)。MS(ES):m/z 494.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.07(s,1H),8.9(s,1H),7.68-7.70(d,2H),7.58-7.61(t,1H),7.20-7.28(m,4H),4.56(s,1H),4.47(s,2H),3.59-3.67(m,2H),3.51-3.53(d,1H),3.20-3.24(d,1H),3.06-3.09(d,1H),2.33-2.38(m,1H),1.97-2.02(m,1H),1.07-1.08(s,6H)。
实例107.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-162
合成化合物107.1.向78.4(1.0g，4.92mmol，1.0当量)于DMSO(10ml)中的溶液中添加Bu4NI(0.18g，0.049mmol，0.1当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.37g，7.38mmol，1.5当量)和K2CO3(1.36g，9.85mmol，2当量)。在120℃下加热反应混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得107.1(1.2g，79％)。MS(ES):m/z 279.23[M+H]+。
合成化合物107.2.在氮气氛围下向107.1(1.2g，3.89mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(120g)。用H2气体吹扫混合物3小时。经硅藻土过滤反应混合物且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物107.2(0.8g，73％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 204.3[M+H]+。
合成化合物107.3.向73.4(0.1g，0.23mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加107.3(0.071g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.58mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)。在110℃下搅拌反应物2.5小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得107.3(0.080g，51.3％)。MS(ES):m/z 673.7[M+H]+。
合成化合物I-162.将化合物107.3(0.08g，0.118mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯I-162(0.020g，39.8％)。MS(ES):m/z 423.5[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.54(s,1H),8.83(s,1H),8.39(s,1H),8.04(d,1H),7.53-7.59(m,1H),7.46-7.48(dd,1H),7.24-7.28(t,2H),7.11-7.13(d,1H),4.41(s,2H),3.15(br,4H),2.98(br,4H)。
实例108.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-163
将化合物I-162(0.150g，0.355mmol，1.0当量)溶解于THF(5ml)中，继而添加乙酸(0.5mL)和多聚甲醛(0.020g，0.533mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。向混合物中逐份添加NaCNBH3(0.226g，1.06mmol，3.0当量)且在室温下搅拌反应物18小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物获得I-163(0.022g，14％)。MS(ES):m/z 437.9[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.59(s,1H),8.84(s,1H),8.44(s,1H),8.11(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.24-7.28(t,2H),7.16-7.19(d,1H),4.42(s,2H),3.81-3.84(d,2H),3.49-3.52(d,2H),3.15-3.17(d,2H),2.94-3.0(t,2H),2.85(s,3H)。
实例109.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)烟酰胺，I-164
合成化合物109.1.向79.1(0.300g，2.173mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(1.235g，3.259mmol，1.5当量)且在室温下搅拌15分钟。向混合物中添加2-甲氧基乙-1-胺(0.195g，2.608mmol，1.2当量)、DIPEA(1.115g，6.519mmol，3.0当量)且在室温下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压浓缩混合物获得粗物质，将其通过管柱色谱法纯化获得109.1(0.10g，23.6％)。MS(ES):m/z 196.2[M+H]+。
合成化合物109.2.向73.4(0.1g，0.232mmol，1.0当量)和109.1(0.045g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加K2CO3(0.08mg，0.580mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气下脱气5到10分钟且添加Pd2(dba)3(0.018g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.020g，0.046mmol，0.2当量)。在90℃下加热反应混合物4小时。完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得109.2(0.112g，81.84％)。MS(ES):m/z589.5[M+H]+。
合成化合物109.3.在室温下搅拌109.2(0.112g，1.9mmol，1.0当量)于含HBr的乙酸(2mL)中的溶液1小时。完成后，浓缩反应混合物且残余物用水稀释，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过制备型HPLC纯化获得109.3(0.012g，13.51％)。MS(ES):m/z 468.5[M+H]+。
合成化合物I-164.在室温下搅拌109.3(0.012g，0.0256mmol，1.0当量)和K2CO3(0.01059mg，0.0768mmol，3.0当量)于MeOH(1.5mL)中的溶液2小时。完成后，浓缩反应混合物且残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层获得粗物质，将其通过于乙醚(0.5mL)和甲醇(0.1mL)中的湿磨纯化获得I-164(0.006g，55.09％)。MS(ES):m/z 426.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.96(s,1H),8.96(s,1H),8.81-8.80(d,1H),8.65(s,1H),8.49-8.47(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.34-7.25(m,3H),4.75(s,1H),4.46(s,2H),3.50(s,2H),3.34(s,2H)。
实例110.合成化合物N-(叔丁基)-6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺，I-165
合成化合物110.1.在0℃下向79.1(1.0g，7.2mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加EDCI(2.08g，10.86mmol，1.5当量)、HOBt(1.46g，10.86mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌反应物15分钟。15分钟后，在0℃下将叔丁基胺(0.794g，10.86mmol，1.5当量)和DIPEA(2.72mL，15.9mmol，2.2当量)添加到反应混合物中。在环境温度下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得123.1(1.0g，71％)。MS(ES):m/z 194[M+H]+。
合成化合物110.2.向73.4(0.1g，0.23mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加123.1(0.049g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.58mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.0464mmol，0.2当量)。接着在110℃下加热反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得110.2(0.120g，87.9％)。MS(ES):m/z588.23[M+H]+。
合成化合物I-165.将化合物110.2(0.08g，0.136mmol，1.0当量)溶解于含HBr的乙酸(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得I-165(0.050g，83.9％)。MS(ES):m/z 438.46[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.93(s,1H),8.96(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.11-8.13(d,1H),7.81(s,1H),7.60(s,1H),7.22-7.29(m,3H),4.46(s,2H),1.36(s,9H)。
实例111.合成2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)乙酸甲酯，I-166
合成化合物111.2.将丙二酸酯(3.93g，2.25mmol，1.2当量)于THF(30mL)中的溶液冷却到0℃且在0℃下缓慢添加NaH(60％于油中)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。缓慢添加111.1(3.0，18.8mmol，1.0当量)于THF(30mL)中的溶液且在0℃到5℃下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过急骤管柱色谱法纯化粗化合物获得111.2(2.8g，50％)。MS(ES):m/z 297.3[M+H]+。
合成化合物111.3.在室温下向111.2(0.8g，2.6mmol，1.0当量)于MeOH(8.0mL)中的溶液中添加NH4Cl(0.84g，13.4mmol，5.0当量)于水(8mL)中的溶液继而添加Fe粉末(0.75g，13.4mmol，5.0当量)。在60℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，混合物经硅藻土床过滤，用水(50ml)稀释且用EtOAC(20ml×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得111.3(0.7g，97.32％)。MS(ES):m/z＝267.3[M+H]+。
合成化合物111.4.在0℃下冷却化合物111.3(0.5g)于CH2Cl2(5mL)中的溶液。在0℃下逐滴添加TFA(5mL)且使反应混合物升温到室温且搅拌2小时。反应完成后，减压去除溶剂获得111.4(0.25g，79.8％)。MS(ES):m/z 167.3[M+H]+。
合成化合物111.5.在室温下向57.4(0.250g，0.58mmol，1.0当量)于二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加124.4(0.096g，0.58mmol，1.0当量)和K2CO3(0.160g，1.16mmol，2.0当量)。反应物脱气5到10分钟，继而添加Xantphos(0.067g，0.11mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(0.053g，0.058mmol，0.1当量)，反应物脱气5到10分钟且接着在90℃到100℃下加热2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得111.5(0.170g，52.20％)。MS(ES):m/z562.6[M+H]+。
合成化合物I-166.在70℃下加热111.5(0.170g，0.30mmol，1.0当量)于TFA(16ml)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠饱和溶液中和且用EtOAc(50mL×2)萃取产物。减压去除溶剂获得粗化合物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-166(0.052g，41.73％)。MS(ES):m/z 412.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.63(s,3H),3.95(s,2H),4.50(s,2H),7.25-7.29(m,2H),7.59-7.63(m,1H),8.92(s,1H),9.12(s,2H),9.52(s,1H)。
实例112.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-167
合成化合物112.2.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加180.1(0.031g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.580mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)。在100℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得112.2(0.080g，66.5％)。MS(ES):m/z 519.5[M+H]+。
合成化合物I-167.将化合物112.2(0.080g，0.154mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-167(0.050g，88.03％)。MS(ES):m/z 369.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.60(s,1H),8.83(s,1H),8.40(s,1H),8.08(d,1H),7.57(m,1H),7.45(dd,1H),7.26(t,2H),7.19(d,1H),4.42(s,2H),3.80(s,3H)。
实例113.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-168
合成化合物113.2.在0℃下向113.1(1.0g，5.43mmol，1.0当量)于无水CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中添加氮杂环丁-3-醇(476mg，6.52mmol，1.2当量)。在相同温度下逐滴添加三乙胺(1.64g，16.43mmol，3当量)。在室温下使反应混合物升温且搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用EtOAc(75mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯113.2(0.4g，33.40％)。MS(ES):m/z 223.2[M+H]+。
合成化合物113.3.在氮气氛围下向Pd/C(100mg)于MeOH(20mL)中的悬浮液中添加113.2(400mg，1.8mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫上述反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。减压去除溶剂获得113.3(300mg，86.70％)。MS(ES):m/z 193.2[M+H]+。
合成化合物113.4.在室温下向57.4(200mg，0.46mmol，1.0当量)于正丁醇(5.0mL)中的溶液中添加129.3(90mg，0.46mmol，1.0当量)和DIPEA(149mg，1.16mmol，2.5当量)。在85℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯113.4(175mg，64.31％)。MS(ES):m/z 588.5[M+H]+。
合成化合物I-168.向113.4(175mg，0.299mmol，1.0当量)于TFA(2ml)中的溶液中添加三乙基硅烷(113mg，0.897mmol，3.0当量)且在55℃下加热4小时。反应完成后，在45℃下减压浓缩混合物。将所获得的残余物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc(50ml×2)萃取产物。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-168(65mg，51.4％)。MS(ES):m/z 438.4[M+H]+。LCMS纯度：97.75％，HPLC纯度：96.30％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(s,1H),8.96(s,1H),7.86-7.84(d,2H),7.68-7.60(m,3H),7.31-7.27(t,2H),4.51-4.48(d,4H),4.22(s,1H),4.04(s,1H),3.78-3.76(d,2H)。
实例114.合成2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)-N-乙基乙酰胺，I-169
合成化合物114.2.在0℃下冷却丙二酸酯(5.2g，30.0mmol，1.2当量)于THF(60mL)中的溶液且在0℃下缓慢添加NaH(60％于油中)(2.3g，57.0mmol，2.3当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。缓慢添加114.1(4.0g，25.0mmol，1.0当量)于THF(60mL)中的溶液且在0℃到5℃下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc(50ml×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过急骤管柱色谱法纯化粗产物获得114.2(5.5g，60.37％)。MS(ES):m/z 297.3[M+H]+。
合成化合物114.3.在室温下向化合物114.2(5.5g，18.5mmol，1.0当量)于MeOH(55mL)中的溶液中添加NH4Cl(5.79g，92.0mmol，5.0当量)于水(55mL)中的溶液，继而添加Fe粉末(5.18g，92.0mmol，5.0当量)。在60℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，混合物经硅藻土床过滤，用水(50ml)稀释且用EtOAc(20ml×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得114.3(4.0g，80.89％)。MS(ES):m/z＝267.3[M+H]+。
合成化合物114.4.在0℃下冷却114.3(2.7g，7.18mmol，1.0当量)于CH2Cl2(5mL)中的溶液。在0℃下逐滴添加三氟乙酸(5mL)且使反应混合物升温到室温且搅拌2小时。反应完成后，减压去除溶剂获得114.4(1.2g，59.22％)。MS(ES):m/z 167.3[M+H]+。
合成化合物114.5.向114.4(1.2g，7.18mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加含Et3N的2M THF(10.7mL，21.55mmol，3.0当量)和DIPEA(2.4mL，14.37mmol，2当量)。在0℃下冷却反应混合物且在0℃下逐滴添加Me3Al(10.7mL，21.55mmol，3.0当量)。在65℃下加热反应混合物且搅拌2小时。反应完成后，冷却反应物且用含20％MeOH的CH2Cl2淬灭。反应物经硅藻土过滤且用含20％MeOH的CH2Cl2洗涤。通过管柱色谱法纯化粗产物获得114.5(0.430g，33.2％)。MS(ES):m/z 181.3[M+H]+。
合成化合物114.6.在室温下向57.4(0.579g，1.34mmol，1.0当量)于二噁烷(12.0mL)中的溶液中添加114.5(0.145g，0.80mmol，0.6当量)和K2CO3(0.278g，2.01mmol，1.5当量)。反应物脱气5到10分钟且添加Xantphos(0.155g，0.26mmol，0.2当量)，继而添加Pd2(dba)3(0.122g，0.134mmol，0.1当量)。反应物脱气5到10分钟且在90℃到100℃下加热2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯114.6(0.400g，51.83％)。MS(ES):m/z575.6[M+H]+。
合成化合物I-169.在室温下搅拌化合物114.6(0.400g)于HBr/HOAc(12ml)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3饱和溶液中和且用EtOAc(50mL×2)萃取。减压浓缩溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-169(0.064g，21.65％)。MS(ES):m/z 425.4(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.50(s,2H),8.10(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.29-7.24(t,2H),4.50(s,2H),3.68(s,2H),3.09-3.06(q,2H),1.04-1.00(t,3H)。
实例115.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5,6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-170
合成化合物115.2.向73.4(0.10g，0.23mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加131.1(0.039g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.08g，0.58mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)。接着在110℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯115.2(0.070g，54.98％)。MS(ES):m/z 549.6[M+H]+。
合成化合物I-170.将化合物115.2(0.070g，0.127mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，且用Na2CO3饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-170(0.023g，45.24％)。MS(ES):m/z 399.37[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.48(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),7.56(m,1H),7.37(d,1H),7.24(t,2H),6.74(d,1H),4.41(s,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H)。
实例116.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-171
合成化合物116.1.向78.4(1.0g，4.93mmol，1.0当量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吗啉(0.514g，5.911mmol，1.2当量)。在120℃下在微波中加热反应混合物2小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得116.1(0.390g，37.84％)。MS(ES):m/z 210.3[M+H]+。
合成化合物116.2.在氮气氛围下向116.1(0.39g，1.864mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.039mg)。用氢气吹扫悬浮液1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物116.2(0.210g，62.87％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 180.3[M+H]+。
合成化合物116.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加116.2(0.045g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.580mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.0212g，0.0232mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。接着在110℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯116.3(0.080g，60.09％)。MS(ES):m/z574.6[M+H]+。
合成化合物I-171.将化合物116.3(0.080g，0.139mol，1.0当量)溶解于Hbr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAC萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-171(0.035g，59.3％)。MS(ES):m/z 424.5[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.53(s,1H),8.81(s,1H),8.39(s,1H),8.07(d,1H),7.57(m,1H),7.47(dd,1H),7.25(m,2H),7.12(d,1H),4.41(s,2H),3.73(t,4H),3.09(t,4H)。
实例117.合成5-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，I-172
合成化合物117.2.在室温下向117.1(10g，6.0mmol，1.0当量)、碳酸铵(40.97g，45.58mmol，7.58当量)于EtOH(80mL)和H2O(80mL)中的悬浮液中添加NaCN(3.96g，7.9mmol，1.3当量)。在45℃下声波处理反应物质5小时。用稀HCl(1.2L)使反应混合物酸化。过滤所获得的固体且风干24小时获得117.2(12g，84％)。MS(ES):m/z无离子化[M+H]+。
合成化合物117.3.向117.2(2.0g，8.5mmol，1.0当量)于MeOH(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加NH4Cl(2.25g，42.5mmol，5.0当量)，继而添加Fe粉末(2.4g，42.5mmol，5.0当量)持续1小时。在80℃下加热反应混合物2小时。反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物117.3(1.5g，85.9％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 206.5[M+H]+。
合成化合物117.4.向57.4(0.2g，0.46mmol，1.0当量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加136.3(0.159g，0.764mmol，1.1当量)和DIPEA(0.3mL，1.38mmol，3当量)。接着在120℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc(100mL×2)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物117.4(0.25g)，其原样使用。MS(ES):m/z601.3[M+H]+。
合成化合物I-172.将化合物117.4(0.25g，0.41mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAC(100mL×2)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-172(0.14g，74.7％)。MS(ES):m/z 451.6[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.77(s,1H),9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.58(s,1H),7.78(d,2H),7.60(m,1H),7.42(d,2H),7.27(t,2H),4.48(s,2H),1.63(s,3H)。
实例118.合成化合物(S)-5-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，I-173
合成化合物118.1.使用制备型手性HPLC分离117.3(0.300mg)之外消旋混合物获得纯118.1(75mg)，MS(ES):m/z 206.5[M+H]+。LCMS纯度：100％，手性HPLC：100％。
合成化合物118.2.向57.4(0.12g，0.27mmol，1.0当量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加118.1(0.075g，0.36mmol，1.3当量)和DIPEA(0.14mL，0.81mmol，3当量)。在100℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAC(100mL×2)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物118.2(0.09g)，其原样使用。MS(ES):m/z 601.3[M+H]+。
合成化合物I-173.将化合物118.2(0.09g)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAC(100mL×2)萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-173(0.06g，89％)。MS(ES):m/z 451.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.76(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.57(s,1H),7.79(d,2H),7.62-7.59(m,1H),7.42(d,2H),7.27(t,2H),4.48(s,2H),1.63(s,3H)。
实例119.合成化合物(R)-5-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，I-174
合成化合物119.1.使用制备型HPLC分离117.3之外消旋混合物(0.300mg)获得纯119.1(75mg)，MS(ES):m/z 206.5[M+H]+。LCMS纯度：100％，手性HPLC：100％。
合成化合物119.2.向57.4(0.12g，0.27mmol，1.0当量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加119.1(0.075g，0.36mmol，1.3当量)和DIPEA(0.14mL，0.81mmol，3当量)。在100℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc(100mL×2)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物119.2(0.09g)，其原样使用。MS(ES):m/z 601.3[M+H]+。
合成化合物I-174.将化合物119.2(0.09g)溶解于HBr/HOaAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-174(0.06g，89％)。MS(ES):m/z 451.6[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.77(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.57(s,1H),7.78(d,2H),7.64-7.54(m,1H),7.42(d,2H),7.27(t,2H),4.48(s,2H),1.63(s,3H)。
实例120.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-乙基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-175
合成化合物120.1.将57.1(0.325g，1.50mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的溶液冷却到0℃且逐份添加含60％NaH的油(0.161g，3.9mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟。逐滴添加碘乙烷(0.27g，1.73mmol，1.1当量)且在0℃下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc(20mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得120.1(0.185g，50.51％)。MS(ES):m/z 234.2[M+H]+。
合成化合物120.2.在室温下，向10％Pd/C(0.05g)于MeOH(10mL)中的悬浮液中添加化合物120.1(0.185g，0.79mmol，1.0当量)。使氢气鼓泡通过反应混合物持续2-3小时。反应完成后，经硅藻土床过滤混合物且用甲醇洗涤。减压浓缩有机层获得化合物120.2(0.100g，61.99％)。MS(ES):m/z＝204.27[M+H]+。
合成化合物120.3.在室温下，向化合物57.4(0.175g，0.40mmol，1.0当量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加142.2(0.083g，0.40mmol，1.0当量)和DIPEA(0.17mL，1.0mmol，2.5当量)。在90℃下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc(20mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物120.3(0.120g，49.4％)。MS(ES):m/z 599.6[M+H]+。
合成化合物I-175.在70℃下加热120.3(0.120g，0.200mmol，1.0当量)于TFA(3mL)中的溶液8小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc(10mL×2)萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-175(0.048g，69.80％)。MS(ES):m/z 449.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.90(s,1H),7.74-7.71(m,3H),7.64-7.57(m,1H),7.45-7.43(d,2H),7.30-7.25(t,2H),5.76(s,1H),4.48(s,2H),3.20-3.16(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.69-1.64(m,1H),0.74(t,3H)。
实例121.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-乙基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-176
通过手性分离化合物I-175获得化合物I-176。MS(ES):m/z 449.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.81-7.79(d,2H),7.56-7.47(m,3H),7.17-7.13(m,2H),4.51(s,2H),4.00(s,1H),3.38-3.26(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.88-1.83(m,1H),0.92-0.86(t,3H)。
实例122.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-乙基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-177
通过手性分离化合物I-175获得化合物I-177。MS(ES):m/z 449.4[pM+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.81-7.78(d,2H),7.58-7.52(m,1H),7.49-7.47(d,2H),7.17-7.13(m,2H),4.51(s,2H),4.00(s,1H),3.38-3.24(m,2H),2.57-2.51(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.88-1.83(m,1H),0.92-0.86(t,3H)。
实例123.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯，I-178
在70℃下加热化合物88.3(0.220g，0.36mmol，1.0当量)于TFA(2.0ml)中的溶液3小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和，且用EtOAc(20ml×2)萃取产物。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-178：(0.068g，43.89％)MS(ES):m/z 453.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.77-7.75(d,2H),7.56-7.52(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.16-7.12(m,2H),4.48(s,2H),4.14-4.08(q,2H),1.55(s,6H),1.20-1.16(t,3H)。
实例124.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-(苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-179
合成化合物124.1.向2.5(0.300g，9.60mmol，1.0当量)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加苯胺(0.093g，1.15mmol，1.2当量)和K2CO3(0.138g，1.92mmol，2.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物3到4小时。反应完成后，将混合物冷却到室温。向混合物中添加水(10mL)且用EtOAc(20×2mL)萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物124.1(0.300g，84.66％)。MS(ES):m/z＝369.3[M+H]+。
合成化合物124.2.向124.1(0.300g，0.81mmol，1.0当量)于二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加Se2O(0.180g，1.62mmol，2.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗化合物124.2(300mg，96.4％)，其原样用于下一步骤中。MS(ES):m/z 383.5[M+H]+。
合成化合物124.3.在室温下向124.2(0.300g，0.81mmol，1.0当量)于CH2Cl2(0.6mL)和MeOH(2.4mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.177g，1.06mmol，1.3当量)，且搅拌30分钟。接着在0℃下冷却反应混合物，且逐份添加NaCNBH3(0.205g，3.2mmol，4.0当量)。在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，添加水且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物124.3(0.190g，49.70％)，MS(ES):m/Z(488.4)[M+H]+。
合成化合物I-179.在室温下搅拌124.3(0.190g，0.38mmol，1当量)于TFA(5ml)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和，且用EtOAc(50ml×2)萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-179(0.09mg，68.4％)。MS(ES):m/z 338.16[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.90(s,1H),7.77-7.75(d,2H),7.64-7.56(m,1H),7.38-7.34(t,2H),7.30-7.24(m,2H),7.13-7.09(t,1H),4.48(s,2H)。
实例125.合成4-((4-氯苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-180
合成化合物125.1.向2.5(0.300g，9.60mmol，1.0当量)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加4-氯苯胺(0.146g，1.15mmol，1.2当量)和K2CO3(0.138g，1.92mmol，2.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物3到4小时。反应完成后，将混合物冷却到室温。添加水(10mL)且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物125.1(0.148g，38.20％)。MS(ES):m/z＝403.8[M+H]+。
合成化合物125.2.向125.1(0.148g，0.34mmol，1.0当量)于二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加SeO2(0.076g，0.69mmol，2.0当量)。在100℃下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗化合物125.2(0.148g，96.65％)，其原样用于下一步骤中。MS(ES):m/z 417.5[M+H]+。
合成化合物125.3.向125.2(0.148g，0.35mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2.0mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.065g，0.39mmol，1.1当量)。搅拌混合物30分钟。接着在0℃下冷却反应混合物且缓慢添加NaCNBH3(0.066g，1.06mmol，3.0当量)。在室温下搅拌混合物12小时。反应完成后，添加水且用EtOAc(3×50mL)萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物125.3.(0.07g，37.79％)，MS(ES):m/Z(522.13)[M+H]+。
合成化合物I-180.在90℃下加热125.3(0.07g，0.13mmol，1当量)于TFA(3mL)中的溶液5小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和，且用EtOAc(50ml×2)萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物I-180(0.025g，50.4％)。MS(ES):m/z 372.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.89(s,H),7.80-7.77(d,2H),7.64-7.56(m,1H),7.42-7.40(d,2H),7.272(t,2H),4.49(s 2H)。
实例126.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-异丙氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-181
合成化合物126.1.向2.5(0.30g，0.96mmol，1.0当量)于无水CH3CN(5mL)中的溶液中添加4-异丙氧基苯胺(0.145g，0.96mmol，1.0当量)和DIPEA(0.49mL，2.88mmol，3.0当量)。在100℃下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将混合物冷却到室温。向混合物中添加水(10mL)且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物126.1(0.300g，73.15％)。MS(ES):m/z＝427.4[M+H]+。
合成化合物126.2.向126.1(0.30g，0.70mmol，1.0当量)于二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加SeO2(0.233g，2.10mmol，2.0当量)。在100℃温度下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗化合物126.2(0.30g，96.8％)，其原样用于下一步骤中。MS(ES):m/z 441.4[M+H]+。
合成化合物126.3.在室温下向126.2(0.30g，0.67mmol，1.0当量)于CH2Cl2(4.0mL)和MeOH(2.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.147g，0.88mmol，1.3当量)且搅拌30分钟。接着在0℃下冷却反应混合物且向其中缓慢添加NaCNBH3(0.136g，2.03mmol，3.0当量)，且在室温下搅拌混合物12小时。反应完成后，添加水且用EtOAc(3×20mL)萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物126.3(0.108g，29.1％)，MS(ES):m/Z(547.5)[M+H]+。
合成化合物I-181.在85℃下搅拌126.2(0.108g，0.19mmol，1当量)于TFA酸(5mL)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc(20mL×2)萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-181(0.04g，51.1％)。MS(ES):m/z 396.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.84(s,1H),7.61-7.56(m,3H),7.27-7.23(m,2H),6.90-6.88(d,2H),4.58-4.55(q,1H),4.45(s,2H),1.24-1.23(d,6H)。
实例127.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-182
合成化合物127.1.向78.4(0.15g，0.738mmol，1.0当量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加碘化四丁基铵(0.027g，0.0738mmol，0.1当量)、4,4-二氟哌啶(0.12g，0.81mmol，1.1当量)和K2CO3(0.305g，0.0022mmol，3.0当量)。在微波中在120℃下加热反应混合物4小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得127.1(0.070g，38.9％)。MS(ES):m/z 244.2[M+H]+。
合成化合物127.2.在氮气氛围下，向127.1(0.070g，0.287mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.0070g)。用H2气体吹扫悬浮液1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物127.2(0.045g，73.32％)，其原样用于下一步骤中。MS(ES):m/z 214.23[M+H]+。
合成化合物127.3.向73.4(0.09g，0.21mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加127.2(0.045g，0.211mmol，1.0当量)和K2CO3(0.087g，0.633mmol，3.0当量)。反应混合物用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.019g，0.0211mmol，0.1当量)和Xantphos(0.024g，0.0422mmol，0.2当量)。在110℃下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得127.3(0.070g，55.17％)。MS(ES):m/z608.6[M+H]+。
合成化合物I-182.将化合物127.3(0.07g，0.115mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-182(0.038g，72.11％)。MS(ES):m/z 458.4[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.28-7.24(t,2H),7.13-7.11(d,1H),4.41(s,2H),2.05-1.99(m,4H),1.23-1.16(m,4H)。
实例128.合成化合物2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-183
合成化合物128.1.在室温下，向1.5(0.770g，3.5mmol，1.0当量)于CH3CN(5.0mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯胺(0.473g，3.8mmol，1.1当量)和DIPEA(0.71mL，4.2mmol，1.2当量)。在90℃下搅拌反应混合物1.5小时。反应完成后，向混合物中添加水，过滤，用水洗涤。用己烷湿磨固体产物获得128.1(1.0g，93.28％)。MS(ES):m/z＝307.7[M+H]+。
合成化合物128.2.向128.1(1.0g，3.2mmol，1.0当量)于二甲苯(30mL)中的溶液中添加2,6-二甲基哌啶(0.736g，6.5mmol，2当量)和对甲苯磺酸(0.092g，0.48mmol，0.15当量)。在140℃下搅拌反应物36小时。反应完成后，用水稀释混合物且用EtOAc萃取。减压去除溶剂且通过管柱色谱法纯化粗产物获得128.2(0.440g，35.22％)。MS(ES):m/z 384.4[M+H]+。
合成化合物128.3.向128.2(0.440g，1.14mmol，1.0当量)于二噁烷(3.0ml)中的溶液中添加SeO2(0.254g，2.29mmol，2当量)。在100℃下加热反应物9小时。反应完成后，经硅藻土床过滤混合物。减压去除溶剂获得128.3(0.080g，17.54％)MS(ES):m/z398.4.[M+H]+。
合成化合物128.4.向128.3(0.08g，0.20mmol，1.0当量)于CH2Cl2(3.0ml)中的溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.027g，0.160mmol，0.8当量)。在室温下搅拌反应物30分钟。在室温下逐份添加NaBH(OAc)3(0.064g，0.301mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应物过夜。反应完成后，混合物用水稀释且用EtOAc萃取。减压去除溶剂获得128.4(0.060g，57.73％)MS(ES):m/z 517.4.[M+H]+。
合成化合物I-183.在室温下搅拌128.4(0.06g，0.11mmol，1.0当量)于HBr/HOAc(3.0ml)中的溶液30分钟。反应完成后，混合物用NaHCO3溶液稀释且用EtOAc萃取。减压去除溶剂获得纯I-183(0.018g，42.26％)MS(ES):m/z 367.4,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),8.04(s,1H),7.65-7.63(d,2H),6.94-6.91(d,2H),4.88(s,2H),4.16(s,2H),3.75(s,3H),1.91-1.83(m,1H),1.64-1.61(m,3H),1.50-1.47(m,1H),1.27-1.21(m,6H)。
实例129.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(三氟-甲氧基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-184
合成化合物129.1.在室温下，向2.5(0.250g，0.80mmol，1.0当量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯胺(0.141g，0.80mmol，1.0当量)和DIPEA(0.41mL，2.40mmol，3.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物8小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得129.1(0.21g，58.5％)。MS(ES):m/z 453.3[M+H]+。
合成化合物129.2.在室温下，向129.1(0.212g，0.460mmol，1.0当量)于二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加SeO2(0.10g，0.94mmol，2.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物3-4小时。反应完成后，经硅藻土床过滤混合物且用CH2Cl2(25mL)洗涤。减压浓缩有机层获得129.2(0.180g，82.37％)。MS(ES):m/z＝467.3[M+H]+。
合成化合物129.3.在室温下向129.2(0.180g，0.38mmol，1.0当量)于CH2Cl2(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.064g，0.38mmol，1当量)。分部分添加NaCNBH3(0.072g，1.15mmol，3.0当量)。搅拌反应物16小时。反应完成后，减压去除溶剂，残余物用水稀释且用EtOAc萃取。减压去除溶剂且使用管柱色谱法纯化粗产物获得129.3(0.126g，57.14％)。MS(ES):m/z 572.5[M+H]+。
合成化合物I-184.在70℃下加热129.3(0.126g，0.22mmol，1.0当量)于TFA(2.0ml)中的溶液3小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-184(0.038g，42.93％)。MS(ES):m/z 422.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),8.93(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.38-7.36(d,2H),7.29-7.25(m,2H),4.49(s,2H)。
实例130.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-185
合成化合物130.2.向130.1(2.0g，14.1 8mmol，1.0当量)于DMF(25mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙烷-1-醇(7.0g，92.13mmol，6.5当量)和叔丁醇钾(1.43，12.8mmol，0.95当量)。在60℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯130.2(1.5g，53.7％)。MS(ES):m/z 197.1[M+H]+。
合成化合物130.3.在氮气氛围下，向Pd/C(0.200g)于MeOH(20ml)中的悬浮液中添加化合物130.2(1.5g，7.61mmol，1.0当量)。在室温下用H2(气体)吹扫反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。减压去除溶剂获得化合物130.3(1.2g，94.34％)。MS(ES):m/z 167.2[M+H]+。
合成化合物130.4.向2.5(0.300g，0.96mmol，1.0当量)于CH3CN(5mL)中的溶液中添加4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(0.144g，0.86mmol，0.9当量)和DIPEA(0.5mL，2.88mmol，3.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物130.4(0.360g，84.62％)。MS(ES):m/z 443.4[M+H]+。
合成化合物130.5.在90℃下搅拌化合物130.4(0.360g，0.81mmol，1.0当量)、SeO2(0.180g，1.62mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液4小时。反应完成后，所得溶液经硅藻土过滤且用1,4-二噁烷洗涤。减压浓缩滤液获得化合物130.5(0.360g，96.94％)。MS(ES):m/z 457.4[M+H]+。
合成化合物130.6.在室温下向化合物130.5(0.360g，0.78mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)、MeOH(1mL)的混合物中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.144g，0.86mmol，1.1当量)且搅拌30分钟。30分钟后，在0-10℃下添加NaCNBH3(0.148g，2.36mmol，3.0当量)。使反应混合物升温到室温且搅拌过夜。完成后，反应物用水稀释，用EtOAc萃取且用盐水洗涤。干燥经合并的有机层且真空浓缩。使用管柱色谱法纯化粗产物获得130.6(0.160g，36.14％)。MS(ES):m/z 562.5[M+H]+。
合成化合物I-185.在90℃下搅拌130.6(0.160g，0.28mmol，1.0当量)于TFA(2mL)中的溶液3小时。反应完成后，减压浓缩混合物。用乙醚和戊烷湿磨粗化合物获得纯I-185(0.060g，51.16％)。MS(ES):m/z 413.33[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.84(s,1H),7.63-7.56(m,3H),7.27-7.23(m,2H),6.94-6.92(d,2H),4.46(s,2H),4.06(s,2H),3.74(s,2H),3.29(s,3H)。
实例131.合成化合物2-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸，I-186
合成化合物131.1.向73.4(0.17g，0.395mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加2-(6-氨基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.0655g，0.3945mmol，1.0当量)和K2CO3(0.136，0.9862mmol，2.5当量)。反应混合物用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.036g，0.03945mmol，0.1当量)和Xantphos(0.0456g，0.079mmol，0.2当量)。在110℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得131.1(0.120g，52.26％)。MS(ES):m/z 561.6[M+H]+。
合成化合物131.2.在60℃下加热131.2(0.12g，0.214mmol，1.0当量)于TFA(3mL)中的溶液3小时。反应完成后，蒸发三氟乙酸。添加水且用EtOAc萃取产物。用碳酸氢盐饱和水溶液洗涤有机层。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过combiflash纯化获得131.2(0.120g，52.26％)。MS(ES):m/z 561.6[M+H]+。
合成化合物I-186.将化合物131.2(0.070g，0.170mmol，1.0当量)溶解于THF(2ml)和水(0.5ml)中。向混合物中添加氢氧化锂(0.020g，0.511mmol，3.0当量)且将其在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用稀HCl溶液酸化。将产物过滤干燥，且通过使用正戊烷湿磨进一步纯化获得纯I-186(0.035g，51.8％)。MS(ES):m/z 397.5[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):9.74(s,1H),8.89(s,1H),8.54(s,H),8.22(d,1H),7.70-7.67(dd,1H),7.60-7.56(m,1H),7.28-7.24(t,2H),7.17-7.15(d,1H),4.44(s,2H),3.68(s,2H)。
实例132.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺-[3.3]庚烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-187
合成化合物132.1向78.4(0.5g，2.46mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(0.275g，2.46mmol，1.0当量)和Cs2CO3(1.01g，7.38mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.225g，0.24mmol，0.1当量)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(0.284g，0.49mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯132.1(0.3g，51.99％)。MS(ES):m/z 234.2[M+H]+。
合成化合物132.2.在氮气氛围下，向132.1(0.3g，1.28mmol，1.0当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.03g)。用氢气吹扫悬浮液1小时。反应混合物经硅藻土过滤且获得滤液，将其减压浓缩获得粗产物132.1(0.150g，57.34％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 204.28[M+H]+。
合成化合物I-187.向132.3(0.2g，0.61mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加132.2(0.136g，0.67mmol，1.1当量)和叔丁醇钠(0.116g，1.23mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气下脱气10分钟，接着添加4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(0.091g，0.12mmol，0.2当量)。接着在100℃下搅拌反应物20分钟。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用制备型HPLC纯化获得纯I-187(0.011g，3.99％)。MS(ES):m/z 448.4[M+H]+。1H NMR(MeOD,400MHZ):8.56(s,\2H),8.31(s,1H),7.65(s,1H),7.53(m,1H),7.15-7.11(m,2H),7.03(s,2H),4.46(s,2H),4.32(s,4H),4.09(s,4H),2.89(s,3H)。
实例133.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，I-188
合成化合物133.1.在室温下，向2.5(0.50g，1.60mmol，1.0当量)于CH3CN(8mL)中的溶液中添加2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(0.285g，1.60mmol，1.0当量)和DIPEA(0.82mL，4.80mmol，3.0当量)。在90℃下加热反应混合物24小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得133.1(0.50g，68.7％)。MS(ES):m/z 455.4[M+H]+。
合成化合物133.2.在室温下，向化合物133.1(0.50g，1.1mmol，1.0当量)于二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加SeO2(0.304g，2.74mmol，2.5当量)。在100℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2(25mL)洗涤。减压浓缩有机层获得133.2(0.500g，97.0％)。MS(ES):m/z＝469.4[M+H]+。
合成化合物133.3.在室温下向133.2(0.500g，0.50mmol，1.0当量)于CH2Cl2(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.195g，1.17mmol，1.1当量)。逐份添加NaCNBH3(0.199g，3.1mmol，3.0当量)且在室温下搅拌反应物过夜。反应完成后，减压去除溶剂；残余物用水稀释且萃取到EtOAC中。减压去除溶剂且通过管柱色谱法纯化粗产物获得133.3(0.250g，40.85％)。MS(ES):m/z 574.5[M+H]+。
合成化合物I-188.在70℃下加热化合物133.3(0.25g，0.43mmol，1.0当量)于TFA(3.0ml)中的溶液2.5小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取产物。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-188。(0.180g，97.48％)MS(ES):m/z 424.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.91(s,1H),7.72-7.69(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.29-7.24(m,4H),4.48(s,2H),3.80-3.75(q,1H),3.57(s,3H),1.38-1.36(d,3H)。
实例134.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酸，I-189
在80℃下加热I-188(0.080g，0.18mmol，1.0当量)于浓HCl(3.0mL)中的溶液2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，用碳酸氢钠中和，且用EtOAc萃取。减压去除溶剂获得粗产物I-189(0.044g，56.88％)。MS(ES):m/z 410.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.33-7.25(m,4H),4.47(s,2H),3.67-3.62(q,1H),1.35-1.34(d,3H)。
实例135.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并-[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酸，I-190
通过手性分离化合物I-189制备化合物I-190。MS(ES):m/z 410.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(s,1H),9.06(s,1H),8.90(s,1H),7.70-7.68(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.29-7.25(m,4H),4.47(s,2H),3.64-3.62(m,1H),1.33-1.32(d,3H)。
实例136.合成(S)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并-[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酸，I-214
通过手性分离化合物I-189制备化合物I-191。MS(ES):m/z 410.3[M+H]+。％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.89(s,1H),7.67-7.57(m,3H),7.29-7.24(m,4H),4.47(s,2H),3.57-3.56(q,1H),1.32-1.30(d,3H)。
实例137.合成化合物5-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)噻唑啶-2,4-二酮，I-192
合成化合物137.2.向化合物137.1(3.0g，14.35mmol，1.0当量)于CCl4(30mL)中的溶液中添加NBS(3.0g，15.9mmol，2.5当量)和AIBN(0.082g，1.43mmol，0.1当量)。在100℃下搅拌反应物24小时。将反应混合物倒入水(300mL)中且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯化合物137.2(2.8g，66.47％)。MS(ES):m/z 275.07[M+H]+。
合成化合物137.3.向化合物137.2(2.8g，10.21mmol，1当量)于EtOH(10mL)中的溶液中添加硫脲(0.854g，11.23mmol，1.1当量)。在70℃下搅拌反应混合物1.5小时。将反应混合物倒入水(100mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。向粗产物中添加浓HCl(25mL)和EtOH(30mL)。在70℃下加热反应物过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯化合物137.3(2.0g，82.18％)，MS(ES):m/z239.2[M+H]+。
合成化合物137.4.在0℃下，向化合物137.3(0.5g，2.10mmol，1.0当量)于无水THF(5.0mL)中的溶液中添加DMAP(0.012g，0.21mmol，0.1当量)和Et3N(0.424g，4.20mmol，2.0当量)。搅拌反应物10分钟。向上述反应混合物中添加二碳酸二叔丁酯(0.686g，3.15mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗化合物137.4(0.5g，70.41％)。MS(ES):m/z 338.2[M+H]+。
合成化合物137.5.向137.4(0.5g，1.47mmol，1.0当量)于EtOH(6ml)和水(2mL)中的溶液中添加Fe粉(0.414g，7.3mmol，5.0当量)和NH4Cl(0.459g，7.3mmol，5.0当量)。在80℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，经硅藻土过滤混合物。将反应混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。经合并的层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得化合物137.5(0.3g，65.83％)。MS(ES):m/z 308.3[M+H]+。
合成化合物137.6.在室温下向2.5(0.250g，0.80mmol，1.0当量)于DMSO(2.5mL)中的溶液中添加化合物137.5(0.141g，0.80mmol，1.0当量)和DIPEA(0.34mL，2.0mmol，2.5当量)且在100℃下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc(20mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得137.6(0.170g，36.37％)。MS(ES):m/z 585.3[M+H]+。
合成化合物137.7.在室温下向137.6(0.170g，0.290mmol，1.0当量)于二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加SeO2(0.102g，0.873mmol，3.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，经硅藻土床过滤混合物，用CH2Cl2(25ml)洗涤。减压浓缩有机层获得化合物137.7(0.150g，87.17％)。MS(ES):m/z＝599.3[M+H]+。
合成化合物137.8.在室温下，向137.7(0.150g，0.25mmol，1.0当量)于CH2Cl2(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液中逐滴添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.046g，0.27mmol，1.1当量)。逐份添加NaCNBH3(0.050g，0.75mmol，3.0当量)且在室温下搅拌反应物过夜。反应完成后，减压去除溶剂，残余物用水稀释且用EtOAc萃取。减压去除溶剂且通过管柱色谱法纯化粗产物获得137.8(0.080g，45.36％)。MS(ES):m/z 704.5[M+H]+。
合成化合物I-192.在70℃下加热137.8(0.080g，0.11mmol，1.0当量)于TFA(2.0ml)中的溶液3小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取。减压去除溶剂且通过管柱色谱法纯化粗产物获得I-192：(0.025g，48.5％)MS(ES):m/z454.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.89-7.87(d,2H),7.60-7.52(m,1H),7.45-7.42(d,2H),7.18-7.13(m,2H),5.63(s,1H),4.52(s,2H)。
实例138.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基乙酰胺，I-193.
将化合物I-2(0.080g，0.20mmol，1.0当量)于THF(4mL)中的溶液冷却到0℃。在0℃下添加1-EDCI(0.057g，0.30mmol，1.5当量)、HOBt(0.032g，0.24mmol，1.2当量)。搅拌反应混合物20分钟，接着在0℃下添加2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇(0.027，0.26mmol，1.3当量)和DIPEA(0.13mL，0.80mmol，4.0当量)。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得I-193(0.06g，61.74％)。MS(ES):m/z 481.5[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H),7.69-7.57(m,3H),7.28-7.17(m,4H),4.47(s,2H),3.72-3.67(d,2H),3.33-3.27(m,2H),3.09(s,2H),2.90(s,2H),1.12-1.09(d,3H),1.01(s,3H)。
实例139.合成(R)-4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰基)吗啉-3-甲酸，I-194
合成化合物139.1.向I-2(0.080g，0.2mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加(R)-吗啉-3-甲酸甲酯(0.034g，0.24mmol，1.2当量)、DIPEA(0.077g，0.6mmol，3当量)和HATU(0.115g，0.3mmol，1.5当量)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用EtOAc稀释且用NaHCO3饱和溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层，减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得化合物139.1(0.070g，66％)。MS(ES):m/z524.50[M+H]+。
合成化合物I-194.在0℃下向化合物139.1(0.063g，0.12mmol，1.0当量)于THF(1mL)中的溶液中添加含LiOH(0.051g，0.36mmol，3.0当量)的水(1mL)。在0℃下搅拌反应物20分钟。反应完成后，混合物使用HOAc中和且用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物获得I-194(0.002g，3％)。MS(ES):m/Z 510.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.75-7.79(m,2H),7.51-7.59(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.12-7.16(t,2H),4.94(s,1H),4.37-4.55(m,3H),3.73-3.91(m,3H),3.53-3.67(m,2H),3.38-3.42(m,1H),3.11-3.15(m,1H)。
实例140.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基苯甲酰胺，I-195
合成化合物140.1.在室温下，向2.5(0.150g，0.47mmol，1.0当量)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加4-氨基-N-乙基苯甲酰胺(0.074，0.456mmol，0.95当量)和K2CO3(0.09g，0.71mmol，1.5当量)。反应混合物在室温下脱气10分钟，且添加Xantphos(0.055，0.095mmol，0.2当量)、Pd2(dba)3(0.044g，0.047mmol，0.1当量)。在90℃下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得140.1(0.210g，99.39％)。MS(ES):m/z 440.4[M+H]+。
合成化合物140.2.在室温下，向140.1(0.210g，0.476mmol，1.0当量)于二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加SeO2(0.105g，0.953mmol，2.0当量)。在90℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，混合物经硅藻土床过滤，用CH2Cl2(25mL)洗涤。减压浓缩有机层获得140.2(0.180g，83.08％)。MS(ES):m/z＝454.3[M+H]+。
合成化合物140.3.在室温下，向化合物140.2(0.180g，0.396mmol，1.0当量)于CH2Cl2(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.066g，0.396mmol，1当量)。逐份添加NaCNBH3(0.074g，1.18mmol，3.0当量)且在室温下搅拌反应物过夜。反应完成后，减压去除溶剂获得140.3(0.110g，46.63％)。MS(ES):m/z559.5[M+H]+。
合成化合物I-195.在70℃下加热140.3(0.110g，0.196mmol，1.0当量)于TFA(2.6ml)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-195(0.038g，47.22％)。MS(ES):m/z 409.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.96-7.94(d,2H),7.85-7.83(d,2H),7.60-7.56(m,1H),7.19-7.19(m,2H),4.53(s,2H),3.44-3.39(q,2H),1.25-1.21(t,3H)。
实例141.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-甲基-1-氧代基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-196
合成化合物141.2.在室温下，向141.1(2.0g，9.5mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加MeI(3.37g，23.9mmol，2.5当量)。在60℃下加热反应混合物1小时。向反应混合物中添加叔丁醇钾于THF中的1M溶液(28mL，28.5mmol，和3.0当量)。在60℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得141.2(1.6g，70.53％)。MS(ES):m/z 238.26[M+H]+。
合成化合物141.3.在室温下，向141.2的溶液(0.6g，2.52mmol，1.0当量)中添加浓HCl(10ml)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得141.3(0.4g，75.61％)。MS(ES):m/z＝210.2[M+H]+。
合成化合物141.4.在0℃下，向141.3(0.3g，1.43mmol，1.0当量)于THF(3mL)中的溶液中添加EDCI(0.356g，1.86mmol，1.3当量)、HOBt(0.251g，1.86mmol，1.3当量)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟。在0℃下向反应混合物中添加吡咯烷(0.121g，1.71mmol，1.2当量)和DIPEA(0.55g，4.30mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得化合物141.4(0.320g，63.80％)。MS(ES):m/z263.31[M+H]+。
合成化合物141.5.在氮气氛围下，向141.4(0.320g，1.21mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.032g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物141.5(0.270g，95.26％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 233.33[M+H]+。
合成化合物141.6.在室温下，向57.4(0.2g，0.4631mmol，1.0当量)于DMSO(2.0mL)中的溶液中添加141.5(0.107g，0.4631mmol，1.0当量)和DIPEA(0.242ml，1.389mmol，3当量)。在70℃下加热反应混合物30分钟。反应完成后，将混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯141.6(0.120g，41.28％)，MS(ES):m/z 628.69[M+H]+。
合成化合物I-196.在70℃下搅拌141.6(0.120g，0.191mmol，1.0当量)于TFA(2mL)中的溶液3小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯萃取。在45℃下减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-196(0.060g，65.75％)。MS(ES):m/z-478.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.91(s,1H),7.77-7.75(d,2H),7.61(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.18-7.16(d,2H),4.48(s,2H),3.37-3.32(m,2H),2.70-2.68(m,2H),1.60-1.58(m,2H),1.50-1.48(m,2H),1.41(s,6H)。
实例142.合成4-((4-环己基苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-197
合成化合物142.1.在室温下，向化合物57.4(0.130g，0.30mmol，1.0当量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加4-环己基苯胺(0.050g，0.280mmol，0.95当量)、DIPEA(0.15mL，0.90mmol，3.0当量)。在90℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得142.1(0.070g，40.75％)。MS(ES):m/z 570.6[M+H]+。
合成化合物I-197.在70℃下搅拌142.1(0.070g，0.122mmol，1当量)于TFA(6ml)中的溶液8小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-197(0.036g，69.80％)。MS(ES):m/z420.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,H),8.88(s,1H),7.65-7.57(m,3H),7.29-7.19(m,4H),4.47(s,2H),3.75-3.74(m,1H),2.51-2.46(m,1H),1.78-1.67(m,5H),1.39-1.29(m,4H)。
实例143.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-氧代基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-198
在0℃下，向I-189(0.020g，0.048mmol，1.0当量)于THF(1mL)中的溶液中添加EDCI(0.014g，0.073mmol，1.5当量)和HOBt(0.008g，0.057mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟。15分钟后，在0℃下添加哌啶(0.005g，0.057mmol，1.2当量)和DIPEA(0.019g，0.144mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗产物，将其通过制备型TLC纯化获得I-198(0.004g，17％)。MS(ES):m/z 478.56[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHZ):δ7.76-7.79(d,2H),7.53-7.59(m,1H),7.26-7.28(d,2H),7.12-7.16(t,2H),4.61(s,1H),4.51(s,2H),4.05-4.10(q,1H),3.74-3.79(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.38-3.41(m,1H),1.55-1.61(m,3H),1.35-1.42(m,3H),1.30(d,3H)。
实例144.合成2-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-N-乙基乙酰胺，I-88
在0℃下，在氩气氛围下，向I-186(0.013g，0.032mmol，1.0当量)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(0.022g，0.059mmol，1.5当量)且在0℃下搅拌30分钟。添加乙胺(0.02mL，0.039mmol，1.2当量)，接着添加DIPEA(0.01g，0.082mmol，2.5当量)。在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，混合物用EtOAc(50ml)稀释且用水(50ml×3)，接着盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯I-88(0.005g，36.00％)。MS(ES):m/Z 423.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.71(s,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.14-7.12(d,1H),4.43(s,2H),3.34(s,2H),3.09-3.02(m,2H),1.02-0.99(t,3H)。
实例145.合成2-(6-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-N-乙基乙酰胺，I-199
合成化合物145.2向2-(6-氨基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.250g，1.6mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加乙胺(0.044g，0.260mmol，2.0当量)和DIPEA(0.56mL，3.28mmol，2.0当量)。在0℃下冷却反应混合物，接着添加AlMe3(4.2mL，8.0mmol，5.0当量)。接着在70℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯145.2(0.075g，27.82％)。MS(ES):m/z 179.01[M+H]+。
合成化合物145.3.向化合物90.1(0.100g，0.22mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液中添加化合物145.2(0.071g，0.39mmol，1.8当量)和K2CO3(0.061g，0.44mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(0.032g，0.040mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在90℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得纯145.3(0.085g，64.43％)。MS(ES):m/z 590.01[M+H]+。
合成化合物I-199.将化合物145.3(0.085g，0.14mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用NaHCO3碱化且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-199(0.025g，37.5％)。1H NMR(MeOD,400MHz):8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.73-7.71(dd,1H),7.55-7.51(m,1H),7.46-7.44(d,1H),7.31-7.27(t,1H),7.11-7.09(d,1H),4.52(s,2H),3.48(s,2H),3.24-3.18(q,2H),1.14-1.11(t,3H)。
实例146.合成2-(6-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸甲酯，I-200
合成化合物146.1.向化合物90.1(0.06g，0.134mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加2-(6-氨基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.044g，0.260mmol，2.0当量)和K2CO3(0.037g，0.26mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(0.019g，0.026mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在90℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯146.1(0.035g，45.22％)。MS(ES):m/z 578.01[M+H]+。
合成化合物I-200.将化合物146.1(0.036g，0.062mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，且用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-200(0.010g，39.8％)。MS(ES):m/z 427.8[M+H]+。1H NMR(MeOD,400MHZ):8.66(s,1H),8.24(s,1H),7.72-7.70(dd,1H),7.54-7.48(m,1H),7.43-7.42(d,1H),7.29-7.24(s,1H),7.08-7.06(d,1H),4.48(s,2H),3.71(s,3H),3.67(s,2H)。
实例147.合成4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰基)吗啉-3-甲酸甲酯，I-201
将化合物I-2(0.080g，0.20mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的溶液冷却到0℃且添加HATU(0.115g，0.30mmol，1.5当量)。搅拌反应混合物20分钟。添加吗啉-3-甲酸甲酯(0.034，0.24mmol，1.2当量)、DIPEA(0.101mL，0.60mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。管柱色谱法纯化粗产物获得I-201(0.07g，66.3％)。MS(ES):m/z 523.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),9.05(s,1H),7.70-7.56(m,3H),7.28-7.15(m,4H),4.90(s,1H),4.48(s,2H),4.22-4.18(m,1H),3.83-3.76(m,3H),3.71-3.67(m,5H),3.58-3.54(m,1H),3.27-3.20(m,1H)。
实例148.合成4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并-[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰基)吗啉-3-甲酸，I-202
在室温下，向I-201(0.063g，0.120mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(0.015g，0.36mmol，3.0当量)于水(2mL)中的溶液。搅拌反应混合物15分钟。反应完成后，反应混合物用乙酸中和，且使用EtOAC(10mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物获得I-202(0.06g，97.9％)。MS(ES):m/z＝509.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.88(s,1H),8.32(s,1H),7.68-7.55(m,3H),7.28-7.22(m,3H),7.16-7.14(d,1H),4.47(s,2H),4.34-4.25(m,1H),3.76-3.63(m,4H),3.46-3.36(m,4H)。
实例149.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基乙酰胺，I-203
合成化合物149.1.在室温下，向117.1(5.0g，30.3mmol，1.0当量)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中逐滴添加TMSCN(4.55mL，36.34mmol，1.2当量)，接着添加TiCl4(1.14g，6.05mmol，0.2当量)。在室温下搅拌反应物18小时。用冰/冷水淬灭反应混合物且用CH2Cl2(50mL×2)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得149.1(5.8g，99.7％)。MS(ES):m/z无离子化[M+H]+。
合成化合物149.2.向149.1(5.8g，30.2mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加浓HCl(50mL，当量)。在120℃下加热反应混合物5小时。减压浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，用NaHCO3饱和溶液洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得149.2(4.7g，73.7％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 210[M-H]+。
合成化合物149.3.向149.3(4.7g，22.26mmol，1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加乙胺(13.4mL，26.7mmol，1.2当量)、DIPEA(7.62mL，44.53mmol，2当量)和HATU(10.16g，26.7mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应物1小时。反应混合物用EtOAc稀释且用NaHCO3饱和溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得149.3(3.6g，67.89％)。MS(ES):m/z 239.3[M+H]+。
合成化合物149.4.将化合物149.3(3.6g，15.1mmol，1.0当量)溶解于MeOH(3mL)中且添加到10％Pd/C中。用H2气体吹扫反应混合物2小时。反应完成后，经硅藻土床过滤反应混合物。减压浓缩滤液获得149.4(3.12g，99.14％)。MS(ES):m/z 209.2[M+H]+。
合成化合物149.5.向57.4(0.3g，0.69mmol，1.0当量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加149.4(0.16g，0.764mmol，1.1当量)和DIPEA(0.4mL，2.083mmol，3当量)。接着在120℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得149.5(0.35g，83.46％)。MS(ES):m/z 604.5[M+H]+。
合成化合物I-203.在80℃下加热149.5(0.040g，0.066mmol，1.0当量)于TFA(2.0ml)中的溶液3小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取。减压去除溶剂获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯I-203(0.015g，52.03％)。MS(ES):m/z 436.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.15(s,1H),8.93(s,1H),8.20-8.18(t,1H),7.78-7.76(d,2H),7.64-7.57(m,1H),7.42-7.40(d,2H),7.30-7.26(m,2H),5.73(s,1H),5.50(s,1H),4.49(s,2H),3.22-3.15(m,2H),1.09-1.02(t,3H)。
实例150.合成2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-204
合成化合物150.1.向化合物90.1(0.09g，0.20mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.065g，0.40mmol，2.0当量)和K2CO3(0.055g，0.40mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(0.029g，0.04mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在90℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯150.1(0.068g，58.87％)。MS(ES):m/z 573.01[M+H]+。
合成化合物I-204.将化合物150.1(0.068g，0.011mmol，1.0当量)溶解于TFA(2mL)中且在70℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物倒入水中，且用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯I-204(0.035g，69.7％)。MS(ES):m/z 423.8[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.47(s,1H),8.82(s,1H),8.17(s,1H),7.708-7.701(s,1H),7.58-7.47(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.11-7.04(m,2H),4.46(s,2H),3.21(s,4H),1.93(s,4H)。
实例151.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-205
合成化合物151.1.向78.4的溶液(1.0g，4.90mmol，1.0当量)中添加吡咯烷(0.350g，4.9mmol，1.0当量)。在120℃下，在微波中搅拌反应物30分钟。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥，且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得151.1(0.550g，57.79％)。MS(ES):m/z 193.21[M+H]+。
合成化合物151.2.在氮气氛围下向151.1(0.55g，2.84mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.055g)。用H2气体吹扫反应物3小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液，获得粗产物151.2(0.35g，75.3％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 164.3[M+H]+。
合成化合物151.3.向化合物73.4(0.085g，0.18mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加174.2(0.034g，0.20mmol，1.1当量)和K2CO3(0.065g，0.45mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.010g，0.01mmol，0.1当量)和Xantphos(0.021g，0.036mmol，0.2当量)，且再将悬浮液脱气5分钟。在90℃下搅拌反应物2.5小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。有机层经Na2SO4干燥，且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯151.3(0.045g，40.9％)。MS(ES):m/z 557.6[M+H]+。
合成化合物I-205.将化合物151.3(0.045g，0.08mmol，1.0当量)溶解于中TFA(2mL)中且在55℃下搅拌8小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用NaHCO3饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-205(0.024g，72.99％)。MS(ES):m/z 407.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.41(s,1H),8.78(s,1H),8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.27-7.23(m,2H),7.10-7.04(m,2H),4.40(s,H),3.22(s,4H),1.94(s,4H)。
实例152.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-氧代基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-206
在0℃下，向I-190(0.017g，0.041mmol，1.0当量)于THF(1mL)中的溶液中添加EDCI(0.011g，0.061mmol，1.5当量)、HOBt(0.007g，0.057mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟。15分钟后，在0℃下向反应混合物中添加哌啶(0.005g，0.057mmol，1.2当量)和DIPEA(0.016g，0.123mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥，且减压浓缩获得粗产物，将其通过制备型TLC纯化获得纯I-206(0.003g，15％)。MS(ES):m/z 478.43[M+H]+。1H NMR(MeOD,400MHz):δ7.76-7.79(d,2H),7.53-7.58(m,1H),7.26-7.28(d,2H),7.12-7.17(t,2H),4.64(s,1H),4.51(s,2H),4.05-4.10(q,1H),3.74-3.79(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.36-3.41(m,1H),1.55(brs,3H),1.37-1.42(m,6H)。
实例153.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-氧代基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-207
使用与实例152中所述相同的程序由化合物I-191制备化合物I-207。MS(ES):m/z478.61[M+H]+ 1H NMR(MeOD,400MHz):δ7.76-7.78(d,2H),7.52-7.59(m,1H),7.26-7.28(d,2H),7.12-7.16(t,H),4.51(s,2H),4.05-4.10(q,1H),3.74-3.79(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.38-3.41(m,1H),1.55(brs,3H),1.35-1.45(m,4H),1.30(s,3H)。
实例154.合成2-(4-((2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基乙酰胺，I-208
在0℃下冷却I-85(0.305g，0.76mmol，1当量)于THF(6mL)中的溶液，在0℃下添加HATU(0.437g，1.15mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，添加DIPEA(0.39mL,2.30mmol，3当量)和乙胺(0.059g，0.92mmol，1.2当量)，且在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中；用EtOAc萃取产物。减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-208(0.25g，66.9％)。MS(ES):m/z 424.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),8.96(s,1H),8.73(s,2H),8.49(s,1H),8.02(s,1H),7.65-7.63(d,2H),7.23-7.21(d,2H),4.49(s,2H),3.07-3.01(q,2H),2.02-1.97(m,1H),1.02-0.98(t,3H)。
实例155.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,2,4-三甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-209
合成化合物155.2.向155.1(1.0g，4.72mmol，1.0当量)于THF(15ml)中的溶液中添加MeI(0.75g，5.25mmol，1.1当量)、18-冠-6(0.315g，1.19mmol，0.25当量)。使反应混合物冷却到-78℃持续1小时。向此溶液中添加叔丁醇钾(0.590g，5.25mmol，1.1当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应完成后，在-78℃下冷却反应混合物，添加NH4Cl溶液且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得155.2(1.0g，93.72％)。MS(ES):m/z 223.23[M+H]+。
合成化合物178.3.向155.2(0.9g，4.72mmol，1.0当量)于CCl4(10mL)中的溶液中添加NBS(0.571g，4.8mmol，1.2当量)、AIBN(0.066g，0.40mmol，0.1当量)。在78℃下加热反应混合物过夜。向此反应混合物中添加NBS(0.571g，4.8mmol，1.2当量)、AIBN(0.066g，0.40mmol，0.1当量)。在78℃下加热反应混合物5-6小时。完成后，过滤混合物且用己烷洗涤。通过管柱色谱法纯化滤液获得155.3(0.5g，41.05％)。MS(ES):m/z 302.23[M+H]+。
合成化合物155.4.向155.3(0.1g，0.33mmol，1.0当量)于EtOH(2mL)中的溶液添加二甲基乙胺(0.028g，0.40mmol，1.2当量)。接着在室温下搅拌反应物过夜。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得纯155.4(0.068g，78.03％)。MS(ES):m/z 263.3[M+H]+。
合成化合物155.5.在氮气氛围下，向155.4(0.068g，0.258mmol，1.0当量)于MeOH(10ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.024g)。将其用氢气气体吹扫1.5小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物155.5(0.059g，97.91％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 233.23[M+H]+。
合成化合物155.6.在室温下，向57.4(0.110g，0.25mmol，1.0当量)于叔丁醇(5ml)中的溶液中添加155.5(0.059g，0.25mmol，1.0当量)和DIPEA(0.08g，0.62mmol，2.5当量)。在85℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。用盐水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯155.6(0.130g，81.18％)。MS(ES):m/z 628.6[M+H]+。
合成化合物I-209.在室温下搅拌155.6(0.130g)于含HBr的HOAc(6mL)中的溶液30分钟。反应完成后，在45℃下减压浓缩混合物。将所获得的残余物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取产物。减压去除溶剂且通过制备型TLC纯化粗产物获得纯I-209(0.079g，79.84％)。MS(ES):m/z 478.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ9.05(s,1H),8.91(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.40-7.38(d,2H),7.30-7.25(m,2H),4.48(s,2H),3.29-3.26(m,3H),2.82(s,4H),2.03(s,3H),1.50(s,3H)。
实例156.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,2,4-三甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-210
通过手性分离化合物I-209制备化合物I-210。MS(ES):m/z 478.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.91(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.63-7.58(m,1H),7.40-7.38(d,2H),7.30-7.26(m,2H),4.48(s,2H),3.51-3.47(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.28(s,3H),2.03(s,3H),1.50(s,3H)。
实例157.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,2,4-三甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-211
通过手性分离化合物I-211制备化合物I-209。MS(ES):m/z 478.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.91(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.64-7.57(m,1H),7.40-7.38(d,2H),7.30-7.26(m,2H),4.48(s,2H),3.53-3.47(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.86(s,3H),2.03(s,3H),1.50(s,3H)。
实例158.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-212
合成化合物158.1.向79.1(0.5g，3.62mmol，1.0当量)于DMF(10ml)中的溶液中添加吗啉(0.380g，4.34mmol，1.2当量)、HATU(2.0g，5.4mmol，1.5当量)。将反应混合物冷却到0℃。在0℃下添加DIPEA(1.8ml，10.8mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应物2小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯158.1(0.200g，26.66％)。MS(ES):m/z 225.2[M+H]+。
合成化合物158.2.向73.4(0.190g，0.44mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加79.1(0.1g，0.44mmol，1.0当量)和K2CO3(0.180g，1.32mmol，3.0当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.04g，0.044mmol，0.1当量)和Xantphos(0.05g，0.088mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在110℃下加热反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其使用管柱色谱法纯化获得纯158.2(0.100g，14.32％)。MS(ES):m/z 601.6[M+H]+。
合成化合物I-212.将化合物158.2(0.100g，0.166mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，且用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-212(0.040g，53.3％)。MS(ES):m/z 451.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.93(S,1H),8.95(S,1H),8.60(s,1H),8.42-8.41(d,1H),7.84-7.81(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.29-7.23(m,3H),4.46(s,2H),3.60-3.52(m,8H)。
实例159.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(5,5-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-213
合成化合物159.2.将182.1(0.4g，1.44mmol，1.0当量)于THF(10ml)中的溶液脱气10分钟。添加LHMDS(7.5ml，7.5mmol，5.0当量)、Pd2(dba)3(0.013g，0.014mmol，0.1当量)和JohnPhos(0.011g，0.03mmol，0.2当量)。在60℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，用冰冷的水淬灭混合物且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得159.2(0.130g，42.66％)。MS(ES):m/z 204.2[M+H]+。
合成化合物159.3.向57.4(0.05g，0.11mmol，1.0当量)于1-丁醇(5ml)中的溶液添加159.3(0.023g，0.11mmol，1.0当量)和DIPEA(0.05ml，0.33mmol，3当量)。在100℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯159.3(0.04g，57.61％)。MS(ES):m/z 599.5[M+H]+。
合成化合物I-213.在室温下搅拌159.3(0.04g，0.06mmol，1.0当量)和HBr/HOAc(5mL)的混合物1小时。反应混合物用NaHCO3饱和溶液中和且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-213(0.015g，50.0％)。MS(ES):m/z 449.7[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.67(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.28-7.20(m,4H),4.47(s,2H),3.79-3.74(t,1H),2.33-2.27(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.29-1.18(m,6H)。
实例160.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-214
合成化合物160.1.向78.4(0.4g，1.97mmol，1.0当量)于DMSO(3ml)中的溶液中添加碘化四丁基铵(0.072g，0.19mmol，1.2当量)、氮杂环丁-3-醇(0.259g，2.36mmol，1.2当量)和K2CO3(0.81g，5.9mmol，3.0当量)。在100℃下加热反应混合物5小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得纯160.1(0.2g，52.0％)。MS(ES):m/z 195.1[M+H]+。
合成化合物160.2.在氮气氛围下，向160.1(0.2g，1.02mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.1g)。将其用氢气气体吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物160.2(0.140g，70.82％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 165.23[M+H]+。
合成化合物160.3.向73.4(0.2g，0.60mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加183.2(0.1g，0.60mmol，1.0当量)和K2CO3(0.250g，1.80mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.055g，0.060mmol，0.1当量)和Xantphos(0.070g，0.012mmol，0.2当量)。接着在110℃下加热反应物6小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得纯160.3(0.1g，38.5％)。MS(ES):m/z 559.6[M+H]+。
合成化合物I-214.将化合物160.3(0.1g，0.178mmol，1.0当量)溶解于TFA(2ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，且用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-214(0.005g，6.83％)。MS(ES):m/z 409.4[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.40(s,1H),8.75(s,1H),8.27(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.06-7.04(d,1H),6.97-6.95(d,1H),4.54-4.53(m,1H),4.38(s,2H),4.09-4.05(m,2H),3.68-3.69(d,1H),3.51-3.48(m,2H)。
实例161.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-215
合成化合物161.2.向161.1(5g，20.57mmol，1.0当量)于CCl4(25mL)中的溶液中添加NBS(2.91g，24.69mmol，1.2当量)和AIBN(0.1g，0.61mmol，0.03当量)。在80℃下搅拌反应混合物6小时。再添加NBS(2.91g，24.69mmol，1.2当量)和AIBN(0.1g，0.61mmol，0.03当量)且在80℃下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，过滤混合物且用CH2Cl2(50ml×3)洗涤。减压浓缩滤液获得粗化合物161.2(6g，90.63％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
合成化合物161.3.向161.2(6g，18.60mmol，1.0当量)于EtOH(50ml)中的溶液添加乙烷-1,2-二胺(5.6g，93.1mmol，5.0当量)且在室温下搅拌3小时。反应完成后，蒸发溶剂且将反应混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物。通过在己烷中湿磨纯化粗产物获得纯161.3(4.5g，95.74％)，MS(ES):m/z256.2[M+H]+。
合成化合物161.4.向161.3(5.3g，20.7mmol，1.0当量)于CH2Cl2(50.0mL)中的溶液添加boc酐(9g，41.5mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用CH2Cl2(50ml×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物。通过在己烷中湿磨纯化粗产物获得纯161.4(4.7g，64％)，MS(ES):m/z 356.2[M+H]+。
合成化合物161.5.向NaH(矿物油中60％分散液(2.64g，66.1mmol，5.0当量)于DMF(50.0mL)中的悬浮液中添加161.4(4.7g，13.2mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟且向其中添加MeI(9.4g，66.1mmol，5.0当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入冰水中，搅拌30分钟。过滤固体且用水洗涤。通过湿磨纯化粗产物获得161.5(4g，80％)，MS(ES):m/z 384.1[M+H]+。
合成化合物161.6.向161.5(2g，5.2mmol，1.0当量)于1-4二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.4g，10.4mmol，2.0当量)和苯甲胺(0.84g，7.8mmol，1.5当量)且在氩气下脱气30分钟。添加2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(0.41g，1.0mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(0.47g，0.52mmol，0.1当量)。在120℃下加热反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯161.6(1g，46.9％)，MS(ES):m/z 409.9[M+H]+。
合成化合物161.7.向Pd(OH)2(1.1g)于MeOH(30.0mL)中的悬浮液中添加184.6(1g，2.4mmol，1.0当量)。在室温下鼓入氢气气体3小时。反应完成后，混合物经硅藻土床过滤且用甲醇洗涤。减压浓缩滤液获得粗产物。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯161.7(0.5g，64.1％)，MS(ES):m/z 319.9[M+H]+。
合成化合物161.8.向57.4(0.15g，0.348mmol，1.0当量)于正丁醇(1.0mL)中的溶液中添加161.7(0.11g，0.35mmol，1.0当量)。添加DIPEA(0.09g，0.69mmol，2.0当量)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有机层通过盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得161.8(0.2g，80.64％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES):m/z 715.2[M+H]+。
合成化合物I-215.在室温下搅拌161.8(0.2g，0.28mmol，1.0当量)于HBr/HOAc(33％)(1.5ml)中的溶液45分钟。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取。减压去除溶剂。通过用己烷湿磨纯化粗产物获得I-215(65mg，50.38％)。MS(ES):m/z-465.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.90(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.47-7.45(d,2H),7.30-7.26(t,2H),4.48(s,2H),3.18-3.16(d,2H),3.11-3.09(d,2H),2.86(s,3H),1.41(s,3H)。
实例162.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-216
通过手性分离I-215制备化合物I-216。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.81-7.79(d,2H),7.59-7.52(m,1H),7.46-7.44(d,2H),7.17-7.13(t,2H),4.51(s,2H),3.96-3.92(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.30-3.26(m,2H),3.04(s,3H),1.62(s,3H)。
实例163.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-217
通过手性分离I-215制备化合物I-217。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.00-7.98(d,2H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.47(d,2H),7.17-7.13(t,2H),4.54(s,2H),3.96-3.92(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.14(s,3H),1.96(s,3H)。
实例164.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(5,5-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-218
合成化合物164.1.通过手性分离化合物159.2制备化合物164.1。
合成化合物164.2.向57.4(0.1g，0.23mmol，1.0当量)于1-丁醇(2mL)中的溶液中添加187.1(0.04g，0.23mmol，1.0当量)和DIPEA(0.12g，0.69mmol，3当量)。接着在100℃下加热反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯164.2(0.05g，36.01％)。MS(ES):m/z 599.5[M+H]+。
合成化合物I-218.在室温下搅拌164.2(0.05g，0.08mmol，1.0当量)与HBr/HOAc(5mL)的混合物1小时。反应混合物用NaHCO3饱和溶液中和且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯I-218(0.020g，53.37％)。MS(ES):m/z 449.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.81(s,1H),7.80-7.78(d,2H),7.46-7.40(m,1H),7.31-7.29(d,2H),7.07-7.02(m,2H),6.20(s,1H),5.74(s,1H),4.56(s,2H),3.88-3.83(t,1H),2.48-2.42(t,1H),2.10-2.03(t,1H),1.39-1.38(d,6H)。
实例165.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(5,5-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-219
合成化合物165.1.通过手性分离化合物159.2制备化合物165.1。
合成化合物165.2使用针对制备化合物164.2(0.05g，36.0％)所述的等效方案制备化合物165.2。MS(ES):m/z 599.5[M+H]+。
合成化合物I-219.使用针对制备化合物I-218(0.02g，53.4％)所述的程序制备化合物I-219。MS(ES):m/z 449.7[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.79(s,1H),7.80-7.78(d,2H),7.45-7.41(m,1H),7.31-7.29(d,2H),7.06-7.02(m,2H),6.27(s,1H),5.79(s,1H),4.54(s,2H),3.88-3.83(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.39-1.38(d,6H)。
实例166.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3,5,5-四甲基-2-氧代基-吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-220
合成化合物166.1.向乙基161.1(5.0g，20.6mmol，1.0当量)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加多聚甲醛(0.938g，24.69mmol，1.2当量)，接着添加氯化四丁铵(0.571g，2.05mmol，0.1当量)和K2CO3(6.2g，45.26mmol，2.2当量)。在60℃下搅拌反应物3小时。用冰冷的水淬灭反应混合物且用CH2Cl2(50mL×2)萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得166.1(2.5g，47.65％)。MS(ES):256.4m/z[M+H]+。
合成化合物166.2.向166.1(2.5g，9.8mmol，1.0当量)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加2-硝基丙烷(1.0g，1.2当量)和DBU(1.8g，1.17mmol，1.2当量)。在60℃下加热反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，用NaHCO3饱和溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得166.2(2.0g,54.83％)，其原样用于下一步骤。MS(ES):m/z 373.21[M-H]+。
合成化合物166.3.向166.2(2.0g，6.0mmol，1.0当量)于EtOH(30mL)中的溶液中添加锌(0.69g，10.6mmol，5.0当量)、浓HCl(5.2ml)。在50℃下加热反应混合物过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得166.3(1.8g，90.0％)。MS(ES):m/z 342.3[M+H]+。
合成化合物166.4.向166.3(1.8g，6.0mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加Me3Al(6ml，12.12mmol，2.0当量)和DIPEA(2.0ml，12.12mmol，2.0当量)。在60℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，用冰冷的水淬灭混合物且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得166.4(1.3g，92.2％)。MS(ES):m/z 269.1[M+H]+。
合成化合物166.5.在0℃下，向166.4(0.8g，2.9mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(油中60％)(0.720g，14.9mmol，5.0当量)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。在0℃下逐滴添加碘甲烷(2.1g，14.9mmol，5.0当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，用冰冷的水淬灭混合物且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得166.5(0.6g，67.90％)。MS(ES):m/z 297.2[M+H]+。
合成化合物166.6.将166.5(0.4g，1.44mmol，1.0当量)于tTHF(10ml)中的溶液脱气10分钟。添加LHMDS(0.5ml，0.5mmol，3.0当量)、Pd2(dba)3(0.015g，0.016mmol，0.1当量)和(2-联苯基)二-叔丁基膦(0.011g，0.03mmol，0.2当量)。在60℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，用冰冷的水淬灭混合物且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经硫酸钠干燥且减压浓缩获得166.6(0.2g，63.75％)。MS(ES):m/z 232.2[M+H]+。
合成化合物166.7.向57.4(0.05g，0.11mmol，1.0当量)于1-丁醇(2mL)中的溶液中添加189.6(0.026g，0.11mmol，1.0当量)和DIPEA(0.04g，0.33mmol，3当量)。接着在100℃下加热反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯166.7(0.06g，82.55％)。MS(ES):m/z 629.5[M+H]+。
合成化合物I-220.在室温下搅拌166.7(0.06g，0.09mmol，1.0当量)与HBr/HOAc(5mL)的混合物1小时。反应混合物用饱和NaHCO3中和且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-220(0.015g，32.86％)。MS(ES):m/z 478.7[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.03(s,1H),8.90(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.62-7.52(m,1H),7.35-7.33(d,2H),7.30-7.25(m,2H),4.47(s,2H),2.71(s,3H),2.40-2.37(d,1H),2.03-2.00(d,1H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),0.95(s,3H)。
实例167.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3,5,5-四甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-221
合成化合物167.1.通过手性分离化合物166.6制备化合物167.1。
合成化合物167.2.向57.4(0.1g，0.23mmol，1.0当量)于1-丁醇(2mL)中的溶液中添加167.1(0.053g，0.23mmol，1.0当量)和DIPEA(0.11g，0.92mmol，4当量)。接着在100℃下加热反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯167.2(0.08g，55.04％)。MS(ES):m/z 624.5[M+H]+。
合成化合物I-221.在室温下搅拌167.2(0.08g，0.12mmol，1.0当量)与HBr/HOAc(5mL)的混合物1小时。反应混合物用NaHCO3饱和溶液中和且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-221(0.035g，57.51％)。MS(ES):m/z 478.7[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.03(s,1H),8.90(1H),7.72-7.70(d,2H),7.64-7.57(m,1H),7.35-7.33(d,2H),7.30-7.25(m,2H),4.47(s,2H),2.82(s,3H),2.40-2.37(d,1H),2.03-1.99(d,1H),1.39(s,3H),1.31-1.27(m,3H),0.95(s,3H)。
实例168.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3,5,5-四甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-222
合成化合物168.1.通过手性分离化合物166.6制备化合物168.1。
合成化合物168.2.使用针对制备化合物165.2(0.05g，36.0％)所述的等效方案制备化合物168.2。MS(ES):m/z＝624.5[M+H]+。
合成化合物I-222.使用针对制备化合物I-221所述的等效方案制备化合物I-222。MS(ES):m/z 478.7[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.03(s,1H),8.90(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.64-7.57(m,1H),7.35-7.33(d,2H),7.30-7.25(m,2H),4.47(s,2H),2.71(s,3H),2.40-2.37(d,1H),2.03-1.99(d,1H),1.39(s,3H),0.95(s,3H)。
实例169.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-223
合成化合物169.1.在室温下，向169.1(5.0g，29.23mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加硫酸(1.9ml)。在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入NaHCO3溶液中且使用EtOAC萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得169.2(5.0g，92.4％)。MS(ES):m/z 185.4[M+H]+。
合成化合物169.3.向169.2(5.0g，27.27mmol，1.0当量)于CCl4(50mL)中的溶液中添加AIBN(0.05g)和NBS(4.85g，27.27mmol，1.0当量)。在80℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩混合物。通过管柱色谱法纯化粗产物获得169.3(5.5g，77.19％)。MS(ES):m/z＝264.4[M+H]+。
合成化合物169.4.在室温下，向169.3(5.0g，18.93mmol，1.0当量)于EtOH(45ml)中的溶液中添加乙二胺(6.3ml，94.7mmol，5.0当量)。在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，减压去除溶剂，残余物用水稀释且萃取到EtOAc中。减压去除溶剂。通过管柱色谱法纯化粗产物获得169.4(2.5g，62.49％)。MS(ES):m/z 212.5[M+H]+。
合成化合物169.5.在0到10℃下，向169.4(1.0g，4.72mmol，1.0当量)于THF(18mL)中的溶液中添加Boc酐(1.0g，4.83mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，减压去除溶剂；残余物用水稀释且萃取到CH2Cl2中。减压去除溶剂获得169.5(1.0g，67.9％)。MS(ES):m/z 312.5[M+H]+。
合成化合物169.6.将NaH(0.384g，9.61mmol，2.5当量)于DMF(12ml)中的溶液冷却到0℃。在0℃下添加化合物169.5(1.0g，3.84mmol，1.0当量)且搅拌反应混合物30分钟。在0℃下逐滴添加碘甲烷(0.8ml，11.5mmol，3.0当量)且在0℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取产物。减压去除溶剂获得169.6(0.68g，62.7％)。MS(ES):m/z 312.5[M+H]+。
合成化合物169.7.向169.6(0.572g，1.68mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的经脱气溶液中添加Pd2(dba)3(0.154g，0.17mmol，0.1当量)，且添加2-(二环己基膦基)联苯(0.118g，0.337mmol，0.2当量)和LHMDS(0.845g，5.06mmol，3.0当量)，再脱气5分钟。在70℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯169.7(0.280g，51.9％)。MS(ES):m/z 321.6[M+H]+。
合成化合物169.8.向73.4于1,4-二噁烷中的溶液(3ml)中添加169.7(0.081g，0.25mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.58mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯169.8(0.120g，72.33％)。MS(ES):m/z 715.6[M+H]+。
合成化合物I-223.将化合物169.8(0.120g，0.168mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用NaHCO3溶液碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-223(0.040g，51.03％)。MS(ES):m/z 465.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.74(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.13(d,1H),4.43(s,2H),3.44-3.38(m,1H),3.18-3.15(m,1H),3.87(s,3H),3.83(s,1H),3.67-3.65(m,1H),1.47(s,3H)。
实例170.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-224
通过手性分离化合物I-223制备化合物I-224。MS(ES):m/z 465.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.38-8.37(d,1H),7.89-7.86(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.13(d,1H),4.43(s,2H),3.44-3.34(m,1H),3.29-3.14(m,1H),2.87(s,3H),2.82(s,1H),2.67-2.60(m,1H),1.46(s,3H)。
实例171.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-225
通过手性分离化合物I-223制备化合物I-225。MS(ES):m/z 465.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.38-8.37(d,1H),7.89-7.86(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.13(d,1H),4.43(s,2H),3.44-3.34(m,1H),3.29-3.14(m,1H),2.87(s,3H),2.82(s,1H),2.67-2.60(m,1H),1.46(s,3H)。
实例172.合成化合物N-(环丙基甲基)-6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺，I-226
合成化合物172.1.向79.1(0.5g，3.62mmol，1.0当量)于DMF(10ml)中的溶液中添加环丙基甲胺(0.31g，4.34mmol，1.2当量)和HATU(2.8g，7.24mmol，2.0当量)。在0℃下冷却反应混合物。在0℃下添加DIPEA(1.8ml，10.86mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯172.1(0.220g，31.78％)。MS(ES):m/z 192.2[M+H]+。
合成化合物172.2.向73.4(0.150g，0.35mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加196.1(0.07g，0.35mmol，1.0当量)和K2CO3(0.120g，0.87mmol，2.5当量)。反应混合物用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.031g，0.069mmol，0.1当量)和Xantphos(0.04g，0.034mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在110℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯172.2(0.089g，43.65％)。MS(ES):m/z 586.6[M+H]+。
合成化合物I-226.将化合物172.2(0.089g，0.152mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用NaHCO3饱和溶液碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-226(0.045g，68.00％)。MS(ES):m/z 436.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.96(s,1H),8.95(s,1H),8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.58-8.56(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.30-7.25(m,3H),4.46(s,2H),3.15-3.12(t,2H),1.03-1.00(m,1H),0.45-0.44(m,4H)。
实例173.合成4-((5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-227
合成化合物173.1.向78.4(0.350g，1.72mol，1.0当量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加TBAI(0.127g，0.34mmol，0.2当量)、1-(叔丁基)哌嗪(0.293sg，2.06mmol，1.2当量)和K2CO3(0.713g，5.17mmol，3.0当量)。在120℃下在微波中加热反应混合物1小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAC萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得173.1(0.30g，65.8％)。MS(ES):m/z264.2[M+H]+。
合成化合物173.2.在氮气氛围下，向173.1(0.300g，1.13mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.060g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物173.2(0.263g，98.88％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 235.3[M+H]+。
合成化合物173.3.向73.4(0.120g，0.279mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加173.2(0.078g，0.33mmol，1.2当量)和K2CO3(0.08g，0.55mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.025g，0.027mmol，0.1当量)和Xantphos(0.032g，0.055mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物8小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得173.3(0.120g，68.5％)。MS(ES):m/z 629.7[M+H]+。
合成化合物I-227.将化合物173.3(0.12g，0.19mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(5mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-227(0.069g，75.5％)。MS(ES):m/z 479.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.52(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),8.02(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.46-7.45(d,1H),7.27-7.24(m,2H),7.11-7.09(d,1H),4.40(s,2H),3.01-2.99(m,4H),2.67(m,2H),1.23-1.22(m,2H),1.05(s,9H)。
实例174.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-228
合成化合物174.1.向78.4(0.150g，0.73mol，1.0当量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加TBAI(0.053g，0.14mmol，0.2当量)、3-甲基氮杂环丁-3-醇(0.100g，0.80mmol，1.1当量)和K2CO3(0.302g，21.9mmol，3.0当量)。在120℃下在微波中加热反应混合物1小时。将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯174.1(0.068g，43.99％)。MS(ES):m/z 209.2[M+H]+。
合成化合物174.2.在氮气氛围下，向174.1(0.068g，0.32mmol，1.0当量)于MeOH(10ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.020g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物174.2(0.040g，68.66％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 180.3[M+H]+。
合成化合物174.3.向73.4(0.087g，0.20mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加174.2(0.040g，0.22mmol，1.1当量)和K2CO3(0.060g，0.44mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.020g，0.022mmol，0.1当量)和Xantphos(0.025g，0.044mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物8小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得174.3(0.089g，76.8％)。MS(ES):m/z573.7[M+H]+。
合成化合物I-228.将化合物174.3(0.120g，0.191mmol，1.0当量)溶解于TFA(5ml)中且在70℃下搅拌6小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-228(0.019g，28.92％)。MS(ES):m/z 423.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.45(s,1H),8.78(s,1H),8.29(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.07-7.05(d,1H),6.98-6.95(m,1H),5.52(s,1H),4.40(s,2H),3.77-3.75(d,2H),3.61-3.59(d,2H),1.44(s,3H)。
实例175.合成4-((5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮I-229
合成化合物175.1.向78.4(0.300g，1.477mmol，1.0当量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加TBAI(0.109g，0.259mmol，0.2当量)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.209g，1.625mmol，1.1当量)和K2CO3(0.611g，4.433mmol，3.0当量)。在110℃下加热反应混合物2.5小时。反应完成后，将混合物倒入水中获得固体产物。过滤固体产物，用水洗涤且干燥，且通过管柱色谱法和制备型HPLC纯化获得纯175.1(0.065g，20.44％)。MS(ES):m/z 215.1[M+H]+。
合成化合物175.2.在氮气氛围下，向175.1(0.065g，0.311mmol，1.0当量)于MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.020g)。将其用氢气吹扫1.5小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯175.2(0.050g，89.38％)，MS(ES):m/z 185.1[M+H]+。
合成化合物175.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加化合物175.2(0.047g，0.255mmol，1.2当量)和K2CO3(0.080g，0.581mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.0232mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.0465mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯175.3(0.120g，89.21％)。MS(ES):m/z579.56[M+H]+。
合成化合物I-229.将化合物175.3(0.110g，0.189mmol，1.0当量)溶解于TFA(1.5ml)中且在70℃下搅拌7小时。反应完成后，将混合物倒入水中，且用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-229(0.050g，61.35％)。MS(ES):m/z 429.38[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.53(s,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1H),7.75-7.74(d,1H),7.59-7.54(m,1H),7.27-7.23(m,2H),7.16-7.10(m,2H),5.76(s,1H),4.41(s,2H),4.32-4.26(t,4H)。
实例176.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-230
合成化合物176.1.向73.4(0.100g，0.23mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯胺(0.031g，0.25mmol，1.1当量)和K2CO3(0.063g，0.46mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在110℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯176.1(0.120g，99.09％)。MS(ES):m/z 518.6[M+H]+。
合成化合物I-220.将化合物176.1(0.120g，0.232mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-230(0.055g，64.57％)。MS(ES):m/z 368.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.76(s,1H),8.65(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.29-7.27(d,2H),7.20-7.16(m,2H),6.99-6.97(d,2H),6.74(s,1H),4.37(s,2H),3.75(s,3H)。
实例177.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)-苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-231
合成化合物177.2.向177.1(0.5g，3.72mmol，1.0当量)于DMF(10ml)中的溶液中添加吗啉(0.409g，4.74mmol，1.3当量)和HATU(2.8g，7.29mmol，2.0当量)。将反应混合物冷却到0℃。在0℃下添加DIPEA(1.8ml，32.8mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物12小时。完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得纯177.2(0.350g，46.54％)。MS(ES):m/z 206.2[M+H]+。
合成化合物177.3.向73.4(0.150g，0.35mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加177.2(0.072g，0.35mmol，1.0当量)和K2CO3(0.096g，0.70mmol，2.0当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.032g，0.035mmol，0.1当量)和Xantphos(0.04g，0.077mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在110℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯177.3(0.110g，52.60％)。MS(ES):m/z 601.6[M+H]+。
合成I-231.将化合物177.3(0.110g，0.183mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-231(0.075g，90.9％)。MS(ES):m/z 451.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.16(s,1H),8.77(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.50-7.41(m,4H),7.24-7.20(m,3H),4.41(s,2H),3.59-3.49(m,8H)。
实例178.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺，I-232
合成化合物178.1.向177.1(0.6g，4.37mmol，1.0当量)于DMF(6mL)中的溶液中添加异丙胺(0.73mL，8.75mmol，2.0当量)、HATU(2.49g，6.55mmol，1.5当量)。将反应混合物冷却到0℃。在0℃下添加DIPEA(1.4ml，8.74mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得纯178.1(0.30g，38.5％)。MS(ES):m/z 176.2[M+H]+。
合成化合物178.2.向76.4(0.150g，0.35mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加178.1(0.092g，0.52mmol，1.0当量)和K2CO3(0.110g，0.86mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.031g，0.034mmol，0.1当量)和Xantphos(0.042g，0.069mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得178.2(0.110g，55.18％)。MS(ES):m/z 573.6[M+H]+。
合成化合物I-232.将化合物178.2(0.110g，0.183mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-232(0.025g，30.81％)。MS(ES):m/z 423.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.18(s,1H),8.77(s,1H),8.17-8.15(d,1H),7.88-7.86(d,2H),7.56-7.52(m,1H),7.44-7.42(d,2H),7.25-7.19(m,3H),4.41(s,2H),4.11-4.06(m,1H),1.16-1.14(d 6H)。
实例179.合成4-((5-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-233
合成化合物179.1.向78.4(0.3g，1.47mmol，1.0当量)于DMSO(3ml)中的溶液中添加碘化四丁基铵(0.109g，0.29mmol，0.2当量)、5-氮杂螺[2.4]庚烷(0.196g，1.47mmol，1.0当量)和K2CO3(0.611g，4.43mmol，3.0当量)。在120℃下在微波中加热反应混合物1小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAC萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯179.1(0.080g，24.69％)。MS(ES):m/z 219.2[M+H]+。
合成化合物179.2.在氮气氛围下，向179.1(0.080g，0.365mmol，1.0当量)于MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.030g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物214.2(0.053g，76.75％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 190.23[M+H]+。
合成化合物179.3.向73.4(0.120g，0.278mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加214.2(0.053g，0.278mmol，1.0当量)和K2CO3(0.096g，0.695mmol，3.0当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.025g，0.0278mmol，0.1当量)和Xantphos(0.032g，0.055mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯179.3(0.120g，73.82％)。MS(ES):m/z 584.6[M+H]+。
合成化合物I-233.将化合物179.3(0.120g，0.205mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用NaHCO3饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-233(0.038g，72.11％)。MS(ES):m/z 458.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.59-7.53(m,H),7.28-7.24(t,H),7.13-7.11(d,2H),4.41(s,2H),2.05-1.99(m,4H),1.23-1.16(m,4H)。
实例180.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-234
合成化合物180.1.向76.4(0.100g，0.231mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加5-氟吡啶-2-胺(0.031g，0.278mmol，1.2当量)和K2CO3(0.079g，0.0577mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.0231mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.0462mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得180.1(0.090g，76.92％)。MS(ES):m/z 506.49[M+H]+。
合成化合物I-234.在室温下搅拌180.1(0.090g，0.177mmol，1.0当量)于HBr/HOAc(2ml)中的溶液2小时。反应完成后，通过添加NaHCO3溶液将pH调整到7。用EtOAc萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在45℃下减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-234(0.030g，47.4％)。MS(ES):m/z 356.31[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.79(s,1H),8.90(s,1H),8.46(s,1H),8.35-8.34(d,1H),7.77-7.72(td,1H),7.60-7.56(m,1H),7.31-7.24(m,3H),4.44(s,2H)。
实例181.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-氟苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-235
合成化合物181.1.向73.4(0.100g，0.23mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加4-氟苯胺(0.028g，0.25mmol，1.1当量)和K2CO3(0.063g，0.46mmol，2当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.027g，0.0464mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得181.1(0.091g，77.77％)。MS(ES):m/z 505.50[M+H]+。
合成化合物I-235.在室温下搅拌181.1(0.091g，0.18mmol，1.0当量)于HBr/HOAc(2ml)中的溶液1小时。反应完成后，通过添加NaHCO3溶液将pH调整到7。用EtOAc萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，其通过管柱色谱法纯化获得I-235(0.042g，66.45％)。MS(ES):m/z 355.32[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.71(s,1H),7.56-7.49(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.27-7.18(m,4H),6.88(s,1H),4.38(s,2H)。
实例182.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)-氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-236
合成化合物182.1.向57.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于EtOH(2ml)中的溶液中添加4-((三氟甲基)磺酰基)苯胺(0.052g，0.232mmol，1.0当量)和浓HCl(催化量)。接着在70℃下加热反应物6小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯182.1(0.100g，69.59％)。MS(ES):m/z 620.55[M+H]+。
合成化合物I-236.在室温下搅拌182.1(0.100g，0.161mmol，1.0当量)于HBr/HOAc(2ml)中的溶液1小时。反应完成后，通过添加NaHCO3溶液将pH调整到7。用EtOAc萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-236(0.035g，46.17％)。MS(ES):m/z 470.37[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.72(s,1H),9.06(s,1H),8.28-8.26(d,2H),8.10-8.07(d,2H),7.68-7.61(m,1H),7.32-7.28(t,2H),4.56(s,2H)。
实例183.合成N-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺，I-237
合成化合物183.1.向78.4(0.500g，2.46mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加乙酰胺(0.174g，2.95mmol，1.0当量)和Cs2CO3(1.6g，7.38mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.225g，0.246mmol，0.1当量)和Xantphos(0.284g，0.492mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在140℃下在微波中搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯183.1(0.210g，47.06％)。MS(ES):m/z181.6[M+H]+。
合成化合物183.2.在氮气氛围下，向183.1(0.210g，1.160mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.040g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物183.2(0.18g，99.86％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 151.23[M+H]+。
合成化合物184.3.向73.4(0.100g，0.231mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加224.2(0.038g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.079g，0.577mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.0231mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.0462mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得184.3(0.090g，71.08％)。MS(ES):m/z 546.5[M+H]+。
合成化合物I-237.将化合物183.3(0.090g，0.165mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-237(0.015g，23.07％)。MS(ES):m/z 396.5[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.08(s,1H),9.68(s,1H),8.87(s,1H),8.49-8.48(d,1H),8.42(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.18-7.16(d,1H),4.42(s,2H),2.05(s.3H)。
实例184.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((6-(N-吗啉基)吡啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-238
合成化合物184.2.向184.1(0.5g，3.16mmol，1.0当量)于CH2Cl2(3ml)中的溶液中添加吗啉(0.33g，3.79mmol，1.2当量)和Et3N(0.96g，9.49mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得184.2(0.65g，98.2％)。MS(ES):m/z 209.2[M+H]+。
合成化合物184.3.在氮气下向184.2(0.650g，0.365mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.200g)。将其用H2吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物184.3(0.50g，89.8％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z179.23[M+H]+。
合成化合物184.4.向73.4(0.11g，0.25mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加184.3(0.045g，0.250mmol，1.0当量)和K2CO3(0.070g，0.500mmol，2.0当量)。反应混合物用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.046g，0.05mmol，0.1当量)和Xantphos(0.028g，0.05mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯184.4(0.095g，64.87％)。MS(ES):m/z 572.6[M+H]+。
合成化合物I-238.将化合物184.4(0.095g，0.165mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-238(0.043g，61.32％)。MS(ES):m/z 422.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.66-8.62(d,2H),8.13(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.19-7.15(t,2H),6.90-6.88(d,1H),6.59(s,1H),4.36(s,2H),3.70-3.68(m,2H),3.44-3.41(m,2H)。
实例185.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-239
合成化合物185.1.在0℃下，向73.4(0.200g，0.465mmol，1.0当量)于THF(6mL)中的溶液中添加NaH(0.0170g，0.697mmol，1.5当量)。搅拌反应物30分钟。向反应混合物中添加碘甲烷(0.0726g，0.511mmol，1.1当量)且将其静置1.5小时。反应完成后，将混合物倒入冷冻水中。用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得185.1(0.080g，38.74％)。MS(ES):m/z 444.86[M+H]+。
合成化合物185.2.向185.1(0.080g，0.180mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加5-甲氧基吡啶-2-胺(0.026g，0.216mmol，1.2当量)和K2CO3(0.049g，0.36mmol，2当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.0164g，0.018mmol，0.1当量)和Xantphos(0.0208g，0.0360mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物3.5小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得185.2(0.064g，66.83％)。MS(ES):m/z 532.55[M+H]+。
合成化合物I-239.在室温下搅拌185.2(0.064g，0.120mmol，1.0当量)于HBr/HOAc(2mL)中的溶液1小时。反应完成后，通过添加NaHCO3溶液将pH调整到7。用EtOAc萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-239(0.038g，82.7％)。MS(ES):m/z 382.37[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.58(s,1H),8.92(s,1H),8.38(s,1H),8.08-8.07(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.46-7.43(dd,1H),7.28-7.23(m,2H),7.19-7.17(d,1H),4.65-4.60(q,1H),3.88(s,3H),1.40(s,3H)。
实例186.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-240
通过手性分离化合物I-239制备化合物I-240。MS(ES):m/z 382.37[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.65(s,1H),8.12-8.11(d,1H),7.67-7.61(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.25-7.18(m,3H),4.85-4.79(q,1H),3.88(s,3H),1.32(s,3H)。
实例187.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-241
通过手性分离化合物I-239制备化合物I-241。MS(ES):m/z 382.37[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.67(s,1H),8.12(d,1H),7.67-7.63(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.26-7.19(m,3H),4.87-4.82(q,1H),3.87(s,3H),1.32(s,3H)。
实例188.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-异丙基-2-氧代基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-242
合成化合物188.1.向78.4(1.0g，4.92mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中添加3-氧代基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.18g，5.91mmol，1.2当量)和Cs2CO3(3.2g，9.85mmol，2.0当量)。反应混合物用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.450g，0.492mmol，0.1当量)和Xantphos(0.560g，0.985mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯188.1(0.760g，47.86％)。MS(ES):m/z 323.6[M+H]+。
合成化合物188.2.在室温下搅拌188.1(0.760g，2.32mmol，1.0当量)于含HCl酸的二噁烷(5mL)中的溶液1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NaHCO3中和，用EtOAc萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物188.2(0.51g，98.6％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 223.23[M+H]+。
合成化合物188.3.向188.3(0.210g，0.945mmol，1.0当量)于丙酮(2mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加乙酸(0.1mL)。在室温下搅拌反应物15分钟。添加NaCNBH3(0.119g，1.89mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得188.3(0.105g，42.0％)。MS(ES):m/z 265.5[M+H]+。
合成化合物188.4.在氮气氛围下，向188.4(0.105g，0.378mmol，1.0当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.025g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物188.4(0.08g，85.94％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 235.23[M+H]+。
合成化合物188.5.向73.4(0.100g，0.231mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加188.4.(0.059g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.064g，0.464mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.0231mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.0462mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得188.5(0.090g，61.68％)。MS(ES):m/z 629.6[M+H]+。
合成化合物I-242.将化合物188.5(0.090g，0.111mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-242(0.038g，55.5％)。MS(ES):m/z 480.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.81(s,1H),8.91(s,1H),8.54(s,1H),8.33-8.32(d,1H),7.79-7.77(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.28-7.22(m,3H),4.44(s,2H),3.65-3.63(m,2H),3.24(s,2H),2.81-2.74(m,2H),1.23-1.14(m,1H),1.03-1.01(d,6H)。
实例189.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-243
合成化合物189.2.向1-异丙基哌嗪(0.35g，2.7mmol，1.0当量)于CH3CN(5ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.12g，8.1mmol，3.0当量)。向反应混合物中逐滴添加含化合物189.1(0.5g，2.7mmol，1.0当量)的CH3CN(5ml)。接着在60℃下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得189.2(0.460g，61.56％)。MS(ES):m/z277.32[M+H]+。
合成化合物189.3.在氮气下，向189.2(0.460g，1.66mmol，1.0当量)于甲醇(10ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.18g)。将其用H2气体吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物189.3(0.35g，85.3％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 247.34[M+H]+。
合成化合物189.4.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加189.3(0.063g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.58mmol，2.5当量)。反应物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.0231mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得189.4(0.09g，60.4％)。MS(ES):m/z 641.72[M+H]+。
合成化合物I-243.将化合物189.4(0.09g，0.14mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用饱和NaHCO3洗涤且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-243(0.055g，79.8％)。MS(ES):m/z 491.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.16(s,1H),8.77(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.42(s,4H),7.24-7.20(m,3H),4.41(s,2H),3.52-3.44(m,4H),2.69-2.60(m,1H),2.51-2.50(m,4H),0.97-0.95(d,6H)。
实例190.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-甲基(N-吗啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-244
合成化合物190.1.向78.4(0.2g，0.985mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加3-甲基吗啉(0.119g，1.182mmol，1.2当量)和Cs2CO3(0.960g，2.955mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.090g，0.098mmol，0.1当量)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)-联苯(0.113g，0.197mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在90℃下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得190.1(0.127g，57.74％)。MS(ES):m/z 223.23[M+H]+。
合成化合物190.2.在氮气氛围下，向190.1(0.127g，0.569mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.100g)。用H2气体吹扫悬浮液1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物190.2(0.08g，72.8％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 193.25[M+H]+。
合成化合物190.3.向73.4(0.150g，0.348mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加190.2(0.067g，0.348mmol，1.0当量)和K2CO3(0.144g，1.046mmol，3.0当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.031g，0.034mmol，0.1当量)和Xantphos(0.04g，0.069mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在90℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯190.3(0.12g，58.7％)。MS(ES):m/z 587.63[M+H]+。
合成化合物I-244.将化合物190.3(0.120g，0.204mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得化合物I-244(0.066g，73.9％)。MS(ES):m/z 437.35[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.53(s,1H),8.81(s,1H),8.39(s,1H),8.33-8.32(d,1H),7.60-7.55(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.27-7.23(t,2H),7.13-7.10(d,1H),4.41(s,2H),3.78-3.70(m,2H),3.63-3.55(m,2H),3.18-2.99(m,2H),0.96-0.95(d,3H)。
实例191.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-甲基(N-吗啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-245
通过手性分离化合物I-244制备化合物I-245。MS(ES):m/z 437.35[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.53(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),7.99-7.98(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.28-7.23(t,2H),7.13-7.10(d,1H),4.41(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.70-3.55(m,2H),3.15-2.96(m,2H),0.96-0.94(d,3H)。
实例192.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-甲基(N-吗啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-246
通过手性分离化合物I-244制备化合物I-246。MS(ES):m/z 437.35[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.53(s,1H),8.81(s,1H),8.39(s,1H),7.99-7.98(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.27-7.23(t,2H),7.13-7.10(d,1H),4.41(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.71-3.55(m,2H),3.18-2.97(m,2H),0.96-0.95(d,3H)。
实例193.合成4-((5-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-247
合成化合物193.2.在0℃下，向2,2-二氟乙醇(0.407ml，6.437mmol，1.19当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加无水Et3N(1.33ml，9.610mmol，1.79当量)和三氟甲烷磺酸酐(1.26ml，7.516mmol，1.40当量)。在0℃下搅拌反应物30分钟。向反应混合物中添加193.1(1.0g，5.37mmol，1.0当量)于CH2Cl2(10ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得193.2(0.39g，29.02％)。MS(ES):m/z 250.29[M+H]+。
合成化合物193.3.在室温下搅拌193.2(0.39g，1.558mmol，1.0当量)于含1,4-二噁烷的HCl(5ml，4M)中的溶液3小时。反应完成后，减压去除溶剂且收集呈HCl盐形式的产物。用乙醚湿磨产物获得纯193.3(0.208g，88.89％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z150.17[M+H]+。
合成化合物193.4.向78.4(0.25g，1.231mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液添加193.3(0.203g，1.354mol，1.1当量)和Cs2CO3(0.8g，2.463mmol，2.0当量)。混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.112g，0.123mmol，0.1当量)和二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)-联苯(0.096g，0.246mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得193.4(0.198g，59.05％)。MS(ES):m/z 272.26[M+H]+。
合成化合物193.5.在氮气氛围下，向193.4(0.198g，0.727mmol，1.0当量)于MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.08g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物193.5(0.144g，81.73％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 242.27[M+H]+。
合成化合物193.6.向73.4(0.125g，0.290mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加193.5(0.077g，0.319mmol，1.1当量)和K2CO3(0.1g，0.726mmol，2.5当量)。混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.026g，0.029mmol，0.1当量)和Xantphos(0.033g，0.058mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得193.6(0.120g，64.97％)。MS(ES):m/z 635.65[M+H]+。
合成化合物I-247.将化合物193.6(0.120g，0.188mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，向混合物添加水且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-247(0.070g，76.3％)。MS(ES):m/z 486.47[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.52(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),8.02(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.49-7.44(dd,1H),7.28-7.23(m,2H),7.11-7.09(d,1H),6.33-6.04(dt,1H),4.39(s,2H),3.15-3.11(t,4H),2.82-2.73(td,2H),2.67-2.65(t,3H)。
实例194.合成4-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-3-酮，I-248
合成化合物194.1.向78.4(0.6g，2.955mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加吗啉-3-酮(0.298g，2.955mmol，1.0当量)和Cs2CO3(1.921g，5.911mmol，2.0当量)。混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.270g，0.295mmol，0.1当量)和Xantphos(0.341g，0.591mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在120℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得194.1(0.550g，83.37％)。MS(ES):m/z 223.19[M+H]+。
合成化合物194.2.在N2下，向194.1(0.4g，1.792mmol，1.0当量)于MeOH(4mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.100g)。反应物用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物194.2(0.295g，85.2％)，其原样用于下一步骤中，MS(ES):m/z 193.21[M+H]+。
合成化合物194.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加194.2(0.044g，0.23mmol，1.0当量)和K2CO3(0.064g，0.464mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.02g，0.02mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥，且减压浓缩获得粗产物，将其纯化获得194.3(0.085g，62.3％)。MS(ES):m/z 587.58[M+H]+。
合成化合物I-248.将化合物194.3(0.085g，0.141mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(5mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，向混合物添加水，且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-248(0.035g，55.3％)。MS(ES):m/z 437.41[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.82(s,1H),8.91(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,1H),7.86-7.83(dd,1H),7.60-7.54(m,1H),7.28-7.25(t,3H),4.45(s,2H),4.22(s,2H),3.99-3.96(t,3H),3.77-3.74(t,2H)。
实例195.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-249
合成化合物195.2.在-78℃下，向195.1(1.0g,3.522mmol，1.0当量)于THF(7ml)和Et2O(9ml)中的溶液中添加正丁基锂(0.225g，3.52mmol，1.0当量)。在-78℃下搅拌反应物1小时。在-78℃下向反应混合物中添加四氢-4H-吡喃-4-酮且在相同温度下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NH4Cl淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法和制备型HPLC纯化获得化合物195.2(0.21g，23.1％)。MS(ES):m/z 258.12[M+H]+。
合成化合物195.3.将化合物195.2(0.210g，0.813mmol，1.0当量)溶解于THF(2mL)中。混合物在氩气氛围下脱气10分钟。添加Pd2(dba)3(0.074g，0.081mmol，0.1当量)和2-联苯[双(2-甲基-2-丙基)]膦(0.056g，0.162mmol，0.2当量)。反应物脱气15分钟，接着添加LHMDS(2.5ml)。在80℃下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得195.3(0.095g，60.12％)，MS(ES):m/z 194.23[M+H]+。
合成化合物195.4.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加195.3(0.04g，0.23mmol，1.0当量)和K2CO3(0.096g，0.69mmol，3.0当量)。反应物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物6小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得195.4(0.05g，36.6％)。MS(ES):m/z 588.61[M+H]+。
合成化合物I-249.将化合物195.4(0.05g，0.084mmol，1.0当量)溶解于TFA中且在70℃下加热1小时。反应完成后，添加水，用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩。所得粗产物通过管柱色谱法和制备型TLC纯化获得I-249(0.006g，16.8％)。MS(ES):m/z 420.42[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.79(s,1H),8.91(s,1H),8.60(s,1H),8.44-8.43(d,1H),7.90-7.87(dd,1H),7.60-7.56(m,1H),7.29-7.25(t,3H),7.19-7.17(d,1H),6.31(s,1H),4.44(s,2H),4.22-4.21(d,2H),3.82-3.80(t,2H),2.45(s,2H)。
实例196.合成3,5-二氟-4-(4-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺，I-250
合成化合物196.2.将N,N-二异丙胺(2.216ml，15.814mmol，1.1当量)溶解于无水THF(20ml)中且在-30℃下冷却。向混合物中添加正丁基锂(2.5M)(6.32ml，15.8mmol，1.1当量)且在-30℃下搅拌反应物15分钟。在-78℃下冷却反应混合物且向反应混合物中添加3,5-二氟苯甲腈(2.0g，14.377mmol，1.0当量)。在-78℃下再搅拌反应物45分钟。在-78℃下向反应混合物中添加氯化三丁基锡(4.28ml，15.814mmol，1.1当量)且将其搅拌45分钟。反应完成后，将混合物倒入水中，用NH4Cl淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得196.2(2.5g，40.61％)。MS(ES):m/z428.15[M+H]+。
合成化合物196.3.将化合物78.4(1.0g，4.92mmol，1.0当量)溶解于吗啉(5ml)中。在120℃下在微波中加热反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得196.3(0.6g，58.2％)。MS(ES):m/z 209.20[M+H]+。
合成化合物196.4.在氮气下，向196.3(0.6g，2.87mmol，1.0当量)于甲醇(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.10g)。将其用H2气体吹扫1.5小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物196.4(0.47g，91.4％)，其原样用于下一步骤，MS(ES):m/z 179.22[M+H]+。
合成化合物196.6.向化合物196.5(0.330g，0.937mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加196.2(0.60g，1.40mmol，1.5当量)和CuI(0.035g，0.187mmol，0.2当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd(PPh3)2Cl2(0.037g，0.09mmol，0.1当量)。在120℃下于微波中搅拌反应物20分钟。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得196.6(0.1g，23.5％)。MS(ES):m/z 455.85[M+H]+。
合成化合物196.7.向化合物196.6(0.075g，0.164mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加196.4(0.032g，0.181mmol，1.1当量)和K2CO3(0.134g，0.41mmol，2.5当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.015g，0.01mmol，0.1当量)和Xantphos(0.019g，0.03mmol，0.2当量)，且将悬浮液再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物1.5小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得196.7(0.045g，45.69％)。MS(ES):m/z598.61[M+H]+。
合成化合物I-250.将化合物196.7(0.045g，0.075mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(0.5mL)中且在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，向混合物中添加水且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取混合物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法和制备型TLC纯化获得I-250(0.006g，17.1％)。MS(ES):m/z466.45[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.41(s,1H),8.23(s,1H),8.03(d,1H),7.78(s,1H),7.73-7.71(d,2H),7.49-7.46(dd,2H),7.14-7.12(d,1H),4.42(s,2H),3.73-3.72(d,4H),3.11-3.08(t,4H)。
实例197.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-251
合成化合物197.1.在-78℃下，向195.1(1.0g，3.52mmol，1.0当量)于THF(5mL)和Et2O(6mL)中的溶液中添加n-BuLi(0.225g，3.522mmol，1.0当量)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。在-78℃下向反应混合物中添加四氢-4H-吡喃-4-酮(0.35g，3.52mmol，1.0当量)且搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层且经Na2SO4干燥，减压浓缩获得粗产物，将其通过combi flash和制备型HPLC纯化获得197.1(0.21g，23.1％)。MS(ES):m/z 258.12[M+H]+。
合成化合物197.2.将化合物197.1(0.210g，0.813mmol，1.0当量)溶解于THF(2mL)中。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟。添加Pd2(dba)3(0.074g，0.081mmol，0.1当量)和Xphos(0.056g，0.162mmol，0.2当量)。反应混合物脱气15分钟，接着添加LHMDS(2.5ml)。在80℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得197.2(0.095g，60.1％)，MS(ES):m/z 194.23[M+H]+。
合成化合物I-251.向87.3(0.200g，0.615mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加197.2(0.12g，0.615mmol，1.0当量)和Cs2CO3(0.6g，1.846mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.112g，0.123mmol，0.2当量)和X-Phos(0.029g，0.061mmol，0.1当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物2小时。反应完成后，减压浓缩混合物获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-251(0.007g，2.6％)。MS(ES):m/z 438.43[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.73(s,1H),8.89(s,1H),8.58(s,1H),8.43-8.42(d,1H),7.88-7.85(dd,1H),7.60-7.58(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.16-7.14(d,1H),5.15(s,1H),4.43(s,2H),3.81-3.67(m,4H),2.00-1.93(m,2H),1.58-1.55(d,2H)。
实例198.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-252
合成化合物198.1.向83.1(0.250g，1.231mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加4,4-二甲基哌啶盐酸盐(0.184g，1.231mmol，1.0当量)和叔丁醇钠(0.236g，2.46mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.112g，0.123mmol，0.1当量)和Xantphos(0.096g，0.246mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得198.1(0.160g，55.22％)。MS(ES):m/z 235.29[M+H]+。
合成化合物198.2.在氮气氛围下，向198.1(0.16g，0.68mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.01g)。将其用H2气体吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过色谱法纯化获得纯198.2(0.090g，64.46％)，MS(ES):m/z 205.31[M+H]+。
合成化合物198.3.向73.4(0.100g，0.231mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加198.2(0.057g，0.278mmol，1.2当量)和K2CO3(0.080g，0.579mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物2小时。完成后，减压浓缩反应物获得粗产物，将其通过色谱法纯化获得纯198.3(0.09g，64.7％)。MS(ES):m/z 599.68[M+H]+。
合成化合物I-252.将化合物198.3(0.09g，0.15mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-252(0.03g，44.5％)。MS(ES):m/z 449.51[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.49(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.03-8.02(d,1H),7.57-7.55(m,1H),7.46-7.43(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.08-7.06(d,1H),4.40(s,2H),3.17-3.10(m,4H),1.44-1.41(t,4H),0.94(s,6H)。
实例199.合成4-((5-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟-苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-253
合成化合物199.1.向83.1(0.30g，1.477mmol，1.0当量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加1,4-氧氮杂环庚烷(0.149g，1.48mmol，1.0当量)、K2CO3(0.408g，2.955mmol，2.0当量)和碘化四正丁基铵(0.054g，0.15mmol，0.1当量)。接着在100℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯199.1(0.135g，40.92％)。MS(ES):m/z 223.23[M+H]+。
合成化合物199.2.在氮气氛围下，向199.1(0.135g，0.60mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯199.2(0.105g，89.8％)，MS(ES):m/z 193.25[M+H]+。
合成化合物199.3.向73.4(0.10g，0.231mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加199.2(0.053g，0.278mmol，1.2当量)和K2CO3(0.08g，0.58mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物2小时。完成后，减压浓缩反应物获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯199.3(0.07g，51.3％)。MS(ES):m/z 587.63[M+H]+。
合成化合物I-253.将化合物199.3(0.070g，0.119mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用NaHCO3饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-253(0.020g，38.4％)。MS(ES):m/z 437.45[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.41(s,1H),8.77(s,1H),8.30(s,1H),7.90-7.89(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.28-7.23(dd,3H),7.06-7.04(d,1H),4.39(s,2H),3.71-3.68(m,2H),3.58-3.54(m,6H),1.89-1.84(m,2H)。
实例200.合成2-(2,6-二氟苯基)-3-氟-4-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-254
合成化合物I-254.将化合物I-171(0.02g，0.046mmol，1.0当量)溶解于CH2Cl2中且在0℃下冷却反应物。添加氟试剂(Selectrofluor)(0.033g，0.093mmol，2.0当量)且在室温下搅拌反应物24小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-254(0.015g，71.9％)。MS(ES):m/z 441.41[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.67(s,1H),8.89(s,1H),8.23(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.29-7.25(t,2H),7.15-7.13(d,1H),4.43(s,2H),3.74-3.71(t,4H),2.99-2.96(t,4H)。
实例201.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-255
合成化合物201.1.向73.4(1.0g，2.32mmol，1.0当量)于THF(10ml)中的溶液中添加甲硫醇钠(0.324g，4.64mmol，2当量)。在室温下搅拌反应物6小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得201.1(0.70g，68.2％)。MS(ES):m/z 443.47[M+H]+。
合成化合物201.2.将化合物201.1(0.70g，1.58mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NaHCO3饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得201.2(0.31g，67.0％)，MS(ES):m/z 293.29[M+H]+。
合成化合物201.3.将化合物201.2(0.125g，0.426mmol，1.0当量)溶解于CH2Cl2(4mL)中且在0℃下冷却。向反应混合物中添加间氯过氧苯甲酸(0.367g，2.133mmol，5.0当量)。在0℃下搅拌反应物1小时。反应完成后，减压去除溶剂。用乙醚湿磨粗产物获得纯201.3(0.070g，6.31％)。MS(ES):m/z 325.29[M+H]+。
合成化合物I-255.将化合物201.3(0.07g，0.215mmol，1.0当量)溶解于THF(3mL)中且向反应混合物中添加4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺(0.035g，0.215mmol，1.0当量)。使反应物回流2小时。反应完成后，减压去除溶剂获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-255(0.035g，39.8％)。MS(ES):m/z 408.41[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.07(s,1H),8.91(s,1H),7.76-7.73(d,2H),7.60-7.58(m,1H),7.29-7.23(m,4H),4.79-4.77(d,2H),4.51-4.48(m,4H),1.61(s,3H)。
实例202.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮I-256
合成化合物202.1.向83.1(0.20g，0.99mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加1-异丙基哌嗪(0.151g，1.182mmol，1.2当量)和碳酸铯(0.94g，2.96mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.09g，0.098mmol，0.1当量)和Xantphos(0.077g，0.197mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在90℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯202.1(0.083g，33.66％)。MS(ES):m/z250.30[M+H]+。
合成化合物202.2.在氮气氛围下，向202.1(0.083g，0.331mmol，1.0当量)于MeOH(8mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得202.2(0.052g，71.2％)，MS(ES):m/z 220.32[M+H]+。
合成化合物202.3.向73.4(0.090g，0.209mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加202.2(0.039g，0.209mmol，1.2当量)和K2CO3(0.086g，0.627mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.019g，0.020mmol，0.1当量)和Xantphos(0.024g，0.041mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在90℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过色谱法纯化获得纯202.3(0.089g，69.31％)。MS(ES):m/z 614.70[M+H]+。
合成化合物I-256.将化合物202.3(0.089g，0.144mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-256(0.044g，65.4％)。MS(ES):m/z 464.52[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.51(s,1H),8.82(s,1H),8.38(s,1H),8.01(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.46-7.43(dd,1H),7.27-7.22(t,2H),7.10-7.08(d,1H),4.41(s,2H),3.10(m,4H),2.51(t,4H),1.09-1.07(d,6H)。
实例203.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)-氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-257
合成化合物203.2.向203.1(1.0g，7.28mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(4.14g，10.9mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。向反应物中另外添加哌啶(0.743g，8.73mmol，1.2当量)和DIPEA(2.820g，2.183mmol，3.0当量)且在相同温度下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯203.2(1.0g，67.13％)。MS(ES):m/z 204.27[M+H]+。
合成化合物203.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加203.2(0.047g，0.232mmol，1.0当量)和K2CO3(0.10g，0.697mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在90℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得203.3(0.080g，57.57％)。MS(ES):m/z 598.65[M+H]+。
合成化合物I-257.将化合物203.3(0.080g，0.133mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-257(0.042g，70.1％)。MS(ES):m/z 448.47[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.15(s,1H),8.77(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.41(s,4H),7.23-7.19(m,3H),4.41(s,2H),3.51-3.35(s,2H),1.60(s,2H),1.50(s,4H)。
实例204.合成3-氟-2-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈，I-258
合成化合物204.1.向73.1(4.0g，18.181mmol，1.0当量)于CCl4(40ml)中的溶液中添加NBS(9.71g，54.5mmol，3.0当量)和过苯甲酸(0.88g，3.64mmol，0.1当量)。在85℃下搅拌反应混合物14小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯204.1(1.3g，23.9％)。MS(ES):m/z 298.94[M+H]+。
合成化合物204.2.向204.1(1.3g，3.661mmol，1.0当量)于乙腈(10ml)中的溶液中添加N-甲基吗啉N-氧化物(0.86g，7.32mmol，2.0当量)。接着在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，混合物经硅藻土过滤且用EtOAc洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯204.2(0.85g，100％)。MS(ES):m/z 234.3[M+H]+。
合成化合物204.3.向204.2(0.85g，2.920mmol，1.0当量)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.487g，2.92mmol，1.0当量)和NaBH(OAc)3(1.86g，8.76mmol，3.0当量)。接着在室温下搅拌反应物16小时。反应完成后，向反应混合物中添加水且将其用饱和NaHCO3淬灭。用乙酸乙酯萃取化合物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得204.3(0.7g，54.6％)。MS(ES):m/z 353.20[M+H]+。
合成化合物204.4.将化合物204.3(0.7g，1.98mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯204.4(0.45g，77.78％)。MS(ES):m/z 291.93[M+H]+。
合成化合物204.5.向204.4(0.230g，0.784mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加3-氟-2-(三丁基锡烷基)苯甲腈(0.354g，0.863mmol，1.1当量)和碘化铜(0.029g，0.156mmol，0.2当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气20分钟，接着添加PdCl2(PPh3)2(0.055g，0.078mmol，0.1当量)，且再脱气5分钟。接着在微波中加热反应物20分钟。反应完成后，减压去除溶剂获得粗产物，将其通过制备型HPLC纯化获得纯204.5(0.05g，19.1％)。MS(ES):m/z 332.13[M+H]+。
合成化合物I-258.向204.5(0.050g，0.151mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加5-甲氧基吡啶-2-胺(0.022g，0.181mmol，1.2当量)和磷酸钾(0.096g，0.453mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加预催化剂(0.022g，0.030mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在90℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法和制备型HPLC纯化获得I-258(0.006，10.6％)。MS(ES):m/z375.36[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):9.65(s,1H),9.90(s,1H),8.51(s,1H),8.08-8.07(d,1H),7.89-7.87(dd,1H),7.81-7.72(m,2H),7.47-7.44(dd,1H),7.23-7.21(d,1H),4.43(s,2H),3.80(s,3H),1.60(s,2H),1.50(s,4H)。
实例205.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N,N-二乙基苯甲胺，I-259
合成化合物205.1.向203.1(1.0g，7.246mmol，1.0当量)于DMF(10ml)中的溶液中添加HATU(4.13g，10.86mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。在室温下向反应混合物中另外添加二乙胺(0.795g，10.86mmol，1.5当量)和DIPEA(2.804g，21.73mmol，3.0当量)且搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯1.1(1.0g，71.33％)。MS(ES):m/z 192.26[M+H]+。
合成化合物205.2.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加205.1(0.053g，0.28mmol，1.2当量)和K2CO3(0.096g，0.697mmol，3.0当量)。反应混合物使用氩气脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得205.2(0.072g，52.9％)。MS(ES):m/z 586.64[M+H]+。
合成化合物I-259.将化合物205.2(0.072g，0.122mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-259(0.025g，46.7％)。MS(ES):m/z 436.46[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.14(s,1H),8.76(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.42-7.36(dd,4H),7.23-7.19(t,3H),7.17(s,1H),4.41(s,2H),1.10(s,6H)。
实例206.合成5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基吡啶酰胺，I-260
合成化合物206.2.在100℃下加热206.1(4.0g，33.61mmol，1.0当量)于浓H2SO4(20ml)中的溶液2小时。向反应混合物中另外添加水(20mL)且将其在100℃下加热2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水中且过滤产物获得纯206.2(3.0g，64.68％)。MS(ES):m/z 138.13[M+H]+。
合成化合物206.3.向5-氨基吡啶甲酸(1.0g，7.246mmol，1.0当量)于DMF(10ml)中的溶液中添加HATU(4.13g，10.86mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。在室温下向反应混合物中另外添加乙胺(0.391g，8.69mmol，1.2当量)和DIPEA(2.804g，21.73mmol，3.0当量)且搅拌反应物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得206.3(0.650g，54.35％)。MS(ES):m/z 165.20[M+H]+。
合成化合物206.4.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加206.3(0.042g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.581mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得206.4(0.091g，70.1％)。MS(ES):m/z559.57[M+H]+。
合成化合物I-260.将化合物206.4(0.091g，0.211mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-260(0.05g，75.1％)。MS(ES):m/z 409.40[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.75-8.72(t,1H),8.66-8.65(d,1H),8.01-7.95(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.23-7.18(m,3H),4.43(s,2H),3.32-3.27(dd,2H),1.13-1.09(t,3H)。
实例207.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-261
合成化合物207.2.在0℃下冷却207.1(6.0g，53.51mmol，1.0当量)于浓H2SO4(60ml)中的溶液(A)。此外，在另一烧瓶中，在0℃下向浓硫酸中添加过氧化氢(13ml)(B)。此外，在0℃下，向溶液(B)中逐滴添加溶液(A)。在室温下搅拌反应物16小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且蒸发获得纯化合物207.2(3.0g，39.45％)。MS(ES):m/z 142.09[M+H]+。
合成化合物207.3.向化合物207.2(3.0g，21.12mmol，1.0当量)于DMSO(50ml)中的溶液中添加(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶(4.77g，42.25mmol，2.0当量)和DIPEA(27.2g，0.211mmol，10.0当量)。在100℃下加热反应物48小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯207.3(0.400g，8.05％)。MS(ES):m/z 235.29[M+H]+。
合成化合物207.4.在氮气氛围下，向207.3(0.4g，1.700mmol，1.0当量)于MeOH(8ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯207.4(0.172g，49.28％)，MS(ES):m/z 205.31[M+H]+。
合成化合物207.5.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加207.4(0.057g，0.279mmol，1.2当量)和K2CO3(0.096g，0.697mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯207.5(0.090g，64.66％)。MS(ES):m/z599.68[M+H]+。
合成化合物I-261.将化合物207.5(0.090g，0.150mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，且用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-261(0.045g，66.7％)。MS(ES):m/z 449.51[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.70(s,1H),8.87(s,1H),8.50(s,1H),8.02(d,1H),7.62-7.56(m,2H),7.28-7.24(t,2H)。
实例208,合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-262
合成化合物208.2.将N-boc哌嗪(1.0g，5.375mmol，2.0当量)于THF(5ml)和甲醇(3ml)中的溶液冷却到0℃。在0℃下向反应混合物中添加3,3,3-三氟丙醛(0.301g，2.687mmol，1.0当量)于THF(2ml)中的溶液。在0℃下，向反应混合物中添加乙酸(0.16ml，2.687mmol，1.0当量)和NaCNBH3(0.17g，2.687mmol，1.0当量)且在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用NaHCO3和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得208.2(0.4g，26.39％)。MS(ES):m/z 282.31[M+H]+。
合成化合物208.3.在室温下搅拌化合物208.2(0.4g，1.418mmol，1.0当量)于二噁烷HCl(13ml)中的溶液2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用NaHCO3和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得纯208.3(0.306g，100％)。MS(ES):m/z 218.59[M+H]+。
合成化合物208.4.向5-溴-2-硝基吡啶(0.3g，1.477mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加208.3(0.320g，1.477mmol，1.0当量)和叔丁醇钾(0.354g，3.694mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟。添加Pd2(dba)3(0.135g，0.147mmol，0.1当量)和Xantphos(0.116g，0.295mmol，0.2当量)。将反应混合物脱气15分钟且在110℃下进一步加热2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得208.4(0.2g，44.48％)，MS(ES):m/z 304.27[M+H]+。
合成化合物208.5.在氮气氛围下，向208.4(0.2g，0.657mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.020g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得208.5(0.162g，100％)。MS(ES):m/z 247.27[M+H]+。
合成化合物208.6.向73.4(0.12g，0.279mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加208.5(0.084g，0.306mmol，1.1当量)和K2CO3(0.096g，0.697mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.025g，0.027mmol，0.1当量)和Xantphos(0.032g，0.055mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在120℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得208.6(0.120g，64.43％)，MS(ES):m/z 668.67[M+H]+。
合成化合物I-262.将化合物108.6(0.120g，0.179mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-262(0.075g，80.6％)。MS(ES):m/z 518.49[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.51(s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.03-8.02(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.48-7.45(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.11-7.08(d,1H),4.41(s,2H),3.12-3.10(m,4H),3.54-3.51(m,6H)。
实例209.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((3R,5R)-3,5-二甲基(N-吗啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-263
合成化合物209.2.向209.1(10.0g，133.33mmol，1.0当量)于MeOH(100ml)中的溶液中添加1-羟基丙-2-酮(11.85g，16mmol，1.2当量)和PtO2(0.1g)。在氢气下搅拌反应物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤且用EtOAc洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其用于获得纯209.2(7.0g，39.48％)，MS(ES):m/z 133.19[M+H]+。
合成化合物209.3.在180℃下加热209.2(7.0g，52.556mmol，1.0当量)于浓H2SO4(75mL)中的溶液6小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用KOH淬灭，且在硅藻土上过滤，且用水洗涤。经蒸馏合并的滤液，用6N HCl酸化馏出物且减压去除水获得209.3(1.8g，29.74％)。MS(ES):m/z 151.15[M+H]+。
合成化合物209.4.向209.3(1.8g，15.65mmol，1.0当量)于水中的溶液中逐滴添加NaOH(1.37g，34.4mmol，2.2当量)和BOC酐(3.75g，17.21mmol，1.1当量)。在室温下搅拌反应物10小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得纯209.4(0.81g，31.6％)。MS(ES):m/z215.29[M+H]+。
合成化合物209.6在0℃下搅拌209.4(0.81g，3.7mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷HCl(2ml)中的溶液2小时。反应完成后，减压去除溶剂获得209.6(0.600g，95％)。MS(ES):m/z151.68[M+H]+。
合成化合物209.7.向209.6(0.600g，3.95mmol，1.0当量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加5-氟-2-硝基吡啶(0.561g，3.95mmol，1.0当量)和DIPEA(5.10g，39.55mmol，10.0当量)。在100℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得209.7(0.055g，10％)。MS(ES):m/z 237.26[M+H]+。
合成化合物209.8.在氮气氛围下，向209.7(0.055g，0.231mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且用甲醇洗涤，减压浓缩滤液获得纯209.7(0.04g，83.2％)。MS(ES):m/z 207.28[M+H]+。
合成化合物209.9.向73.4(0.075g，0.174mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加1.6(0.036g，0.174mmol，1.0当量)和K2CO3(0.072g，0.522mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.015g，0.017mmol，0.1当量)和Xantphos(0.020g，0.034mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在90℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得纯209.9(0.060g，57.29％)。MS(ES):m/z 601.65[M+H]+。
合成化合物I-263.将化合物209.9(0.060g，0.099mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得纯I-263(0.030g，66.6％)。MS(ES):m/z 451.48[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.65(s,1H),8.85(s,1H),8.49(s,1H),8.06-8.05(d,1H),7.61-7.54(m,1H),7.50-7.47(dd,1H),7.28-7.14(t,2H),7.14-7.12(d,1H),4.42(s,2H),3.82-3.79(dd,2H),3.48-3.44(m,2H),3.43-3.34(m,2H),1.30-1.21(m,2H),0.83-0.82(d,6H)。
实例210.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((3S,5S)-3,5-二甲基-(N-吗啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-264
使用如实例209中所述的精确合成工序由化合物210.1制备化合物I-264。(0.02g，76.2％)。MS(ES):m/z 451.48[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.68(s,1H),8.88(s,1H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.16-7.14(d,1H),4.43(s,2H),3.82-3.80(m,2H),3.47-3.42(m,2H),3.41-3.33(m,2H),1.57-1.50(m,2H),0.84-0.83(d,6H)。
实例211.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((2R,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-265
合成化合物211.2.在0℃下，向211.1(20.0g，128.04mmol，1.0当量)于THF(250mL)中的溶液中添加正丁基锂(18.04g，0.281mmol，2.2当量)。在0℃下搅拌反应物1小时。在-78℃下向反应混合物中添加HMPT(50.47g，0.281mmol，2.2当量)，且在-78℃下搅拌反应物1小时。在-78℃下向反应混合物中另外添加溶解于THF(50mL)中的S-(-)-氧化丙烯(15.24g，0.262mmol，2.05当量)，且在室温下搅拌反应物72小时。反应完成后，混合物用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得211.2(15.2g，43.59％)，MS(ES):m/z272.36[M+H]+。
合成化合物211.3.在0℃下冷却211.2(15.2g，55.80mmol，1.0当量)于吡啶(95mL)中的溶液。在0℃下向反应混合物中添加在相同温度下溶解于吡啶(95mL)中的对甲苯磺酰氯(23.4g，0.122mmol，2.2当量)。在0℃下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入乙醚中，经硅藻土过滤固体沉淀物且减压蒸发滤液获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得纯211.3(18.2g，56.16％)，MS(ES):m/z 580.73[M+H]+。
合成化合物211.4.使211.3(18.2g，31.33mmol，1.0当量)于苯甲胺(150mL)中的溶液回流4小时。反应完成后，减压去除苯甲胺，且将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得211.4(8.0g，74.3％)，MS(ES):m/z 343.48[M+H]+。
合成化合物211.5.使211.4(8.0g，23.3mmol，1.0当量)于甲醇中的溶液回流15分钟。经2小时向反应混合物中逐份添加钠汞齐(10.0g)，且使反应混合物回流12小时。反应完成后，混合物经硅藻土过滤且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得211.5(3.9g，82.35％)。MS(ES):m/z 203.33[M+H]+。
合成化合物211.6.向PdOH(1.2g)(悬浮于甲醇中)中添加211.5(3.9g，19.18mmol，1.0当量)于甲醇中的溶液。反应物用氢气吹扫2小时。反应完成后，混合物经硅藻土过滤且添加含HCl的甲醇(20mL)。搅拌反应物1小时。减压去除溶剂且经湿磨纯化粗产物获得211.6(2.12g，73.85％)，MS(ES):m/z 149.7[M+H]+。
合成化合物211.7.向化合物5-氟-2-硝基吡啶(0.600g，4.008mmol，1.0当量)于二甲亚砜(10mL)中的溶液中添加211.6(0.569g，4.008mmol，1.0当量)和DIPEA(0.52g，4.0mmol，10.0当量)。在100℃下加热反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质，将其经急骤色谱法纯化获得211.7.(0.140g，14.09％)，MS(ES):m/z 235.29[M+H]+。
合成化合物211.8.在氮气氛围下，将211.7(0.140g，0.595mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液添加到10％Pd/C 0.010g，悬浮于甲醇中)中。反应物用H2吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯211.8(0.100g，81.86％)，MS(ES):m/z 205.31[M+H]+。
合成化合物211.9.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加211.8(0.047g，0.232mmol，1.0当量)和K2CO3(0.064g，0.464mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过combi flash纯化获得211.9(0.090g，64.66％)。MS(ES):m/z 599.68[M+H]+。
合成化合物I-265.将化合物211.9(0.090g，0.150mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(33％，3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，且用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其经急骤色谱法纯化获得I-265(0.019g，28.16％)。MS(ES):m/z 449.51[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.62(s,1H),8.08(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.17-7.13(t,2H),7.07-7.04(d,1H),7.28-7.24(t,2H),4.48(s,2H),3.52-3.48(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.55-1.47(m,1H),0.96-0.90(d,6H)。
实例212.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-266
合成化合物212.1.向83.1(0.3g，1.477mmol，1.0当量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加3,3-二甲基哌啶-4-醇(0.190g，1.477mmol，1.0当量)、K2CO3(0.611g，4.433mmol，3.0当量)和碘化四正丁基铵(0.054g，0.147mmol，0.1当量)。在120℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得212.1(0.220g，59.24％)，MS(ES):m/z 251.29[M+H]+。
合成化合物212.2.在氮气氛围下，向212.1(0.220g，0.875mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯212.2(0.180g，92.90％)。MS(ES):m/z 221.30[M+H]+。
合成化合物212.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加212.2(0.051g，0.232mmol，1.0当量)和K2CO3(0.096g，0.697mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，且经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得212.3(0.090g，62.98％)。MS(ES):m/z615.68[M+H]+。
合成化合物I-266.将化合物212.3(0.080g，0.129mmol，1.0当量)溶解于三氟乙酸(3mL)中且在60℃下搅拌3小时。反应完成后，减压去除三氟乙酸且另外添加MeOH(8mL)和碳酸钾(0.1g)。在室温下搅拌反应混合物1小时。减压去除甲醇且向反应混合物中添加水。用EtOAc萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其经急骤色谱法纯化获得I-266(0.035g，57.86％)。MS(ES):m/z 465.50[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.48(s,1H),8.80(s,1H),8.36(s,1H),8.00-7.99(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.07-7.04(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.40(s,2H),3.44-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,1H),3.18-3.15(m,1H),2.79-2.72(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.64-1.59(m,1H)。
实例213.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-267
通过手性分离化合物I-266制备化合物I-267。MS(ES):m/z 465.50[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.48(s,1H),8.79(s,1H),8.35(s,1H),8.00-7.99(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.06-7.04(d,1H),4.60-4.59(d,1H),4.40(s,2H),3.44-3.15(m,3H),2.78-2.73(m,1H),1.74-1.59(m,2H),1.25(m 1H),0.92和0.90(s,6H)。
实例214.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羟基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-268
通过手性分离化合物I-266制备化合物I-268。MS(ES):m/z 465.50[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):δ9.48(s,1H),8.80(s,1H),8.36(s,1H),8.00-7.99(d,1H),7.57(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.07-7.04(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.40(s,2H),3.44-3.15(m,3H),2.76-2.75(m,1H),1.70-1.69(m,2H),1.24(m,1H),0.92和0.90(s,6H)。
实例215.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-269
合成化合物215.1.向83.1(0.3g，1.477mmol，1.0当量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加哌啶-3-醇(0.149g，1.477mmol，1.0当量)、K2CO3(0.509g，3.694mmol，2.5当量)和碘化四正丁基铵(0.054g，0.147mmol，0.1当量)。在120℃下加热反应混合物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得215.1(0.23g，69.7％)，MS(ES):m/z223.23[M+H]+。
合成化合物215.2.在氮气氛围下，向215.1(0.230g，1.030mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液获得纯215.2(0.190g，95.43％)。MS(ES):m/z193.25[M+H]+。
合成化合物215.3.向73.4(0.250g，0.581mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加215.2(0.112g，0.581mmol，1.0当量)和K2CO3(0.240g，1.744mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.053g，0.058mmol，0.1当量)和Xantphos(0.067g，0.116mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用急骤色谱法纯化获得215.3(0.180g，52.79％)。MS(ES):m/z587.63[M+H]+。
合成化合物I-269.将化合物215.3(0.160g，0.272mmol，1.0当量)溶解于三氟乙酸(3ml)中且在60℃下搅拌3小时。反应完成后，减压去除三氟乙酸且向反应混合物中添加碳酸氢钠溶液。用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩。添加甲醇(8mL)和碳酸钾(0.1g)。在室温下搅拌反应混合物1小时。减压去除甲醇且向反应混合物中添加水。用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其使用管柱色谱法纯化获得I-269(0.070g，58.77％)。MS(ES):m/z 437.45[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.50(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),7.99-7.98(d,1H),7.59-7.53(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.09-7.06(d,1H),4.83-4.82(d,1H),4.40(s,2H),3.61-3.33(m,3H),2.69-2.54(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.53-1.50(m,1H),1.30-1.22(m,1H)。
实例216.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-270
通过手性分离化合物I-269制备化合物I-270。MS(ES):m/z 437.45[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.50(s,1H),8.84(s,1H),8.36(s,1H),8.03(d,1H),7.60-7.56(m,1H),7.48-7.45(dd,1H),7.28-7.24(t,2H),7.12-7.10(d,1H),4.42(s,3H),3.63-3.59(s,1H),3.55-3.47(m,1H),3.45-3.42(s,1H),2.74-2.69(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.32-1.23(m,1H)。
实例217.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-271
通过手性分离化合物I-269制备化合物I-271。MS(ES):m/z 437.45[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.49(s,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),7.99-7.98(d,1H),7.59-7.53(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.08-7.06(d,1H),4.81-4.80(d,1H),4.40(s,2H),3.60-3.30(m,3H),2.69-2.64(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.53-1.50(m,1H),1.28-1.23(m,1H)。
实例218.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,2-二甲基-5-氧代基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-272
合成化合物218.2.向氯化镍(2.291g，11.428mmol，2.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(0.717g，11.428mmol，2.0当量)且在室温下搅拌反应物30分钟。向上述反应混合物中逐滴添加4-甲基-4-硝基戊酸甲酯(1.0g，5.714mmol，1.0当量)且在室温下搅拌反应物16小时。反应完成后，减压去除溶剂且向反应混合物中添加水。用EtOAc萃取产物，合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得218.2(0.250g，38.70％)，MS(ES):m/z 113.16[M+H]+。
合成化合物218.3.向83.1(0.3g，1.477mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加218.2(0.17，1.48mmol，1.0当量)和Cs2CO3(1.445g，4.433mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.135g，0.147mmol，0.1当量)和Xantphos(0.170g，0.295mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得218.3(0.200g，57.53％)。MS(ES):m/z 235.24[M+H]+。
合成化合物218.4.在氮气氛围下，向218.3(0.200g，0.850mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气气体吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯218.4(0.150g，85.9％)，MS(ES):m/z 205.26[M+H]+。
合成化合物218.5.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加218.4(0.047g，0.232mmol，1.0当量)和K2CO3(0.096g，0.697mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得218.5(0.055g，32.39％)。MS(ES):m/z 598.65[M+H]+。
合成化合物I-272.将化合物218.5(0.055g，0.091mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-272(0.020g，48.43％)。MS(ES):m/z 449.46[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.87(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.11(s,1H),7.57(s,2H),7.27(s,3H),4.45(s,2H),1.99(s,2H),1.19(s 6H)。
实例219.合成4-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮，I-273
合成化合物219.2.在0℃下，向219.1(25.0g，409mmol，1.0当量)于MeOH(250mL)中的溶液中添加苯甲醛(43.43g，409mmol，1.0当量)和NaBH4(7.77g，204mmol，0.5当量)。在室温下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，减压去除溶剂，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得219.2(49.0g，79.2％)。MS(ES):m/z 151.21[M+H]+。
合成化合物219.3.在0℃下，向219.2(49.0g，324mmol，1.0当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加Et3N(49.1g，486mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌反应物15分钟。添加2-溴-2-甲基丙酰基溴(74.50g，324mmol，1.0当量)且在0℃下搅拌反应混合物20分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用CH2Cl2萃取产物。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯219.3(9.0g，9.25％)。MS(ES):m/z 300.20[M+H]+。
合成化合物219.4.在-78℃下，向219.3(4.0g，13.33mmol，1.0当量)于THF(90mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.492g，13.33mmol，1.0当量)。在-78℃下搅拌反应物20分钟。反应完成后，在-78℃下将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过制备型HPLC纯化获得219.4(0.810g，27.72％)。MS(ES):m/z219.28[M+H]+。
合成化合物219.5.向219.4(0.450g，2.052mmol，1.0当量)于甲苯(5mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸(1.231g，8.020mmol，4.0当量)且在210℃下在微波中加热反应混合物15分钟。反应完成后，用MeOH稀释反应混合物且添加聚合物支撑的碳酸铵直到中性pH。另外用MeOH/CH2Cl2稀释反应混合物。倾析有机层且减压蒸发获得粗产物，将其通过combiflash色谱法进一步纯化获得纯219.5(0.172g，64.89％)。MS(ES):m/z129.16[M+H]+。
合成化合物219.6.向5-溴-2-硝基吡啶(0.200g，9.900mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加219.5(0.127g，9.990mmol，1.0当量)和碳酸铯(0.643g，1.980mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.090g，0.099mmol，0.1当量)和Xantphos(0.114g，0.198mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物8小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯219.6(0.190g，76.76％)。MS(ES):m/z 251.24[M+H]+。
合成化合物219.7.在氮气氛围下，向219.6(0.190g，0.756mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g，悬浮于甲醇中)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得219.7(0.140g，83.67％)。MS(ES):m/z 221.26[M+H]+。
合成化合物219.8.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加219.7(0.051g，0.232mmol，1.1当量)和碳酸钾(0.064g，0.465mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯219.8(0.109g，76.28％)。MS(ES):m/z615.64[M+H]+。
合成化合物I-273.将化合物219.8(0.109g，0.177mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-273(0.051g，61.9％)。MS(ES):m/z 465.46[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.81(s,1H),8.93(s,1H),8.56(s,1H),8.35(d,1H),7.81-7.78(dd,1H),7.60-7.56(m,1H),7.29-7.23(m,3H),4.45(s,2H),3.96-3.94(t,2H),3.75-3.73(t,2H),1.41(s,6H)。
实例220.合成4-((5-(叔丁基(甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-274
合成化合物220.2.向220.1(0.375g，2.64mmol，1.0当量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加N,2-二甲基丙-2-胺(0.23，2.64mmol，1.0当量)和DIPEA(3.413g，26.108mmol，10.0当量)。接着在100℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯220.2(0.080g，14.49％)。MS(ES):m/z 209.25[M+H]+。
合成化合物220.2.在氮气氛围下，向220.1(0.080g，0.382mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯220.2(0.060g，87.54％)。MS(ES):m/z 179.27[M+H]+。
合成化合物220.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加220.2(0.045g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.580mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯220.3(0.070g，52.57％)。MS(ES):m/z573.64[M+H]+。
合成化合物I-274.将化合物120.3(0.070g，0.122mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过combiflash纯化获得I-274(0.022g，42.6％)。MS(ES):m/z 423.47[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.69(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),8.10(d,1H),7.60-7.55(m,2H),7.28-7.24(t,3H),7.10-7.08(d,1H),4.43(s,2H),2.66(s,3H),1.06(s,9H)。
实例221.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-275
合成化合物221.2.在-20℃下，在氩气氛围下，向叔丁基221.1(2.0g，10.03mmol，1.0当量)于Et2O(20ml)中的溶液中添加1M含MeMgBr的Et2O(1.196g，10.03mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入NH4Cl饱和溶液中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯221.2(1.3g，60.2％)。MS(ES):m/z 215.29[M+H]+。
合成化合物221.3.向221.2(1.3g，6.04mmol，1.0当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，减压蒸发溶剂获得纯221.3的TFA盐(0.650g，93.46％)。MS(ES):m/z 115.18[M+H]+。
合成化合物221.4.向对硝基苯甲酸(0.500g，3.62mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(2.06g，5.43mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。在室温下向反应混合物中另外添加4-甲基哌啶-4-醇(0.500g，4.34mmol，1.2当量)和DIPEA(1.402g，10.86mmol，3.0当量)且搅拌反应物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得221.4(0.270g，34.15％)。MS(ES):m/z 264.28[M+H]+。
合成化合物221.5.在氮气氛围下，向10％Pd/C(0.020g)于甲醇(5mL)中的悬浮液中添加含221.4(0.270g，1.021mmol，1.0当量)的MeOH(5ml)。氢气气体吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且用甲醇洗涤，减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯221.5(0.150g，62.66％)。MS(ES):m/z 234.30[M+H]+。
合成化合物221.6.向73.4(0.150g，0.348mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(7ml)中的溶液中添加221.5(0.098g，0.418mmol，1.2当量)和K2CO3(0.144g，1.046mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.031g，0.034mmol，0.1当量)和Xantphos(0.040g，0.069mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在100℃下加热反应物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯221.6(0.120g，54.82％)。MS(ES):m/z 628.68[M+H]+。
合成化合物I-275.将化合物221.6(0.120g，0.190mmol，1.0当量)溶解于TFA(3mL)中且在80℃下加热2小时。反应完成后，减压蒸发三氟乙酸，将反应混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-275(0.010g，10.95％)。MS(ES):m/z 478.50[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.15(s,1H),8.77(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.41(s,4H),7.24-7.19(m,3H),4.43-4.41(d,3H),1.48-1.45(m,3H),1.23(d,2H),1.14(s,2H)。
实例222.合成4-((5-(环丁基氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟-苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮I-276.
合成化合物222.1.向220.1(0.275g，1.936mmol，1.0当量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加环丁胺(0.165g，2.323mmol，1.2当量)和DIPEA(2.5g，19.4mmol，10当量)。在100℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用氯化铵溶液淬灭且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯222.1(0.3g，80.2％)。MS(ES):m/z 193.21[M+H]+。
合成化合物222.2.在氮气氛围下，向222.1(0.300g，1.552mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯222.2(0.250g，98.64％)。MS(ES):m/z 163.22[M+H]+。
合成化合物222.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的混合物中添加222.2(0.041g，0.255mmol，1.1当量)和碳酸钾(0.080g，0.579mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯222.3(0.095g，73.4％)。MS(ES):m/z557.60[M+H]+。
合成化合物I-276.将化合物222.3(0.095g，0.170mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-276(0.038g，54.7％)。MS(ES):m/z 407.42[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.35(s,1H),8.76(s,1H),8.18(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.26-7.21(t,2H),7.01-6.96(m,2H),5.95-5.93(d,1H),4.38(s,2H),3.85-3.79(m,1H),2.35-2.30(m 2H),1.84-1.64(m,4H)。
实例223.合成N-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,1-二氟甲烷磺酰胺，I-277
合成化合物223.2.在0℃下，向NaH(1.15g，28.75mmol，1.0当量)于THF(20ml)中的溶液中添加223.1(4.0g，28.75mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在室温下向反应混合物中添加含Boc酐(6.26g，28.75mmol，1.0当量)的THF(10mL)且搅拌反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且过滤固体产物，干燥获得纯223.2(4.4g，63.9％)。MS(ES):m/z 239.23[M+H]+。
合成化合物223.3.向10％Pd/C(0.010g)于甲醇(5ml)中的悬浮液中添加含223.2(0.500g，2.1mmol，1.0当量)的MeOH(5mL)。在室温下，悬浮液用氢气气体吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且用甲醇洗涤，且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得纯223.3(0.28g，64.0％)。MS(ES):m/z 209.25[M+H]+。
合成化合物223.4.向223.3(0.180g，0.865mmol，1.0当量)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加吡啶(0.2mL)且反应混合物冷却到0℃。向反应混合物中逐滴添加二氟甲烷磺酰氯(0.207g，1.384mmol，1.6当量)且在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，减压蒸发溶剂获得粗产物，将其经急骤色谱法纯化获得223.4(0.150g，53.93％)。MS(ES):m/z 323.31[M+H]+。
合成化合物223.5.向223.4(0.150g，0.463mmol，1.0当量)于CH2Cl2中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，减压蒸发溶剂获得纯223.5(0.050g，48.29％)。MS(ES):m/z 223.30[M+H]+。
合成化合物223.6.向73.4(0.200g，0.465mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加223.5(0.102g，0.4695mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.192g,1.395mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.042g，0.046mmol，0.1当量)和Xantphos(0.053g，0.093mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物3小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯223.6(0.078g，27.21％)。MS(ES):m/z 617.58[M+H]+。
合成化合物I-277.将化合物223.6(0.078g，0.126mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入冰水中，且用碳酸氢钠饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得I-277(0.023g，38.96％)。MS(ES):m/z 467.40[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.06(s,1H),9.80(s,1H),8.90(s,1H),8.50(s,H),8.19-8.18(d,1H),7.63-7.54(m,2H),7.28-7.22(m,3H),7.16-7.03(s,1H)4.44(s,2H)。
实例224.合成4-((5-(叔丁基氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟-苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-278
合成化合物224.1.向220.1(0.300g，2.11mmol，1.0当量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-胺(0.185g，2.533mmol，1.2当量)和DIPEA(2.72g，21.11mmol，10.0当量)。在100℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯224.1(0.225g，54.59％)。MS(ES):m/z 195.22[M+H]+。
合成化合物224.2.在氮气氛围下，向224.1(0.225g，1.152mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得224.2(0.190g，99.77％)。MS(ES):m/z 165.24[M+H]+。
合成化合物224.3.向74.3(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加224.2(0.042g，0.255mmol，1.1当量)和碳酸钾(0.080g，0.579mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得224.3(0.070g，53.89％)。MS(ES):m/z 559.62[M+H]+。
合成化合物I-278.将化合物224.3(0.070g，0.125mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤管柱色谱法纯化获得I-278(0.025g，48.8％)。MS(ES):m/z 409.44[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.39(s,1H),8.77(s,1H),8.21(s,1H),7.84(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.26-7.20(m,3H),6.98-6.96(d,1H),5.09(s,1H),4.39(s,2H),1.25(s,9H)。
实例225.合成4-((5-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-279
合成化合物225.1.向220.1(0.150g，1.056mmol，1.0当量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(0.104g，1.056mmol，1.0当量)和DIPEA(1.36g，10.56mmol，10.0当量)。在100℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，混合物用NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯225.1(0.15g，65.1％)。MS(ES):m/z 221.22[M+H]+。
合成化合物225.2.在氮气氛围下，将225.1(0.152g，0.687mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液添加到10％Pd/C(0.010g，悬浮于甲醇中)中。将其用氢气吹扫1小时。反应混合物经硅藻土过滤且减压浓缩所获得的滤液且通过急骤色谱法纯化获得225.2(0.110g，84.83％)。MS(ES):m/z 191.23[M+H]+。
合成化合物I-279.向87.3(0.225g，0.692mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加225.2(0.132g，0.692mmol，1.0当量)和碳酸铯(0.674g，2.076mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.063g，0.069mmol，0.1当量)和X-phos预催化剂(0.065g，0.138mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物3小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-279(0.012g，3.9％)。MS(ES):m/z 435.43[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.48(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),7.75(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.28-7.23(t,2H),7.13-7.07(s,2H),4.40(s,2H),4.27-4.25(s,2H),4.14-4.12(s,2H),3.63-3.60(d,2H),2.69-2.67(m,1H),1.82-1.80(d,1H)。
实例226.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-280
合成化合物226.1.在0℃下，向206.2(1.0g，7.246mmol，1.0当量)于THF(12ml)中的溶液中添加HATU(4.13g，10.86mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌反应物45分钟。在0℃下向反应混合物中添加吗啉(0.756g，8.695mmol，1.2当量)和DIPEA(2.804g，21.73mmol，3.0当量)且在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯226.1(0.40g，26.7％)。MS(ES):m/z 207.23[M+H]+。
合成化合物226.2.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加226.1(0.052g，0.255mmol，1.1当量)和K2CO3(0.080g，0.581mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在110℃下加热反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯226.2(0.07g，50.1％)。MS(ES):m/z 601.61[M+H]+。
合成化合物I-280.将化合物226.2(0.070g，0.116mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入冰水中，用碳酸氢盐饱和溶液碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗物质。通过管柱色谱法纯化粗产物获得I-280(0.044g，83.8％)。MS(ES):m/z 451.43[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.25(s,1H),8.78(s,1H),8.62-8.61(d,1H),7.95-7.92(dd,1H),7.66-7.63(d,1H),7.56-7.50(m,1H),7.23-7.19(m,3H),4.42(s,2H),3.65-3.56(m,8H)。
实例227.合成3-氟-2-(4-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈，I-281
合成化合物I-281.向204.5(0.065g，0.195mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加116.2(0.035g，0.195mmol，1.0当量)和Cs2CO3(0.127g，0.391mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.017g，0.019mmol，0.1当量)和X-Phos(0.018g，0.039mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物30分钟。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。通过急骤色谱法纯化粗产物获得I-281(0.009g，10.7％)。MS(ES):m/z 430.44[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.58(s,1H),8.86(s,1H),8.49(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.89-7.87(dd,1H),7.80-7.71(m,2H),7.49-7.46(dd,1H),7.16-7.14(d,1H),4.43(s,2H),3.74-3.72(t,4H),3.11-3.09(t,4H)。
实例228.合成6-((2-(2-氰基-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基烟酰胺，I-282
合成化合物I-282.向204.5(0.065g，0.195mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加206.3(0.032g，0.195mmol，1.0当量)和Cs2CO3(0.127g，0.39mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.017g，0.019mmol，0.1当量)和X-Phos(0.018g，0.039mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物30分钟。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱和制备型HPLC纯化获得I-282(0.01g，12.3％)。MS(ES):m/z 416.42[M+H]+；1NMR(DMSO-d6,400MHz):10.02(s,1H),9.02(s,1H),8.81-8.78(m,2H),8.51-8.49(t,1H),8.18-8.15(dd,1H),7.91-7.89(d,1H),7.83-7.75(m,2H),7.30-7.28(d,1H),4.48(s,2H),3.28-3.25(q,2H),1.14-1.10(t,3H)。
实例229.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-283
合成化合物229.1.在0℃下，向206.2(0.1g，0.729mmol，1.0当量)于DMF(2ml)中的溶液的添加HATU(0.33g，0.88mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌反应物30分钟。在室温下搅拌反应物10分钟。在0℃下，向反应混合物中另外添加4,4-二氟哌啶(0.172g，1.094mmol，1.5当量)和DIPEA(0.188g，1.459mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯229.1(0.13g，74.2％)。MS(ES):m/z 240.25[M+H]+。
合成化合物229.2.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加229.1(0.06g，0.255mmol，1.1当量)和碳酸钾(0.080g，0.581mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过急骤色谱法纯化获得229.2(0.103，69.9％)。MS(ES):m/z634.63[M+H]+。
合成化合物I-283.将化合物229.2(0.103g，0.162mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。通过管柱色谱法纯化粗产物获得I-283(0.05g，63.6％)。MS(ES):m/z 484.45[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.17(s,1H),8.76(s,1H),7.56-7.42(m,5H),7.23-7.19(m,3H),4.41(s,2H),3.60(m,4H),2.07-2.00(m,4H)。
实例230.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,2-二甲基-6-氧代基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-284
合成化合物230.2.经10分钟的时段，向230.1(4.0g，35.71mmol，1.0当量)于甲酸(30mL)中的溶液中添加羟基胺-O-磺酸(6.05g，53.57mmol，1.5当量)。在100℃下加热反应混合物5小时。反应完成后，在45℃下减压浓缩混合物去除过量甲酸且将残余物倒入碎冰中，通过4M NaOH溶液中和且接着用CH2Cl2(100mL×5)萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。通过管柱色谱法纯化粗产物获得230.2(0.65g，14.3％)。MS(ES):m/z 127.19[M+H]+。
合成化合物230.4.向83.1(0.240g，1.182mmol，1.0当量)于甲苯(5mL)中的混合物中添加230.2(0.165g，1.3mmol，1.1当量)和Cs2CO3(0.768g，2.364mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd(OAc)2(0.026g，0.118mmol，0.1当量)和Xantphos(0.136g，0.236mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在120℃下加热反应物4小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得230.4(0.04g，13.6％)。MS(ES):m/z 249.27[M+H]+。
合成化合物230.5.向Pd/C(0.02g)于MeOH(3mL)中的悬浮液中添加含230.4(0.04g，0.16mmol，1.0当量)的甲醇(2mL)。反应物用H2气体吹扫5小时。反应完成后，混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤且减压浓缩滤液获得纯230.5(0.017g，48.31％)。MS(ES):m/z219.29[M+H]+。
合成化合物230.6.向73.4(0.030g，0.069mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中添加230.5(0.015g，0.07mmol，1.0当量)和K2CO3(0.019g，0.14mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.006g，0.006mmol，0.1当量)和Xantphos(0.008g，0.013mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在110℃下加热反应物15小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯230.6(0.033g，77.23％)。MS(ES):m/z 613.67[M+H]+。
合成化合物I-284.将化合物230.6(0.033g，0.053mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室温下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯I-284(0.012g，48.2％)。MS(ES):m/z 463.49[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.84(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.60-7.56(m,1H),7.52-7.49(dd,1H),7.28-7.21(m,3H),4.45(s,2H),2.37(s,2H),1.84(d,4H),1.15(s,6H)。
实例231.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-285
合成化合物231.2.在0℃下，向(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉(0.098g，0.648mmol，1.0当量)于无水THF中的溶液中添加K2CO3(0.179g，1.29mmol，2.0当量)和231.1(0.120g，0.648mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入碎冰中，通过NaHCO3溶液中和且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过正己烷湿磨纯化获得纯231.2(0.130g，76.07％)。MS(ES):m/z 264.28[M+H]+。
合成化合物231.3.向Pd/C(0.025g)于甲醇(3mL)中的悬浮液中添加含231.2(0.130g，0.491mmol，1.0当量)的MeOH(2mL)。用H2气体吹扫悬浮液2小时。反应完成后，混合物经硅藻土过滤，且用MeOH洗涤。减压浓缩滤液获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得231.3(0.09g，78.1％)。MS(ES):m/z 234.3[M+H]+。
合成化合物231.4.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加231.3(0.054g，0.232mmol，1.0当量)和K2CO3(0.064g，0.465mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，0.1当量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得纯231.4(0.092g，63.05％)。MS(ES):m/z 628.68[M+H]+。
合成化合物I-285.将化合物231.2(0.092g，0.146mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-285(0.040g，57.1％)。MS(ES):m/z 478.50[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.21(s,1H),8.79(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.44-7.42(d,2H),7.24-7.20(t,3H),4.41(s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.40-3.36(m,2H),1.13-1.11(s,6H)。
实例232.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基-4-氟烟酰胺，I-286
合成化合物232.2.在氮气氛围下，在-70℃下，向232.1(0.1g，0.523mmol，1.0当量)于无水THF(5mL)中的溶液中逐份添加正丁基锂(0.1g，1.570mmol，3.0当量)。在-70℃下搅拌反应混合物30分钟。在-70℃下添加干燥二氧化碳且在-70℃下搅拌反应混合物1小时。接着在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中，通过2N HCl溶液淬灭，接着用EtOAc萃取有机杂质。合并水层且减压浓缩获得粗产物232.2(0.080g，97.9％)。MS(ES):m/z 156.12[M+H]+。粗物质未经任何纯化直接用于下一步骤。
合成化合物232.3.在0℃下，向232.2(0.08g，0.512mmol，1.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(0.389g，1.025mmol，2.0当量)。在0℃下搅拌反应物15分钟。在室温下，向反应混合物中另外添加乙胺(THF中2M)(0.034g，0.769mmol，1.5当量)和DIPEA(0.330g，2.564mmol，5.0当量)。在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗物质。通过管柱色谱法纯化粗产物获得232.3(0.02g，21.31％)。MS(ES):m/z 183.19[M+H]+。
合成化合物232.4.向73.4(0.045g，0.104mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中添加232.3(0.019g，0.104mmol，1.0当量)和K2CO3(0.028g，0.209mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.009g，0.010mmol，0.1当量)和Xantphos(0.012g，0.020mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。接着在100℃下加热反应物5小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗物质。通过管柱色谱法纯化粗产物获得纯232.4(0.044g，72.94％)。MS(ES):m/z 577.56[M+H]+。
合成化合物I-286.将化合物232.4(0.044g，0.076mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室温下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且，饱和NaHCO3碱化且用EtOAc萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过用Et2O湿磨纯化获得纯I-286(0.022g，67.6％)。MS(ES):m/z 427.39[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz):8.84(s,1H),8.69-8.65(dd,1H),7.58-7.54(m,1H),7.19-7.15(m,2H),7.04-7.00(dd,1H),4.52(s,2H),3.45-3.40(q,2H),1.26-1.22(m,3H)。
实例233.合成3-氟-2-(4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈，I-287
合成化合物233.2.向233.1(0.011g，0.025mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(0.5mL)中的混合物中添加177.1(0.005g，0.025mmol，1.0当量)和K2CO3(0.007g，0.051mmol，2.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.002g，0.002mmol，0.1当量)和X-Phos(0.003g，0.005mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得233.2(0.010g，70.47％)。MS(ES):m/z 557.58[M+H]+。
合成化合物I-287.向反应混合物中添加溶解于CH2Cl2(0.5mL)和TFA(0.5mL)中的化合物233.2(0.010g，0.017mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应物30分钟。完成后，将反应混合物倒入水中，用NaHCO3饱和溶液中和且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗物质。通过用己烷湿磨纯化粗产物获得纯I-287(0.004g，48.8％)。MS(ES):m/z457.47[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz):7.76-7.74(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.58-7.50(m,4H),7.32(s,1H),4.64(s,4H),4.51(s,2H),3.73-3.69(m,4H)。
实例234.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羟基-2,6-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-288
合成化合物234.1.向220.1(0.5g，3.518mmol，1.0当量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2,6-二甲基哌啶-4-醇(0.5g，3.870mmol，1.1当量)和DIPEA(4.54g，35.18mmol，10.0当量)。在120℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗物质。通过combi flash纯化粗产物获得纯234.1(0.05g，5.65％)。MS(ES):m/z 251.29[M+H]+。
合成化合物234.2.在氮气下，向10％Pd/C(0.010g)于甲醇(1.5mL)中的悬浮液中添加234.1(0.05g，0.198mmol，1.0当量)于MeOH(1mL)中的溶液。反应物用H2气体吹扫1小时。反应完成后，混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤且减压浓缩所获得的滤液获得纯234.2(0.033g，74.9％)。MS(ES):m/z 221.30[M+H]+。
合成化合物234.3.向73.4(0.058g，0.134mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加234.2(0.029g，0.134mmol，1.0当量)、Xantphos(0.015g，0.026mmol，0.2当量)和K2CO3(0.046g，0.337mmol，2.5当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.012g，0.013mmol，0.1当量)，且再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗物质。通过管柱色谱法纯化粗产物获得234.3(0.043g，51.88％)。MS(ES):m/z 615.68[M+H]+。
合成化合物I-288.将化合物234.3(0.043g，0.069mmol，1.0当量)溶解于TFA(2mL)中且在70℃下加热反应物1小时。反应完成后，浓缩混合物。向混合物中添加10％MeOH/CH2Cl2。有机层用NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-288(0.02g，61.52％)。MS(ES):m/z 465.50[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.64(s,1H),8.84(s,1H),8.46(s,1H),8.02-8.01(d,1H),7.61-7.55(dd,1H),7.47-7.44(d,1H),7.28-7.24(t,2H),7.13-7.08(t,1H),4.59-4.56(d,1H),4.42(s,2H),3.80(s,1H),3.56(m,1H),3.43(m,1H),1.95-1.50(m,4H),0.90-0.82(d,6H)。
实例235.合成3-溴-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-289
合成化合物I-289.向I-171(0.250g，0.709mmol，1.0当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(0.13g，0.71mmol，1.0当量)且在室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用CH2Cl2萃取产物。合并有机层，用NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗物质，将其通过制备型HPLC纯化获得I-289(0.050g，14.05％)。MS(ES):m/z 502.32[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.75(s,1H),8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.29-7.25(m,3H),4.44(s,2H),3.74-3.72(t,4H),2.95-2.93(t,1H)。
实例236.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(N吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲腈，I-290
合成化合物I-290.向I-289(0.045g，0.089mmol，1.0当量)于DMF(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加氰化锌(0.006g，0.053mmol，0.6当量)和锌粉(0.0005g，0.008mmol，0.1当量)。反应混合物在氩气下脱气30分钟。向混合物中添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁(0.009g，0.017mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(0.008g，0.008mmol，0.1当量)且在150℃下在微波中加热反应物1小时。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压蒸发获得粗物质。通过管柱色谱法纯化粗产物获得I-290(0.030g，74.69％)。MS(ES):m/z 448.32[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.82(s,1H),8.93(s,1H),8.40(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.30-7.26(m,2H),4.45(s,2H),3.76-3.74(t,4H),3.14-3.12(t,4H)。
实例237.合成2-(2-氟苯基)-4-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮I-291
合成化合物237.2.在氮气下，在-72℃下，向237.1(5.0g，28.57mmol，1.0当量)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(12mL，29.99mmol，1.05当量)。在相同温度下搅拌反应物40分钟。在氮气下，在-72℃下，向反应混合物中逐滴添加溶解于THF(25mL)中的氯化三丁基锡(9.7g，29.99mmol，1.05当量)，且在相同温度下搅拌反应混合物15分钟。使反应混合物在30分钟内升温到-15℃。反应混合物用NH4Cl溶液淬灭且用Et2O萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩获得粗产物237.2(10g，90.9％)，其未经任何纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.45-7.39(m,1H),7.39-7.31(m1H),7.18-7.10(m,1H),7.10-6.96(m,1H),1.55-1.45(m,4H),1.4-1.29(m,8H),1.18-1.10(m,3H),0.98-0.89(m,12H)。
合成化合物237.3.向1.5(3.0g，13.6mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加化合物237.2(7.8g，20.45mmol，1.5当量)且氩气吹扫15分钟。向反应混合物中添加氯化1,1'-双(三苯膦基)钯(II)(0.95g，1.363mmol，0.1当量)且反应混合物用氩气吹扫5分钟。向混合物中添加碘化亚铜(0.51g，2.727mmol，0.2当量)且反应物另外用氩气吹扫5分钟。在120℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，接着经硅藻土过滤。减压浓缩滤液，获得粗物质。通过急骤色谱法纯化粗产物获得237.3(2.0g，52.6％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):7.95(dt,1H),7.85(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.40-7.35(m,2H),3.96(s,3H),2.56(s,3H)。
合成化合物237.4.向237.3(2.0g，6.72mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加SeO2(1.49g，13.43mmol，2.0当量)。在180℃下，在微波中照射反应物25分钟。反应完成后，将混合物冷却到室温，接着经硅藻土过滤。硅藻土床用EtOAc洗涤且减压浓缩所获得的滤液获得粗产物237.4(2.0g，95.24％)。LCMS(ES):m/z 294.09[M+H]+。
合成化合物237.5.向237.4(2.0g，6.809mmol，1.0当量)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.91g，5.44mmol，0.8当量)。在氮气氛围下，在室温下搅拌反应混合物45分钟。在氮气氛围下，在0-5℃下，经45分钟向反应混合物中分部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.16g，10.2mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用碳酸氢盐饱和溶液淬灭且用CH2Cl2萃取。用水洗涤有机层。合并有机萃取物，用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物。通过急骤色谱法纯化粗产物获得237.5(0.6g，21.3％)。LCMS(ES):m/z 413.27[M+H]+。
合成化合物237.6.向240.5(0.110g，0.266mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加116.2(0.047g，0.266mmol，1.0当量)和K2CO3(0.11g，0.799mmol，3.0当量)。反应混合物在氩气氛围下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.024g，0.026mmol，0.1当量)和Xantphos(0.03g，0.05mmol，0.2当量)，且再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应物2小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取产物。合并有机萃取物，用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗物质。通过combiflash纯化粗产物获得237.6(0.09g，60.8％)。LCMS(ES):m/z 556.49[M+H]+。
合成化合物I-291.将化合物237.6(0.09g，0.16mmol，1.0当量)溶解于HBr/HOAc(4mL，HBr于乙酸中的33％溶液)中且在室温下搅拌反应物2.5小时。将反应混合物倒入冰冷的水上，用NaHCO3中和且用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥且减压浓缩获得粗产物，将其通过管柱色谱法纯化获得I-291(0.035g，53.4％)。MS(ES):m/z406.40[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz):9.32(s,1H),8.77(d,1H),8.07(d,1H),7.90(dt,1H),7.43-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.96(d,1H),6.17(s,1H),4.52(s,2H),3.90(t,4H),3.16(t,4H)。
实例238.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((3-氟-4-甲基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮I-292.
合成化合物238.1.在室温下，向57.4(0.125g，0.290mmol，1.0当量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加3-氟-4-甲基苯胺(0.036g，0.290mmol，1.0当量)和DIPEA(0.14mL，0.870mmol，3.0当量)。在90℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中且使用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过管柱色谱法纯化粗产物获得238.1(0.063g，41.81％)。MS(ES):m/z 520.5[M+H]+。
合成化合物I-292.在70℃下加热238.1(0.063g，0.121mmol，1当量)于三氟乙酸(6ml)中的溶液8小时。反应完成后，将混合物倒入冷水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。减压去除溶剂且纯化所得粗产物获得I-292(0.023g，51.3％)。MS(ES):m/z 370.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),8.91(s,1H),7.77-7.73(dd,1H),7.64-7.59(m,1H),7.41-7.39(d,1H),7.30-7.22(m,3H),4.48(s,2H),2.18(s,3H)。
实例239：Tyk2和JAK2放射性激酶分析法
在反应缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3PO4、2mM DTT、1％DMSO)中制备肽底物[KKSRGDYMTMQIG](20μM)。添加TYK2(英杰(Invitrogen))激酶，接着添加含化合物的DMSO。添加33PATP，于10μM下，于ATP中起始反应。在室温下培育激酶反应物120分钟且将反应物在P81离子交换纸(沃特曼(Whatman)3698-915号)上点样，接着在0.75％磷酸中充分洗涤，接着读取放射性计数。对于JAK2(英杰)激酶分析法，在与TYK2相同的反应中使用肽底物聚[Glu:Tyr](4:1)0.2mg/ml。
实例240：Tyk2和JAK2卡立珀(Caliper)分析法
卡立珀仪器采用芯片外迁移率变动分析法，使用微流体技术来检测来自激酶分析法的磷酸化肽底物。所述分析法在等同ATP Km的ATP浓度下，和在1mM ATP下进行。化合物在DMSO中连续稀释，接着在分析缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5、0.01％Brij-35、0.01％特里同(Triton)、0.5mM EGTA)中进一步稀释。首先向各孔中添加5μl经稀释化合物，接着向各孔中添加10μl酶混合物，接着添加10μL底物混合物(10mM MgCl2中的肽和ATP)以起始反应。在28℃下培育反应25分钟，接着添加25μl停止缓冲液(100mM HEPES、0.015％Brij-35、50mMEDTA)，接着使用卡立珀仪器读数。1nM最终浓度的JAK2和9.75nM的TYK2来自卡尔纳(Carna)，且所用底物分别为20和16μM的ATP。JAK2分析法使用肽22且TYK2使用肽30(卡立珀)，各3μM。
表2显示所选本发明化合物在Tyk2和JAK2活性抑制分析法中的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。活性表示为“A”的化合物提供Ki≤0.01μM；活性表示为“B”的化合物提供0.01-0.1μM的Ki；活性表示为“C”的化合物提供0.1-1.0μM的Ki；且活性表示为“D”的化合物提供Ki≥1.0μM。
表2.Tyk2和JAK2活性抑制数据
尽管已描述多个本发明实施例，但显而易知，可改变基础实例以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应由随附申请专利范围而非以实例方式表示的特定实施例来界定。
实例241.人类PBMC中IL-12诱导的pSTAT4.人类PBMC从白血球层分离且根据需要冷冻储存用于分析。将用于分析的细胞解冻且再悬浮于含有血清的完全培养基中，接着将细胞稀释到1.67E6个细胞/毫升，使得每孔120μl为200,000个细胞。向各孔中添加所要浓度的15μl化合物或DMSO，且在37℃下培育1小时。在使用所制备的细胞溶解产物分析pSTAT4和总STAT4之前30分钟添加15μl刺激物(最终浓度为1.7ng/mL IL-12)，且根据制造商方案通过MSD试剂分析。分析中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
实例242.人类PBMC中的GM-CSF诱导的pSTAT5.制备细胞用于如上文程序中的分析且在使用所制备的细胞溶解产物分析pSTAT5和总STAT5之前20分钟添加15μl GM-CSF(最终浓度5ng/mL)，且根据制造商方案通过MSD试剂分析。分析中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
表3显示所选本发明化合物在人类PBMC中的IL-12诱导的pSTAT4和GM-CSF诱导的pSTAT5抑制分析法中的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。活性表示为“A”的化合物提供EC50≤2μM；活性表示为“B”的化合物提供2-20μM的EC50；且活性表示为“C”的化合物提供EC50＞20mM。
表3：细胞活性数据
实例243.血清中IL-12/IL-18诱导的IFNγ的急性小鼠模型-C57BL/6小鼠PO或SC给予不同剂量的测试化合物或媒剂(每组n＝9或10)，接着30分钟后，IP注射10ng IL-12和1μg IL-18。IL-12/IL-18注射三小时后，将小鼠放血且分离血清。使用CBA分析测定血清中的细胞因子浓度。
本发明的某些化合物活体内抑制约50％IL-12/IL-18诱导的IFNγ产量。30mg/kgSC有效剂量的化合物I-80在大鼠中活体内抑制IL-12/IL-18诱导的IFNγ产量。
实例244.离体小鼠IL-12诱导的IFNγ研究给予C57/BL6小鼠10mL/kg体积的单次口服剂量的媒剂或不同剂量的化合物。给药后30分钟到1小时，对动物实施安乐死且将血液经腔静脉收集到肝素钠血液收集管中且倒转若干次。接着将血液涂铺到抗CD3涂布的板上且在37℃下，在具有5％CO2的含湿气培育箱中用2ng/ml含小鼠IL-12的RPMI培养基刺激24小时。培育结束时，在260g下离心血液5分钟以收集清液层。根据制造商说明(美索斯卡莱发现公司(Meso Scale Discovery))使用小鼠IFNγMSD套组测定清液层中的IFNγ浓度。收集血液时，收集血浆用于通过LC-MS/MS分析药物含量。
某些本发明化合物在离体小鼠模型中抑制IL-12诱导的IFNγ产量。剂量≤10mg/kg的化合物I-136、I-165和I-195显著抑制IL-12诱导的IFNγ产量。
实例245.T-ALL细胞增殖分析在具有10％胎牛血清和青霉素(penicillin)/链霉素(streptomycin)的RPMI-1640培养基中培养T-ALL细胞系KOPT-K1、HPB-ALL、DND-41、PEER和CCRF-CEM。以每孔1×104个细胞将细胞一式三份地涂铺于96孔板中。在相同培养基中培养T-ALL细胞系DU.528、LOUCY和SUP-T13且以每孔1.5×104个细胞的密度涂铺。细胞用DMSO或不同浓度的各本发明化合物处理。通过CellTiter-Glo发光细胞活力分析法(普洛麦格(Promega))评定72小时暴露于药物的细胞活力。向孔中添加CellTiter-Glo试剂且培育10分钟。接着使用96孔板发光读取器测量发光。通过使用DMSO处理的样品作为100％来计算细胞活力。使用绘制医学图表(GraphPad Prism)软件通过非线性回归计算IC50值。T-ALL细胞增殖分析法的结果显示于图1和图2中。

Claims (40)

1.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
X和Y中的每一个独立地为＝C(R6)-或＝N-，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R6)-；
环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R7的实例取代；
R1和R1'中的每一个独立地为氢或C1-6脂族基；
各R2独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；
R3为选自以下各者的基团：C1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R3经n个R8的实例取代；
R4为氢或C1-6脂族基；
R5为选自以下各者的基团：氢；-R2；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)S(O)2R；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代；
其限制条件为当R3不为苯基时，R5不为氢或当L1为共价键时不为未经取代的烷基；
R6的各实例独立地为C1-6脂族基；
R7的各实例独立地为C1-6脂族基、卤素或-OR；
R8的各实例独立地为C1-6脂族基、卤素、CF3或-C(O)NR2；
R9的各实例独立地为氧代基、C1-6羟基脂族基、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
L1为共价键或C1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0到4；
n为0到4；
p为0到6；以及
各R独立地为氢或选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与介于其间的原子结合在一起形成4元到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，其除了所述氮之外另具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
2.一种式IV-a或IV-b化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中
环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R7的实例取代；
各R2独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；
R3为选自以下各者的基团：C1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中
R3经n个R8的实例取代；
R4为氢或C1-6脂族基；
R5为选自以下各者的基团：氢；-R2；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)S(O)2R；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代；
其限制条件为当R3不为苯基时，R5不为氢或当L1为共价键时不为未经取代的烷基；
R6的各实例独立地为H；
R7的各实例独立地为C1-6脂族基、卤素或-OR；
R8的各实例独立地为C1-6脂族基、卤素或-C(O)NR2；
R9的各实例独立地为氧代基、C1-6羟基脂族基、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
L1为共价键或C1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0到4；
n为0到4；
p为0到6；以及
各R独立地为氢或选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与介于其间的原子结合在一起形成4元到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，其除了所述氮之外另具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III-a、III-b或III-c中的一者：
或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡唑-4-基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有式V-a、V-b、V-c或V-d中的一者：
或其医药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中L1为-CH2C(O)-、-C(O)-或共价键。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中L1为-CH2C(O)-或-C(O)-。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中L1为共价键。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R5为吡咯烷基或哌啶基，且R9的一个实例为氧代基，从而形成式VII-a或VII-b的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中p为0到2。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为苯基、吡咯烷基或哌啶基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其具有式VIII-a：
或其医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1到3。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个R8为卤素或CF3。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为吡咯烷基或哌啶基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有式VIII-b-i或VIII-c-i中的一者：
或其医药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个R8为C1-6烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1'都为氢。
18.一种化合物，其中所述化合物选自如下所描绘的那些化合物或其医药学上可接受的盐：
19.一种医药组合物，其包含根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
20.一种体外抑制生物样品中的TYK2的方法，其包含使所述样品与根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐接触。
21.一种根据权利要求19所述的医药组合物在制备药物的用途，所述药物用于治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病况。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述病症选自自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述病症为自体免疫病症。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述自体免疫病症选自1型糖尿病、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、牛皮癣和发炎性肠病。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述病症为发炎性病症。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述发炎性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣和发炎性肠病。
27.根据权利要求22所述的用途，其中所述病症为增生性病症。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述增生性病症为血液科癌症。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述增生性病症为白血病。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述白血病为T细胞白血病。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述T细胞白血病为T细胞急性淋巴母细胞白血病T-ALL。
32.根据权利要求27所述的用途，其中所述增生性病症与TYK2中的一或多种活化突变相关。
33.根据权利要求22所述的用途，其中所述病症与移植相关。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。
35.根据权利要求22所述的用途，其中所述病症为内分泌病症。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述内分泌病症为多囊性卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病。
37.根据权利要求22所述的用途，其中所述病症为神经病症。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述神经病症为阿兹海默氏病。
39.根据权利要求21所述的用途，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。
40.根据权利要求26所述的用途，其中所述发炎性肠病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
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