BR112016019881B1

BR112016019881B1 - Compostos inibidores de tyk2, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, usos dos mesmos e método de inibir tyk2 em uma amostra biológica

Info

Publication number: BR112016019881B1
Application number: BR112016019881-6A
Authority: BR
Inventors: Craig E. Masse; Jeremy Robert Greenwood; Donna L. Romero; Geraldine C. Harriman; Ronald T. Wester; Mee Shelley; Joshua Jahmil Kennedysmith; Markus DAHLGREN
Original assignee: Nimbus Lakshmi, Inc
Priority date: 2014-02-28
Filing date: 2015-02-27
Publication date: 2023-06-20

Abstract

INIBIDORES DE TYK2 E USOS DOS MESMOS. A presente invenção fornece compostos, composições dos mesmos, e métodos de usar os mesmos para a inibição de TYK2, e o tratamento de transtornos mediados por TYK2.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a compostos e métodos úteis para inibir tirosina-proteína cinase não receptora 2 ("TYK2"), da mesma forma conhecido como Tirosina cinase 2. A invenção da mesma forma fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção e métodos de usar as referidas composições no tratamento de vários transtornos.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[002] A procura por novos agentes terapêuticos foi grandemente ajudada nos recentes anos por um melhor entendimento da estrutura de enzimas e outras biomoléculas associadas com doenças. Uma classe importante de enzimas que foram o assunto de extensos estudos é a família da roteína cinase.

[003] Proteína cinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula. Pensa-se que as proteína cinases tem evoluído de um gene ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas cinases contem um domínio catalítico de 250-300 aminoácidos similares. As cinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína-tirosina, proteína- serina/treonina, lipídios, etc.).

[004] Em geral, as proteína cinases medeiam a sinalização intracelular realizando-se uma transferência de fosforila de um trifosfato de nucleosídeo para um aceptor de proteína que está envolvido em uma série de reação de sinalização. Estes eventos de fosforilação agem como interruptores de alimentação moleculares que podem modular ou regular a função biológica da proteína-alvo. Estes eventos de fosfo rilação são finalmente ativados com respeito a uma variedade de estí-mulos extracelulares e outros. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse químico e ambientais (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxinas bacterianas e H2O2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-1), interleucina-8 (IL- 8), e fator de necrose de tumor α (TNF-α)), e fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulador de colônia de granulócito/macrófago (GM-CSF), e fator de crescimento de fibroblasto (FGF)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas ao crescimento da célula, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo de glicose, controle da síntese de proteína, e regulamento do ciclo celular.

[005] Muitas doenças estão associadas com respostas celulares anormais ativadas por eventos mediados por cinase. Estas doenças incluem, porém, não estão limitadas a doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neuro-lógicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, aler-gias e asma, doença de Alzheimer e doenças relacionadas ao hormônio. Consequentemente, permanece uma necessidade quanto a encontrar inibidores de proteína cinase úteis como agentes terapêuticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] Foi agora constatado que os compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são efica- zeseficazes como inibidores de TYK2 cinase. Tais compostos têm a formula geral I:

[007] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada variável é como definido e descrito aqui.

[008] Compostos da presente invenção, e composições farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para tratar uma varie-dade de doenças, transtornos ou condições, associados com o regu-lamento das séries de reação de sinalização implicando as TYK2 cina- ses. Tais doenças, transtornos ou condições incluem aqueles descritos aqui.

[009] Compostos fornecidos por esta invenção são da mesma forma úteis para o estudo de enzimas TYK2 em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo das séries de reação de transdução de sinal intracelulares que ocorrem nos tecidos corporais; e a avaliação comparativa de novos inibidores de TYK2 ou outros reguladores de cina- ses, séries de reação de sinalização, e níveis de citocina in vitro ou in vivo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0010] Figura 1 descreve resultados de um ensaio de inibição de proliferação de célula T-ALL usando o composto I-136.

[0011] Figura 2 descreve resultados de um ensaio de inibição de proliferação de célula T-ALL usando o composto I-165

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES 1. Descrição Geral de Certas Modalidades da Invenção:

[0012] Compostos da presente invenção, e composições dos mesmos, são úteis como inibidores de TYK2 proteína cinase.

[0013] A bolsa de ligação de TYK2 contém uma pluralidade de sítios de hidratação, cada dos quais está ocupado por uma única molécula de água. Cada uma destas moléculas de água tem uma taxa de estabilidade associada com isto. Quando aqui usado, o termo "taxa de estabilidade" refere-se a um cálculo numérico que incorpora a entalpia, entropia, e valores de energia livre associados com cada molécula de água. Esta taxa de estabilidade permite uma determinação mensurável da estabilidade relativa das moléculas de água que ocupam os sítios de hidratação na bolsa de ligação de TYK2.

[0014] Moléculas de água que ocupam os sítios de hidratação na bolsa de ligação de TYK2 tendo uma taxa de estabilidade de >2,5 kcal/mol são referidas aqui como "águas instáveis".

[0015] Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, acredita-se que o deslocamento ou rompimento de uma molécula de água instável (isto é, uma molécula de água tendo uma taxa de estabilidade >2,5 kcal/mol), ou substituição de uma água estável (isto é, uma molécula de água tendo uma taxa de estabilidade de < 1 kcal/mol), por um inibidor resulta na ligação mais apertada desse inibidor. Adequadamente, os inibidores projetados para deslocar uma ou mais moléculas de água instáveis (isto é, aquelas moléculas de água instáveis não deslocadas por qualquer inibidor conhecido) serão um aglutinante mais apertada e, portanto, inibidor mais potente em comparação a um inibidor que não desloca as moléculas de água instáveis.

[0016] Foi surpreendentemente constatado que compostos fornecidos deslocam ou rompem uma ou mais moléculas de água instáveis. Em algumas modalidades, um composto fornecido desloca ou rompe pelo menos duas moléculas de água instáveis.

[0017] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:

[0018] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0019] cada dentre X e Y é independentemente =C(R6)-or =N-, contanto que X e Y não sejam simultaneamente =C(R6)-;

[0020] Anel A é fenila; anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-6 membros; em que o Anel A é substituído com exemplos de m de R7;

[0021] cada dentre R1 e R1’ é independentemente hidrogênio, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; ou

[0022] R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos in-tervenientes para formarem um anel espiro fundido de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0023] cada R2 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um anel hetero- cíclico saturado ou parcialmente insaturado 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0024] R3 é um grupo selecionado a partir de C1-6 alquila, fenila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de hetero- arila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R3 é substituído com exemplos de n de R8;

[0025] R4 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído;

[0026] R5 é um grupo selecionado a partir de halogênio, -CN, - NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R5 é substituído com exemplos de p de R9;

[0027] cada exemplo de R6, R7, e R8 é independentemente -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R;

[0028] cada exemplo de R9 é independentemente oxo, C1-6 hidro- xialifático, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R;

[0029] L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarbone- to linear ou ramificada, saturada ou insaturada bivalente de C1-6 em que uma ou duas unidades de metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)- , -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-, contanto que quando L1 for uma ligação covalente, R5 não seja alquila não substituída;

[0030] m é 0-4;

[0031] n é 0-4;

[0032] p é 0-3; e

[0033] cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op-cionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e a anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou:

[0034] dois grupos R no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel saturado, parcialmente insaturado, ou de heteroarila de 4-7 membros tendo 0-3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

2. Compostos e Definições:

[0035] Compostos da presente invenção incluem aqueles descritos geralmente aqui, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Quando aqui usado, as seguintes definições podem aplicar a menos que de outra maneira indicado. Para propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75th Ed. Adicionalmente, princípios gerais da química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, todos os conteúdo dos quais são aqui incorporados por referência.

[0036] O termo "alifático" ou "grupo alifático", quando aqui usado, significa uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, cadeia de hidrocarboneto substituída ou não substituída que é comple- tamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insatura- ção, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém, que seja não aromático (da mesma forma referido aqui como "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um ponto de ligação simples ao restante da molécula. A menos que de outra maneira especificado, grupos alifáticos contem 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contem 1-5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifá- ticos contem 1-4 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono alifáticos , e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "car- bociclo" ou "cicloalquila") refere-se a um C3-C6 hidrocarboneto mono- cíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém, que seja não aromático, que tenha um ponto de ligação simples ao restante da molécula. Grupos alifáti- cos adequados incluem, porém, não são limitados a, grupos alquila, alquenila, alquinila, substituídos ou não substituídos, lineares ou ramificados e híbridos dos mesmos tal como (cicloalquil)alquila, (cicloal- quenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.

[0037] Quando aqui usado, o termo "bicíclico em ponte" refere-se a qualquer sistema de anel bicíclico, isto é, carbocíclico ou heterocícli- co, saturado ou parcialmente insaturado, tendo pelo menos uma ponte. Como definido por IUPAC, uma "ponte" é uma cadeia não ramificada de átomos ou um átomo ou uma ligação de valência conectando duas cabeças-de-ponte, onde uma "cabeça-de-ponte" é qualquer átomo esquelético do sistema de anel que é ligado a três ou mais átomos esqueléticos (excluindo hidrogênio). Em algumas modalidades, um grupo bicíclico em ponte tem 7-12 membros no anel e 0-4 heteroáto- mos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Tais grupos bicíclicos em ponte são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles grupos mencionados abaixo onde cada grupo é ligado ao restante da molécula em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio substituível. A menos que de outra maneira especificado, um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como mencionado para grupos alifáticos. Adicionalmente ou alternativamente, qualquer nitrogênio substituível de um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído. Bicíclicos em ponte exemplares incluem:

[0038] O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado. Grupos alquila inferior exemplares são metila, eti- la, propila, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila.

[0039] O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é substituído com um ou mais átomos de halogênio.

[0040] O termo "heteroátomo" significa um ou mais dentre oxigê- nio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N- substituída)).

[0041] O termo "insaturado," quando aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.

[0042] Quando aqui usado, o termo "cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, saturada ou insaturada de C1-8 (ou C1-6) bivalente", refere-se às cadeias de alquileno, alquenileno, e alquinileno bivalentes que são lineares ou ramificadas como definido aqui.

[0043] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo de polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de metileno hidrogênio são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.

[0044] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia de alquenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.

[0045] Quando aqui usado, o termo "ciclopropilenila" refere-se a um grupo ciclopropila bivalente da seguinte estrutura:

[0046] O termo "halogênio" significa F, Cl, Br, ou I.

[0047] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma por ção maior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", refere-se a sistema de anel monocíclico ou bicíclicos tendo um total de cinco to quatorze membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel de arila". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, porém, não limitado à, fenila, bifenila, naftila, antracila, e similares, que pode possuir um ou mais substituintes. Da mesma forma incluída dentro do escopo do termo "arila", como é usado aqui, é um grupo em que um anel aromático é fundido em um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila, ou tetra-hidro-naftila, e similares.

[0048] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila", ou "heteroaralcóxi", refere-se a grupos tendo 5 a 10 átomos no anel, pre-ferivelmente 5, 6, ou 9 átomos no anel; tendo 6, 10, ou 14 π elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, fu- ranila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirida- zinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridini- la. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", quando aqui usados, da mesma forma incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido em um ou mais anéis de arila, cicloalifático ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, iso- quinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H- quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazini- la, tetra-hidro-quinolinila, tetra-hidro-isoquinolinila, e pirido[2,3-b]-1,4- oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com os termos "anel de heteroarila", "grupo heteroarila", ou "heteroaromático", qualquer de cujos termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções de alquila e heteroarila inde-pendentemente são opcionalmente substituídas.

[0049] Quando aqui usado, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são usados alternadamente e referem-se a uma porção monocíclica de 5 a 7 membros ou bicí- clica de 7-10 membros estável que é saturada ou parcialmente insatu- rada, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um anel átomo de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pirrolidinila N-substituída).

[0050] Um anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e quaisquer dos átomos no anel podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra- hidro-furanila, tetra-hidro-tiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, te- tra-hidro-quinolinila, tetra-hidro-isoquinolinila, deca-hidro-quinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepini- la, tiazepinila, morfolinila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano, e quinucli- dinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel de heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica", e "radical heterocíclico", são usados alternadamente aqui, e da mesma forma incluem grupos em que um anel de heterociclila é fundido em um ou mais anéis de ari- la, heteroarila ou cicloalifáticos, tal como indolinila, 3H-indolila, croma- nila, fenantridinila, ou tetra-hidro-quinolinila. Um grupo heterociclila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções de alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.

[0051] Quando aqui usado, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma porção do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" é pretendido abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém, não é pretendido incluir porções de arila ou heteroarila, como definido aqui.

[0052] Como descrito aqui, compostos da invenção podem conter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos com um subs- tituinte adequado. A menos que de outra maneira indicado, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer determinada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substi- tuinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes considerados por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimi-camente viáveis. O termo "estável", quando aqui usado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção, e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dentre os propósitos descritos aqui.

[0053] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são in-dependentemente halogênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, - O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH 2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que pode ser substituído com R°; -(CH 2)0-4O(CH2)0-1Ph que pode ser subs-tituído com R°; -CH = CHPh, que pode ser substituíd o com R°; -(CH 2)0- 4O(CH2)0-1-piridila que pode ser substituído com R°; -NO 2; -CN; - N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; - (CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; - (CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; - SC(S)SR°, -(CH 2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; - C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°;-(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; - P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O-N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramifica- do)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel de heteroarila de 5-6 membros), ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou de arila de 5-6-membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, contudo, a definição acima, duas ocor- rências independentes de R°, empregado juntamente com seu(s) áto- mo(s) interveniente(s), forma um anel mono ou bicíclico saturado, par-cialmente insaturado, ou de arila de 3-12 membros tendo 0-4 heteroá- tomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que podem ser substituídos como definido abaixo.

[0054] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado empregando-se duas ocorrências independentes de R° juntamente com seus átomos intervenientes), são independentemente halogênio, -(CH2)o-2R*, -(haloR*), -(CKà^OH, -(CH^OR*, -(CH2)o- 2CH(OR*h; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)RΦ, -(CH2)o-2C(O)OH, - (CH2)o-2C(O)OR*, -(CH2)o-2SR*. -(CH^SH, -(CH^N^, -(CH2)o- 2NHR*, -(CH2)o-2NR*2, -NO2, -SiR%, -OSiR%, -C(O)SR* -(C1-4 alquile- no linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR* em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado a partir de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou de arila de 5-6-membros tendo o-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.

[0055] Substituintes divalentes adequadis em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: = O, = S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada a partir de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou de arila de 5-6- membros não substituído tendo o-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados aos carbonos substituíveis vici- nais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada a partir de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou de arila de 5-6- membros não substituído tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0056] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R*. -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substi-tuído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou de arila de 5-6-membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0057] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -Rr, -NRr2, -C(O)Rr, - C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rr, -S(O)2Rr, -SCOfeNR^, - C(S)NRt2, -C(NH)NRr2, ou -N(Rt)S(O)2Rt; em que cada R' é indepen-dentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, -OPh não substituído, ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou de arila de 5-6-membros não substituído tendo 04 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, contudo, a definição acima, duas ocorrências independentes de Rr, empregada juntamente com seu(s) áto- mo(s) interveniente(s) forma um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou de arila de 3-12 membros não substituído tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0058] Substituintes adequados no grupo alifático de Rf são inde-pendentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORΦ, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou de arila de 5-6-membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0059] Quando aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para us em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, e são comensuráveis com uma relação benefí- cio/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descreve sais far- maceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporados aqui por referência. Sais farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando-se outros métodos usados na técnica tal como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benze- nossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfor- sulfonato, citrato, ciclopentanopropionate, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, ma- leato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, pivalato , propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.

[0060] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalinoterroso, amônio e N+(C1-4alquila)4. Sais de metal de álcali ou alcalinoterroso incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, de amônio quaternário, e de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato.

[0061] A menos que de outra maneira declarado, estruturas descritas aqui são da mesma forma pretendidas incluir todas as formas iso- méricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações de R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla de Z e E, e isômeros conformacionais de Z e E. Portanto, os isômeros este- reoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereomé- ricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outra maneira declarado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outra maneira declarado, estruturas descritas aqui são da mesma forma pretendidas incluir compostos que diferem-se apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidas. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trício, ou uma substituição de um carbono por um carbono 13C- ou 14C-enriquecido estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, ou como agentes te-rapêuticos de acordo com a presente invenção. Em certas modalidades, uma porção ogiva, R1, de um composto fornecido compreende um ou mais átomos de deutério. Em certas modalidades, o Anel B de um composto fornecido pode ser substituído com um ou mais átomos de deutério.

[0062] Quando aqui usado, o termo "inibidor" é definido como um composto que liga-se a e /ou inibe TYK2 com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um inibidor tem uma IC50 e/ou constante de ligação menor do que cerca de 50 μM, menor do que cerca de 1 μM, menor do que cerca de 500 nM, menor do que cerca de 100 nM, menor do que cerca de 10 nM, ou menor do que cerca de 1 nM.

[0063] Um composto da presente invenção pode ser preso em uma porção detectável. Será apreciado que tais compostos são úteis como agentes de imageamento. Alguém de experiência ordinária na técnica reconhecerá que uma porção detectável pode ser ligada a um composto fornecido via um substituinte adequado. Quando aqui usado, o termo "substituinte adequado" refere-se a uma porção que é capaz de ligação covalente a uma porção detectável. Tais porções são bem conhecidas por alguém de experiência ordinária na técnica e incluem grupos contendo, por exemplo, uma porção de carboxilato, uma porção de amino, uma porção de tiol, ou uma porção de hidroxila, para citar apenas alguns. Será apreciado que tais porções podem ser diretamente ligadas a um composto fornecido ou via um grupo de amarração, tal como uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada bivalente. Em algumas modalidades, tais porções podem ser ligadas via química click. Em algumas modalidades, tais porções podem ser ligadas via uma 1,3-cicloadição de uma azida com uma alcina, opcionalmente na presença de um catalisador de cobre. Métodos de usar a química click são conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos por Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 e Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57.

[0064] Quando aqui usado, o termo "porção detectável" é usado alternadamente com o termo "rótulo" e refere-se a qualquer porção capaz de ser detectada, por exemplo, rótulos primários e rótulos secundários. Rótulos primários, tais como radioisótopos(por exemplo, trício, 32P, 33P, 35S, ou 14C), rótulos de massa, e rótulos fluorescentes são grupos repórter de geração de que podem ser detectados sem outras modificações. Porções detectáveis da mesma forma incluem grupos luminescentes e fosforescentes.

[0065] O termo "rótulo secundário" quando aqui usados refere-se às porções tal como biotina e vários antígenos de proteína que requerem a presença de um intermediário secundário para a produção de um sinal detectável. Para biotina, o intermediário secundário pode incluir conjugados de estreptavidina-enzima. Para rótulos de antígeno, intermediários secundários podem incluir conjugados de anticorpo- enzima. Alguns grupos fluorescentes agem como rótulos secundários porque eles transferem energia para outro grupo no processo de trans-ferência de energia de ressonância fluorescente não radioativa (FRET), e o segundo grupo produz o sinal detectado.

[0066] Os termos "rótulo fluorescente", "tintura fluorescente", e "fluoróforo" quando aqui usados referem-se a porções que absorvem energia de luz em um comprimento de onda por excitação definido e emitem energia de luz em um comprimento de onda diferente. Exemplos de rótulos fluorescentes incluem, porém, não são limitados a: tinturas Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 e Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, tinturas BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BO- DIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxirodamina 6G, carbóxi-X-rodamina (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, Coumarin 343, tinturas Cyanine (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), Dansyl, Da- poxyl, Dialquilaminocoumarin, 4',5'-Dicloro-2',7'-dimetóxi-fluoresceína, DM-NERF, Eosina, Eritrosina, Fluoresceína, FAM, Hidroxicumarina, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine rodamina B, Marina Blue, Metoxicumarina, Naftofluoresceína, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, Pyrene, Rhodamine B, Rhodamine 6G, Rhodamine Green, Rhodamine Red, Rhodol Green, 2',4',5',7'-Tetra-bromossulfona-fluoresceína, Tetrametil- rodamina (TMR), Carboxitetrametilrodamina (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X.

[0067] O termo "rótulo de massa" quando aqui usado refere-se a qualquer porção que é capaz de seu unicamente detectado em virtude da sua massa utilizando técnicas de detecção de espectrometria de massa (MS). Exemplos de rótulos de massa incluem rótulos de liberação de eletróforo tal como Ácido N-[3-[4’-[(p- Metoxitetrafluorobenzil)óxi]fenil]-3-metilgliceronil]isonipecótico, 4’- [2,3,5,6-Tetrafluoro-4-(pentafluorofenoxil)]metil acetofenona, e seus derivados. A síntese de utilidade destes rótulos de massa é descrita nas Patentes dos Estados Unidos 4.650.750. 4.709.016. 5.360.8191. 5.516.931. 5.602.273. 5.604.104. 5.610.020. e 5.650.270. Outros exemplos de rótulos de massa incluem, porém, não são limitados a, nucleotídeos, didesoxinucleotídeos, oligonucleotídeos de comprimento variado e composição de base, oligopeptídeos, oligossacarídeoss, e outros polímeros sintéticos de comprimento variado e composição de monômero. Uma grande variedade de moléculas orgânicas, igualmente neutra e carregada (biomoléculas ou compostos sintéticos) de uma faixa de massa apropriada (100-2000 Dáltons) pode da mesma forma ser usado como rótulos de massa.

[0068] Os termos "afinidade mensurável" e "mensuravelmente inibir", quando aqui usados, significa uma mudança mensurável em uma atividade de TYK2 proteína cinase entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e um TYK2 proteína cinase, e uma amostra equivalente compreendendo uma TYK2 proteína cinase, na ausência do referido composto, ou composição do mesmo.

3. Descrição das Modalidades Exemplares:

[0069] Como descrito acima, em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:

[0070] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0071] cada dentre X e Y é independentemente =C(R6)- ou = N-, contanto que X e Y não sejam simultaneamente =C(R6)-;

[0072] Anel A é fenila; um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 46 membros; em que o Anel A é substituído com exemplos de m de R7;

[0073] cada dentre R1 e R1’ é independentemente hidrogênio, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; ou

[0074] R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos in-tervenientes para formarem um anel espiro fundido de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0075] cada R2 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um anel hetero- cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 14 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0076] R3 é um grupo selecionado a partir de C1-6 alquila, fenila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de hetero- arila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R3 é substituído com exemplos de n de R8;

[0077] R4 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído;

[0078] R5 é um grupo selecionado a partir de halogênio, -CN, - NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R5 é substituído com exemplos de p de R9;

[0079] cada exemplo de R6, R7, e R8 é independentemente -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R;

[0080] cada exemplo de R9 é independentemente oxo, C1-6 hidro- xialifático, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R;

[0081] L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarbone- to linear ou ramificada, saturada ou insaturada bivalente de C1-6 em que uma ou duas unidades de metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)- , -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-, contanto que quando L1 é uma ligação covalente, R5 não é alquila não substituída;

[0082] m é 0-4;

[0083] n é 0-4;

[0084] p é 0-3; e

[0085] cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op-cionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou:

[0086] dois grupos R no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel de saturado, parcialmente insaturado, ou de heteroarila de 4-7 membros ten- do 0-3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecio-nados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[0087] Como definido geralmente acima, cada dentre X e Y é =C(R6)- ou = N-, contanto que X e Y não sejam simultaneamente =C(R6)-. Em algumas modalidades, ambos X e Y são =N-. Em algumas modalidades, X é =N-, e Y é =C(R6)-. Em algumas modalidades, X é =C(R6)-, e Y é =N-.

[0088] Como definido geralmente acima, o Anel A é fenila; um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que o Anel A é substituído com exemplos de m de R7.

[0089] Em algumas modalidades, o Anel A é fenila. Em algumas modalidades, o Anel A é uma heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Anel A é uma heteroarila de 5 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é uma hetero- arila de 6 membros tendo 1-4 nitrogênios. Em algumas modalidades, o Anel A é piridila. Em algumas modalidades, o Anel A é pirazolila.

[0090] Alguém de experiência na técnica apreciará que quando o Anel A for um anel de heteroarila de 5-6 membros, múltiplos regioisô- meros serão possíveis. A menos que de outra maneira declarado, todos os regioisômeros são pretendidos ser abrangidos. Em algumas modalidades, o Anel A é 2-piridila. Em algumas modalidades, o Anel A é 3-piridila. Em algumas modalidades, o Anel A é 3-pirazolila. Em algumas modalidades, o Anel A é 4-pirazolila.

[0091] Da mesma maneira, quando o Anel A for fenila, múltiplos pontos de ligação serão possíveis. Em algumas modalidades, quando o Anel A for fenila, L1 será para ao ponto de ligação ao restante da mo-lécula. Em algumas modalidades, L1 é meta ao ponto de ligação ao restante da molécula. Em algumas modalidades, L1 é orto ao ponto de ligação ao restante da molécula. Em algumas modalidades, quando o Anel A for fenila, e -L1R5 empregado juntamente for C1-6 alifático, o re-ferido grupo -L1R5 será para ao ponto de ligação ao restante da molécula.

[0092] Como definido geralmente acima, o grupo n de fórmula I é 0-4. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 14. Em certas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em certas modalidades, n é 3. Em certas modalidades, n é 4.

[0093] Como definido geralmente acima, cada dentre R1 e R1’ é independentemente hidrogênio, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; ou R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formarem um anel espiro fundido de 4-7 membros opcionalmente substituído tendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[0094] Em certas modalidades, cada dentre R1 e R1’ é hidrogênio. Em algumas modalidades, cada dentre R1 e R1’ é independentemente - R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R. Em certas modalidades, cada dentre R1 e R1’ é metila. Em algumas modalidades, um dentre R1 e R1’ é metila, e o outro é hidrogênio. Em algumas moda-lidades, R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos inter- venientes para formarem um anel espiro fundido de 3-7 membros op-cionalmente substituído tendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formarem um anel carbocíclico espiro fundido de 37 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formarem um anel de espiro-ciclopropila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formarem um anel heterocíclico espiro fundido de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-2 hete- roátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxi-gênio, e enxofre.

[0095] Como definido geralmente acima, R3 é um grupo selecionado a partir de C1-6 alquila, fenila, um anel carbocíclico saturado ou par-cialmente saturado de 3-7 membros, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos in-dependentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e en-xofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroáto- mos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R3 é substituído com exemplos de n de R8.

[0096] Em algumas modalidades, R3 é um grupo selecionado a partir de fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insatu- rado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de he- teroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[0097] Em algumas modalidades, R3 é fenila. Em algumas modalidades, quando X for =N-, R3 será fenila.

[0098] Em algumas modalidades, R3 é um anel carbocíclico satu- rado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros. Em algumas moda-lidades, R3 é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insatura- do de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente sele-cionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas mo-dalidades, R3 é um anel heterocíclico saturado de 5-6 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, R3 é pirrolidinila. Em algumas modalidades, R3 é piperidinila.

[0099] Em algumas modalidades, R3 é um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, R3 é piridinila. Em algumas modalidades, R3 é um anel carbocícli- co saturado ou parcialmente insaturado de C3-6. Grupos R3 exemplares incluem aqueles descritos na Tabela 1.

[00100] Como definido geralmente acima, R4 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R4 é C1-6 alifático não substituído. Em algumas modalidades, R4 é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R4 é C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída.

[00101] Como definido geralmente acima, L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada bivalente de C1-6 em que uma ou duas unidades de metile- no da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-. Em algumas modalidades, quando L1 for uma ligação covalente, R5 não será alquila não substituída. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação covalente. Em outras modalidades, L1 é uma cadeia de hidrocarboneto bivalente de C1-6 em que uma ou duas unidades de metileno da cadeia são opcio-nalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -N(R)C(O)-, - C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, - S-, -S(O)- ou -S(O)2-. Em algumas modalidades, L1 é uma cadeia de hidrocarboneto ramificada bivalente de C2-6. Em algumas modalidades, L1 é uma cadeia de alquileno ramificada bivalente de C3-6.

[00102] Em algumas modalidades, L1 é uma cadeia de hidrocarbo- neto bivalente de C2 em que uma unidade de metileno da cadeia é substituída por -C(O)-. Em algumas modalidades, L1 é -CH2C(O)- ( em que a carbonila é adjacente ao R5). Em algumas modalidades, L1 é - C(O)-. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação covalente ou -C(O)- . Grupos L1 exemplares incluem aqueles descritos na Tabela 1.

[00103] Como definido geralmente acima, R5 é um grupo selecionado a partir de halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, fenila, anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R5 é substituído com exemplos de p de R9.

[00104] Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir de - OR, -NR2, e um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir de -OH, -OEt, -NH2, NHEt, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxetanila, tetra-hidro-tiopiranila, e tetra-hidro-furanila. Em algumas modalidades, R5 é -OR. Em algumas modalidades, R5 é -NR2. Em algumas modali-dades, R5 é -NHEt ou -NHiPr. Grupos R5 exemplares incluem aqueles descritos na Tabela 1.

[00105] Como definido geralmente acima, cada exemplo de R6 é independentemente -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R. Em algumas modalidades R6 é halogênio ou -CN. Em algumas modalidades, R6 é halogênio. Em algumas modalidades, R6 é flúor. Em algumas modalidades, R6 é -CN.

[00106] Como definido geralmente acima, cada exemplo de R8 é independentemente -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R. Em algumas modalidades, R8 é um halogênio. Em algumas modalidades, R8 é flúor. Em algumas modalidades, R8 é cloro. Em algumas modalidades, R8 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R8 é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R8 é metila. Em algumas modalidades, R8 é alquila substituída por um ou mais halogê- nios. Em algumas modalidades, R8 é CF3. Em algumas modalidades, cada R8 é um halogênio. Em algumas modalidades, cada R8 é flúor, cloro, metila, ou CF3.

[00107] Alguém de experiência ordinária na técnica apreciará que um substituinte de R8 em um carbono saturado de R3 forma um centro quiral. Em algumas modalidades, esse centro quiral é na configuração (R). Em outras modalidades, esse centro quiral é na configuração (S).

[00108] Como definido geralmente acima, cada exemplo de R9 é independentemente oxo, C1-6 hidroxialifático, -R2, halogênio, -CN, - NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R.

[00109] Em algumas modalidades, R9 é oxo. Em algumas modalidades, R9 é -R2. Em algumas modalidades, R9 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R9 é C1-6 hidroxialifá- tico. Em algumas modalidades, R9 é hidroximetila. Em algumas modalidades, R9 é hidroxietila. Em algumas modalidades, R9 é hidroxiciclo- butila. Em algumas modalidades, R9 é hidroxiciclobutila. Em algumas modalidades, R9 é N,N-dimetilaminoetila. Em algumas modalidades, R9 é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, R9 é selecionado a partir de -OH, -OEt, -NH2, NHEt, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxetanila, tetra-hidro- tiopiranila, e tetra-hidro-furanila. Em algumas modalidades, quando L1 for ausente, pelo menos de R9 será oxo.

[00110] Como definido geralmente acima, m é 0-4. Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1-4. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4.

[00111] Como definido geralmente acima, n é 0-4. Em algumas mo-dalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1-4. Em algumas mo-dalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas moda-lidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4. Em algumas modali-dades, n é 0-1. Em algumas modalidades, n é 0-2. Em algumas moda-lidades, n é 0-3.

[00112] Como definido geralmente acima, p é 0-3. Em algumas mo-dalidades, p é 0. Em algumas modalidades, p é 1-3. Em algumas mo-dalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas moda- lidades, p é 3. Em algumas modalidades, p é 0-6. Em algumas modali-dades, p é 4. Em algumas modalidades, p é 5. Em algumas modalidades, p é 6.

[00113] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que quando X for =N-, R3 será fenila.

[00114] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:

[00115] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00116] cada dentre X e Y é independentemente =C(R6)- ou = N-, contanto que X e Y não sejam simultaneamente =C(R6)-;

[00117] Anel A é fenila; um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 46 membros; em que o Anel A é substituído com exemplos de m de R7;

[00118] cada dentre R1 e R1’ é independentemente hidrogênio, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; ou

[00119] R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos in tervenientes para formarem um anel espiro fundido de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00120] cada R2 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um anel hetero- cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 14 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00121] R3 é um grupo selecionado a partir de C1-6 alquila, fenila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de hetero- arila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R3 é substituído com exemplos de n de R8;

[00122] R4 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído;

[00123] R5 é um grupo selecionado a partir de hidrogênio, -R2, ha- logênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R5 é substituído com exemplos de p de R9;

[00124] contanto que, quando R3 for diferente de fenila, R5 não seja hidrogênio ou alquila não substituída quando L1 for uma ligação cova-lente;

[00125] cada exemplo de R6, R7, e R8 é independentemente -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R;

[00126] cada exemplo de R9 é independentemente oxo, C1-6 hidro- xialifático, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R;

[00127] L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarbone- to linear ou ramificada, saturada ou insaturada bivalente de C1-6 em que uma ou duas unidades de metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)- , -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;

[00128] m é 0-4;

[00129] n é 0-4;

[00130] p é 0-6; e

[00131] cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo op-cionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou:

[00132] dois grupos R no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel de saturado, parcialmente insaturado, ou de heteroarila de 4-7 membros tendo 0-3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00133] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que R1 e R1’ são cada qual hidrogênio, desse modo formando um composto de fórmula II:

[00134] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre X, Y, Anel A, L1, R3, R4, e R5 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00135] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que X é =N- e Y é =C(R6)-; X é =C(R6)-; e Y é =N-; ou cada dentre X e Y são =N-, desse modo formando um composto de fórmula III-a,III-b, ou III-c, respectivamente:

[00136] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre Anel A, L1, R1, R1’, R3, R4, R5, e R6 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00137] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas III-a, III-b, ou III-c, em que R1 e R1’ são cada qual hidrogênio, desse modo formando um composto de fórmulas IV-a, IV-b, e IV-b, respectivamente:

[00138] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre Anel A, L1, R3, R4, e R5 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00139] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV-a ou IV-b em que R6 é hidrogênio.

[00140] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que o Anel A é fenila, piridin-2-ila, piridina- 3-ila, pirazinila, piridazinila, ou pirazol-4-ila. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que o Anel A é fenila, piridin-2-ila, piridina-3-ila, pirazinila, piridazinila, ou pirazol-4- ila, e L é para em -N(R )-, desse modo formando um composto de fórmulas V-a, V-b, V-c,V-d, V-e, e V-f respectivamente:

[00141] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre, X, Y, L1, R1, R1’, R3, R4, R5, R7, e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00142] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas V-a, V-b, V-c, V-d, V-e, e V-f em que m é 0.

[00143] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas V-a, V-b, V-c, V-d, V-e, e V-f em que X é =C(R6)- e Y é =N-, desse modo formando um composto de fórmulas V-a-i, V-b-i, V-c-i, V-d-i,V-e-i, e V-f-i respectivamente:

[00144] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre, L1, R1, R1’, R3, R4, R5, R7, e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00145] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que L1 é -CH2C(O)-, desse modo formando um composto de fórmula VI:

[00146] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre, X, Y, Anel A, R1, R1’, R3, R4, R5, e p é como definido aci- ma e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em com-binação.

[00147] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VI, em que X é =CH- e Y é =N-, desse modo formando um composto de fórmula VI-i:

[00148] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre Anel A, R1, R1’, R3, R4, R5, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00149] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VI, em que R3 é fenila, desse modo formando um composto de fórmula VI-ii:

[00150] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre Anel A, R1, R1’, R3, R4, R5, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00151] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que L1 é uma ligação covalente, R5 é pirro- lidinila ou piperidinila, e um exemplo de R9 é oxo, desse modo formando um composto de uma das fórmulas VII-a e VII-b:

[00152] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0-2, e cada dentre X, Y, Anel A,R1, R1’, R3, R4, R9 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00153] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas VII-a e VII-b, em que X é =C(R6)- e Y é =N-, desse modo formando um composto de fórmulas VII-a-i e VII-b-i respectivamente:

[00154] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0-2, e cada dentre Anel A, R1, R1’, R3, R4, R9 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00155] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas VII-a e VII-b, em que R3 é fenila, desse modo formando um composto de fórmulas VII-a-ii e VII-b-ii respecti- vamente:

[00156] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0-2, e cada dentre X, Y, Anel A, R1, R1’, R3, R4, R9 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00157] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que R3 é fenila, pirrolidinila, ou piperidinila, desse modo formando um composto de fórmula VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, respectivamente:

[00158] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre X, Y, Anel A, L1, R1, R1’,R4, R5, R8, e n é como descrito acima para fórmula I e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00159] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VIII-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre Anel A, L1, R1, R1’,R4, R5, R8, e n é como descrito acima para fórmula I e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VIII-a, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que n é 1-3. Em algumas modali-dades, e pelo menos um do substituinte de R8 orto ao ponto de ligação. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VIII-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VIII-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2.

[00160] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas VIII-a, VIII-b, e VIII-c em que X é =C(R6)- e Y é =N-, desse modo formando um composto de fórmula VIII-a-i, VIII-b-i, ou VIII-c-i, respectivamente:

[00161] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre Anel A, L1, R1, R1’,R4, R5, R8, e n é como descrito acima para fórmula I e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00162] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que L1 é uma ligação covalente e R5 é -OR, desse modo formando um composto de fórmula IX:

[00163] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre X, Y, Anel A, R, R1, R1’, R3, e R4 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00164] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula IX, em que X é =C(R6)- e Y é =N-, desse modo formando um composto de fórmula IX-i:

[00165] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre Anel A, R, R1, R1’, R3, R4, e R6 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combina- ção.

[00166] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula IX, em que R3 é fenila, pirrolidinila, ou piperidini- la, desse modo formando um composto de fórmula X-a, X-b, ou X-c, respectivamente:

[00167] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre X, Y, Anel A, L1, R, R1, R1’,R4, R8, e n é como descrito acima para fórmula I e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00168] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas IX, IX-i, X-a, X-b, e X-c, em que R é hidrogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas IX, IX-i, X- a, X-b, e X-c, em que R é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroáto- mos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas IX, IX-i, X-a, X-b, e X-c, em que R é opcionalmente substituído C1-6 alifático. Em certas modali-dades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas IX, IX-i, X-a, X-b, e X-c, em que R é C1-6 alquila op-cionalmente substituída. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas IX, IX-i, X- a, X-b, e X-c, em que R é metila.

[00169] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que L1 é uma ligação covalente ou -C(O)-, desse modo formando um composto de fórmula XI ou XII:

[00170] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre X, Y, Anel A, R, R1, R1’, R3, R4 e R5is como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00171] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula XI ou XII, em que X é =C(R6)- e Y é =N-, desse modo formando um composto de fórmula XI-i ou XII-i:

[00172] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre Anel A, R, R1, R1’, R3, R4, R5, e R6 é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combina- ção.

[00173] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula XI ou XII, em que R3 é fenila, desse modo formando um composto de fórmula XI-ii ou XII-ii:

[00174] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que 1 1’ 3 4 5 6 8 cada dentre Anel A, R, R , R , R , R , R , R , R , e n é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, ambos isoladamente e em combinação.

[00175] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, III-a, III-b, III-c, V-a, V-b, V-c, V-d, V-a-i, V-b-i, V-c-i, V-d-i, VI, VII-a, VII-b, VIII-a, VIII- b,VIII-c, IX, IX-i, X-a, X-b, X-c, XI, XII, XI-i, XII-i, XI-ii, e XII-ii, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre R1 e R1’ é hidrogênio.

[00176] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII-a, VII-b, VIII-a, VIII-b, VIII-c, IX, X-a, X-b, e X-c ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que X é =N-, e Y é =C(R6)-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII-a, VII- b, VIII-a, VIII-b,VIII-c, IX, X-a, X-b, X-c, XI, e XII ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que X é =N-, e Y é =CH-.

[00177] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII-a, VII-b, VIII-a, VIII-b,VIII-c, IX, X-a, X-b, X-c, XI, e XII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é =C(R6)-, e Y é =N-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII- a, VII-b, VIII-a, VIII-b,VIII-c, IX, X-a, X-b, X-c, XI, e XII ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que X é =CH-, e Y é =N-.

[00178] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII-a, VII-b, VIII-a, VIII-b, VIII-c, IX, X-a, X-b,X-c, XI, e XII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ambos X e Y são =N-.

[00179] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IVa, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é -CH2C(O)-; ou L1 é uma ligação covalente, e R5 é um anel heterocíclico saturado ou parci-almente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos indepen-dentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que L1 é -CH2C(O)-; ou L1 é uma ligação covalente, e R5 é pirrolidinila. Em certas modalidades, a presente in-venção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é -CH2C(O)-; ou L1 é uma ligação covalente, e R5 é piperidinila. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é -CH2C(O)-; ou L1 é uma ligação covalente, e R5 é pirrolidinila, e pelo menos de R9 é oxo.

[00180] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IVa, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é uma ligação covalente e R5 é -OR. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é uma ligação co-valente, e R5 é -OR, onde neste exemplo R é hidrogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é uma ligação covalente, e R5 é -OR, onde neste exemplo R é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que L1 é uma ligação covalente, e R5 é - OR, onde neste exemplo R é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que L1 é uma ligação covalente, e R5 é - OR, onde neste exemplo R é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que L1 é uma ligação covalente, e R5 é - OR, onde neste exemplo R é metila.

[00181] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IVa, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, ou VIII-c, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que L1R5 empregado junta-mente compreende pelo menos um grupo carbonila (isto é, C(O)).

[00182] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IVa, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1-3. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma dentre as fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1-3, e cada R8 é halogênio ou CF3.

[00183] Compostos exemplares da invenção são mencionados na Tabela 1, abaixo. TABELA 1. Compostos Exemplares

[00184] Em algumas modalidades, o método emprega um composto mencionado na Tabela 1, acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto mencionado na Tabela 1, acima, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto mencionado na Tabela 1 acima, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, juntamente com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00185] Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, acredita que a proximidade de um composto inibidor, ou porção pendente de um composto inibidor, à água de interesse facilita o deslocamento ou rompimento daquela água pelo composto inibidor, ou porção pendente de um composto inibidor. Em algumas modalidades, uma molécula de água deslocada ou rompida por um composto inibidor, ou porção pendente de um composto inibidor, é uma molécula de água instável.

[00186] Em certas modalidades, o método emprega um complexo compreendendo TYK2 e um inibidor, em que pelo menos uma água instável de TYK2 é deslocada ou rompida pelo inibidor. Pelo menos em algumas modalidades, pelo menos duas águas instáveis selecionadas são deslocadas ou rompidas pelo inibidor.

4. Métodos Gerais de Fornecer os Presentes Compostos

[00187] Os compostos desta invenção podem ser, em geral, preparados ou isolados por métodos sintéticos e/ou semissintéticos conhecidos por aqueles versados na técnica para compostos análogos e por métodos descritos em detalhes nos Exemplos, aqui.

[00188] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção de fórmula II são preparados de acordo com o método descrito no Esquema 1. Esquema 1 - Síntese de Compostos de Fórmula II

[00189] Como descrito no Esquema 1 acima, na etapa S-1, materiais de partida facilmente acessíveis de fórmula geral A-1 são tratados com aminas de fórmula A-1' na presença de base para formar o inter-mediário A-2. Em algumas modalidades, a base é uma amina. Em al-gumas modalidades, a base é DIPEA.

[00190] Na etapa S-2, intermediário A-2 é contatado com ácidos borônicos da fórmula R3-B(OH)2 sob condições de Suzuki para formar um composto de fórmula A-3.

[00191] Na etapa S-3, o intermediário A-3 é contatado com um agente de oxidação para oxidar o grupo metila em um carboxaldeído, desse modo fornecendo um intermediário de fórmula A-4. Em algumas modalidades, o agente de oxidação é dióxido de selênio.

[00192] Na etapa S-4, intermediário A-4 é contatado com 2,4- dimetoxibenzilamina sob condições de aminação redutiva, desse modo fornecendo um composto de fórmula A-5. Em algumas modalidades, o agente de redução é cianoboroidreto de sódio.

[00193] Na etapa S-5, o intermediário grupo protetor 2,4- dimetoxibenzila de A-5 é removido, desse modo fornecendo um composto final de fórmula II. Em algumas modalidades, a desproteção é realizada por ácido trifluoroacético.

[00194] Compostos de fórmula I carregando os substituintes R1 e/ou R1' podem ser produzidos por procedimentos análogos, por exemplo, tratando-se uma imina de carboxaldeído A-4 com nucleófilos apropriados que correspondem aos grupos R1 e/ou R1'.

5. Usos, Formulação e Administração Composições farmaceuticamente aceitáveis

[00195] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um de-rivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade do composto nas composições desta invenção é tal que é eficaz para mensuravel- mente inibir uma TYK2 proteína cinase, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que é eficaz para mensuravelmente inibir uma TYK2 proteína cinase, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração oral a um paciente.

[00196] O termo "paciente," quando aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e preferivelmente um ser humano.

[00197] O termo "portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se ao portador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com que é formulado. Portadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, porém, não estão limitadas a, trocadores de íons, alumínio, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humana, substâncias de tampão tais como fosfato, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de pro- tamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno gli- col, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.

[00198] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, na administração a um recipiente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitório ativo ou resíduo do mesmo.

[00199] Quando aqui usado, o termo "metabólito inibitório ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo é da mesma forma um inibidor de uma TYK2 proteína cinase, ou um mutante da mesma.

[00200] Composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por um reserva-tório implantado. O termo "parenteral" quando aqui usado inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intraepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte usando agentes de dispersão ou de umectação adequados e agentes de suspenção. A preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão.

[00201] Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, como são os óleos farmaceuticamente acei-táveis naturais, tal como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem da mesma forma conter um diluente de álcool de ca- deia longa ou dispersante, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são geralmente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos geralmente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou intensificadores de biodisponibilidade que são geralmente usados na fabricação de sólido, líquido ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis podem da mesma forma ser usados com a finalidade de formulação.

[00202] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém, não limitada a, cápsulas, com-primidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, veículos geralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tal como estearato de magnésio, são da mesma forma adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes ou corantes podem da mesma forma ser adicionados.

[00203] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, porém, líquido em temperatura retal e, então, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicois.

[00204] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem da mesma forma ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessível por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada destas áreas ou órgãos.

[00205] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros tipicamente trans- dérmicos podem da mesma forma ser usados.

[00206] Para aplicações tópicas, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, porém, não estão limitados a, óleo mineral, petro- lato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, com-posições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção adequada ou creme contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceutica- mente aceitáveis. Veículos adequados incluem, porém, não estão limitadas a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2 octildodecanol, álcool benzílico e água.

[00207] Para uso oftálmico, composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina ajustada por pH isotônicas, ou, preferivelmente, como soluções em solução salina ajustada por pH, isotônicas, com ou sem um preservativo tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um unguento tal como petrolato.

[00208] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem da mesma forma ser administradas por aerossol nasal ou ina- lação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas co-nhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de solubili- zação ou dispersão convencionais.

[00209] Mais preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimento. Em outras modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimento.

[00210] A quantidade de compostos da presente invenção que pode ser combinados com os materiais veículo para produzir uma composição em uma única forma de dosagem variará, dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Preferivelmente, composições fornecidas devem ser formuladas de forma que uma dosagem dentre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente que recebe estas composições.

[00211] Deve da mesma forma ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do com-posto específico empregado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e o diagnóstico do médico de tratamento e da severidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de um composto da pre-sente invenção na composição dependerá da mesma forma do composto particular na composição.

Usos de Compostos e Composições Farmaceutcamente Aceitáveis

[00212] Compostos e composições descritas aqui são geralmente úteis para a inibição da atividade de cinase de uma ou mais enzimas. Em algumas modalidades, a cinase inibida pelos compostos e métodos da invenção é TYK2

[00213] TYK2 é um membro de tirosina cinase não receptora da família de Janus cinase (JAKs) de proteína cinases. A família de JAK de mamífero consiste em quatro membros, TYK2, JAK1, JAK2, e JAK3. Proteínas de JAK, incluindo TYK2, são integrantes para sinalização de citocina. TYK2 associa-se com o domínio citoplásmico dos receptores de citocina tipo I e tipo II, bem como receptores tipos I e III de interferona, e é ativado por aqueles receptores na ligação de citoci- na. Citocinas implicadas na ativação de TYK2 incluem interferonas (por exemplo, IFN-α, IFN-β, IFN-K, IFN-δ, IFN-ε, IFN-T, IFN-®, e IFN-Z (também conhecido como limitina), e interleucinas (por exemplo IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL 12, IL-13, IL-22, IL 23, IL-27, IL-31, oncostatina M, fator neurotrófico ciliar, cardiotrofina 1, citocina similar à cardiotrofina e LIF). Velasquez et al., "A proteína cinase in the interferon α/β signaling pathway", Cell (1992) 70:313; Stahl et al., "Association e activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6β receptor components", Science (1994) 263:92; Finbloom et al., "IL-10 induces the tyrosine phos- phorilation of Tyk2 and Jak1, and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes", J. Immunol. (1995) 155:1079; Bacon et al., "Interleukin 12 (IL-12) induces tyrosine phos- phorilation of Jak2 e Tyk2: differential use of Janus family kinases by IL-2 e IL-12", J. Exp. Med. (1995) 181:399; Welham et al., "Interleukin- 13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin", J. Biol. Chem. (1995) 270:12286; Parham et al., "A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R", J. Immunol. (2002) 168:5699. A TYK2 ativa- da em seguida prossegue para fosforilar outras proteínas de sinalização tais como membros da família de STAT, incluindo STAT1, STAT2, STAT4, e STAT6.

[00214] A ativação de TYK2 por IL-23, foi ligada para doença intestinal inflamatória (IBD), doença de Crohn, e colite ulcerativa. Duerr et al., "A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene", Science (2006) 314:1461-1463. Como o efetor a jusante de IL-23, TYK2 da mesma forma desempenha um papel na psoríase, espondilite ancilosante, e doença de Behçet. Cho et al., "Genomics, and the multifactorial nature of human auto-immune disease", N. Engl. J. Med (2011) 365:1612-1623; Remmers et al., "Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behçet’s disease", Nat. Genet. (2010) 42:698-702. Um estudo de associação de amplo genoma de 2.622 indivíduos com psoríase identificou associações entre a suscetibilidade da doença e TYK2. Strange et al., "A genomewide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1", Nat. Genet. (2010) 42:985-992. Knockout ou tyrphostin inhibition of TYK2 significantly reduces ambos IL-23 e IL-22-induced dermatitis. Ishizaki et al., "Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation", Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062.

[00215] TYK2 da mesma forma desempenha um papel em doenças das vias respiratórias tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), câncer de pulmão e fibrose cística. Hiperplasia de células calciformes (GCH) e hipersecreção mucosa são mediadas por ativação induzida por IL-13 de TYK2, que por sua vez ativa STAT6. Zhang et al., "Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway", FASEB J. (2012) 26:1-11.

[00216] A atividade de TYK2 diminuída leva à proteção das articulações de artrite reumatoide induzida por anticorpo de colágeno, um modelo de artrite reumatoide humana. Mecanicamente, a atividade de Tyk2 diminuída reduziu a produção de citocinas relacionadas a Th1/Th17 e metaloproteases matriz, e outros marcadores fundamentais de inflamação. Ishizaki et al., "Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice", Intl. Immunol. (2011) 23(9):575-582.

[00217] Camundongos nocaute de TYK2 mostraram resistência completa na encefalomielite autoimune experimental (EAE, um modelo animal de esclerose múltipla (MS)), sem infiltração de células TCD4 na medula óssea, em comparação aos controles, sugerindo que TYK2 é essencial para o desenvolvimento da doença mediada por CD4 patogênica em MS. Oyamada et al., "Tyrosine Kinase 2 Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", J. Immunol. (2009) 183:7539-7546. Isto confirma estudos anteriores ligando a expressão de TYK2 aumentada com suscetibilidade à MS. Ban et al., "Replication analysis identifies TYK2 as a esclerose múltipla susceptibility factor", Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309-1313. A perda da mutação da função em TYK2, leva à desmielinação diminuída e remielinação aumentada dos neurônios, também sugestionando um papel para inibidores de TYK2 no tratamento da MS e outros transtornos de desmielinação do CNS.

[00218] TYK2 é o mensageiro de sinalização exclusivo comum a ambas IL-12 e IL-23. Nocaute de TYK2 reduziu a espessura da almofada da pata induzida por injeção de BSA reduzida, inflamação de pele semelhante à psoríase induzida por timiquimode, e sulfato sódico de dextrana ou colite induzida por ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico em camundongos.

[00219] A ligação da articulação e estudos de associação de vários genes de sinalização de IFN tipo I com lúpus eritematoso sistêmico (SLE, um transtorno autoimune), mostrou uma correlação forte, e sig- nificante entre a perda das mutações de função para TYK2 e diminuiu a prevalência de SLE em famílias com membros afetados. Sigurdsson et al., "Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 e Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupis Eritematoso", Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528-537. Estudos de associação de amplo genoma de indivíduos com SLE versus um coorte não afetada mostraram a correlação altamente significante entre o local de TYK2 e SLE. Graham et al., "Association of NCF2, IKZF1, IRF8, IFIH1, e TYK2 with Systemic Lupus Eritematoso", PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341

[00220] TYK2 foi mostrou desempenhar um papel importante na manutenção da vigilância do tumor e camundongos nocaute de TYK2 mostrou resposta de célula T citotóxica comprometida e desenvolvimento de tumor acelerado. Entretanto, estes efeitos foram ligados à supressão eficiente de linfócitos de T exterminados (NK) e citotóxicos naturais, sugerindo que inibidores de TYK2 seriam altamente adequados para o tratamento de transtornos autoimunes ou rejeição ao transplante. Embora outros membros da família de JAK tal como JAK3 tenham papeis semelhantes no sistema imune, TYK2 foi sugerida como um alvo superior por causa de seu envolvimento em séries de reação de sinalização menos e mais intimamente relacionadas, levando a efeitos off-target menores. Simma et al. "Identification of an Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated Tumor Surveillance", Cancer Res. (2009) 69:203-211.

[00221] Entretanto, paradoxalmente à vigilância de tumor diminuída observada por Simma et al., estudos em leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL) indicam que T-ALL é altamente dependente de IL- 10 por TYK2 por transdução de sinal mediada por STAT1 para manter a sobrevivência da célula cancerosa por super-regulação da proteína antiapoptótica BCL2. A redução de TYK2, porém, não outros membros da família JAK, reduziu o crescimento celular. As mutações de ativação específicas para TYK2 que promove a sobrevivência da célula cancerosa incluem essas ao domínio de FERM (G36D, S47N, e R425H), ao domínio de JH2 (V731I), e ao domínio de cinase (E957D e R1027H). Entretanto, foi da mesma forma identificado que a função de cinase de TYK2 é requerida para sobrevivência da célula cancerosa aumentada, visto que enzimas de TYK2 que caracterizam as mutações mortas por cinase (M978Y ou M978F) além de uma mutação de ativação (E957D) resultaram no fracasso ao transformar. Sanda et al. "TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia", Cancer Disc. (2013) 3(5):564-577.

[00222] Desse modo, a inibição seletiva de TYK2 foi sugerida como um alvo adequado para pacientes com tumores viciados em BCL2 e/ou IL-10, tal como 70% de casos de leucemia de célula T em adulto. Fontan et al. "Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL", Cancer Disc. (2013) 3:494-496.

[00223] A sinalização de STAT3 mediada por TYK2 mostrou da mesma forma mediar morte celula neuronal causada por peptídeo ami- loide-β (Aβ). A fosforilação de TYK2 diminuída de STAT3 seguindo a administração de Aβ levada à morte celular neuronal diminuída, e fos- forilação aumentada de STAT3 foi observada em cérebros depois da morte de pacientes com Alzheimer. Wan et al. "Tyk/STAT3 Signaling Mediates β-Amiloid-Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alz-heimer’s Disease", J. Neurosci. (2010) 30(20):6873-6881.

[00224] Consequentemente, os compostos que inibem a atividade de TYK2 são benéficos, especialmente aqueles com seletividade em JAK2. Tais compostos devem liberar uma resposta farmacológica que favoravelmente trata uma ou mais das condições descritas aqui sem os efeitos colaterais associados com a inibição de JAK2.

[00225] Embora os inibidores de TYK2 sejam conhecidos na técnica, há uma necessidade continuando em fornecer novos inibidores tendo propriedades farmaceuticamente relevantes vantajoso ou mais eficazes. Por exemplo, os compostos com atividade aumentada, seletividade em outras JAK cinases (especialmente JAK2), e propriedades de ADMET (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e/ou toxicidade). Desse modo, em algumas modalidades, a presente invenção fornece inibidores de TYK2 que mostram seletividade em JAK2.

[00226] A atividade de um composto utilizada nesta invenção como um inibidor de TYK2, ou um mutante do mesmo, pode ser analisada in vitro, in vivo ou em uma linhagem celular. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de fosforilação e/ou as consequências funcionais subsequentes, ou atividade de ATPase de TYK2 ativada, ou um mutante da mesma. Alternar os ensaios in vitro quantificam a capacidade do inibidor de ligar-se à TYK2. A ligação do inibidor pode ser medida radiorrotulando-se o inibidor antes da ligação, isolando o complexo de inibidor/TYK2 e determinando a quantidade de radiorrótulo ligado. Alternativamente, a ligação do inibidor pode ser determinada conduzindo-se uma experiência de competição onde novos inibidores são incubados com TYK2 ligada aos radioligantes conhecidos. Ensaios in vitro e in vivo representativos úteis no ensaio de um inibidor de TYK2 incluem aqueles descritos e divulgados, por exemplo, cada dos quais está aqui incorporado por referência em sua totalidade. Condições detalhadas para analisar um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de TYK2, ou um mutante da mesma, são mencionadas nos Exemplos abaixo.

[00227] Quando aqui usado, os termos "tratamento," "tratar", e "tratando" refere-se à reversão, alívio, retardo do começo de, ou inibição do progresso de uma doença ou transtorno, ou um ou mais sintomas do mesmo, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado depois que um ou mais sintomas tenham de-senvolvido. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência dos sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do começo dos sintomas (por exemplo, levando em conta uma história de sintomas e/ou levando em consideração a genética ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento pode da mesma forma ser continuado depois que os sintomas solucionaram, por exemplo, para prevenir ou retardar seu retorno.

[00228] Compostos fornecidos são inibidores de TYK2 e são, portanto, úteis para tratar um ou mais transtornos associados com atividade de TYK2 ou mutantes da mesma. Desse modo, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um transtorno mediado por TYK2 compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto da presente invenção, ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00229] Quando aqui usado, o termo transtornos, doenças e/ou condições "mediados por TYK2" quando aqui usado significa qualquer doença ou outra condição danosa em que TYK2 ou um mutante da mesma é conhecido por desempenhar um papel. Consequentemente, outra modalidade da presente invenção refere-se a tratar ou diminuir a severidade de uma ou mais doenças em que TYK2, ou um mutante da mesma, é conhecido por desempenhar um papel. Tais transtornos mediados por TYK2 incluem, porém, não são limitados a, transtornos autoimunes, transtornos inflamatórios, transtornos proliferativos, trans-tornos endócrinos, transtornos neurológicos e transtornos associados com transplante.

[00230] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais transtornos, em que os transtornos são selecionados de transtornos autoimunes, transtornos inflamatórios, transtornos proliferativos, transtornos endócrinos, transtornos neuroló-gicos, e transtornos associados com transplante, o referido método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[00231] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno au- toimune. Em algumas modalidades, o transtorno é selecionada dentre diabetes tipo 1, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, psorí- ase, doença de Behçet, síndrome de POEMS, doença de Crohn, colite ulcerativa, e doença intestinal inflamatória.

[00232] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno in-flamatório. Em algumas modalidades, o transtorno inflamatório é artrite reumatoide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, he- patomegalia, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença intestinal in-flamatória.

[00233] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno proliferativo. Em algumas modalidades, o transtorno proliferativo é um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o transtorno prolifera- tivo é uma leucemia. Em algumas modalidades, a leucemia é uma leu-cemia de célula T. Em algumas modalidades, a leucemia de célula T é leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL). Em algumas modali-dades, o transtorno proliferativo é policitemia vera, mielofibrose, es-sencial ou trombocitose.

[00234] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno en- dócrino. Em algumas modalidades, o transtorno endócrino é síndrome de ovário policístico, síndrome de Crouzon, ou diabetes tipo 1.

[00235] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno neurológico. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico é do- ença de Alzheimer.

[00236] Em algumas modalidades, o transtorno proliferativo está associado com uma ou mais mutações de ativação em TYK2. Em al-gumas modalidades, a mutações de ativação em TYK2 é uma mutação ao domínio de FERM, o domínio de JH2, ou o domínio de cinase. Em algumas modalidades, a mutação de ativação em TYK2 é selecionada de G36D, S47N, R425H, V731I, E957D, e R1027H.

[00237] Em algumas modalidades, o transtorno está associado com transplante. Em algumas modalidades, o transtorno associado com transplante é rejeição ao transplante, ou doença do enxerto versus hospedeiro.

[00238] Em algumas modalidades, o transtorno está associado com sinalização de interferona tipo I, IL-10, IL-12, ou IL-23. Em algumas modalidades, o transtorno está associado com a sinalização de interfe- rona tipo I. Em algumas modalidades, o transtorno está associado com sinalização de IL-10. Em algumas modalidades, o transtorno está as-sociado com sinalização de IL-12. Em algumas modalidades, o transtorno está associado com sinalização de IL-23.

[00239] Os compostos da invenção são da mesma forma úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite de atopic, areata de alopecia, multiforma de erythema, herpetiformis de dermatite, scleroderma, vitiligo, agiite de hipersensibilidade, urticária, pemphigoid de bullous, eritematoso de lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo paraneoplásico, epidermólise bolhosa adquirida, acne vulgar, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.

[00240] Compostos da invenção podem da mesma forma ser usados para o tratamento de outras doenças ou condições, tais como doenças ou condições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças ou condições do olho tais como alergia ocular, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória em que reações imunes são implicadas ou que tem um componente ou etiologia autoimune, incluindo transtornos hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reu- matoide, policondrite, escleroderma, granulamatose de Wegener, der- matomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Ste-ven-Johnson, espru idiopático, doença intestinal inflamatória autoimu- ne (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, doença celíaca, periodontite, doença da membrana hialina, doença renal, doença glomerular, doença hepática alcoólica, esclerose múltipla, oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoi- dose, alveolite, pneumonite por hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), síndrome de Sjogren, ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil sistêmica, síndrome periódica associada à criopirina, nefrite, vasculite, diverti- culite, cistite intersticial, glomerulonefrite (com e sem síndrome nefróti- ca, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minal), doença granulomatosa crônica, endometriose, doença renal por leptospiriose, glaucoma, doença retinal, envelhecimento, cefaleia, dor, síndrome da dor regional complexa, hipertrofia cardíaca, emaciação muscular, transtornos cardíacos, obesidade, retardo do crescimento fetal, hiperclolesterolemia, cardiopatia, insuficiência cardíaca crônica, mesotelioma, displasia ecodérmica anidrótica, doença de Behcet, incontinência pigmentar, doença de Paget, pancreatite, síndrome da febre periódica hereditária, asma (alérgica e não alérgica, suave, moderada, severa, bronquítica, e induzida por exercício), lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, eosinofilia, hipersensibilidades, anafilaxia, sinusite nasal, alergia ocular, doenças induzidas por sílica, COPD (redução do dano, inflamação das vias aé-reas, hiper-reatividade brônquica, remodelagem ou progresso da do-ença), doença pulmonar, fibrose cística, lesão pulmonar induzida por ácido, hipertensão pulmonar, polineuropatia, cataratas, inflamação muscular em conjunto com esclerose sistêmica, miosite por corpúsculos de inclusão, miastenia grave, tireoidite, doença de Addison, líquen plano, diabetes Tipo 1, ou diabetes Tipo 2, apendicite, dermatite atópi- ca, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, rejeição ao enxerto crônico, colite, conjuntivite, doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, púrpura de He- noch-Schonlein, hepatite, hidradenite supurativa, nefropatia imunoglo- bulina A, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, meningite, mi- ocardite por mielite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, polimiosite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, colite ulcerativa, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.

[00241] Em algumas modalidades, a doença inflamatória que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é selecionada a partir de gota aguda e crônica, artrite gotosa crônica, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, Artrite reumatoide juvenil, Artrite idiopáti- ca juvenil sistêmica (SJIA), Síndrome Periódica Associada à Criopirina (CAPS), e osteoartrite.

[00242] Em algumas modalidades, a doença inflamatória que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é uma doença mediada por Th1 ou Th17. Em algumas modalidades, a doenpça medi- ada por Th17 é selecionado a partir de Lúpus eritematoso sistêmico, Esclerose múltipla, e doença intestinal inflamatória (incluindo, doença de Crohn ou colite ulcerativa).

[00243] Em algumas modalidades, a doença inflamatória que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção é selecionada a partir de síndrome de Sjogren, transtornos alérgicos, osteoartrite, condições do olho tais como alergia ocular, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal, e doenças que afetam o nariz tal como rinite alérgica.

[00244] Além disso, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com as definições aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato dos mesmos para a preparação de um medicamente para o tratamento de um transtorno autoimune, um transtorno inflamatório, ou um transtorno proliferativo, ou um transtorno que geralmente ocorre em ligação com transplante.

Terapias de Combinação

[00245] Dependendo da condição particular, ou doença, s ser tratada, agentes terapêuticos adicionais, que são normalmente administrados para tratar aquela condição, pode ser administrada em combinação com compostos e composições desta invenção. Quando aqui usado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apropriado para a doença, ou condição, a ser tratada".

[00246] Em certas modalidades, uma combinação fornecida, ou composição da mesma, é administrada em combinação com outro agente terapêutico.

[00247] Exemplos dos agentes de combinações desta invenção podem da mesma forma ser combinados com e incluem, sem limitação: tratamentos para Doença de Alzheimer tal como Aricept® e Excelon®; tratamentos para HIV tal como ritonavir; tratamentos para Doença de Parkinson tais como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, prami- pexol, bromocriptina, pergolida, triexefendila, e amantadina; agentes para tratar Esclerose Múltipla (MS) tais como beta interferona (por exemplo, Avonex® e Rebif®), Copaxone®, e mitoxantrona; tratamentos para asma tais como albuterol e Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tais como ziprexa, risperdal, seroquel, e haloperidol; agentes anti-inflamatórios tais como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL- 1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, e sulfassalazina; agentes imunomo- duladores e imunossupressores tais como ciclosporina, tacrolimus, ra- pamicina, micofenolato mofetila, interferonas, corticosteroides, ciclo- fosfamida, azatioprina, e sulfassalazina; fatores neurotróficos tais como inibidores de acetilcolinesterase, inibidores de MAO, interferonas, anticonvulsivos, bloqueadores do canal de íon, riluzol, e agentes anti- Parkinsonianos; agentes para tratar doença cardiovascular tais como beta-bloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueado- res do canal de cálcio e estatinas; agentes para tratar doença hepática tais como corticosteroides, colestiramina, interferonas, e agentes anti- virais; agentes para tratar transtornos do sangue tais como corticoste- roides, agentes antileucêmicos, e fatores de crescimento; agentes que prolongam ou melhoram a farmacocinética tais como inibidores de ci- tocromo P450 (isto é, inibidores de ruptura metabólica) e inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetokenozol e ritonavir), e agentes para tratar transtornos de imunodeficiência tal como gama globulina.

[00248] Em certas modalidades, as terapias de combinação da presente invenção, ou uma composição farmaceuticamente aceitável das mesmas, são administradas em combinação com um anticorpo monoclonal ou um terapêutico de siRNA.

[00249] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados sepa-radamente de uma terapia de combinação fornecida, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, aqueles agentes podem fazer parte de uma forma de dosagem única, misturados jun-tamente com um composto desta invenção em uma única composição. Se administrado como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, consecu-tivamente ou dentro de um período de tempo um do outro normalmente dentro de cinco horas um do outro.

[00250] Quando aqui usado, o termo "combinação", "combinado" e termos relacionados referem-se à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, uma combinação da presente invenção pode ser administrada simultaneamente ou consecutivamente com outro agente terapêutico em formas de dosagem unitária separadas ou juntamente em uma forma de dosagem unitária única.

[00251] A quantidade do agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição que compreende aquele agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições agora descritas normalmente variará de cerca de 50% a 100% da quantidade presente em uma composição compreendendo aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.

[00252] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O agente terapêutico pode ser admi-nistrado juntamente com um composto de fórmula I, ou pode ser ad-ministrado antes de ou após a administração de um composto de fórmula I. Agentes terapêuticos adequados são descritos em mais detalhes abaixo. Em certas modalidades, um composto de fórmula I pode ser administrado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, ou 18 horas antes do agente terapêutico. Em outras modalidades, um composto de fórmula I pode ser administrado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, ou 18 horas após o agente terapêutico.

[00253] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar uma doença inflamatória, transtorno ou condição administrando a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tais agentes terapêuticos adicionais podem ser moléculas pequenas ou agentes biológicos recombinantes e incluem, por exemplo, acetaminofeno, fár- macos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) e celecoxibe, colchicina (Colcrys®), corticosteroides tais como prednisona, prednisolona, metil- prednisolona, hidrocortisona, e similares, probenecide, alopurinol, fe- buxostate (Uloric®), sulfassalazina (Azulfidine®), antimaláricos tais como hidroxicloroquina (Plaquenil®) e cloroquina (Aralen®), metotre- xato (Rheumatrex®), sais de ouro tais como auro tioglicose (Solga- nal®), auro tiomalato (Myochrysine®) e auranofina (Ridaura®), D- penicilamina (Depen® ou Cuprimine®), azatioprina (Imuran®), ciclofos- famida (Cytoxan®), clorambucila (Leukeran®), ciclosporina (Sandimmune®), leflunomida (Arava®) e agents "anti-TNF" tais como eta- nercepte (Enbrel®), infliximabe (Remicade®), golimumabe (Simponi®), certolizumabe pegol (Cimzia®) e adalimumabe (Humira®), agentes "anti-IL-1" tais como anacinra (Kineret®) e rilonacepte (Arcalyst®), ca- nacinumabe (Ilaris®), inibidores anti-Jak tal como tofacitinibe, anticorpos tal como rituximabe (Rituxan®), agentes "anti-T-cell" tal como aba- tacepte (Orencia®), agentes "anti-IL-6" tais como tocilizumabe (Actem- ra®), diclofenaco, cortisona, ácido hialurônico (Synvisc® ou Hyal- gan®), anticorpos monoclonais tal como tanezumabe, anticoagulantes tais como heparina (Calcinparine® ou Liquaemin®) e varfarina (Coumadin®), antidiarreicos tais como difenoxilato (Lomotil®) e loperamida (Imodium®), agentes de ligação de ácido biliar tais como colestirami- na, alosetrona (Lotronex®), lubiprostona (Amitiza®), laxativos tais como Leite de Magnésia, polietilene glicol (MiraLax®), Dulcolax®, Cor- rectol® e Senokot®, anticolinérgicos ou antiespasmódicos tal como diciclomina (Bentyl®), Singulair®, beta-2 agonista tais como albuterol (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopenex®), metaprote- renol (Alupent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethaire®), salmeterol xinafoato (Serevent®) e formoterol (Foradil®), agentes anticolinérgicos tais como brometo ipratrópio (Atrovent®) e tiotrópio (Spiriva®), corticosteroides inalados tais como dipropionato de beclometasonae (Beclovent®, Qvar®, e Vanceril®), triancinolona ace-tonida (Azmacort®), mometasona (Asthmanex®), budesonida (Pulmo- cort®), e flunisolida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, cromo- lina sódica (Intal®), metilxantinas tais como teofilina (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) e aminofilina, anticorpos de IgE tal como omalizumabe (Xolair®), inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo tais como zidovudina (Retrovir®), abacavir (Zia- gen®), abacavir/lamivudina (Epzicom®), abaca- vir/lamivudina/zidovudina (Trizivir®), didanosina (Videx®), entricitabina (Emtriva®), lamivudina (Epivir®), lamivudina/zidovudina (Combivir®), estavudina (Zerit®), e zalcitabina (Hivid®), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo tais como delavirdina (Rescriptor®), efavi- renz (Sustiva®), nevairapina (Viramune®) e etravirina (Intelence®), inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo tal como tenofovir (Viread®), inibidores de protease tais como amprenavir (Agenerase®), atazanavir (Reyataz®), darunavir (Prezista®), fosamprenavir (Lexi- va®), indinavir (Crixivan®), lopinavir e ritonavir (Kaletra®), nelfinavir (Viracept®), ritonavir (Norvir®), saquinavir (Fortovase® ou Invirase®), e tipranavir (Aptivus®), inibidores de entrada tais como enfuvirtide (Fu- zeon®) e maraviroco (Selzentry®), inibidores de integrase tais como raltegravir (Isentress®), doxorrubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristi- na (Oncovin®), bortezomibe (Velcade®), e dexametasona (Decadron ®) em combinação com lenalidomida (Revlimid ®), ou qual- quer(quaisquer) combinação(ões) dos mesmos.

[00254] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar artrite reumatoide compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) e celecoxibe, corticosteroides tais como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, e similares, sulfassalazina (Azulfidine®), antimaláricos tais como hidroxi- cloroquina (Plaquenil®) e cloroquina (Aralen®), metotrexato (Rheumatrex®), sais de ouro tais como auro tioglicose (Solganal®), auro tioma- lato (Myochrysine®) e auranofina (Ridaura®), D-penicilamina (Depen® ou Cuprimine®), azatioprina (Imuran®), ciclofosfamida (Cytoxan®), clorambucila (Leukeran®), ciclosporina (Sandimmune®), leflunomida (Arava®) e agentes "anti-TNF" tais como etanercepte (Enbrel®), infli- ximabe (Remicade®), golimumabe (Simponi®), certolizumabe pegol (Cimzia®) e adalimumabe (Humira®), agentes "anti-IL-1" tais como anacinra (Kineret®) e rilonacepte (Arcalyst®), anticorpos tal como ritu- ximabe (Rituxan®), agentes "anti-célula T" tal como abatacepte (Oren- cia®) e agentes "anti-IL-6" tal como tocilizumabe (Actemra®).

[00255] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar osteoartrite compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de acetaminofeno, fár- macos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) e celecoxibe, diclofenaco, cortisona, ácido hialurônico (Synvisc® ou Hyalgan®) e anticorpos mo- noclonais tal como tanezumabe.

[00256] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar lúpus eritematoso sistêmico compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de acetaminofeno, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) e ce- lecoxibe, corticosteroides tais como prednisona, prednisolona, metil- prednisolona, hidrocortisona, e similares, antimaláricos tais como hi- droxicloroquina (Plaquenil®) e cloroquina (Aralen®), ciclofosfamida (Cytoxan®), metotrexato (Rheumatrex®), azatioprina (Imuran®) e anti- coagulantes tais como heparina (Calcinparine® ou Liquaemin®) e var- farina (Coumadin®).

[00257] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar doença de Crohn, colite ulcerativa, ou doença intestinal inflamatória compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de mesalamina (Asacol®) sulfassala- zina (Azulfidine®), antidiarreicos tais como difenoxilato (Lomotil®) e loperamida (Imodium®), agentes de ligação de ácido biliar tais como colestiramina, alosetrona (Lotronex®), lubiprostona (Amitiza®), laxantes tais como Leite de magnésia, polietileno glicol (MiraLax®), Dulco- lax®, Correctol® e Senokot® e anticolinérgicos ou antiespasmódicos tal como diciclomina (Bentyl®), terapias anti-TNF, esteroides, e antibióticos tal como Flagyl ou ciprofloxacino.

[00258] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar asma compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de Singulair®, beta-2 agonis- tas tais como albuterol (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopenex®), metaproterenol (Alupent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethaire®), xinafoato de salmeterol (Serevent®) e formoterol (Foradil®), agentes anticolinérgicos tais como brometo de ipratrópio (Atrovent®) e tiotrópio (Spiriva®), corticosteroi- des inalados tais como prednisona, prednisolona, dipropionato de be- clometasona (Beclovent®, Qvar®, e Vanceril®), acetonida de triancino- lona (Azmacort®), mometasona (Asthmanex®), budesonida (Pulmo- cort®), flunisolida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, e Dulera®, cromo- lina sódica (Intal®), metilxantinas tal como teofilina (Theo-Dur®, Theo- lair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) e aminofilina, e anticorpos de IgE tal como omalizumabe (Xolair®).

[00259] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar COPD compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de beta-2 agonistas tal como albuterol (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopenex®), metaproterenol (Alupent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethaire®), xinafoateo de salmeterol (Serevent®) e formo- terol (Foradil®), agentes anticolinérgicos tal como brometo de ipratró- pio (Atrovent®) e tiotrópio (Spiriva®), metilxantinas tais como teofilina (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) e aminofilina, corticosteroides inalados tal como prednisona, prednisolona, dipropionato de beclometasona (Beclovent®, Qvar®, e Vanceril®), acetonida de triancinolona (Azmacort®), mometasona (Asthmanex®), budesoni- da (Pulmocort®), flunisolida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, e Dule- ra®,

[00260] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar uma malignidade hematológica compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de rituximabe (Rituxan®), ciclofosfamida (Cytoxan®), doxorrubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristina (Oncovin®), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan- JAK, um inibidor de PI3K, um inibidor de SYK, e combinações dos mesmos.

[00261] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um tumor sólido compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de rituximabe (Ri- tuxan®), ciclofosfamida (Cytoxan®), doxorrubicina (Hydrodaunorubi- cin®), vincristina (Oncovin®), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de PI3K, um inibidor de SYK, e combinações dos mesmos.

[00262] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar uma malignidade hematológica compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um Inibidor da série de reação de sinalização Hedgehog (Hh). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é DLBCL (Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), publicado em 17 de Julho on-line, e incorporado aqui por referência em sua totalidade).

[00263] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais sele- cionados de rituximabe (Rituxan®), ciclofosfamida (Cytoxan®), doxor- rubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristina (Oncovin®), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog, e combinações dos mesmos.

[00264] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar mieloma múltiplo compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de bortezomibe (Velcade®), e dexametasona (Decadron®), um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K, um inibidor de SYK em combinação com lenalidomida (Revlimid®).

[00265] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar ou diminuir a severidade de um doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um inibidor de BTK, em que a doença é selecionada de doença intestinal inflamatória, artrite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), vasculite, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), artrite reu- matoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Grave, tireoidite autoimune, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, neuroborreliose de Lyme, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclônus-mioclônus, espondilose ancilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídica, anemia aplásica, hepatite au- toimune, gastrite autoimune, anemia perniciosa, doença celíaca, sín- drome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia autoimune hemolítica quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, glomerulonefropatia membrano- sa, endometriose, cistite intersticial, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, neuromiotonia, escleroderma, vulvodinia, uma doença hiperproliferati- va, rejeição de tecidos ou órgãos transplantados, Síndrome da Imuno-deficiência Adquirida (AIDS, da mesma forma conhecida como HIV), diabetes tipo 1, doença do enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias a pólens de planta, látex, fármacos, alimentos, venenos de insetos, pelos, pelos de animais, ácaros, ou barata cálice), hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica, asma, apendicite, dermatite atópica, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cer- vicite, colangite, colecistite, rejeição ao enxerto crônico, colite, conjun- tivite, doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosi- te, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondi- lite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatite, hidradenite supurativa, nefropatia imuno- globulina A, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, meningite, miocardite por mielite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, polimiosite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, colite ulcerativa, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite, transtorno proliferativo de célula B, por exemplo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfo- plasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma múltiplo (da mesma forma conhecido como mieloma de célula plasmática), linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extrano- dal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de células de revestimento, linfoma de células B grandes mediastinal (tímico), linfo- ma de células B grandes intravascular, linfoma de efusão primário, lin- foma/leucemia de Burkitt, ou granulomatose linfomatoide , câncer de mama, câncer de próstata, ou câncer de mastócitos (por exemplo, mastocitoma, leucemia de mastócito, sarcoma de mastócito, mastoci- tose sistêmica), câncer ósseo, câncer colorretal, câncer pancreática, doenças do osso e articulações incluindo, sem limitação, artrite reuma- toide, espondiloartropatias soronegativas (incluindo espondilite ancilo- sante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, sín- drome de Sjogren, esclerose sistêmica, osteoporose, câncer ósseo, metástase óssea, um transtorno tromboembólico, (por exemplo, infarto miocárdico, angina de peito, reoclusão após angioplastia, reestenose após angioplastia, reoclusão após desvio aortocoronário, reestenose após desvio aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia tran-sitória, um transtorno oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar, trombose de veia profunda), doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura de pele, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, mio- cardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, derma-tite, gingivite, apendicite, pancreatite, colecistite, agamaglobulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Sjogren, rejeição ao enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença poliglandular autoi- mune (da mesma forma conhecido como síndrome poliglandular au- toimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, Doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, Tireoidite de Hashimoto, dermatite ató- pica, doença da articulação degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo au- toimune, síndrome de Guillain-Barre, doença de Behcet, escleroderma, micose fungoide, respostas inflamatórias agudas (tal como síndrome da angústia respiratória aguda e lesão por isquemia/reperfusão), e doença de Grave.

[00266] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar ou diminuir a severidade de uma doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um inibidor de PI3K, em que a doença é selecionada de um câncer, um transtorno de neurodegenativo, um transtorno an- giogênico, uma doença viral, uma doença autoimune, um transtorno inflamatório, uma doença relacionada ao hormônio, condições associadas com transplante de órgão, transtornos por imunodeficiência, um transtorno ósseo destrutivo, um transtorno proliferativo, uma doença infecciosa, uma condição associou com morte celular, agregação de plaqueta induzida por trombina, leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL), doença hepática, condições imunes patológicas envolvendo a ativação de célula T, um transtorno cardiovascular, e um transtorno do CNS.

[00267] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar ou diminuir a severidade de uma doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um inibidor de PI3K, em que a doença é selecionada de tumor benigno ou maligno, carcinoma ou tumor sólido do cérebro, rim (por exemplo, carcinoma de célula renal (RCC)), fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, endométrio, cerviz, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, pele, osso ou tireoide, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastroin testinal,especialmente, carcinoma de cólon ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia de próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não pequenas, linfomas, (including, por exemplo, Lin- foma não Hodgkin (NHL) e linfoma de Hodgkin (da mesma forma denominada Hodgkin ou doença de Hodgkin)), um carcinoma mamário, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, ou uma leucemia, doenças include síndrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e síndrome de Bannayan- Zonana, ou doenças em que a série de reação de PI3K/PKB é anormalmente ativada, asma de qualquer tipo ou origem incluindo igualmente asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma brônquica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana, lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória do adulto/aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica, das vias aéreas ou pulmonar (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispneia associada com estas, enfisema, bem como exacerbação da hiper-reatividade das vias aéreas consequentes à outra terapia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalada, bronquite de qualquer tipo ou origem incluindo, porém não limitada à, bronquite aguda, araquídica, catarral, cuprosa, crônica ou ftinoi- de, pneumoconiose (uma doença inflamatória, geralmente ocupacio- nal, doenças dos pulmões, frequentemente acompanhadas por obstrução das vias aéreas, sejam crônicas ou agudas, e ocasionadas por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou origem, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose, síndroma de Loffler, infestação eosinofí- lica, pneumonia, parasítica (em particular, metazoária) (incluindo, eo- sinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (in-cluindo, síndroma de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico e trans-tornos relacionadas com eosinófilos que afectam as vias aéreas ocasi-onadas por reação ao fármaco, psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme, dermatite her- petiforme, escleroderma, vitiligo, angeíte por hipersensibilidade, urticá- ria, penfigoide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bo- lhosa adquirida, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, e doenças inflamatórias em que as reações autoimunes estão implicadas ou têm um componente ou etiologia autoimune, incluindo transtornos hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritema- toso sistêmico, artrite reumatoide, policondrite, esclerodoma, granula- matose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espruidiopático, doença intestinal inflamatória autoimune (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveoli- te, pneumonite por hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriáti- ca e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração mi- nal, re-estenose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto miocárdico, acidente vascular cerebral isquêmico e insuficiência cardíaca congestiva, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotró- fica, doença de Huntington, e isquemia cerebral, e doença neurodege- nerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade por glutamato e hipoxia.

[00268] Em algumas modalidades a presente invenção fornece um método de tratar ou diminuir a severidade de uma doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de fórmula I e um inibidor de Bcl-2, em que a doença é um transtorno inflamatório, um transtorno autoimune, um transtorno proliferati- vo, um transtorno endócrino, um transtorno neurológico, ou um transtorno associado com transplante. Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno proliferativo, lúpus, ou nefrite por lúpus. Em algumas modalidades, o transtorno proliferativo é leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de células B grandes, doença de Hodgkin, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, síndrome mielodisplásica, linfoma, um neoplasma hematológico, ou tumor sólido.

[00269] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para tratar ou diminuir a severidade de um transtorno autoimune, um transtorno inflamatório, um transtorno proliferativo, um transtorno endócrino, um transtorno neurológico, ou um transtorno associado com transplante. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, da severidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" quando aqui usada refere-se a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o transtorno a ser tratado e a severidade do transtorno; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregou; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fárma- cos usados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", quando aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e ainda preferivelmente um humano.

[00270] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas aos humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da severidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

[00271] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, porém, não estão limitadas a, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificadores tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, rícino e gergelim), gli- cerol, álcool tetra-hidro-furfurílico, polietileno glicois e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem da mesma forma incluir adjuvantes tais como agentes de umectação, agentes de emulsificação e suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.

[00272] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônica e U.S.P.. Além disso, óleos estéreis, fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglice- rídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.

[00273] Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro médio injetável estéril antes do uso.

[00274] Para prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável reduzir a absorção do composto da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água inferior. A taxa de absorção do composto em seguida depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma do cristal. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de composto parenteralmente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes de microencapsulação do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação do composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e po- li(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são da mesma forma preparadas atraindo-se o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.

[00275] Composições para administração retal ou vaginal são prefe-rivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou portadores não irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que é sólido em temperatura ambiente, porém, líquido na temperatura corporal e, portanto, derrete no reto ou cavidade vaginal e libera o composto ativo.

[00276] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipient ou portador farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinlpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tal como ágar--ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) solução de retardo de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes de umectação tal como, por exemplo, álcool cetíli- co e monoestearato de glicerol, h) absorventes tal como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, es- tearato de magnésio, polietileno glicois sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode da mesma forma compreender os agentes de tamponamento.

[00277] Composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicois de alto peso molecular, e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter os agentes de opacificação e podem da mesma forma ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozinho(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméri- cas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como poletileno glicois de alto peso molecular, e similares.

[00278] Os compostos ativos podem da mesma forma ser em forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de libe-ração e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem da mesma forma compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tableta- gem e outros auxiliares de tabletagem tal como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem da mesma forma compreender os agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente conter os agentes de opacificação e podem da mesma forma ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozinho(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, optionalmen- te, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[00279] Formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos necessários ou tampões como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas e colírios são da mesma forma contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou distribuindo-se o composto no próprio meio. Intensificadores de absorção podem da mesma forma ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[00280] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir a atividade de proteína cinase em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.

[00281] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir TYK2, ou um mutante do mesmo, a atividade em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em certas modalidades, a invenção refere-se a um método de irreversivelmente inibir TYK2, ou um mutante da mesma, a atividade em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.

[00282] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de seletivamente inibor TYK2 em uma ou mais dentre JAK1, JAK2, e JAK3. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é mais que 2 vezes seletivo em JAK1/2/3. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é mais que 5 vezes seletivo em JAK1/2/3. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é mais que 10 vezes seletivo em JAK1/2/3. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é mais que 50 vezes seletivo em JAK1/2/3. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é mais que 100 vezes seletivo em JAK1/2/3.

[00283] O termo "amostra biológica", quando aqui usado, inclui, sem limitação, culturas de célula ou extratos da mesma; material de biopsiados obtidos de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.

[00284] A inibição da atividade de TYK2 (ou um mutante da mesma) em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém, não estão limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, armazenamento de espécime biológico e ensaios biológicos.

[00285] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um método de inibir a atividade de proteína cinase em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.

[00286] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir a atividade de TYK2, ou um mutante da mesma, em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. De acordo com certas modalidades, a invenção refere-se a um método de reversivelmente ou irreversivelmente inibir uma ou mais de TYK2, ou um mutante da mesma, a atividade em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um transtorno mediado por TYK2, ou um mutante do mesmo, em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto de acordo com a presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável. Tais transtornos são descritas em detalhes aqui.

[00287] Dependendo da condição particular, ou doença, a ser tratada, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar aquela condição, podem da mesma forma estar presentes nas composições desta invenção. Quando aqui usado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apropriado para a doença, ou condição, a ser tratada".

[00288] Um composto da presente invenção pode da mesma forma ser usado vantajosamente em combinação com outros compostos te-rapêuticos. Em algumas modalidades, os outros compostos terapêuticos são compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, porém não são limitados a inibidores de aromatase; anties- trogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos de microtúbulo; compostos de alquilação; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem os processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos alvejando/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídio cinase e outros compostos antiangiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídio fosfatase; agonistas de gonadorrelina; antiandrógeno; inibidores de metionina aminopeptidase; inibidores de metaloproteinase matriz; bis- fosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiprolife- rativos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tais como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (Temodal®); inibidores de proteína de fuso de cinesina, tal como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK tal como ARRY142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina. O termo "inibidor de aromatase" quando aqui usado refere-se a um composto que inibe a produção de estrogênio, por exemplo, a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona para estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, porém, não está limitado a esteroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testo- lactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemes- tano é comercializado sob o nome comercial Aromasin™. Formestano é comercializado sob o nome comercial Lentaron™. Fadrozol é co-mercializado sob o nome comercial Afema™. Anastrozol é comercializado sob o nome comercial Arimidex™. Letrozol é comercializado sob o nome comercial Femara™ ou Femar™. Aminoglutetimida é comercializado sob o nome comercial Orimeten™. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos do receptor de hormônio, tais como tumores de mama.

[00289] O termo "antiestrogênio" quando aqui usado refere-se a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível do receptor de estrogênio. O termo inclui, porém, não está limitado a tamoxifeno, fulvestrante, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno é comer-cializado sob o nome comercial Nolvadex™. Cloridrato de raloxifeno é comercializado sob o nome comercial Evista™. Fulvestrante pode ser administrado sob o nome comercial Faslodex™. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um anti- estrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positi- vos do receptor de estrogênio, tais como tumores de mama.

[00290] O termo "antiandrógeno" quando aqui usado refere-se a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos dos hormônios androgênicos e inclui, porém, não está limitada a, bicaluta- mida (Casodex™). O termo "agonista de gonadorelina" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a abarelix, gosserrelina e acetato de gosserrelina. Gosserrelina pode ser administrado sob o nome comercial Zoladex™.

[00291] O termo "inibidor de topoisomerase I" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado à topotecana, gimatecana, irinotecana, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina, e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148. Irinotecana pode ser ad-ministrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Camptosar™. Topotecana é comercializada sob o nome comercial Hycamptin™.

[00292] O termo "inibidor de topoisomerase II" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado às antraciclinas tais como doxorrubici- na (incluindo formulação lipossomal, tal como Caelyx™), daunorrubici- na, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mito- xantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposí- deo. Etoposídeo é comercializado sob o nome comercial Etopophos™. Teniposídeo é comercializado sob o nome comercial VM 26-Bristol. Doxorrubicina é comercializada sob o nome comercial Acriblastin ™ ou Adriamycin™. Epirrubicina é comercializada sob o nome comercial Farmorubicin™. Idarrubicina é comercializada sob o nome comercial Zavedos™. Mitoxantrona é comercializada sob o nome comercial No- vantron.

[00293] O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se aos compostos de estabilização de microtúbulo, desestabilização de microtúbu- lo e inibidores de polimerização de microtublina incluindo, porém, não limitados a taxanos, tais como paclitaxel e docetaxel; vinca alcaloides, tal como vimblastina ou sulfato de vimblastina, vincristina ou sulfato de vincristina, e vinorelbina; discodermolídeos; cochicina e epotilonas e derivados dos mesmos. Paclitaxel é comercializado sob o nome co-mercial Taxol™. Docetaxel é comercializado sob o nome comercial Taxotere™. Sulfato de vimblastina é comercializado sob o nome co-mercial Vinblastin R.P™. Sulfato de vincristina é comercializado sob o nome comercial Farmistin™.

[00294] O termo "agente de alquilação" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida é comercializada sob o nome comercial Cyclostin™. Ifosfamida é comercializada sob o nome comercial Holoxan™.

[00295] O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade antiproliferativa. Estes incluem, porém, não estão limitados a, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA).

[00296] O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém, não está limitado a, 5-fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compostos de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decita- bina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexede. Capecitabina é comercializada sob o nome comercial Xeloda™. Gencitabina é comercializada sob o nome comercial Gemzar™.

[00297] O termo "composto de platina" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado à, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxali- platina. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Carboplat™. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Eloxatin™.

[00298] O termo "compostos alvejando/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídio cinase; ou uma atividade de proteína ou lipídio fos- fatase; ou compostos antiangiogênicos adicionais" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídio cinase, tal como a) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores do fator de crescimento derivados de plaqueta (PDGFR), tais como compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, tal como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, tais como imatini- be, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores do fator de crescimento de fi- broblasto (FGFR); c) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-IR), tais como compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a ati-vidade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase do receptor de IGF-I, ou anticorpos que alvejam o domínio ex- tracelular do receptor de IGF-I ou seu fator de crescimento; d) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase receptora de Trk, ou inibidores de efrina B4; e) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase receptora de AxI; f) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de tirosina cinase receptora de Ret; g) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da tirosina cinase receptora de Kit/SCFR, tal como imatinibe; h) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade das tirosina cinases receptoras de C-kit, que fazem parte da família de PDGFR, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptorade C-kit, especialmente compostos que inibem o receptor de c-kit, tal como imatinibe; i) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a ativida- de de membros da família de c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-Abl cinase) e mutantes, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos membros da família de c- Abl e seus produtos de fusão de gene, tal como derivado N-fenil-2- pirimidina-amina, tal como imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; ou dasa- tinibe (BMS-354825); j) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dos membros da família de proteína kinase C (PKC) e Raf de serina/treonina cinases, membros da família de MEK, SRC, JAK/pan- JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, BTK e TEC, e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina (CDK) incluindo derivados de estaurosporina, tal como midostaurina; exemplos de outros compostos incluem UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina; FTIs; PD184352 or QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); k) com-postos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase incluem mesilato de imatinibe (Gleevec™) ou tirfostina tais como Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfosti- na AG 490; Tirfostina B44; enantiômero de Tirfostina B44 (+); Tirfosti- na AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (adamantil éster de ácido 4-{[(2,5- di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); l) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família do fator de crescimento epidérmico das tirosina cinases receptoras (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou he- terodímeros) e seus mutantes, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família do receptor do fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anti- corpos que inibem os membros da família de tirosina cinase do receptor de EGF, tais como receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam ao EGF ou ligantes relacionados ao EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumabe (Herceptin™), cetuximabe (Erbitux™), Ires- sa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 or E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidina; m) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor de c-Met, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase do receptor de c-Met, ou anticorpos que alvejam o domínio extracelular de c-Met ou ligam-se a HGF, n) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de cinase de um ou mais membros da família de JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 e/ou pan-JAK), incluindo, porém, não limitados a PRT-062070, SB-1578, baricitinibe, pacritinibe, momelotinibe, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinibe, e ruxolitinibe; o) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de cinase de PI3 kinase (PI3K) incluindo, porém, não limitados a ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisibe, pictrelisibe, PF-4691502, BYL-719, dactolisibe, XL-147, XL-765, e idelalisibe; e; q) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo os efeitos de sinalização das séries de reação da proteína hedgehog (Hh) ou receptor alisado (SMO), incluindo, porém, não limitados à ciclopamina, vismodegibe, itraconazol, erismodegibe, e IPI-926 (sa- ridegibe).

[00299] O termo "inibidor de PI3K" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a compostos tendo atividade inibidora contra uma ou mais enzimas na família de fosfatidilinositol-3-cinase, incluindo, porém, não limitadas a PI3Kα, PI3KY, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2Y, Vps34, p110-α, p110-β, p110-Y, p110-δ, p85-α, p85-β, p55- Y, p150, p101, e p87. Exemplos de inibidores de PI3K úteis nesta in- venção incluem, porém, não estão limitados a ATU-027, SF-1126, DS- 7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisibe, pictrelisibe, PF-4691502, BYL-719, dactolisibe, XL-147, XL-765, e idelalisibe.

[00300] O termo "inibidor de BTK" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a compostos tendo atividade inibidora contra a Tiro- sina Cinase de Bruton (BTK), incluindo, porém, não limitados a AVL- 292 e ibrutinibe.

[00301] O termo "inibidor de SYK" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a compostos tendo atividade inibidora contra tirosina cinase de baço (SYK), incluindo, porém, não limitados a PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, e fostamatinibe.

[00302] O termo "inibidor de Bcl-2" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a compostos tendo atividade inibidora contra a proteína do linfoma de célula B 2 (Bcl-2), incluindo, porém, não limitada a ABT-199, ABT-731, ABT-737, apogossipol, inibidores de pan-Bcl- 2 de Ascenta, curcumina (e análogos da mesma), inibidores de Bcl- 2/Bcl-xL duais (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (e análogos do mesmo; veja WO2008118802), navitoclax (e análogos do mesmo, veja US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceuticals University), obatoclax (e análogos do mesmo, veja WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compostos de série de TW (Univ. of Michigan), e veneto- clax. Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um terapêutico de molécula pequena. Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um peptidomimético.

[00303] Outros exemplos de compostos inibidores de BTK, e condições tratáveis por tais compostos em combinação com os compostos desta invenção podem ser encontrados nos WO2008039218 e WO2011090760, a totalidade dos quais está incorporada aqui por referência.

[00304] Outros exemplos de compostos inibidores de SYK, e condições tratáveis por tais compostos em combinação com os compostos desta invenção podem ser encontrados nos WO2003063794, WO2005007623, e WO2006078846, a totalidade dos quais está incorporada aqui por referência.

[00305] Outros exemplos de compostos inibidores de PI3K, e condições tratáveis por tais compostos em combinação com os compostos desta invenção podem ser encontrados nos WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, e WO2007044729, a totalidade dos quais está incorporada aqui por referência.

[00306] Outros exemplos de compostos inibidores de JAK, e condições tratáveis por tais compostos em combinação com os compostos desta invenção podem ser encontrados nos WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, e WO2007070514, a totalidade dos quais está incorporada aqui por refe-rência.

[00307] Outros compostos de antiangiogênicos incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionada à inibição de proteína ou lipídio, por exemplo, talidomida (Tha- lomid™) e TNP-470.

[00308] Exemplos de inibidores de proteassoma úteis para uso em combinação com compostos da invenção incluem, porém, não estão limitados a bortezomibe, dissulfiram, epigalocatequin-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomibe, ONX-0912, CEP-18770, e MLN9708.

[00309] Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídio fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, tal como ácido ocadaico ou um derivado do mesmo.

[00310] Compostos que induzem os processos de diferenciação celular incluem, porém, não estão limitadas a, ácido retinoico, α- Y- ou δ- tocoferol ou α- Y- ou δ-tocotrienol.

[00311] O termo inibidor de ciclooxigenase quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a, inibidores de Cox-2, derivados e ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila, tais como celecoxibe (Celebrex™), rofecoxibe (Vioxx™), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tais como ácido 5-metil-2-(2'- cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxibe.

[00312] O termo "bisfosfonatos" quando aqui usado inclui, porém, não está limitad a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrôni- co, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. Ácido etridôni- co é comercializado sob o nome comercial Didronel™. Ácido clodrôni- co é comercializado sob o nome comercial Bonefos™. Ácido tiludrôni- co é comercializado sob o nome comercial Skelid™. Ácido pamidrôni- co é comercializado sob o nome comercial Aredia™. Ácido alendrônico é comercializado sob o nome comercial Fosamax™. Ácido ibandrônico é comercializado sob o nome comercial Bondranat™. Ácido risedrôni- co é comercializado sob o nome comercial Actonel™. Ácido zoledrôni- co é comercializado sob o nome comercial Zometa™. O termo "inibidores de mTOR" refere-se a compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possui atividade antiproliferativa tais como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™), CCI-779 e ABT578.

[00313] O termo "inibidor de heparanase" quando aqui usado refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, porém, não está limitado a, PI-88. O termo "modificador de resposta biológica" quando aqui usado refere- se a uma linfocina ou interferonas.

[00314] O termo "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", tal como H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, quando aqui usado refere-se a com- postos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de Ras oncogêni- co; por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase" tal como L- 744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra™). O termo "inibidor de telomerase" quando aqui usado refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, tal como telomestati- na.

[00315] O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" quando aqui usado refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que alvejam, dimi-nuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase incluem, porém, não estão limitados à, bengamida ou um derivado da mesma.

[00316] O termo "inibidor de proteassoma" quando aqui usado refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de proteassoma incluem, porém, não estão limitados a, Bortezomi- be (Velcade™) e MLN 341.

[00317] O termo "inibidor de metaloproteinase matriz" ou (inibidor de "MMP") quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a, inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxa- mato batimastate e seu análogo oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS- 279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.

[00318] O termo "compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a, inibidores de tirosina cinase semelhantes a FMS, que são compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de receptores de tirosina cinase semelhantes a FMS (Flt-3R); interferona, 1-β-D- arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; inibidores de ALK que são compostos que alvejam, diminuem ou inibem a cinase de linfoma ana- plásico e inibidores de Bcl-2.

[00319] Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de tirosina cinase semelhantes a FMS (Flt-3R) são es-pecialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família de cinase receptora de Flt-3R, tal como PKC412, mi- dostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.

[00320] O termo "inibidores de HSP90" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a, compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradando, alvejando, diminuindo ou inibindo as clientes de HSP90 pela série de reação de proteossoma de ubiquitina. Compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, tais como 17-alilamino, 17- desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados à geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.

[00321] O termo "anticorpos antiproliferativos" quando aqui usado inclui, porém, não está limitado a, trastuzumabe (Herceptin™), Tras- tuzumabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin™), rituximabe (Ritu- xan®), PRO64553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Por anticorpos é significado anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos contanto que eles exibam a a atividade bio-lógica desejada.

[00322] Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML), compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com terapias para leucemia padrão, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, com-postos da presente invenção podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outras fármacos úteis para o tratamento de AML, tal como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar AML associada com uma mutação de ITD e/ou D835Y, compreendendo administrar um composto da presente invenção juntamente com um ou mais inibidores de FLT3. Em algumas modalidades, os inibidores de FLT3 são selecionados dentre qui- zartinibe (AC220), um derivado de estaurosporina (por exemplo, mi- dostaurina ou lestaurtinibe), sorafenibe, tandutinibe, LY 2401401, LS- 104, EB-10, famitinibe, NOV-110302, NMS-P948, AST-487, G-749, SB-1317, S-209, SC-110219, AKN-028, fedratinibe, tozasertibe e suni- tinibe. Em algumas modalidades, os inibidores de FLT3 são selecionados dentre quizartinibe, midostaurina, lestaurtinibe, sorafenibe e suniti- nibe.

[00323] Outros compostos antileucêmicos incluem, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina que é o derivado de 2'-alfa-hidroxi ribose (arabinosídeo) de desoxicitidina. Da mesma forma incluído é o análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem atividade de inibidores de histona desacetilase (HDAC) tais como butirato de sódio e ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona deacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A e compostos descritos em US 6.552.065 incluindo, porém, não limitados a, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol- 3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H- indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o sal de lactato. An-tagonistas do receptor de somatostatina quando aqui usados referem- se a compostos que alvejam, tratam ou inibem o receptor de somatos- tatina tal como octreotídeo, e SOM230. Métodos de danificação da célula de tumor referem-se aos métodos tal como radiação por ionização. O termo "radiação por ionização" referido acima e em seguida significa radiação por ionização que ocorre como raios eletromagnéticos (tais como raios X e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). A radiação por ionização é fornecida em, porém não limitada à, radioterapia e é conhecida na técnica. Veja Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles e Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).

[00324] Da mesma forma incluídos são aglutinantes de EDG e inibidores de ribonucleotídeo redutase. O termo "aglutinantes de EDG" quando aqui usado refere-se a uma classe de imunossupressores que modulam a recirculação de linfócito, tal como FTY720. O termo "inibidores de ribonucleotídeo reductase" refere-se aos análogos de nu- cleosídeo de pirimidina ou purina incluindo, porém, não limitado à, flu- darabina e/ou citosina arabinosídeo (ara-C), 6-tioguanina, 5- fluorouracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonu- cleotídeo redutase são especialmente derivados de hidroxiureia ou 2- hidróxi-1H-isoindol-1,3-diona.

[00325] Da mesma forma incluídos são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF tal como 1-(4- cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável, sucinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; Angi-ostatin™; Endostatin™; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticor- pos do receptor anti-VEGF, tais como rhuMAb e RHUFab, aptâmero de VEGF tal como Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo de IgGI de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Bevacizuma- be (Avastin™).

[00326] Terapia fotodinâmica quando aqui usado refere-se à terapia que usa certas substâncias químicas conhecidas como compostos de fotossensibilização para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tal como Visu- dyne™ e porfímero de sódio.

[00327] Esteroides angiostáticos quando aqui usados referem-se a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-α-epiidrocotisol, cortexolona, 17α-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticoste- rona, testosterona, estrona e dexametasona.

[00328] Implantes contendo corticosteroides referem-se a compostos, tais como fluocinolona e dexametasona.

[00329] Outros compostos quimioterapêuticos incluem, porém, não estão limitados a, alcaloides de planta, compostos hormonais e antagonistas; modificadores de resposta biológica, preferivelmente linfoci- nas ou interferonas; oligonucleotídeos antissentido ou derivados de oligonucleotídeo; shRNA ou siRNA; ou compostos diversos ou compostos com outros ou desconhecidos mecanismos de ação.

[00330] Os compostos da invenção são da mesma forma úteis como compostos coterapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármaco tais como anti-inflamatório, broncodilatador ou substâncias de fármaco anti-histamínico, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas anteriormente mencionadas, por exemplo, como potencializa- dores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tal fármaco. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes de, simultaneamente com ou depois de outra substância de fármaco. Consequentemente, a invenção inclui uma combinação de um composto da invenção como anteriormente descrito com uma substância de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou anti-tussígeno, o referido composto da invenção e a referida substância de fármaco estando na mesma ou diferente composição farmacêutica.

[00331] Fármacos anti-inflamatórias adequados incluem esteroides, em particular, glicocorticosteroides tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona; agonistas do receptor de glicocorticoide não esteroide; os antagonistas de LTB4 tais LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; antagonistas de LTD4 tais como montelucaste e zafirlucaste; inibidores de PDE4 tais cilomi- laste (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilaste (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering - Plough), Arofi- lina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12 - 281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); agonistas de A2a; antagonistas de A2b; e ago- nistas do adrenoceptor de beta-2 tais como albuterol (salbutamol), me- taproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especial-mente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos anticoli- nérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopir- rolato.

[00332] Substâncias de fármaco anti-histamínico adequadas inclu- em cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fe- xofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina.

[00333] Outras combinações úteis de compostos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas dos receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente os antagonistas de CCR-5 tais como os antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH- 55700 e SCH-D, e antagonistas de Takeda tal como cloreto de N-[[4- [[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8- il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro--N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770).

[00334] A estrutura dos compostos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou da base de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications).

[00335] Um composto da presente invenção pode da mesma forma ser usado em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou radiação. Em certas modalidades, um composto fornecido é usado como um radiossensibi- lizador, especialmente para o tratamento de tumores que exibem sen-sibilidade inferior à radioterapia.

[00336] Um composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos tera-pêuticos, possível terapia de combinação que toma a forma de combi-nações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo alternados ou dados inde- pendentemente um do outro, ou a administração combinada de com-binações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um com-posto da presente invenção pode além ou como complemento ser ad-ministrado especialmente para terapia de tumor em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção ci-rúrgica, ou uma combinação destes. Terapia a longo prazo é igualmente possível como é a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros possíveis tratamentos são terapia para manter o estado do paciente depois da regressão do tumor, ou ainda terapia quimioreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.

[00337] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados sepa-radamente de uma composição contendo composto inventivo, como parte de um regime de dosagem múltiplo. Alternativamente, aqueles agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturados juntamente com um composto desta invenção em uma única composição. Se administrado como parte de um regime de dosagem múltiplo, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, consecutivamente ou dentro de um período de tempo de um ao outro normalmente dentro de cinco horas um do outro.

[00338] Quando aqui usado, o termo "combinação", "combinado" e termos relacionados refere-se à administração simultânea ou seqüen- cial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico simultaneamente ou consecutivamente em formas de dosagem unitária separadas ou juntamente em uma única forma de dosagem unitária. Adequadamente, a presente invenção fornece uma única forma de dosagem unitária compreendendo um composto da presente invenção, agente terapêutico adicional, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00339] A quantidade igualmente de um composto inventivo e agente terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como descrito acima) que pode ser com-binada com os materiais veículo para produzir uma forma de dosagem única variará, dependendo do hospedeiro tratado, e do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições desta invenção devem ser formuladas de forma que uma dosagem dentre 0,01 - 100 mg/kg em peso corporal/dia de um composto inventivo seja administrada.

[00340] Naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, este agente terapêutico adicional e o composto desta invenção podem agir sinergisticamente. Portanto, a quantidade do agente terapêutico adicional em tais composições será menor que aquela requerida em uma monoterapia que utiliza apenas aquele agente terapêutico. Em tais composições, uma dosagem dentre 0,01 - 1.000 μg/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional pode ser administrada.

[00341] A quantidade do agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição que compreende aquele agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições agora descrita variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.

[00342] Os compostos desta invenção, ou composições farmacêuticas dos mesmos, podem da mesma forma ser incorporados em composições para revestir um dispositivo implantável médico, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Stents vasculares, por exemplo, foram usados para superar a reeste- nose (re-estreitamento da parede do vaso após a lesão). Entretanto, os pacientes que usam stents ou outros dispositivos implantáveis correm o risco de formação de coágulo ou ativação de plaqueta. Estes efeitos indesejados podem ser prevenidos ou mitigados pré- revestindo-se o dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um inibidor de cinase. Dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta invenção são outra modalidade da presente invenção.

EXEMPLIFICAÇÃO

[00343] Como descrito nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais descrevam a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica, podem ser aplicado a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como descrito aqui. Exemplo 1. Síntese de Etil 2-(4-((2-(2-clorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acetato, I-1,

[00344] Síntese do composto 1.2. À solução de 1 (50 g, 0,56 mol, 1,00 equiv) em 1,2-dicloroetano seco (260 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (87 ml), gota a gota mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 18 horas. O cloreto de oxalila em excesso e 1,2-dicloroetano foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo oleoso obtido também foi purificado por destilação por alto vácuo a 90 °C (1 mm Hg). Isto resultou em 20 g de 1.2 como solução a 50 % em 1,2-dicloroetano. Foi usada como tal na próxima etapa.

[00345] Síntese do composto 1.3. A uma solução de 3- aminocrotonato metil éster (20 g, 0,1739mol, 1,0 equiv) em dietil éter seco (120 ml) foi adicionado solução 1.2 (solução a 50 % em 1,2- dicloroetano, 20 g, 0,1739 mol, 1,0 equiv.) em dietil éter seco (25 ml), gota a gota a 0-5 °C. A mistura foi agitada durante 4 horas a 0-5 °C. Depois do consumo de material de partida, a mistura reacional foi diretamente purificada por meio de cromatografia de coluna rápida para produzir o composto puro 1.3 (16 g, 40 %). MS (ES) m/z = 231,61 [M + H]+

[00346] Síntese do composto 1.4. Uma solução de 1.3 (16 g, 0,06956 mol, 1,00 equiv) em 25 % de trietilamina (105 mL) foi aquecida a 70 °C até que o material de partida tenha sido consumido. Subsequentemente, a reação foi interrompida, e a mistura foi acidificada com ácido acético. Os cristais brancos sólidos foram filtrados e secados sob vácuo para fornecer o composto puro 1.4 (12,1 g, 94,53 %). MS (ES) m/z 185,21 [M + H]+.

[00347] Síntese do composto 1.5. Uma solução de 1.4 (12,1 g, 0,06576 mol, 1,00 equiv) em oxicloreto de fósforo (120 ml) foi aquecida a 110 °C durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi extinguido em gelo. O produto cru foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o material cru que foi purificado por cromatografia de coluna rápida. Isto resultou no composto puro 1.5 (10,2 g, 70,20 %). MS (ES): m/z 222,8 [M + H]+

[00348] Síntese do composto 1.6. A uma solução de 1.5 (2,37 g, 0,01072 mol, 1,00 equiv), em acetonitrila (35 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (3,81 mL, 0,02144 mol, 2,0 equiv) e terc-butil 2-(4- aminofenil)acetato (2,0 g, ,009648 mol, 0,9 equiv). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 4 horas. Depois da conclusão, a mistura reacio- nal foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com água para obter os sólidos. O precipitado foi coletado e secado sob pressão reduzida para produzir o composto puro 1.6 (2,45 g, 58,3 %). MS (ES): m/z 392,14 [M + H]+.

[00349] Síntese do composto 1.7. A uma solução do composto 1.6 (0,35 g, 0,9641 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (15 mL) foram adicionados ácido 2-clorofenilborônico (0,165 g, 1,06 mmol, 1,1 equiv) e solução de K2CO3 a 2M (2,0 mL). A mistura foi desgaseificada usando gás argônio durante 10-15 minutos, em seguida PdCl2 (dppf) (0,049 g, 0,06741 mmol, 0,07 equiv) foi adicionado e a mistura foi mais uma vez desgaseificada sob argônio durante 5 minutos. A mistura foi aquecida a 105 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação , a mistura foi vertida em água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto puro 1.7 (0,135 g, 32,14 %). MS (ES): m/z 440,33 [M + H]+.

[00350] Síntese do composto 1.8. Uma solução do composto 1.7 (0,135 g, 0,3075 mmol, 1,00 equiv) e dióxido de selênio (0,068 g, 0,612 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida a 100 °C até o consumo do material de partida. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1.8 cru (0,14 g), que foi usado como tal para a próxima etapa.

[00351] Síntese do composto 1.9. A uma solução do composto 1.8 (0,14 g, 0,31 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (2,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (0,0567 g, 0,34 mmol, 1,1 equiv). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cianoboroidreto de sódio (0,077 g, 1,23 mmol, 4,0 equiv) foi adicionado a 0 °C e agitado durante a noite. Depois da conclusão, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o 1.9 puro (0,097 g, 55,1 %). MS (ES): m/z 573,62 [M + H]+

[00352] Síntese do composto I-1. Uma solução do composto 1.9 (0,097 g, 0,1695 mmol, 1,00 equiv) em ácido trifluoroacético (2,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 4 horas. Depois da con clusão, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por TLC preparativa para fornecer o I-1, como um sólido branco (0,046 g, 64,56 %). MS (ES): m/z 422,86 (M + H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,787,74 (m, 3H), 7,61-7,47 (m, 3H), 7,25-7,23 (d, 2H) 4,47 (s, 2H), 4,074,06 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,18-1,15 (t, 3H). Exemplo 2 : Síntese de ácido 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)fenil)acético, I-2

[00353] Síntese do composto 2.2. Composto 2.1 (5 g, 35,97 mmol, 1,00 eq), NH4Cl (2,11 g, 39,56 mmol, 1,1 eq) foram suspensos em to- lueno (100 ml). Uma solução de trimetilalumínio (2,0 M, 19,5 ml, 39,56 mmol, 1,1 eq) foi adicionada gota a gota à mistura reacional acima em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente e subsequentemente refluxada durante 16 horas. Depois da conclusão da reação, tolueno foi evaporado, e o resíduo foi diluído com 10 % de metanol em CH2Cl2 (100 mL). Sílica gel (5,0 g) foi adicionada à mistura e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a suspensão foi filtrada e lavada com CH2Cl2/metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo a 45 °C para proporcionar o material cru, que foi purifi cado usando trituração com 20 % de acetato de etila em hexano (50 ml). O sólido obtido foi filtrado e secado sob vácuo para proporcionar o composto puro 2.2 (4,5 g, 80,35 %). LCMS: 99,27 %. MS (ES): m/z 157,0 (M + H)+.

[00354] Síntese do composto 2.3. A uma solução do composto 2.2 (4,5 g, 28,8 mmol,) em etanol (50 mL) foi adicionado dietil etilideno ma- lonato (4,76 g, 25,96 mmol, 0,9 eq) seguido por etóxido de sódio (3,44 g, 52,20 mmol, 1,81 eq). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas sob argônio. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura. As camadas orgânicas foram separadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida para proporcionar o composto puro 2.3 (5,5 g, 64,4 %) LCMS: 95,12 %, m/z = 297,1 [M + H]+.

[00355] Síntese do composto 2.4. A uma solução do composto 2.3 (4,0 g, 13,50 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados K2CO3 (2,80 g, 20,20 mmol, 1,5 eq), NBS (2,40 g, 13,5 mmol, 1,0 eq) e peróxido de benzoíla (0,65 g, 2,70 mmol, 0,2 eq). A mistura foi aquecida em refluxo até que o material de partida tenha sido consumido. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 ml) e a camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto puro 2.4 (3,90 g, 98,2 %). LCMS: 99,5 % MS (ES): m/z 295,0 [M + H]+.

[00356] Síntese do composto 2.5. Uma solução do composto 2.4 (3,0 g, 1,00 equiv) em dicloroetano (30 mL) e POCl3 (30 ml) foi aquecida em refluxo durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi extinguido com gelo. O produto obtido foi extraído com diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida, e o material cru resultante foi purificado por croma- tografia de coluna para proporcionar o composto puro 2.5 (2,0 g, 62,9 %). MS (ES): m/z 312,7 [M + H]+.

[00357] Síntese do composto 2.6. Uma solução do composto 2.5 (1,0 g, 3,19 mmol, 1,0 eq), terc-butil 2-(4-aminofenil)acetato (0,661 g, 3,19 mmol, 1,00 eq) e K2CO3 (1,32 g, 9,57 mmol, 3,0 eq) em DMF (10,0 mL) foi aquecida a 90 °C durante 12 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em água. O produto foi extraído com acetato de etila (50 mL X 3). E as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi puri-ficado usando cromatografia de coluna rápida para proporcionar o composto 2.6 (1,10 g, 71,4 %) MS (ES): m/z 484,2 [M + H]+.

[00358] Síntese do composto 2.7. Uma solução do composto 2.7 (1,1 g, 2,27 mmol, 1,0 eq), dióxido de selênio (0,50 g, 4,55 mmol, 2,00 eq) em 1,4-dioxano (10,0 mL) foi agitada a 100 °C a 105 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução resultante foi filtrada através de Celite e lavada com 1,4-dioxano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto desejado 1.6 (1,0 g, 100 %) como um semissólido amarelo claro. MS (ES): m/z 498,2 [M + H]+.

[00359] Síntese do composto 2.8. A uma solução de Composto 1,7 (1,0 g, 2,0 mmol, 1,0 equiv) em mistura de CH2Cl2/metanol (10 mL, 2:8) foi adicionado 2,4-dimtoxibenzilamina (0,43 g, 2,61 mmol, 1,3 eq) em temperatura ambiente. A mistura foi inicialmente agitada durante 30 minutos. Depois de 30 minutos, NaCNBH3 (0,50 g, 8,04 mmol, 4,0 eq) foi adicionado a 0-10 °C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. Depois da conclusão, a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (25 mL X 3) seguido por lavagem com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida para proporcionar o composto 2.8 (0,95 g, 78,5 %) como um sólido amarelado. MS (ES): m/z 603,2 [M + H]+

[00360] Síntese do composto I-2. Uma solução do composto 2.8 (0,95 g, 1,57 mmol, 1,0 equiv.) em ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada durante 4 horas em temperatura de refluxo. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi triturado com dietil éter/ metanol (9,5: 0,5) solução para proporcionar I-2 (0,5 g, 81,3 %) como um sólido amarelo. MS (ES): m/z 397 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,22 (s, 1H), 9,06 (s, 1H). 8,88 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 2,58 (s, 2H). Exemplo 3: Síntese de etil 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acetato, I-3

[00361] Síntese do composto 3.1. A uma solução do composto 1.5 (2,4 g, 10,7 mmol, 1,0 equiv), em acetonitrila (35 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (3,81 mL, 21,44 mmol, 2,0 equiv) e etil- 2-(4- aminofenil)acetato (2,0 g, 9,64 mmol, 0,9 equiv) em temperatura ambi-ente. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 4 h. Depois da conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com água para obter um sólido. Um precipitado foi filtrado para fornecer o 3.1 puro (2,4 g, 58,3 %). MS (ES): m/z 364 [M + H]+.

[00362] Síntese do composto 3.2. A uma solução do composto 3.2 (0,2 g, 0,55 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (8 mL) foram adicionados ácido 2,6-difluorofenilborônico (0,17 g, 1,1 mmol, 2,0 equiv), água (2 mL) e di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,0 mmol, 4,0 equiv). A mistura foi desgaseificada usando gás argônio durante 10-15 min, em seguida Pd(PPh3)4 (0,063 g, 0,055 mmol, 0,1 equiv) foi adicionado, e a suspensão foi mais uma vez desgaseificada sob argônio durante 5 min. A mistura foi aquecida a 120 °C em um forno de micro- ondas durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida em água, e o produto foi ex- traído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O produto cru foi purificado usando cromato- grafia de coluna rápida para produzir o composto desejado 3.2 (0,24 g, 24 %). MS (ES): m/z 442 [M + H]+.

[00363] Síntese do composto 3.3. Uma solução do composto 3.2 (0,24 g, 0,544 mmol, 1,0 equiv) e dióxido de selênio (0,120 g, 1,08 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (8 mL) foi aquecida a 110 °C até o consumo de material de partida. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3.3 cru (0,24 g), que foi usado como tal para a próxima etapa.

[00364] Síntese do composto 3.4. A uma solução de 3.3 (0,24 g, 0,52 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (8 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzil amina (0,1 g, 0,68 mmol, 1,3 equiv) e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Cianoboroidreto de sódio (0,13 g, 2,08 mmol, 4,0 equiv) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada durante a noite. Depois da conclusão, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio, o solvente re-movido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por meio de croma- tografia de coluna rápida para fornecer o 3.4 (0,17 g, 57 %). MS (ES): m/z 575 [M + H]+.

[00365] Síntese do composto I-3. Uma solução do composto 3.4 (0,17 g, 0,29 mmol, 1,0 equiv) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi aquecida a 70 °C durante 4 horas. Depois da conclus ão, a mistura foi concentrada, diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o I-3 (0,070 g, 55 %). MS (ES): m/z 425,15 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 4H) 4,48 (s, 2H), 4,09-4,04 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,19-1,16 (t, 3H). Exemplo 4. Síntese de etil 2-(4-((2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acetatoI-4. I-4

[00366] Síntese do composto 4.1. A uma solução do composto 3.1 (0,2 g, 0,55 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (8 mL) foram adicionados ácido (2-cloro-6-fluorofenil)borônico (0,19 g, 1,1 mmol, 2,0 equiv), água (2 mL) e di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,0 mmol, 4,0 equiv). A mistura foi desgaseificada usando gás argônio durante 15 minutos, em seguida Pd(PPh3)4 (0,063 g, 0,055 mmol, 0,1 equiv) foi adicionado, e a suspensão foi desgaseificada sob argônio durante 5 minutos. A mistura foi aquecida a 120 °C em um forno de micro-ondas durante 1 hora. Na conclusão, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto puro 4.1 (0,15 g, 59 %). MS (ES): m/z 458,8 [M + H]+.

[00367] Síntese do composto 4.2. Uma solução de 4.1 (0,15 g, 0,328 mmol, 1,0 equiv) e dióxido de selênio (0,072 g, 0,65 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (4 mL) foi aquecida a 100 °C até o consumo do material de partida. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto cru 4.2 (0,15 g), que foi usado como tal para a próxima etapa.

[00368] Síntese do composto 4.3. A uma solução de 4.2 (0,15 g, 0,318 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (6 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxi benzil amina (0,069 g, 0,41 mmol, 1,3 equiv). A reação agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ciai- ainoboroidreto de sódio (0,080 g, 1,27 mmol, 4,0 equiv) foi adicionado a 0 °C e agitado durante a noite em temperatura amb iente. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi ex-traído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida para produzir o composto 4.3 (0,11 g, 58 %). MS (ES): m/z 591 [M + H]+.

[00369] Síntese do composto I-4. Uma solução de 4.3 (0,11 g, 0,18 mmol, 1,0 equiv) em ácido trifluoroacético (4 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o I-4 (0,040 g, 48 %). MS (ES): m/z 440,7 [M + H] +, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,67-7,65 (d, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,49-7,47 (d, 1H), 7,41-7,37 (t, 1H), 7,24-7,22 (d, 2H) 4,49 (s, 2H), 4,09-4,03 (q, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,19-1,15 (t, 3H). Exemplo 5. Síntese de etil 2-(4-((2-(2,6-diclorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acetato, I-5

[00370] Síntese do composto 5.1. A uma solução do composto 3.1 (0,2 g, 0,55 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado ácido 2,6-dicloro fenilborônico (0,21 g, 1,1 mmol, 2,0 equiv), água (2 mL) e di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,0 mmol, 4,0 equiv). A mistura foi desgaseificada sob gás argônio durante 10-15 min, em seguida Pd(PPh3)4 (0,063 g, 0,055 mmol, 0,1 equiv) foi adicionado, e a suspensão foi desgaseificada sob argônio durante 5 minutos. A mistura foi aquecida a 120 °C em um micro-ondas durante 2 horas . Na conclusão, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado usando HPLC preparativa para fornecer o composto 5.1 (0,170 g, 65 %). MS (ES): m/z 474 [M + H]+.

[00371] Síntese do composto 5.2. Uma solução de 5.1 (0,17 g, 0,359 mmol, 1,0 equiv) e dióxido de selênio (0,080 g, 0,71 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida a 110 °C até o consumo de material de partida. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 5.2 cru (0,17 g), que foi usado como tal para a próxima etapa.

[00372] Síntese do composto 5.3. A uma solução do composto 5.2 (0,17 g, 0,349 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (6 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzil amina (0,075 g, 0,45 mmol, 1,3 equiv) e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ciano- boroidreto de sódio (0,065 g, 1,04 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado a 0 °C e agitado durante 16 horas. Depois da conclusão, a mistura reacio- nal foi vertida em água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna rápida para fornecer o 5.3 (0,130 g, 61 %). MS (ES): m/z 607 [M + H]+.

[00373] Síntese do composto I-5. Uma solução do composto 5.3 (0,130 g, 0,21 mmol, 1,0 equiv) em ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. Depois da conclus ão, a mistura re- acional foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o I-5 (0,077 g, 80 %). MS (ES): m/z 457 [M + H] +, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 4H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,24-7,21 (d, 2H) 4,49 (s, 2H), 4,08-4,03 (q, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,18-1,15 (t, 3H). Exemplo 6. Síntese de Síntese de ácido 2-(4-((2-(2,6-diclorofenil)- 5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)acético, I-6

[00374] Síntese do composto 6.1. A uma solução de 1.5 (5,0 g, 22,6 mmol, 1,0 equiv), em acetonitrila (40 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (12 mL, 67,8 mmol, 3,0 equiv) e terc-butil 2-(4- aminofenil) acetato (4,68 g, 22,6 mmol, 1,0 equiv). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 1,5 hora. Depois da conclusão, a reação foi interrompida, e o solvente removido. O material cru foi triturado com água para fornecer o composto 6.1 (8,5 g, 95 %). MS (ES): m/z 392,14 [M + H]+.

[00375] Síntese do composto 6.2. A uma solução de 6.1 (0,2 g, 0,51 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (8 mL) foram adicionados ácido 2,6-dicloro-fenilborônico (0,194 g, 1,0 mmol, 2,0 equiv), água (2 mL) e di-isopropiletilamina (0,35 mL, 2,0 mmol, equiv). A mistura foi desga- seificada sob gás argônio durante 15 minutos, em seguida Pd(PPh3)4 (0,059 g, 0,051 mmol, 0,1 equiv) foi adicionado, e a suspensão foi aquecida a 120 °C em um forno de micro-ondas durante 2 horas. Depois do consumo da material de partida, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. As bateladas cruas foram purificadas por HPLC preparativa para fornecer o composto 6.2 (0,140 g, 8 %). MS (ES): m/z 502 [M + H]+.

[00376] Síntese do composto 6.3. Uma solução do composto 6.2 (0,14 g, 0,279 mmol, 1,0 equiv) e dióxido de selênio (0,061 g, 0,558 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 100 °C até que o material de partida tenha sido consumido. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto cru 6.2 (0,14 g), que foi usado como tal para a próxima etapa.

[00377] Síntese do composto 6.4. A uma solução do composto 6.3 (0,14 g, 0,278 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (1,5 mL) e metanol (2,5 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzil amina (0,051 g, 0,3 mmol, 1,1 equiv). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cianoboroidreto de sódio (0,052 g, 0,83 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado a 0 °C e agitado durante 16 horas. Depoi s da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 6.4 (0,089 g, 50 %). MS (ES): m/z 635 [M + H]+.

[00378] Síntese do composto I-6. Uma solução de 6.4 (0,089 g, 0,14 mmol, 1,0 equiv) em ácido trifluoroacético (2,0 mL) foi aquecida a 70 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o I-6 (0,032 g, 53 %). MS (ES): m/z 429 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,3 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 4H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,23-7,2 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,52 (s, 2H). Exemplo 7. Exemplo 1: Síntese de ácido 2-(4-((2-(2-clorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético, I-7

[00379] Síntese do composto I-7. A uma solução do composto I-1 (0,032 g, 0,07582 mmol, 1,00 equiv) em THF (1,0 mL) foi adicionado solução de monoidrato de hidróxido de lítio (0,0074 g, 0,2274 mmol, 3,0 equiv) em água (1,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Depois da conclusão, a mistura reacio- nal foi acidificada com HCl diluído, e o produto foi extraído com acetato de etila duas vezes para obter o material cru, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o I-7. (0,016 g, 55,17 %). MS (ES): m/z 394,86 (M + H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s, 1H) 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H), 7,59-7,61 (d, 1H), 7,547,46 (m, 2H), 7,25-7,23 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,54 (s, 2H). Exemplo 8. Síntese de 2-(4-((2-(2-clorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acetamida, I-8

[00380] Síntese do composto I-8. A uma solução de 1 (0,09 g, 0,22 mmol, 1,0 eq.) em tetra-hidro-furano seco (2,0 mL) a 0-5 °C, foram adicionados 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,065 g, 0,34 mmol, 1,5 eq.), 1-hidroxibezotriazol (0,040 g, 0,26 mmol, 1,2 eq.), e a mistura agitada durante 20 minutos. À mistura reacional acima foi adicionado cloreto de amônio (0,116 g, 0,22 mmol, 10 eq) e di-isopropil etil amina (0,141 g, 1,1 mmol, 5,0 eq.) a 0-5 °C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída usando acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida para fornecer o I-8 (0,032 g, 37 %). MS (ES): m/z 394 [M + H] +, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 3H), 7,61-7,59 (dd, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,247,2 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,34 (s, 2H). Exemplo 9. Síntese de ácido 2-(4-((2-(2,6-dicloro-4-cianofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético I 9

[00381] Síntese do composto 9.2. A uma suspensão de composto 9.1 (7,0 g, 29 mmol, 1,0 equiv), em água (35 mL) foi adicionado ácido clorídrico conc. (14 mL). A suspensão foi resfriada a 0 °C, em seguida nitrito de sódio (2,2 g, 31,96 mmol, 1,1 equiv) em água (7 mL) foi adi-cionado gota a gota a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Em outro frasco, uma solução de cianeto de cobre (I) (3,11 g, 37,86 mmol, 1,2 equiv) e cianeto de sódio (2,13 g, 43,5 mmol, 1,5 equiv) em água (35 mL) foi aquecida a 70 °C. A mist ura de sal de diazônio foi neutralizada por bicarbonato de sódio sólido e adicionada em porções à mistura de cianeto a 70 °C. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e extraída com tolueno. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida para fornecer o composto 9.2 (1,6 g, 48 %).

[00382] Síntese do composto 9.3. A uma solução do composto 9.2 (1,6 g, 6,37 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (28 mL) foi adicionado cloreto de amônio (1,7 g, 31,8 mmol, 5,0 equiv) em temperatura ambiente. Solução de trimetilalumínio (2M em tolueno) (2,29 g, 31,8 mmol, 5,0 equiv) foi adicionada lentamente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 110 °C durante 48 h. Na conc lusão, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e sílica foi adicionada, seguido por clorofórmio (50 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos, filtrada, e a massa filtrante lavada com 20 % de metanol em diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi triturado com 10 % de acetato de etila em hexano para produzir o composto 9.3 (1,6 g, 93 %). MS (ES): m/z 269 [M + H]+.

[00383] Síntese do composto 9.4. A uma solução do composto 9.3 (1,3 g, 4,86 mmol, 1,0 equiv) e 2-etilidenomalonato de dietila (0,9 g, 4,86 mmol, 1,0 equiv) em etanol (13 mL) foi adicionado etóxido de sódio (0,59 g, 8,74 mmol, 1,8 equiv) em temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 3 horas, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por meio de cromato- grafia de coluna rápida para produzir o composto 9.4 (2,6 g, 65 %). MS (ES): m/z 409 [M + H]+.

[00384] Síntese do composto 9.5. A uma solução do composto 9.4 (2,6 g, 6,37 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (60 mL) foram adiciona- dos N-bromossucinimida (1,13 g, 6,37 mmol, 1,0 equiv), carbonato de potássio (1,31 g, 9,55 mmol, 1,5 equiv), peróxido de benzoíla (0,23 g, 0,955 mmol, 0,15 equiv). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 6 horas. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água, acidificada com HCl diluído e extraída duas vezes com acetato de eti- la. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio. O solvente foi removido, e o material cru foi triturado com hexano para produzir o composto 9.5 (2,3 g, 88 %). MS (ES): m/z 406,9 [M+H]+.

[00385] Síntese do composto 9.6. A uma solução do composto 9.5 (2,3 g, 5,66 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (23 mL) foi adicionado oxiclo- reto fosforoso (23 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 45 minutos. Na conclusão, a mistura foi vertida em gelo-água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material cru, que foi purificado por cromatografia rápida para produzir o composto 9.6 (1,1 g, 45 %). MS (ES): m/z 424,95 [M + H]+.

[00386] Síntese do composto 9.7. A uma solução do composto 9.6 (1,1 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv), em acetonitrila (20 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (0,81 g, 6,25 mmol, 2,5 equiv) e terc-butil 2-(4- aminofenil) acetato (0,51 g g, 2,46 mmol, 0,95 equiv). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 24 horas. Na conclusão, a mistura foi con-centrada sob pressão reduzida e triturada com água e extraída com acetato de etila para obter o material cru, que foi purificado por croma- tografia rápida para fornecer o 9.7 (0,7 g, 45 %). MS (ES): m/z 596 [M + H]+.

[00387] Síntese do composto 9.8. A uma solução de 9.7 (0,6 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv), em N,N-dimetilformamida (12 mL) foi adicionado cianeto de zinco (0,102 g, 1,0 mmol, 0,9 equiv). A mistura foi desgasei- ficada com argônio durante 15 minutos. A esta mistura reacional foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,072 g, 0,08 mmol, 0,08 equiv) e [1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloro-paládio (II) (0,060 g, 0,08 mmol, 0,08 equiv). A mistura foi desgaseificada mais uma vez durante 15 minutos, em seguida aquecida a 130 °C durante 8 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o composto 9.8 (0,28 g, 51 %) MS (ES): m/z 541 [M + H]+.

[00388] Síntese do composto 9.9. Uma solução do composto 9.8 (0,17 g, 0,314 mmol, 1,0 equiv) e dióxido de selênio (0,069 g, 0,628 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (4 mL) foi aquecida a 100 °C durante 24 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto cru 9.9 (0,17 g), que foi usado como tal para a próxima etapa.

[00389] Síntese do composto 9.10. A uma solução de 1.8 (0,17 g, 0,306 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (1,5 mL) e metanol (0,8 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzil amina (0,056 g, 0,33 mmol, 1,1 equiv) e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Cianobo- roidreto de sódio (0,059 g, 0,91 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado a 0 °C e agitado durante 16 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer o composto 9.10 (0,1 g, 49 %). MS (ES): m/z 660 [M + H]+.

[00390] Síntese do composto I-9. Uma solução do composto 9.10 (0,098 g, 0,14 mmol, 1,0 equiv) em ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi aquecida a 70 °C durante 5 horas. Depois da conclus ão, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o I-9 (0,024 g, 53 %). MS (ES): m/z 454 (M) +, pureza por LCMS : 100 %, pureza por HPLC: 99 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,3 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,60-7,58 (d, 2H), 7,23-7,20 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,52 (s, 2H). Exemplo 10. Síntese de ácido 2-(4-((2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético, I-10

[00391] Síntese do composto I-10. A partir do composto I-4, o composto I-10 foi obtido em 69 % de rendimento usando o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 7. MS (ES): m/z 413 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,33 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,65-7,63 (d, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,48-7,46 (d, 1H), 7,41-7,36 (t, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H) 4,49 (s, 2H), 3,52 (s, 2H). Exemplo 11. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(piperidin-4- il)acetamida, I-11

[00392] Síntese do composto 11.1 A uma solução de I-2 (60 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.) em THF seco (4,0 mL) foram adicionados 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (43,5 mg, 0,22 mmol, 1,5 eq.), 1- hidroxibezotriazol (24,5 mg, 0,18 mmol, 1,2 eq.) a 0-5 °C e agitados durante 20 minutos a mesma temperatura. À mistura reacional acima foram adicionados terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (39 mg, 0,19 mmol, 1,3 eq.) e di-isopropiletil amina (78 mg, 0,6 mmol, 4,0 eq.) a 0-5 °C. A mistura reacional foi permitida aquecer em te mperatura ambiente e foi agitada durante 24 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água gelada e extraída usando acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o composto 11.1 48 mg (55 %). MS (ES): m/z 579 [M + H] +.

[00393] Síntese do composto I-11. A uma solução do composto 11.1 (48 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq.) em diclorometano seco (1,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido em um evaporador giratório. O material cru obtido foi dissolvido em metanol (3,0 mL) e carbonato de tetraalquilamônio (polímero suportado) foi adicionado até que um pH = 7 tenha sido obtido. A mistura rea- cional foi filtrada através de um funil de filtragem Millipore, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 40 mg (98 %) composto I-11 como um sólido esbranquiçado. MS (ES): m/z 479 [M + H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,218,19 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,28-7,21 (m 4H), 4,47 (s, 2H), 3,71 (bs, 1H), 3,25-3,12 (m, 4H), 2,82-2,77 (t, 2H), 1,821,79 (d, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H). Exemplo 12. Síntese de N-(azetidin-3-il)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)- 5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)acetamida I-12

[00394] O composto I-12 foi sintetizado em 29 % de rendimento a partir do composto I-2 usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 11. MS (ES): m/z 452 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). 8,84 (s, 1H), 8,36 (bs, 1H), 7,67-7,65 (d, 2H), 7,61-7,60 (d, 1H), 7,28-7,21 (m, 4H), 4,52 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,83-3,82 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,17 (s, 1H). Exemplo 13. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)acetamida, I-13

[00395] O composto I-13 foi sintetizado em 78 % de rendimento a partir do composto I-2 usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 11. MS (ES): m/z 493 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). 7,99 (s, 1H), 8,36 (bs, 1H), 7,66-7,58 (m, 3H), 7,28-7,20 (m 4H), 4,47 (s, 2H), 3,36-3,34 (s, 2H), 2,90-2,87 (m, 4H), 2,36-2,30 (m, 2H), 1,53-1,50 (d, 2H), 0,99 (m, 2H). Exemplo 14. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(2- azaespiro[3.3]heptan-6-il)acetamida, I-14

[00396] O composto I-13 foi sintetizado em 78 % de rendimento a partir do composto I-2 usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 11. MS (ES): m/z 491 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). 8,23-8,22 (d, 1H), 7,66-7,58 (m, 3H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H) 4,47 (s, 2H), 3,98-3,97 (d, 1H), 3,71-3,65 (t, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,33 (bs, 4H), 2,05-1,99 (d, 2H). Exemplo 15. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-15

[00397] O composto I-15 foi sintetizado em 48 % de rendimento a partir do composto I-2 usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 480 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). 7,68-7,65 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 4,98-4,73 (m, 1H) 4,47 (s, 2H), 3,92 (bs, 1H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 4H). Exemplo 16. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-(2-(hidroxil- metil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5. I-16

[00398] O composto I-16 foi sintetizado em 61 % de rendimento a partir do composto I-2 usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 480 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). 7,68-7,59 (m, 3H), 7,28-7,19 (m, 4H), 4,98-4,73 (t, 1H), 4,75-4,72 (t, 1H) 4,47 (s, 2H), 3,92 (bs, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,473,41 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 2H), 1,93-1,77 (m, 4H). Exemplo 17. Síntese do composto, I-17.

[00399] O composto I-17 foi obtido a partir do composto I-18 usando o protocolo descrito no Exemplo 7. MS (ES): m/z 398 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,078,05 (d, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,67 (s, 2H). Exemplo 18. Síntese do composto metil 2-(5-((2-(2,6-difluorofenil)- 5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piridin-2- il)acetato I-18

[00400] Síntese do composto 18.2. A uma solução do composto 18.1 (2,5 g, 15,8 mmol, 1,00 equiv) em DMF seca (25 mL) a 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (suspensão a 60 % em óleo mineral) (1,45 g, 36,2 mmol, 2,3 eq.), e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Terc-butil metil malonato (3,3 g, 18,9 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado gota a gota à mistura reacional acima a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a mesma temperatura durante 2 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. Em seguida, secadas em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer o composto 18.2 (2,4 g, 51 %). MS (ES) m/z = 297 [M + H]+.

[00401] Síntese do composto 18.3. A uma suspensão de Pd-C (250 mg, 10 mol %) em metanol foi adicionado 18.2 (2,4 g, 8,1 mmol, 1,0 equiv) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Gás hidrogênio foi borbulhado através da mistura reacional até a conclusão da reação. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de Celite e lavada com metanol. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto 18.3 (2,05 g, 95 %). MS (ES) m/z = 267 [M + H] +.

[00402] Síntese do composto 18.4. A uma solução de etil 4-cloro- 2-(2, 6-difluorofenil)-6-metilpirimidine-5-carboxilato (0,26 g, 0,8 mmol, 1,0 eq.), em dioxano (5 mL) foram adicionados 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetil xanteno (97,0 mg, 0,16 mmol, 0,2 eq.), tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0) (76 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq.), carbonato de césio (0,4 g, 1,2 mmol, 1,5 eq.), e composto 18.3 (0,22 g, 0,8 mmol, 1,0 eq.) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi desgaseificada sob argô- nio durante 15 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 hrs. Depois da conclusão, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL) em temperatura ambiente e filtrada através de Celite. As camadas orgânicas foram lavadas com água e solução de salmoura, em seguida secadas em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer o composto 18.4 (240 mg, 53 %). MS (ES) m/z = 543 [M + H] +.

[00403] Síntese do composto 18.5. Uma solução do composto 18.4 (0,3 g, 0,55 mmol, 1,0 eq.), dióxido de selênio (0,12 g, 1,1 mmol, 2,0 eq.) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 3 hrs. Depois da conclusão, a mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o 18.5 cru (0,3 g), que foi usado como tal para a próxima etapa sem outra purificação.

[00404] Síntese do composto 18.6. A uma solução de 18.5 (1,2 g, 2,1 mmol, 1,0 eq.) em diclorometano (10,0 mL) e metanol (5,0 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxi benzilamina (0,36 g, 2,1 mmol, 1,0 eq.). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ciano- boroidreto de sódio (0,4 g, 6,4 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado à mistura reacional acima a 0 °C. A mistura reacional foi per mitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob alto vácuo. O resíduo obtido foi vertido em água (25 mL), e o produto foi extraído com acetato de etila (100 mL X 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o ma-terial cru, que foi purificado por cromatografia de coluna usando 30 % de acetato de etila em hexano como fase móvel para proporcionar o composto 18.6 (430 mg, 30 %). MS (ES): m/z = 662 [M + H]+.

[00405] Síntese do composto I-18. Uma solução do composto 18.6 (0,43 g, 0,6 mmol, 1,0 eq.) em ácido trifluoroacético (4,3 mL) foi aquecida a 80 °C durante 7 horas. Na conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar I-18 (180 mg, 67 %). MS (ES): m/z 412 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 8,90 (d, 2H). 8,14-8,11 (dd, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,39-7,36 (d, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H) 4,49 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,62 (s, 3H). Exemplo 19. Síntese do composto 2-(5-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)- N-(piperidin-4-il)acetamida I-19.

[00406] O composto I-19 foi sintetizado em 85 % de rendimento a partir do composto I-19 usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 11. MS (ES): m/z 480 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). 8,84-8,83 (d, 1H), 8,11-8,09 (d, 1H), 8,05-8,02 (dd, 1H), 7,61-7,57 (m 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,66-3,63 (t, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,02-2,99 (d, 2H), 2,64-2,58 (t, 2H), 1,74-1,71 (d, 2H), 1,37-1,32 (m, 2H). Exemplo 20. Síntese de 2-(4-((2-(2-clorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-etilacetamida I-20

[00407] O composto I-20 foi sintetizado a partir do composto I-7 em 63 % de rendimento usando o protocolo descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 422 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,01-8,00 (d, 1H), 7,75-7,73 (d, 3H), 7,61-7,59 (d, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 2H) 4,46 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,063,03 (q, 2H), 1,02-0,98 (t, 3H). Exemplo 21. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-(p-tolilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-21

[00408] Síntese do composto 21.1. A uma solução do composto 2.5 (0,2 g, 0,64 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (5 mL) foram adicionados 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (74,0 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq.), tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0) (58 mg, 0,064 mmol, 0,1 eq.), carbonato de césio (0,31 g, 0,96 mmol, 1,5 eq.), e 4-metilanilina (75 mg, 0,7 mmol, 1,1 eq.) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi desgaseificada sob argônio durante 15 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. Na conclusão da reação, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) em temperatura ambiente e filtrada através de Celite. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, em seguida secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 21.1 puro (70 mg, 29 %). MS (ES) m/z = 384 [M + H] +.

[00409] Síntese do composto 21.2. Uma solução do composto 21.1 (70 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq.), dióxido de selênio (41 mg, 0,36 mmol, 2,0 eq.) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 3 horas. Depois da conclusão, a mistura reacional foi filtrada completamente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 21.2 cru (7 mg, 96 %), que foi usado como tal para a próxima etapa sem outra purificação.

[00410] Síntese do composto 21.3. A uma solução do composto 21.2 (70 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq.) em diclorometano (2,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (32 mg, 0,19 mmol, 1,1 eq.) e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cia- noboroidreto de sódio (32 mg, 0,51 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado à mistura reacional acima a 0 °C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Na conclusão, a mistura foi concentrada sob alto vácuo. O resíduo obtido foi vertido em água (20 mL), e o produto foi extraído com acetato de etila (40 mL X 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 21.3 como um sólido amarelo (39 mg, 44 %). MS (ES): m/z = 503 [M + H]+.

[00411] Síntese do composto I-21. Uma solução de 21.3 (39 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq.) em ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 5 horas. Na conclusão da reação, a mi stura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar I-21 (25 mg, 91 %); MS (ES): m/z 352 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,86 (s, 1H). 7,62-7,55 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,177,15 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 22. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metil-N- (piperidin-4-il)acetamida I-22

[00412] O composto I-22 foi sintetizado em 94 % de rendimento a partir do composto I-2 usando o protocolo descrito no Exemplo 11. MS (ES): m/z 493 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,89-2,73 (m, 5H), 1,681,61 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H). Exemplo 23. Síntese de 2-(5-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)-N- etilacetamida I-23

[00413] O composto I-23 foi sintetizado a partir do composto I-17 em 41 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 425 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,848-8,842 (d, 1H), 8,07-8,02 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,10-3,03 (q, 2H), 1,03-0,99 (t, 3H). Exemplo 24. Síntese de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(piperidin-3- il)acetamida, I-61

[00414] Síntese do composto 24.1 A uma solução do composto I-2 (0,15 g, 0,378 mmol, 1,0 eq.) em THF seco (2 mL) a 0-5 °C, foram adicionados 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,108 g, 0,568 mmol, 1,5 eq.), 1-hidroxibenzotriazol (0,61 g, 0,453 mmol, 1,2 eq.), e a solução foi agitada durante 20 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados terc-butil (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (0,113 g, 0,567 mmol, 1,5 eq.) e di-isopropiletilamina (0,32 mL, 1,89 mmol, 5,0 eq.) a 0-5 °C. A mistura reacional foi permitid a aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. Na conclusão de reação, a mistura foi vertida em água gelada e extraída usando acetato de eti- la. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 24.1 (0,087 g, 39 %). MS (ES): m/z 579 [M + H] +.

[00415] Síntese do composto I-61 A uma solução do composto 24.1 (0,087 vg, 0,150 mmol, 1,0 eq.) em 1,4-dioxano (1,0 mL) foi adicionado dioxano-HCl (2 mL) a 0 °C. A mistura reaciona l foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob alto vácuo. O sal cru obtido foi dissolvido em metanol (3,0 mL) e carbonato de te- tra-alquilamônio (polímero suportado) foi adicionado até que um pH neutro tenha sido obtido. A mistura reacional foi filtrada através de uma frita de vidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar I-61 puro (0,070 g, 97 %). MS (ES): m/z 479,26 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,29-7,21 (m 4H), 4,47 (s, 2H), 3,67-3,43 (bs, 1H), 3,41-3,39 (s, 2H), 2,98-2,60 (m, 2H), 2,43-2,4 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 2H), 1,17-1,14 (m, 1H), 1,16-1,11 (m, 1H), 1,09-1,07 (d, 1H). Exemplo 25. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-oxo-2-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona I-62

[00416] O composto I-62 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 37 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 478,16 [M + H]+, %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,67-7,65 (d, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H), 4,66-4,64 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,34 (s, 2H). Exemplo 26. Síntese de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(1- hidroxipropan-2-il)acetamida I-63.

[00417] O composto I-63 foi preparado a partir do composto I-2 em 47 % de rendimento usando o protocolo descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 454,21 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 4,66 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 1H), 1,02-1,00 (d, 3H). Exemplo 27. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-(3- metilmorfolino)-2-oxoetil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-64

[00418] O composto I-64 foi preparado em 37 % de rendimento a partir do composto I-2 usando o protocolo descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 480,21 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 4,36 (bs, 1H), 4,06-4,02 (d, 1H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,41-3,38 (d, 1H), 3,24-3,22 (d, 2H), 1,12-1,08 (m, 3H). Exemplo 28. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamida, I-65

[00419] O composto I-65 foi preparado em 37 % de rendimento a partir do composto I-2 usando o protocolo descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 480,16 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,66 (bs, 2H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,337,23 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,81-3,79 (d, 2H), 3,72 (bs, 1H), 3,34-3,33 (m, 3H), 1,69-1,66 (d, 2H), 1,38 (bs, 2H). Exemplo 29. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-morfolino-2- oxoetil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I- 66

[00420] O composto I-66 foi preparado a partir do composto I-2 em 34 % de rendimento usando o protocolo descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 466,2 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). 7,69-7,67 (d, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21-7,19 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 8H). Exemplo 30. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-(4- metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-67.

[00421] O composto I-67 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 44 % de rendimento usando os procedimentos descritos no Exemplo 8. MS (ES): m/z 479,2 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). 7,68-7,66 (d, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,46 (bs, 4H), 2,23 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H). Exemplo 31. Síntese de Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-1H-pirazol- 1-il)acético, I-71.

[00422] Síntese do composto 31.2. A uma solução de 31.1 (2 g ,17,68 mmol, 1,0 equiv) em DMF (20 mL) foram adicionados carbonato de potássio (4,88 g, 35,37 mmol, 2,0 equiv) e terc-butil bromoacetato (4,14 g, 21,22 mmol, 1,2 equiv). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que resultou no com-posto 31.2 puro (4 g, 99,5 %).

[00423] Síntese do composto 31.3. A uma solução de 31.2 (2,5 g, 11,16 mmol, 1,0 equiv) em metanol (30 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,2 g, 10 % em p/p). A mistura reacional foi borbulhada sob gás hidrogênio durante 3 h. Depois do consumo da material de partida, a mistura foi filtrada em uma leito de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 31.3 (2 g, 92,2 %). MS (ES): m/z 197,9 [M + H]+.

[00424] Síntese do composto 31.4. A uma solução de etil 4-cloro- 2-(2,6-difluorofenil)-6-metilpirimidina-5-carboxilato, 2.5 (0,5 g, 1,60 mmol, 1,0 equiv), em acetonitrila (7 mL) foram adicionados di- isopropiletilamina (0,82 mL, 4,80 mmol, 3,0 equiv) e terc-butil 2-(4- amino-1H-pirazol-1-il)acetato (0,284 g, 1,44 mmol, 0,9 equiv). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 15 horas. Depois d a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 31.4 (0,550 g, 72,65 %). MS (ES): m/z 474,2 [M + H]+.

[00425] Síntese do composto 31.5. Uma solução do composto 31.4 (0,550 g, 1,160 mmol, 1,0 equiv) e dióxido de selênio (0,257 g, 2,320 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 90 °C até que o material de partida tenha sido consumido. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter 31.5 cru (0,540 g), que foi usado como tal para a próxima etapa.

[00426] Síntese do composto 31.6. A uma solução do composto 31.5 (0,550 g, 1,127 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (3 mL) e metanol (1,5 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxi benzil amina (0,206 g, 1,239 mmol, 1,1 equiv) e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Cianoboroidreto de sódio (0,212 g, 3,381 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado a 0 °C, e a reação foi agitada durante a noite . Na conclusão, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 31.6 (0,350 g, 52,4 %). MS (ES): m/z 593,24 [M + H]+.

[00427] Síntese do composto I-71. Uma solução do composto 31.6 (0,350 g, 0,590 mmol, 1,0 equiv) em ácido trifluoroacético (3,0 mL) foi aquecida a 70 °C durante 5 horas. Depois da conclusão, a mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi triturado com dietil éter para obter sólido composto, que também foi lavado com pentanos. O sólido resultante foi secado em vácuo para fornecer o ácido 2-(4-((2-(2,6- difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)- 1H-pirazol-1-il)acético, composto I-71 (0,125 g, 50,40 %). MS (ES): m/z 387,1 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,02 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,44 (s, 2H). Exemplo 32. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((1-(2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-68.

[00428] Síntese do composto I-68. A uma solução de 1 (0,050 g, 0,129 mmol, 1 equiv) em THF seco (2 ml) foram adicionados 1-Etil-3- (3dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,037 g, 0,1942 mmol,1,5 eq), hi- droxibenzotriazol (0,023 g, 0,155 mmol, 1,2 equiv). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reacio- nal acima foram adicionados (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,017 g, 0,168 mmol, 1,3 equiv) e di-isopropil etil amina (0,066 g, 0,518 mmol, 4 equiv) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aq., seguido por solução de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((1-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, composto I-68. MS (ES): m/z 470,1 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,99-7,57 (d, 1H), 7,83-7,82 (d, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 5,08-5,07 (d, 1H), 4,97-4,96 (d, 2H), 4,72 (bs, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,07-4,05 (d, 1H), 3,91 (bs, 1H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 4H). Exemplo 33. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)-N- etilacetamida, I-69.

[00429] O composto I-69 foi preparado a partir do composto I-71 em 18 % de rendimento usando o protocolo descrito no Exemplo 32. MS (ES): m/z 414,1 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,26 (bs, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,9-3,6 (m, 2H), 3,07 (bs, 2H), 1,00 (t, 3H). Exemplo 34. Síntese de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)-N-(1- hidroxipropan-2-il)acetamida, I-70.

[00430] O composto I-70 foi preparado a partir do composto I-71 em 17,4 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 32. MS (ES): m/z 444,1 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95-7,93 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,617,58 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 4,75-4,71 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,753,72 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 1,03-1,01 (d, 2H). Exemplo 35. Síntese de N-(azetidin-3-ilmetil)-2-(4-((2-(2,6-difluoro- fenil)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)- fenil)acetamida, I-72.

[00431] O composto I-72 foi preparado a partir do composto I-2 em 59 % de rendimento usando o protocolo descrito no Exemplo 11. MS (ES): m/z 465,26 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). 8,41 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 7,71-7,67 (d, 2H), 7,627,56 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,80-3,76 (t, 2H), 3,563,53 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,26-3,23 (t, 2H), 2,84-2,82 (bs, 2H). Exemplo 36. Síntese de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(pirrolidin-3- il)acetamida, I-73.

[00432] O composto I-73 foi preparado a partir do composto I-2 em 96 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 24. MS (ES): m/z 465 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,89 (s, 1H), 8,20-8,18 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,28-7,20 (m 4H), 4,47 (s, 2H), 4,06 (bs, 1H), 3,07 (bs, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,572,54 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 1H). Exemplo 37. Síntese de (S)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(1 hidroxipro- pan-2-il)acetamida, I-74.

[00433] O composto I-74 foi preparado a partir do composto I-2 em 55 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 454,21 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 4,7-1,67 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,02-1,00 (d, 3H). Exemplo 38. Síntese de (S)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(2-hidróxi- propil)acetamida, I-75.

[00434] O composto I-75 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 54 % de rendimento usando o protocolo descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 454,16 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,99-7,96 (t, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 4H), 4,67-4,66 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,0-2,96 (m, 2H), 0,99-0,98 (d, 3H). Exemplo 39. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)acetamida, I-76.

[00435] O composto I-76 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 45 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 468,16 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,87-7,84 (t, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 4H), 4,47-4,43 (d, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,01-3,00 (d, 2H), 1,01 (s, 6H). Exemplo 40. Síntese de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(2-hidróxi- propil)acetamida, I-77.

[00436] O composto I-77 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 61 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 454,16 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,99-7,96 (t, 1H), 7,66-7,61 (d, 2H), 7,59-7,58 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 4H), 4,68-4,66 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,0-2,96 (m, 2H), 0,99-0,97 (d, 3H). Exemplo 41. Síntese de 4-((4-(2-(4-(2.2-difluoroetil)piperazin-1-il)-2- oxoetil)fenil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-78.

[00437] O composto I-78 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 54 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 529,23 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,68-7,66 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H), 6,26-5,98 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,49-3,43 (m, 4H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 4H). Exemplo 42. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(2-hidróxi- etil)acetamida, I-79.

[00438] O composto I-79 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 38 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z 440,15 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,28-7,2 (m, 4H), 4,68-1,66 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,4-3,37 (m, 4H), 3,13,01 (m, 2H). Exemplo 43. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-etilacetamida, I- 80.

[00439] O composto I-80 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 56 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z [424,10] [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 3,32 (s, 2H), 3,08-3,01 (q, 2H), 1,0 (t, 3H). Exemplo 44. Síntese de (R)-2-(4-((2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- (pirrolidin-3-il)acetamida, I-81.

[00440] O composto I-81 foi sintetizado a partir do composto I-4 em 89 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 11. MS (ES): m/z [481,21] [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,09 (bs, 1H), 8,89 (s, 1H). 8,26-8,24 (d, 1H), 7,64-7,62 (d, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,49-7,47 (d, 1H), 7,41-7,37 (t, 1H), 7,22-7,20 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,36-3,3 (m, 3H), 3,18-2,96 (m, 3H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,7-1,63 (m, 1H). Exemplo 45. Síntese de 2-(4-((2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético, I-82

[00441] Síntese do composto 45.2. Composto 45.1 (2 g, 10,57 mmol, 1,00 eq), NH4Cl (0,58 g, 11,63 mmol, 1,1 eq) foram dissolvidos em tolueno (40 ml). Uma solução de trimetilalumínio (sol. a 2,0 M em tolueno) (5,8 ml, 11,63 mmol, 1,1 eq) foi adicionada gota a gota à mistura reacional acima em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida refluxa- da durante a noite. Depois da conclusão da reação, tolueno foi evaporado, e o resíduo foi diluído com 10 % de metanol em diclorometano (40 ml). Sílica gel (2,0 g) foi adicionada a esta mistura reacional e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Depois de 30 mi- nutos, a suspensão foi filtrada e lavada com diclorometano & filtrado de metanol foi concentrado sob vácuo para proporcionar o cru, que foi purificado usando trituração com 20 % de Acetato de etila em hexano (50 mL). O sólido obtido foi filtrado e secado sob vácuo para proporcionar o composto 45.2 (2,0 g, 91 %) como um sólido branco, MS (ES): m/z [207] [M + H]+.

[00442] Síntese do composto 45.3. A uma solução do composto 45.2 (2,0 g, 9,7 mmol,) em etanol (40 ml) foi adicionado dietil etilideno malonato (1,63 g, 8,7 mmol, 0,9 eq) seguido por etóxido de sódio (1,2 g, 17,5 mmol, 1,81 eq). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 2 horas sob atmosfera de argônio. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 45.3 (2,1 g, 62 %) MS (ES): m/z [347] [M + H]+.

[00443] Síntese do composto 45.4 A uma solução do composto 45.3 (2,0 g, 5,77 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,2 g, 8,65 mmol, 1,5 eq), N- bromossucinimida (1,0 g, 5,77 mmol, 1,0 eq) e peróxido de benzoíla (0,28 g, 1,15 mmol, 0,2 eq). A mistura reacional foi aquecida em refluxo até que o material de partida tenha sido consumido. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 ml) e a camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto puro 45.4 (1,5 g, 75 %). MS (ES): m/z [345] [M + H]+.

[00444] Síntese do composto 45.5. Uma solução do composto 45.4 (0,22 g, 1,00 equiv) em dicloroetano (2 ml) e oxicloreto fosforoso (2 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi extinguido gota a gota com gelo. O produto obtido foi extraído com diclorometano (2 x 10 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 45.5 (0,15 g); MS (ES): m/z [363,7] [M + H]+.

[00445] Síntese do composto 45.6. Uma solução do composto 45.5 (0,15 g, 0,41 mmol, 1,00 eq), terc-butil 2-(4-aminofenil)acetato (0,85 g, 0,41 mmol, 1,00 eq) e di-isopropiletilamina (0,16 g, 1,24 mmol, 3,0 eq) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em água. O produto foi extraído com acetato de etila (20 mL X 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna para proporcionar o composto 45.6 (0,15 g, 68 %) MS (ES): m/z [534,2] [M + H]+.

[00446] Síntese do composto 45.7. Uma solução do composto 45.6 (0,15 g, 0,28 mmol, 1,00 eq), dióxido de selênio (0,062 g, 0,56 mmol, 2,00 eq) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C a 105 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução resultante foi filtrada através de celite e lavada com 1,4-dioxano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 45.7 (0,15 g, quantitativo) como um semissólido amarelo claro, que foi usado como tal para a próxima etapa. MS (ES): m/z [548,5] [M + H]+.

[00447] Síntese do composto 45.8. A uma solução do composto 45.7 (0,15 g, 0,27 mmol, 1,00 eq) em mistura de diclorometa- no:Metanol (10 mL, 2:8) foi adicionado 2,4-dimtoxibenzilamina (0,06 g, 0,35 mmol, 1,3 eq) em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Depois de 30 minutos, cianoboroidreto de sódio (0,068 g, 1,092 mmol, 4,0 eq) foi adicionado a 0-10 °C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. De- pois da conclusão, a reação foi diluída com água, e o produto foi extraído com acetato de etila (25 mL X 2) e lavado com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash para proporcionar o composto 45.8 (0,015 g, 8,3 %). MS (ES): m/z [653,2] [M + H]+.

[00448] Síntese do composto I-82. Uma solução de 45.8 (0,015 g, 0,229 mmol, 1,00 eq) em ácido trifluoroacético (2 mL) foi agitada durante 3-4 horas em temperatura de refluxo. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 40 °C. O resíduo foi triturado com dietil éter: solução de metanol (9,5:0,5) para proporcionar ácido 2-(4-((2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético puro, composto I-82 (0,050 g, 49 %). MS (ES): m/z [447] [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H). 8,93 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 3H), 7,62-7,60 (d, 2H), 7,21-7,19 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,51 (s, 2H). Exemplo 46. Síntese de 2-(4-((2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- (piperidin-4-il)acetamida I-83.

[00449] O composto I-83 foi preparado a partir do composto I-4 em 79 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 11. MS (ES): m/z [529,18] [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,6-8,14 (d, 1H), 7,93-7,88 (bs, 1H), 7,75-7,72 (m, 3H), 7,60-7,58 (d, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,75 (bs, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,91-2,85 (t, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H). Exemplo 47. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-(1,1- dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-84.

[00450] O composto I-84 foi sintetizado a partir do composto I-2 em 57 % de rendimento usando o procedimento descrito no Exemplo 8. MS (ES): m/z [514,17] [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,87 (bs, 4H), 3,14-3,10 (d, 4H), 2,96-2,94 (m, 2H). Exemplo 48. Síntese de ácido 2-(4-((2-(3.5-difluoropiridin-4-il)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético I-85.

[00451] Síntese do composto 48.2. Uma solução de 6.1 (0,1 g, 0,25 mmol, 1,00 eq), 3,5-difluoro-4-(tributilestanil)piridina (0,134 g, 0,33 mmol, 1,30 eq) e Óxido de Cobre (0,003 g, 0,025 mmol, 0,10 eq) em 1,4-dioxano foi desgaseificada com gás argônio durante 30 minutos. Tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) foi adicionado à mistura reacional e mais uma vez desgaseificado durante 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida submetida a micro-ondas a 120 °C durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL) e a camada orgânica foi se-parada e secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 48.2 (0,038 g, 54,14 %). MS (ES): m/z [471,21] [M + H]+.

[00452] Síntese do composto 48.3. A uma solução de 48.2 (0,250 g, 0,5 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foi adicionado dióxido de selê- nio (0,118 g, 1,0 mmol, 2,0 eq), e foi aquecida a 100 °C durante 6 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de leito de celite para remover impurezas inorgânicas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto cru 48.3, que foi usado como tal na próxima etapa. (0,25 g, 97,11 %); MS (ES): m/z 484,16 [M + H]+.

[00453] Síntese do composto 48.4. Uma solução de 48.3 (0,25 g, 0,51 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (2,5 mL) e metanol (1,25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. 2,4- Dimetoxibenzilamina (0,094 g, 0,56 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a isto, e a reação foi agitada durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 °C, e cianoboroidreto de sódio foi adicionado lentamente a isto, e a mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 h. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 48.4. (0,19 g, 61,0 %), MS (ES): m/z [604,23] [M + H]+.

[00454] Síntese do composto I-85. Uma solução do composto 48.4 (0,18 g, 0,4 mmol, 1,00 eq) em ácido trifluoroacético (2,0 mL) foi agitada durante 4 horas em temperatura de refluxo. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com solução de dietil éter:metanol (9,5:0,5) para proporcionar ácido 2-(4-((2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético, composto I-85. (0,045 g, 37,9 %); MS (ES): m/z [398,09] [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,303 (s, 1H), 9,161 (1H, s), 8,956 (1H, S), 8,735 (2H, s), 7,660-7,681 (1H, d), 7,231-7,252 (1H, d), 4,502 (1H, s), 3,554 (2H, s). Exemplo 49. Síntese do composto 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, intermediário 49.8.

[00455] Síntese do composto 49.2. Uma solução de 49.1 (2 g, 9,5 mmol, 1,0 eq) foi dissolvida em THF seco (4 ml). Foi resfriada a -78 °C e permitida agitar durante 15 min. Solução a 1M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (20 mL, 19,6 mmol, 2,1 eq) foi adicionada, e a mistura reacional permitida agitar durante 1 h a -50 °C a-20 °C. 2-Bromoacetonitrila (1,37 g, 11,48 mmol, 1, 2 eq) foi adicionado a -20 °C. A mistura reacional foi em seguida per mitida agitar a -10 °C durante 2 h sob atmosfera de argônio. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL) e a camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado para proporcionar o composto puro 49.2 (0,5 g, 21,07 %). MS (ES): m/z [246,92] [M + H]+.

[00456] Síntese do composto 49.3. A uma solução do composto 49.3 (2,3 g, 9,2 mmol) em amônia etanólica (20 ml) foi adicionado Níquel de Raney (2 g). A mistura reacional foi agitada durante 24 h sob 30 psi de hidrogen. Depois da conclusão da reação, a mistura reacio- nal foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto puro 49.3 (1,1 g, 61,25 %) MS (ES): m/z [177,1] [M + H]+.

[00457] Síntese do composto 49.5. A uma solução de etil 4-cloro- 2-(2,6-difluorofenil)-6-metilpirimidina-5-carboxilato, 2.5 (0,250 g, 0,79 mmol, 1,0 eq) e composto 49.3 (0,126 g, 0,76 mmol, 0,9 eq) em aceto- nitrila (2,5 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (0,309 g, 2,3 mmol, 4 eq). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 24 h. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram separadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar o composto puro 49.5 (0,175 g, 48,38 %). MS (ES): m/z [453,16] [M + H]+.

[00458] Síntese do composto 49.6. A uma solução do composto 49.4 (0,19 g, 0,4 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (4 mL) foi adicionado dióxido de selênio (0,093 g, 0,84 mmol, 2,0 eq). A reação foi aquecida a 100 °C em refluxo durante 6 h. Depois da conclusão da r eação, a mistura reacional foi filtrada através de celite para remover as impurezas inorgânicas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto cru 49.6, que foi usado como tal na próxima etapa. (0,19 g, 97,0 %); MS (ES): m/z [466,15] [M + H]+.

[00459] Síntese do composto 49.7. Uma solução de 49.6 (0,36 g, 0,77 mmol, 1,00 eq) 10V diclorometano (3,6 mL) e metanol (1,8 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. 2,4- Dimetoxibenzilamina (0,142 g, 0,85 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a isto e permitido agitar durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 °C, e cianoboroidreto de sódio foi ad icionado lentamente a isto, e a mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 h. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o com- posto cru 49.7, que foi usado como tal na próxima etapa. (0,36 g, 97 %), MS (ES): m/z [572,3] [M + H]+.

[00460] Síntese do composto 49.8. Uma solução do composto 49.7 (0,18 g, 0,31 mmol, 1,00 eq) em ácido trifluoroacético (1,8 mL) foi agitada durante 3-4 horas em temperatura de refluxo. Depois da con-clusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com solução de dietil éter:Metanol (9,5:0,5) para proporcionar 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, 49.8 (0,016 g, 12 %) como sólido branco. MS (ES): m/z 422,1 [M-H]+, pureza por LCMS: 100 %, pureza por HPLC: 98,79 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,7847,805 (d, 1H), 7,542-7,574 (t, 1H). 7,280-7,301 (d, 1H), 7,127-7,168 (t, 2H), 4,512 (s, 2H), 3,667-3,711 (t, 2H), 3,429-3,473 (q, 2H), 2,6162,680 (q, 1H), 2,175-2,260 (m, 1H), 1,309 (s, 1H), 0,905-0,938 (t, 1H). Exemplo 50. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-86.

[00461] O composto I-86 foi obtido por purificação quiral de composto 49.8 para proporcionar o enantiômero puro desejado como um sólido branco MS (ES): m/z [422,1] [M + H]+, Pureza quiral por HPLC: 97,6 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,781-7,802 (d, 2H), 7,5177,591 (m, 1H). 7,277-7,298 (d, 1H), 7,124-7,164 (t, 2H), 4,507 (s, 2H), 3,663-3,708 (t, 2H), 3,426-3,529 (m, 2H), 2,582-2,665 (m, 1H), 2,1652,260 (m, 1H), 1,308 (s, 1H), 0,904-0,921 (t, 1H). Exemplo 51. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5- I-87.

[00462] O composto I-87 foi obtido a partir da purificação quiral de composto 49.8 como sólido branco. MS (ES): m/z [422,1] [M + H]+, Pu-reza quiral por HPLC : 97,6 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,779-7,801 (d, 2H), 7,516-7,590 (m, 1H). 7,275-7,297 (d, 1H), 7,114-7,171 (t, 2H), 4,504 (s, 2H), 3,662-3,707 (t, 2H), 3,425-3,528 (m, 2H), 2,5812,664 (m, 1H), 2,163-2,258 (m, 1H), 1,308 (s, 1H), 0,903-0,920 (t, 1H). Exemplo 52. Síntese de metil (S)-4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)acetil)morfolina-3-carboxilato, I-111

[00463] A uma solução do composto I-2 (0,08 g, 0,20 mmol, 1,0 eq) em DMF seca (3 mL) foi adicionado HATU (0,115 g, 0,30 mmol, 1,5 eq) a 0 °C sob atmosfera de argônio. A solução foi permitid a agitar durante 1 hr a 0 °C. Metil (S)-morfolina-3-carboxilato (0,041 g, 0,2 4 mmol, 1,2 eq) foi adicionado, seguido pela adição de di-isopropiletilamina (0,077 g, 0,60 mmol, 3,0 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 hr. Depois da conclusão da reação, a mistura reaci- onal foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (50 ml x 3) e salmoura (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida a 40 °C, e o produto cru foi purificado por cromatografi a de coluna flash para proporcionar I-111 puro (0,025 g, 23,66 %). MS (ES): m/z 523,5 [M + H] +; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 9,064 (s, 1H), 8,888 (s, 1H), 7,615-7,709 (m, 2H), 7,562-7,599 (t, 1H), 7,246-7,287 (t, 2H), 7,155-7,219 (dd, 2H), 4,905 (s, 1H), 4,479 (s, 2H), 4,182-4,223 (m, 1H), 3,680 (s, 4H), 3,652-3,680 (t, 2H), 3,535-3,571 (t, 2H), 3,3843,396 (m, 1H), 3,236-3,275 (m, 1H). Exemplo 53. Síntese de ácido (S)-4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)acetil)morfolina-3-carboxílico, I-112

[00464] A uma solução do composto I-111, (0,025 g, 0,04 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,05 g, 0,14 mmol, 3,0 eq) em água (1 mL) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Depois da conclusão da reação, o pH foi ajustado em 5 usando HCl diluído. A mistura foi extraída com acetato de etila (25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (15 mL) e salmoura (10 mL) secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida a 40 °C. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar I-112 puro (0,010 g, 41,10 %). MS (ES): m/z 535,5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,109 (s, 1H), 9,050 (s, 1H), 8,871 (s, 1H), 7,648-7,694 (m, 2H), 7,561-7,614 (t, 1H), 7,2447,284 (t, 2H), 7,155-7,227 (dd, 2H), 4,746 (s, 1H), 4,477 (s, 2H), 4,205- 4,279 (m, 1H), 3,979-4,013 (d, 0,5H), 3,674-3,788 (m, 4H), 3,321-3,538 (m, 3H), 2,862-3,891 (t, 0,5H). Exemplo 54. Síntese de 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-((4-(2- oxopirrolidin-3-il)fenil)-amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-

[00465] Síntese do composto 54.2. A uma solução do composto 54.1 (0,54 g, 1,60 mmol, 1,0 eq) em DMSO seco (5 mL) foram adicio-nados terc-butil 3-(4-aminofenil)-2-oxopirrolidina-1-carboxilato (0,450 g, 1,60 mmol, 1,0 eq), DIPEA (0,527 g, 4,0 mmol, 2,5 eq). A mistura rea- cional foi permitida agitar a 70 °C durante a noite. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada à mistura reacional e extraída com Acetato de etila (100x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão re-duzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar o composto 54.2 (0,550 g, 58,92 %). MS (ES): m/z = 569,3 [M + H] +.

[00466] Síntese do composto 54.3. A uma solução do composto 54.2 (0,550 g, 0,88 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (10,0 mL) foi adicionado Dióxido de selênio (0,195 g, 1,76 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacional foi aquecida à temperatura de 90 °C durante 6 horas. Depois da con- clusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com Acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto cru 54.3 (530 mg, 94,05 %), que foi usado como tal na próxima etapa. MS (ES): m/z583,5 [M + H] +.

[00467] Síntese do composto 54.4. A uma solução do composto 54.3 (0,530 g, 0,85 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (5,3 mL, 10V) e metanol (2,1 mL, 5V) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (0,157 g, 0,94 mmol, 1,1 eq) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 °C e cianoboroidreto de sódio (0,161 g, 2,5 mmol, 3,0 eq) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar o com-posto 54.4. (0,388 g, 72,58 %), MS (ES): m/z [688,7] [M + H]+.

[00468] Síntese do composto I-113. Uma solução do composto 54.4 (0,388 g) em HBr/CH3COOH (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer o composto I-113, (130 mg, 46,6 %). MS (ES): m/z 438,16 [M + H] +; 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,774 (s, 1H), 7,752 (s, 1H), 7,485-7,549 (m, 1H), 7,403-7,441 (t, 1H), 7,269-7,290 (m, 2H), 4,519 (s, 1H), 3,6443,791 (m, 1H), 3,344-3,498 (m, 2H), 2,574-2,698 (m, 1H), 2,158-2,232 (m, 1H). Exemplo 55. Síntese de (R)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-((4-(2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-114

[00469] O composto I-114 foi obtido por separação quiral do composto I-113. MS (ES): m/z 438,31 [M + H] +; Chiral HPLC: 100 %. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,773 (s, 1H), 7,752 (s, 1H), 7,505-7,519 (d, 1H), 7,403-7,421 (d, 1H), 7,269-7,291 (t, 2H), 4,512 (s, 1H), 3,6563,679 (d, 1H), 3,419-3,466 (m, 2H), 2,603-2,624 (m, 1H), 2,176-2,209 (m, 1H) Exemplo 56. Síntese de (S)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-((4-(2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-115

[00470] O composto I-115 foi obtido por separação quiral do composto I-113. MS (ES): m/z 438,26 [M + H] +. HPLC quiral: 98,11 %. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,773 (s, 1H), 7,752 (s, 1H), 7,484-7,540 (d, 1H), 7,402-7,422 (d, 1H), 7,237-7,291 (t, 3H), 4,512 (s, 1H), 3,6563,700 (m, 1H), 3,419-3,466 (m, 2H), 2,592-2,625 (m, 1H), 2,176-2,212 (m, 1H). Exemplo 57. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3-(2-metoxietil)- 2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-116

[00471] Síntese do composto 57.2 A uma solução do composto 57.1 (0, 400 g, 1,94 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila seca (10 mL) foram adicionados 1-bromo-2-metoxietano (0,404 g, 2,9 mmol, 1,5 eq) e car-bonato de césio (1,26 g, 3,8 mmol, 2 eq). A reação foi irradiada em mi-cro-ondas a 150 °C durante 15 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada à mistura reacional e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru pproduto foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar o composto 57.2 (0,19 g, 37,1 %). MS (ES): m/z = 265,08 [M + H]+

[00472] Síntese do composto 57.3. A uma suspensão de Pd-C (0,050 g) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado composto 57.2 (0,19 g, 1,2 mmol, 1,0 eq) em MeOH (2,0 mL). A suspensão foi purgada com gás H2 durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura rea- cional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cro- matografia de coluna flash para fornecer o composto 57.3. (0,050 g), MS (ES): m/z 235,06 [M + H]+,

[00473] Síntese do composto 57.5. A uma solução do composto 57.3 (0,050 g, 0,2 mmol, 1,0 eq) em DMSO seco (1,0 mL) foram adicionados composto 57.4 (0,088 g, 0,2 mmol, 1,0 eq), DIPEA (0,077 g, 0,6 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi permitida agitar a 70 °C durante 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada à mistura reacional, e a mistura extraída com e acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer o composto 57.5 (0,058 g, 43,2 %). MS (ES): m/z 630,36 [M + H] +.

[00474] Síntese do composto I-116. Uma solução do composto 57.5 (0,058 g) em HBr/CH3COOH (33 %, 2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com acetato de etila (25 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C. Este cru foi purificado por cro- matografia de coluna flash para proporcionar o composto puro I-116 (17 mg, 38,49 %). MS (ES): m/z 480,61 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CH3OD): δ 7,826 (s, 1H), 7,804 (s, 1H), 7,490-7,583 (m, 3H), 7,1337,174 (t, 2H), 4,515 (s, 2H), 3,113 (s, 2H), 3,231 (s, 3H), 2,601-2,642 (m, 1H), 2,407-2,625 (m, 1H), 2,118-2,297 (m, 2H), 2,046-2,100 (m, 2H). Exemplo 58. Síntese de 4-((4-(1-ciclobutil-2-oxopirrolidin-3- il)fenil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-117

[00475] Síntese do composto 58.2. Uma solução de 58.1 (1,1 g 3,12 mmol, 1,0 eq.) em solução de cloridrato seco em Dioxano (4,0 M) (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria e extraída usando diclorometano (15 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e usada como tal (sem concentração) .

[00476] Síntese do composto 58.3. A uma solução do composto 58.3 (0,65 g, 2,5 mmol, 1,0 eq) em diclorometano foi adicionado ciclo- butanona (0,18 g, 2,5 mmol, 1 eq.) em temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado em porções (816 mg, 3,86 mmol, 1,5 eq.) e agitado durante 16 horas em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com bicarbonato (20 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida a 45 °C. O produto cru foi purificado usando cromatografia de coluna flash para proporcionar o composto 58.3 (0,49 g, 73 %). MS (ES): m/z = 261,3 [M + H] +.

[00477] Síntese do composto 58.4 A uma suspensão de Paládio em carvão (200 mg) em metanol (20 ml) foi adicionado o composto 58.3 (490 mg, 0,18 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. Uma mistura reacional foi estimulada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 58.4 (380 mg, 95,36 %). MS (ES): m/z 230,3 [M + H]+,

[00478] Síntese do composto 58.5. A uma solução do composto 57.4 (300 mg 0,69 mmol, 1,0 eq.) em 1-butanol (8,0 mL) foram adicionados composto 58.4 (160 mg, 0,69 mmol, 1,0 eq.) e di- isopropiletilamina (224 mg, 1,74 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 85-95 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 58.5 (302 mg, 69,48 %). MS (ES): m/z 626,6 [M + H]+

[00479] Síntese do composto I-117. Uma solução do composto 58.5 (302 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq.) em solução de ácido bromídri- co/CH3COOH (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (50 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer o composto I-117 (170 mg, 74,07 %). MS (ES): m/z 476,4 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,69-7,68 (d, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,19-7,17 (d, 2H), 4,47 (S, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,64 (m, 2H). Exemplo 59. Síntese de (R)-4-((4-(1-ciclobutil-2-oxopirrolidin-3- il)fenil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona I-118.

[00480] O composto I-118 foi obtido por separação quiral do composto I-117. Pureza quiral por HPLC : 100 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,29-7,18 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 2H), 2,0 (bs, 4H), 1,65-1,57 (m, 2H) 1,24-1,17 (m, 1H) Exemplo 60. Síntese de (S)-4-((4-(1-ciclobutil-2-oxopirrolidin-3- il)fenil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-119

[00481] O composto I-119 foi obtido por separação quiral do composto I-117. Pureza quiral por HPLC : 99,23 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,23 (t, 2H), 7,19-7,17 (d, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,0 (bs, 1H) 1,68-1,61 (m, 1H). Exemplo 61. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-etil-2- metilpropanamida, I-120

[00482] Síntese do composto 61.2. A uma suspensão de Paládio em carvão (80 mg) em metanol (10 ml) foi adicionado o composto 61.1 (200 mg, 0,84 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera inerte. À mistura reacional acima foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 61.2 (150 mg, 85,90 %). MS (ES): m/z 207,3 [M + H] +.

[00483] Síntese do composto 61.3. A uma solução do composto 57.4 (200 mg 0,46 mmol, 1,0 eq. ) em 1-butanol (6,0 mL) foram adicio- nados o composto 61.2 (95 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (149 mg, 1,16 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 85-90 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromato- grafia de coluna para proporcionar o composto puro 61.3 (204 mg, 73,21 %), MS (ES): m/z 602,6 [M + H]+

[00484] Síntese do composto I-120. Uma solução do composto 61.2 (204 g, 0,33 mmol, 1,0 eq.) em solução de brometo de hidrogê- nio/CH3COOH (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (75 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna flash para proporcionar o composto puro I-120 (115 mg, 75,12 %). MS (ES): m/z-452,4 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,35-7,32 (t, 1H), 7,27-7,25 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,04-2,99 (q, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,950,91 (t, 3H). Exemplo 62. Síntese do composto 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-(2- morfolinoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-121

[00485] Síntese do composto 62.2. Morfolina (2,0 g, 2,19 mmol, 1,0 eq), dietil acetal de bromoacetaldeído (4,5 g, 2,54 mmol, 1,16 eq) e K2CO3 seco (6,04 g, 4,38 mmol, 2,0 eq) foram misturados em dimetil- formamida seca e aquecida a 120 °C durante 5 h. Dep ois da conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (200 ml x 2), e em seguida com salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida a 45 °C. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 62.2 (0,650 g, 14 %), 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,660-4,686 (t, 1H), 3,686-3,738 (m, 6H), 3,5283,3,581 (m, 2H), 3,554-3,577 (t, 6H), 1,216-1,252 (t, 6H).

[00486] Síntese do composto 62.3. Uma solução do composto 62.2 (0,650 g, 0,37 mmol) em HCl conc. (10 mL) foi refluxada durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e diclorometano (50 mL) foi adicionado a isto. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) secada em sulfato de sódio e usada como tal na próxima etapa considerando 100 % de rendimento do composto 62.3 (0,413 g, 100 %).

[00487] Síntese do composto 62.4. A uma solução do composto 58.2 (0,8 g, 3,17 mmol, 1,0 eq) em diclorometano foi adicionado o composto 62.3 (0,41 g, 3,17 mmol, 1 eq.) em temperatura ambiente e agitada durante 10 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,2 g, 4,7 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado em porções e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura rea- cional foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com bicarbonato (20 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e con-centrada sob pressão reduzida a 45 °C. O cru foi purificado por croma- tografia de coluna para proporcionar o composto 62.4 (0,23 g, 22,7 %). MS (ES): m/z = 320,3 [M + H]+.

[00488] Síntese do composto 62.5. A uma suspensão de Pd/C (80 mg) em metanol (15 ml) foi adicionado o composto 62.5 (230 mg, 0,72 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 62.5 (180 mg, 86 %). MS (ES): m/z 290,4 [M + H]+.

[00489] Síntese do composto 62.6. A uma solução do composto 57.4 (296 mg 0,68 mmol, 1,0 eq. ) em 1-butanol (10,0 mL) foram adicionados o composto 62.5 (198 mg, 0,68 mmol, 1,0 eq.) e di- isopropiletilamina (221 mg, 1,71 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 85-90 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 62.6 (385 mg, 82 %). MS (ES): m/z 685,7 [M + H]+

[00490] Síntese do composto I-121. Uma solução do composto 62.6 (385 g, cru) em solução de HBr/CH3COOH (33 %, 7 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (75 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C e o cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro I-121 (245 mg, 81,5 %). MS (ES): m/z 535,5 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,72-7,69 (d, 2H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,60-3,49 (m, 6H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 6H) 1,93-1,88 (m, 2H). Exemplo 63. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-(2- morfolinoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-122

[00491] O composto I-122 foi obtido por separação quiral do composto I-121. Pureza quiral por HPLC : 100 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,72-7,69 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,53 (bs, 6H), 3,39 (m, 1H), 3,213,10 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 6H) 1,92-1,90 (m, 2H). Exemplo 64. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-(2- morfolinoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-123

[00492] O composto I-123 foi obtido por separação quiral do composto I-121. Pureza quiral por HPLC : 98,57 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,72-7,69 (d, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,58 (bs, 6H), 3,39 (m, 1H), 3,243,21 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 6H) 1,92-1,91 (m, 2H). Exemplo 65. Síntese do composto2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3- metil-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)fenil)amino)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-124

[00493] Síntese do composto 65.1. A uma solução do composto 58.2 (0,78 g, 3,12 mmol, 1,0 eq) foi adicionado tetra-hidro-4H-piran-4- ona (0,31 g, 3,12 mmol, 1 eq.) em temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado em porções (1,17 g, 4,6 mmol, 1,5 eq.). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com bicarbonato (20 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida a 45 °C. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 65.1 (0,5 g, 55 %). MS (ES): m/z = 291,3 [M + H] +

[00494] Síntese do composto 65.2. A uma solução do composto 126,1 (0,5 g, 1,71 mmol. 1,0 eq.) em DMF seca (5,0 ml) foi adicionado NaH (60 %) (105 mg, 2,57 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C e agitada durante 20 minutos. À mistura reacional acima foi adicionado gota a gota iodeto de metila (290 mg, 2,06 mmol, 1,2 eq.) e agitada durante 30 minutos a 0-10 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura reacio nal foi vertida em água fria, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 ml X 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 ml x 3) e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 65.2 (0,4 g, 76,31 %). MS (ES): m/z 305,3 [M + H] +

[00495] Síntese do composto 65.3. A uma suspensão de Pd/C (30 mg) em metanol (10 ml) foi adicionado o composto 65.2 (114 mg, 0,37 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional acima foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 65.3 (98 mg, 95,36 %). MS (ES): m/z 275,4 [M + H] +

[00496] Síntese do composto 65.4. A uma solução do composto 57.4 (157 g 0,36 mmol, 1,0 eq.) em 1-butanol (5,0 mL) foram adicionados o composto 65.3 (98 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq.) e di- isopropiletilamina (117 mg, 0,91 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 85-90 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 65.4 (203 mg, 83 %). MS (ES): m/z 670,7 [M + H]+

[00497] Síntese do composto I-124. Uma solução do composto 65.4 (203 mg, cru) em solução de HBr.CH3COOH (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro I-124 (150 mg, 95,3 %). MS (ES): m/z 520,3 [M + H]+, pureza por LCMS : 95,97 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,29-7,24 (t, 2H), 4,49 (S, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,04-4,0 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,50-2,27 (m, 1H) 2,08-2,01 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,52-1,46 (T, 2H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 66. Síntese do composto (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3- metil-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)fenil)amino)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-125

[00498] O composto I-125 foi obtido por separação quiral do composto I-124. Pureza quiral por HPLC : 95,13 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,29-7,25 (t, 2H), 4,47 (S, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,50-2,27 (m, 1H) 2,08-2,01 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,52-1,46 (T, 2H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 67. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3-metil-2- oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona I-126

[00499] O composto I-126 foi obtido por separação quiral do composto I-124. Pureza por HPLC : 90,22 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,29-7,24 (t, 2H), 4,49 (S, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,04-4,0 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,502,27 (m, 1H) 2,08-2,01 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,52-1,46 (T, 2H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 68. Síntese de 4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)benzamida I-127

[00500] Síntese do composto 68.2. Uma solução de cloreto de 4- nitrobenzoíla (0,2 g 1,0 mmol, 1,0 eq.) em diclorometano seco (5,0 mL) foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (218 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq.) e 2- morfolinoetan-1-amina (210 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados a mesma temperatura. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. Depois da conclu são da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 68.2 (0,17 g, 56,47 %), MS (ES): m/z = 280,3 [M + H] +.

[00501] Síntese do composto 68.3. A uma suspensão de Paládio em carvão (80 mg) em metanol (10 ml) foi adicionado o composto 68.2 (170 mg, 0,6 mmol. 1,0 eq.). A mistura reacional foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 68.3 (140 mg, 92,59 %). MS (ES): m/z 250,3 [M + H] +

[00502] Síntese do composto 68.4. A uma solução do composto 57.4 (150 mg 0,34 mmol, 1,0 eq. ) em 1-butanol (5,0 mL) foram adicionados 4-amino-N-(2-morfolinoetil)benzamida (86 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.) e di-isopropiletilamina (112 mg, 0,87 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 85-90 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 68.4 (160 mg, 71,45 %) MS (ES): m/z 645,7 [M + H]+

[00503] Síntese do composto I-127. Uma solução do composto 68.4 (160 g, 0,24 mmol, 1,0 eq.) em solução de HBr.CH3COOH (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (75 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer o composto puro I-127 (80 mg, 65,18 %). MS (ES): m/z-495,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,34-8,31 (t, 1H), 7,89-7,82 (m, 4H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,31-7,27 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,57-3,55 (m, 4H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,45-2,43 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 4H). Exemplo 69. Síntese do composto 4-((4-((1H-1.2.3-triazol-1- il)metil)fenil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-128

[00504] Síntese do composto 69.2. A uma solução do composto 69.1 (4 g 18,51 mmol, 1,0 eq.) em DMSO (20 mL) foi adicionado azida de sódio (1,44 g, 22,22 mmol, 1,2 eq.) em temperatura ambiente A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hrs. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto puro 69.2 (3,2 g, 97,01 %). MS (ES): No ionisation[M + H]+,

[00505] Síntese do composto 69.3. O composto 69.2 (4,03 g, 22,6 mmol) foi dissolvido em metanol (6,3 mL) e água (6,3 mL). À solução foram adicionados trimetilsililacetileno (3,33 g, 33,93 mmol, 1,5 eq), carbonato de potássio (3,74 g, 27,14 mmol, 1,2q), sulfato de cobre (1,12 g, 4,52 mmol, 0,2 eq) e ascorbato de sódio (1,79 g, 9,048 mmol,0,4 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Depois da conclusão da reação, hidróxido de amônio aq. foi adicionado à reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna flash para proporcionar o composto composto 69.3 (0,8 g, 17,32 %). MS (ES): m/z205,3 [M + H] +.

[00506] Síntese do composto 69.4. A uma suspensão de paládio em carvão (0,800 g) em metanol (20 ml) foi adicionado o composto 69.3 (0,8 g, 3,917 mmol, 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi purgada usando H2 (gás) em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 69.4 (0,640 g, 93,77 %). MS (ES): m/z 175,1 [M + H]+,

[00507] Síntese do composto 69.5. A uma solução do composto 57.4 (250 mg 0,0,578 mmol, 1,0 eq. ) em DMSO (3,0 mL) foram compostos 69.4 (0,110 g, 0,636 mmol, 1,1 eq.) e di-isopropiletilamina (0,3 ml, 0,1,736 mmol, 3 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacio- nal foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 69.5 (0,179 g, 54,28 %), MS (ES): m/z 570,4 [M + H] +.

[00508] Síntese do composto I-128. Uma solução do composto 69.5 (0,179 g, 0,314 mmol, 1,0 eq.) em solução de brometo de hidro- gênio/ácido acético (33 %, 4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacio- nal foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (75 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão redu-zida a 45 °C. O cru foi purificado usando cromatografia de co luna para proporcionar o composto puro I-128 (28 mg, 21,24 %). MS (ES): m/z- 420,20 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 4,48 (s, 2H). Exemplo 70. Síntese de metil (1r,3r)-3-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutano-1- carboxilato, I-129

[00509] Síntese do composto 70,1. A uma solução do composto 57.4 (100 mg 0,23 mmol, 1,0 eq. ) em acetonitrila (10,0 mL) foram adicionados metil (1r,3r)-3-aminociclobutano-1-carboxilato (39 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq.) e di-isopropiletilamina (75 mg, 0,58 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por trituração com dietil éter para proporcionar o composto puro 70,1 (100 mg, 82,33 %). MS (ES): m/z 525,5 [M + H]+.

[00510] Síntese do composto I-129. Uma solução do composto 70,1 (100 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) em tioanisol (50 mg, 50 %) e ácido trifluoroacético (1,0 mL) foi agitada a 70 °C durante 9 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, e o produto foi extraído com acetato de etila (75 ml x 2) e secado em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C, e o cru foi puri-ficado por TLC preparativa para proporcionar o composto puro I-129 (12 mg, 16,81 %). MS (ES): m/z = 375,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,57-7,49 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H). Exemplo 71. Síntese do composto ácido (1r,3r)-3-((2-(2,6- difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)ciclobutano-1-carboxílico, I-130

[00511] Síntese do composto I-130. Uma solução do composto 70.1 (100 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) em tioanisol (50 mg, 50 %) e ácido trifluoroacético (1,0 ml) foi agitada a 70 °C durante 9 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, e o produto foi extraído com acetato de etila (75 ml X 2) e secado em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C, e o cru foi purificado por TLC preparativa para proporcionar o composto I-130 (8 mg, 11,6 %). MS (ES): m/z = 361,3 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,55-7,51 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 2H). Exemplo 72. Síntese do composto (1r,3r)-3-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N- etilciclobutano-1-carboxamida, I-131

[00512] Síntese do composto 72.1. A uma solução do composto 70.1 (300 mg, 0,57 mmol, 1 eq.) em THF seco (5,0 ml) foram adicionados Etilamina (0,42 ml, 1,5 eq. solução a 2M em THF) e di- isopropiletilamina (147 mg, 11,4 mmol, 2,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e Trimetil alumínio (0,86 ml, 3,0 eq, solução a 2M em tolueno) foi adicionado a mesma temperatura. A mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em bicarbonato saturado e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer o composto 72.1 (220 mg, 71,55 %). MS (ES): m/z 537,5 [M + H]+.

[00513] Síntese do composto I-131. Uma solução do composto 72.1 (220 mg, 0,4 mmol, 1 eq.) em ácido trifluoroacético (2,0 ml) e trie- tilsilano (142 mg, 1,2 mmol, 3,0 eq.) foi agitada a 70 °C durante 9 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi vertido em bicarbonato saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (75 ml X 2) e secado em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro I-131 (110 mg, 11,6 %). MS (ES): m/z = 388,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,487,46 (d, 1H), 7,24-7,20 (t, 2H), 4,83-4,81 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,073,03 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 4H), 1,00-0,97 (t, 3H). Exemplo 73. Síntese do composto metil 2-(6-((2-(2,6-difluorofenil)- 5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3- il)acetato, I-132

[00514] Síntese do composto 73.2. A uma solução do composto 73.1 (0,1 g, 0,427 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano: água (8:2) foi adicionado 2,6-difluoro fenilborônico ácido (0,135 g, 0,854 mmol, 2,0 equiv), e di-isopropiletilamina (0,3 mL, 1,70 mmol, 4,0 equiv). A mistura reacional foi desgaseificada sob gás argônio durante 5-10 min. e Pd(PPh3)4 (0,05 g, 0,0427 mmol, 0,1 equiv) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada sob argônio durante adicional de 5 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 120 °C em um micro-on das durante 8 horas. Na conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado usando cromato- grafia de coluna para obter 73.2 puro (0,045 g, 59,85 %). MS (ES): m/z 312,05 [M + H]+.

[00515] Síntese do composto 73.3. Uma solução do composto 73.2 (0,375 g, 1,201 mmol, 1,0 equiv) e dióxido de selênio (0,266 g, 2,402 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida a 110 °C até que o material de partida tenha sido consumido (aproximadamente, 48 hrs). A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto 73.3 cru (0,375 g), que foi usado como tal durante na próxima etapa sem purificação, MS (ES): m/z 326,0 [M + H]+.

[00516] Síntese do composto 73.4. A uma solução do compos- to73.3 (0,375 g, 0,1,153 mol, 1,0 equiv) em diclorometano (8 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxi benzil amina (0,250 g, 1,499 mmol, 1,3 equiv) e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Ciaiainoboroidreto de sódio (0,290 g, 4,612 mmol, 4,0 equiv) foi adicionado a 0 °C. A reação foi agitada em temperat ura ambiente du-rante a noite. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer o composto 73.4 (0,190 g, 36,67 %). MS (ES): m/z 431,1 [M + H]+

[00517] Síntese do composto 73.6. À solução do composto 73.4 (0,160 g, 0,372 mmol, 1,0 equiv) e composto 73.5 (0,109 g, 266,2 mmol, 1,1 equiv) em 1,4-dioxano foi adicionado e K2CO3 (0,128 mL, 0,930 mmol, 2,5 equiv). A mistura reacional foi desgaseificada sob gás argônio durante 5-10 min. e Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,0372 mmol, 0,1 equiv) e Xantphos (0,043 g, 0,0744 mmol, 0,2 equiv) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada usando argônio durante adicional de 5 min. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C du rante 8 hrs. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o composto puro 73.6 (0,210 g, 85,7 %). MS (ES): m/z 611,5 [M + H]+.

[00518] Síntese do composto I-132. Uma solução do compos- to73.6 (0,025 g, 0,037 mmol, 1,0 equiv) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi aquecida a 70 °C durante 8 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi concentrada sob a pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto I-132. (0,010 g, 62,5 %). MS (ES): m/z 411,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,74 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,23-8,22 (d, 1H ), 7,70-7,67 (dd, 1H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,17-7,15 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,37 (s, 3H). Exemplo 74. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2-oxopirrolidin- 3-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I133

[00519] Síntese do composto 74.2. A uma solução do composto 74.1 (10 g, 0,0584 mol, 1,0 eq.) em etanol (100 mL) foi adicionado gota a gota H2SO4 (2 mL). A reação foi agitada durante 4 horas em temperatura de refluxo. Depois da conclusão da reação, o solvente foi evaporado e água foi adicionada. A mistura foi extraída usando acetato de etila (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de bicar bonato de sódio saturada (70 ml x 2), secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 74.2 (8 g, 68,78 %). MS (ES): m/z 200,4 [M + H] +

[00520] Síntese do composto 74.3. A uma suspensão de hidreto de sódio (0,72 g, 0,0180 mol, 1,2 eq) em DMSO (15 ml) foi adicionado composto 74.2 (3 g, 0,0150 mol, 1 eq.) a 10 °C. A suspensão foi agitada durante 20 minutos. Terc-butil (2-bromoetil) carbamato (4,14 g, 0,018 mol, 1,2 eq.) foi adicionado em porções. A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água (50 mLx 2) seguido por solução de salmoura (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida a 45 °C. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 74.3 (0,420 g, 9,41 %). MS (ES): m/z = 297,1 [M + H]+.

[00521] Síntese do composto 74.4. A uma solução do composto 74.3 (420 mg, 1,4189 mmol, 1,0 eq.) em THF (10 ml) foi adicionado (2- bifenil)di-terc-butilfosfina. A suspensão foi desgaseificada sob argônio durante 30 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (129 mg, 0,1418 mmmol, 0,1 eq.) foi adicionado e suspensão desgaseificada sob argônio durante adicional de 30 minutos. Solução a 1M de bis (tri- metilsilil) amida de lítio (4,2 ml, 4,256 mmol, 3 eq.) foi adicionada e agi-tada a 90 °C durante 3 horas. Depois da conclusão d a reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura. A camada or-gânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão re-duzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 74.4 (220 mg, 56,05 %). MS (ES): m/z 278,3 [M + H]+,

[00522] Síntese do composto 74.5. A uma solução do composto 73.4 (0,31 g, 0,720 mmol, 1 eq.) e composto 74.4 (0,22 g, 0,793 mmol, 1,1 eq.) em 1,4-dioxano (5 ml) foi adicionado K2CO3 (0,243 g, 1,802 mmol, 2,5 eq.). A mistura reacional foi desgaseificada sob argônio du-rante 10-15 minutos, em seguida Xantphos (0,083 g, 0,144 mmol, 0,2 eq.) e Pd2 (dba)3 (0,066 g, 0,072 mmol, 0,1 eq.) foram adicionados. A suspensão foi desgaseificada sob argônio durante adicional de 15 mi-nutos. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. Depois de conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cro- matografia de coluna para proporcionar o composto 74.5 (0,35 g, 72,46 %). MS (ES): m/z 672,01 [M + H] +

[00523] Síntese do composto I-133. Uma solução do composto 74.5 (0,35 g, 0,5216 mmol, 1,0 eq.) em solução de ácido bromídri- co/CH3COOH (33 %, 3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado por HPLC pr epara- tiva para proporcionar o composto I-133 puro (73 mg, 33,33 %). MS (ES): m/z 422,4 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,73 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,56-8,55 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,89 (S, 1H), 7,677,64 (dd, 2H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,17-7,15 (d, 1H), 4,43 (S, 2H), 3,58-3,53 (t, 1H), 3,32-3,27 (m, 1H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H). Exemplo 75. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2- oxopirrolidin-3-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-91

[00524] O composto I-91 foi obtido por separação quiral do composto I-133. Pureza quiral por HPLC : 100 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,23-8,22 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68-7,65 (dd, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,19-7,16 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,58-3,53 (t, 1H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 1H). Exemplo 76. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2- oxopirrolidin-3-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-92

[00525] O composto I-92 foi obtido por separação quiral do composto I-133. Pureza quiral por HPLC : 100 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,76 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,23-8,22 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,6-7,65 (dd, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,18-7,16 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,58-3,53 (t, 1H), 3,32-3,27 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H). Exemplo 77. Síntese de 4-((5-(2-(azetidin-1-il)etoxi)piridin-2- il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, I-134

[00526] Síntese do composto 77.2. A uma solução do composto 77.1 (1,0 g, 5,7 mol, 1,0 equiv) e trifenilfosfina (2,1 g, 8,8 mol, 1,4 equiv) em THF foram adicionados 2-bromoetan-1-ol (0,86 g, 6,8 mmol, 1,2 equiv) e azodicarboxilato de di-isopropila (1,9 g, 9,97 mmol, 1,7 equiv) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água (300 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL X 3). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O qual foi purificado por croma- tografia de coluna para fornecer o composto 77.2 (1,0 g, 61,93 %). MS (ES): m/z 282,09 [M + H]+.

[00527] Síntese do composto 77.3. A uma solução de cloridrato de azetidina (0,250 g, 3,51 mmol, 2 equiv) e hidreto de sódio (50 %) (0,122 g, 2,66 mmol, 1,5 equiv) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado o composto 77.2 (0,5 g, 1,77 mmol, 1,0 equiv) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para forne- cer o composto 77.3 (0,2 g, 43,70 %), MS (ES):m/z 257,2 [M + H]+.

[00528] Síntese do composto 77.4. A uma solução do composto 77.3 (0,2 g, 0,778 mmol, 1,0 equiv) e difenilmetanimina (0,183 g, 1,01 mmol, 1,3 equiv) em tolueno foi adicionado acetato de potássio (0,26 g, 2,30 mmol, 3 equiv). A mistura reacional foi desgaseificada com gás argônio durante 5-10 min. e Pd2 (dba)3 (0,071 g, 0,0778 mmol, 0,1 equiv) e BINAP (0,096 g, 0,15 mmol, 0,2 equiv) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 2 h oras. A mistura re- acional foi vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL X 3). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru que purificado por cromatografia de coluna para obter 77.4 puro (0,06 g, 40 %). MS (ES): m/z 194,2 [M + H]+.

[00529] Síntese do composto 77.5. A uma solução do composto 73.4 (0,10 g 0,23 mmol, 1,0 eq.) em Dioxano seco (5,0 mL) foi adicionado o composto 77.4 (50 mg, 0,25 mmol, 1,1 eq.), carbonato de potássio (0,095 g, 0,60 mmol, 3,0 eq.) em temperatura ambiente. À mistura reacional acima foi adicionado Pd2 (dba)3 (21 mg, 0,023 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (26 mg, 0,046 mmol, 0,2 eq.). A suspensão foi desga- seificada usando argônio durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de 105 °C durante 3-4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o composto 77.5 puro (0,06 g, 38,49 %). MS (ES): m/z 611,5 [M + H]+.

[00530] Síntese do composto I-134. Uma solução do composto 77.5 (100 mg) em solução de ácido bromídrico : acético (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da con- clusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 mL X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado para propor cionar I-134. (20 mg, 50 %). MS (ES): m/z 438,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,59 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,27-3,13 (m, 4H), 2,71-2,68 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H). Exemplo 78. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-((2-(4.4- difluoropiperidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-135

[00531] Síntese do composto 78.2 A uma solução do composto 78.1 (1,0 g, 6,36 mol, 1,0 equiv) e 2-bromoacetonitrila (1,0 g, 8,2 mol, 1,3 equiv) em acetonitrila foi adicionado carbonato de potássio (2,1 g, 15,9 mmol, 2,5 equiv). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água (300 mL) e ex-traída com acetato de etila (200 mL X 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado usando cromato- grafia de coluna para fornecer o composto 78.2 (0,96 g, 7,89 %). MS (ES): m/z 160,2 [M + H]+.

[00532] Síntese do composto 78.3. A uma solução do composto 78.2 (0,8 g, 4,99 mmol, 1 equiv) em THF (5 mL) foi adicionado LiAlH4 (1M em THF) (12 mL) a 0 °C. A reação foi agitada a RT durante 1 hrs. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL X 3). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto puro 78.3 (0,5 g, 61 %), MS (ES): m/z 165,2[M + H]+.

[00533] Síntese do composto 78.5. À solução de 78.4 (0,5 g, 2,46 mmol, 1,0 equiv) em Dioxano seco (5,0 mL) foram adicionados 78.3 (404 mg, 2,46 mmol, 1,1 eq.) e carbonato de potássio (1,01 g, 7,38 mmol, 3,0 eq.) em temperatura ambiente sob purga com argônio durante 15 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados Pd2 (dba)3 (22 mg, 0,246 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (27 mg, 0,48 mmol, 0,2 eq.) sob purga com argônio durante 10 minutos. A mistura reacio- nal foi aquecida a 105 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter 78.5 puro (0,3 g, 42,54 %). MS (ES): m/z 287,2 [M + H]+.

[00534] Síntese do composto 78.6. A uma suspensão de paládio em carvão (80 mg) em metanol (15 ml) foi adicionado 78.5 (0,30 g, 1,05 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional acima foi purgada com hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 78.6 (0,20 g, 74 %). MS (ES): m/z 257,3 [M + H] +

[00535] Síntese do composto 78.7. A uma solução de 73.4 (0,10 g 0,23 mmol, 1,0 eq.) em dioxano seco (5,0 mL) foram adicionados 78.6 (60 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq.), carbonato de potássio (0,095 g, 0,60 mmol, 3,0 eq.) em temperatura ambiente sob borbulhamento com ar- gônio durante 15 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados Pd2 (dba)3 (21 mg, 0,023 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (26 mg, 0,046 mmol, 0,2 eq.) sob purga com argônio durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de 105 °C durante 3-4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para obter 78.7 puro (0,08 g, 53,0 %). MS (ES): m/z 651,20 [M + H]+.

[00536] Síntese do composto I-135. Uma solução de 78.7 (80 mg) em solução de ácido bromídrico/acético (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com hidrogenocarbona- to de sódio e extraída com acetato de etila (50 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purifi-cado usando cromatografia de coluna para fornecer o I-135 (50 mg, 81 %). MS (ES): m/z 501,58 [M + H] +; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,50 (t, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,153,11 (q, 2H), 2,67-2,53 (m, 4H), 2,00-1,95 (m, 4H). Exemplo 79. Síntese do composto 6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-etilnicotinamida, I-136

[00537] Síntese do composto 79.2 A uma solução de 79.1 (0,2 g 1,44 mmol, 1,0 eq.) em THF seco (5,0 mL) foram adicionados HATU (826 mg, 2,17 mmol, 1,5 eq.), di-isopropiletilamina (560 mg, 4,34 mmol, 3,0 eq.) e etilamina (2M em tetra-hidrofurano) (1,44 ml, 2,89, 2,0 eq.) a 0 °C ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi triturado com dietil éter para proporcionar o composto 79.2 (0,11 g, 46 %). MS (ES): m/z = 166,2 [M + H]+

[00538] Síntese do composto 79.3. A uma solução de 73.4 (0,1 g 0,23 mmol, 1,0 eq.) em Dioxano seco (3,0 mL) foram adicionados o composto 79.2 (0,046 g, 0,27 mmol, 1,2 eq.) e carbonato de potássio (0,064 g, 0,46 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente sob purga com gás argônio durante 15 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) e 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.) sob purga com argônio durante adicional de 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de 105 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 79.3 (73 mg, 56 %). MS (ES): m/z 560,6 [M + H]+.

[00539] Síntese de I-136. Uma solução de 79.3 (73 mg) em solução de HBr/CH3COOH (33 %, 5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e com acetato de etila (50 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto I-136 (38 mg, 71 %). MS (ES): m/z 410,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,798-8,793 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,49-8,46 (t, 1H), 8,16-8,13 (dd, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,34-3,24 (q, 2H), 1,13-1,10 (t, 3H). Exemplo 80. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-hidróxi-4- metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona I-137

[00540] Síntese do composto 80,2. A uma solução de 78.4 (0,25 g 1,23 mmol, 1,0 eq.) em DMSO seco (3,0 mL) foi adicionado 4- metilpiperidin-4-ol (0,17 g, 1,47 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potássio (0,68 g, 4,92 mmol, 4,0 eq.) e iodeto de tetrabutilamônio (88 mg, 0,24 mmol, 0,2 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 30 minutos em micro-ondas. De pois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por solução de salmoura (25 mL x 3), secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 80,2 (0,19 g, 65 %). MS (ES): m/z 238,2 [M + H]+.

[00541] Síntese do composto 80,3. A uma suspensão de Pd/C (80 mg) em metanol (15 ml) foi adicionado 80.2 (0,19 g, 0,81 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional acima foi purgada com H2 (gás) durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite, o solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 80.3 (0,14 g, 84 %). MS (ES): m/z 208,1 [M + H]+

[00542] Síntese do composto 80.4. A uma solução de 73.4 (0,17 g 0,39 mmol, 1,0 eq.) em dioxano seco (3,0 mL) foram adicionados 80.3 (90 mg, 0,43 mmol, 1,1 eq.), carbonato de potássio (0,11 g, 0,79 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente sob purga com argônio durante 15 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (36 mg, 0,039 mmol, 0,1 eq.) e 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (45 mg, 0,08 mmol, 0,2 eq.) sob purga com argônio durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de 105 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 80.4 (0,165 g, 69,5 %). MS (ES): m/z 602,2 [M + H]+.

[00543] Síntese do composto I-137. Uma solução de 80.4 (0,165 g, 0,27 mmol. 1,0 eq.) em solução de HBr.CH3COOH (33 %, 5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi tratado com K2CO3 (4 eq) em metanol (5 mL) em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 40 °C. O resíduo foi vertido em água, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 mL X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado por cro- matografia de coluna para proporcionar o composto puro I-137 (80 mg, 64,61 %). MS (ES): m/z 452,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,49 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,02-8,01 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,46-7,43 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,08-7,05 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 1,54-1,53 (m, 4H), 1,14 (s, 3H). Exemplo 81. Síntese de 6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-isopropilnicotinamida, I-138

[00544] Síntese do composto 81.1. A uma solução de 79.1 (1,0 g 7,24 mmol, 1,0 eq.) em THF seco (10,0 mL) foi adicionado HATU (4,13 g, 10,8 mmol, 1,5 eq.), Di-isopropiletilamina (2,8 g, 21,7 mmol, 3,0 eq.) e isopropilamina (615 mg, 8,69, 1,2 eq.) a 0 °C ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi triturado com metanol para proporcionar o composto 81.1 (0,51 g, 39 %). MS (ES): m/z = 180.2 [M + H]+.

[00545] Síntese do composto 81.2. A uma solução de 73.4 (150 mg 0,34 mmol, 1,0 eq.) em Dioxano seco (4,0 mL) foram adicionados 81.1 (75 mg, 0,42 mmol, 1,2 eq.), K2CO3 (96 mg, 0,69 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente sob purga com argônio durante 15 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados Pd2 (dba)3 (0) (0,032 g, 0,035 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (0,040 g, 0,069 mmol, 0,2 eq.) sob purga com argônio durante 10 minutos. A mistura reacional foi aqueci- da em temperatura de 105 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 81.2 (0,13 g, 65,1 %). MS (ES): m/z 574,6 [M + H]+,

[00546] Síntese de I-138. Uma solução de 81.2 (130 mg) em solução de HBr/HOAc (33 %, 5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (50 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado por cromato grafia de coluna para proporcionar I-138 puro (85 mg, 88,6 %). MS (ES): m/z 424,4 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,809-8,804 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,25-8,23 (d, 1H), 8,17-8,14 (dd, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,10-4,05 (m, 1H), 1,16-1,14 (d, 6H). Exemplo 82. Síntese do composto 6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)nicotinamida, I-139

[00547] Síntese do composto 82.1. A uma solução de 79.1 (0,2 g 1,44 mmol, 1,0 eq.) em THF seco (5,0 mL) foram adicionados HATU (826 mg, 2,17 mmol, 1,5 eq.), di-isopropiletilamina (560 mg, 4,34 mmol, 3,0 eq.) e cloridrato de tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,24, 2,16, 2,0 eq.) a 0 °C ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi triturado com dietil éter para proporcionar o composto 82.1 (0,10 g, 31,21 %). MS (ES): m/z = 220,1 [M-H]-,

[00548] Síntese do composto 82.2. A uma solução de 73.4 (0,15 g 0,34 mmol, 1,0 eq.) em Dioxano seco (5,0 mL) foram adicionados 82.1 (0,083 g, 0,38 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potássio (0,14 g, 1,2 mmol, 3,0 eq.) em temperatura ambiente sob purga com argônio durante 15 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados Pd2 (dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (0,035 g, 0,062 mmol, 0,2 eq.) sob borbulhamento com argônio durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de 105 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto 82.2 (75 mg, 35 %). MS (ES): m/z 560,6 [M + H]+.

[00549] Síntese do composto I-139. Uma solução de 82.2 (75 mg) em ácido bromídrico/acético (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com hidrogenocarbona- to de sódio e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purifi-cado usando cromatografia de coluna para proporcionar o I-139 puro (25 mg, 50 %). MS (ES): m/z 466,3 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18-8,15 (dd, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,00-3,98 (m, 1H), 3,88-3,86 (d, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H) 1,58-1,50 (m, 2H). Exemplo 83. Síntese de 6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-(2.2.2- trifluoroetil)nicotinamida, I-140

[00550] Síntese de 83.1. A uma solução de 79.1 (0,6 g, 0,4,343 mmol, 1,0 equiv) em THF (3 ml) foram adicionados HATU (2,47 g, 6,516 mmol, 1,2 equiv), di-isopropil etil amina (2,33 ml, 13,033 mmol, 3 equiv) e (0,162 g,1,083 mmol,1,1 equiv), 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (0,51 g, 5,213 mmol, 1,2 equiv). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Na conclusão, a mistura reaci- onal foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 83.1 puro (0,4 g, 42,02 %). MS (ES): m/z 220,09 [M + H]+.

[00551] Síntese do composto 83.2. A uma solução de 73.4 (0,2 g, 0,4645 mol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 83.1 (0,107 g, 0,5109 mmol, 1,1 equiv) e carbonato de potássio (0,160 g, 1,161 mmol, 2,5 equiv). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,042 g, 0,0464 mmol, 0,1 equiv) e Xantphos (0,053 g, 0,0929 mmol, 0,2 equiv) foram adicionados. A suspensão foi desgaseificada durante adicional de 5 minutos. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter puro 83.2 (0,2 g, 70,22 %). MS (ES): m/z 614,15[M + H]+.

[00552] Síntese de I-140. O composto 83.2 (0,2 g) foi dissolvido em HBr em ácido acético (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer o composto I-140 (0,070 g, 46,34 %). MS (ES): m/z 464,32 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 10,015 (s, 1H), 9,12 (t, 1H), 8,98 (s, 1H ), 8,85 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), Exemplo 84. Síntese de 6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)nicotinamida I141

[00553] Síntese do composto 84.1. Uma solução de 79.1 (0,300 g, 2,173 mmol, 1,0 equiv) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (1,235 g, 3,256 mmol, 1,5 equiv) em massa de reação e agitada durante 15 min em temperatura ambiente, em seguida adicionados 2-metoxietan-1- amina (0,195 g, 2,608 mmol, 1,2 equi.) e DIPEA (1,115 g, 6,519 mmol, 3,0 equiv). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a reação foi extinguida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e secada em sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto 84.1 (0,100 g, 23,58 %). MS (ES): m/z 196,2 [M + H] +.

[00554] Síntese do composto 84.2. A uma solução de 73.4 (0,1 g, 0,232 mmol, 1,0 equiv) e 84.1 (0,045 g, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) em 1,4- dioxano (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,08 mg, 0,58 mmol, 2,5 equiv). A mistura reacional foi desgaseificada sob gás argô- nio durante 10 minutos e Pd2 (dba)3 (0,018 g, 0,023 mmol, 0,1 equiv) e Xantphos (0,020 g, 0,046 mmol, 0,2 equiv.) foram adicionados. A sus-pensão foi desgaseificada durante adicional de cinco minutos usando argônio. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C d urante 4 horas. De-pois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram com-binadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão re-duzida para obter o material cru, que foi purificado usando cromatogra- fia de coluna para fornecer o 84.2 (0,112 g, 81,84 %). MS (ES): m/z 589,5 [M + H]+.

[00555] Síntese do composto I-141. Uma solução de 84.2 (0,112 g, 1,904 mmol, 1,0 equiv) em HBr em ácido acético (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água, basifi- cado com solução de bicarbonato saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o I-145. (0,022 g, 26,36 %). MS (ES): m/z 385,3 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 (s, 1H ), 8,55 (d, 1H), 8,17-8,15 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,44-3,42 (t, 4H), 3,26 (s, 3H). Exemplo 85. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4- morfolinopiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-142

[00556] Síntese do composto 85.1. A uma solução de 78.4 (0,20 g 0,98 mmol, 1,0 eq.) em DMSO seco (3,0 mL) foram adicionados 4- (piperidin-4-il)morfolina (0,2 g, 1,18 mmol, 1,2 eq.), K2CO3 (0,4 g, 3,0 mmol, 4,0 eq.) e iodeto de tetrabutilamônio (36 mg, 0,098 mmol, 0,2 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante uma hora em micro-ondas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com por solução de salmoura (25 ml x 3), secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 85.1 (0,2 g, 69 %). MS (ES): m/z 293,3 [M + H]+.

[00557] Síntese do composto 85.2. A uma suspensão de paládio em carvão (80 mg) em metanol (15 ml) foi adicionado 89.1 (0,19 g, 0,65 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi purgada usando gás hidrogênio e agitada durante 2 horas em tem-peratura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 85.2 (0,14 g, 88 %). MS (ES): m/z 263,2 [M + H]+

[00558] Síntese do composto 85.3. A uma solução de 73.4 (0,15 g 0,39 mmol, 1,0 eq.) em dioxano seco (3,0 mL) foram adicionados 85.2 (118 mg, 0,45 mmol, 1,3 eq.), K2CO3 (0,14 g, 1,02 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente. A suspensão foi desgaseificada usando argônio durante 15 minutos. À mistura foram adicionados Pd2 (dba)3 (28 mg, 0,031 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (35 mg, 0,062 mmol, 0,2 equiv.). A mistura foi desgaseificada durante adicional de 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de 105 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 85.3 (0,140 g, 61 %). MS (ES): m/z 657,2 [M + H]+.

[00559] Síntese do composto I-142. Uma solução de 85.3 (0,14 g, 0,27 mmol. 1,0 eq.) em solução de HBr/ácido acético (33 %, 5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto I142 (52 mg, 48,2 %). MS (ES): m/z 507,2 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,607,53 (m, 1H), 7,467-7,44 (dd, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,59 (s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,82 (s, 4H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H). Exemplo 86. Síntese de (S)-4-((5-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-2- il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, I-143

[00560] Síntese do composto 86.1. A uma solução de 78.4 (0,25 g 1,23 mmol, 1,0 eq.) em DMSO seco (3,0 mL) foram adicionados terc- butil (S)-piperidin-3-ilcarbamato (0,246 g, 1,23 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (0,68 g, 4,92 mmol, 4,0 eq.) e iodeto de tetrabutilamônio (88 mg, 0,24 mmol, 0,2 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 30 minutos em micro-ondas. Depois da con clu- são da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL x 3) solução. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cro- matografia de coluna para proporcionar 86.1 puro (0,24 g, 60,45 %). MS (ES): m/z 323,3 [M + H]+.

[00561] Síntese do composto 86.2. A uma suspensão de Pd/C (80 mg) em metanol (15 ml) foi adicionado 86.1 (0,24 g, 0,74 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional acima foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto 86.2 (0,18 g, 82,7 %). MS (ES): m/z 293,3 [M + H]+.

[00562] Síntese do composto 86.3. A uma solução de 73.4 (0,1 g 0,23 mmol, 1,0 eq.) em dioxano seco (3,0 mL) foram adicionados 86.2 (0,075 g, 0,25 mmol, 1,1 eq.), K2CO3 (0,064 g, 0,46 mmol, 2,0 eq.). A suspensão foi purgada com argônio durante 15 minutos. À mistura re- acional acima foram adicionados Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.). A mistura reacional foi aquecida em temperatura de 105 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer o composto 86.3 (0,175 g, cru). MS (ES): m/z 687,7 [M + H]+.

[00563] Síntese do composto I-143. Uma solução de 86.3 (0,175 g, cru) em HBr/CH3COOH (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e com acetato de etila (50 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto I-143. (74 mg, 97,03 %). MS (ES): m/z 437,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,54 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,47-7,44 (dd, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 1H) 1,61-1,55 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H). Exemplo 87. Síntese do composto 4-((5-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-148

[00564] Síntese do composto 87.1. A uma solução de 78.4 (0,4 g 1,97 mmol, 1,0 eq.) em dioxano seco (2,0 mL) foram adicionados 2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (0,41 g, 2,14 mmol, 1,1 eq.), K2CO3 (0,54 g, 3,94 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi purgada com argônio durante 15 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados Pd2 (dba)3 (0,18 g, 0,39 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (0,22 g, 0,19 mmol, 0,2 eq.) sob borbulhamento com argônio durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de refluxo durante 8 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto puro 87.1 (0,18 g, 41 %). MS (ES): m/z 222,1 [M + H]+

[00565] Síntese do composto 87.2. A uma suspensão de Pd/C (45 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado 87.1 (0,18 g, 0,81 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto 87.2 (0,13 g, 83,6 %). MS (ES): m/z 192,2 [M + H]+,

[00566] Síntese do composto 87.3. Uma solução de 73.4 (0,6 g, 1,39 mmol. 1,0 eq.) em HBr/CH3COOH (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi triturada com dietil éter para proporcionar o composto puro 87.3 (0,4 g, 88,4 %). MS (ES): m/z 325,3 [M + H]+

[00567] Síntese do composto I-144. A uma solução de 87.3 (0,1 g 0,3 mmol, 1,0 eq.) em dioxano seco (2,0 mL) foram adicionados 87.2 (59 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.), K3PO4 (0,13 g, 0,61 mmol, 2,0 eq.) sob purga com argônio durante 15 minutos. À mistura foi adicionado pré- catalisador X-phos (45 mg, 0,06 mmol, 0,2 eq.) sob purga com argônio durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 20 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna e TLC preparativa para proporcionar o composto I-144 (16 mg, 11,9 %). MS (ES): m/z 436,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,45 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,08-7,06 (d, 1H), 6,98-6,95 (dd, 1H), 4,70 (s, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,98 (s, 4H). Exemplo 88. Síntese de ácido 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-2- metilpropanoico, I-109

[00568] Síntese do composto 88.1. Uma solução de 2.5 (0,5 g, 1,60 mmol, 1,00 eq), etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato (0,331 g, 1,06 mmol, 1,00 eq) e DIPEA (0,619 g, 4,8 mmol, 3,0 eq) em CH3CN (8 mL) foi aquecida a 100 °C durante 24 h. Na concl usão, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila (50 mL X 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concen- trada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 88.1 (0,5 g, 64 %) LCMS-93 %, MS (ES): m/z 484,5 [M + H]+.

[00569] Síntese do composto 88.2. Uma solução de 88.1 (0,25 g, 0,517 mmol, 1,00 eq), dióxido de selênio (0,143 g, 1,29 mmol, 2,5 eq) em 1,4-dioxano (6 mL) foi agitada a 100 °C a 105 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução resultante foi filtrada através de celite e lavada com 1,4-dioxano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 88.2 (0,250 g, quantitativo) como um semissólido amarelo claro. Usado como tal cru para a próxima etapa. MS (ES): m/z 498,5 [M + H]+.

[00570] Síntese do composto 88.3. A uma solução de 88.2 (0,25 g, 0,5 mmol, 1,00 eq) em mistura de CH2Cl2 : MeOH (5 mL, 1:4) foi adicionado 2,4-dimtoxibenzilamina (0,092 g, 0,55 mmol, 1,1 eq) em temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 30 minutos. De- pois de 30 minutos, NaCNBH3 (0,098 g, 1,51 mmol, 3,0 eq) foi adicionado a 0-10 °C. A mistura reacional foi permitida a quecer em temperatura ambiente e foi agitada 16 horas. Depois da conclusão, a reação foi diluída com água, e o produto foi extraído com acetato de etila (25 mL x 3) e lavado com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob vácuo. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar 88.3 (0,090 g, 30 %) como um sólido amarelado. MS (ES): m/z 603,2 [M + H]+.

[00571] Síntese do composto 88.4. Uma solução de 88.3 (0,09 g, 0,149 mmol, 1,00 eq) em ácido trifluoroacético (1 mL) foi agitada durante 2,5 horas a 80 °C. Depois da conclusão da rea ção, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob vácuo. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto 88.4 (0,068 g, 99 %) LCMS-94 %, MS (ES): m/z 453,5 [M + H]+.

[00572] Síntese do composto I-109. Uma solução de 88.4 (0,120 g, 0,264 mmol, 1,00 eq) em HCl conc. (2 mL) foi agitada durante 4 h a 100 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura re acional foi diluída com água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto I-109 (0,045 g, 40 %) como um sólido amarelo. MS (ES): m/z 425,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,31 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,73-7,70 (dd, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 1,45 (s, 6H). Exemplo 89. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4- metoxifenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I110

[00573] Síntese do composto 89.1. Uma solução de 2.5 (0,3 g, 0,95 mmol, 1,00 eq), 4-metoxianilina (0,141 g, 1,15 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,262 g, 1,9 mmol, 2,0 eq) em DMF (4 mL) foi aquecida a 90 °C durante 1 hora. Na conclusão, a mistura reaciona l foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em água e com acetato de etila (25 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto 89.1 (0,28 g, 76 %), MS (ES): m/z 400 [M + H]+

[00574] Síntese do composto 89.2. Uma solução de 89.1 (0,28 g, 0,76 mmol, 1,00 eq), dióxido de selênio (0,169 g, 1,52 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foi agitada a 100 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a solução resultante foi filtrada através de celite e lavada com 1,4-dioxano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 89.2 (0,280 g, quantitativo) como um semis- sólido amarelo claro. Usado como tal cru para a próxima etapa. MS (ES): m/z 414,4 [M + H]+.

[00575] Síntese do composto 89.4. A uma solução de 89.2 (0,28 g, 0,67 mmol, 1,00 eq) em mistura de CH2Cl2 : MeOH (5 mL, 1:4) foi adicionado 89.3 (0,147 g, 0,88 mmol, 1,3 eq) em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Depois de 30 minutos, NaCNBH3 (0,172 g, 2,68 mmol, 4,0 eq) foi adicionado a 0-10 °C. A mistura reaci- onal foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da conclusão, a reação foi diluída com água, e o produto foi extraído com acetato de etila (25 mL X 3) e lavado com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto 89.4 (0,09 g, 26 %) como um sólido amarelado. MS (ES): m/z 519,5 [M + H]+,

[00576] Síntese do composto I-110. Uma solução de 89.4 (0,090 g, 0,173 mmol, 1,00 eq) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi agitada durante 3 horas a 80 °C. Depois da conclusão da rea ção, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combi-nadas foram secadas e concentradas sob vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto I-110 (0,025 g, 39 %) como um sólido amarelo. MS (ES): m/z 369 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 3H), 7,27-7,23 (t, 2H), 6,93-6,91 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). Exemplo 90. Síntese de 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-((5- metoxipiridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-145

[00577] Síntese do composto 90.2. A uma solução do composto 90.1 (0,60 g, 0,134 mmol, 1,0 equiv) e 5-metoxipiridin-2-amina (0,033 g, 0,268 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano foi adicionado K2CO3 (0,036 mg, 0,268 mmol, 2,0 equiv). A mistura reacional foi desgaseificada sob gás argônio durante 5-10 minutos. Pré-catalisador de Xantphos (0,019 g, 0,0268 mmol, 0,2 equiv) foi adicionado, e a suspensão foi desgasei- ficada sob argônio durante adicional de 5 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 110 °C durante 2 horas. Depois da co nclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o composto 90.2 (0,052 g, 72,46 %). MS (ES): m/z 535,2 [M + H]+.

[00578] Síntese do composto I-145. Uma solução de 90.2 (0,052 g, 0,971 mmol, 1,0 equiv) em HBr/Ácido acético (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Depois da conclusão, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água. O cru foi neutralizada com NaHCO3 e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto I-145 (0,023 g, 61,5 %). MS (ES): m/z 385,3 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08-8,07 (d, 1H ), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,41-7,36 (t, 1H), 7,19-7,17 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 91. Síntese de 6-((2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-etilnicotinamida, I-146

[00579] Síntese do composto 91.1. A uma solução de 90.1 (75 mg 0,167 mmol, 1,0 eq.) em Dioxano seco (2,0 mL) foram adicionados 6- amino-N-etilnicotinamida (33 mg, 0,2 mmol, 1,2 eq.), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente. A suspensão foi purgada sob argônio durante 15 minutos. À suspensão foi adicionado pré- catalisador X-phos (24 mg, 0,03 mmol, 0,2 eq.). A mistura reacional foi purgada com argônio durante adicional de dez minutos, em seguida aquecida a 90 °C durante 20 minutos. Depois da conclusão da reaçã o, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 91.1 (0,78 g, 53 %). MS (ES): m/z 577 [M + H] +.

[00580] Síntese do composto I-146. Uma solução de 91.1 (78 g, cru) em HBr/HOAc (33 %, 5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto I-146 (28 mg, 94 %). MS (ES): m/z 426,8 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,97 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,78-8,77 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47-8,44 (t, 1H), 8,15-8,13 (dd, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,43-7,33 (t, 1H), 7,26-7,24 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,30-3,24 (q, 2H), 1,15-1,09 (t, 3H). Exemplo 92. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4- hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-147

[00581] Síntese do composto 92.1. Uma mistura de 78.4 (1,0 g, 4,92 mmol, 1,0 eq) e piperidin-4-ol (1,0 g, 9,85 mmol, 2,0 eq) foi aquecida em micro-ondas durante 2 horas a 120 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila (200vmL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar 92.1 (0,25 g, 18,64 %). MS (ES): m/z 224,1 [M + H] +

[00582] Síntese do composto 92.2. A uma suspensão de Pd/C (50 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado 92.1 (0,25 g, 1,12 mmol, 1,0 eq) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi purgada com gás H2 em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 92.2 (0,12 g, 67,6 %). MS (ES): m/z 194,1 [M + H]+

[00583] Síntese do composto 92.3. A uma solução de 92.2 (0,05 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) em 1,4-dioxano seco (3,0 mL) foram adicionados 73.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq), Xantphos (0,026 g, 0,04 mmol, 0,2 eq) e K2CO3 (0,08 g, 0,46 mmol, 2,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada durante 15 minutos usando gás argô- nio. À mistura reacional foi adicionado Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq), e a suspensão foi purgada durante 20 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila (25 mL x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com so- lução de salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar 92.3 (0,090 g, 66 %). MS (ES): m/z 588,6 [M + H]+

[00584] Síntese do composto I-147. Uma solução de 92.3 (0,09 g, 1,39 mmol. 1,0 eq.) em solução de HBr/HOAc (33 %, 3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O cru foi tratado com K2CO3/MeOH e purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-147 puro (0,042 g, 62,7 %). MS (ES): m/z 438,31 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,497 (s, 1H), 8,808 (s, 1H), 8,361 (s, 1H), 8,017-8,024 (d, 1H), 7,550-7,591 (m, 1H), 7,433-7,463 (dd, 1H), 7,236-7,276 (t, 2H), 7,062-7,085 (d, 1H), 4,686-4,697 (d, 1H), 4,407 (s, 2H), 3,584-3,627 (m, 2H), 3,468-3,501 (m, 2H), 2,797-2,861 (m, 2H), 1,781-1,812 (t, 2H), 1,431-1,508 (m, 2H). Exemplo 93. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2- morfolinoetoxi)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-148

[00585] Síntese do composto 93.1. A uma solução de 78.4 (0,8 g 3,94 mmol, 1,0 eq) em tolueno seco (8,0 mL) foram adicionados 2- morfolinoetan-1-ol (0,516 g, 3,94 mmol, 1,0 eq), Cs2CO3 (1,63 g, 11,82 mmol, 3,0 eq). A suspensão foi purgada com argônio durante 15 minutos. À mistura reacional acima foram adicionados Pd(OAc)2 (0,1 g, 0,39 mmol, 0. 1 eq) e Xantphos (0,36 g, 0,39 mmol, 0,1 eq) sob borbu- lhamento com argônio durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 12 horas. Depois da conclu são da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar 93.1 (0,3 g, 30 %). MS (ES): m/z 254,1 [M + H]+.

[00586] Síntese do composto 93.2. A uma solução de 93.1 (0,15 g, 0,59 mmol, 1,0 eq) em metanol (2 mL) foram adicionados pó de ferro (0,165 g, 2,95 mmol, 5,0 eq), NH4Cl (0,157 g, 2,95 mmol, 5,0 eq) e água (2 mL). A mistura reacional foi aquecida a 68 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi vertido em água e extraído usando acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar 93.2 (0,04 g, 30,2 %). MS (ES): m/z 224,1 [M + H]+.

[00587] Síntese do composto 93.3. À solução de 73.4 (0,08 g, 0,186 mmol, 1,0 eq) e 93.2 (0,041 g, 0,186 mmol, 1,0 eq) em 1,4- dioxano (2 mL) foi adicionado K2CO3 (0,051 g, 0,580 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada sob gás argônio durante 15 min. e Pd2 (dba)3 (0,016 g, 0,018 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,010 g, 0,018 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A suspensão foi desgaseificada usando argônio durante adicional de 15 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. Depois da con clusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar 93.3 (0,80 g, 39,8 %). MS (ES): m/z 618,1 [M + H]+.

[00588] Síntese do composto I-148. Uma solução de 93.3 (0,8 g, 0,129 mmol, 1,0 eq) em solução de HBr/HOAc (33 %, 2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar I-148 (0,040 g, 66,1 %). MS (ES): m/z 468,1 [M + H]+, pureza por LCMS : 98,75 %, pureza por HPLC: 98,08 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08-8,07 (d, 1H), 7,61-7,75 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,28-7,23 (s, 2H), 7,18-7,16 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,14- 4,11 (t, 2H), 3,58-3,55 (t, 4H), 2,68-2,66 (t, 2H), 2,45 (t, H). Exemplo 94. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-(2-hidroxietil)- 2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona I-149

[00589] Síntese do composto 94.1. A uma solução de 58.1 (2,5 g, 7,09 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado HCl a 4N em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Dioxano foi removido sob pressão reduzida e CH2Cl2 (25 mL) foi adicionado. Solução de NaHCO3 sat. foi adicionada para para ajustar o pH em 8. A camada orgânica foi separada, lavada com água e secada em sulfato de sódio e transferida para separar o frasco com base arredondada. 2- (Benziloxi)acetaldeído (1,06 g, 7,09 mmol, 1,0 eq) foi adicionado, seguido por adição em porções de NaCNBH3 (0,891 g, 14,1 mmol, 2,0 eq). Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada à mistura rea- cional e extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o composto 94.1 (0,52 g, 21,53 %). MS (ES): m/z = 341,4 [M + H]+

[00590] Síntese do composto 94.2. O composto 94.1 (0,52 g,1,53 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (5 mL) e aquecido a 70 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover ácido trifluoroacético em excesso, em seguida neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada para proporcionar o cru, que foi purificado usando cro- matografia de coluna para fornecer 94.2. (0,250 g, 65,4 %), MS (ES): m/z 251,2 [M + H]+.

[00591] Síntese do composto 94.3. A uma suspensão de Pd/C (0,050 g) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado 94.2 (0,25 g, 1,0 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5,0 mL). A suspensão foi purgada com gás H2 durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 94.3. (0,1 g, 45,4 %), MS (ES): m/z 221,5 [M + H]+.

[00592] Síntese do composto 94.4 A uma solução de 94.3 (0,15 g, 0,69 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol seco (2 mL) foram adicionados 57.4 (0,3 g, 0,69 mmol, 1 eq) e DIPEA (2,67 g, 2,07 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi permitida agitar a 100 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada à mistura reacional e extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 94.4 (0,11 g, 25,7 %). MS (ES): m/z = 616,74 [M + H]+

[00593] Síntese do composto I-149. Uma solução de 94.4 (0,11 g, 0,18 mmol, 1 eq) em ácido trifluoroacético (3 mL) e trietilsilano (0,207 g, 1,8 mmol, 10 eq) foi agitada em temperatura de 55 °C durante 8 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com bicarbonato de sódio, e o produto foi extraído com acetato de etila (25 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão re-duzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado usando crom atogra- fia de coluna para proporcionar I-149 puro (0,052 g, 62,52 %). MS (ES): m/z 466,32 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,765 (s, 1H), 7,779-7,800 (d, 2H), 7,387-7,460 (m, 1H), 7,295 (s, 1H), 7,274 (s, 1H), 7,024, 7,064 (t, 2H), 6,243 (s, 1H), 4,527 (s, 2H), 3,853-3,865 (d, 2H), 3,715-3,759 (t, 1H), 3,506-3,715 (m, 4H), 2,526-2,610 (m, 1H), 2,14-2,23. Exemplo 95. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,3-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-150

[00594] Síntese do composto 95.1. A uma solução de NaH (0,484 g, 12,1 mmol, 5,0 eq) em DMF (5 mL), foi adicionado 57.1 (0,5 g, 2,42 mmol, 1,0 eq) a 0 °C e permitida agitar durante 30 minutos. Iodeto de metila (1,03 g, 7,26 mmol, 3,0 eq) foi adicionado a 0 °C, e a reação agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi extinguida em gelo, e o produto foi extraído com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi se-parada, lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 95.1 (0,35 g, 61,6 %). MS (ES): m/z = 235,11[M + H]+

[00595] Síntese do composto 95.2. A uma suspensão de Pd/C (0,1 g) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado 103.1 (0,35 g, 1,49 mmol, 1,0 eq) em MeOH (3,0 mL). A suspensão foi purgada com gás H2 durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado para proporcionar o composto 95.2. (0,09 g, 29,5 %), MS (ES): m/z 205,18 [M + H]+

[00596] Síntese do composto 95.3. A uma solução de 95.2 (0,85 g, 0,42 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol seco (2 mL) foi adicionado 57.4 (0,18 g, 0,42 mmol, 1 eq), DIPEA (1,62 g, 1,26 mmol, 3 eq). A reação foi agitada a 120 °C durante 2 horas. Depois da con clusão da reação, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada à reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com solução de sal- moura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão re-duzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 95.3 (0,155 g, 62 %). MS (ES): m/z = 600,45 [M + H]+

[00597] Síntese do composto I-150. Uma solução de 95.3 (0,155 g, 0,18 mmol, 1 eq) em solução de HBr/HOAc (33 %, 3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com EtOAc (50 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru resultante foi purificado usando croma- tografia de coluna para proporcionar I-150 (0,070 g, 60,25 %). MS (ES): m/z 450,42 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,053 (s, 1H), 8,900 (s, 1H), 7,699-7,721 (d, 2H), 7,584-7,627 (m, 1H), 7,3247,346 (d, 2H), 7,256-7,296 (t, 2H), 4,479 (s, 2H), 3,247-3,339 (m, 2H), 2,785 (s, 3H), 2,291-2,353 (m, 1H), 2,046-2,115 (s, 1H), 1,379 (s, 3H). Exemplo 96. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,3-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-151

[00598] Síntese do composto 96.1. O composto 96.1 foi obtido por separação quiral de 95.1. MS (ES): m/z 438,26 [M + H]+HPLC quiral: 98,17 %.

[00599] Síntese do composto 96.2. A uma suspensão de Pd/C (0,1 g) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado 96.1 (0,080 g, 0,341 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5,0 mL). A suspensão foi purgada com gás H2 durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 96.2 (0,73 g, 93,18 %), MS (ES): m/z 205,2 [M + H]+, HPLC quiral: 100 %.

[00600] Síntese do composto 96.3. A uma solução de 96.2 (0,66 g, 0,32 mmol, 1,0 eq) em 1-Butanol seco (2 mL) foi adicionado 57.4 (0,14 g, 0,32 mmol, 1 eq), seguido por DIPEA (0,123 g, 0,96 mmol, 3 eq). A reação foi agitada a 120 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada à reação, e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer 96.3 (0,098 g, 50,4 %). MS (ES): m/z 600,55 [M + H]+

[00601] Síntese do composto I-151. Uma solução de 96.3 (0,095 g, 0,15 mmol, 1 eq) em solução de HBr/HOAc (33 %, 2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAc (50 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru resultante foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar I-151 (0,048 g, 63,9 %). MS (ES): m/z 450,42 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,055 (s, 1H), 8,909 (s, 1H), 7,698-7,719 (d, 2H), 7,568-7,642 (m, 1H), 7,322-7,343 (d, 2H), 7,2567,297 (t, 2H), 4,478 (s, 2H), 3,226-3,399 (m, 2H), 2,783 (s, 3H), 2,2892,350 (m, 1H), 2,043-2,113 (s, 1H), 1,376 (s, 3H). Exemplo 97. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,3-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-152

[00602] Síntese do composto 97.1 Composto 97.1 foi obtido por separação quiral de 95.1 MS (ES): m/z 438,31 [M + H]+, HPLC quiral: 94,87 %

[00603] Síntese do composto 97.2. A uma suspensão de Pd/C (0,1 g) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado 97.1 (0,11 g, 0,47 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5,0 mL). A suspensão foi purgada com gás H2 durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 97.2 (0,53 g, 55,3 %), MS (ES): m/z 205,18 [M + H]+, HPLC quiral: 95,8 %.

[00604] Síntese do composto 97.3. A uma solução de 97.2 (0,054 g, 0,27 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol seco (2 mL) foram adicionados 57.4 (0,11 g, 0,27 mmol, 1 eq) e DIPEA (0,104 g, 0,81 mmol, 3 eq). A reação foi agitada 120 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada à reação, e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 97.3 (0,070 g, 45,8 %). MS (ES): m/z = 600,60 [M + H]+,

[00605] Síntese do composto I-152. Uma solução de 97.3 (0,070 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) em solução de HBr/HOAc (33 %, 2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (50 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-152 puro (0,040 g, 76,2 %). MS (ES): m/z 450,22 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,053 (s, 1H), 8,902 (s, 1H), 7,699-7,721 (d, 2H), 7,568-7,643 (m, 1H), 7,324-7,346 (d, 2H), 7,256-7,297 (t, 2H), 4,479 (s, 2H), 3,2543,340 (m, 2H), 2,785 (s, 3H), 2,291-2,353 (m, 1H), 2,046-2,115 (s, 1H), 1,379 (s, 3H). Exemplo 98. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-oxopiperidin- 3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-153

[00606] Síntese do composto 98.2 A uma suspensão de NaH (1,14 g, 28,7 mmol, 1,5 eq) em DMSO (35 mL) a 0 °C foi adicionado 2- (4-nitrofenil)acetato de etila (4,0 g, 19,13 mmol, 1 eq) e agitada durante 10 minutos. Em seguida, terc-butil (3-bromopropil)carbamato (4,10 g, 17,22 mmol, 0,9 eq) foi adicionado à mistura reacional como solução em DMSO. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi extinguida com gelo, e extraída com acetato de etila (200 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 98.2 (3,5 g, 49,96 %). MS (ES): m/z 367[M + H]+.

[00607] Síntese do composto 98.3. Uma solução de 98.2 (3,5 g, 9,56 2 mmol, 1,0 eq) em HCl em acetato de etila (35 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi con-centrada sob pressão reduzida para fornecer o 98.3 cru (4,63 g), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 267,07 [M + H]+.

[00608] Síntese do composto 98.4. A uma solução de 98.3 (4,63 g, 17,4 mmol, 1,0 eq) em etanol (5 mL) foi adicionado K2CO3 (2,88 g, 20,9 mmol, 1,2 eq). A reação foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, etanol foi evaporado. Água foi adicionada à mistura reacional e foi extraída com acetato de etila (250 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter 98.4 puro (1,7 g, 44,40 %). MS (ES): m/z 221 [M + H]+.

[00609] Síntese do composto 98.5. Ao composto 98.4 (0,6 g, 2,27 mmol, 1,0 eq) dissolvido em THF (1 mL) foram adicionados trietil amina (0,57 mL, 4,090 mmol, 1,5 eq) e di-terc-butil dicarbonato (0,713 g, 3,272 mmol, 1,2 eq). A reação foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila (10 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 98.5 (0,38 g, 43,5 %). MS (ES): m/z 321 [M + H]+.

[00610] Síntese do composto 98.6. A uma solução de 98.5 (0,38 g, 1,187 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,038 g) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi purgada com hidrogênio durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 98.6 (0,320 g, 92,91 %) MS (ES): m/z 291,2 [M + H]+.

[00611] Síntese do composto 98.7. A uma solução de 98.6 (0,5 g, 1,60 mmol, 1,0 eq) em DMSO (5 mL) foram adicionados 2.5 (0,418 g, 1,44 mmol, 0,9 eq) e DIPEA (0,9 mL, 4,807 mmol, 3 eq). A reação foi aquecida a 90 °C durante 6 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 98.7 (0,490 g, 54,08 %). MS (ES): m/z 567,3 [M + H]+.

[00612] Síntese do composto 98.8. A uma solução de 98.7 (0,490 g, 0,865 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado SeO2 (0,24 g, 2,16 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi aquecida em temperatura de 90 °C durante 6 horas. Depois da conclu são da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite e concentrada para pro-porcionar 98.8 cru (0,49 g, 97 %), que foi usado como tal na próxima etapa.

[00613] Síntese do composto 98.9. A uma solução de 98.8 (0,49 g, 0,844 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (4,9 ml) e metanol (2,5 mL,) foi adi-cionado 2,4-dimetoxibenzilamina (0,15 g, 0,929 mmol, 1,1 eq) em tem-peratura ambiente e permitida agitar durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 °C, e NaCNBH 3 (0,159 g, 2,534 mmol, 3,0 eq) foi adicionado lentamente a isto. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 98.9 (0,16 g, 27,65 %). MS (ES): m/z 687,7 [M + H]+.

[00614] Síntese do composto I-153. Solução de 98.9 (0,16 g, 0,233 mmol, 1,0 eq) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, ácido trifluoroacé- tico foi removido em vácuo. Água foi adicionada, e o produto foi extraído com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato saturada aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir I-153 puro (0,070 g, 68,90 %) MS (ES): m/z 436,2 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,047 (s, 1H), 8,895 (s, 1H), 7,562-7,713 (m, 4H), 7,26 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,47 (s, sH), 3,443-3,508 (m, 1H), 3,20-3,29 (m, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,50 (m, 2H). Exemplo 99. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2- oxopiperidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-154

[00615] O composto I-154 foi obtido por separação quiral do composto I-153. MS (ES): m/z 436,3 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,044 (s, 1H), 8,887 (s, 1H), 7,57-7,67 (m, 4H), 7,26 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,44-3,48 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,0 (m 2H),1,74 (m, 4H) Exemplo 100. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2- oxopiperidin-3-il)fenil)-amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-155

[00616] O composto I-153 foi obtido por separação quiral do composto I-155. MS (ES): m/z 436,3 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,044 (s, 1H), 8,887 (s, 1H), 7,581-7,674 (m, 4H), 7,26 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,443- 3,482 (m, 1H), 3,21-3,26 (m, 2H), 2,022 (m, 1H), 1,65-1,82 (m, 3H). Exemplo 101. Síntese de ácido 4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)benzoico, I-156

[00617] Síntese do composto 101.1. A uma solução de 2.5 (0,60 g, 1,91 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (6 mL) foram adicionados terc- butil 4-aminobenzoato (0,37 g, 1,91 mmol, 1,0 eq) e carbonato de césio (0,935, 2,87 mmol, 1,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. com argônio, em seguida Pd2 (dba)30,175 g, 0,191 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,22 g, 0,383 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 101.1 (0,320 g, 35,52 %). MS (ES): m/z 470,5 [M + H]+.

[00618] Síntese do composto 101.2. Uma solução do composto 101.1 (0,32 g, 0,679 mmol, 1,0 eq), dióxido de selênio (0,150 g, 1,35 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C a 105 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução resultante foi filtrada através de celite e lavada com 1, 4-dioxano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto cru 101.2 (0,289 g, 87,71) como um semissólido amarelo claro, que foi usado como tal para a próxima etapa. MS (ES): m/z 484,5 [M + H]+.

[00619] Síntese do composto 101.3. A uma solução do composto 101.2 (0,289 g, 0,597 mmol, 1,0 eq) em mistura de CH2Cl2:MeOH (10 mL, 8:2) foi adicionado 2,4-dimtoxibenzilamina (0,1299 g, 0,77 mmol, 1,3 eq) em temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 30 minutos. Depois de 30 minutos, NaCNBH3 (0,15 g, 2,39 mmol, 4,0 eq) foi adicionado a 0-10 °C. A mistura reacional foi p ermitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 48 horas. Depois da conclusão, a reação foi diluída com água, e o produto foi extraído com acetato de etila (25 mL X 2) e lavado com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 101.3 (0,15 g, 43,77 %). MS (ES): m/z 589,6 [M + H]+.

[00620] Síntese do composto I-156. Uma solução de 101.3 (0,154 g, 0,26 mmol, 1,0 eq) em ácido trifluoroacético (2 mL) foi agitada durante 8 horas a 55 °C. Depois da conclusão da reaçã o, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 55 °C. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer I-156 (0,063 g, 62,98 %). MS (ES): m/z 383,33 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 12,79 (brs, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H ), 7,90 (s, 4H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,317,27 (m, 2H), 4,51 (s, 2H). Exemplo 102. Síntese de 4-((4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6- carbonil)fenil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona I-157

[00621] A uma solução de I-156 (0,03 g, 0,0784 mmol, 1,0 eq) em THF (1 mL) foram adicionados EDCI (0,02254 g, 0,1176 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,0127 g, 0,094 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. A mistu ra reacional foi agitada a 0 °C durante 15 min. Depois de 15 min, 2-Oxa-6-azaesp iro [3.3] heptano (0,0163 g, 0,0862 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (0,054 mL, 0,313 mmol, 4 eq) foram adicionados à mistura reacional a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer I-157 (0,010 g, 27,52 %). MS (ES): m/z 464,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,27 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,86 (d, 2H ), 7,63-7,60 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 4,66 (s, 4H), 4,51 (s, 4H), 4,19 (s, 2H). Exemplo 103. Síntese de 4-((4-(azetidina-1-carbonil)fenil)amino)-2- (2,6-difluoro-fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I158

[00622] Síntese do composto 103.1. A uma solução de 57.4 (0,2 g, 0,46 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (5 mL) foram adicionados (4- aminofenil)(azetidin-1-il)metanona (0,1 g, 0,46 mmol, 1 eq) e DIPEA (0,3 mL, 1,38 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru 103.1, que foi usado como tal durante para a etapa seguinte. (0,1 g). MS (ES): m/z 572,1 [M + H]+.

[00623] Síntese do composto I-158. Uma solução de 103.1 (0,1 g, 0,17 mmol, 1,0 eq) em TFA (3 mL) foi aquecida a 60 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, ácido trifluoroacético foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato saturada aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cro- matografia de coluna para produzir I-158 (0,045 g, 61,0 %) MS (ES): m/z 422,31 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,62 (t, 3H), 7,29 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H), 2,79-2,22 (m, 2H). Exemplo 104. Síntese do composto (R)-4-((5-(3-aminopiperidin-1- il)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-159

[00624] Síntese do composto 104.1 A uma solução de 78.4 (0,2 g, 0,985 mmol, 1,0 eq) em DMSO (3 ml) foram adicionados TBAI (0,036, 0,098 mmol, 0,1 eq), terc-butil (R)-piperidin-3-ilcarbamato (0,236 g, 1,182 mmol, 1,2 eq), e K2CO3 (0,408 g, 2,955 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi aquecida a 120o C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 104.1 (0,150 g, 47,2 %). MS (ES): m/z 323,4 [M + H]+.

[00625] Síntese do composto 104.2. A uma solução de 104.1 (0,15 g, 0,465 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,015 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi purgada com gás hidrogênio durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o cru 104.2 (0,120 g, 88,2 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 293,38 [M + H]+.

[00626] Síntese do composto 104.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 104.2 (0,081 g, 0,278 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,0232 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,0464 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez a suspensão foi desgaseificada durante 5 min. A reação foi aquecida a 90 °C durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 104.3 puro (0,075 g, 47,05 %). MS (ES): m/z 687,8 [M + H]+.

[00627] Síntese do composto I-159. O composto 104.3 (0,075 g, 0,109 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter I-159 (0,046 g, 96,51 %). MS (ES): m/z 437,5 [M + H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,51 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H ), 8,01 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,94-2,92 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 2H),1,86-1,82 (m, 1H),1,75-1,72 (m, 1H),1,57-1,54 (m, 1H),1,28-1,23 (m, 1H). Exemplo 105. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona I-160

[00628] Síntese do composto 105.1. A uma solução de 57.4 (0,2 g 0,463 mmol, 1,0 eq. ) em CH3CN (2,0 mL) foram adicionados 1-metil- 1H-pirazol-4-amina (0,0449 g, 0,4631 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (0,242 ml, 1,389 mmol, 3 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 105.1 (0,140 g, 61,38 %), MS (ES): m/z 493,5[M + H]+.

[00629] Síntese do composto I-160. Uma solução de 105.1 (0,14 g, 0,284 mmol, 1,0 eq.) em ácido trifluoroacético (2 mL) foi agitada a 70 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reaçã o, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila (75 ml X 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru resultante foi purificado usando cromatografia de coluna para pro-porcionar I-160 (0,045 g, 46,25 %). MS (ES): m/z -343,5 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). Exemplo 106. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-161

[00630] Síntese do composto 106.1. Uma solução de 58.1 (1,5 g, 0,4,25 mol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano HCl (15 mL) foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida diclorometano (20 ml) foi adicionado e basificado com solução de bicarbonato de sódio saturada, A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e transferida para outro frasco com 3 gargalos. Peneiras moleculares foram adicionadas, seguido por 2-oxoacetato de etila (0,405 g, 1,987 mmol, 0,7 eq) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Triacetoxi boroidreto de sódio (0,902 g, 4,258 mmol, 1,5 eq) foi em porções durante 30 minu- tos. A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato saturado de sódio, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 106.1 (0,726 g, 57 %). MS (ES): m/z 294[M + H]+.

[00631] Síntese do composto 106.2. A uma suspensão de Pd/C (80 mg) em MeOH 10 ml) foi adicionado 106.1 (0,72 g, 0. mmol. 1,0 eq) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 106.2 (0,63 g, 97 %). MS (ES): m/z 263 [M + H]+,

[00632] Síntese do composto 106.3. A uma solução de 106.2 (0,63 g, 2,42 mmol, 1,0 eq) em THF : H2O (3 ml : 10 ml) foram adicionados Na2CO3 (0,333 g, 3,15 mmol, 1,3 eq), cloroformiato de benzila (0,35 ml, 2,42 mmol, 1,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna, para proporcionar 106.3 (0,5 g, 52 %), MS (ES): m/z 397,1 [M + H]+.

[00633] Síntese do composto 106.4. A uma solução de 106.3 (0,5 g, 1,26 mmol, 1,0 eq) em THF (5 mL) foi adicionado brometo de metil magnésio (8,41 ml, 25,2 mmol, 20 eq) a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi extinguida com NH4Cl satd e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 106.4 puro (0,165 g, 34,21 %), MS (ES): m/z 383,3 [M + H] +.

[00634] Síntese do composto 106.5. A uma suspensão de Pd/C (30 mg) em MeOH 10 ml) foi adicionado 106.4 (0,160 g, 0,4186 mmol. 1,0 eq) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o composto 106.5 (0,065 g, 62,57 %). MS (ES): m/z 249,2 [M + H]+

[00635] Síntese do composto 106.6. A uma solução de 57.4 (0,1 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) em butanol (2 ml) foi adicionado 106.5 (0,063 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) seguido por DIPEA (0,15 ml, 0,694 mmol, 3 eq) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 1,5 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 106.6 (0,070 g, 46,96 %), MS (ES): m/z 645,3 [M + H]+.

[00636] Síntese do composto I-161. Uma solução de 106.6 (0,060 g, 0,093 mmol, 1,0 eq) em trietilsilano (0,032 g, 0,2796 mmol, 3 eq) e TFA (0,6 ml, 10vol) foi aquecida a 70 °C durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por TLC preparativa para fornecer I-161 (0,022 g, 47,8 %). MS (ES): m/z 494,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHZ): 9,07 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,68-7,70 (d, 2H), 7,58-7,61 (t, 1H), 7,20-7,28 (m, 4H), 4,56 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,51-3,53 (d, 1H), 3,20-3,24 (d, 1H), 3,06-3,09 (d, 1H), 2,33-2,38 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 1H), 1,07-1,08 (s, 6H). Exemplo 107. Síntese do composto 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5- (piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-162

[00637] Síntese do composto 107.1. A uma solução de 78.4 (1,0 g, 4,92 mmol, 1,0 eq) em DMSO (10 ml) foram adicionados Bu4NI (0,18 g, 0,049 mmol, 0,1 eq), terc-butil piperazina-1-carboxilato (1,37 g, 7,38 mmol, 1,5 eq) e K2CO3 (1,36 g, 9,85 mmol, 2 eq). A mistura reaci- onal foi aquecida a 120o C durante 16 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer 107.1 (1,2 g, 79 %). MS (ES): m/z 279,23 [M + H]+.

[00638] Síntese do composto 107.2. Uma solução de 107.1 (1,2 g, 3,89 mmol, 1,0 eq) em metanol (20 mL) foi adicionada com Pd/C a 10 % (120 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi purgada com gás H2 durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 107.2 cru (0,8 g, 73 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 204,3 [M + H]+.

[00639] Síntese do composto 107.3. A uma solução de 73.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 107.3 (0,071 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando gás argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi agitada a 110 °C durante 2,5 horas. Depois da conclusão da reação , a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cro- matografia de coluna para fornecer o 107.3 (0,080 g, 51,3 %). MS (ES): m/z 673,7 [M + H]+.

[00640] Síntese do composto I-162. O composto 107.3. (0,08 g, 0,118 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer o I-162 (0,020 g, 39,8 %). MS (ES): m/z 423,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,54 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H ), 8,04 (d, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,46-7,48 (dd, 1H), 7,24-7,28 (t, 2H), 7,11-7,13 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,15 (br, 4H), 2,98 (br, 4H). Exemplo 108. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-163

[00641] O composto I-162 (0,150 g, 0,355 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em THF 5 ml) seguido por adição de ácido acético (0,5 mL) e pa- raformaldeído (0,020 g, 0,533 mmol, 1,5 eq). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. À mistura foi adicio-nado NaCNBH3 (0,226 g, 1,06 mmol, 3,0 eq) em porções, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar I-163 (0,022 g, 14 %). MS (ES): m/z 437,9 [M + H]+;1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,59 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,44 (s, 1H ), 8,11 (d, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,24-7,28 (t, 2H), 7,16-7,19 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,81-3,84 (d, 2H), 3,49-3,52 (d, 2H), 3,15-3,17 (d, 2H), 2,94-3,0 (t, 2H), 2,85 (s, 3H). Exemplo 109. Síntese de 6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-(2- hidroxietil)nicotinamida, I-164

[00642] Síntese do composto 109.1. A uma solução de 79.1 (0,300 g, 2,173 mmol, 1,0 eq) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (1,235 g, 3,259 mmol, 1,5 eq) e agitada durante 15 min em temperatu ra ambiente. À mistura foram adicionados 2-metoxietan-1-amina (0,195 g, 2,608 mmol, 1,2 eq), DIPEA (1,115 g, 6,519 mmol, 3,0 eq.), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 109.1 (0,10 g, 23,6 %). MS (ES): m/z 196,2 [M + H]+.

[00643] Síntese do composto 109.2. À solução de 73.4 (0,1 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) e 109.1 (0,045 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) em 1,4- dioxano (2 mL) foi adicionado K2CO3 (0,08 mg, 0,580 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada sob gás argônio durante 5-10 min. e Pd2 (dba)3 (0,018 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (0,020 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. Depois da conclusão, a mistu ra reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer 109.2 (0,112 g, 81,84 %). MS (ES): m/z 589,5 [M + H]+.

[00644] Síntese do composto 109.3. Uma solução de 109.2 (0,112 g, 1,9 mmol, 1,0 eq) em HBr em ácido acético (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água, basificado com solução de bicarbonato saturada e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por HPLC preparativa para obter 109.3 (0,012 g, 13,51 %). MS (ES): m/z 468,5 [M + H]+.

[00645] Síntese do composto I-164. Uma solução de 109.3 (0,012 g, 0,0256 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,01059 mg, 0,0768 mmol, 3,0 eq) em MeOH (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por trituração em dietil éter (0,5 mL) e metanol (0,1 mL) para obter I-164 (0,006 g, 55,09 %). MS (ES): m/z 426,5 [M + H]+;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,818,80 (d, 1H ), 8,65 (s, 1H), 8,49-8,47 (m, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 7,637,57 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34 (s, 2H). Exemplo 110. Síntese do composto N-(terc-butil)-6-((2-(2,6- difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4- il)amino)nicotinamida, I-165

[00646] Síntese do composto 110.1. A uma solução de 79.1 (1,0 g, 7,2 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foram adicionados EDCI (2,08 g, 10,86 mmol, 1,5 eq), HOBt (1,46 g, 10,86 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 15 min. Depois de 15 min, terc-butil amina (0,794 g, 10,86 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (2,72 mL, 15,9 mmol, 2,2 eq) foram adicionados à mistura reacional a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 123.1 (1,0 g, 71 %). MS (ES): m/z 194 [M + H]+.

[00647] Síntese do composto 110.2. A uma solução de 73.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 123.1 (0,049 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,026 g, 0,0464 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 110.2 (0,120 g, 87,9 %). MS (ES): m/z 588,23 [M + H]+.

[00648] Síntese do composto I-165. O composto 110.2 (0,08 g, 0,136 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr em ácido acético (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para fornecer o I-165 (0,050 g, 83,9 %). MS (ES): m/z 438,46 [M + H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,93 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,11-8,13 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). Exemplo 111. Síntese de metil 2-(5-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)pirimidin-2-il)acetato, I-166

[00649] Síntese do composto 111.2. Uma solução de éster malô- nico (3,93 g 2,25 mmol, 1,2 eq.) em THF (30 mL) foi resfriada a 0 °C e NaH (60 % em óleo) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura reaci- onal foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de 111.1 (3,0, 18,8 mmol, 1,0 eq) em THF (30 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura reacional foi agitada durante 30 min a 05 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura foi ve rtida em água fria e extraída usando acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar 111.2 (2,8 g, 50 %). MS (ES): m/z 297,3 [M + H]+

[00650] Síntese do composto 111.3. A uma solução de 111.2 (0,8 g, 2,6 mmol, 1,0 eq) em MeOH (8,0 mL) em temperatura ambiente foi adicionado uma solução de NH4Cl (0,84 g, 13,4 mmol, 5,0 eq) em água (8 mL) seguido por pó de Fe (0,75 g, 13,4 mmol, 5,0 eq). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAC (20 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 111.3 (0,7 g, 97,32 %). MS (ES): m/z = 267,3 [M + H] +.

[00651] Síntese do composto 111.4. Uma solução de Composto 111.3 (0,5 g) em CH2Cl2 (5 mL) foi resfriada a 0°C. TFA (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 111.4 (0,25 g, 79,8 %). MS (ES): m/z 167,3 [M + H]+.

[00652] Síntese do composto 111.5. A uma solução de 57.4 (0,250 g, 0,58 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (8,0 mL) foram adicionados 124.4 (0,096 g, 0,58 mmol, 1,0 eq.) e K2CO3 (0,160 g, 1,16 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente. A reação foi desgaseificada durante 5 a 10 min, seguido por adição de Xantphos (0,067 g, 0,11 mmol, 0,2 eq) e Pd2 (dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol, 0,1 eq). A reação foi desgaseificada durante 5 a 10 min, e em seguida aquecida a 90-100 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 111.5 (0,170 g, 52,20 %). MS (ES): m/z 562,6 [M + H]+

[00653] Síntese do composto I-166. Uma solução de 111.5 (0,170 g, 0,30 mmol, 1,0 eq) em TFA (16 ml) foi aquecida a 70 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada, e o produto foi extraído com EtOAc (50 mLX 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-166 (0,052 g, 41,73 %). MS (ES): m/z 412,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,63 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,59-7,63 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 9,52 (s, 1H). Exemplo 112. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-metoxipiridin-2- il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-167

[00654] Síntese do composto 112.2. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 180.1 (0,031 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,580 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi combinada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para fornecer o 112.2 (0,080 g, 66,5 %). MS (ES): m/z 519,5 [M + H]+.

[00655] Síntese do composto I-167. O composto 112.2 (0,080 g, 0,154 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combi-nadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão redu-zida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-167 (0,050 g, 88,03 %). MS (ES): m/z 369,3 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,60 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H ), 8,08 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). Exemplo 113. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3- hidroxiazetidina-1-carbo-nil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona I-168

[00656] Síntese do composto 113.2. A uma solução de 113.1 (1,0 g 5,43 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 seco (15,0 mL) foi adicionado azeti- din-3-ol (476 mg, 6,52 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. Trietilamina (1,64 g, 16,43 mmol, 3 eq) foi adicionada gota a gota a mesma temperatura. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando EtOAc (75 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para pro-porcionar 113.2 puro (0,4 g, 33,40 %). MS (ES): m/z 223,2 [M + H]+

[00657] Síntese do composto 113.3. A uma suspensão de Pd/C (100 mg) em MeOH (20 mL) foi adicionado 113.2 (400 mg, 1,8 mmol. 1,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. À mistura reacional acima foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 113.3 (300 mg, 86,70 %). MS (ES): m/z 193,2 [M + H]+.

[00658] Síntese do composto 113.4. A uma solução de 57.4 (200 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.) em n-butanol (5,0 mL) foram adicionados 129.3 (90 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (149 mg, 1,16 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 85 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 113.4 puro (175 mg, 64,31 %). MS (ES): m/z 588,5 [M + H]+

[00659] Síntese do composto I-168. A uma solução de 113.4 (175 mg, 0,299 mmol, 1,0 eq) em TFA (2 ml) foi adicionado Trietilsilano (113 mg, 0,897 mmol, 3,0 eq) e aquecida a 55 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 45 °C. O resíduo obtido foi vertido em água fria, neutralizado com NaHCO3, e o produto foi extraído com EtOAc (50 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-168 puro (65 mg, 51,4 %). MS (ES): m/z 438,4 [M + H]+, pureza por LCMS : 97,75 %, pureza por HPLC : 96,30 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,86-7,84 (d, 2H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,31-7,27 (t, 2H), 4,51-4,48 (d, 4H), 4,22 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,78-3,76 (d, 2H). Exemplo 114. Síntese de 2-(5-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)pirimidin-2-il)-N- etilacetamida, I-169

[00660] Síntese do composto 114.2. Uma solução de éster malô- nico (5,2 g, 30,0 mmol, 1,2 eq.) em THF (60 mL) foi resfriada a 0 °C e NaH (60 % em óleo) (2,3 g, 57,0 mmol, 2,3 eq) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 30 minu tos em temperatura ambiente. Uma solução de 114.1 (4,0 g, 25,0 mmol, 1,0 eq) em THF (60 mL) foi adicionado lentamente, e a mistura reacional foi agitada durante 30 min a 0-5 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna flash para proporcionar 114.2 5,5 g, 60,37 %). MS (ES): m/z 297,3 [M + H]+

[00661] Síntese do composto 114.3. A uma solução de Composto 114.2 (5,5 g, 18,5 mmol, 1,0 eq) em MeOH (55 mL) em temperatura ambiente foi adicionado uma solução de NH4Cl (5,79 g, 92,0 mmol, 5,0 eq) em água (55 mL) seguido por pó de Fe (5,18 g, 92,0 mmol, 5,0 eq). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 114.3 (4,0 g, 80.89 %). MS (ES): m/z = 267,3 [M + H]+.

[00662] Síntese do composto 114.4. Uma solução de 114.3 (2,7 g, 7,18 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (5 mL) foi resfriada a 0 °C. Ácido trifluo- roacético (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e a mistura reacio- nal foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 114.4 (1,2 g, 59,22 %). MS (ES): m/z 167,3 [M + H]+.

[00663] Síntese do composto 114.5. A uma solução de 114.4 (1,2 g, 7,18 mmol, 1,0 eq) em THF (20 mL), Et3N em THF a 2M (10,7 mL, 21,55 mmol, 3,0 eq) e DIPEA (2,4 mL, 14,37 mmol, 2 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e M e3Al (10,7 mL, 21,55 mmol, 3,0 eq) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida a 65 °C e agitada durante 2 horas. Depois da conclusão d a reação, a reação foi resfriada e extinguida com 20 % MeOH em CH2Cl2. A reação foi filtrada através de celite e lavagem com 20 % MeOH em CH2Cl2. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 114.5 (0,430 g, 33,2 %). MS (ES): m/z 181,3 [M + H]+.

[00664] Síntese do composto 114.6. A uma solução de 57.4 (0,579 g, 1,34 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (12,0 mL) foram adicionados 114.5 (0,145 g, 0,80 mmol, 0,6 eq.) e K2CO3 (0,278 g, 2,01 mmol, 1,5 eq) em temperatura ambiente. A reação foi desgaseificada durante 5 a 10 min e Xantphos (0,155 g, 0,26 mmol, 0,2 eq) seguido por Pd2 (dba)3 (0,122 g, 0,134 mmol, 0,1 eq) foram adicionados. A reação foi desga- seificada durante 5 a 10 min e aquecida a 90-100 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 114.6 puro (0, 400 g, 51,83 %). MS (ES): m/z 575,6 [M + H]+

[00665] Síntese do composto I-169. Uma solução de Composto 114.6 (0, 400 g) em HBr/HOAc (12 ml) foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc (50 mL x 2). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-169 (0,064 g, 21,65 %). MS (ES): m/z 425,4 (M + H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,29-7,24 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,09-3,06 (q, 2H), 1,04-1,00 (t, 3H). Exemplo 115. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5,6- dimetoxipiridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-170

[00666] Síntese do composto 115.2. A uma solução de 73.4 (0,10 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 131.1 (0,039 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,08 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi combinada e secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 115.2 puro (0,070 g, 54,98 %). MS (ES): m/z 549,6 [M + H]+.

[00667] Síntese do composto I-170. O composto 115.2 (0,070 g, 0,127 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com Na2CO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter I-170 puro (0,023 g, 45,24 %). MS (ES): m/z 399,37 [M + H]+ , 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,48 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H ), 7,56 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). Exemplo 116. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5- morfolinopiridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-171

[00668] Síntese do composto 116.1. A uma solução de 78.4 (1,0 g g, 4,93 mmol, 1,0 eq) em DMSO (3 mL) foi adicionado morfolina (0,514 g, 5,911 mmol, 1,2 eq). A mistura reacional foi aquecida a 120 °C em micro-ondas durante 2 h. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 116.1 (0,390 g, 37,84 %). MS (ES): m/z 210,3 [M + H]+.

[00669] Síntese do composto 116.2. Uma solução de 116.1 (0,39 g, 1,864 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionada com Pd/C a 10 % (0,039 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi purgada com gás hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 116.2 cru (0,210 g, 62,87 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 180,3 [M + H]+.

[00670] Síntese do composto 116.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 116.2 (0,045 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,580 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,0212 g, 0,0232 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 116.3 puro (0,080 g, 60,09 %). MS (ES): m/z 574,6 [M + H]+.

[00671] Síntese do composto I-171. O composto 116.3 (0,080 g, 0,139 mol, 1,0 eq.) foi dissolvido em Hbr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, basificada com solução de bi-carbonato saturada, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concen-tradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter I-171 (0,035 g, 59,3 %). MS (ES): m/z 424,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,53 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H ), 8,07 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,73 (t, 4H), 3,09 (t, 4H). Exemplo 117. Síntese de 5-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona, I-172

[00672] Síntese do composto 117.2. A uma suspensão de 117.1 (10 g, 6,0 mmol, 1,0 eq), carbonato de amônio (40,97 g, 45,58 mmol, 7,58 eq) em EtOH (80 mL) e H2O (80 mL) foi adicionado NaCN (3,96 g, 7,9 mmol, 1,3 eq) em temperatura ambiente. A massa de reação foi sonicada a 45 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi acidifi cada com HCl dil. (1,2 L). O sólido obtido foi filtrado e secado à ar durante 24 h para obter 117.2 (12 g, 84 %). MS (ES): m/z sem ionização [M + H]+.

[00673] Síntese do composto 117.3. A uma solução de 117.2 (2,0 g, 8,5 mmol, 1,0 eq) em MeOH (3 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado NH4Cl (2,25 g, 42,5 mmol, 5,0 eq) seguido por pó de Fe (2,4 g, 42,5 mmol, 5,0 eq) durante 1 hora. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, lavada com metanol, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 117.3 cru (1,5 g, 85,9 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 206,5 [M + H]+.

[00674] Síntese do composto 117.4. A uma solução de 57.4 (0,2 g, 0,46 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (5 mL) foi adicionado 136.3 (0,159 g, 0,764 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (0,3 mL, 1,38 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi em seguida aquecida a 120 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc (100 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o 117.4 cru (0,25 g), que foi usado como tal. MS (ES): m/z 601,3 [M + H]+.

[00675] Síntese do composto I-172. O composto 117.4 (0,25 g, 0,41 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com EtOAC (100 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para obter I-172 puro (0,14 g, 74,7 %). MS (ES): m/z 451,6 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 10,77 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,63 (s, 3H). Exemplo 118. Síntese do composto (S)-5-(4-((2-(2,6-difluorofenil)- 5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona, I-173

[00676] Síntese do composto 118.1. A mistura racêmica de 117.3 (0,300 mg) foi separada usando HPLC quiral preparativa para proporcionar 118.1 puro (75 mg), MS (ES): m/z 206,5 [M + H]+, pureza por LCMS: 100 %, HPLC quiral: 100 %

[00677] Síntese do composto 118.2. A uma solução de 57.4 (0,12 g, 0,27 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (5 mL) foram adicionados 118.1 (0,075 g, 0,36 mmol, 1,3 eq) e DIPEA (0,14 mL, 0,81 mmol, 3 eq). A reação foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. Depoi s da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o 118.2 cru (0,09 g), que foi usado como tal. MS (ES): m/z 601,3 [M + H]+.

[00678] Síntese do composto I-173. O composto 118.2 (0,09 g,) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAC (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para ob- ter I-173 puro (0,06 g, 89 %). MS (ES): m/z 451,4 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 10,76 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,63 (s, 3H). Exemplo 119. Síntese do composto (R)-5-(4-((2-(2,6-difluorofenil)- 5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona, I-174

[00679] Síntese do composto 119.1. Uma mistura racêmica de 117.3 (0,300 mg) foi separada usando HPLC preparativa para proporcionar 119.1 puro (75 mg), MS (ES): m/z 206,5 [M + H]+, pureza por LCMS: 100 %, HPLC quiral: 100 %

[00680] Síntese do composto 119.2. A uma solução de 57.4 (0,12 g, 0,27 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (5 mL) foram adicionados 119.1 (0,075 g, 0,36 mmol, 1,3 eq) e DIPEA (0,14 mL, 0,8 1 mmol, 3 eq). A reação foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc (100 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o 119.2 cru (0,09 g), que foi usado como tal. MS (ES): m/z 601,3 [M + H]+.

[00681] Síntese do composto I-174. O composto 119.2 (0,09 g,) foi dissolvido em HBr/HOaAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hor. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-174 puro (0,06 g, 89 %). MS (ES): m/z 451,6 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 10,77 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64-7,54 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,63 (s, 3H). Exemplo 120. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3-etil-2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-175

[00682] Síntese do composto 120.1. Uma solução de 57.1 (0,325 g 1,50 mmol, 1,0 eq.) em DMF (2 mL) foi resfriada a 0 °C e NaH como 60 % em óleo (0,161 g, 3,9 mmol, 2,5 eq) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos a 0 °C. Iodeto de etila (0,27 g, 1,73 mmol, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota, e a mistura rea- cional foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc (20 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 120.1 (0,185 g, 50,51 %). MS (ES): m/z 234,2 [M + H]+

[00683] Síntese do composto 120.2. A uma suspensão de Pd/C a 10 % (0,05 g) em MeOH (10 mL), o composto 120,1 (0,185 g, 0,79 mmol, 1,0 eq) foi adicionado em temperatura ambiente. Gás hidrogênio foi borbulhado através de mistura reacional durante 2-3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavagem com metanol. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto 120.2 (0,100 g, 61,99 %). MS (ES): m/z = 204,27 [M + H]+.

[00684] Síntese do composto 120.3. A uma solução do composto 57.4 (0,175 g, 0,40 mmol, 1,0 eq.) em DMSO (2 mL), 142.2 (0,083 g, 0,40 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,17 mL, 1,0 mmol, 2,5 eq) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 30 minutos. Depois da conclusão da re ação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc (20 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 120.3 (0,120 g, 49,4 %). MS (ES): m/z 599,6 [M + H]+.

[00685] Síntese do composto I-175. Uma solução de 120.3 (0,120 g, 0,200 mmol, 1,0 eq) em TFA (3 mL) foi aquecida a 70 °C durante 8 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAC (10 mLx 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-175 (0,048 g, 69,80 %). MS (ES): m/z 449,4 [M + H] +; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 3H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,45-7,43 (d, 2H), 7,30-7,25 (t, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,203,16 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 1H), 0,74 (t, 3H). Exemplo 121. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3-etil-2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona I-176

[00686] O composto I-176 foi obtido por separação quiral do composto I-175. MS (ES): m/z 449,4 [M + H] +;1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,81-7,79 (d, 2H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,38-3,26 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 0,92-0,86 (t, 3H). Exemplo 122. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3-etil-2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-177

[00687] O composto I-177 foi obtido por separação quiral do composto I-175. MS (ES): m/z 449,4 [pM + H] +;1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,81-7,78 (d, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,49-7,47 (d, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,38-3,24 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 0,92-0,86 (t, 3H). Exemplo 123. Síntese de etil 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-2- metilpropanoato, I-178

[00688] Uma solução do composto 88.3 (0,220 g, 0,36 mmol, 1,0 eq) em TFA (2,0 ml) foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com bicarbonato de sódio, e o produto foi extraído com EtOAc (20 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-178: (0,068 g, 43,89 %) MS (ES): m/z 453,11 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,77-7,75 (d, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,14-4,08 (q,2H), 1,55 (s, 6H), 1,20-1,16 (t, 3H). Exemplo 124. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-(fenilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-179

[00689] Síntese do composto 124.1. A uma solução de 2.5 (0,300 g, 9,60 mmol, 1,0 eq) em DMF seca (3 mL) foram adicionados anilina (0,093 g, 1,15 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,138 g, 1,92 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 3 a 4 hrs. Depois da con-clusão da reação, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Água (10 mL) foi adicionada à mistura e extraída com EtOAc (20x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 124.1 (0,300 g, 84,66 %). MS (ES): m/z = 369,3 [M + H] +.

[00690] Síntese do composto 124.2. A uma solução de 124.1 (0,300 g, 0,81 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (5,0 mL) foi adicionado Se2O (0,180 g, 1,62 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o Composto cru 124.2 (300 mg, 96,4 %), que foi usado como tal na próxima etapa. MS (ES): m/z 383,5 [M + H]+.

[00691] Síntese do composto 124.3. A uma solução de 124.2 (0,300 g, 0,81 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (0,6 mL) e MeOH (2,4 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (0,177 g, 1,0 6 mmol, 1,3 eq) em temperatura ambiente e permitida agitar durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 °C e NaCNBH 3 (0,205 g, 3,2 mmol, 4,0 eq) foi adicionado em porções. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o cru, que foi purificado por croma- tografia de coluna para proporcionar o composto 124.3 (0,190 g, 49,70 %), MS (ES): m/z (488,4) [M + H] +.

[00692] Síntese do composto I-179. Uma solução de 124.3 (0,190 g, 0,38 mmol, 1 eq) em TFA (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (50 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o I-179 puro (0,09 mg, 68,4 %). MS (ES): m/z 338,16 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,777,75 (d, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,38-7,34 (t, 2H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,13-7,09 (t, 1H), 4,48 (s, 2H). Exemplo 125. Síntese de 4-((4-clorofenil)amino)-2-(2,6- difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-180

[00693] Síntese do composto 125.1. A uma solução de 2.5 (0,300 g, 9,6 0 mmol, 1,0 eq) em DMF seca (3 mL) foram adicionados 4- cloroanilina (0,146 g, 1,15 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,138 g, 1,92 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 3 a 4 hrs. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Água (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 125.1 (0,148 g, 38,20 %). MS (ES): m/z = 403,8 [M + H]+.

[00694] Síntese do composto 125.2. A uma solução de 125.1 (0,148 g, 0,34 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (3,0 mL) foi adicionado SeO2 (0,076 g, 0,69 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, se-cada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para pro-porcionar o composto cru 125.2 (0,148 g, 96,65 %), que foi usado como tal na próxima etapa. MS (ES): m/z 417,5 [M + H] +.

[00695] Síntese do composto 125.3. A uma solução de 125.2 (0,148 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (2,0 mL) e MeOH (1,0 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (0,065 g, 0,39 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 °C e NaCNBH 3 (0,066 g, 1,06 mmol, 3,0 eq) foi adicionado lentamente. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 125.3. (0,07 g, 37,79 %), MS (ES): m/z (522,13) [M + H]+.

[00696] Síntese do composto I-180. Uma solução de 125.3 (0,07 g,0,13 mmol, 1 eq) em TFA (3 mL) foi aquecida a 90 °C durante 5 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (50 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto I-180 (0,025 g, 50,4 %). MS (ES): m/z 372,7 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,89 (s, H), 7,80-7,77 (d, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,42-7,40 (d, 2H), 7,272 (t, 2H), 4,49 (s 2H). Exemplo 126. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4- isopropoxifenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-181

[00697] Síntese do composto 126.1. A uma solução de 2.5 (0,30 g, 0,96 mmol, 1,0 eq) em CH3CN seco (5 mL) foram adicionados 4- isopropoxianilina (0,145 g, 0,96 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,49 mL, 2,88 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi permitida agitar a 100 °C durante 24 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Água (10 mL) foi adicionada à mistura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 126.1 (0,300 g, 73,15 %). MS (ES): m/z = 427,4 [M + H]+.

[00698] Síntese do composto 126.2. A uma solução de 126.1 (0,30 g, 0,70 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (5,0 mL) foi adicionado SeO2 (0,233 g, 2,10 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacional foi agitada a 100 °C temperatura durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto cru 126.2 (0,30 g, 96,8 %), que foi usado como tal na próxima etapa. MS (ES): m/z 441,4 [M + H]+.

[00699] Síntese do composto 126.3. A uma solução de 126.2 (0,30 g, 0,67 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (4,0 mL) e MeOH (2,0 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (0,147 g, 0,88 mmol, 1,3 eq) em temperatura ambiente e permitida agitar durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 °C e NaCNBH 3 (0,136 g, 2,03 mmol, 3,0 eq) foi adicionado lentamente a isto, e a mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o composto 126.3 (0,108 g, 29,1 %), MS (ES): m/z (547,5) [M + H]+.

[00700] Síntese do composto I-181. Uma solução de 126.2 (0,108 g, 0,19 mmol, 1 eq) em ácido TFA (5 mL) foi agitada a 85 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAc (20 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o I-181 puro (0,04 g, 51,1 %). MS (ES): m/z 396,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,90-6,88 (d, 2H), 4,58-4,55 (q, 1H), 4,45 (s, 2H), 1,24-1,23 (d, 6H). Exemplo 127. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4.4- difluoropiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-182

[00701] Síntese do composto 127.1. A uma solução de 78.4 (0,15 g, 0,738 mmol, 1,0 eq) em DMSO (3 mL) foram adicionados iodeto de tetrabutil amônio (0,027 g, 0,0738 mmol, 0,1 eq), 4,4-difluoropiperidina (0,12 g, 0,81 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,305 g, 0,0022 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas a 120o C durante 4 horas. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 127.1 (0,070 g, 38,9 %). MS (ES): m/z 244,2 [M + H]+.

[00702] Síntese do composto 127.2. A uma solução de 127.1 (0,070 g, 0,287 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,0070 g) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi purgada com gás H2 durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 127.2 cru (0,045 g,73,32 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 214,23 [M + H]+.

[00703] Síntese do composto 127.3. A uma solução de 73.4 (0,09 g, 0,21 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 127.2 (0,045 g, 0,211 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,087 g, 0,633 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,019 g, 0,0211 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,024 g, 0,0422 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi agitada a 110 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 127.3 (0,070 g, 55,17 %). MS (ES): m/z 608,6 [M + H]+.

[00704] Síntese do composto I-182. O composto 127.3 (0,07 g, 0,115 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-182 (0,038 g, 72,11 %). MS (ES): m/z 458,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,54 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,41 (s, 1H ), 8,10 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,13-7,11 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,05-1,99 (m, 4H), 1,23-1,16 (m, 4H). Exemplo 128. Síntese do composto 2-((2R,6S)-2.6-dimetilpiperidin- 1-il)-4-((4-metoxifenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-183

[00705] Síntese do composto 128.1. A uma solução de 1.5 (0,770 g, 3,5 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (5,0 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 4-metoxianilina (0,473 g, 3,8 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (0,71 mL, 4,2 mmol, 1,2 eq). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 1,5 hora. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura, filtrada, lavada com água. O produto sólido foi triturado com hexano para proporcionar 128.1 (1,0 g, 93,28 %). MS (ES): m/z = 307,7 [M + H]+.

[00706] Síntese do composto 128.2. À solução de 128.1 (1,0 g, 3,2 mmol, 1,0 eq) em xileno (30 mL), 2,6-dimetilpiperidina (0,736 g, 6,5 mmol, 2 eq) e ácido p-toluenossulfônico (0,092 g, 0,48 mmol, 0,15 eq) foram adicionados. A reação foi agitada a 140 °C du rante 36 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 128.2 (0,440 g, 35,22 %). MS (ES): m/z 384,4 [M + H]+.

[00707] Síntese do composto 128.3. A uma solução de 128.2 (0,440 g, 1,14 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3,0 ml) foi adicionado SeO2 (0,254 g, 2,29 mmol, 2 eq). A reação foi aquecida a 100 °C durante 9 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 128.3 (0,080 g, 17,54 %) MS (ES): m/z 398,4.[M + H]+.

[00708] Síntese do composto 128.4. A uma solução de 128.3 (0,08 g, 0,20 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (3,0 ml) foi adicionado (2,4- dimetoxifenil)metanamina (0,027 g, 0,160 mmol, 0,8 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. NaBH(OAc)3 (0,064 g, 0,301 mmol, 1,5 eq) foi adicionado em porções em temperatura am-biente. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 128.4 (0,060 g, 57,73 %) MS (ES): m/z 517,4.[M + H]+.

[00709] Síntese do composto I-183. Uma solução de 128.4 (0,06 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) em HBr/HOAc (3,0 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi diluída com solução de NaHCO3 e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o I-183 puro (0,018 g, 42,26 %) MS (ES): m/z 367,4, [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65-7,63 (d, 2H), 6,946,91 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,64-1,61 (m, 3H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 6H). Exemplo 129. Síntese do composto 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4- (trifluoro-metoxi)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-184

[00710] Síntese do composto 129.1. A uma solução de 2.5 (0,250 g 0,80 mmol, 1,0 eq.) em DMSO (2 mL), 4-(trifluorometoxi)anilina (0,141 g, 0,80 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,41 mL, 2,40 mmol, 3,0 eq) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 8 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 129.1 (0,21 g, 58,5 %). MS (ES): m/z 453,3 [M + H]+

[00711] Síntese do composto 129.2. A uma solução de 129.1 (0,212 g, 0,460 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (4,0 mL) em temperatura ambiente, SeO2 (0,10 g, 0,94 mmol, 2,0 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 3-4 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com CH2Cl2 (25 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 129.2 (0,180 g, 82,37 %). MS (ES): m/z = 467,3 [M + H]+.

[00712] Síntese do composto 129.3. A uma solução de 129.2 (0,180 g, 0,38 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (4 mL), MeOH (2 mL) e (2,4- dimetoxifenil)metanamina (0,064 g, 0,38 mmol, 1 eq) foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente. NaCNBH3 (0,072 g, 1,15 mmol, 3,0 eq) foi adicionado em porções. A reação foi agitada durante 16 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água e extraído com EtO- Ac. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o 129.3 (0,126 g, 57,14 %). MS (ES): m/z 572,5 [M + H]+.

[00713] Síntese do composto I-184. Uma solução de 129.3 (0,126 g, 0,22 mmol, 1,0 eq) em TFA (2,0 ml) foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-184 (0,038 g, 42,93 %) MS (ES): m/z 422,3 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,36 (d, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,49 (s, 2H). Exemplo 130. Síntese do composto 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2- metóxi-etoxi)-fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5- ona, I-185

[00714] Síntese do composto 130.2. A uma solução de 130.1 (2,0 g, 14,1 8 mmol, 1,0 eq) em DMF (25 mL) foram adicionados 2- metoxietan-1-ol (7,0 g, 92,13 mmol, 6,5 eq) e terc-butóxido de potássio (1,43, 12,8 mmol, 0,95 eq). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 130.2 puro (1,5 g, 53,7 %). MS (ES): m/z 197,1 [M + H]+.

[00715] Síntese do composto 130.3. A uma suspensão de Pd/C (0,200 g,) em MeOH (20 ml) foi adicionado o composto 130.2 (1,5 g, 7,61 mmol, 1,0 eq) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi purgada com H2 (gás) em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto 130.3 (1,2 g, 94,34 %). MS (ES): m/z 167,2 [M + H]+.

[00716] Síntese do composto 130.4. A uma solução de 2.5 (0,300 g, 0,96 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (5 mL) foram adicionados 4-(2- metoxietoxi)anilina (0,144 g, 0,86 mmol, 0,9 eq) e DIPEA (0,5 mL, 2,88 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 6 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combi-nadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o composto 130.4 (0,360 g, 84,62 %). MS (ES): m/z 443,4 [M + H]+.

[00717] Síntese do composto 130.5. Uma solução do composto 130.4 (0,360 g, 0,81 mmol, 1,0 eq), SeO2 (0,180 g, 1,62 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 90 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a solução resultante foi filtrada através de celite e lavada com 1, 4-dioxano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 130.5 (0,360 g, 96,94 %). MS (ES): m/z 457,4 [M + H]+.

[00718] Síntese do composto 130.6. A uma solução do composto 130.5 (0,360 g, 0,78 mmol, 1,0 eq) em mistura de CH2Cl2 (2 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado 2,4-dimtoxibenzilamina (0,144 g, 0,86 mmol, 1,1 eq) em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Depois de 30 minutos, NaCNBH3 (0,148 g, 2,36 mmol, 3,0 eq) foi adicionado a 0-10 °C. A mistura reacional foi permitid a aquecer em tem- peratura ambiente e agitada durante a noite. Depois da conclusão, a reação foi diluída com água, extraída com EtOAc e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob vácuo. O cru foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer o 130.6 (0,160 g, 36,14 %). MS (ES): m/z 562,5 [M + H]+.

[00719] Síntese do composto I-185. Uma solução de 130.6 (0,160 g, 0,28 mmol, 1,0 eq) em TFA (2 mL) foi agitada durante 3 h a 90 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi triturado com dietil éter e pentano para obter o I-185 puro (0,060 g, 51,16 %). MS (ES): m/z 413,33 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,94-6,92 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,29 (s, 3H). Exemplo 131. Síntese do composto ácido 2-(6-((2-(2,6- difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4- il)amino)piridin-3-il)acético, I-186

[00720] Síntese do composto 131.1. A uma solução de 73.4 (0,17 g, 0,395 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados acetato de 2-(6-aminopiridin-3-il)metila (0,0655 g, 0,3945 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,136, 0,9862 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgasei- ficada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba) 3 (0,036 g,0,03945 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,0456 g, 0,079 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi agitada a 110 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 131.1 (0,120 g, 52,26 %). MS (ES): m/z 561,6 [M + H]+.

[00721] Síntese do composto 131.2. Uma solução de 131.2 (0,12 g, 0,214 mmol, 1,0 eq) em TFA (3 mL) foi aquecida a 60 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, ácido trifluroacético foi evaporado. Água foi adicionada, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato saturada aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por combiflash para fornecer 131.2 (0,120 g, 52,26 %). MS (ES): m/z 561,6 [M + H]+.

[00722] Síntese do composto I-186. O composto 131.2 (0,070 g, 0,170 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em THF (2 ml) e água (0,5 ml). Hidróxido de lítio (0,020 g, 0,511 mmol, 3,0 eq) foi adicionado à mistura, e foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e acidificada com solução de HCl dil.. O produto foi filtrado, secado e também purificado por trituração usando n-pentano para obter o I-186 puro (0,035 g, 51,8 %). MS (ES): m/z 397,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,74 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, H ), 8,22 (d, 1H), 7,70-7,67 (dd, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,17-7,15 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,68 (s, 2H). Exemplo 132. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(6-metil-2.6- diazaespiro-[3.3]heptan-2-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-187

[00723] Síntese do composto 132.1. A uma solução de 78.4 (0,5 g, 2,46 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 2-metil- 2,6-diazaespiro[3.3]heptano (0,275 g, 2,46 mmol, 1,0 eq) e Cs2CO3 (1,01 g, 7,38 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)30,225 g, 0,24 mmol, 0,1 eq) e 2-Diciclo-hexilfosfino-2‘-(N,N-dimetilamino)bifenila (0,284 g, 0,49 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi agitada a 100 °C durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para obter o 132.1 puro (0,3 g, 51,99 %). MS (ES): m/z 234,2 [M + H]+.

[00724] Síntese do composto 132.2. A uma solução de 132.1 (0,3 g, 1,28 mmol, 1,0 eq) em MeOH (30 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,03 g) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi purgada com hidrogênio durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 132.1 cru (0,150 g, 57,34 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 204,28 [M + H]+.

[00725] Síntese do composto de I-187. A uma solução de 132.3 (0,2 g, 0,61 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 132.2 (0,136 g, 0,67 mmol, 1,1 eq) e t-butóxido de sódio (0,116 g, 1,23 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob argônio, em seguida 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,091 g, 0,12 mmol, 0,2 eq) foi adicionado. A reação foi em seguida agitada a 100 °C durante 20 min. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando HPLC preparativa para obter o I-187 puro (0,011 g, 3,99 %). MS (ES): m/z 448,4 [M + H]+, 1H RMN (MeOD, 400 MHZ): 8,56 (s, \2H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 4,09 (s, 4H), 2,89 (s, 3H). Exemplo 133. Síntese de metil 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)propanoato, I-

[00726] Síntese do composto 133.1. A uma solução de 2.5 (0,50 g, 1,60 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (8 mL), metil 2-(4- aminofenil)propanoato (0,285 g, 1,60 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,82 mL, 4,80 mmol, 3,0 eq) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 24 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando acetato de etila (20 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 133.1 (0,50 g, 68,7 %). MS (ES): m/z 455,4 [M + H]+

[00727] Síntese do composto 133.2. A uma solução de Composto 133.1 (0,50 g, 1,1 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (6,0 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado SeO2 (0,304 g, 2,74 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 1 hora. Depo is da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite e lavada com CH2Cl2 (25 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 133.2 (0,500 g, 97,0 %). MS (ES): m/z = 469,4 [M + H]+.

[00728] Síntese do composto 133.3. A uma solução de 133.2 (0,500 g, 0,50 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (4 mL), MeOH (2 mL) e (2,4- dimetoxifenil)metanamina (0,195 g, 1,17 mmol, 1,1 eq) foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente. NaCNBH3 (0,199 g, 3,1 mmol, 3,0 eq) foi adicionado em porções, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com água e extraído em a EtOAC. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 133.3 (0,250 g, 40,85 %). MS (ES): m/z 574,5 [M + H]+.

[00729] Síntese do composto I-188. Uma solução de Composto 133.3 (0,25 g, 0,43 mmol, 1,0 eq) em TFA (3,0 ml) foi aquecida a 70 °C durante 2,5 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-188. (0,180 g, 97,48 %) MS (ES): m/z 424,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,72-7,69 (d, 2H), 7,627,58 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,80-3,75 (q, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,38-1,36 (d, 3H). Exemplo 134. Síntese de ácido 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)propanoico, I-189

[00730] Uma solução de I-188 (0,080 g, 0,18 mmol, 1,0 eq) em HCl conc. (3,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 horas . Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria, neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o I-189 cru (0,044 g, 56,88 %). MS (ES): m/z 410,3 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,337,25 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,67-3,62 (q, 1H), 1,35-1,34 (d, 3H). Exemplo 135. Síntese de ácido (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)propanoico, I-190

[00731] O composto I-190 foi preparado por separação quiral do composto I-189. MS (ES): m/z 410,3 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,21 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 1H), 1,33-1,32 (d, 3H). Exemplo 136. Síntese de ácido (S)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)propanoico I-214

[00732] O composto I-191 foi preparado por separação quiral do composto I-189. MS (ES): m/z 410,3 [M + H]+, %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,67-7,57 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,57-3,56 (q, 1H), 1,32-1,30 (d, 3H). Exemplo 137. Síntese do composto 5-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)tiazolidina-2,4-diona, I-192

[00733] Síntese do composto 137.2. À solução do composto 137.1 (3,0 g, 14,35 mmol, 1,0 eq) em CCl4 (30 mL) foram adicionados NBS (3,0 g, 15,9 mmol, 2,5 eq) e AIBN (0,082 g, 1,43 mmol, 0,1 eq). A reação foi agitada a 100 °C e durante 24 h. A mistura reacional foi vertida em água (300 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o composto 137.2 puro (2,8 g, 66,47 %). MS (ES): m/z 275,07 [M + H]+.

[00734] Síntese do composto 137.3. A uma solução do composto 137.2 (2,8 g, 10,21 mmol, 1 eq) em EtOH (10 mL) foi adicionado Tiou- reia (0,854 g, 11,23 mmol, 1,1 eq). A mistura reacional foi agitada a 70° C durante 1,5 horas. A mistura reacional foi ve rtida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. Ao cru foi adicionado HCl concentrado (25 mL) e EtOH (30 mL). A reação foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna, para ob- ter o composto puro 137.3 (2,0 g, 82,18 %), MS (ES): m/z 239,2 [M + H]+.

[00735] Síntese do composto 137.4. À solução do composto 137.3 (0,5 g, 2,10 mmol, 1,0 eq) em THF seco (5,0 mL) foram adicionados DMAP (0,012 g, 0,21 mmol, 0,1 eq.) e Et3N (0,424 g, 4,20 mmol, 2,0 eq) a 0 °C. A reação foi agitada durante 10 min. À mistura reacional acima foi adicionado Di-terc-butil-dicarbonato (0,686 g, 3,15 mmol, 1,5 eq). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto cru 137.4 (0,5 g, 70,41 %). MS (ES): m/z 338,2 [M + H]+.

[00736] Síntese do composto 137.5. A uma solução de 137.4 (0,5 g, 1,47 mmol, 1,0 eq) em EtOH (6 ml) e água (2 mL) foram adicionados pó de Fe (0,414 g, 7,3 mmol. 5,0 eq) e NH4Cl (0,459 g, 7,3 mmol, 5,0 eq). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C d urante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite. A mistura reacional foi vertida em água e extraída usando EtOAc. As camadas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto 137.5 (0,3 g, 65,83 %). MS (ES): m/z 308,3 [M + H]+.

[00737] Síntese do composto 137.6. A uma solução de 2.5 (0,250 g 0,80 mmol, 1,0 eq) em DMSO (2,5 mL), o composto 137.5 (0,141 g, 0,80 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,34 mL, 2,0 mmol, 2,5 eq) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 24 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc (20 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporci- onar 137.6 (0,170 g, 36,37 %). MS (ES): m/z 585,3 [M + H]+

[00738] Síntese do composto 137.7. A uma solução de 137.6 (0,170 g, 0,290 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (4,0 mL) em temperatura ambiente, SeO2 (0,102 g, 0,873 mmol, 3,0 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 6 h. Depoi s da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite, lavada com CH2Cl2 (25 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto 137.7 (0,150 g, 87,17 %). MS (ES): m/z = 599,3 [M + H]+.

[00739] Síntese do composto 137.8. Uma solução de 137.7 (0,150 g, 0,25 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (2 mL), e MeOH (1 mL) e (2,4- dimetoxifenil)metanamina (0,046 g, 0,27 mmol, 1,1 eq) foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente. NaCNBH3 (0,050 g, 0,75 mmol, 3,0 eq) foi adicionado em porções, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 137.8 (0,080 g, 45,36 %). MS (ES): m/z 704,5 [M + H]+.

[00740] Síntese do composto I-192. Uma solução de 137.8 (0,080 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) em TFA (2,0 ml) foi aquecida a 70 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtAOc. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-192: (0,025 g, 48,5 %) MS (ES): m/z 454,11 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,89-7,87 (d, 2H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,42 (d, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 4,52 (s, 2H). Exemplo 138. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-N-metilacetamida, I-193.

[00741] Uma solução do composto I-2 (0,080 g 0,20 mmol, 1,0 eq.) em THF (4 mL) foi resfriada a 0 °C. 1-EDCI(0,057 g, 0,30 mmol, 1,5 eq) e HOBt (0,032 g, 0,24 mmol, 1,2 eq) foram adicionados a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos, em seguida 2-metil-1- (metilamino)propan-2-ol (0,027, 0,26 mmol, 1,3 eq) e DIPEA (0,13 mL, 0,80 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C. A mist ura reacional foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar I-193 (0,06 g, 61,74 %). MS (ES): m/z 481,5 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,69-7,57 (m, 3H), 7,28-7,17 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,72-3,67 (d, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,12-1,09 (d, 3H), 1,01 (s, 3H). Exemplo 139. Síntese de ácido (R)-4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)acetil)morfolina-3-carboxílico, I-194

[00742] Síntese do composto 139.1. A uma solução de I-2 (0,080 g, 0,2 mmol, 1,0 eq) em DMF (3 mL) foram adicionados metil (R)- morfolina-3-carboxilato (0,034 g, 0,24 mmol, 1,2 eq), DIPEA (0,077 g, 0,6 mmol, 3 eq) e HATU (0,115 g, 0,3 mmol, 1,5 eq). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 sa-turada. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o composto 139.1 (0,070 g, 66 %). MS (ES): m/z 524,50 [M + H]+.

[00743] Síntese do composto I-194. A uma solução do composto 139.1 (0,063 g, 0,12 mmol, 1,0 eq) em THF (1 mL) foi adicionado LiOH (0,051 g, 0,36 mmol, 3,0 eq) em água (1 mL) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Depois da conclusão da reaçã o, a mistura foi neutralizada usando HOAc e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar I-194 (0,002 g, 3 %). MS (ES): m/z 510,22 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ7,75-7,79 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,12-7,16 (t, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,37-4,55 (m, 3H), 3,73-3,91 (m, 3H), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,383,42 (m, 1H), 3,11-3,15 (m, 1H). Exemplo 140. Síntese de 4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-etilbenzamida, I-195

[00744] Síntese do composto 140.1. A uma solução de 2.5 (0,150 g, 0,47 mmol, 1,0 eq.) em Dioxano (4 mL), 4-amino-N-etilbenzamida (0,074, 0,456 mmol, 0,95 eq) e K2CO3 (0,09 g, 0,71 mmol, 1,5 eq) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos em temperatura ambiente, e Xan- tphos (0,055, 0,095 mmol, 0,2 eq) e Pd2 (dba)3 (0,044 g, 0,047 mmol, 0,1 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 4 h a 90 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 140.1 (0,210 g, 99,39 %). MS (ES): m/z 440,4 [M + H]+

[00745] Síntese do composto 140.2. A uma solução de 140.1 (0,210 g, 0,476 mmol, 1,0 eq) em Dioxano (4,0 mL) em temperatura ambiente, SeO2 (0,105 g, 0,953 mmol, 2,0 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 2 h. Depoi s da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com CH2Cl2 (25 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 140.2 (0,180 g, 83,08 %). MS (ES): m/z = 454,3 [M + H]+.

[00746] Síntese do composto 140.3. A uma solução do composto 140.2 (0,180 g, 0,396 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (4 mL), e MeOH (2 mL), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,066 g, 0,396 mmol, 1 eq) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. NaCNBH3 (0,074 g, 1,18 mmol, 3,0 eq) foi adicionado em porções, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da re- ação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 140.3 (0,110 g, 46,63 %). MS (ES): m/z 559,5 [M + H] +.

[00747] Síntese do composto I-195. Uma solução de 140.3 (0,110 g, 0,196 mmol, 1,0 eq) em TFA (2,6 ml) foi aquecida a 70 °C durante 2 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o I-195 puro (0,038 g, 47,22 %). MS (ES): m/z 409,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,96-7,94 (d, 2H), 7,85-7,83 (d, 2H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,19-7,19 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,44-3,39 (q,2H), 1,25-1,21 (t, 3H). Exemplo 141. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-metil-1-oxo-1- (pirrolidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-196

[00748] Síntese do composto 141.2. A uma solução de 141.1 (2,0 g, 9,5 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL), MeI (3,37 g, 23,9 mmol, 2,5 eq) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 1 h, solução a 1M de terc-butó xido de potássio em THF (28 mL, 28,5 mmol, e 3,0 eq) foi adicionada à mistura reacio- nal. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromato- grafia de coluna para proporcionar 141.2 (1,6 g, 70,53 %). MS (ES): m/z 238,26 [M + H]+

[00749] Síntese do composto 141.3. A uma solução de 141.2 (0,6 g, 2,52 mmol, 1,0 eq) HCl conc. (10 ml) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 80 °C d urante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 141.3 (0,4 g, 75,61 %). MS (ES): m/z = 210,2 [M + H]+.

[00750] Síntese do composto 141.4. A uma solução de 141.3 (0,3 g, 1,43 mmol, 1,0 eq) em THF (3 mL) foram adicionados EDCI (0,356 g, 1,86 mmol, 1,3 eq) e HOBt (0,251 g, 1,86 mmol, 1,3 eq) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Pirrolidina (0,121 g, 1,71 mmol, 1,2 eq) e DIPEA (0,55 g, 4,30 mmol, 3,0 eq) foram adicionados à mistura reacional a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para proporcionar o composto 141.4 (0,320 g, 63,80 %). MS (ES): m/z 263,31 [M + H]+.

[00751] Síntese do composto 141.5. Uma solução de 141.4 (0,320 g, 1,21 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionada com Pd/C a 10 % (0,032 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 141.5 cru (0,270 g,95,26 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 233,33 [M + H]+.

[00752] Síntese do composto 141.6. A uma solução de 57.4 (0,2 g 0,4631 mmol, 1,0 eq.) em DMSO (2,0 mL) foram adicionados 141.5 (0,107 g, 0,4631 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (0,242 ml, 1,389 mmol, 3 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante 30 min. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão re-duzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o 141.6 puro (0,120 g, 41,28 %), MS (ES): m/z 628,69 [M + H]+.

[00753] Síntese do composto I-196. A solução de 141.6 (0,120 g, 0,191 mmol, 1,0 eq.) em TFA (2 mL) foi agitada a 70 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 45 °C para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o I-196 puro (0,060 g, 65,75 %). MS (ES): m/z -478,5 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,77-7,75 (d, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,18-7,16 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H),1,60-1,58 (m, 2H),1,50-1,48 (m, 2H),1,41 (s, 6H). Exemplo 142. Síntese de 4-((4-ciclo-hexilfenil)amino)-2-(2,6- difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona I-197

[00754] Síntese do composto 142.1. A uma solução do composto 57.4 (0,130 g, 0,30 mmol, 1,0 eq.) em DMSO (2 mL), 4-ciclo- hexilanilina (0,050 g, 0,280 mmol, 0,95 eq) e DIPEA (0,15 mL, 0,90 mmol, 3,0 eq) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 142.1 (0,070 g, 40,75 %). MS (ES): m/z 570,6 [M + H] +

[00755] Síntese do composto I-197. Uma solução de 142.1 (0,070 g, 0,122 mmol, 1 eq) em TFA (6 ml) foi agitada a 70 °C durante 8 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cro- matografia de coluna para proporcionar o I-197 puro (0,036 g, 69,80 %). MS (ES): m/z 420,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (s, H), 8,88 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,75-3,74 (m, 1H), 2,51-2,46 (m, 1H), 1,78-1,67 (m,5H), 1,39-1,29 (m, 4H). Exemplo 143. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-oxo-1- (piperidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-198

[00756] A uma solução de I-189 (0,020 g, 0,048 mmol, 1,0 eq) em THF (1 mL) foram adicionados EDCI (0,014 g, 0,073 mmol, 1,5 eq) e HOBt (0,008 g, 0,057 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Depois de 15 minutos, piperi dina (0,005 g, 0,057 mmol, 1,2 eq) e DIPEA (0,019 g, 0,144 mmol, 3,0 eq) foram adicionados a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por TLC preparativa para obter I-198 (0,004 g, 17 %). MS (ES): m/z 478,56 [M + H]+; 1H RMN (MeOD, 400 MHZ): δ 7,76-7,79 (d, 2H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,267,28 (d, 2H), 7,12-7,16 (t, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,05-4,10 (q, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,38-3,41 (m, 1H), 1,55-1,61 (m, 3H), 1,35-1,42 (m, 3H), 1,30 (d, 3H) Exemplo 144. Síntese de 2-(6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)-N- etilacetamida, I-88

[00757] A uma solução de I-186 (0,013 g, 0,032 mmol, 1,0 eq) em DMF seca (3 mL) foi adicionado HATU (0,022 g, 0,059 mmol, 1,5 eq) a 0 °C sob atmosfera de argônio e permitida agitar dura nte 30 min a 0 °C. Etil amina (0,02 mL, 0,039 mmol, 1,2 eq) foi ad icionada, seguido pela adição de DIPEA (0,01 g, 0,082 mmol, 2,5 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (50 ml x 3), e em seguida com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o I-88 puro (0,005 g, 36,00 %). MS (ES): m/z 423,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,71 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,147,12 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 1,02-0,99 (t, 3H). Exemplo 145. Síntese de 2-(6-((2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)-N- etilacetamida I-199

[00758] Síntese do composto 145.2 A uma solução de acetato de 2-(6-aminopiridin-3-il)metila (0,250 g, 1,6 mmol, 1,0 eq) em THF (5 mL) foram adicionados Etil amina (0,044 g, 0,260 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (0,56 mL, 3,28 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, e em seguida AlMe3 (4,2 mL, 8,0 mmol, 5,0 eq) foi adicionado. A reação foi em seguida aquecida a 70 °C durante 3 h. De pois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. A camada orgânica foi combinada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 145.2 puro (0,075 g, 27,82 %). MS (ES): m/z 179,01 [M + H]+.

[00759] Síntese do composto 145.3. A uma solução do composto 90.1 (0,100 g, 0,22 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foram adicionados o composto 145.2 (0,071 g, 0,39 mmol, 1,8 eq) e K2CO3 (0,061 g, 0,44 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Cloro(2-diciclo- hexilfosfino-2‘,4‘,6-tri-isopropil-1, 1 ‘-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paládio (II) (0,032 g, 0,040 mmol, 0,2 eq) foi adicionado, mais uma vez desga- seificada durante 5 min. A reação foi agitada a 90 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAC. A camada orgânica foi combinada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para obter o 145.3 puro (0,085 g, 64,43 %). MS (ES): m/z 590,01 [M + H]+.

[00760] Síntese do composto I-199. O composto 145.3 (0,085 g, 0,14 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter I-199 (0,025 g, 37,5 %). 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 8,70 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,73-7,71 (dd, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,46-7,44 (d, 1H), 7,31-7,27 (t, 1H), 7,11-7,09 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,24-3,18 (q,2H), 1,14-1,11 (t, 3H). Exemplo 146. Síntese de metil 2-(6-((2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3- il)acetato, I-200

[00761] Síntese do composto 146.1. A uma solução do composto 90.1 (0,06 g, 0,134 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicio- nados metil 2-(6-aminopiridin-3-il)acetato (0,044 g, 0,260 mmol, 2,0 eq) e K2CO3 (0,037 g, 0,26 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desga- seificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Clo- ro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropil-1, 1 -bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil)]paládio (II) (0,019 g, 0,026 mmol, 0,2 eq) foi adicionado, mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 90 °C durante 3 horas. Depois da conclusão d a reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. A camada orgânica foi combinada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 146.1 puro (0,035 g, 45,22 %). MS (ES): m/z 578,01 [M + H]+.

[00762] Síntese do composto I-200. O composto 146.1 (0,036 g, 0,062 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-200 puro (0,010 g, 39,8 %). MS (ES): m/z 427,8 [M + H]+, 1H RMN (MeOD, 400 MHZ): 8,66 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,72-7,70 (dd, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,43-7,42 (d, 1H), 7,29-7,24 (s, 1H), 7,08-7,06 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H). Exemplo 147. Síntese de metil 4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)acetil)morfolina-3-carboxilato, I-201

[00763] Uma solução do composto I-2 (0,080 g 0,20 mmol, 1,0 eq.) em DMF (2 mL) foi resfriada a 0 °C e HATU (0,115 g, 0,30 mmol, 1,5 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. Metil morfolina-3-carboxilato (0,034, 0,24 mmol, 1,2 eq) e DIPEA (0,101 mL, 0,60 mmol, 3,0 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água fria e extraída usando EtOAC. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado cromatografia de coluna para proporcionar I-201 (0,07 g, 66,3 %). MS (ES): m/z 523,5 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,70-7,56 (m, 3H), 7,28-7,15 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 3H), 3,71-3,67 (m, 5H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H). Exemplo 148. Síntese de ácido 4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)fenil)acetil)morfolina-3-carboxílico, I-202

[00764] A uma solução de I-201 (0,063 g, 0,120 mmol, 1,0 eq) em THF (2 mL), solução de LiOH (0,015 g, 0,36 mmol, 3,0 eq) em água (2 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi neutralizada com ácido acético e extraída usando EtOAC (10 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar I-202 (0,06 g, 97,9 %). MS (ES): m/z = 509,3 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,68-7,55 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,16-7,14 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,34-4,25 (m, 1H), 3,76-3,63 (m, 4H), 3,46-3,36 (m, 4H). Exemplo 149. Síntese de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-etilacrilamida, I-203

[00765] Síntese do composto 149.1. A uma solução de 117.1 (5,0 g, 30,3 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado TMSCN (4,55 mL, 36,34 mmol, 1,2 eq) seguido por TiCl4 (1,14 g, 6,05 mmol, 0,2 eq) gota a gota em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi extinguida com gelo/água fria, e o produto foi extraído com CH2Cl2 (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter 149.1 (5,8 g, 99,7 %). MS (ES): m/z Sem ionização [M + H]+.

[00766] Síntese do composto 149.2. A uma solução de 149.1 (5,8 g, 30,2 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado HCl conc. (50 mL, eq). A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO3 sa- turada. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e con-centrada sob pressão reduzida para obter 149.2 (4,7 g, 73,7 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 210 [M-H]+

[00767] Síntese do composto 149.3. A uma solução de 149.3 (4,7 g, 22,26 mmol, 1,0 eq) em DMF (50 mL) foram adicionados etil amina (13,4 mL, 26,7 mmol, 1,2 eq), DIPEA (7,62 mL, 44,53 mmol, 2 eq) e HATU (10,16 g, 26,7 mmol, 1,2 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter 149.3 (3,6 g, 67,89 %). MS (ES): m/z 239,3 [M + H]+.

[00768] Síntese do composto 149.4. O composto 149.3 (3,6 g, 15,1 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em MeOH (3 mL) e adicionado à Pd/C a 10 %. A mistura reacional foi purgada com gás H2 durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de leito de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 149.4 (3,12 g, 99,14 %). MS (ES): m/z 209,2 [M + H]+.

[00769] Síntese do composto 149.5. A uma solução de 57.4 (0,3 g, 0,69 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (5 mL) foram adicionados 149.4 (0,16 g, 0,764 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (0,4 mL, 2,083 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi em seguida aquecida a 120 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter 149.5 (0,35 g, 83,46 %). MS (ES): m/z 604,5 [M + H]+.

[00770] Síntese do composto I-203. Solução de 149.5 (0,040 g, 0,066 mmol, 1,0 eq) em TFA (2,0 ml) foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAC. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para proporcionar o I-203 puro (0,015 g, 52,03 %). MS (ES): m/z 436,5[M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,20-8,18 (t, 1H), 7,78-7,76 (d, 2H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,42-7,40 (d, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 1,09-1,02 (t, 3H). Exemplo 150. Síntese de 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-((5-(pirrolidin-1- il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I204

[00771] Síntese do composto 150.1. A uma solução do composto 90.1 (0,09 g, 0,20 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-amina (0,065 g, 0,40 mmol, 2,0 eq) e K2CO3 (0,055 g, 0,40 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseifi- cada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Cloro(2- dicido-hexilfosfino-2‘,4‘,6-tri-isopropil-1, 1 -bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil)]paládio (II) (0,029 g, 0,04 mmol, 0,2 eq) foi adicionado, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 90 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o 150.1 puro (0,068 g, 58,87 %). MS (ES): m/z 573,01 [M + H]+.

[00772] Síntese do composto I-204. O composto 150.1 (0,068 g, 0,011 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em TFA (2 mL) e agitado a 70° C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o I-204 puro (0,035 g, 69,7 %). MS (ES): m/z 423,8 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,47 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,708-7,701 (s, 1H), 7,58-7,47 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,117,04 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,21 (s, 4H), 1,93 (s, 4H). Exemplo 151. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(pirrolidin-1- il)piridin-2-il)ami-no)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I205

[00773] Síntese do composto 151.1. A uma solução de 78.4 (1,0 g, 4,90 mmol, 1,0 eq) foi adicionado pirrolidina (0,350 g, 4,9 mmol, 1,0 eq). A reação foi agitada a 120o C durante 30 minutos em micro-ondas. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para obter 151.1 (0,550 g, 57,79 %). MS (ES): m/z 193,21 [M + H]+.

[00774] Síntese do composto 151.2. Uma solução de 151.1 (0,55 g, 2,84 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,055 g) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi purgada com gás H2 durante 3 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 151.2 cru (0,35 g, 75,3 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 164,3 [M + H]+.

[00775] Síntese do composto 151.3. A uma solução do composto 73.4 (0,085 g, 0,18 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 174.2 (0,034 g, 0,20 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,065 g, 0,45 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,010 g, 0,01 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,021 g, 0,036 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez a suspensão foi desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 90 °C durante 2,5 horas. Depois da conclusão da reação , a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 151.3 puro (0,045 g, 40,9 %). MS (ES): m/z 557,6 [M + H]+.

[00776] Síntese do composto I-205. O composto 151.3 (0,045 g, 0,08 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em TFA (2 mL) e agitado a 55 °C durante 8 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de NaHCO3 satd. e foi extraída com EtOAC. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-205 (0,024 g, 72,99 %). MS (ES): m/z 407,4 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,41 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 4,40 (s, H), 3,22 (s, 4H), 1,94 (s, 4H). Exemplo 152. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-oxo-1- (piperidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-206

[00777] A uma solução de I-190 (0,017 g, 0,041 mmol, 1,0 eq) em THF (1 mL) foram adicionados EDCI (0,011 g, 0,061 mmol, 1,5 eq) e HOBt (0,007 g, 0,057 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Depois de 15 minutos, piperi dina (0,005 g, 0,057 mmol, 1,2 eq) e DIPEA (0,016 g, 0,123 mmol, 3,0 eq) foram adicionados à mistura reacional a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por TLC preparativa para obter o I-206 puro (0,003 g, 15 %). MS (ES): m/z 478,43 [M + H]+, 1H RMN (MeOD, 400 MHz): δ 7,76-7,79 (d, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,26-7,28 (d, 2H), 7,12-7,17 (t, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,05-4,10 (q, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 1,55 (brs, 3H), 1,37-1,42 (m, 6H), Exemplo 153. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-oxo-1- (piperidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-207

[00778] O composto I-207 foi preparado a partir do composto I-191 usando o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 152. MS (ES): m/z 478,61 [M + H]+ 1H RMN (MeOD, 400 MHz): δ 7,76-7,78 (d, 2H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,26-7,28 (d, 2H), 7,12-7,16 (t, H), 4,51 (s, 2H), 4,05-4,10 (q, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,38-3,41 (m, 1H), 1,55 (brs, 3H), 1,35-1,45 (m, 4H), 1,30 (s, 3H) Exemplo 154. Síntese de 2-(4-((2-(3.5-difluoropiridin-4-il)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- etilacetamida, I-208

[00779] Uma solução de I-85 (0,305 g, 0,76 mmol, 1 eq) em THF (6 mL) foi resfriada a 0 °C, HATU (0,437 g, 1,15 mmol, 1,5 eq) foi adicio-nado a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 min, DI-PEA (0,39 mL, 2,30 mmol, 3 eq) e etilamina (0,059 g, 0,92 mmol, 1,2 eq) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria; o produto foi extraído com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o que foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o I-208 puro (0,25 g, 66,9 %). MS (ES): m/z 424,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,65-7,63 (d, 2H), 7,23-7,21 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,07-3,01 (q,2H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,02-0,98 (t, 3H). Exemplo 155. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,2.4-trimetil-3- oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-209

[00780] Síntese do composto 155.2. A uma solução de 155.1 (1,0 g, 4,72 mmol, 1,0 eq) em THF (15 ml) foram adicionados MeI (0,75 g, 5,25 mmol, 1,1 eq) e 18-coroa-6 (0,315 g, 1,19 mmol, 0,25 eq). A mistura reacional foi resfriada a -78o C durante 1 hora. À esta solução foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,590 g, 5,25 mmol, 1,1 eq). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada a -78o C, foi adicionado solução de NH4Cl, e o produto foi extraído com EtO- AC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 155.2 (1,0 g, 93,72 %). MS (ES): m/z 223,23 [M + H]+.

[00781] Síntese do composto 178.3. A uma solução de 155.2 (0,9 g, 4,72 mmol, 1,0 eq) em CCl4 (10 mL) foram adicionados NBS (0,571 g, 4,8 mmol, 1,2 eq) e AIBN (0,066 g, 0,40 mmol, 0,1 eq). A mistura reacional foi aquecida a 78o C durante a noite. À esta mistura reacional foram adicionados NBS (0,571 g, 4,8 mmol, 1,2 eq) e AIBN (0,066 g, 0,40 mmol, 0,1 eq). A mistura reacional foi aquecida a 78o C durante 5- 6 horas. Na conclusão, a mistura foi filtrada e lavada com hexano. O filtrado foi purificado por cromatografia de coluna para obter 155.3 (0,5 g, 41,05 %). MS (ES): m/z 302,23 [M + H]+.

[00782] Síntese do composto 155.4. A uma solução de 155.3 (0,1 g, 0,33 mmol, 1,0 eq) em EtOH (2 mL) foi adicionado Dimetil etilamina (0,028 g, 0,40 mmol, 1,2 eq). A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para obter o 155.4 puro (0,068 g, 78,03 %). MS (ES): m/z 263,3 [M + H]+.

[00783] Síntese do composto 155.5. A uma solução de 155.4 (0,068 g, 0,258 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,024 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com gás hidrogênio durante 1,5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 155.5 cru (0,059 g,97,91 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 233,23[M + H]+.

[00784] Síntese do composto 155.6. A uma solução de 57.4 (0,110 g, 0,25 mmol, 1,0 eq.) em t-Butanol (5 ml) foram adicionados 155.5 (0,059 g, 0,25 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (0,08 g, 0,62 mmol, 2,5 eq) em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 85 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna, para proporcionar o 155.6 puro (0,130 g, 81,18 %). MS (ES): m/z 628,6 [M + H]+.

[00785] Síntese do composto I-209. Uma solução de 155.6 (0,130 g) em HBr em HOAc (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 45 °C. O resíduo obtido foi vertido em água fria, neutralizado com NaHCO3, e o produto foi extraído com EtOAC. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por TLC preparativa para proporcionar o I-209 puro (0,079 g, 79,84 %). MS (ES): m/z 478,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 9,05 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,29-3,26 (m, 3H), 2,82 (s, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). Exemplo 156. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,2.4- trimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-210

[00786] O composto I-210 foi preparado por separação quiral do composto I-209. MS (ES): m/z 478,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). Exemplo 157. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,2.4- trimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-211

[00787] O composto I-209 foi preparado por separação quiral do composto I-211. MS (ES): m/z 478,4 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 2H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). Exemplo 158. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(morfolina-4- carbonil)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-212

[00788] Síntese do composto 158.1. À solução de 79.1 (0,5 g, 3,62 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml) foram adicionados morfolina (0,380 g, 4,34 mmol, 1,2 eq) e HATU (2,0 g, 5,4 mmol, 1,5 eq). A mistura reacional foi resfriada a 0 °C. DIPEA (1,8 ml, 10,8 mmol, 3,0 eq) foi adicionado a 0o C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 158.1 puro (0,200 g, 26,66 %). MS (ES): m/z 225,2 [M + H]+.

[00789] Síntese do composto 158.2. A uma solução de 73.4 (0,190 g, 0,44 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 79.1 (0,1 g, 0,44 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,180 g, 1,32 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,04 g, 0,044 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,05 g, 0,088 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseifica- da durante 5 min. A reação foi aquecida a 110 °C durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o 158.2 puro (0,100 g, 14,32 %). MS (ES): m/z 601,6 [M + H]+.

[00790] Síntese do composto I-212. O composto 158.2 (0,100 g, 0,166 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-212 (0,040 g, 53,3 %). MS (ES): m/z 451,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,93 (S, 1H), 8,95 (S, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,42-8,41 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,60-3,52 (m,8H). Exemplo 159. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(5.5-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-213

[00791] Síntese do composto 159.2. Uma solução de 182.1 (0,4 g, 1,44 mmol, 1,0 eq) em THF (10 ml) foi desgaseificada durante 10 min. LHMDS (7,5 ml, 7,5 mmol, 5,0 eq), Pd2 (dba)3 (0,013 g, 0,014 mmol, 0,1 eq), e JohnPhos (0,011 g, 0,03 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 2 h. De pois da conclusão da reação, a mistura foi extinguida com água gelada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter 159.2 (0,130 g, 42,66 %). MS (ES): m/z 204,2 [M + H]+.

[00792] Síntese do composto 159.3. A uma solução de 57.4 (0,05 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (5 ml) foram adicionados 159.3 (0,023 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,05 ml, 0,33 mmol, 3 eq). A reação foi agitada a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o 159.3 puro (0,04 g, 57,61 %). MS (ES): m/z 599,5 [M + H]+.

[00793] Síntese do composto I-213. A mistura de 159.3 (0,04 g, 0,06 mmol, 1,0 eq) e HBr/HOAc (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi neutralizada usando solução de NaHCO3 satd. e extraída com ETOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o I-213 (0,015 g, 50,0 %). MS (ES): m/z 449,7 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,79-3,74 (t, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,29-1,18 (m, 6H). Exemplo 160. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3- hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-214

[00794] Síntese do composto 160.1. À solução de 78.4 (0,4 g, 1,97 mmol, 1,0 eq) em DMSO (3 ml) foram adicionado iodeto de tetra- butil amônio (0,072 g, 0,19 mmol, 1,2 eq), azetidin-3-ol (0,259 g, 2,36 mmol, 1,2 eq), e K2CO3 (0,81 g, 5,9 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi aquecida a 100o C durante 5 h. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para obter o 160.1 puro (0,2 g, 52,0 %). MS (ES): m/z 195,1 [M + H]+.

[00795] Síntese do composto 160.2. A uma solução de 160.1 (0,2 g, 1,02 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,1 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com gás hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 160.2 cru (0,140 g,70,82 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 165,23 [M + H]+.

[00796] Síntese do composto 160.3. A uma solução de 73.4 (0,2 g, 0,60 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 mL) foram adicionados 183.2 (0,1 g, 0,60 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,250 g, 1,80 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,055 g, 0,060 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,070 g, 0,012 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 6 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para obter o 160.3 puro (0,1 g, 38,5 %). MS (ES): m/z 559,6 [M + H]+.

[00797] Síntese do composto I-214. O composto 160.3 (0,1 g, 0,178 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em TFA (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-214 puro (0,005 g, 6,83 %). MS (ES): m/z 409,4 [M + H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,40 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,06-7,04 (d, 1H), 6,976,95 (d, 1H), 4,54-4,53 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,683,69 (d, 1H), 3,51-3,48 (m, 2H). Exemplo 161. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2.4-dimetil-3- oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-215

[00798] Síntese do composto 161.2. A uma solução de 161.1 (5 g,20,57 mmol, 1,0 eq.) em CCl4 (25 mL) foram adicionados NBS (2,91 g, 24,69 mmol, 1,2 eq.) e AIBN (0,1 g, 0,61 mmol, 0,03 eq.). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 6 horas. Nova mente foram adici-onados NBS (2,91 g, 24,69 mmol, 1,2 eq.) e AIBN (0,1 g, 0,61 mmol, 0,03 eq.), e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante adição de 6 hrs. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada e lavada com CH2Cl2 (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 161.2 cru (6 g, 90,63 %), que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.

[00799] Síntese do composto 161.3. A uma solução de 161.2 (6 g,18,60 mmol,1,0 eq.) em EtOH (50 ml) foi adicionado etano-1,2- diamina (5,6 g, 93,1 mmol. 5,0 eq.) e agitada durante 3 hrs em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, o solvente foi evaporado, e a mistura reacional foi vertida em água e extraída usando EtO- Ac. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru. O cru foi purificado por trituração em hexano para proporcionar o 161.3 puro (4,5 g, 95,74 %), MS (ES): m/z 256,2 [M + H] +.

[00800] Síntese do composto 161.4. A uma solução de 161.3 (5,3 g,20,7 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (50,0 mL) foi adicionado anidrido de boc (9 g, 41,5 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hrs. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando CH2Cl2 (50 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru. O cru foi purificado por trituração em hexano para proporcionar o 161.4 puro (4,7 g, 64 %), MS (ES): m/z 356,2 [M + H]+.

[00801] Síntese do composto 161.5. A uma suspensão de NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral (2,64 g, 66,1 mmol, 5,0 eq.) em DMF (50,0 mL) foi adicionado 161.4 (4,7 g, 13,2 mmol, 1,0 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a isto foi adicionado MeI (9,4 g, 66,1 mmol, 5,0 eq.). A mistura reacional foi agitada durante 3 hrs em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água gelada e agitada durante 30 minutos. Os sólidos foram filtrados e lavados com água. O cru foi purificado por trituração para fornecer o 161.5 (4 g,80 %), MS (ES): m/z 384,1 [M + H] +.

[00802] Síntese do composto 161.6. A uma solução de 161.5 (2 g,5,2 mmol, 1,0 eq.) em 1-4 Dioxano (20,0 mL) foram adicionados Cs2CO3 (3,4 g, 10,4 mmol, 2,0 eq.) e benzil amina (0,84 g, 7,8 mmol, 1,5 eq.) e desgaseificada durante 30 minutos sob argônio. 2-Diciclo- hexilfosfino-2‘-(N,N-dimetilamino)bifenila (0,41 g, 1,0 mmol, 0,2 eq.) e Pd2 (dba)3 (0,47 g, 0,52 mmol, 0,1 eq.) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 3 horas. De pois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o 161.6 puro (1 g, 46,9 %), MS (ES): m/z 409,9 [M + H] +.

[00803] Síntese do composto 161.7. A uma suspensão de Pd(OH)2 (1,1 g) em MeOH (30,0 mL) foi adicionado 184.6 (1 g,2,4 mmol, 1,0 eq.). Gás hidrogênio foi borbulhado durante 3 hrs em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o 161.7 puro (0,5 g, 64,1 %), MS (ES): m/z 319,9 [M + H]+.

[00804] Síntese do composto 161.8. A uma solução de 57.4 (0,15 g, 0,348 mmol, 1,0 eq.) em n-butanol (1,0 mL) foi adicionado 161.7 (0,11 g, 0,35 mmol, 1,0 eq.). DIPEA (0,09 g, 0,69 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída usando EtOAc. A camada orgânica foi lavada por salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 161.8 (0,2 g,80.64 %), que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. MS (ES): m/z 715,2 [M + H] +.

[00805] Síntese do composto I-215. Uma solução de 161.8 (0,2 g, 0,28 mmol, 1,0 eq.) em HBr/HOAc (33 %) (1,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O cru foi purificado por trituração com hexano para proporcionar I-215 (65 mg, 50,38 %). MS (ES): m/z -465,17 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,47-7,45 (d, 2H), 7,30-7,26 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,18-3,16 (d, 2H), 3,11-3,09 (d, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). Exemplo 162. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2.4-dimetil- 3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-216

[00806] O composto I-216 foi preparado por separação quiral de I215. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,81-7,79 (d, 2H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,46-7,44 (d, 2H), 7,17-7,13 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,62 (s, 3H). Exemplo 163. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2.4-dimetil- 3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-217

[00807] O composto I-217 foi preparado por separação quiral de I215, 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,00-7,98 (d, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,49-7,47 (d, 2H), 7,17-7,13 (t, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). Exemplo 164. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(5.5-dimetil- 2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-218

[00808] Síntese do composto 164.1. O composto 164.1 foi preparado por separação quiral do composto 159.2.

[00809] Síntese do composto 164.2. A uma solução de 57.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (2 mL) foram adicionados 187.1 (0,04 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,12 g, 0,69 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 164.2 puro (0,05 g, 36,01 %). MS (ES): m/z 599,5 [M + H]+.

[00810] Síntese do composto I-218. A mistura de 164.2 (0,05 g, 0,08 mmol, 1,0 eq) e HBr/HOAc (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi neutralizada usando solução de NaHCO3 satd. e extraída com acetato de etila (25 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o I-218 puro (0,020 g, 53,37 %). MS (ES): m/z 449,7 [M + H]+; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,81 (s, 1H), 7,80-7,78 (d, 2H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,31-7,29 (d, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,88-3,83 (t, 1H), 2,48-2,42 (t, 1H), 2,10-2,03 (t, 1H), 1,39-1,38 (d, 6H). Exemplo 165. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(5.5-dimetil- 2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona I-219

[00811] Síntese do composto 165.1. O composto 165.1 foi preparado por separação quiral do composto 159.2.

[00812] Síntese do composto 165.2. O composto 165.2 foi preparado usando o protocolo equivalente descrito para a preparação do composto 164.2 (0,05 g, 36,0 %). MS (ES): m/z 599,5 [M + H]+.

[00813] Síntese do composto I-219. O composto I-219 foi preparado usando o procedimento descrito para a preparação do composto I-218 (0,02 g, 53,4 %). MS (ES): m/z 449,7 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,79 (s, 1H), 7,80-7,78 (d, 2H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,317,29 (d, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,88-3,83 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,39-1,38 (d, 6H). Exemplo 166. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,3.5.5- tetrametil-2-oxo-pirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-220

[00814] Síntese do composto 166.1. A uma solução de etila 161.1 (5,0 g, 20,6 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado parafor- maldeído (0,938 g, 24,69 mmol, 1,2 eq) seguido por cloreto de tetrabu- tilamônio (0,571 g, 2,05 mmol, 0,1 eq), e K2CO3 (6,2 g, 45,26 mmol, 2,2 eq). A reação foi agitada a 60 °C durante 3 h. A mistura reacional foi extinguida com água gelada, e o produto foi extraído com CH2Cl2 (50 mL x 2). A camada orgânica foi combinada e secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter 166.1 (2,5 g, 47,65 %). MS (ES): 256,4 m/z [M + H]+.

[00815] Síntese do composto 166.2. A uma solução de 166.1 (2,5 g, 9,8 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (20 mL) foram adicionados 2-nitro propano (1,0 g, 1,2 eq) e DBU (1,8 g, 1,17 mmol, 1,2 eq). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante a noite. A m istura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução de NaHCO3 satd.. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter 166.2 (2,0 g, 54,83 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 373,21 [M-H]+

[00816] Síntese do composto 166.3. A uma solução de 166.2 (2,0 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) em EtOH (30 mL) foram adicionados Zinco (0,69 g, 10,6 mmol, 5,0 eq), HCl Conc. (5,2 ml). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura reacion al foi diluída com EtOAc de etila, lavada com solução de NaHCO3 satd.. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter 166.3 (1,8 g, 90,0 %). MS (ES): m/z 342,3 [M + H]+.

[00817] Síntese do composto 166.4. A uma solução 166.3 (1,8 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) em THF (20 mL) foram adicionados Me3Al (6 ml, 12,12 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (2,0 ml, 12,12 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi extinguida com água gelada, e o produto foi extraído com EtOAc de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter 166.4 (1,3 g, 92,2 %). MS (ES): m/z 269,1 [M + H]+.

[00818] Síntese do composto 166.5. A uma solução 166.4 (0,8 g, 2,9 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo) (0,720 g, 14,9 mmol, 5,0 eq) a 0 °C. A mistura reac ional foi agitada a 0 °C durante 30 min. Iodeto de metila (2,1 g, 14,9 mm ol, 5,0 eq) foi adi-cionado gota a gota a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi extinguida com água gelada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter 166.5 (0,6 g, 67,90 %). MS (ES): m/z 297,2 [M + H]+.

[00819] Síntese do composto 166.6. Uma solução de 166.5 (0,4 g, 1,44 mmol, 1,0 eq) em THF (10 ml) foi desgaseificada durante 10 min. LHMDS (0,5 ml, 0,5 mmol, 3,0 eq), Pd2 (dba)3 (0,015 g, 0,016 mmol, 0,1 eq), e (2-Bifenil)di-terc-butilfosfina (0,011 g, 0,03 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi extinguida com água gelada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter 166.6 (0,2 g, 63,75 %). MS (ES): m/z 232,2 [M + H]+.

[00820] Síntese do composto 166.7. A uma solução de 57.4 (0,05 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (2 mL) foram adicionados 189.6 (0,026 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,04 g, 0,33 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 166.7 puro (0,06 g, 82,55 %). MS (ES): m/z 629,5 [M + H]+.

[00821] Síntese do composto I-220. A mistura de 166.7 (0,06 g, 0,09 mmol, 1,0 eq) e HBr/HOAc (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi neutralizada usando NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-220 puro (0,015 g, 32,86 %). MS (ES): m/z 478,7 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,03 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,727,70 (d, 2H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,35-7,33 (d, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,40-2,37 (d, 1H), 2,03-2,00 (d, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). Exemplo 167. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,3.5.5- tetrametil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-221

[00822] Síntese do composto 167.1. O composto 167.1 foi preparado por separação quiral do composto 166.6.

[00823] Síntese do composto 167.2. A uma solução de 57.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) em 1-butanol (2 mL) foram adicionados 167.1 (0,053 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,11 g, 0,92 mmol, 4 eq). A mistura reacional foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 167.2 puro (0,08 g, 55,04 %). MS (ES): m/z 624,5 [M + H]+.

[00824] Síntese do composto I-221. A mistura de 167.2 (0,08 g, 0,12 mmol, 1,0 eq) e HBr/HOAc (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi neutralizada usando solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer o I-221 (0,035 g, 57,51 %). MS (ES): m/z 478,7 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,03 (s, 1H), 8,90 (1H), 7,72-7,70 (d, 2H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,35-7,33 (d, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,40-2,37 (d, 1H), 2,031,99 (d, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,31-1,27 (m, 3H), 0,95 (s, 3H). Exemplo 168. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,3.5.5- tetrametil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-222

[00825] Síntese do composto 168.1. O composto 168.1 foi preparado por separação quiral do composto 166.6.

[00826] Síntese do composto 168.2. O composto 168.2 foi preparado usando o protocolo equivalente descrito para a preparação do composto 165.2 (0,05 g, 36,0 %). MS (ES): m/z = 624,5 [M + H]+.

[00827] Síntese do composto I-222. O composto I-222 foi preparado usando o protocolo equivalente descrito para a preparação do composto I-221. MS (ES): m/z 478,7 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,03 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 2H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,35-7,33 (d, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,40-2,37 (d, 1H), 2,03-1,99 (d, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). Exemplo 169. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2.4-dimetil-3- oxopiperazin-2-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-223

[00828] Síntese do composto 169.1. A uma solução de 169.1 (5,0 g, 29,23 mmol, 1,0 eq) em MeOH (50 mL), Ácido sulfúrico (1,9 ml) foi adicionado em temperatura ambiente. A reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em solução de NaHCO3 e extraída usando EtOAC. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 169.2 (5,0 g, 92,4 %). MS (ES): m/z 185,4 [M + H] +

[00829] Síntese do composto 169.3. A uma solução de 169.2 (5,0 g, 27,27 mmol, 1,0 eq) em CCl4 (50 mL) foram adicionados AIBN (0,05 g), e NBS (4,85 g, 27,27 mmol, 1,0 eq). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromato- grafia de coluna para proporcionar 169.3 (5,5 g, 77,19 %). MS (ES): m/z = 264,4 [M + H] +.

[00830] Síntese do composto 169.4. A uma solução de 169.3 (5,0 g, 18,93 mmol, 1,0 eq) em EtOH (45 ml), foi adicionado etilenodiamina (6,3 ml, 94,7 mmol, 5,0 eq) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo diluído com água e extraído em EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 169.4 (2,5 g, 62,49 %). MS (ES): m/z 212,5 [M + H] +.

[00831] Síntese do composto 169.5. A uma solução de 169.4 (1,0 g, 4,72 mmol, 1,0 eq) em THF(18 mL), foi adicionado Boc-anidrido (1,0 g, 4,83 mmol, 1,0 eq) a 0 a 10 °C. A reação foi agi tada em temperatura ambiente durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida; resíduo foi diluído com água e extraído em CH2Cl2. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 169.5 (1,0 g, 67,9 %). MS (ES): m/z 312,5 [M + H] +.

[00832] Síntese do composto 169.6. Uma solução de NaH (0,384 g, 9,61 mmol, 2,5 eq) em DMF (12 ml) foi resfriada a 0 °C. O composto 169.5 (1,0 g, 3,84 mmol, 1,0 eq) foi adicionado a 0 °C, e a mistura rea- cional foi agitada durante 30 min. Iodeto de metila (0,8 ml, 11,5 mmol, 3,0 eq) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e a mist ura reacional foi agitada durante 2 horas a 0 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 169.6 (0,68 g, 62,7 %). MS (ES): m/z 312,5 [M + H] +.

[00833] Síntese do composto 169.7. A uma desgaseificada solução de 169.6 (0,572 g, 1,68 mmol, 1,0 eq) em THF (10 mL) foram adicionados Pd2 (dba)3 (0,154 g, 0,17 mmol, 0,1 eq) e 2-(Diciclo- hexilfosfino)bifenila (0,118 g, 0,337 mmol, 0,2 eq) e LHMDS (0,845 g, 5,06 mmol, 3,0 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 169.7 puro (0,280 g, 51,9 %). MS (ES): m/z 321,6 [M + H]+.

[00834] Síntese do composto 169.8. A uma solução de 73.4 em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 169.7 (0,081 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi des- gaseificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 110 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 169.8 puro (0,120 g, 72,33 %). MS (ES): m/z 715,6 [M + H]+.

[00835] Síntese do composto I-223. O composto 169.8 (0,120 g, 0,168 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de NaHCO3, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-223 puro (0,040 g, 51,03 %). MS (ES): m/z 465,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,74 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,67-3,65 (m, 1H), 1,47 (s, 3H). Exemplo 170. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2.4-dimetil- 3-oxopiperazin-2-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-224

[00836] O composto I-224 foi preparado por separação quiral do composto I-223. MS (ES): m/z 465,3 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,73 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38-8,37 (d, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,29-3,14 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 1,46 (s, 3H). Exemplo 171. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2.4-dimetil- 3-oxopiperazin-2-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-225

[00837] O composto I-225 foi preparado por separação quiral do composto I-223. MS (ES): m/z 465,5 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,73 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38-8,37 (d, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,29-3,14 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 1,46 (s, 3H). Exemplo 172. Síntese do composto N-(ciclopropilmetil)-6-((2-(2,6- difluorofenil)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4- il)amino)nicotinamida, I-226

[00838] Síntese do composto 172.1. A uma solução de 79.1 (0,5 g, 3,62 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml) foram adicionados ciclopropil- metanamina (0,31 g, 4,34 mmol, 1,2 eq) e HATU(2,8 g, 7,24 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi resfriada a 0 °C. DIPEA (1,8 ml, 10,86 mmol, 3,0 eq) foi adicionado a 0o C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 172.1 puro (0,220 g, 31,78 %). MS (ES): m/z 192,2 [M + H]+.

[00839] Síntese do composto 172.2. A uma solução de 73.4 (0,150 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (4 ml) foram adicionados 196.1 (0,07 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,120 g, 0,87 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,031 g, 0,069 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,04 g, 0,034 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para obter o 172.2 puro (0,089 g, 43,65 %). MS (ES): m/z 586,6 [M + H]+.

[00840] Síntese do composto I-226. O composto 172.2 (0,089 g, 0,152 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água e basificada com solução de NaHCO3 satd., e o produto foi extraído com EtOAC. A camada orgânica foi combinada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-226 puro (0,045 g, 68,00 %). MS (ES): m/z 436,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,96 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,58-8,56 (m, 1H), 8,18-8,15 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,15-3,12 (t, 2H), 1,03-1,00 (m, 1H), 0,45-0,44 (m, 4H). Exemplo 173. Síntese de 4-((5-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)piridin-2- il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, I-227

[00841] Síntese do composto 173.1. A uma solução de 78.4 (0,350 g, 1,72 mol, 1,0 eq) em DMSO (5 ml) foram adicionados TBAI (0,127 g, 0,34 mmol, 0,2 eq), 1-(terc-butil) piperazina (0,293sg, 2,06 mmol, 1,2 eq), e K2CO3 (0,713 g, 5,17 mmol, 3,0 eq). A mistura reacio- nal foi aquecida em micro-ondas a 120 °C durante 1 h. A mistura rea- cional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 173.1 (0,30 g, 65,8 %). MS (ES): m/z 264,2 [M + H]+.

[00842] Síntese do composto 173.2. A uma solução de 173.1 (0,300 g, 1,13 mmol, 1,0 eq) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,060 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 173.2 cru (0,263 g,98,88 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 235,3[M + H] +.

[00843] Síntese do composto 173.3. A uma solução de 73.4 (0,120 g, 0,279 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 173.2 (0,078 g, 0,33 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,08 g, 0,55 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,032 g, 0,055 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 8 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 173.3 (0,120 g, 68,5 %). MS (ES): m/z 629,7 [M + H]+.

[00844] Síntese do composto I-227. O composto 173.3 (0,12 g, 0,19 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (5 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-227 puro (0,069 g, 75,5 %). MS (ES): m/z 479,4 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,52 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,46-7,45 (d, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,11-7,09 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,01-2,99 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 1,23-1,22 (m, 2H), 1,05 (s,9H). Exemplo 174. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3-hidróxi-3- metilazetidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-228

[00845] Síntese do composto 174.1. À solução de 78.4 (0,150 g, 0,73 mol, 1,0 eq) em DMSO (5 mL) foram adicionados TBAI (0,053 g, 0,14 mmol, 0,2 eq), 3-metilazetidin-3-ol (0,100 g, 0,80 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,302 g, 21,9 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas a 120o C durante 1 h. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 174.1 puro (0,068 g, 43,99 %). MS (ES): m/z 209,2 [M + H]+.

[00846] Síntese do composto 174.2. A uma solução de 174.1 (0,068 g, 0,32 mmol, 1,0 eq) em M eOH(10 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,020 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 174.2 cru (0,040 g, 68,66 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 180.3 [M + H]+.

[00847] Síntese do composto 174.3. A uma solução de 73.4 (0,087 g, 0,20 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 174.2 (0,040 g, 0,22 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,060 g, 0,44 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmos- fera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,020 g, 0,022 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,025 g, 0,044 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 8 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 174.3 (0,089 g, 76,8 %). MS (ES): m/z 573,7 [M + H]+.

[00848] Síntese do composto I-228. O composto 174.3 (0,120 g, 0,191 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em TFA (5 ml) e agitado a 70 °C durante 6 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-228 (0,019 g, 28,92 %). MS (ES): m/z 423,4 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,45 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,07-7,05 (d, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,773,75 (d, 2H), 3,61-3,59 (d, 2H), 1,44 (s, 3H). Exemplo 175. Síntese de 4-((5-(3.3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2- il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona I-229

[00849] Síntese do composto 175.1. A uma solução de 78.4 (0,300 g, 1,477 mmol, 1,0 eq) em DMSO (5 ml) foram adicionados TBAI (0,109 g, 0,259 mmol, 0,2 eq), cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (0,209 g, 1,625 mmol, 1,1 eq), e K2CO3 (0,611 g, 4,433 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi aquecida a 110o C durante 2,5 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água para produzir o produto sólido. O produto sólido foi filtrado, lavado com água e secado e purificado por cromatografia de coluna e HPLC prep. para obter o 175.1 puro (0,065 g, 20,44 %). MS (ES): m/z 215,1 [M + H]+.

[00850] Síntese do composto 175.2. A uma solução de 175.1 (0,065 g, 0,311 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,020 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1,5 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 175.2 puro (0,050 g, 89,38 %), MS (ES): m/z 185,1 [M + H]+.

[00851] Síntese do composto 175.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados o composto 175.2 (0,047 g, 0,255 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,581 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,0232 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,0465 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgâni- cas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para obter o 175.3 puro (0,120 g, 89,21 %). MS (ES): m/z 579,56 [M + H]+.

[00852] Síntese do composto I-229. O composto 175.3 (0,110 g, 0,189 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em TFA (1,5 ml) e agitado a 70 °C durante 7 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas werte combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-229 puro (0,050 g, 61,35 %). MS (ES): m/z 429,38 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,53 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75-7,74 (d, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,32-4,26 (t, 4H). Exemplo 176. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4- metoxifenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I230

[00853] Síntese do composto 176.1. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 4-metoxianilina (0,031 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,063 g, 0,46 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 176.1 puro (0,120 g, 99,09 %). MS (ES): m/z 518,6 [M + H]+.

[00854] Síntese do composto I-220. O composto 176.1 (0,120 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-230 puro (0,055 g, 64,57 %). MS (ES): m/z 368,4 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,76 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,29-7,27 (d, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,99-6,97 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). Exemplo 177. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(morfolina-4- carbonil)-fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I231

[00855] Síntese do composto 177.2. À solução de 177.1 (0,5 g, 3,72 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml) foram adicionados morfolina (0,409 g, 4,74 mmol, 1,3 eq) e HATU (2,8 g, 7,29 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi resfriada a 0 °C. DIPEA (1,8 ml, 32,8 mmol, 3,0 eq) foi adicionado a 0o C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Na conclusão, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram com-binadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para obter o 177.2 puro (0,350 g, 46,54 %). MS (ES): m/z 206,2 [M + H]+.

[00856] Síntese do composto 177.3. A uma solução de 73.4 (0,150 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 177.2 (0,072 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,096 g, 0,70 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,032 g, 0,035 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,04 g, 0,077 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado purificado por cromatogra- fia de coluna para obter o 177.3 puro (0,110 g, 52,60 %). MS (ES): m/z 601,6 [M + H]+.

[00857] Síntese de I-231. O composto 177.3 (0,110 g, 0,183 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-231 puro (0,075 g, 90,9 %). MS (ES): m/z 451,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,16 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,59-3,49 (m,8H). Exemplo 178. Síntese de 4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-isopropilbenzamida, I232

[00858] Síntese do composto 178.1. A uma solução de 177.1 (0,6 g, 4,37 mmol, 1,0 eq) em DMF (6 mL) foram adicionados isopropil amina (0,73 mLl, 8,75 mmol, 2,0 eq) e HATU (2,49 g, 6,55 mmol,1,5 eq). A mistura reacional foi resfriada a 0 °C. DIPEA (1,4 ml, 8,74 mmol, 2,0 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Na conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concen-tradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para obter o 178.1 puro (0,30 g, 38,5 %). MS (ES): m/z 176,2 [M + H]+.

[00859] Síntese do composto 178.2. A uma solução de 76.4 (0,150 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 178.1 (0,092 g, 0,52 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,110 g, 0,86 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando gás argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,042 g, 0,069 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 110 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 178.2 (0,110 g, 55,18 %). MS (ES): m/z 573,6 [M + H]+.

[00860] Síntese do composto I-232. O composto 178.2 (0,110 g, 0,183 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-232 (0,025 g, 30,81 %). MS (ES): m/z 423,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,18 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,17-8,15 (d, 1H), 7,88-7,86 (d, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44-7,42 (d, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 1H), 1,16-1,14 (d, 6H). Exemplo 179. Síntese de 4-((5-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)piridin- 2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-233

[00861] Síntese do composto 179.1. À solução de 78.4 (0,3 g, 1,47 mmol, 1,0 eq) em DMSO (3 ml) foi adicionado iodeto de tetrabutil amônio (0,109 g, 0,29 mmol, 0,2 eq), 5-azaespiro[2.4]heptano (0,196 g, 1,47 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,611 g, 4,43 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas a 120 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e con-centradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 179.1 puro (0,080 g, 24,69 %). MS (ES): m/z 219,2 [M + H]+.

[00862] Síntese do composto 179.2. A uma solução de 179.1 (0,080 g, 0,365 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,030 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 214.2 cru (0,053 g, 76,75 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 190,23 [M + H]+.

[00863] Síntese do composto 179.3. A uma solução de 73.4 (0,120 g, 0,278 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 214.2 (0,053 g, 0,278 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,096 g, 0,695 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,025 g, 0,0278 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,032 g, 0,055 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 179.3 puro (0,120 g, 73,82 %). MS (ES): m/z 584,6 [M + H]+.

[00864] Síntese do composto I-233. O composto 179.3 (0,120 g, 0,205 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (5 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-233 puro (0,038 g, 72,11 %). MS (ES): m/z 458,4 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,54 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, H), 7,28-7,24 (t, H), 7,13-7,11 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,05-1,99 (m, 4H), 1,23-1,16 (m, 4H). Exemplo 180. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-234

[00865] Síntese do composto 180.1. A uma solução de 76.4 (0,100 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 5-fluoropiridin-2-amina (e was0,031 g, 0,278 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,079 g, 0,0577 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desga- seificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g,0,0231 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,0462 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi foi agitada a 110 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 180.1 (0,090 g, 76,92 %). MS (ES): m/z 506,49 [M + H]+.

[00866] Síntese do composto I-234. Solução de 180.1 (0,090 g, 0,177 mmol, 1,0 eq) em HBr/HOAc (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, o pH foi ajustado em 7 por adição de solução de NaHCO3. O produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida a 45 °C para proporcionar o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o I-234 (0,030 g, 47,4 %). MS (ES): m/z 356,31 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,79 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35-8,34 (d, 1H), 7,77-7,72 (td, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 4,44 (s, 2H). Exemplo 181. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4- fluorofenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-235

[00867] Síntese do composto 181.1. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 ml) foram adicionados 4-fluoroanilina (0,028 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,063 g, 0,46 mmol, 2 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g,0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,027 g, 0,0464 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 110 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 181.1 (0,091 g, 77,77 %). MS (ES): m/z 505,50 [M + H]+.

[00868] Síntese do composto I-235. Uma solução de 181.1 (0,091 g, 0,18 mmol, 1,0 eq) em HBr/HOAc (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, o pH foi ajustado em 7 por adição de solução de NaHCO3. O produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-235 (0,042 g, 66,45 %). MS (ES): m/z 355,32 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,95 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 4,38 (s, 2H). Exemplo 182. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4- ((trifluorometil)sulfonil)fenil)-amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona, I-236

[00869] Síntese do composto 182.1. A uma solução de 57.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em EtOH (2 ml) foram adicionados 4- ((trifluorometil)sulfonil)anilina (0,052 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) e HCl conc. (quantidade catalítica). A reação foi em seguida aquecida a 70 °C durante 6 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 182.1 puro (0,100 g, 69,59 %). MS (ES): m/z 620,55 [M + H]+.

[00870] Síntese do composto I-236. Solução de 182.1 (0,100 g, 0,161 mmol, 1,0 eq) em HBr/HOAc (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, o pH foi ajustado em 7 por adição de solução de NaHCO3. O produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-236 (0,035 g, 46,17 %). MS (ES): m/z 470,37 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,72 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,288,26 (d, 2H), 8,10-8,07 (d, 2H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,32-7,28 (t, 2H), 4,56 (s, 2H). Exemplo 183. Síntese de N-(6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)acetamida, I237

[00871] Síntese do composto 183.1. A uma solução de 78.4 (0,500 g, 2,46 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foram adicionados Acetamida (0,174 g, 2,95 mmol, 1,0 eq) e Cs2CO3 (1,6 g, 7,38 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob at-mosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,225 g, 0,246 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,284 g, 0,492 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 140 °C em micro-ondas durante 2 horas. Depois da conclu são da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 183.1 puro (0,210 g, 47,06 %). MS (ES): m/z 181,6 [M + H]+.

[00872] Síntese do composto 183.2. Uma solução de 183.1 (0,210 g, 1,160 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,040 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 183.2 cru (0,18 g,99,86 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 151,23 [M + H]+.

[00873] Síntese do composto 184.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 224.2 (0,038 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,079 g, 0,577 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. usando ar- gônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,0231 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,026 g, 0,0462 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 110 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 184.3 (0,090 g, 71,08 %). MS (ES): m/z 546,5 [M + H]+.

[00874] Síntese do composto I-237. O composto 183.3 (0,090 g, 0,165 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-237 (0,015 g, 23,07 %). MS (ES): m/z 396,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 10,08 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,49-8,48 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,18-7,16 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,05 (s, 3H). Exemplo 184. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((6- morfolinopiridin-3-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-238

[00875] Síntese do composto 184.2. À solução de 184.1 (0,5 g, 3,16 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (3 ml) foram adicionados morfolina (0,33 g, 3,79 mmol, 1,2 eq), e Et3N (0,96 g, 9,49 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora . A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o 184.2 (0,65 g, 98,2 %). MS (ES): m/z 209,2 [M + H]+.

[00876] Síntese do composto 184.3. A uma solução de 184.2 (0,650 g, 0,365 mmol, 1,0 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,200 g) sob nitrogênio. Foi purgada com H2 durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 184.3 cru (0,50 g, 89,8 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 179,23 [M + H]+.

[00877] Síntese do composto 184.4. A uma solução de 73.4 (0,11 g, 0,25 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 184.3 (0,045 g, 0,250 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,070 g, 0,500 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando ar- gônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,046 g, 0,05 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,028 g, 0,05 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desga- seificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna para obter o 184.4 puro (0,095 g, 64,87 %). MS (ES): m/z 572,6 [M + H]+.

[00878] Síntese do composto I-238. O composto 184.4 (0,095 g, 0,165 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (5 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd., e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-238 puro (0,043 g, 61,32 %). MS (ES): m/z 422,4 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,66-8,62 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,587,48 (m, 2H), 7,19-7,15 (t, 2H), 6,90-6,88 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H). Exemplo 185. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-metoxipiridin-2- il)amino)-7-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona I-239

[00879] Síntese do composto 185.1. A uma solução de 73.4 (0,200 g, 0,465 mmol, 1,0 eq) em THF (6 mL) foi adicionado NaH (0,0170 g, 0,697 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. A reação foi agitada durante 30 minutos. Iodeto de metila (0,0726 g, 0,511 mmol, 1,1 eq) foi adicionado à mistura reacional, e foi permitida agitar durante 1,5 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água gelada. O produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 185.1 (0,080 g, 38,74 %). MS (ES): m/z 444,86 [M + H]+.

[00880] Síntese do composto 185.2. A uma solução de 185.1 (0,080 g, 0,180 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 ml) foram adicionados 5-metoxipiridin-2-amina (0,026 g, 0,216 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,049 g, 0,36 mmol, 2 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min.usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,0164 g,0,018 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,0208 g, 0,0360 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 3,5 horas. Depois da conclusão da reação , a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 185.2 (0,064 g, 66,83 %). MS (ES): m/z 532,55 [M + H]+.

[00881] Síntese do composto I-239. Uma solução de 185.2 (0,064 g, 0,120 mmol, 1,0 eq) em HBr/HOAc (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, o pH foi ajustado em 7 por adição de solução de NaHCO3. O produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer I-239 (0,038 g, 82,7 %). MS (ES): m/z 382,37 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,58 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08-8,07 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,46-7,43 (dd, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,17 (d, 1H), 4,65-4,60 (q, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). Exemplo 186. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5- metoxipiridin-2-il)amino)-7-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-240

[00882] O composto I-240 foi preparado por separação quiral do composto I-239. MS (ES): m/z 382,37 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,65 (s, 1H), 8,12-8,11 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 4,85-4,79 (q, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) Exemplo 187. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5- metoxipiridin-2-il)amino)-7-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-241

[00883] O composto I-241 foi preparado por separação quiral de I239. MS (ES): m/z 382,37 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,67 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 4,87-4,82 (q, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). Exemplo 188. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-isopropil-2- oxopiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-242

[00884] Síntese do composto 188.1. A uma solução de 78.4 (1,0 g, 4,92 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (15 ml) foram adicionados terc- butil 3-oxopiperazina-1-carboxilato (1,18 g, 5,91 mmol, 1,2 eq) e Cs2CO3 (3,2 g, 9,85 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseifi- cada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,450 g, 0,492 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,560 g, 0,985 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C em durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 188.1 puro (0,760 g, 47,86 %). MS (ES): m/z 323,6 [M + H]+.

[00885] Síntese do composto 188.2. Uma solução de 188.1 (0,760 g, 2,32 mmol, 1,0 eq) em ácido HCl em dioxano (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, neutralizada com NaHCO3, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o 188.2 cru (0,51 g, 98,6 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 223,23 [M + H]+.

[00886] Síntese do composto 188.3. A uma solução de 188.3 (0,210 g, 0,945 mmol, 1,0 eq) em Acetona (2 mL) e MeOH (4 mL) foi adicionado Ácido acético (0,1 mL). A reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. NaCNBH3 (0,119 g, 1,89 mmol, 2,0 eq) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtAOc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 188.3 (0,105 g, 42,0 %). MS (ES): m/z 265,5 [M + H]+.

[00887] Síntese do composto 188.4. A uma solução de 188.4 (0,105 g, 0,378 mmol, 1,0 eq) em MeOH (6 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,025 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 188.4 cru (0,08 g,85,94 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 235,23 [M + H]+.

[00888] Síntese do composto 188.5. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados 188.4. (0,059 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,0231 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,0462 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 110 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas or-gânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 188.5 (0,090 g, 61,68 %). MS (ES): m/z 629,6 [M + H]+.

[00889] Síntese do composto I-242. O composto 188.5 (0,090 g, 0,111 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em Hbr/HOAc (5 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-242 (0,038 g, 55,5 %). MS (ES): m/z 480.5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,81 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33-8,32 (d, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,65-3,63 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,81-2,74 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 1H), 1,03-1,01 (d, 6H). Exemplo 189. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(4- isopropilpiperazina-1-carbo-nil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-243

[00890] Síntese do composto 189.2. A uma solução de 1- isopropilpiperazina (0,35 g, 2,7 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (5 ml) foi adi- cionado carbonato de potássio (1,12 g, 8,1 mmol, 3,0 eq). O composto 189.1 (0,5 g, 2,7 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (5 ml) foi adicionado gota a gota à mistura reacional. A mistura reacional foi em seguida agitada a 60 °C durante 6 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 189.2 (0,460 g, 61,56 %). MS (ES): m/z 277,32 [M + H]+.

[00891] Síntese do composto 189.3. A uma solução de 189.2 (0,460 g, 1,66 mmol, 1,0 eq) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,18 g) sob nitrogênio. Foi purgada com gás H2 durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o cru 189.3 (0,35 g, 85,3 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 247,34 [M + H]+.

[00892] Síntese do composto 189.4. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (4 mL) foram adicionados 189.3 (0,063 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). A reação foi desgaseificada durante 10 minutos usando argô- nio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,0231 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez des- gaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 189.4 (0,09 g, 60,4 %). MS (ES): m/z 641,72 [M + H]+.

[00893] Síntese do composto I-243. O composto 189.4 (0,09 g, 0,14 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, lavada com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer I-243 (0,055 g, 79,8 %). MS (ES): m/z 491,5 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,16 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,42 (s, 4H), 7,24-7,20 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,52-3,44 (m, 4H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,51-2,50 (m, 4H), 0,97-0,95 (d, 6H). Exemplo 190. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3- metilmorfolino)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-244

[00894] Síntese do composto 190.1. A uma solução de 78.4 (0,2 g, 0,985 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 3- metilmorfolina (0,119 g, 1,182 mmol, 1,2 eq) e Cs2CO3 (0,960 g, 2,955 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,090 g, 0,098 mmol, 0,1 eq) e 2-Dicilco-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenila (0,113 g, 0,197 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez des- gaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 90 °C durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 190.1 (0,127 g, 57,74 %). MS (ES): m/z 223,23 [M + H]+.

[00895] Síntese do composto 190.2. A uma solução de 190.1 (0,127 g, 0,569 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,100 g) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi purgada com gás H2 durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 190.2 cru (0,08 g,72,8 %), que foi usado como tal na próxima etapa, MS (ES): m/z 193,25 [M + H]+.

[00896] Síntese do composto 190.3. A uma solução de 73.4 (0,150 g, 0,348 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 mL) foram adicionados 190.2 (0,067 g, 0,348 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,144 g, 1,046 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,04 g, 0,069 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 90 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 190.3 puro (0,12 g, 58,7 %). MS (ES): m/z 587,63 [M + H]+.

[00897] Síntese do composto I-244. O composto 190.3 (0,120 g, 0,204 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (5 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd. e extraí- da com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purifi-cado por cromatografia de coluna para fornecer o composto I-244 (0,066 g, 73,9 %). MS (ES): m/z 437,35 [M + H]+ , 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,53 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33-8,32 (d, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,13-7,10 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,18-2,99 (m, 2H), 0,96-0,95 (d, 3H). Exemplo 191. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3- metilmorfolino)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-245

[00898] O composto I-245 foi preparado por separação quiral do composto I-244. MS (ES): m/z 437,35 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,53 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,99-7,98 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,28-7,23 (t, 2H), 7,13-7,10 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,15-2,96 (m, 2H), 0,96-0,94 (d, 3H) Exemplo 192. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3- metilmorfolino)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-246

[00899] O composto I-246 foi preparado por separação quiral do composto I-244. MS (ES): m/z 437,35 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,53 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,99-7,98 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,13-7,10 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,71-3,55 (m, 2H), 3,18-2,97 (m, 2H), 0,96-0,95 (d, 3H). Exemplo 193. Síntese de 4-((5-(4-(2.2-difluoroetil)piperazin-1- il)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-247

[00900] Síntese do composto 193.2. A uma solução de 2,2- difluoroetanol (0,407 ml, 6,437 mmol, 1,19 eq.) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados Et3N anidroso (1,33 ml, 9,610 mmol, 1,79 eq.) e anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (1,26 ml, 7,516 mmol, 1,40 eq.) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Uma solução de 193.1 (1,0 g, 5,37 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o 193.2 (0,39 g, 29,02 %). MS (ES): m/z 250,29 [M + H]+.

[00901] Síntese do composto 193.3. Solução de 193.2 (0,39 g, 1,558 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano em HCl (5 ml,4M) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi coletado como sal de HCl. O produto foi triturado com dietil éter para obter o 193.3 puro (0,208 g, 88,89 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 150,17 [M + H]+.

[00902] Síntese do composto 193.4. A uma solução de 78.4 (0,25 g, 1,231 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados 193.3 (0,203 g, 1,354 mol, 1,1 eq) e Cs2CO3 (0,8 g, 2,463 mmol, 2,0 eq). A mistura foi desgaseificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,112 g, 0,123 mmol, 0,1 eq) e dicilco-hexilfosfino-2'- (N,N-dimetilamino)-bifenila (0,096 g, 0,246 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mi stu- ra foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o 193.4 (0,198 g, 59,05 %). MS (ES): m/z 272,26 [M + H]+.

[00903] Síntese do composto 193.5. A uma solução de 193.4 (0,198 g, 0,727 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,08 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 193.5 cru (0,144 g, 81,73 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 242,27 [M + H]+.

[00904] Síntese do composto 193.6. A uma solução de 73.4 (0,125 g, 0,290 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (4 ml) foram adicionados 193.5 (0,077 g, 0,319 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,1 g, 0,726 mmol, 2,5 eq). A mistura foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,026 g, 0,029 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,033 g, 0,058 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez des- gaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 193.6 (0,120 g, 64,97 %). MS (ES): m/z 635,65 [M + H]+.

[00905] Síntese do composto I-247. O composto 193.6 (0,120 g, 0,188 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-247 (0,070 g, 76,3 %). MS (ES): m/z 486,47 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,52 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,49-7,44 (dd, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,11-7,09 (d, 1H), 6,33-6,04 (dt, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,15-3,11 (t, 4H), 2,82-2,73 (td, 2H), 2,67-2,65 (t, 3H). Exemplo 194. Síntese de 4-(6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona, I-248

[00906] Síntese do composto 194.1. A uma solução de 78.4 (0,6 g, 2,955 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 ml) foi adicionado morfolin-3- ona (0,298 g, 2,955 mmol, 1,0 eq) e Cs2CO3 (1,921 g, 5,911 mmol, 2,0 eq). A mistura foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,270 g, 0,295 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,341 g, 0,591 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 120 °C em durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 194.1 (0,550 g, 83,37 %). MS (ES): m/z 223,19 [M + H]+.

[00907] Síntese do composto 194.2. A uma solução de 194.1 (0,4 g, 1,792 mmol, 1,0 eq) em MeOH (4 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,100 g) sob N2. A reação foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 194.2 cru (0,295 g, 85,2 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 193,21 [M + H]+.

[00908] Síntese do composto 194.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 194.2 (0,044 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,02 g, 0,02 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado para fornecer 194.3 (0,085 g, 62,3 %). MS (ES): m/z 587,58 [M + H]+.

[00909] Síntese do composto I-248. O composto 194.3 (0,085 g, 0,141 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em Hbr/HOAc (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura, basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir I-248 (0,035 g, 55,3 %). MS (ES): m/z 437,41 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,82 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,86-7,83 (dd, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,28-7,25 (t, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,99-3,96 (t, 3H), 3,77-3,74 (t, 2H). Exemplo 195. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3.6-di-hidro-2H- piran-4-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-249

[00910] Síntese do composto 195.2. A uma solução de 195.1 (1,0 g, 3,522 mmol, 1,0 eq) em THF (7 ml) e Et2O (9 ml) foi adicionado n- butil lítio (0,225 g, 3,52 mmol, 1,0 eq.) a -78 °C. A reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. Tetra-hidro-4H-piran-4-ona foi adicionado à mistura reacional a -78 °C, e a mistura reacional foi agita da a mesma temperatura durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna e HPLC preparativa para fornecer o composto 195.2 (0,21 g, 23,1 %). MS (ES): m/z 258,12 [M + H]+.

[00911] Síntese do composto 195.3. O composto 195.2 (0,210 g, 0,813 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em THF (2 mL). A mistura foi desga- seificada sob atmosfera de argônio durante 10 minutos. Pd2 (dba)3 (0,074 g, 0,081 mmol, 0,1 eq) e 2-Bifenilil[bis(2-metil-2-propanil)]fosfina (0,056 g, 0,162 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A reação foi desga- seificada durante 15 minutos, e em seguida LHMDS (2,5 ml) foi adicio-nado. A reação foi agitada a 80 °C durante 4 h. Dep ois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com solução de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 195.3 (0,095 g, 60,12 %), MS (ES): m/z 194,23 [M + H]+.

[00912] Síntese do composto 195.4. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 195.3 (0,04 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,096 g, 0,69 mmol, 3,0 eq). A reação foi desgaseificada durante 10 minutos usando argô- nio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez des- gaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 6 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtAOc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 195.4 (0,05 g, 36,6 %). MS (ES): m/z 588,61 [M + H]+.

[00913] Síntese do composto I-249. O composto 195.4 (0,05 g, 0,084 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em TFA e aquecido a 70 °C durante 1 horas. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada, basifi- cada com NaHCO3 saturado satd., e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna e TLC preparativa para produzir I-249 (0,006 g, 16,8 %). MS (ES): m/z 420,42 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,79 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44-8,43 (d, 1H), 7,90-7,87 (dd, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 3H), 7,19-7,17 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,22-4,21 (d, 2H), 3,82-3,80 (t, 2H), 2,45 (s, 2H). Exemplo 196. Síntese de 3,5-difluoro-4-(4-((5-morfolinopiridin-2- il)amino)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2- il)benzamida, I-250

[00914] Síntese do composto 196.2. N,N-Di-isopropil amina (2,216 ml, 15,814 mmol, 1,1 eq.) foi dissolvido em THF seco (20 ml) e resfriado a -30 °C. n-Butillítio (2,5 M) (6,32 ml,15,8 mmol,1,1 eq.) foi adicionado à mistura, e a reação foi agitada a -30 °C durante 15 minutos. A mistura reacional foi resfriada a -78 °C e 3,5-difl uorobenzonitrila (2,0 g, 14,377 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada a -78 °C durante 45 minutos adicionais. Clo reto de tributilesta- nho (4,28 ml, 15,814 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado à mistura reacional a -78 °C, e foi agitada durante 45 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 196.2 (2,5 g, 40,61 %). MS (ES): m/z 428,15 [M + H]+.

[00915] Síntese do composto 196.3. O composto 78.4 (1,0 g, 4,92 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em morfolina (5 mL). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas a 120 °C durante 3 h. D epois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com solução de NH4Cl, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 196.3 (0,6 g, 58,2 %). MS (ES): m/z 209,20 [M + H]+.

[00916] Síntese do composto 196.4. A uma solução de 196.3 (0,6 g, 2,87 mmol, 1,0 eq) em metanol (15 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,10 g) sob nitrogênio. Foi purgada com gás H2 durante 1,5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 196.4 cru (0,47 g,91,4 %), que foi usado como tal para a próxima etapa, MS (ES): m/z 179,22 [M + H]+.

[00917] Síntese do composto 196.6. A uma solução do composto 196.5 (0,330 g, 0,937 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (4 mL) foram adicionados 196.2 (0,60 g, 1,40 mmol, 1,5 eq) e CuI (0,035 g, 0,187 mmol, 0,2 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd(PPh3)2Cl2 (0,037 g, 0,09 mmol, 0,1 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 120 °C durante 20 minutos em microondas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 196.6 (0,1 g, 23,5 %). MS (ES): m/z 455,85 [M + H]+.

[00918] Síntese do composto 196.7. A uma solução do composto 196.6 (0,075 g, 0,164 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 ml) foram adicionados 196.4 (0,032 g, 0,181 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,134 g, 0,41 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,015 g, 0,01 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,019 g, 0,03 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e a suspensão foi mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 1,5 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 196.7 (0,045 g, 45,69 %). MS (ES): m/z 598,61 [M + H]+.

[00919] Síntese do composto I-250. O composto 196.7 (0,045 g, 0,075 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (0,5 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada a mistura, basificada com NaHCO3 satd., e a mistura extraída com EtAOc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por TLC preparativa e por cromatografia de coluna para fornecer I-250 (0,006 g, 17,1 %). MS (ES): m/z 466,45 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,55 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73-7,71 (d, 2H), 7,49-7,46 (dd, 2H), 7,14-7,12 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,73-3,72 (d, 4H), 3,11-3,08 (t, 4H). Exemplo 197. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-hidroxitetra- hidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-251

[00920] Síntese do composto 197.1. A uma solução de 195.1 (1,0 g, 3,52 mmol, 1,0 eq) em THF (5 mL) e Et2O (6 mL) foi adicionado n- BuLi (0,225 g, 3,522 mmol, 1,0 eq.) a -78 °C. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Tetra-hidro-4H-piran-4-ona (0,35 g, 3,52 mmol,1,0 eq.) foi adicionado à mistura reacional a -78 °C, e a reação foi agitada durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com solução de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por combi flash e HPLC preparativa para fornecer o 197.1 (0,21 g, 23,1 %). MS (ES): m/z 258,12 [M + H]+.

[00921] Síntese do composto 197.2. O composto 197.1 (0,210 g, 0,813 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em THF (2 mL). A mistura reacional foi desgaseificada sob atmosfera de argônio durante 10 minutos. Pd2 (dba)3 (0,074 g, 0,081 mmol, 0,1 eq) e Xphos (0,056 g, 0,162 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada durante 15 minutos, e em seguida LHMDS (2,5 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 4 h. De pois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com solução de NH4Cl, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 197.2 (0,095 g, 60,1 %), MS (ES): m/z 194,23 [M + H]+.

[00922] Síntese do composto I-251. A uma solução de 87.3 (0,200 g, 0,615 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 197.2 (0,12 g, 0,615 mmol, 1,0 eq) e Cs2CO3 (0,6 g, 1,846 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,112 g, 0,123 mmol, 0,2 eq) e X-Phos (0,029 g, 0,061 mmol, 0,1 eq) foram adicionados, e mais uma vez des- gaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o I-251 (0,007 g, 2,6 %). MS (ES): m/z 438,43 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,73 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43-8,42 (d, 1H), 7,88-7,85 (dd, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,16-7,14 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,81-3,67 (m, 4H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,58-1,55 (d, 2H). Exemplo 198. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4.4- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-252

[00923] Síntese do composto 198.1. A uma solução de 83.1 (0,250 g, 1,231 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados cloridrato de 4,4-dimetilpiperidina (0,184 g, 1,231 mmol, 1,0 eq) e terc-butóxido de sódio (0,236 g, 2,46 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacio- nal foi desgaseificada durante 10 min sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,112 g, 0,123 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,096 g, 0,246 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, em seguida mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 198.1 (0,160 g, 55,22 %). MS (ES): m/z 235,29 [M + H]+.

[00924] Síntese do composto 198.2. A uma solução de 198.1 (0,16 g, 0,68 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,01 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com gás H2 durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromato- grafia para obter o 198.2 puro (0,090 g, 64,46 %) MS (ES): m/z 205,31 [M + H]+.

[00925] Síntese do composto 198.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados 198.2 (0,057 g, 0,278 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,579 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicio-nados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia para obter o 198.3 puro (0,09 g, 64,7 %). MS (ES): m/z 599,68 [M + H]+.

[00926] Síntese do composto I-252. O composto 198.3 (0,09 g, 0,15 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd., e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer I-252 (0,03 g, 44,5 %). MS (ES): m/z 449,51 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,49 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03-8,02 (d, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,46-7,43 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,087,06 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,17-3,10 (m, 4H), 1,44-1,41 (t, 4H), 0,94 (s, 6H). Exemplo 199. Síntese de 4-((5-(1,4-oxazepan-4-il)piridin-2- il)amino)-2-(2,6-difluoro-fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, I-253

[00927] Síntese do composto 199.1. A uma solução de 83.1 (0,30 g, 1,477 mmol, 1,0 eq) em DMSO (3 mL) foram adicionados 1,4- oxazepano (0,149 g, 1,48 mmol, 1,0 eq), K2CO3 (0,408 g, 2,955 mmol, 2,0 eq.) e iodeto de tetra n-butil amônio (0,054 g, 0,15 mmol, 0,1 eq.). A reação foi em seguida agitada a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 199.1 puro (0,135 g, 40,92 %). MS (ES): m/z 223,23 [M + H]+.

[00928] Síntese do composto 199.2. A uma solução de 199.1 (0,135 g, 0,60 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash, para obter 199.2 puro (0,105 g, 89,8 %) MS (ES): m/z 193,25 [M + H]+.

[00929] Síntese do composto 199.3. A uma solução de 73.4 (0,10 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (2 ml) foram adicionados 199.2 (0,053 g, 0,278 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,08 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez des- gaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 2 horas. Depois da conclusão, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 199.3 puro (0,07 g, 51,3 %). MS (ES): m/z 587,63 [M + H]+.

[00930] Síntese do composto I-253. O composto 199.3 (0,070 g, 0,119 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-253 puro (0,020 g, 38,4 %). MS (ES): m/z 437,45 [M + H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,41 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90-7,89 (d, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,28-7,23 (dd, 3H), 7,06-7,04 (d, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 6H), 1,89-1,84 (m, 2H). Exemplo 200. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4-((5- morfolinopiridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-254

[00931] Síntese do composto I-254. O composto I-171 (0,02 g, 0,046 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em CH2Cl2, e a reação foi resfriada a 0 °C. Selectrofluor (0,033 g, 0,093 mmol, 2,0 eq. ) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna pa- ra obter o I-254 puro (0,015 g, 71,9 %). MS (ES): m/z 441,41 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,67 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,74-3,71 (t, 4H), 2,99-2,96 (t, 4H). Exemplo 201. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3-metiloxetan- 3-il)fenil)-amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I255

[00932] Síntese do composto 201.1. A uma solução de 73.4 (1,0 g, 2,32 mmol, 1,0 eq) em THF (10 ml) foi adicionado metanotiolato de sódio (0,324 g, 4,64 mmol, 2 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o 201.1 (0,70 g, 68,2 %). MS (ES): m/z 443,47 [M + H]+.

[00933] Síntese do composto 201.2. O composto 201.1 (0,70 g, 1,58 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 201.2 (0,31 g, 67,0 %) MS (ES): m/z 293,29 [M + H]+.

[00934] Síntese do composto 201.3. O composto 201.2 (0,125 g, 0,426 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em CH2Cl2 (4 mL) e resfriado a 0 °C. Ácido m-cloroperoxibenzoico (0,367 g, 2,133 mmol, 5,0 eq.) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O cru foi triturado com dietil éter para obter o 201.3 puro (0,070 g, 6,31 %). MS (ES): m/z 325,29 [M + H]+.

[00935] Síntese do composto I-255. O composto 201.3 (0,07 g, 0,215 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em THF (3 mL) e 4-(3-metiloxetan-3- il)anilina (0,035 g, 0,215 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado à mistura reaci- onal. A reação foi refluxada durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-255 (0,035 g, 39,8 %). MS (ES): m/z 408,41 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,76-7,73 (d, 2H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 4H), 4,79-4,77 (d, 2H), 4,51-4,48 (m, 4H), 1,61 (s, 3H). Exemplo 202. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona I-256

[00936] Síntese do composto 202.1. A uma solução de 83.1 (0,20 g, 0,99 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados 1- isopropilpiperazina (0,151 g, 1,182 mmol, 1,2 eq) e carbonato de césio (0,94 g, 2,96 mmol, 3,0 eq.). A mistura reacional foi desgaseificada du-rante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,09 g, 0,098 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,077 g, 0,197 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 90 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As cama-das orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para obter o 202.1 puro (0,083 g, 33,66 %). MS (ES): m/z 250,30 [M + H]+.

[00937] Síntese do composto 202.2. A uma solução de 202.1 (0,083 g, 0,331 mmol, 1,0 eq) em MeOH (8 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para fornecer o 202.2 (0,052 g, 71,2 %) MS (ES): m/z 220,32 [M + H]+.

[00938] Síntese do composto 202.3. A uma solução de 73.4 (0,090 g, 0,209 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 202.2 (0,039 g, 0,209 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,086 g, 0,627 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,019 g, 0,020 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,024 g, 0,041 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 90 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por cro- matografia para obter o 202.3 puro (0,089 g, 69,31 %). MS (ES): m/z 614,70 [M + H]+.

[00939] Síntese do composto I-256. O composto 202.3 (0,089 g, 0,144 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida emágua e basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-256 puro (0,044 g, 65,4 %). MS (ES): m/z 464,52 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,51 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,46-7,43 (dd, 1H), 7,27-7,22 (t, 2H), 7,10-7,08 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,51 (t, 4H), 1,09-1,07 (d, 6H). Exemplo 203. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(piperidina-1- carbonil)fenil)-amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I257

[00940] Síntese do composto 203.2. A uma solução de 203.1 (1,0 g, 7,28 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (4,14 g, 10,9 mmol, 1,5 eq.). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos. Além disso, piperidina (0,743 g, 8,73 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (2,820 g, 2,183 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados à reação, e a reação foi permitida agitar a mesma temperatura durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 203.2 puro (1,0 g, 67,13 %). MS (ES): m/z 204,27 [M + H]+.

[00941] Síntese do composto 203.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 203.2 (0,047 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,10 g, 0,697 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi em seguida aquecida a 90 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mi stu- ra foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o 203.3 (0,080 g, 57,57 %). MS (ES): m/z 598,65 [M + H]+.

[00942] Síntese do composto I-257. O composto 203.3 (0,080 g, 0,133 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-257 (0,042 g, 70,1 %). MS (ES): m/z 448,47 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,15 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,41 (s, 4H), 7,23-7,19 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,51-3,35 (s, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,50 (s, 4H). Exemplo 204. Síntese de 3-fluoro-2-(4-((5-metoxipiridin-2- il)amino)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2- il)benzonitrila, I-258

[00943] Síntese do composto 204.1. A uma solução de 73.1 (4,0 g, 18,181 mmol, 1,0 eq) em CCl4 (40 ml) foram adicionados NBS (9,71 g, 54,5 mmol, 3,0 eq.) e ácido perbenzoico (0,88 g, 3,64 mmol, 0,1 eq.). A mistura reacional foi agitada a 85 °C duran te 14 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 204.1 puro (1,3 g, 23,9 %). MS (ES): m/z 298,94 [M + H]+.

[00944] Síntese do composto 204.2. A uma solução de 204.1 (1,3 g, 3,661 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado N-óxido de N-metil morfolina (0,86 g, 7,32 mmol, 2,0 eq.). A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 204.2 puro (0,85 g, 100 %). MS (ES): m/z 234,3 [M + H]+.

[00945] Síntese do composto 204.3. A uma solução de 204.2 (0,85 g, 2,920 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (10 ml) foram adicionados 2,4- dimetóxi benzil amina (0,487 g, 2,92 mmol, 1,0 eq.) e NaBH(OAc)3 (1,86 g, 8,76 mmol, 3,0 eq.). A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 hr. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e foi extinguida com NaHCO3 satd.. O composto foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 204.3 (0,7 g,54,6 %). MS (ES): m/z 353,20[M + H]+.

[00946] Síntese do composto 204.4. O composto 204.3 (0,7 g, 1,98 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com NaHCO3 satd., e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 204.4 puro (0,45 g, 77,78 %). MS (ES): m/z 291,93 [M + H]+.

[00947] Síntese do composto 204.5. A uma solução de 204.4 (0,230 g, 0,784 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (4 ml) foi adicionado 3- fluoro-2-(tributilestanil)benzonitrila (0,354 g, 0,863 mmol, 1,1 eq) e io- deto de cobre (0,029 g, 0,156 mmol, 0,2 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 20 min. sob atmosfera de argônio, em seguida PdCl2 (PPh3)2 (0,055 g, 0,078 mmol, 0,1 eq) foi adicionado, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi em seguida aquecida em micro-ondas durante 20 minutos. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por HPLC prep. para obter o 204.5 puro (0,05 g, 19,1 %). MS (ES): m/z 332,13 [M + H]+.

[00948] Síntese do composto I-258. A uma solução de 204.5 (0,050 g, 0,151 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 5-metoxipiridin-2-amina (0,022 g, 0,181 mmol, 1,2 eq) e fosfato de potássio (0,096 g, 0,453 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgasei- ficada durante 10 min sob atmosfera de argônio, em seguida pré- catalisador (0,022 g, 0,030 mmol, 0,2 eq) foi adicionado, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 90 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna e HPLC preparativa para fornecer o I-258 (0,006, 10,6 %). MS (ES): m/z 375,36 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,65 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,08-8,07 (d, 1H), 7,89-7,87 (dd, 1H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,47-7,44 (dd, 1H), 7,23-7,21 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (s, 2H), 1,50 (s, 4H). Exemplo 205. Síntese de 4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N,N-dietilbenzamida, I259

[00949] Síntese do composto 205.1. A uma solução de 203.1 (1,0 g, 7,246 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (4,13 g, 10,86 mmol, 1,5 eq.). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos. Além disso, dietil amina (0,795 g, 10,86 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (2,804 g, 21,73 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a reação foi agitada durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 1.1 puro (1,0 g, 71,33 %). MS (ES): m/z 192,26 [M + H]+.

[00950] Síntese do composto 205.2. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 205.1 (0,053 g, 0,28 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. usando argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 205.2 (0,072 g, 52,9 %). MS (ES): m/z 586,64 [M + H]+.

[00951] Síntese do composto I-259. O composto 205.2 (0,072 g, 0,122 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer I-259 (0,025 g, 46,7 %). MS (ES): m/z 436,46 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,14 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,567,51 (m, 1H), 7,42-7,36 (dd, 4H), 7,23-7,19 (t, 3H), 7,17 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 1,10 (s, 6H). Exemplo 206. Síntese de 5-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-etilpicolinamida, I-260

[00952] Síntese do composto 206.2. A solução de 206.1 (4,0 g, 33,61 mmol, 1,0 eq) em H2SO4 concentrado (20 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 h. Além disso, água (20 ml) foi ad icionada à mistura reacional, e foi aquecida a 100 °C durante 2 h. Dep ois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água gelada, e o produto foi filtrado para obter o 206.2 puro (3,0 g, 64,68 %). MS (ES): m/z 138,13 [M + H]+.

[00953] Síntese do composto 206.3. A uma solução de ácido 5- aminopicolínico (1,0 g, 7,246 mmol, 1,0 eq) em DMF 10 ml) foi adicio-nado HATU (4,13 g, 10,86 mmol, 1,5 eq.). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos. Além disso, etil amina (0,391 g, 8,69 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (2,804 g, 21,73 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a reação foi agitada durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 206.3 (0,650 g, 54,35 %). MS (ES): m/z 165,20 [M + H]+.

[00954] Síntese do composto 206.4. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 206.3 (0,042 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,581 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmos- fera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura reacio- nal foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer o 206.4 (0,091 g, 70,1 %). MS (ES): m/z 559,57 [M + H]+.

[00955] Síntese do composto I-260. O composto 206.4 (0,091 g, 0,211 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-260 (0,05 g, 75,1 %). MS (ES): m/z 409,40 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,758,72 (t, 1H), 8,66-8,65 (d, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,32-3,27 (dd, 2H), 1,13-1,09 (t, 3H). Exemplo 207. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-((2R,6S)-2.6- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-261

[00956] Síntese do composto 207.2. A solução de 207.1 (6,0 g, 53,51 mmol, 1,0 eq) em H2SO4 concentrado (60 ml) foi resfriada a 0 °C (A). Além disso, em outro frasco de peróxido de hidrogênio (13 ml) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado a 0 °C (B). Além disso, a solução (A) foi adicionada gota a gota à solução (B) a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água gelada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e evaporadas para obter o composto puro 207.2 (3,0 g, 39,45 %). MS (ES): m/z 142,09 [M + H]+.

[00957] Síntese do composto 207.3. A uma solução do composto 207.2 (3,0 g, 21,12 mmol, 1,0 eq) em DMSO (50 ml) foram adicionados (2R,6S)-2,6-dimetilpiperidina (4,77 g, 42,25 mmol, 2,0 eq.) e DIPEA (27,2 g, 0,211 mmol, 10,0 eq.). A reação foi aquecida a 100 °C durante 48 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram com-binadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 207.3 puro (0, 400 g, 8,05 %). MS (ES): m/z 235,29 [M + H]+.

[00958] Síntese do composto 207.4. A uma solução de 207.3 (0,4 g, 1,700 mmol, 1,0 eq) em MeOH (8 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromato- grafia flash para obter o 207.4 puro (0,172 g, 49,28 %) MS (ES): m/z 205,31 [M + H]+.

[00959] Síntese do composto 207.5. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 207.4 (0,057 g, 0,279 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 207.5 puro (0,090 g, 64,66 %). MS (ES): m/z 599,68 [M + H]+.

[00960] Síntese do composto I-261. O composto 207.5 (0,090 g, 0,150 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o para obter o I-261 puro (0,045 g, 66,7 %). MS (ES): m/z 449,51 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,70 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,28-7,24 (t, 2H). Exemplo 208. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-(3.3.3- trifluoropropil)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-262

[00961] Síntese do composto 208.2. A solução de N-boc piperazi- na (1,0 g, 5,375 mmol, 2,0 eq) em THF (5 ml) e metanol (3 ml) foi resfriada a 0 °C. Uma solução de 3,3,3-trifluoropropan al (0,301 g, 2,687 mmol, 1,0 eq.) em THF (2 ml) foi adicionada à mistura reacional a 0 °C. À mistura reacional, ácido acético (0,16 ml, 2, 687 mmol, 1,0 eq.) e NaCNBH3 (0,17 g, 2,687 mmol, 1,0 eq.) foram adicionados a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 e solução de salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer 208.2 (0,4 g, 26,39 %). MS (ES): m/z 282,31 [M + H]+.

[00962] Síntese do composto 208.3. Uma solução do composto 208.2 (0,4 g, 1,418 mmol, 1,0 eq.) em Dioxano HCl (13 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 e solução de salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para obter o 208.3 puro (0,306 g, 100 %). MS (ES): m/z 218,59 [M + H]+.

[00963] Síntese do composto 208.4. A uma solução de 5-bromo-2- nitropiridina (0,3 g, 1,477 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 208.3 (0,320 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.) e butóxido terciário de potássio (0,354 g, 3,694 mmol, 2,5 eq.). A mistura reacional foi desgaseificada sob atmosfera de argônio durante 10 minutos. Pd2 (dba)3 (0,135 g, 0,147 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,116 g, 0,295 mmol, 0,2 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada durante 15 minutos e também foi aquecida a 110 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 208.4 (0,2 g, 44,48 %), MS (ES): m/z 304,27 [M + H]+.

[00964] Síntese do composto 208.5. A uma solução de 208.4 (0,2 g, 0,657 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,020 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromato- grafia flash para fornecer o 208.5 (0,162 g, 100 %) MS (ES): m/z 247,27 [M + H]+.

[00965] Síntese do composto 208.6. A uma solução de 73.4 (0,12 g, 0,279 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (4 ml) foram adicionados 208.5 (0,084 g, 0,306 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,032 g, 0,055 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 120 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 208.6 (0,120 g, 64,43 %), MS (ES): m/z 668,67 [M + H]+.

[00966] Síntese do composto I-262. O composto 108.6 (0,120 g, 0,179 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-262 (0,075 g, 80.6 %). MS (ES): m/z 518,49 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,51 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03-8,02 (d, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,48-7,45 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,11-7,08 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,12-3,10 (m, 4H), 3,54-3,51 (m, 6H). Exemplo 209. Síntese do composto 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5- ((3R,5R)-3.5-dimetilmorfolino)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona I-263 9

[00967] Síntese do composto 209.2. A uma solução de 209.1 (10,0 g, 133,33 mmol, 1,0 eq) em MeOH (100 ml) foram adicionados 1- hidroxipropan-2-ona (11,85 g, 16 mmol, 1,2 eq.) e PtO2 (0,1 g). A reação foi agitada sob hidrogênio durante 24 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para obter o 209.2 puro (7,0 g,39,48 %), MS (ES): m/z 133,19 [M + H]+.

[00968] Síntese do composto 209.3. A solução de 209.2 (7,0 g, 52,556 mmol, 1,0 eq) em H2SO4 concentrado (75 mL) foi aquecida a 180 °C durante 6 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com KOH e filtrada em celite e lavada com água. O filtrado combinado foi destilado, o destilado foi acidificado com HCl a 6 N, e água foi removida sob pressão reduzida para obter 209.3 (1,8 g, 29,74 %) MS (ES): m/z 151,15 [M + H]+.

[00969] Síntese do composto 209.4. A uma solução de 209.3 (1,8 g, 15,65 mmol, 1,0 eq) em água foram adicionados NaOH (1,37 g, 34,4 mmol, 2,2 eq.) e anidrido de BOC (3,75 g, 17,21 mmol, 1,1 eq.) gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o qual foi purificado por cromatografia flash para obter o 209.4 puro (0,81 g, 31,6 %) MS (ES): m/z 215,29 [M + H]+.

[00970] Síntese do composto 209.6 A solução de 209.4 (0,81 g, 3,7 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano HCl (2 ml) foi agitada a 0 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 209.6 (0,600 g, 95 %) MS (ES): m/z 151,68 [M + H]+.

[00971] Síntese do composto 209.7. A uma solução de 209.6 (0,600 g, 3,95 mmol, 1,0 eq) em DMSO (2 mL) foram adicionados 5- fluoro-2-nitropiridina (0,561 g, 3,95 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (5,10 g, 39,55 mmol, 10,0 eq.). A reação foi aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 209.7 (0,055 g, 10 %) MS (ES): m/z 237,26 [M + H]+.

[00972] Síntese do composto 209.8. A uma solução de 209.7 (0,055 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado de metanol lavado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 209.7 puro (0,04 g, 83,2 %) MS (ES): m/z 207,28 [M + H]+.

[00973] Síntese do composto 209.9. A uma solução de 73.4 (0,075 g, 0,174 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 1.6 (0,036 g, 0,174 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,072 g, 0,522 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob argô- nio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,015 g, 0,017 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,020 g, 0,034 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez des- gaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida agitada a 90 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para obter o 209.9 puro (0,060 g, 57,29 %). MS (ES): m/z 601,65 [M + H]+.

[00974] Síntese do composto I-263. O composto 209.9 (0,060 g, 0,099 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi combinada, secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para obter o I-263 puro (0,030 g, 66,6 %). MS (ES): m/z 451,48 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06-8,05 (d, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,50-7,47 (dd, 1H), 7,28-7,14 (t, 2H), 7,14-7,12 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,82-3,79 (dd, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 2H), 0,83-0,82 (d, 6H). Exemplo 210. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-((3S,5S)-3.5- dimetil-morfolino)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-264 2

[00975] O composto I-264 foi preparado a partir do composto 210.1 usando a sequência sintética exata como descrito no Exemplo 209. (0,02 g, 76,2 %). MS (ES): m/z 451,48 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,68 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,607,56 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,16-7,14 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,82-3,80 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 0,84-0,83 (d, 6H). Exemplo 211. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-((2R,6R)-2.6- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-265

[00976] Síntese do composto 211.2. A uma solução de 211.1 (20,0 g, 128,04 mmol, 1,0 eq) em THF (250 mL) foi adicionado n-butil lítio (18,04 g, 0,281 mmol, 2,2 eq) a 0 °C. A reaçã o foi agitada a 0 °C durante 1 h. HMPT (50,47 g, 0,281 mmol, 2,2 eq) foi adicionado à mistura reacional a -78 °C, e a reação foi permitida a gitar a -78 °C durante 1 h. Além disso, óxido de S-(-)-propileno (15,24 g, 0,262 mmol, 2,05 eq) dissolvido em THF (50 mL) foi adicionado à mistura reacional a -78 °C, e a reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 72 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi extinguida com solução de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 211.2 (15,2 g, 43,59 %), MS (ES): m/z 272,36 [M + H]+.

[00977] Síntese do composto 211.3. A solução de 211.2 (15,2 g, 55,80 mmol, 1,0 eq) em piridina (95 mL) foi resfriada a 0 °C. Cloreto de p-tolueno sulfonila (23,4 g, 0,122 mmol, 2,2 eq) dissolvido em piridina (95 mL) a 0 °C foi adicionado à mistura reacional a mesma temperatura. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em dietil éter, os precipitados sólidos foram filtrados através de celite, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 211.3 puro (18,2 g, 56,16 %), MS (ES): m/z 580.73 [M + H]+.

[00978] Síntese do composto 211.4. Uma solução de 211.3 (18,2 g, 31,33 mmol, 1,0 eq) em benzil amina (150 mL) foi refluxada durante 4 h. Depois da conclusão da reação, benzil amina foi removida sob pressão reduzida, e a mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 211.4 (8,0 g, 74,3 %), MS (ES): m/z 343,48 [M + H]+.

[00979] Síntese do composto 211.5. Solução de 211.4 (8,0 g, 23,3 mmol, 1,0 eq) em metanol foi refluxada durante 15 minutos. Amálgama de mercúrio de sódio (10,0 g) foi adicionado em porções à mistura re- acional durante 2 horas, e a mistura reacional foi permitida refluxar du-rante 12 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 211.5 (3,9 g, 82,35 %) MS (ES): m/z 203,33 [M + H]+.

[00980] Síntese do composto 211.6. Uma solução de 211.5 (3,9 g, 19,18 mmol, 1,0 eq) em metanol foi adicionada à PdOH (1,2 g) (suspenso em metanol). A reação foi purgada com hidrogênio durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite e HCl em metanol (20 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por meio de trituração para fornecer o 211.6 (2,12 g, 73,85 %), MS (ES): m/z 149,7 [M + H]+.

[00981] Síntese do composto 211.7. A uma solução do composto 5-fluoro-2-nitropiridina (0,600 g, 4,008 mmol, 1,0 eq) em dimetil sulfó- xido (10 mL) foram adicionados 211.6 (0,569 g, 4,008 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,52 g, 4,0 mmol, 10,0 eq). A reação foi aquecida a 100 °C durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por meio de cromatografia flash para fornecer 211.7. (0,140 g, 14,09 %), MS (ES): m/z 235,29 [M + H]+.

[00982] Síntese do composto 211.8. Uma solução de 211.7 (0,140 g, 0,595 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionada à Pd/C a 10 % (0,010 g, suspenso em Metanol) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi purgada com H2 durante 1 hr. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para obter o 211.8 puro (0,100 g, 81,86 %), MS (ES): m/z 205,31 [M + H]+.

[00983] Síntese do composto 211.9. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 211.8 (0,047 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mi stu- ra foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por combi flash, para fornecer o 211.9 (0,090 g, 64,66 %). MS (ES): m/z 599,68 [M + H]+.

[00984] Síntese do composto I-265. O composto 211.9 (0,090 g, 0,150 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (33 %, 3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água e basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por meio de cromatografia flash para fornecer o I-265 (0,019 g, 28,16 %). MS (ES): m/z 449,51 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,567,50 (m, 2H), 7,17-7,13 (t, 2H), 7,07-7,04 (d, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 1H), 0,96-0,90 (d, 6H). Exemplo 212. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-hidróxi-3,3- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-266

[00985] Síntese do composto 212.1. A uma solução de 83.1 (0,3 g, 1,477 mmol, 1,0 eq) em DMSO (5 ml) foi adicionado 3,3- dimetilpiperidin-4-ol (0,190 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (0,611 g, 4,433 mmol, 3,0 eq.) e iodeto de tetra n-butil amônio (0,054 g, 0,147 mmol, 0,1 eq.). A reação foi agitada a 120 °C duran te 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 212.1 (0,220 g,59,24 %), MS (ES): m/z 251,29 [M + H]+.

[00986] Síntese do composto 212.2. A uma solução de 212.1 (0,220 g, 0,875 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para obter o 212.2 puro (0,180 g, 92,90 %) MS (ES): m/z 221,30 [M + H]+.

[00987] Síntese do composto 212.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 212.2 (0,051 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi combinada e secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 212.3 (0,090 g, 62,98 %). MS (ES): m/z 615,68 [M + H]+.

[00988] Síntese do composto I-266. O composto 212.3 (0,080 g, 0,129 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em ácido trifluoro acético (3 mL) e agitado a 60 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, ácido trifluoro acético foi removido sob pressão reduzida e também MeOH (8 mL) e carbonato de potássio (0,1 g) foram adicionados. A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Metanol foi removido sob pressão reduzida e água foi adicionada à mistura reaci- onal. O produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por meio de cromatografia flash para fornecer o I-266 (0,035 g, 57,86 %). MS (ES): m/z 465,50 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,48 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00-7,99 (d, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,43-7,40 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,07-7,04 (d, 1H), 4,61-4,60 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,44-3,31 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,64-1,59 (m, 1H). Exemplo 213. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-hidróxi- 3,3-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-267

[00989] O composto I-267 foi preparado por separação quiral do composto I-266. MS (ES): m/z 465,50 [M + H] +; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,48 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00-7,99 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,43-7,40 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,06-7,04 (d, 1H), 4,60-4,59 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,44-3,15 (m, 3H), 2,78-2,73 (m, 1H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,25 (m 1H), 0,92 e 0,90 (s, 6H). Exemplo 214. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-hidróxi- 3,3-dimetil-piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-268

[00990] O composto I-268 foi preparado por separação quiral do composto I-266. MS (ES): m/z 465,50 [M + H] +; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): δ 9,48 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00-7,99 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,43-7,40 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,07-7,04 (d, 1H), 4,61-4,60 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,44-3,15 (m, 3H), 2,76-2,75 (m, 1H), 1,70-1,69 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,92 e 0,90 (s, 6H). Exemplo 215. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3- hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-269

[00991] Síntese do composto 215.1 . A uma solução de 83.1 (0,3 g, 1,477 mmol, 1,0 eq) em DMSO (5 ml) foram adicionados piperidin-3- ol (0,149 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (0,509 g, 3,694 mmol, 2,5 eq.) e iodeto de tetra n-butil amônio (0,054 g, 0,147 mmol, 0,1 eq.). A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 3 hora s. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por meio de cromatografia flash para fornecer o 215.1 (0,23 g, 69,7 %), MS (ES): m/z 223,23 [M + H]+.

[00992] Síntese do composto 215.2. A uma solução de 215.1 (0,230 g, 1,030 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter 215.2 puro (0,190 g, 95,43 %) MS (ES): m/z 193,25 [M + H]+.

[00993] Síntese do composto 215.3. A uma solução de 73.4 (0,250 g, 0,581 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 215.2 (0,112 g, 0,581 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,240 g, 1,744 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,067 g, 0,116 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromato- grafia flash para fornecer o 215.3 (0,180 g, 52,79 %). MS (ES): m/z 587,63[M + H]+.

[00994] Síntese do composto I-269. O composto 215.3 (0,160 g, 0,272 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em ácido trifluoro acético (3 ml) e agitado a 60 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, ácido trifluoro acético foi removido sob pressão reduzida e solução de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura reacional. O produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. Metanol (8 mL) e carbonato de potássio (0,1 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Metanol foi removido sob pressão reduzida e água foi adicionada à mistura reacional. O produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi combinada, secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer o I-269 (0,070 g, 58,77 %). MS (ES): m/z 437,45 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,99-7,98 (d, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,43-7,40 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,097,06 (d, 1H), 4,83-4,82 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,61-3,33 (m, 3H), 2,692,54 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 1H). Exemplo 216. Síntese de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3- hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-270

[00995] O composto I-270 foi preparado por separação quiral do composto I-269. MS (ES): m/z 437,45 [M + H] +; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,50 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,607,56 (m, 1H), 7,48-7,45 (dd, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,12-7,10 (d, 1H), 4,42 (s, 3H), 3,63-3,59 (s, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,45-3,42 (s, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,54-1,51 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 1H).

[00996] Exemplo 217. Síntese de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5- (3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-271

[00997] O composto I-271 foi preparado por separação quiral do composto I-269. MS (ES): m/z 437,45 [M + H] +; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,49 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,99-7,98 (d, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,43-7,40 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,08-7,06 (d, 1H), 4,81-4,80 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,60-3,30 (m, 3H), 2,69-2,64 (m, 1H), 1,85-1,84 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H). Exemplo 218. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2.2-dimetil-5- oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-272

[00998] Síntese do composto 218.2. A uma solução de cloreto de níquel (2,291 g, 11,428 mmol, 2,0 eq.) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (0,717 g, 11,428 mmol, 2,0 eq.), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Metil 4-metil-4- nitropentanoato (1,0 g, 5,714 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado gota a gota à mistura reacional acima, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e água foi adicionada à mistura reaci- onal. O produto foi extraído com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para produzir 218.2 (0,250 g, 38,70 %), MS (ES): m/z 113,16 [M + H]+.

[00999] Síntese do composto 218.3. A uma solução de 83.1 (0,3 g, 1,477 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 mL) foram adicionados 218.2 (0,17, 1,48 mmol, 1,0 eq.) e Cs2CO3 (1,445 g, 4,433 mmol, 3,0 eq.). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,135 g, 0,147 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,170 g, 0,295 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 218.3 (0,200 g, 57,53 %). MS (ES): m/z 235,24 [M + H]+.

[001000] Síntese do composto 218.4. A uma solução de 218.3 (0,200 g, 0,850 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com gás hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para obter o 218.4 puro (0,150 g, 85,9 %) MS (ES): m/z 205,26 [M + H]+.

[001001] Síntese do composto 218.5. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 218.4 (0,047 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 218.5 (0,055 g, 32,39 %). MS (ES): m/z 598,65 [M + H]+.

[001002] Síntese do composto I-272. O composto 218.5 (0,055 g, 0,091 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-272 puro (0,020 g, 48,43 %). MS (ES): m/z 449,46 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,87 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,27 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,19 (s 6H). Exemplo 219.Síntese de 4-(6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)-2.2- dimetilmorfolin-3-ona, I-273

[001003] Síntese do composto 219.2. A uma solução de 219.1 (25,0 g, 409 mmol, 1,0 eq) em MeOH (250 mL) foram adicionados benzaldeído (43,43 g, 409 mmol, 1,0 eq) e NaBH4 (7,77 g, 204 mmol, 0,5 eq) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 219.2 (49,0 g, 79,2 %). MS (ES): m/z 151,21 [M + H]+.

[001004] Síntese do composto 219.3. A uma solução de 219.2 (49,0 g, 324 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionado Et3N (49,1 g, 486 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C. A reação foi permitida agitar a 0 °C durante 15 minutos. Brometo de 2-bromo-2-metil propanoíla (74,50 g, 324 mmol, 1,0 eq) foi adicionado, e a mistura reacional foi permitida agitar a 0 °C durante 20 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 219.3 puro (9,0 g, 9,25 %). MS (ES): m/z 300,20 [M + H]+.

[001005] Síntese do composto 219.4. A uma solução de 219.3 (4,0 g, 13,33 mmol, 1,0 eq) em THF (90 mL) foi adicionado butóxido terciário de potássio (1,492 g, 13,33 mmol, 1,0 eq) a -78 °C. A reação foi permitida agitar a -78 °C durante 20 minutos. Depoi s da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água a -78 °C, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o 219.4 (0,810 g, 27,72 %). MS (ES): m/z 219,28 [M + H]+.

[001006] Síntese do composto 219.5. A uma solução de 219.4 (0,450 g, 2,052 mmol, 1,0 eq) em tolueno (5 mL) foi adicionado ácido trifluorometanossulfônico (1,231 g, 8,020 mmol, 4,0 eq), e a mistura reacional foi aquecida em micro-ondas a 210 °C dura nte 15 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com MeOH e carbonato de amônio suportado por polímero foi adicionado até o pH neutro. Além disso, a mistura reacional foi diluída com MeOH/CH2Cl2. A camada orgânica foi decantada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que também foi purificado por cromatografia combiflash para obter o 219.5 puro (0,172 g, 64,89 %). MS (ES): m/z 129,16 [M + H]+.

[001007] Síntese do composto 219.6. A uma solução de 5-bromo-2- nitropiridina (0,200 g, 9,900 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (4 mL) foram adicionados 219.5 (0,127 g, 9,990 mmol, 1,0 eq.) e carbonato de césio (0,643 g, 1,980 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseifi- cada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,090 g, 0,099 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,114 g, 0,198 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 8 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 219.6 puro (0,190 g, 76,76 %). MS (ES): m/z 251,24 [M + H]+.

[001008] Síntese do composto 219.7. A uma solução de 219.6 (0,190 g, 0,756 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado a Pd/C a 10 % (0,010 g, suspenso em metanol) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para fornecer o 219.7 (0,140 g, 83,67 %) MS (ES): m/z 221,26 [M + H]+.

[001009] Síntese do composto 219.8. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 219.7 (0,051 g, 0,232 mmol, 1,1 eq) e carbonato de potássio (0,064 g, 0,465 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 219.8 puro (0,109 g, 76,28 %). MS (ES): m/z 615,64 [M + H]+.

[001010] Síntese do composto I-273. O composto 219.8 (0,109 g, 0,177 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de colunau para obter o I-273 puro (0,051 g, 61,9 %). MS (ES): m/z 465,46 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,81 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,81-7,78 (dd, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,96-3,94 (t, 2H), 3,75-3,73 (t, 2H), 1,41 (s, 6H). Exemplo 220. Síntese de 4-((5-(terc-butil(metil)amino)piridin-2- il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, I-274

[001011] Síntese do composto 220.2. A uma solução de 220.1 (0,375 g, 2,64 mmol, 1,0 eq) em DMSO (5 mL) foram adicionados N,2- dimetilpropan-2-amina (0,23, 2,64 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (3,413 g, 26,108 mmol, 10,0 eq.). A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 220.2 puro (0,080 g, 14,49 %). MS (ES): m/z 209,25 [M + H]+.

[001012] Síntese do composto 220.2. A uma solução de 220.1 (0,080 g, 0,382 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 %(0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogê- nio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para obter o 220.2 puro (0,060 g, 87,54 %) MS (ES): m/z 179,27 [M + H]+.

[001013] Síntese do composto 220.3. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 220.2 (0,045 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,580 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mi s- tura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 220.3 puro (0,070 g, 52,57 %). MS (ES): m/z 573,64 [M + H]+.

[001014] Síntese do composto I-274. O composto 120,3 (0,070 g, 0,122 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por combi flash para fornecer o I-274 (0,022 g, 42,6 %). MS (ES): m/z 423,47 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,69 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,28-7,24 (t, 3H), 7,10-7,08 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,06 (s,9H). Exemplo 221. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(4-hidróxi-4- metilpiperidina-1-carbonil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-275

[001015] Síntese do composto 221.2. A uma solução de terc-butila 221.1 (2,0 g, 10,03 mmol, 1,0 eq) em Et2O (20 ml) foi adicionado MeMgBr a 1M em Et2O (1,196 g, 10,03 mmol, 1,0 eq.) a -20 °C sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi permitida agitar em tem-peratura ambiente durante 2 hrs. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em solução de NH4Cl satd., e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 221.2 puro (1,3 g, 60,2 %). MS (ES): m/z 215,29 [M + H]+.

[001016] Síntese do composto 221.3. A uma solução de 221.2 (1,3 g, 6,04 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado ácido trifluoro- acético (5 mL). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter sal de TFA puro de 221.3 (0,650 g, 93,46 %). MS (ES): m/z 115,18 [M + H]+.

[001017] Síntese do composto 221.4. A uma solução de ácido p- nitro benzoico (0,500 g, 3,62 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (2,06 g, 5,43 mmol, 1,5 eq.). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos. Além disso, 4- metilpiperidin-4-ol (0,500 g, 4,34 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (1,402 g, 10,86 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a reação foi permitida agitar durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi combinada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 221.4 (0,270 g, 34,15 %). MS (ES): m/z 264,28 [M + H]+.

[001018] Síntese do composto 221.5. A uma suspensão de Pd/C a 10 % (0,020 g) em metanol (5 mL) foi adicionado 221.4 (0,270 g, 1,021 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Gás hidrogênio foi purgado durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite e lavada com metanol, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para obter o 221.5 puro (0,150 g, 62,66 %) MS (ES): m/z 234,30 [M + H]+.

[001019] Síntese do composto 221.6. A uma solução de 73.4 (0,150 g, 0,348 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (7 ml) foram adicionados 221.5 (0,098 g, 0,418 mmol, 1,2 eq) e K2CO3 (0,144 g, 1,046 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,040 g, 0,069 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi aquecida a 100 °C durante 4 hrs. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 221.6 puro (0,120 g, 54,82 %). MS (ES): m/z 628,68 [M + H]+.

[001020] Síntese do composto I-275. O composto 221.6 (0,120 g, 0,190 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em TFA (3 mL) e aquecido a 80 °C durante 2 hrs. Depois da conclusão da reação, ácido trifluoro acético foi evaporado sob pressão reduzida, a mistura reacional foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-275 puro (0,010 g, 10,95 %). MS (ES): m/z 478,50 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,15 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 4H), 7,247,19 (m, 3H), 4,43-4,41 (d, 3H), 1,48-1,45 (m, 3H), 1,23 (d, 2H), 1,14 (s, 2H). Exemplo 222. Síntese de 4-((5-(ciclobutilamino)piridin-2-il)amino)- 2-(2,6-difluoro-fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona I276.

[001021] Síntese do composto 222.1. A uma solução de 220.1 (0,275 g, 1,936 mmol, 1,0 eq) em DMSO (5 ml) foram adicionados ci- clobutil amina (0,165 g, 2,323 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (2,5 g, 19,4 mmol, 10 eq.). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com solução de cloreto de amônio, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 222.1 puro (0,3 g, 80.2 %). MS (ES): m/z 193,21 [M + H]+.

[001022] Síntese do composto 222.2. A uma solução de 222.1 (0,300 g, 1,552 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para obter o 222.2 puro (0,250 g, 98,64 %) MS (ES): m/z 163,22 [M + H]+.

[001023] Síntese do composto 222.3. A uma mistura de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 222.2 (0,041 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e carbonato de potássio (0,080 g, 0,579 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 222.3 puro (0,095 g, 73,4 %). MS (ES): m/z 557,60 [M + H]+.

[001024] Síntese do composto I-276 O composto 222.3 (0,095 g, 0,170 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-276 puro (0,038 g, 54,7 %). MS (ES): m/z 407,42 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,35 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,26-7,21 (t, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,95-5,93 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,85-3,79 (m, 1H), 2,35-2,30 (m 2H), 1,84-1,64 (m, 4H). Exemplo 223. Síntese de N-(6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)-1,1- difluorometanossulfonamida, I-277

[001025] Síntese do composto 223.2. A uma solução de NaH (1,15 g, 28,75 mmol, 1,0 eq.) em THF (20 ml) foi adicionado 223.1 (4,0 g, 28,75 mmol, 1,0 eq) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Anidrido de Boc (6,26 g, 28,75 mmol, 1,0 eq.) em THF(10 mL) foi adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente, e a reação foi permitida agitar durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto sólido foi filtrado e secado para obter o 223.2 puro (4,4 g, 63,9 %). MS (ES): m/z 239,23 [M + H]+.

[001026] Síntese do composto 223.3. A uma suspensão de Pd/C a 10 % (0,010 g) em metanol (5 ml) foi adicionado 223.2 (0,500 g, 2,1 mmol, 1,0 eq) em M eOH (5 mL). A suspensão foi purgada com gás hidrogênio durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de celite, lavada com metanol, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para obter o 223.3 puro (0,28 g, 64,0 %) MS (ES): m/z 209,25 [M + H]+.

[001027] Síntese do composto 223.4. A uma solução de 223.3 (0,180 g, 0,865 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado piridina (0,2 mL), e a mistura reacional foi resfriada a 0 °C. Cloreto de difluo- rometanossulfonila (0,207 g, 1,384 mmol, 1,6 eq.) foi adicionado gota a gota à mistura reacional, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 hrs. Depois da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por meio de cromatografia flash para fornecer o 223.4 (0,150 g, 53,93 %) MS (ES): m/z 323,31 [M + H]+.

[001028] Síntese do composto 223.5. A uma solução de 223.4 (0,150 g, 0,463 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 foi adicionado ácido trifluoro- acético (2 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 hrs. Depois da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o 223.5 puro (0,050 g, 48,29 %) MS (ES): m/z 223,30 [M + H]+.

[001029] Síntese do composto 223.6. A uma solução de 73.4 (0,200 g, 0,465 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 223.5 (0,102 g, 0,4695 mmol, 1,0 eq) e carbonato de potássio (0,192 g, 1,395 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,042 g, 0,046 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,053 g, 0,093 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 223.6 puro (0,078 g, 27,21 %). MS (ES): m/z 617,58 [M + H]+.

[001030] Síntese do composto I-277. O composto 223.6 (0,078 g, 0,126 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em gelo água e basificada com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer I-277 (0,023 g, 38,96 %). MS (ES): m/z 467,40 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 11,06 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (s, H), 8,19-8,18 (d, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,16-7,03 (s, 1H) 4,44 (s, 2H). Exemplo 224. Síntese de 4-((5-(terc-butilamino)piridin-2-il)amino)- 2-(2,6-difluoro-fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I278

[001031] Síntese do composto 224.1. A uma solução de 220.1 (0,300 g, 2,11 mmol, 1,0 eq) em DMSO (5 ml) foram adicionados 2- metilpropan-2-amina (0,185 g, 2,533 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (2,72 g, 21,11 mmol, 10,0 eq.). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida com solução de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia para obter o 224.1 puro (0,225 g, 54,59 %). MS (ES): m/z 195,22 [M + H]+.

[001032] Síntese do composto 224.2. A uma solução de 224.1 (0,225 g, 1,152 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (0,010 g) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para fornecer o 224.2 (0,190 g, 99,77 %) MS (ES): m/z 165,24 [M + H]+.

[001033] Síntese do composto 224.3. A uma mistura de 74.3 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 224.2 (0,042 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e carbonato de potássio (0,080 g, 0,579 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 224.3 (0,070 g, 53,89 %). MS (ES): m/z 559,62 [M + H]+.

[001034] Síntese do composto I-278. O composto 224.3 (0,070 g, 0,125 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com solução de bicarbonato saturada, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer o I-278 (0,025 g, 48,8 %). MS (ES): m/z 409,44 [M + H]+;1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,39 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,267,20 (m, 3H), 6,98-6,96 (d, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 1,25 (s,9H). Exemplo 225. Síntese de 4-((5-(3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6- il)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-279

[001035] Síntese do composto 225.1. A uma solução de 220.1 (0,150 g, 1,056 mmol, 1,0 eq) em DMSO (3 mL) foram adicionados 3- oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano (0,104 g, 1,056 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (1,36 g, 10,56 mmol, 10,0 eq). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi extinguida com solução de NH4Cl, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 225.1 puro (0,15 g, 65,1 %). MS (ES): m/z 221,22 [M + H]+.

[001036] Síntese do composto 225.2. Uma solução de 225.1 (0,152 g, 0,687 mmol, 1,0 eq) em metanol (5 mL) foi adicionada à Pd/C a 10 % (0,010 g, suspenso em metanol) sob atmosfera de nitrogênio. Foi purgada com hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash para fornecer 225.2 (0,110 g, 84,83 %). MS (ES): m/z 191,23 [M + H]+.

[001037] Síntese do composto I-279. A uma solução de 87.3 (0,225 g, 0,692 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 225.2 (0,132 g, 0,692 mmol, 1,0 eq) e carbonato de césio (0,674 g, 2,076 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,063 g, 0,069 mmol, 0,1 eq) e pré-catalisador X-phos (0,065 g, 0,138 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-279 puro (0,012 g, 3,9 %). MS (ES): m/z 435,43 [M + H]+; 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 9,48 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,28-7,23 (t, 2H), 7,13-7,07 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,27-4,25 (s, 2H), 4,14-4,12 (s, 2H), 3,63-3,60 (d, 2H), 2,69-2,67 (m, 1H), 1,82-1,80 (d, 1H). Exemplo 226. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((6-(morfolina-4- carbonil)piridin-3-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-280

[001038] Síntese do composto 226.1. A uma solução de 206.2 (1,0 g, 7,246 mmol, 1,0 eq) em THF (12 ml) foi adicionado HATU (4,13 g, 10,86 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 45 minutos. Morfolina (0,756 g, 8,695 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (2,804 g, 21,73 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados à mistura reacional a 0 °C, e a reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para obter o 226.1 puro (0,40 g, 26,7 %). MS (ES): m/z 207,23 [M + H]+.

[001039] Síntese do composto 226.2. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 226.1 (0,052 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e K2CO3 (0,080 g, 0,581 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mi s- tura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 226.2 puro (0,07 g, 50,1 %). MS (ES): m/z 601,61 [M + H]+.

[001040] Síntese do composto I-280. O composto 226.2 (0,070 g, 0,116 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em gelo-água, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-280 (0,044 g, 83,8 %). MS (ES): m/z 451,43 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62-8,61 (d, 1H), 7,95-7,92 (dd, 1H), 7,667,63 (d, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 3,653,56 (m,8H). Exemplo 227. Síntese de 3-fluoro-2-(4-((5-morfolinopiridin-2- il)amino)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2- il)benzonitrila, I-281

[001041] Síntese do composto I-281. A uma mistura de 204.5 (0,065 g, 0,195 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 116.2 (0,035 g, 0,195 mmol, 1,0 eq) e Cs2CO3 (0,127 g, 0,391 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,017 g, 0,019 mmol, 0,1 eq) e X-Phos (0,018 g, 0,039 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 30 minutos. Depois da conclusão da reaçã o, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatografia flash para fornecer o I-281 (0,009 g, 10,7 %). MS (ES): m/z 430,44 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,58 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, 1H), 7,89-7,87 (dd, 1H), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,497,46 (dd, 1H), 7,16-7,14 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,74-3,72 (t, 4H), 3,113,09 (t, 4H). Exemplo 228. Síntese de 6-((2-(2-ciano-6-fluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-etilnicotinamida, I-282

[001042] Síntese do composto I-282. A uma mistura de 204.5 (0,065 g, 0,195 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 206.3 (0,032 g, 0,195 mmol, 1,0 eq) e Cs2CO3 (0,127 g, 0,39 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,017 g, 0,019 mmol, 0,1 eq) e X-Phos (0,018 g, 0,039 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 30 minutos. Depois da conclusão da reaçã o, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por coluna e HPLC preparativa para fornecer o I-282 (0,01 g, 12,3 %). MS (ES): m/z 416,42 [M + H]+; 1NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10,02 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,81-8,78 (m, 2H), 8,51-8,49 (t, 1H), 8,18-8,15 (dd, 1H), 7,91-7,89 (d, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,30-7,28 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,28-3,25 (q,2H), 1,14-1,10 (t, 3H). Exemplo 229. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(4.4- difluoropiperidina-1-carbonil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-283

[001043] Síntese do composto 229.1. A uma solução de 206.2 (0,1 g, 0,729 mmol, 1,0 eq) em DMF (2 ml) foi adicionado HATU (0,33 g, 0,88 mmol, 1,2 eq.) a 0 °C. A reação foi permitida agitar a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Além disso, 4,4-difluoropiperidina (0,172 g, 1,094 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (0,188 g, 1,459 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados à mistura reacional a 0 °C. A reação foi agitada em temp eratura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 229.1 puro (0,13 g, 74,2 %). MS (ES): m/z 240,25 [M + H]+.

[001044] Síntese do composto 229.2. A uma solução de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 229.1 (0,06 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) e carbonato de potássio (0,080 g, 0,581 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicio-nados, mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 229.2 (0,103, 69,9 %). MS (ES): m/z 634,63 [M + H]+.

[001045] Síntese do composto I-283. O composto 229.2 (0,103 g, 0,162 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em gelo-água, basificada com NaHCO3 satd., e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-283 (0,05 g, 63,6 %). MS (ES): m/z 484,45 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,17 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,56-7,42 (m,5H), 7,23-7,19 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,07-2,00 (m, 4H). Exemplo 230. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2.2-dimetil-6- oxopiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-284

[001046] Síntese do composto 230.2. A uma solução de 230.1 (4,0 g, 35,71 mmol, 1,0 eq) em ácido fórmico (30 mL) foi adicionado ácido hidroxil amina-O-sulfônico (6,05 g, 53,57 mmol, 1,5 eq) durante um período de 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 5 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 45 °C para remover ácido fórmico excesso, e o resíduo foi vertido em gelo moído, neutralizado por solução de NaOH a 4M, e em seguida o produto foi extraído com CH2Cl2 (100 mL x 5). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de sal-moura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão re-duzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 230.2 (0,65 g, 14,3 %). MS (ES): m/z 127,19 [M + H]+.

[001047] Síntese do composto 230.4. A uma mistura de 83.1 (0,240 g, 1,182 mmol, 1,0 eq) em tolueno (5 mL) foram adicionados 230.2 (0,165 g, 1,3 mmol, 1,1 eq) e Cs2CO3 (0,768 g, 2,364 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd(OAc)2 (0,026 g, 0,118 mmol, 0,1 eq) e Xan- tphos (0,136 g, 0,236 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 120 °C durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura reacio- nal foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 230.4 (0,04 g, 13,6 %). MS (ES): m/z 249,27 [M + H]+.

[001048] Síntese do composto 230.5. A uma suspensão de Pd/C (0,02 g) em MeOH (3 mL) foi adicionado 230.4 (0,04 g, 0,16 mmol, 1,0 eq) em metanol (2 mL). A reação foi purgada com gás H2 durante 5 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 230.5 puro (0,017 g, 48,31 %). MS (ES): m/z 219,29 [M + H]+.

[001049] Síntese do composto 230.6. A uma mistura de 73.4 (0,030 g, 0,069 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados 230.5 (0,015 g, 0,07 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,019 g, 0,14 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,006 g, 0,006 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,008 g, 0,013 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 15 h. Depois da conclusão da reação, a m istura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 230.6 puro (0,033 g, 77,23 %). MS (ES): m/z 613,67 [M + H]+.

[001050] Síntese do composto I-284. O composto 230.6 (0,033 g, 0,053 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com NaHCO3 satd., e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram com-binadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão re-duzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter o I-284 puro (0,012 g, 48,2 %). MS (ES): m/z 463,49 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,84 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,52-7,49 (dd, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 1,84 (d, 4H), 1,15 (s, 6H). Exemplo 231. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-((3R,5R)-3.5- dimetilmorfolina-4-carbonil)fenil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-285

[001051] Síntese do composto 231.2. A uma solução de (3R,5R)- 3,5-dimetilmorfolina (0,098 g, 0,648 mmol, 1,0 eq) em THF seco foram adicionados K2CO3 (0,179 g, 1,29 mmol, 2,0 eq) e 231.1 (0,120 g, 0,648 mmol, 1,0 eq) a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em gelo moído, neutralizada por solução de NaHCO3 e extraída com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por trituração com n-hexano para obter 231.2 puro (0,130 g, 76,07 %). MS (ES): m/z 264,28 [M + H]+.

[001052] Síntese do composto 231.3. A uma suspensão de Pd/C (0,025 g) em metanol (3 mL) foi adicionado 231.2 (0,130 g, 0,491 mmol, 1,0 eq) em MeOH (2 mL). A suspensão foi purgada com gás H2 durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para obter 231.3 (0,09 g, 78,1 %). MS (ES): m/z 234,3 [M + H]+.

[001053] Síntese do composto 231.4. A uma mistura de 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 231.3 (0,054 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,064 g, 0,465 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez des- gaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna para obter 231.4 puro (0,092 g, 63,05 %). MS (ES): m/z 628,68 [M + H]+.

[001054] Síntese do composto I-285. O composto 231.2 (0,092 g, 0,146 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com NaHCO3 satd. e extraída com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-285 (0,040 g, 57,1 %). MS (ES): m/z 478,50 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,21 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,44-7,42 (d, 2H), 7,24-7,20 (t, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,40-3,36 (m, 2H), 1,13-1,11 (s, 6H). Exemplo 232. Síntese de 6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-etil-4- fluoronicotinamida, I-286

[001055] Síntese do composto 232.2. A uma solução de 232.1 (0,1 g, 0,523 mmol, 1,0 eq) em THF seco (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio a -70 °C foi adicionado n-butil lítio (0,1 g, 1 ,570 mmol, 3,0 eq) em porções. A mistura reacional foi agitada a -70 °C d urante 30 minutos. Dióxido de carbono seco foi adicionado a -70 °C, e a mistura reacional foi agitada a -70 °C durante 1 h. Em seguida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, extinguida por solução de HCl a 2N, e em seguida as impurezas orgânicas foram extraídas com EtOAc. As camadas aquosas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para obter o 232.2 cru (0,080 g, 97,9 %). MS (ES): m/z 156,12 [M + H]+. O material cru foi diretamente usado para a próxima etapa sem qualquer purificação.

[001056] Síntese do composto 232.3. A uma solução de 232.2 (0,08 g, 0,512 mmol, 1,0 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (0,389 g, 1,025 mmol, 2,0 eq.) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Além disso, etanamina (2M em THF) (0,034 g, 0,769 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (0,330 g, 2,564 mmol, 5,0 eq.) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatogra- fia de coluna para fornecer o 232.3 (0,02 g, 21,31 %). MS (ES): m/z 183,19 [M + H]+.

[001057] Síntese do composto 232.4. A uma mistura de 73.4 (0,045 g, 0,104 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados 232.3 (0,019 g, 0,104 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,028 g, 0,209 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,009 g, 0,010 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,012 g, 0,020 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi em seguida aquecida a 100 °C durante 5 h. Depois da conclusão da reação, a mi stura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para obter o 232.4 puro (0,044 g, 72,94 %). MS (ES): m/z 577,56 [M + H]+.

[001058] Síntese do composto I-286. O composto 232.4 (0,044 g, 0,076 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (2 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, basificada com NaHCO3 satd., e o produto foi extraído com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por trituração com Et2O para obter o I-286 puro (0,022 g, 67,6 %). MS (ES): m/z 427,39 [M + H]+; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 8,84 (s, 1H), 8,69-8,65 (dd, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,04-7,00 (dd, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,45-3,40 (q,2H), 1,26-1,22 (m, 3H). Exemplo 233. Síntese de 3-fluoro-2-(4-((4-(morfolina-4- carbonil)fenil)amino)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2- il)benzonitrila, I-287

[001059] Síntese do composto 233.2. A uma mistura de 233.1 (0,011 g, 0,025 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foram adicionados 177.1 (0,005 g, 0,025 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,007 g, 0,051 mmol, 2,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,002 g, 0,002 mmol, 0,1 eq) e X-Phos (0,003 g, 0,005 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 minutos. A reação foi agitada a 100 °C durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mi stu- ra foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o 233.2 (0,010 g, 70,47 %). MS (ES): m/z 557,58 [M + H]+.

[001060] Síntese do composto I-287. O composto 233.2 (0,010 g, 0,017 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em CH2Cl2 (0,5 mL) e TFA (0,5 mL) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da conclusão, a mistura rea- cional foi vertida em água, neutralizada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtAOc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por trituração com hexano para obter o I-287 puro (0,004 g, 48,8 %). MS (ES): m/z 457,47 [M + H]+;1H RMN (MeOD, 400 MHz): 7,76-7,74 (m, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,587,50 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 4,64 (s, 4H), 4,51 (s, 2H), 3,73-3,69 (m, 4H). Exemplo 234. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-hidróxi-2.6- dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, I-288

[001061] Síntese do composto 234.1. A uma solução de 220.1 (0,5 g, 3,518 mmol, 1,0 eq) em DMSO (5 mL) foram adicionados 2,6- dimetilpiperidin-4-ol (0,5 g, 3,870 mmol, 1,1 eq.) e DIPEA (4,54 g, 35,18 mmol, 10,0 eq.). A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 4 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por combi flash para obter o 234.1 puro (0,05 g, 5,65 %). MS (ES): m/z 251,29 [M + H]+.

[001062] Síntese do composto 234.2. A uma suspensão de Pd/C a 10 % (0,010 g) em metanol (1,5 mL) foi adicionado uma solução de 234.1 (0,05 g, 0,198 mmol, 1,0 eq) em MeOH (1 mL) sob nitrogênio. A reação foi purgada com gás H2 durante 1 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 234.2 puro (0,033 g, 74,9 %) MS (ES): m/z 221,30 [M + H]+.

[001063] Síntese do composto 234.3. A uma solução de 73.4 (0,058 g, 0,134 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 234.2 (0,029 g, 0,134 mmol, 1,0 eq), Xantphos (0,015 g, 0,026 mmol, 0,2 eq) e K2CO3 (0,046 g, 0,337 mmol, 2,5 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,012 g, 0,013 mmol, 0,1 eq) foi adicionado, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 100 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 234.3 (0,043 g, 51,88 %). MS (ES): m/z 615,68 [M + H]+.

[001064] Síntese do composto I-288. O composto 234.3 (0,043 g, 0,069 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em TFA (2 mL), e a reação foi aquecida a 70 °C durante 1 h. Depois da conclusão da re ação, a mistura foi concentrada. À mistura foram adicionados 10 % de MeOH/CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 satd., salmoura, em seguida secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I-288 (0,02 g, 61,52 %). MS (ES): m/z 465,50 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,64 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,02-8,01 (d, 1H), 7,61-7,55 (dd, 1H), 7,47-7,44 (d, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,13-7,08 (t, 1H), 4,59-4,56 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 4H), 0,90-0,82 (d, 6H). Exemplo 235. Síntese de 3-bromo-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5- morfolinopiridin-2-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, I-289

[001065] Síntese do composto I-289. A uma solução de I-171 (0,250 g, 0,709 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado N- bromossucinimida (0,13 g, 0,71 mmol, 1,0 eq), e a reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de NaHCO3 e solução de salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o material cru, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o I-289 (0,050 g, 14,05 %). MS (ES): m/z 502,32 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,75 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,74-3,72 (t, 4H), 2,95-2,93 (t, 1H). Exemplo 236. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5- morfolinopiridin-2-il)amino)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridina-3-carbonitrila, I-290

[001066] Síntese do composto I-290. A uma solução de I-289 (0,045 g, 0,089 mmol, 1,0 eq) em DMF (1 mL) e água (0,2 mL) foram adicionados cianeto de zinco (0,006 g, 0,053 mmol, 0,6 eq) e pó de zinco (0,0005 g, 0,008 mmol, 0,1 eq). A mistura reacional foi desgasei- ficada sob argônio durante 30 minutos. 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno (0,009 g, 0,017 mmol, 0,2 eq) e Pd2 (dba)3 (0,008 g, 0,008 mmol, 0,1 eq) foram adicionados à mistura, e a reação foi aquecida a 150 °C durante 1 h em micro-ondas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o I290 (0,030 g, 74,69 %). MS (ES): m/z 448,32[M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,82 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,76-3,74 (t, 4H), 3,14-3,12 (t, 4H). Exemplo 237. Síntese de 2-(2-fluorofenil)-4-((5-morfolinopiridin-2- il)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona I-291

[001067] Síntese do composto 237.2. A uma solução de 237.1 (5,0 g, 28,57 mmol, 1,0 eq) em THF (25 mL) foi adicionado n-BuLi (12 mL, 29,99 mmol, 1,05 eq) gota a gota a -72 °C sob nitro gênio. A reação foi permitida agitar a mesma temperatura durante 40 minutos. Cloreto de tributil estanho (9,7 g, 29,99 mmol, 1,05 eq) dissolvido em THF (25 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a -72 °C sob nitrogênio, e a mistura reacional foi agitada a mesma temperatura durante 15 minutos. A mistura reacional foi permitida aquecer a -15 °C em 30 minutos. A mistura reacional foi extinguida com solução de NH4Cl e foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o 237.2 cru (10 g, 90,9 %) que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação, 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 7,45-7,39 (m, 1H), 7,39-7,31 (m1H), 7,18-7,10 (m, 1H), 7,106,96 (m, 1H),1,55-1,45 (m, 4H), 1,4-1,29 (m,8H), 1,18-1,10 (m, 3H), 0,98-0,89 (m, 12H).

[001068] Síntese do composto 237.3. A uma solução de 1.5 (3,0 g, 13,6 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado o composto 237.2 (7,8 g, 20,45 mmol, 1,5 eq) e gás argônio foi purgado durante 15 minutos. Cloreto de 1,1'-bis(trifenil fosfino) paládio (II) (0,95 g, 1,363 mmol, 0,1 eq) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional foi purgada com gás argônio durante 5 minutos. Iodeto cuproso (0,51 g, 2,727 mmol, 0,2 eq) foi adicionado à mistura, e a reação também foi purgada com gás argônio durante 5 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 2 h. Depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o material cru. O produto cru foi purificado por cromato- grafia flash para fornecer o 237.3 (2,0 g, 52,6 %), 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 7,95 (dt, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).

[001069] Síntese do composto 237.4. A uma solução de 237.3 (2,0 g, 6,72 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado SeO2 (1,49 g, 13,43 mmol, 2,0 eq). A reação foi irradiada em micro-ondas a 180 °C durante 25 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida filtrada através de celite. O leito de celite foi lavado com EtOAc, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter o cru 237.4 (2,0 g, 95,24 %) LCMS (ES): m/z 294,09 [M + H]+.

[001070] Síntese do composto 237.5. A uma solução de 237.4 (2,0 g, 6,809 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado 2,4-dimetóxi benzil amina (0,91 g, 5,44 mmol, 0,8 eq). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Triacetóxi boroidreto de sódio (2,16 g, 10,2 mmol, 1,5 eq) foi adicionado em porções à mistura reacional em 45 minutos sob atmosfera de nitrogênio a 0-5 °C. A mistura reacional fo i agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi extinguida com solução de bicarbonato saturada e foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com água. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução de salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para obter o cru. O produto cru foi purificado por cromatografia flash para fornecer o 237.5 (0,6 g, 21,3 %) LCMS (ES): m/z 413,27 [M + H]+.

[001071] Síntese do composto 237.6. A uma solução de 240.5 (0,110 g, 0,266 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 116.2 (0,047 g, 0,266 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (0,11 g, 0,799 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi desgaseificada durante 10 min. sob atmosfera de argônio, em seguida Pd2 (dba)3 (0,024 g, 0,026 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (0,03 g, 0,05 mmol, 0,2 eq) foram adicionados, e mais uma vez desgaseificada durante 5 min. A reação foi agitada a 110 °C durante 2 h. A mistura reacional foi vertida em água, e o produto foi extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução de salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para obter o material cru. O cru foi purificado por combiflash para fornecer 237.6 (0,09 g, 60,8 %). LCMS (ES): m/z 556,49 [M + H]+.

[001072] Síntese do composto I-291. O composto 237.6 (0,09 g, 0,16 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em HBr/HOAc (4 mL, solução a 33 % de HBr em ácido acético), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura reacional foi vertida em água gelada, neutralizada com NaHCO3 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para obter o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer I-291 (0,035 g, 53,4 %). MS (ES): m/z 406,40 [M + H]+; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 9,32 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,90 (t, 4H), 3,16 (t, 4H). Exemplo 238. Síntese de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((3-fluoro-4- metilfenil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona I 292.

[001073] Síntese do composto 238.1. A uma solução de 57.4 (0,125 g, 0,290 mmol, 1,0 eq.) em DMSO (2 mL), 3-fluoro-4- metilanilina (0,036 g, 0,290 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,14 mL, 0,870 mmol, 3,0 eq) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. Dep ois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria e extraída usando acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromato- grafia de coluna para proporcionar 238.1 (0,063 g, 41,81 %). MS (ES): m/z 520,5 [M + H]+.

[001074] Síntese do composto I-292. A solução de 238.1 (0,063 g, 0,121 mmol, 1 eq) em ácido trifluoroacético (6 ml) foi aquecida a 70 °C durante 8 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em água fria, neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru resultante foi purificado para proporcionar I-292 (0,023 g, 51,3 %). MS (ES): m/z 370,4 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,77-7,73 (dd, 1H), 7.64- 7,59 (m, 1H), 7,41-7,39 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 2,18 (s, 3H).

Exemplo 239: Ensaio de Cinase Radioativo de Tyk2 & JAK2

[001075] Substrato de peptídeo, [KKSRGDYMTMQIG], (20 μM) é preparado em tampão de reação (Hepes 20 mM pH 7.5, MgCl2 a 10 mM, EGTA a 1 mM, 0,02% de Brij35, 0,02 mg/mL de BSA, Na3PO4 a 0,1 mM, DTT a 2 mM, 1% de DMSO. TYK2 (Invitrogen) cinase é adici- onada, seguida por compostos em DMSO. 33PATP é adicionada para iniciar a reação em ATP a 10 μM. Reação de cinase é incubada durante 120 minutos em temperatura ambiente e as reações são manchadas sobre papel de permute de íon P81 (Whatman # 3698-915), e em seguida lavadas extensivamente em ácido fosfórico a 0,75%, antes da leitura das contagens de radioatividade. Para o ensaio de cinase JAK2 (Invitrogen) o substrato de peptídeo poli[Glu:Tyr] (4:1), 0,2 mg/ml é usado, na reação realizou o mesmo para TYK2.

Exemplo 240: Ensaio de Compasso de Calibre Tyk2 & JAK2

[001076] A máquina de compasso de calibre emprega um ensaio de desvio de mobilidade de chip desligado para detectar substratos de peptídeo fosforilados de ensaios de cinase, usando tecnologia de mi- crofluídicos. Os ensaios são realizados em concentração equivalente de ATP para o ATP Km, e a ATP a 1 mM. Os compostos são serialmente diluídos em DMSO, em seguida novamente diluídos em tampão de ensaio (HEPES a 25 mM, pH 7,5, 0,01% de Brij-35, 0,01% de Triton, EGTA a 0,5 mM). 5 ul de composto diluído foram adicionados nas cavidades primeiro, em seguida 10 ul de mistura de enzima foram adicionados nas cavidades, seguido por 10 uL de mistura de substrato (peptídeo e ATP em MgCl2 a 10 mM) para iniciar a reação. A reação foi incubada a 28T durante 25 min e em seguida adicionados 25 ul tampão de interrupção (HEPES a 100 mM, 0,015% de Brij-35, EDTA a 50 mM), seguidos por leitura com Compasso de Calibre. JAK2 em concentração final a 1 nM e TYK2 a 9,75 nM são de Carna, e os substratos usados são ATP a 20 e 16 uM, respectivamente. Ensaio de JAK2 usa peptídeo 22 e TYK2 usa peptídeo 30 (Caliper), cada um a 3 uM.

[001077] A tabela 2 mostra a atividade de compostos selecionados desta invenção no ensaio de inibição de atividade de Tyk2 e JAK2. Os números de composto correspondem aos números de composto na tabela 1. Compostos tendo uma atividade designada como "A" forne-ceram um Ki < 0,01 μM; compostos tendo uma atividade designada como "B" forneceram um Ki de 0,01-0,1 μM; compostos tendo uma atividade designada como "C" forneceram um Ki de 0,1 - 1,0 μM; e compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram um Ki > 1,0 μM. TABELA 2. Dados de Inibição da Atividade de Tyk2 & JAK2

[001078] Embora tenhamos descrito diversas modalidades desta in-venção, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

Exemplo 241. pSTAT4 induzido por IL-12 em PBMC humanas.

[001079] PBMC humanas são isoladas de camada leucocitária e são armazenadas congeladas para ensaios quando necessário. As células para ensaio são descongeladas e ressuspensas em meio completo contendo soro, em seguida as células são diluídas para 1,67 células E6/ml de modo que 120 μl por cavidade sejam 200.000 células. 15 μl de composto ou DMSO são adicionados à cavidade nas concentrações desejadas e incubados a 1 hr a 37°C. 15 μl de estímulo (concentração final de 1,7 ng/mL de IL-12) são adicionados durante 30 minutos antes de análise de pSTAT4 e STAT4 total usando lisados celulares preparados e analisados por reagentes de MSD em conformidade com o protocolo do fabricante. A concentração de DMSO final de composto no ensaio é de 0,1%.

Exemplo 242. pSTAT5 induzido por GM-CSF em PBMC humanas.

[001080] As células são preparadas por análise como no procedimento acima mencionado e 15 μl de GM-CSF (concentração final 5 ng/mL) são adicionados durante 20 minutos antes de análise de pSTAT5 e STAT5 total, usando lisados celulares e analisados por reagentes MSD em conformidade com o protocolo do fabricante. A con- centração final de DMSO de composto no ensaio é de 0,1%.

[001081] A tabela 3 mostra a atividade de compostos selecionados desta invenção nos ensaios de inibição de pSTAT4 induzido por IL-12 e pSTAT5 induzido por GM-CSF em PBMC humanas. Os números de composto correspondem aos números de composto na tabela 1. Com-postos tendo uma atividade designada como "A" forneceram uma EC50< 2 μM; compostos tendo uma atividade designada como "B" forneceram uma EC50 de 2-20 μM; e compostos tendo uma atividade designada como "C" forneceram uma EC50> 20 μM. TABELA 3: Dados de atividade cellular

Exemplo 243. Modelo de Camundongo Agudo para IFNY induzido por IL-12 / IL-18 em soro –

[001082] Camundongos C57BL/6 são dosados PO ou SC com composto de teste em várias doses ou veículo (n = 9 ou 10 por grupo) e então, 30 minutos depois, injetados IP com 10 ng de IL-12 e 1 μg de IL-18. Três horas após a injeção de IL-12/IL-18, os camundongos foram sangrados e isolados em soro. Concentração de citocinas em soro foi determinada usando análise de CBA.

[001083] Determinados compostos da invenção inibem ~ 50% da produção de IFNY induzida por IL-12/IL-18 in vivo. O composto I-80 inibiu a produção de IFNY induzida por IL-12/IL-18 in vivo em ratos em uma dose eficaz de 30 mg/kg SC.

Exemplo 244. Estudos de IFNY Induzido por IL-12 de Camundongo Ex vivo -

[001084] Camundongos C57/BL6 foram administrados uma única dose oral de veículo ou diferentes doses de composto em um volume de 10 mL/kg. 30 minutos a 1 hora após a dosagem, os animais foram eutanizados e sangue foi coletado através da veia cava em tubos de coleção de sangue de heparina sódica e diversas vezes invertido. O sangue foi então colocado sobre placas revestidas anti-CD3 e estimulado com 2 ng/ml de IL-12 de camundongo em meio RPMI durante 24 horas a 37oC em incubadora umidificada com CO2 a 5%. No término da incubação, o sangue foi centrifugado em 260 g durante 5 minutos para coletar o sobrenadante. Concentração de IFNY no sobrenadante foi determinada com kit MSD de IFNY de camundongo, de acordo com a instrução do fabricante (Meso Scale Discovery). No momento da coleção de sangue, plasma foi coletado para análise do nível de fármaco por LC-MS/MS.

[001085] Determinados compostos da invenção inibem a produção de IFNy induzida por IL-12 no modelo de camundongo ex-vivo. Compostos I-136, I-165, e I-195 significantemente inibem a produção de IFNY induzida por IL-12 em doses de < 10 mg/kg.

Exemplo 245. Ensaio de Proliferação de Célula T-ALL -

[001086] Linhagens celulares T-ALL, KOPT-K1, HPB-ALL, DND-41, PEER, e CCRF-CEM foram cultivadas em meio RPMI-1640 com soro bovino fetal a 10% e penicilina / estreptomicina. As células foram se-meadas em triplicata a 1 x 104 células por cavidade em placas de 96 cavidades. Linhagens celulares T-ALL, DU.528, LOUCY, e SUP-T13 foram cultivadas no mesmo meio e semeadas em uma densidade de 1,5 x 104 células por cavidade. As células foram tratadas com DMSO ou diferentes concentrações de cada composto da invenção. A viabilidade celular em 72 horas de exposição ao fármaco foi avaliada por Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo (Promega). Reagente CellTiter-Glo foi adicionado na cavidade e incubado durante 10 minutos. A luminescência foi medida subsequentemente usando uma leitora de luminescência de placa de 96 cavidades. A viabilidade celular foi calculada usando as amostras tratadas por DMSO como 100%. Valor IC50 foi calculado por regressão não linear usando o software GraphPad Prism. Resultados de um ensaio de proliferação celular T-ALL são mostrados na Figura 1 e Figura 2.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada dentre X e Y é independentemente =C(R6)- ou =N-, desde que X e Y não sejam simultaneamente =C(R6)-; Anel A é fenila; um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-6 membros; em que o Anel A é substituído com exemplos de m de R7; cada dentre R1 e R1’ é independentemente hidrogênio, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; ou R1 e R1’ são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formarem um anel espiro fundido de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; cada R2 é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; R3 é um grupo selecionado a partir de C1-6 alquila, fenila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R3 é substituído com exemplos de n de R8; R4 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; R5 é um grupo selecionado a partir de hidrogênio, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, fenila, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que R5 é substituído com exemplos de p de R9; desde que quando R3 for diferente de fenila, R5 não seja hidrogênio ou alquila não substituída quando L1 for uma ligação covalente; cada exemplo de R6, R7, e R8 é independentemente -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou -N(R)S(O)2R; cada exemplo de R9 é independentemente oxo, C1-6 hidroxialifático, -R2, halogênio, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, - S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, - OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, ou - N(R)S(O)2R; L1 é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada bivalente de C1-6 em que uma ou duas unidades de metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, - N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- ou - S(O)2-; m é 0-4; n é 0-4; p é 0-6; e cada R é independentemente hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, fenila, um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel de saturado, parcialmente insaturado, ou de heteroarila de 4-7 membros tendo 0-3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma dentre a fórmula III-a, III-b, ou III-c: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila, piridin-2-ila, piridina-3-ila, ou pirazol-4-ila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é um dentre a fórmula V-a, V-b, V-c, ou V-d: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L1 é -CH2C(O)-, - C(O)-, ou uma ligação covalente.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que L1 é -CH2C(O)- ou -C(O)-.

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação covalente.

8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R5 é pirrolidinila, e um exemplo de R9 é oxo, desse modo formando um composto de fórmula VII-a ou VII-b: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0-2.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila, pirrolidinila, ou piperidinila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é de fórmula VIII-a: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que n é 1-3.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R8 é halogênio ou CF3.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, 11 e 12, caracterizado pelo fato de que R3 é pirrolidinila ou piperidinila.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é uma dentre a fórmula VIII-b-i ou VIII-c-i: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, 13, ou 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R8 é C1-6 alquila.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que ambos R1 e R1’ são hidrogênio.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir daqueles descritos abaixo: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

19. Método de inibir TYK2 em uma amostra biológica, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a amostra com o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18, para tratar um transtorno, doença ou condição mediada por TYK2 em um paciente.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado de um transtorno autoimune, um transtorno inflamatório, um transtorno proliferativo, um transtorno endócrino, um transtorno neurológico, ou um transtorno associado com transplante.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o transtorno é um transtorno autoimune selecionado a partir de diabetes tipo 1, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, doença de Crohn, colite ulcerativa, e doença intestinal inflamatória.

23. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o transtorno é um transtorno inflamatório selecionado a partir de artrite reumatoide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, doença de Crohn, colite ulcerativa, e doença intestinal inflamatória.

24. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o transtorno é um transtorno proliferativo selecionado a partir de câncer hematológico e leucemia.

25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a leucemia é uma leucemia de célula T.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a leucemia de célula T é leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL).

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o transtorno proliferativo está associado com uma ou mais mutações de ativação em TYK2.

28. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o transtorno está associado com transplante.

29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o transtorno é rejeição ao transplante ou doença do enxerto versus hospedeiro.

30. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o transtorno é um transtorno endócrino selecionado a partir de síndrome do ovário policístico, síndrome de Crouzon, ou diabetes tipo 1.

31. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o transtorno é um transtorno neurológico, particularmente, doença de Alzheimer.

32. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o transtorno está associado com sinalização de interferon tipo I, IL-10, IL-12, ou IL-23.