JP2022505053A - Ｂｔｋ阻害剤、その薬学的に許容可能な塩と結晶多形体、及びその応用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＢＴＫ阻害剤及びその薬学的に許容可能な塩、その結晶多形体及びその応用を提供する。具体的には、本発明は、（Ｒ）－６－（（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）アミノ）－７－フルオロ－４－（（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３、４－ｃ］ピリジン－３－オン又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体及びその応用を提供する。さらに、本発明は、当該阻害剤を含む医薬組成物及びその応用を開示する。
【選択図】なし

Description

本発明は、医療技術分野に属し、具体的には、本発明は、（Ｒ）－６－（（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）アミノ）－７－フルオロ－４－（（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３、４－ｃ］ピリジン－３－オンであるＢＴＫ阻害剤、その薬学的に許容可能な塩と結晶多形体、及びその応用に関する。

ＢＴＫキナーゼは、ＴＥＣキナーゼファミリーの非受容体型チロシンキナーゼであり、ＢＣＲシグナル経路の重要な調節因子であり、Ｂ細胞の成熟、増殖、生存に重要な役割を果たす。ＢＴＫは、さまざまなＢ細胞リンパ腫で過剰発現し、現在、ＴＥＣキナーゼファミリーにおいて唯一の臨床的に証明された効果的な薬剤開発の標的である。ＢＴＫを阻害することで、一連のＢ細胞リンパ腫の増殖を阻害することができる。

Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）シグナルチャネルの活性化は、Ｂ細胞悪性腫瘍および自己免疫疾患の誘発と維持に重要な役割を果たす。ブルトン型（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、造血細胞のＢＣＲシグナル経路において重要な役割を果たし、リンパ腫の新しい治療法の研究において非常に優れた標的である。ＢＴＫ阻害剤は、ＢＣＲ経路に作用して、ＢＴＫの自己リン酸化、ＢＴＫの生理的基質ＰＬＣγのリン酸化および下流のキナーゼＥＲＫのリン酸化を阻害する。

ＢＴＫ阻害剤は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞に作用して、細胞毒性を誘発し、ＣＬＬ細胞の増殖を阻害する。ＢＣＲによって活性化された初代Ｂ細胞の増殖を阻害し、且つ、初代単球におけるＴＮＦα、ＩＬ－１β、およびＩＬ－６の分泌を阻害する。ＢＴＫ阻害剤は、コラーゲン誘発関節炎モデルに作用し、Ｂ細胞活性を阻害することにより、足の腫れや関節の炎症などの臨床的関節炎の症状を大幅に軽減する。

現在、唯一のＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）の販売が承認されているため、より優れた活性を持ち、より安全且つ効果的なＢＴＫ阻害剤をさらに開発する必要がある。本発明は、前述の研究に基づいて、ＢＴＫ阻害剤の様々な塩及び結晶形を開発し、さらなる薬物開発に役立つものである。

本発明の目的は、ＢＴＫ阻害剤の薬学的に許容可能な塩、その結晶多形体、及びその応用を提供することである。

本発明の第１態様において、化学式Ｘ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物及びその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体が提供される。

一実施例において、前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩からなる群から選択されるものである。

一実施例において、前記化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩又は化学式Ｘ化合物及びその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体は、無水形態、水和物形態又は溶媒和物の形態のものである。

一実施例において、前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩からなる群から選択されるものである。

一実施例において、前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩であり、塩酸塩と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．８－２．１）：１、例えば、（０．９－１．１）：１である。

一実施例において、前記薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩であり、フマル酸塩と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．８－１．２）：１である。他の一実施例において、前記薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩であり、フマル酸塩と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．９－１．１）：１である。また他の一実施例において、前記薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩であり、フマル酸塩と化学式Ｘ化合物とのモル比は１：１である。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の塩酸塩のＡ形の結晶、即ち結晶形Ａであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＡ－１の回折角２θ（°）の値：１４．７５±０．２、１５．９７±０．２、１７．２０±０．２、１８．９４±０．２、１９．７２±０．２、２２．１５±０．２、２４．３５±０．２、２５．１２±０．２、２６．２１±０．２、２６．８０±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＡ－２の回折角２θ（°）の値：６．５７±０．２、８．７１±０．２、１２．２４±０．２、１４．０７±０．２、１４．４７±０．２、１５．４８±０．２、１６．６６±０．２、１７．７０±０．２、１８．６１±０．２、２０．２４±０．２、２０．６２±０．２、２２．７２±０．２、２７．４６±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＡ－１及びＡ－２から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、下記の回折角２θ（°）の値：８．７１±０．２、１２．２４±０．２、１４．０７±０．２、１４．４７±０．
２、１４．７５±０．２、１５．４８±０．２、１５．９７±０．２、１６．６６±０．２、１７．２０±０．２、１７．７０±０．２、１８．６１±０．２、１８．９４±０．２、１９．７２±０．２、２０．２４±０．２、２０．６２±０．２、２２．１５±０．２、２２．７２±０．２、２４．３５±０．２、２５．１２±０．２、２６．２１±０．２、２６．８０±０．２、２７．４６±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ａ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ａ１に示される。

一実施例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１－１で表現される。
一実施例において、前記結晶形Ａは、図１－３に示されるものと基本的に同じである示差走査熱量分析（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
一実施例において、前記結晶形Ａは、図１－２に示されるものと基本的に同じである熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを有する。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の硫酸塩のＢ－１形の結晶、即ち、結晶形Ｂ－１であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ－１－１の回折角２θ（°）の値：１０．２７±０．２、１４．０６±０．２、１４．４１±０．２、１７．５９±０．２、１９．３９±０．２、２１．８４±０．２、２６．３８±０．２、２６．６８±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｂ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｂ１に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２－１で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の硫酸塩のＢ－２形の結晶、即ち結晶形Ｂ－２であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ－２－１の回折角２θ（°）の値：８．５９±０．２、１０．６４±０．２、１３．９０±０．２、１４．３８±０．２、１５．５３±０．２、１７．０５±０．２、１７．２６±０．２、１７．７５±０．２、１９．２８±０．２、２１．８５±０．２、２５．８２±０．２、２６．３２±０．２、２６．６２±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｂ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ－２－２の回折角２θ（°）の値：１１．３９±０．２、１２．２８±０．２、１２．９７±０．２、１５．８１±０．２、１８．７９±０．２、２０．３１±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｂ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＢ－２－１及びＢ－２－２から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｂ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｂ２で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｂ２に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｂ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２－２で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の硫酸塩のＢ－３形の結晶、即ち結晶形Ｂ－３であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ－３－１の回折角２θ（°）の値：８．５９±０．２、１０．２１±０．２、１０．６０±０．２、１１．３９±０．２、１３．０３±０．２、１３．９３±０．２、１４．３８±０．２、１５．４９±０．２、１５．８２±０．２、１７．０３±０．２、１７．７１±０．２、１９．３０±０．２、２０．２３±０．２、２１．５９±０．２、２１．９７±０．２、２３．９５±０．２、２４．６２±０．２、２６．２３±０．２、２６．６５±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｂ－３の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ－３－２の回折角２θ（°）の値：１８．７８±０．２から選択される値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｂ－３の粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｂ３で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｂ３に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｂ－３の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２－３で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の臭化水素酸塩のＣ形の結晶、即ち結晶形Ｃであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＣ－１の回折角２θ（°）の値：１５．２６±０．２、１５．９１±０．２、１７．０９±０．２、１８．４３±０．２、１８．７６±０．２、１９．４９±０．２、２０．４７±０．２、２１．９１±０．２、２４．１０±０．２、２４．８８±０．２、２５．８７±０．２、２６．４８±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＣ－２の回折角２θ（°）の値：８．６９±０．２、９．１６±０．２、１０．８２±０．２、１１．５０±０．２、１４．６２±０．２、１６．５５±０．２、１７．５０±０．２、２０．０５±０．２、２１．３３±０．２、２２．６２±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＣ－１及びＣ－２から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、下記の回折角２θ（°）の値：８．６９±０．２、１０．８２±０．２、１１．５０±０．２、１４．６２±０．２、１５．２６±０．２、１５．９１±０．２、１７．０９±０．２、１７．５０±０．２、１８．４３±０．２、１８．７６±０．２、１９．４９±０．２、２０．０５±０．２、２０．４７±０．２、２１．３３±０．２、２１．９１±０．２、２２．６２±０．２、２４．１０±０．２、２４．８８±０．２、２５．８７±０．２和２６．４８±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｃ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｃ１に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図３で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のリン酸塩のＤ形の結晶、即ち、結晶形Ｄであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＤ－１の回折角２θ（°）の値：１２．２４±０．２、１３．９３±０．２、１７．２４±０．２、１８．１８±０．２、２３．９３±０．２、２６．３８±０．２、２６．６８±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｄ１の粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｄ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｄ１に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図４で表現され
る。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のメタンスルホン酸塩のＥ－１形の結晶、即ち結晶形Ｅ－１であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＥ－１－１の回折角２θ（°）の値：８．５６±０．２、１１．３９±０．２、１７．４７±０．２、１７．８０±０．２、２６．３２±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＥ－１－２の回折角２θ（°）の値：６．６１±０．２、１２．７９±０．２、１４．９１±０．２、１６．８１±０．２、１９．４２±０．２、２０．２３±０．２、２１．１６±０．２、２１．４０±０．２、２３．１４±０．２、２５．９６±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＥ－１－３の回折角２θ（°）の値：１４．４８±０．２、１５．７９±０．２、１８．６１±０．２、１９．９６±０．２、２２．２７±０．２、２４．０７±０．２、２４．４６±０．２、２５．７５±０．２、２７．６７±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＥ－１－１、Ｅ－１－２及びＥ－１－３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の回折角２θ（°）の値：６．６１±０．２、８．５６±０．２、１１．３９±０．２、１２．７９±０．２、１４．９１±０．２、１６．８１±０．２、１７．４７±０．２、１７．８０±０．２、１９．４２±０．２、２０．２３±０．２、２１．１６±０．２、２１．４０±０．２、２３．１４±０．２、２５．９６±０．２、２６．３２±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｅ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｅ１に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｅ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図５－１で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のメタンスルホン酸塩のＥ－２形の結晶、即ち結晶形Ｅ－２であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＥ－２－１の回折角２θ（°）の値：１５．７９±０．２、１６．７６±０．２、１７．４１±０．２、１７．８０±０．２、２０．２６±０．２、２１．０５±０．２、２４．１０±０．２、２５．６３±０．２、２６．５３±０．２、２６．９２±０．２、２７．５０±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＥ－２－２の回折角２θ（°）の値：８．４５±０．２、１１．３３±０．２、１４．３０±０．２、１４．８９±０．２、１８．６０±０．２、１９．３６±０．２、１９．８７±０．２、２２．１６±０．２、２３．０９±０．２、２９．０８±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＥ－２－３の回折角２θ（°）の値：１２．３０±０．２、１２．７５±０．２、１３．０９±０．２、１３．２９±０．２、１３．７３±０．２、１６．０３±０．２、１６．２４±０．２、２２．７７±０．２、２８．４９±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＥ－２－２、Ｅ－２－２及びＥ－２－３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の回折角２θ（°）の値：８．４５±０．２、１１．３３±０．２、１４．３０±０．２、１４．８９±０．２、１５．７９±０．２、１６．７６±０．２、１７．４１±０．２、１７．８０±
０．２、１８．６０±０．２、１９．３６±０．２、１９．８７±０．２、２０．２６±０．２、２１．０５±０．２、２２．１６±０．２、２３．０９±０．２、２４．１０±０．２、２５．６３±０．２、２６．５３±０．２、２６．９２±０．２、２７．５０±０．２、２９．０８±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｅ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｅ２で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｅ２に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｅ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図５－２で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の酒石酸塩のＦ形の結晶、即ち、結晶形Ｆであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＦ－１の回折角２θ（°）の値：１８．５８±０．２、１９．８４±０．２、２０．５６±０．２、２４．８８±０．２、２８．７３±０．２、２９．４５±０．２、３１．８１±０．２、３３．２８±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｆ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｆ１に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図６で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のフマル酸塩のＧ形の結晶、即ち結晶形Ｇであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＧ－１の回折角２θ（°）の値：１６．０６±０．２、１８．７６±０．２、２０．３２±０．２、２１．４９±０．２、２２．５２±０．２、２２．８４±０．２、２４．３２±０．２、２４．５０±０．２、２６．０６±０．２、２８．４８±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＧ－２の回折角２θ（°）の値：７．３５±０．２、１２．２５±０．２、１２．８８±０．２、１３．６０±０．２、１３．９６±０．２、１５．５０±０．２、１７．０３±０．２、１７．８０±０．２、１９．３４±０．２、２０．９３±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＧ－１及びＧ－２から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｇ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｇ１に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図７で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－１形の結晶、即ち結晶形Ｈ－１であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＨ－１－１の回折角２θ（°）の値：２１．７０±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－１形の結晶、即ち結晶形Ｈ－１であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８－１で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－２形の結晶、即ち結晶形Ｈ－２であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＨ－２－１の回折角２θ（°）の値：１９．７８±０．２、２１．６３±０．２、２５．９６±０．２、３１．２３±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－２形の結晶、即ち結晶形Ｈ－２であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８－２で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－３形の結晶、即ち結晶形Ｈ－３であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＨ－３－１の回折角２θ（°）の値：１２．２０±０．２、１９．７２±０．２、１９．８４±０．２、２５．８２±０．２、３１．２１±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－３形の結晶、即ち結晶形Ｈ－３であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８－３で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩ－１の回折角２θ（°）の値：１６．０１±０．２、１８．６４±０．２、２０．２７±０．２、２１．４０±０．２、２２．８４±０．２、２４．４９±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩ－２の回折角２θ（°）の値：７．２８±０．２、１２．２３±０．２、１２．８８±０．２、１３．５５±０．２、１７．０５±０．２、１７．８３±０．２、１９．３６±０．２、２６．０６±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩ－３の回折角２θ（°）の値：８．８３±０．２、９．４８±０．２、１０．３９±０．２、１３．９４±０．２、１５．５８±０．２、２５．１９±０．２、２８．０２±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩ－１、Ｉ－２及びＩ－３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、下記の回折角２θ（°）の値：７．２８±０．２、１２．２３±０．２、１２．８８±０．２、１３．５５±０．２、１６．０１±０．２、１７．０５±０．２、１７．８３±０．２、１８．６４±０．２、１９．３６±０．２、２０．２７±０．２、２１．４０±０．２、２２．８４±０．２、２４．４９±０．２、２６．０６±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、下記の回折角２θ（°）の値：７．２８±０．２、９．４８±０．２、１２．２３±０．２、１２．８８±０．２、１３．５５±０．２、１３．９４±０．２、１５．５８±０．２、１６．０１±０．２、１７．０５±０．２、１７．８３±０．２、１８．６４±０．２、１９．３６±０．２、２０．２７±０．２、２１．４０±０．２、２２．８４±０．２、２４．４９±０．２、２６．０６±０．２、２８．０２±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｉ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表Ｉ１に示される。

一実施例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図９－１で表現される。
一実施例において、前記結晶形Ｉは、図９－３に示されるものと基本的に同じである示差走査熱量分析（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
一実施例において、前記結晶形Ｉは、図９－２に示されるものと基本的に同じである熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを有する。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の結晶形ＩＩであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＩ－１の回折角２θ（°）の値：７．３２±０．２、９．８４±０．２、１３．５６±０．２、１７．４７±０．２、２２．７３±０．２、２４．３７±０．２、２５．０９±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＩ－２の回折角２θ（°）の値：１２．３７±０．２、１２．８２±０．２、１３．８９±０．２、１５．５３±０．２、１５．９８±０．２、１７．０３±０．２、１７．８２±０．２、１８．６４±０．２、１９．２０±０．２、１９．８４±０．２、２０．２０±０．２、２０．３０±０．２、２１．３６±０．２、２４．０１±０．２、２９．８４±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＩ－１及びＩＩ－２から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、下記の回折角２θ（°）の値：７．３２±０．２、９．８４±０．２、１２．３７±０．２、１３．５６±０．２、１５．５３±０．２、１５．９８±０．２、１７．０３±０．２、１７．４７±０．２、１７．８２±０．２、１８．６４±０．２、２０．２０±０．２、２０．３０±０．２、２１．３６±０．２、２２．７３±０．２、２４．３７±０．２、２５．０９±０．２、２９．８４±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、表ＩＩ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表ＩＩ１に示される。

一実施例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１０で表現される。

一実施例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘ化合物の結晶形ＩＩＩであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＩＩ－１の回折角２θ（°）の値：９．５２±０．２、１１．７７±０．２、１２．４３±０．２、１２．７８±０．２、１５．３１±０．２、１６．３３±０．２、１６．８４±０．２、１７．８３±０．２、１８．４９±０．２、１９．５７±０．２、２０．１５±０．２、２１．７１±０．２、２３．２６±０．２、２３．８４±０．２、２４．５２±０．２、２５．３０±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＩＩ－２の回折角２θ（°）の値：７．００±０．２、８．３５±０．２、１１．３５±０．２、１３．６５±０．２、１７．２０±０．２、２２．１８±０．２、２２．６０±０．２、２５．７０±０．２、２８．３３±０．２、２９．７７±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値におけるピークを更に含む。
一実施例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＩＩ－１及びＩＩＩ－２から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、下記の回折角２θ（°）の値：８．３５±０．２、９．５２±０．２、１１．３５±０．２、１１．７７±０．２、１２．４３±０．２、１２．７８±０．２、１３．６５±０．２、１５．３１±０．２、１６．３３±０．２、１６．８４±０．２、１７．２０±０．２、１７．８３±０．２、１８．４９±０．２、１９．５７±０．２、２０．１５±０．２、２１．７１±０．２、２２．１８±０．２、２２．６０±０．２、２３．２６±０．２、２３．８４±０．２、２４．５２±０．２、２５．３０±０．２、２５．７０±０．２、２８．３３±０．２、２９．７７±０．２でピークを有している。
一実施例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、表ＩＩＩ１で示される２θ（°）の値でピークを有し、各ピークの相対強度は、表ＩＩＩ１に示される。

一実施例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１１で表現される。

本発明の第２態様において、本発明の第１態様に係る化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体を調製する方法が提供される。
化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩又はその結晶多形体を調製する方法は、
（１）化学式Ｘ化合物と酸に塩を形成する反応を行わせて薬学的に許容可能な塩を形成するステップと、
（２）ステップ（１）で形成された化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩に結晶処理を行って結晶多形体を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（１）にて、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、ジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒の存在下、化学式Ｘ化合物と酸に塩を形成する反応を行わせる。一実施例において、ステップ（１）にて、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又はアセトニトリルである溶媒の存在下、化学式Ｘ化合物と酸に塩を形成する反応を行わせる。
一実施例において、ステップ（１）にて、前記酸は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸およびコハク酸から選択されるものである。
一実施例において、ステップ（２）にて、結晶処理の形式は、懸濁と遠心分離、懸濁と撹拌、緩徐な揮発、および冷却結晶である。

一実施例において、結晶形Ａを調製する方法は、
（Ａ－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に溶解または懸濁させるステップと、
（Ａ－２）ステップ（Ａ１）で得られた混合物に塩酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ａを得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ａ－１）にて、前記溶媒は、酢酸エチル、アセトンおよびアセトニトリルから選択されるものである。
一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、塩酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、塩酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、塩酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、塩酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、１Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却して固体が析出する。
一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ａ－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｂ－１を調製する方法は、
（Ｂ－１－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｂ－１－２）ステップ（Ｂ－１－１）で得られた混合物に硫酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｂ－１を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｂ－１－１）にて、前記溶媒は、イソプロパノールである。
一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、硫酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、０．５Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－１－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｂ－２を調製する方法は、
（Ｂ－２－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｂ－２－２）ステップ（Ｂ－２－１）で得られた混合物に硫酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｂ－２を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｂ－２－１）にて、前記溶媒は、酢酸エチル又はアセトニトリルである。
一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、硫酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、０．５Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－２－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｂ－３を調製する方法は、
（Ｂ－３－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｂ－３－２）ステップ（Ｂ－３－１）で得られた混合物に硫酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｂ－３を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｂ－３－１）にて、前記溶媒は、アセトンである。
一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、硫酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、硫酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、０．５Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｂ－３－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｃを調製する方法は、
（Ｃ－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｃ－２）ステップ（Ｃ－１）で得られた混合物に臭化水素酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｃを得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｃ－１）にて、前記溶媒は、酢酸エチル、アセトンまたはアセトニトリルである。
一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、臭化水素酸と化学式Ｘ化合物とのモル比
は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、臭化水素酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、臭化水素酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、臭化水素酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、１Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｃ－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｄを調製する方法は、
（Ｄ－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｄ－２）ステップ（Ｄ－１）で得られた混合物にリン酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｄを得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｄ－１）にて、前記溶媒は、酢酸エチルである。
一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、リン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、リン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、リン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、リン酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、１Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｄ－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｅ－１を調製する方法は、
（Ｅ－１－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｅ－１－２）ステップ（Ｅ－１－１）で得られた混合物にメタンスルホン酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｅ－１を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｅ－１－１）にて、前記溶媒は、イソプロパノールである。
一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、メタンスルホン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、メタンスルホン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、メタンスルホン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、メタンスルホン酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、１Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｅ－１－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｅ－２を調製する方法は、
（Ｅ－２－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｅ－２－２）ステップ（Ｅ－２－１）で得られた混合物にメタンスルホン酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｅ－２を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｅ－２－１）にて、前記溶媒は、酢酸エチル又はアセトンである。
一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、メタンスルホン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、メタンスルホン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、メタンスルホン酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、メタンスルホン酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、１Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｅ－２－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｆを調製する方法は、
（Ｆ－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｆ－２）ステップ（Ｆ－１）で得られた混合物に酒石酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｆを得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｆ－１）にて、前記溶媒は、酢酸エチルである。
一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、酒石酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、酒石酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、酒石酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、酒石酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、１Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｆ－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｇを調製する方法は、
（Ｇ－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に溶解や懸濁させるステップと、
（Ｇ－２）ステップ（Ｇ－１）で得られた混合物にフマル酸を加え、加熱して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｇを得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｇ－１）にて、前記溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはアセトンである。
一実施例において、ステップ（Ｇ－１）にて、冷却後、貧溶媒または種結晶を添加する。
一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、貧溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテである。
一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、フマル酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、フマル酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、フマル酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、フマル酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、１Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｇ－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｈ－１を調製する方法は、
（Ｈ－１－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｈ－１－２）ステップ（Ｈ－１－１）で得られた混合物にコハク酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｈ－１を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｈ－１－１）にて、前記溶媒は、イソプロパノールまたはアセトニトリルである。
一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、コハク酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、０．５Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例え
ば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－１－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｈ－２を調製する方法は、
（Ｈ－２－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｈ－２－２）ステップ（Ｈ－２－１）で得られた混合物にコハク酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｈ－２を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｈ－２－１）にて、前記溶媒は、酢酸エチルである。
一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、コハク酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、０．５Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷却する。
一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－２－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｈ－３を調製する方法は、
（Ｈ－３－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｈ－３－２）ステップ（Ｈ－３－１）で得られた混合物にコハク酸を加え、加熱、懸濁して撹拌する後、冷却、分離して結晶形Ｈ－３を得るステップと、を含む。
一実施例において、ステップ（Ｈ－３－１）にて、前記溶媒は、アセトンである。
一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（０．２～２．５）：１である。他の一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は（１～２）：１である。また他の一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、コハク酸と化学式Ｘ化合物とのモル比は１．２：１である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、コハク酸の濃度は０．２５Ｍ－１Ｍ、例えば、０．５Ｍである。
一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、加熱温度は、２５℃－６０℃、例えば４０℃－６０℃である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、加熱時間は、０．５－１２時間、例えば３－８時間である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、０℃－３０℃、例えば、室温まで冷
却する。
一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、冷却時間は、０．５－３０時間、例えば１２－２４時間である。
一実施例において、ステップ（Ｈ－３－２）にて、前記分離は、遠心分離やろ過によって行われる。

一実施例において、結晶形Ｉを調製する方法は、
（Ｉ－１－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｉ－１－２）ステップ（Ｉ－１－１）で得られた混合物を懸濁して遠心分離または懸濁して撹拌し、分離して結晶形Ｉを得る。
一実施例において、ステップ（Ｉ－１－１）にて、前記溶媒は、水、ｎ－ヘプタン、又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテである。
一実施例において、ステップ（Ｉ－１－１）及びステップ（Ｉ－１－２）は、室温で行われる。

一実施例において、結晶形Ｉを調製する方法は、
（Ｉ－２－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｉ－２－２）ステップ（Ｉ－２－１）で得られた混合物を懸濁して振動し、分離して結晶形Ｉを得る。
一実施例において、ステップ（Ｉ－２－１）にて、前記溶媒は、水、アセトニトリル、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタンまたはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
一実施例において、ステップ（Ｉ－２－２）は、室温で行われる。
一実施例において、ステップ（Ｉ－２－２）にて、振動時間は、１－４８時間、例えば２４－４８時間である。

一実施例において、結晶形Ｉを調製する方法は、
（Ｉ－３－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（Ｉ－３－２）ステップ（Ｉ－３－１）で得られた混合物を懸濁して振動し、分離して結晶形Ｉを得る。
一実施例において、ステップ（Ｉ－３－１）にて、前記溶媒は、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランである。
一実施例において、ステップ（Ｉ－３－２）は、４０℃－６０℃、例えば５０℃で行われる。
一実施例において、ステップ（Ｉ－３－２）にて、振動時間は、１－４８時間、例えば２４－４８時間である。

一実施例において、結晶形Ｉを調製する方法は、
（Ｉ－４－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に溶解させるステップと、
（Ｉ－４－２）ステップ（Ｉ－４－１）で得られた混合物を冷却結晶させ、分離して結晶形Ｉを得る。
一実施例において、ステップ（Ｉ－４－１）にて、前記溶媒は、イソプロパノール、アセトンまたはテトラヒドロフランである。
一実施例において、ステップ（Ｉ－４－１）は、３０℃－６０℃、例えば、４０℃－６０℃で行われる。
一実施例において、ステップ（Ｉ－４－２）は、０℃で行われる。

一実施例において、結晶形ＩＩを調製する方法は、
（ＩＩ－１－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に溶解させるステップと、
（ＩＩ－１－２）ステップ（ＩＩ－１－１）で得られた溶液を緩徐に揮発させ、固体が析
出した後、分離して結晶形ＩＩを得る。
一実施例において、ステップ（ＩＩ－１－１）にて、前記溶媒は、イソプロパノールである。
一実施例において、ステップ（ＩＩ－１－１）及びステップ（ＩＩ－１－２）は、室温で行われる。

一実施例において、結晶形ＩＩを調製する方法は、
（ＩＩ－２－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（ＩＩ－２－２）ステップ（ＩＩ－２－１）で得られた混合物を懸濁して振動し、分離して結晶形ＩＩを得る。
一実施例において、ステップ（ＩＩ－２－１）にて、前記溶媒は、イソプロパノールである。
一実施例において、ステップ（ＩＩ－２－２）は、４０℃－６０℃、例えば５０℃で行われる。
一実施例において、ステップ（ＩＩ－２－２）にて、振動時間は、１－４８時間、例えば２４－４８時間である。

一実施例において、結晶形ＩＩＩを調製する方法は、
（ＩＩＩ－１－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に懸濁させるステップと、
（ＩＩＩ－１－２）ステップ（ＩＩＩ－１－１）で得られた混合物を懸濁て振動し、分離して結晶形ＩＩＩを得る。
一実施例において、ステップ（ＩＩＩ－１－１）にて、前記溶媒は、エタノールである。
一実施例において、ステップ（（ＩＩＩ－１－２）は、２０℃－６０℃、例えば５０℃で行われる。
一実施例において、ステップ（（ＩＩＩ－１－２）にて、振動時間は、１－４８時間、例えば２４－４８時間である。

一実施例において、結晶形ＩＩＩを調製する方法は、
（ＩＩＩ－２－１）化学式Ｘ化合物を溶媒に溶解させるステップと、
（ＩＩＩ－２－２）ステップ（ＩＩＩ－２－１）で得られた混合物を冷却結晶させ、分離して結晶形ＩＩＩを得る。
一実施例において、ステップ（ＩＩＩ－２－１）にて、前記溶媒は、エタノールである。
一実施例において、ステップ（ＩＩＩ－２－２）は、４０℃－６０℃で行われる。
一実施例において、ステップ（ＩＩＩ－２－２）は、０℃から室温で行われる。

本発明の第３態様は、
（ａ）本発明の第１態様のいずれか１つに記載の化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体と、（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアと、を含む医薬組成物を提供する。

本発明の第４態様は、キナーゼ阻害剤の調製における本発明の第１態様に記載の化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は本発明の第３態様に記載の医薬組成物の応用を提供する。
一実施例において、前記キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。

本発明の第５態様は、Ｂ細胞によって媒介される疾患を治療および／または予防するための薬物の調製における本発明の第１態様に記載の化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は本発明の第３
態様に記載の医薬組成物の応用を提供する。

本発明の第６態様は、Ｂ細胞によって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、治療的有効量の本発明の第１態様に記載の化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は本発明の第３態様に記載の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

一実施例において、Ｂ細胞によって媒介される疾患は、腫瘍疾患、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患から選択されるものである。
一実施例において、Ｂ細胞によって媒介される疾患は、固形腫瘍、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、リウマチ性脊椎炎および痛風性関節炎から選択されるものである。
一実施例において、Ｂ細胞によって媒介される疾患は、固形腫瘍である。
一実施例において、固形腫瘍は、リンパ腫、軟部組織肉腫、リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、および多発性骨髄腫から選択される少なくとも１つである。

なお、本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴及び以下（実施例など）に具体的に記載される各技術的特徴を互いに組み合わせて、新しい又は好ましい技術的解決策を形成することができる。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返す説明を省略する。

図１－１は、結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。 図１－２は、結晶形Ａの熱重量分析パターンである。 図１－３は、結晶形Ａの示差走査熱量分析スペクトルである。 図１－４は、結晶形ＡのＤＶＳスペクトルである。 図１－５は、結晶形Ａの偏光顕微鏡画像である。 図２－１は、結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンである。 図２－２は、結晶形Ｂ－２の粉末Ｘ線回折パターンである。 図２－３は、結晶形Ｂ－３の粉末Ｘ線回折パターンである。 図３は、結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。 図４は、結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。 図５－１は、結晶形Ｅ－１の粉末Ｘ線回折パターンである。 図５－２は、結晶形Ｅ－２の粉末Ｘ線回折パターンである。 図６は、結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンである。 図７は、結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンである。 図８－１は、結晶形Ｈ－１の粉末Ｘ線回折パターンである。 図８－２は、結晶形Ｈ－２の粉末Ｘ線回折パターンである。 図８－３は、結晶形Ｈ－３の粉末Ｘ線回折パターンである。 図９－１は、結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。 図９－２は、結晶形Ｉの熱重量分析パターンである。 図９－３は、結晶形Ｉの示差走査熱量分析スペクトルである。 図９－４は、結晶形ＩのＤＶＳスペクトルである。 図９－５は、結晶形Ｉの偏光顕微鏡画像である。 図１０は、結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。 図１１は、結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。 図１２は、化学式Ｘ化合物の遊離塩基のアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンである。

本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究の結果、化学式Ｘ化合物の一連の遊離塩基結晶多形体、塩、及び塩の結晶多形体は、ＢＴＫに対して高い阻害活性を有することを見出した。この研究により、化学式Ｘ化合物の一連の遊離塩基結晶多形体、その塩、及び塩の結晶多形体は、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの関連薬理活性が優れているだけでなく、物理的及び化学的安定性も優れていることが見出されたため、薬物としてのさらなる発展の可能性がある。

用語
本発明において使用されるように、「本発明の結晶」、「本発明の結晶形」、「本発明の結晶多形体」などは互換的に使用することができる。

化学式Ｘ化合物
本発明において、化学式Ｘ化合物は、（Ｒ）－６－（（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）アミノ）－７－フルオロ－４－（（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３、４－ｃ］ピリジン－３－オンであり、ＢＴＫＷＴキナーゼおよびβＢＴＫＹ２２３細胞に対して高い阻害活性を示し、野生型ＥＧＦＲキナーゼに対して低い阻害活性を示している。したがって、ＢＴＫＷＴキナーゼに対して選択的な阻害活性を有している。
本発明は、化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体を更に含む。
本発明において、前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩からなる群から選択されるものである。

結晶多形体
固体は、アモルファス又は結晶のいずれかの形で存在している。結晶形の場合、分子は三次元格子のサイト内に位置している。化合物は、溶液又はスラリーから結晶する際に、異なる空間格子配列で結晶して（この特性は「多形性現象」と呼ばれる）、異なる結晶形の結晶を形成することができる。これらのさまざまな結晶形は「結晶多形体」と呼ばれる。特定の物質の異なる結晶多形体は、１つ又は複数の物理的特性（例えば、溶解度と溶解速度、真の比重、結晶形、スタッキング方式、流動性及び／又は固体安定性など）が互いに異なる場合がある。

結晶
溶液を操作することにより、対象の化合物の溶解度の限界を超えることができ、それによって生産規模の結晶を完了させる。例えば、化合物を比較的高温で溶解してから、溶液を飽和限界以下に冷却するようなさまざまな方法で完了させることができる。或いは、沸騰、大気圧蒸発、真空乾燥、又はその他の方法で液体の体積を減らすことができる。貧溶媒又は化合物の溶解度が小さい溶媒、又はそのような溶媒の混合物を添加することにより、対象の化合物の溶解度を低下させることができる。別の方法としては、溶解性を減らすためにｐＨを調整することである。結晶の詳細な説明については、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ、第３版、ＪＷ Ｍｕｌｌｅｎｓ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ－Ｈｉｎｅｍａｎ
Ｌｔｄ．、１９９３、ＩＳＢＮ ０７５０６１１２９４を参照してください。

本発明に記載される「懸濁と攪拌」とは、化学式Ｘ化合物と対応する酸又は対応する酸の溶液とを適切な溶媒中で混合して濁った液体を形成すること、或いは化学式Ｘ化合物を適切な溶媒と混合して濁った液体を形成してから、攪拌して結晶を得る方法を指す。適切な溶媒は、水又は有機溶媒であってもよい。

本発明に記載される「緩徐な揮発」とは、化学式Ｘ化合物の溶液又は化学式Ｘ化合物及
び対応する酸を含む溶液を一定温度に置き、溶媒をゆっくりと揮発させて結晶を得る方法を指す。

本発明に記載される「貧溶媒の添加」又は「貧溶媒を添加すること」とは、化学式Ｘ化合物の溶液に他の適切な溶媒を添加して、析出により結晶を得る方法を指す。

塩の形成と結晶は同時に発生することが望まれる場合、反応媒質における塩の溶解度は原料よりも小さいと、適切な酸又は塩基の添加は、所望の塩の直接結晶をもたらすことができる。同様に、最終的な所望の形態の溶解度は反応物よりも小さい媒質では、合成反応の完了により、最終生成物を直接結晶させることができる。

結晶の最適化は、所望形態の結晶を種結晶として結晶媒質に添加することを含んでもよい。さらに、多くの結晶方法には、上記のストラテジーの組み合わせが使用される。一例として、対象の化合物を高温で溶媒に溶解したい後、適切な体積の貧溶媒を制御された方法で添加して、システムがちょうど飽和レベル以下であることにする。このとき、所望形態の種結晶を添加（且つ種結晶の完全性を維持）し、システムを冷却して結晶を完了させることができる。

本明細書で使用されるように、「室温」という用語は、一般に、４℃－３０℃、特に２０±５℃を指す。

本発明の結晶多形体
本明細書で使用されるように、「本発明の結晶多形体」という用語は、化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩）、又はその様々な溶媒和物の結晶多形体を含み、同じ塩又は溶媒和物の異なる結晶多形体を更に含む。

「化学式Ｘ化合物」及び「化学式Ｘ化合物の遊離塩基」は互換的に使用することができる。「化学式Ｘ化合物の結晶多形体」及び「化学式Ｘ化合物の遊離塩基の結晶多形体」は互換的に使用することができる。

本発明の結晶多形体は、
（ｉ）結晶形Ａ、Ｂ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、Ｃ、Ｄ、Ｅ－１、Ｅ－２、Ｆ、Ｇ、Ｈ－１、Ｈ－２、Ｈ－３（化学式Ｘ化合物の塩の結晶多形体）と、
（ｉｉ）結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ（化学式Ｘ化合物の結晶多形体）と、を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明では、いくつかの結晶形は互いに変換することができるので、一部の結晶形を互いに変換するための方法が更に提供される。

結晶多形体の識別と特性
本発明では、化学式Ｘ化合物の結晶多形体を調製した後、以下の様々の方法及び機器を使用して、その特性を研究した。

粉末Ｘ線回折
結晶形の粉末Ｘ線回折を測定する方法は、当技術分野で知られている。例えば、毎分２度の走査速度で、銅放射ターゲットを採用して粉末Ｘ線回折計によりパターンを取得する。
本発明の化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体は、特定の結晶形を有するため、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて特定の特徴的なピークを有する。

示差走査熱量分析
「示差走査熱量分析」（ＤＳＣ）とも呼ばれ、加熱中において測定物質と参照物質とのエネルギー差と温度との関係を測定する手法である。ＤＳＣスペクトルにおけるピークの位置、形状、及びピークの数は、物質の特性に関連しているため、物質を定性的に識別するために用いられる。当技術分野では、通常、この方法によって、物質の相転移温度、ガラス転移温度、反応熱などの様々のパラメータを検出することになる。

化学式Ｘ化合物の医薬組成物及びその応用
通常、本発明の化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体は、１種又は多種の薬用キャリアと組み合わせて適切な剤形を形成することで投与することができる。これらの剤形は、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔内投与、及び他の非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）に適している。例えば、経口投与に適した剤形は、カプセル、タブレット、顆粒、及びシロップを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末又は顆粒、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液、油中水型又は水中油型乳剤等であってもよい。上記の剤形は、共通の薬学的方法により、活性化合物及び１種又は多種のキャリア又は補助材料から調製することができる。上記のキャリアは、活性化合物又は他の補助材料と適合性がある必要がある。固形製剤の場合、一般的に使用される非毒性キャリアには、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどが含まれるが、これらに限定されない。液体製剤用のキャリアには、水、生理食塩水、グルコース水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれる。活性化合物は、前述のキャリアと共に溶液又は懸濁液を形成することができる。

本発明の組成物は、医療行為基準に適合する方法で調製・定量化・投与される。投与される化合物の「有効量」は、治療される特定の疾患、治療される個人、疾患の原因、薬物の標的、及び投与方法などの要因によって決定される。

本発明の第１態様に記載の化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体は、ＢＴＫ阻害剤またはＢＴＫに関連する疾患を治療するための薬物の調製に用いられることができる。
例えば、前記ＢＴＫに関連する疾患は、がん、異常な細胞増殖性疾患、感染症、炎症性疾患、自己免疫性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、放射線による造血毒性疾患、又はその組み合わせから選択されるものである。
例えば、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、皮膚がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮癌、又は小児腫瘍、それらの任意の組み合わせから選択されるものである。
例えば、前記乳がんは、ＨＲ－陽性、ＨＥＲ２－陰性の進行性乳がんである。

本明細書で使用されるように、「治療的有効量」とは、ヒト及び／又は動物に対して機能又は活性を発揮し、且つ、ヒト及び／又は動物に許容される量を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」とは、好ましくは哺乳動物、例えばヒトである患者に適合し、活性剤の活性を停止させることなく標的に活性剤を送達するのに適している無毒、不活性、固体、半固体の物質又は液体充填剤、希釈剤、封入材料又は補助調製物又は任意のタイプの補助材料を指す。

本明細書で使用されるように、「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましく
はヒトを指す。「哺乳動物」という用語は、例えば、猫、犬、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ラット、ブタ、及びヒトを含む哺乳類の温血脊椎動物を指す。

本明細書で使用されるように、「治療」とは、既存の疾患又は症状（例えば、がん）を軽減、その進行を遅延、減衰、予防、又は維持することを指す。治療は、疾患又は症状の１つ又は複数の症状を治癒すること、ある程度に進行していくことを予防すること、又はある程度に緩和することを更に含む。

本発明の医薬組成物又は前記医薬組成物に含まれる化学式Ｘ化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体の治療的有効量は、０．１ｍｇ－５ｇ／ｋｇ（体重）であってもよい。

本発明の主な利点は次のとおりである。
本発明者らは、（Ｒ）－６－（（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）アミノ）－７－フルオロ－４－（（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３、４－ｃ］ピリジン－３－オンの遊離塩基および塩の結晶多形体も、良好な物理的及び化学的安定性及び優れた関連薬理活性を持っているため、理想的なＢＴＫ阻害剤であることを見出した。

詳細な説明
以下、具体例を参照しながら、本発明について説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではない。下記の実施例において特定の条件を示さない実験方法は、通常、従来の条件又は製造業者によって提案された条件に従って実施される。特に明記しない限り、パーセンテージ及びパーツは重量で計算される。

試料及び機器
本発明において、化合物の構造及び純度は、核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）及び／または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって測定される。^１ＨＮＭＲ：内部標準物質がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であるＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置。ＬＣ－ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステム、６１４０ ＭＳ液体クロマトグラフ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔから購入）、カラムＷａｔｅｒｓＸ－Ｂｒｉｄｇｅ、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ。分取高速液体クロマトグラフィー（プレＨＰＬＣ）：Ｗａｔｅｒｓ ＰＨＷ００７、カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６＊１５０ｍｍ、３．５ｕｍが用いられる。

ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ－Ｒｆ７５又はＲｆ２００の自動式カラム通過装置、及びＡｇｅｌａ ４ｇ、１２ｇ、２０ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇの使い捨てシリカゲルカラムが採用される。

薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートには、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ
ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４のシリカゲルプレートが用いられ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を検出するために使用されるシリカゲルプレートのサイズは０．１５ｍｍ－０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーで精製された製品を分離するために使用されるるシリカゲルプレートのサイズは０．４ｍｍ－０．５ｍｍである。シリカゲルについて、一般に、キャリアとしてＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉシリカゲル２００－３００メッシュのシリカゲルが使用される。塩基性アルミナカラムについて、一般に、キャリアとしてＳｉｎｏｐｈａｒｍクロマトグラフィー用ＦＣＰ２００－３００メッシュの塩基性アルミナが使用される。

実施例には特別な説明はない限り、反応はすべて窒素又はアルゴン雰囲気下で行われる。実施例には特別な説明はない限り、溶液とは水溶液を指すものである。

本明細書で使用されるように、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＩＰＡはジイソプロピルアミン、ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡはＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドン、ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｘｐｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＥＡは酢酸エチル、ＰＥはを石油エーテルを表すものである。ＢＩＮＡＰは（２Ｒ、３Ｓ）－２，２’－ビスジフェニルホスフィノ－１，１’－ビナフチル、ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミド、ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミド、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（_ＩＩ）、Ｅｔ_３ＳｉＨはトリエチルシランを表すものである。
アセトニトリルＡＣＮ、メタノールＭｅＯＨ、エタノールＥｔＯＨ、イソプロパノールＩＰＡ、アセトンＡＣＥ、酢酸エチルＥＡ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルＭＴＢＥ、テトラヒドロフランＴＨＦ、水Ｈ_２Ｏ、５０％アセトニトリル５０％ＡＣＮ。

本明細書で使用されるように、室温とは約２０±５℃を指すものである。

共通方法
粉末Ｘ線回折：本発明において、上記の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｄ８ ＡＤＶＡＣＳ粉末Ｘ線回折装置を使用して技術分野で知られている方法によって得られる。機器の試験条件は、以下の表に示される。

粉末Ｘ線回折パターンでは、各ピークの位置は２θ（°）によって決まる。なお、機器や条件が異なると、データがわずかに異なる可能性があり、各ピークの位置及び相対強度も異なる。ピークの強度区分は、各位置でのピークのおおよその大きさを反映している。本発明において、各結晶形について、最も高いピーク高さを有する回折ピークをベースピークとし（結晶形Ｉには、２θ（°）の値が２０．２７のピークがベースピーク、結晶形ＩＩには、２θ（°）の値が７．３２のピークがベースピーク、結晶形ＩＩＩには、２θ（°）の値が１７．８３のピークがベースピーク、結晶形Ａには、２θ（°）の値が２６．２１のピークがベースピーク、結晶形Ｂ－１には、２θ（°）の値が１７．５９のピークがベースピーク、結晶形Ｂ－２には、２θ（°）の値が２６．３２のピークがベースピ
ーク、結晶形Ｂ－３には、２θ（°）の値が１７．０３のピークがベースピーク、結晶形Ｃには、２θ（°）の値が２５．８７のピークがベースピーク、結晶形Ｄには、２θ（°）の値が２６．３８のピークがベースピーク、結晶形Ｅ－１には、２θ（°）の値が１７．８０のピークがベースピーク、結晶形Ｅ－２には、２θ（°）の値が１７．８０のピークがベースピーク、結晶形Ｆには、２θ（°）の値が１８．５８のピークがベースピーク、結晶形Ｇには、２θ（°）の値が２８．４８のピークがベースピーク、結晶形Ｈ－１には、２θ（°）の値が２１．７０のピークがベースピーク、結晶形Ｈ－２には、２θ（°）の値が１９．７８のピークがベースピーク、結晶形Ｈ－３には、２θ（°）の値が２５．８２のピークがベースピークである）、その相対強度を１００％としてＩ_０として定義し、ベースピークのピーク高さに対する他の各ピークのピーク高さの比をその相対強度Ｉ／Ｉ_０とし、各ピークの相対強度の区分の定義は以下の表に示される。

本発明の塩又はその結晶形は、酸－塩基のモル比がＨＰＬＣ／ＩＣ又は^１Ｈ ＮＭＲによって測定される。

高速液体クロマトグラフィー：本発明においては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、アジレント１２６０ＨＰＬＣ上で収集される。
ＴＧＡ及びＤＳＣスペクトル：ＴＧＡ及びＤＳＣスペクトルは、それぞれＴＡ Ｑ５００／５０００熱重量測定装置及びＴＡ Ｑ２００／２０００示差走査熱量計で収集される。機器の試験条件は、以下の表に示される。

動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線：ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃで収集される。２５℃での相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ_３）_２、及びＫＣｌの潮解点によって補正される。機器の試験条件は、以下の表に示される。

なお、上記の機器と同じ機能を持つ他のタイプの機器を使用する場合、又は本発明とは異なる試験条件を使用する場合、他の値が得られる可能性があるため、引用された値は絶対値と見なされるべきではない。

機器の誤差又は操作者の違いにより、当業者は結晶の物理的性質を特徴付けるために使用される上記のパラメータはわずかに異なる場合があることを理解できるため、上記のパラメータは、本発明によって提供される結晶結晶多形体を補助的に特徴付けるためにのみ使用されるものであり、本発明の結晶多形体を制限するものと見なされるべきではない。

中間体１ａの調製

ステップ１：－７８℃で、化合物１ａ－１（６．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２７ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、室温まで加熱して２時間の撹拌を続けた。ＬＣ－ＭＳによって反応を完了するまで追跡した。システムにＨＣｌ（２Ｎ）を加えてｐＨを５－６に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して６．８ｇの化合物１ａ－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１ａ－２（６．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）に化合物１ａ．１（１５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１８．９ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した後一晩置く。ＬＣ－ＭＳによって反応を完了するまで追跡した。反応液を減圧蒸発により乾燥させ、飽和食塩水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４．８ｇの化合物１ａを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１ｂの調製

ステップ１：１００ｍＬの３つ口フラスコに化合物１ｂ－１（１．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（４７０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１１０℃で３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応を完了するまで追跡した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥＡを含むｎ－ヘキサン）により精製して、灰色の固体化合物１ｂ－２（１．３８ｇ、９０．１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１ｂ－２（１．３８ｇ、４．６５７ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を１００ｍＬのフラスコに加え、混合物を室温で撹拌した後一晩置く。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥した後、濃縮して９００ｍｇの黄色の固体化合物１ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１ 化学式Ｘ化合物の調製

ステップ１：化合物１ａ（７４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に化合物２．１（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で１８０℃のマイクロ波で３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応を完了するまで追跡した。反応液を室温まで冷却し、ＤＣＭを加えて希釈し、水および飽和食塩水それぞれで洗浄し、有機層を乾燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１３００ｍｇの化合物Ｘ－１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物Ｘ－１（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（１１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、１６０℃のマイクロ波により５０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応を完了するまで追跡した。反応液を室温まで冷却し、ＥＡを加えて希釈し、水および飽和食塩水それぞれで洗浄し、有機層を乾燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１８５ｍｇの化合物Ｘ－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物Ｘ－２（１８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって反応を完了するまで追跡した。減圧下でＴＦＡの大部分を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７－８に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた後、乾燥、濃縮して化合物Ｘ－３を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：アルゴン雰囲気下、化合物Ｘ－３（１００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に塩化アクリロイル（１５．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって反応を完了するまで追跡した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して８６ｍｇの化合物Ｘ－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物Ｘ－４（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃まで加熱して２時間撹拌した。ＬＣ
－ＭＳによって反応を完了するまで追跡した。減圧下でＴＦＡの大部分を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７－８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥、濃縮した後、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して１０ｍｇの固体化合物Ｘを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８-６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１．５Ｈ），６．１８－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．６６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ）。得られた固体に対してＸＲＤ検出を行った結果、その粉末Ｘ線回折パターンには特徴がないピークが示され、粉末Ｘ線回折パターンは、図１２に示すように（２θ角がマークされた）、アモルファスである。

実施例２ 化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉの調製
適量の化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）をそれぞれサンプルボトルに入れ、室温で撹拌しながら下の表の溶媒を適量ボトルに徐々に加えて、化学式Ｘ化合物の懸濁液を得、懸濁液を遠心分離して乾燥させて固体を得た。固体に対してＸＲＤ検出を行った。得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは、図９－１に示すように（２θ角がマークされた）、本願では、結晶形Ｉとして定義される。添加した化学式Ｘ化合物の遊離塩基、溶媒の種類と量、調製方法および得られた結晶形の種類は表１に示される。

実施例３ 化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉの調製
２０ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）をそれぞれ遠沈管に入れ、適量
の溶媒を加えた後、５０℃で加熱して溶解させた。冷却後、固体が析出し、分離して、固体を得た。固体に対してＸＲＤ検出を行った。得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは、図９－１に示すように（２θ角がマークされた）、本願では、結晶形Ｉとして定義される。使用した溶媒及び得られた結晶形は表２に示される。

実施例４ 化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉの調製
２０ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）をそれぞれ遠沈管に入れ、適量の溶媒を加えて溶媒に懸濁させ、室温で１日間懸濁してシェークし、固体を分離した。固体に対してＸＲＤ検出を行った。得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは、図９－１に示すように（２θ角がマークされた）、本願では、結晶形Ｉとして定義される。さらに、２０ｍｇの化学式Ｘ化合物をそれぞれ遠沈管に入れ、適量の溶媒を加えて溶媒に懸濁させ、５０℃で１日間懸濁してシェークし、固体を分離した。固体に対してＸＲＤ検出を行った。得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは、図９－１に示されるように（２θ角がマークされた）、結晶形Ｉである。結晶形ＩのＴＧＡスペクトルは図９－２に示されている。ＴＧＡスペクトルによると、結晶形Ｉは、２５０℃以下ではほとんど重量損失がなく、安定性は非常に良好である。結晶形ＩのＤＳＣスペクトル及びＤＶＳスペクトルはそれぞれ図９－３及び図９－４に示されている。結晶形Ｉは、９０％ＲＨで０．２２％の吸湿重量増加があり、わずかに吸湿性がある。結晶形Ｉの偏光顕微鏡画像は図９－５に示されている。結晶形Ｉは、粒状で、粒子サイズは約数ミクロンと非常に小さい。使用した溶媒及び得られた結晶形は表３及び表４に示される。

実施例５ 化学式Ｘ化合物の遊離塩基の結晶形ＩＩの調製
１０．４４ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）をサンプルボトルに入れ、２．５ｍｌのイソプロパノールを室温でボトルに徐々に加えて完全に溶解させ、溶液を
ヒュームフードに入れ、ゆっくりと揮発させて固体が析出した。固体に対してＸＲＤ検出を行った。得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは、図１０に示されるように（２θ角がマークされた）、本願では、結晶形ＩＩとして定義される。
研究により、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシドをそれぞれ溶媒として使用し、同じ方法で作成した固体のＸＲＤパターンは、それぞれ特徴のないピークを示し、アモルファスであることが見出された。

実施例６ 化学式Ｘ化合物の遊離塩基の結晶形ＩＩの調製
２０ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）を遠沈管に入れ、適量のイソプロパノールを加えて懸濁液を得た。懸濁液を５０℃で１日間懸濁してシェークし、固体を分離し、固体に対してＸＲＤ検出を行った。得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは、図１０に示されるように（２θ角がマークされた）、本願では、結晶形ＩＩとして定義される。

実施例７ 化学式Ｘ化合物の遊離塩基の結晶形ＩＩＩの調製
２０ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）をそれぞれ遠沈管に入れ、適量のエタノールを加えて溶媒に懸濁させた。１つのサンプルを室温で１日間懸濁してシェークし、もう１つのサンプルを５０℃で１日間懸濁してシェークし、固体を分離し、固体に対してＸＲＤ検出を行った。得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは、図１１に示されるように（２θ角がマークされた）、本願では、結晶形ＩＩＩとして定義される。結果は、表５に示される。

実施例８ 化学式Ｘ化合物の遊離塩基の結晶形ＩＩＩの調製
２０ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）を遠沈管に入れ、適量のエタノールを加えた後、５０℃で加熱して溶解させた。冷却後、固体が析出し、分離して固体を得た。固体に対してＸＲＤ検出を行った。得られた固体の粉末Ｘ線回折パターンは、図１１に示されるように（２θ角がマークされた）、本願では、結晶形ＩＩＩとして定義される。

実施例９ 化学式Ｘ化合物の結晶形Ａの調製
各サンプルボトルに２０ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）を入れ、対応する有機溶媒をそれぞれ適量加えた。化合物が溶解した後、１Ｍ塩酸５０μＬを加えて塩形成反応をさせた。磁気撹拌子をサンプルボトルに入れ、サンプルボトルを磁気攪拌機に置いて５０℃の水浴下で加熱しながら攪拌するように４時間反応させた。反応が完了した後、室温まで冷却し、反応液が濁り、遠心乾燥させた後、ＸＲＤ測定を行った。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図１－１に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、結晶形Ａとして定義される。結晶形ＡのＴＧＡスペクトルは図１－２に示されている。ＴＧＡスペクトルによると、結晶形Ａは、５０℃程度から１００℃への温度上昇中、重量損失が５．９％となった。これは、有機溶
媒の揮発と塩酸の除去によるものと考えられる。結晶形Ａは、１００℃から１６０℃程度への温度上昇中、重量がさらに減少した。それは、化合物が分解し、塩酸塩が高温で不安定となるからであるはずだ。結晶形ＡのＤＳＣスペクトル及びＤＶＳスペクトルはそれぞれ図１－３及び図１－４に示されている。結晶形Ａは、９０％ＲＨで７．５０９％の吸湿重量増加があり、吸湿性がある。結晶形Ａの偏光顕微鏡画像は図１－５に示されている。結晶形Ａは、粒状で、粒子サイズは約数ミクロンと非常に小さい。各溶媒により形成された結晶形は表６に示される。

実施例１０ 化学式Ｘ化合物の結晶形Ａの調製
下表に従って化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）を秤量し、酢酸エチルまたはアセトンに溶解または懸濁した。１．２：１である酸と塩基とのモル比に従って、対応する濃度の塩酸をゆっくりと加えて塩形成反応をさせた。水浴温度は５０℃、反応時間は４－８時間である。反応後、加熱を停止し、サンプルを水浴でゆっくりと室温まで冷却すると、反応液が濁った。濁った液体サンプルを遠心分離機で遠心分離（８０００ｒｐｍ、１０分）し、上澄みを廃棄した後乾燥させた。得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１－１に示され（２θ角がマークされた）、酸と塩基とのモル比は１．２：１である。本願では、結晶形Ａとして定義される。反応条件は表７に示されている。

実施例１１ 化学式Ｘ化合物の結晶形Ｇの調製
各サンプルボトルに２０ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）を入れ、対応する有機溶媒をそれぞれ適量加えた。化合物が溶解した後、０．２５Ｍフマル酸２００μＬを加えて塩形成反応をさせた。磁気撹拌子をサンプルボトルに入れ、サンプルボトルを磁気攪拌機に置いて５０℃の水浴下で加熱しながら攪拌するように４時間反応させた。反応が完了した後、室温まで冷却すると、反応液が濁り、遠心乾燥させた後、ＸＲＤ測定を行った。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図７に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、結晶形Ｇとして定義される。各溶媒により形成された結晶形は表８に示される。

実施例１２ 化学式Ｘ化合物の結晶形Ｇの調製
下表に従って化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）を秤量し、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランに溶解または懸濁した。１．２：１である酸と塩基とのモル比に従っ
て、対応する濃度のフマル酸をゆっくりと加えて塩形成反応をさせた。水浴温度は５０℃、反応時間は４－８時間である。反応後、加熱を停止し、サンプルを水浴でゆっくりと室温まで冷却すると、反応液が澄ました。反応液を乾燥させて得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図７－１に示され（２θ角がマークされた）、酸と塩基とのモル比は１．２：１である。本願では、結晶形Ｇとして定義される。反応条件は表９に示されている。

実施例１３ 化学式Ｘ化合物の結晶形Ｂ－１乃至結晶形Ｆおよび結晶形Ｈ－１、Ｈ－２、Ｈ－３の調製
各サンプルボトルに２０ｍｇの化学式Ｘ化合物の遊離塩基（アモルファス）を入れ、対応する有機溶媒をそれぞれ１－３ｍｌ加えた。化合物が溶解した後、１．２：１である酸と塩基とのモル比に従って、対応する酸を加えて（１Ｍ酸を、５０μＬ、０．５Ｍ酸を、１００μＬ、０．２５Ｍ酸を、２００μＬ加えて）、塩形成反応をさせた。磁気撹拌子を入れ、磁気攪拌機に置いて５０℃の水浴下で加熱しながら攪拌するように４時間反応させた。反応が完了した後、室温まで冷却した。溶液の状態であるサンプルを乾燥させた後、ＸＲＤ測定を行った。濁った液体である反応液を遠心乾燥させた後、ＸＲＤ測定を行った。結晶形Ｂ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、Ｃ、Ｄ、Ｅ－１、Ｅ－２、Ｆ、Ｇ、Ｈ－１、Ｈ－２、およびＨ－３の粉末Ｘ線回折パターンは、それぞれ図２－１、図２－２、図２－３、図３、図４、図５－１、図５－２、図６、図７、図８－１、図８－２および図８－３に示されている。その結果は、表１０に示される。

実施例１４ 安定性実験
化学式Ｘ化合物（アモルファス）及び結晶形Ａをそれぞれ４０℃／７５％ＲＨの加速安定オーブン及び６０℃のオーブンに入れ、定期的にサンプリングした。実験条件と結果は、表１１に示される。

上記の表から分かるように、化学式Ｘ化合物（アモルファス）は、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下および６０℃の高温条件下で８日間および１４日間経過した後、関連物質の増加が検出されなく、含有量が明らかに変化せず、化合物が安定している。
結晶形Ａは、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下および６０℃の高温条件下で８日間および１４日間経過した後、含有量が明らかに変化せず、化合物が安定している。ＸＲＤパターンの特徴的なピークは変化せず、化合物の結晶形は、安定しており、元の結晶形である。

実施例１５ 溶解度試験
約５ｍｇの式Ｘ（アモルファス）の化合物、結晶形Ｉおよび結晶形Ａをそれぞれ各遠沈管に量り取り、対応する媒質をそれぞれ０．５ｍｌまたは１ｍｌ加え、できる限り過飽和溶液となるように超音波でシェークして溶解させた。その過飽和溶液を遠心分離して上澄み（溶解度が高い場合は希釈）を取り、液体クロマトグラフィーに入れて、溶解度を計算した。５．６９ｍｇの式Ｘ化合物（アモルファス）は、０．５ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌ媒質に完全に溶解でき、４．２４ｍｇの結晶形Ｉは、１ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌ媒質に完全に溶解できた。実験結果は、表１２に示される。

上記の表からわかるように、化学式Ｘ化合物（アモルファス）及び結晶形_Ｉは、０．１ＭＨＣｌ媒体への溶解度が比較的大きく、水、ｐＨ４．５およびｐＨ６．８の媒体への溶解度が非常に小さいものであり、結晶形Ａは、０．１Ｍ ＨＣｌ媒体および水への溶解度が比較的大きく、ｐＨ４．５およびｐＨ６．８の媒体への溶解度が小さいものである。

実施例１６ 化学式Ｘ化合物の遊離塩基の結晶形の安定性実験
化学式Ｘ化合物（アモルファス）、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、および結晶形ＩＩＩをそれぞれ８０ｍｇ量り取り、それらをサンプルボトルで混合させた。混合物２０ｍｇを各遠沈管に入れ、合計１５つのサンプル（５つの試験溶媒、３つの実験条件）がある。実験溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロパノールおよびエタノールである。実験条件は、室温で１日間および７日間、５０℃で１日間である。実験条件及び結果は次のとおりである。
ＸＲＤパターンに示すように、アモルファス及び３つの結晶形は、アセトンにおいて５０℃で１日間、室温で１日間及び７日間懸濁してシェークされた後、いずれも安定な結晶形である結晶形Ｉに変換された。
ＸＲＤパターンに示すように、アモルファス及び３つの結晶形は、アセトニトリルにおいて５０℃で１日間、室温で１日間及び７日間懸濁してシェークされた後、いずれも安定な結晶形である結晶形Ｉに変換された。
ＸＲＤパターンに示すように、アモルファス及び３つの結晶形は、酢酸エチルにおいて５０℃で１日間、室温で１日間及び７日間懸濁してシェークされた後、いずれも安定な結晶形である結晶形Ｉに変換された。
ＸＲＤパターンに示すように、アモルファス及び３つの結晶形は、イソプロパノールにおいて５０℃で１日間、室温で１日間及び７日間懸濁してシェークされた後、いずれも安定な結晶形である結晶形Ｉに変換された。
ＸＲＤパターンに示すように、アモルファス及び３つの結晶形は、エタノールにおいて５０℃で１日間、室温で１日間及び７日間懸濁してシェークされた後、いずれも結晶形ＩＩＩに変換された。なお、化学式Ｘ化合物のアモルファスは、エタノールにおいて懸濁してシェークされ、且つ、冷却によって結晶されることにより結晶形ＩＩＩに変換されるので、結晶形ＩＩＩは、エタノールにおいて安定な結晶形である。

実施例１７ 結晶形Ｉの安定性実験
サンプルを量り取り、６０℃のオーブンに置き、定期的にサンプリングしてテストする。実験結果は表１３に示される。

上記の表から分かるように、６０℃条件下で１週間と２週間後、結晶形Ｉは、含有量が変化せず、関連物質が検出されず、化学的性質が安定している。ＸＲＤパターンに示すように、結晶形は変化せず、物理的性質や結晶形は安定している。

実施例１８ 医薬組成物
以下の成分から結晶形Ａの錠剤を調製する。

従来の方法により、結晶形Ａとスターチを混合・ふるい分けした後、上記の他の成分と均一に混合し、直接錠剤に圧縮する。

実施例１９ 医薬組成物
以下の成分から結晶形Ｉのカプセルを調製する。

従来の方法により、結晶形Ｉとスターチを混合・ふるい分けした後、上記の他の成分と均一に混合し、通常のゼラチンカプセルに充填する。

生物学的試験
試験例１ Ｌａｎｔｈａ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇキナーゼ反応実験方法
化合物は１００％ＤＭＳＯに予め溶解された。１０ｍＭの薬物ストック溶液を室温で溶解し、最終濃度が１０－０．００５μＭとなるように８ｖｏｌ％ＤＭＳＯ溶液で段階希釈した。３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６７６）の各ウェルに、２．５μｌの試験対象の溶液及び反応バッファーで希釈された２．５μｌのキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３３６３）を加え、次に反応バッファーで希釈されたＦｌｕｏｓｏｓｃｅｉ－ＰｏｌｙＧＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６１０）基質とＡＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３２２７）との混合物５μｌをさらに加えて反応を開始させた。空白ウェル（ブランク）については、キナーゼの代わりに反応バッファーを使用し、キナーゼウェル（酵素）には薬物を添加しない。暗所で２５℃のシェーカーで６０分間反応させた後、１０μｌの検出溶液（ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈バッファーで希釈したＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５２８とＥＤＴＡとの混合物、ＥＤＴＡの作業濃度は５ｍＭ、Ｌａｎｔｈａ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｔｂ ＰＹ２０抗体の作業濃度は０．２ｎＭ）を加え、室温のシェーカーで３０分間反応させた。プレートをＶｉｃｔｏｒＸ５蛍光プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取り、励起波長３４０ｎｍ、発光波長５００ｎｍおよび５２０ｎｍでの光吸収を測定した。

阻害率の計算方法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３３６３の仕様書を参照）は次のとおりである。
１．発光率（ＥＲ）：クマリン発光（５２０ｎｍ）／フルオレセイン発光（５００ｎｍ）２．阻害率（ＩＲ）：（ＥＲ_キナーゼ－ＥＲ_{試験化合物}）／（ＥＲ_キナーゼ－ＥＲ_ブランク）×１００％。半数阻害濃度ＩＣ５０は、ＸＬＦＩＴ５．０ソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）でフィッティングすることによって計算された。結果は、表１４に示される。

化合物（Ｓ）－６－（（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）アミノ）－７－フルオロ－４－（（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３、４－ｃ］ピリジン－３－オンは、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートを原料として、実施例１の方法を参照して調製された。

試験例２ 細胞内βＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化によってＨＴＲＦを検出する実験方法
化合物は１００％ＤＭＳＯに予め溶解された。１０ｍＭの薬物ストック溶液を室温で溶解し、最終濃度が３－０．００１４μＭとなるように５ｖｏｌ％ＤＭＳＯ溶液で段階希釈した。Ｒａｍｏｓ細胞を４×１０^５／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、ウェルあたり１０％（Ｖ／Ｖ）ＦＢＳを含む４５μｌの１６４０培地を添加し、５μｌの希釈した試験対象の溶液を各ウェルに添加し、３７℃、５％（Ｖ／Ｖ）ＣＯ_２で１時間インキュベートした。１０μｌの過バナジン酸ナトリウム希釈液（血清なしで１６４０で希釈）を添加し、ネガティブコントロールウェルには１０μｌの血清なしの培地を添加し、２５℃のシェーカーで３０分間インキュベートした。各ウェルに２０μｌのライセートを加え（４ｘライセート：ブロックされた母液は２５：１）、２５℃のシェーカーで３０分間インキュベートした。発振器により８００ｒｐｍで１分間振り、１６μｌの細胞ライセートを３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７５）に加え、４μｌの予め混合した抗体溶液（Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＢＴＫ ｄ２抗体およびＰｈｏｓｐｈｏ－ＢＴＣ Ｋｒｙｐｔａｔｅ抗体を検出溶液で２０倍希釈）を加え、２５℃のシェーカーで一晩置くインキュベートした。プレートをＶｉｃｔｏｒＸ５蛍光プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取り、励起波長３１７ｎｍ、発光波長５００ｎｍおよび５２０ｎｍでの光吸収を測定した（Ｃｉｓｂｉｏ、６３ＡＤＫ０１７ＰＥＨの仕様書を参照）。半数阻害濃度ＩＣ５０は、ＸＬＦＩＴ ５．０ソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）でフィッティングすることによって計算された。結果は、表１５に示される。

表１４および表１５から、化学式Ｘ化合物は、酵素および細胞に対してより高い阻害活性を有することが分かった。

試験例３ 野生型ＥＧＦＲキナーゼに対する活性阻害試験
以下のｚ－ｌｙｔｅ試験方法で使用される試料はすべて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購
入できる。
ｚ－ｌｙｔｅ法により野生型ＥＧＦＲキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３８７２）に対する試験対象の阻害活性を測定した。
１０ｕＬ野生型ＥＧＦＲキナーゼ反応システムにおける各成分の作業濃度は、１０μＭＡＴＰ、０．８ｎｇ／μＬ野生型ＥＧＦＲキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３８７２）、２μＭＴｙｒ０４基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３１９３）である。試験対象添加後、ＤＭＳＯの最終濃度は２％である。
１０ｍＭの薬物ストック溶液を室温で溶解し、最終濃度が１０－０．００５μＭとなるように４％ＤＭＳＯの水で段階希釈した。各ウェルに２．５μＬの試験対象の溶液及び反応バッファーで希釈した野生型ＥＧＦＲキナーゼとＴｙｒ０４基質の混合物５μＬを加え、次に２．５μＬのＡＴＰを加えて反応を開始させた。Ｃ１ウェルには、ＡＴＰの代わりに反応バッファーを使用し、Ｃ２ウェルには薬物を添加せず、Ｃ３ウェルには、説明書に記載されているように、リン酸化基質を添加した。暗所で２５℃のシェーカーで６０分間反応させた後、５μｌの検出溶液（ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈バッファーで希釈したＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、室温のシェーカーで６０分間反応させた。プレートをＶｉｃｔｏｒＸ５蛍光プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取り、励起波長４０５ｎｍ、発光波長４５０ｎｍおよび５２０ｎｍでの光吸収を測定した（例えば、Ｃ３_{５２０ｎｍ}は、５２０ｎｍでの穴Ｃ３の読み取り値を意味する）。

阻害率の計算方法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３１９３の仕様書を参照）は次のとおりである。
１．ＥＲ＝クマリン発光（４５０ｎｍ）／フルオレセイン発光（５２０ｎｍ）
２．リン酸化率＝（１－（（ＥＲ×Ｃ３_{５２０ｎｍ}－Ｃ３_{４５０ｎｍ}）／（（Ｃ１_{４５０ｎｍ}－Ｃ３_{４５０ｎｍ}）＋ＥＲ×（Ｃ３_{５２０ｎｍ}－Ｃ１_{５２０ｎｍ}））））×１００％３．阻害率（ＩＲ）＝（１－（試験化合物のリン酸化率）／（Ｃ２のリン酸化率））×１００％
半数阻害濃度ＩＣ_５０は、ＸＬＦＩＴ５．０ソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）でフィッティングすることによって計算された。

表１６から、化学式Ｘ化合物は、野生型ＥＧＦＲキナーゼに対してより低い阻害活性を有することが分かった。したがって、化学式Ｘ化合物は、ＢＴＫ ＷＴキナーゼに対して選択的な阻害活性を有している。

本発明で言及されるすべての文献は、各文献が参照として個別に引用されるように、本出願において参照として引用される。なお、当業者は、本発明の上記の教示内容を読んだ上で、本発明に様々な変更又は修正を行うことができ、これらの同等物も、本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内に入る。

Claims (13)

1. 以下の化学式で示された化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
   

   
2. 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、又はコハク酸塩からなる群から選択されるものである、
   ことを特徴とする請求項１に記載の化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
3. 下の化学式で示された化学式Ｘ化合物及びその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体であって、
   

   

   前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、又はコハク酸塩からなる群から選択されるものである、
   ことを特徴とする結晶多形体。
4. 前記結晶多形体は、
   下記のグループＡ－１の回折角２θ（°）の値：１４．７５±０．２、１５．９７±０．２、１７．２０±０．２、１８．９４±０．２、１９．７２±０．２、２２．１５±０．２、２４．３５±０．２、２５．１２±０．２、２６．２１±０．２、２６．８０±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の塩酸塩のＡ形の結晶である結晶形Ａと、
   下記のグループＢ－１－１の回折角２θ（°）の値：１０．２７±０．２、１４．０６±０．２、１４．４１±０．２、１７．５９±０．２、１９．３９±０．２、２１．８４±０．２、２６．３８±０．２、２６．６８±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の硫酸塩のＢ－１形の結晶である結晶形Ｂ－１と、
   下記のグループＢ－２－１の回折角２θ（°）の値：８．５９±０．２、１０．６４±０．２、１３．９０±０．２、１４．３８±０．２、１５．５３±０．２、１７．０５±０．２、１７．２６±０．２、１７．７５±０．２、１９．２８±０．２、２１．８５±０．２、２５．８２±０．２、２６．３２±０．２、２６．６２±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の硫酸塩のＢ－２形の結晶である結晶形Ｂ－２と、
   下記のグループＢ－３－１の回折角２θ（°）の値：８．５９±０．２、１０．２１±０．２、１０．６０±０．２、１１．３９±０．２、１３．０３±０．２、１３．９３±０．２、１４．３８±０．２、１５．４９±０．２、１５．８２±０．２、１７．０３±０．２、１７．７１±０．２、１９．３０±０．２、２０．２３±０．２、２１．５９±０．２、２１．９７±０．２、２３．９５±０．２、２４．６２±０．２、２６．２３±０．２、２６．６５±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の硫酸塩のＢ－３形の結晶である結晶形Ｂ－３と、
   下記のグループＣ－１の回折角２θ（°）の値：１５．２６±０．２、１５．９１±０．２、１７．０９±０．２、１８．４３±０．２、１８．７６±０．２、１９．４９±０．２、２０．４７±０．２、２１．９１±０．２、２４．１０±０．２、２４．８８±０．２、２５．８７±０．２、２６．４８±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の臭化水素酸塩のＣ形の結晶である結晶形Ｃと、
   下記のグループＤ－１の回折角２θ（°）の値：１２．２４±０．２、１３．９３±０．２、１７．２４±０．２、１８．１８±０．２、２３．９３±０．２、２６．３８±０．２、２６．６８±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物のリン酸塩のＤ形の結晶である結晶形Ｄと、
   下記のグループＥ－１－１の回折角２θ（°）の値：８．５６±０．２、１１．３９±０．２、１７．４７±０．２、１７．８０±０．２、２６．３２±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物のメタンスルホン酸塩のＥ－１形の結晶である結晶形Ｅ－１と、
   下記のグループＥ－２－１の回折角２θ（°）の値：１５．７９±０．２、１６．７６±０．２、１７．４１±０．２、１７．８０±０．２、２０．２６±０．２、２１．０５±０．２、２４．１０±０．２、２５．６３±０．２、２６．５３±０．２、２６．９２±０．２、２７．５０±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物のメタンスルホン酸塩のＥ－２形の結晶である結晶形Ｅ－２と、
   下記のグループＦ－１の回折角２θ（°）の値：１８．５８±０．２、１９．８４±０．２、２０．５６±０．２、２４．８８±０．２、２８．７３±０．２、２９．４５±０．２、３１．８１±０．２、３３．２８±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の酒石酸塩のＦ形の結晶である結晶形Ｆと、
   下記のグループＧ－１の回折角２θ（°）の値：１６．０６±０．２、１８．７６±０．２、２０．３２±０．２、２１．４９±０．２、２２．５２±０．２、２２．８４±０．２、２４．３２±０．２、２４．５０±０．２、２６．０６±０．２、２８．４８±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物のフマル酸塩のＧ形の結晶である結晶形Ｇと、
   下記のグループＨ－１－１の回折角２θ（°）の値：２１．７０±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－１形の結晶である結晶形Ｈ－１と、
   下記のグループＨ－２－１の回折角２θ（°）の値：１９．７８±０．２、２１．６３±０．２、２５．９６±０．２、３１．２３±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－２形の結晶である結晶形Ｈ－２と、
   下記のグループＨ－３－１の回折角２θ（°）の値：１２．２０±０．２、１９．７２±０．２、１９．８４±０．２、２５．８２±０．２、３１．２１±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物のコハク酸塩のＨ－３形の結晶である結晶形Ｈ－３と、からなる群から選択されるものである、
   ことを特徴とする請求項３に記載の結晶多形体。
5. 前記結晶多形体は、
   下記のグループＩ－１の回折角２θ（°）の値：１６．０１±０．２、１８．６４±０．２、２０．２７±０．２、２１．４０±０．２、２２．８４±０．２、２４．４９±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉと、
   下記のグループＩＩ－１の回折角２θ（°）の値：７．３２±０．２、９．８４±０．２、１３．５６±０．２、１７．４７±０．２、２２．７３±０．２、２４．３７±０．２、２５．０９±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の結晶形ＩＩと、
   下記のグループＩＩＩ－１の回折角２θ（°）の値：９．５２±０．２、１１．７７±０．２、１２．４３±０．２、１２．７８±０．２、１５．３１±０．２、１６．３３±０．２、１６．８４±０．２、１７．８３±０．２、１８．４９±０．２、１９．５７±０．２、２０．１５±０．２、２１．７１±０．２、２３．２６±０．２、２３．８４±０．２、２４．５２±０．２、２５．３０±０．２でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘ化合物の結晶形ＩＩＩと、からなる群から選択されるものである、
   ことを特徴とする請求項３に記載の結晶多形体。
6. 前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１－１で表現され、
   前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２－１で表現され、
   前記結晶形Ｂ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２－２で表現され、
   前記結晶形Ｂ－３の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２－３で表現され、
   前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図３で表現され、
   前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図４で表現され、
   前記結晶形Ｅ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図５－１で表現され、
   前記結晶形Ｅ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図５－２で表現され、
   前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図６で表現され、
   前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図７で表現され、
   前記結晶形Ｈ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８－１で表現され、
   前記結晶形Ｈ－２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８－２で表現され、
   前記結晶形Ｈ－３の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８－３で表現される、
   ことを特徴とする請求項４に記載の結晶多形体。
7. 前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図９－１で表現され、
   前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１０で表現され、
   前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１１で表現される、
   ことを特徴とする請求項５に記載の結晶多形体。
8. 化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉを調製する方法であって、前記式Ｘは以下の式：
   

   

   で表され、前記方法は、
   （ａ）１０℃－６０℃で化学式Ｘ化合物を、水、アセトニトリル、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタンまたはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである溶媒に懸濁させるステップと、
   （ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を懸濁して遠心分離、懸濁して撹拌又は懸濁してシェークし、分離して結晶形Ｉを得るステップと、を含む
   化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉの調製方法。
9. 化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉを調製する方法であって、前記式Ｘは以下の式：
   

   

   で表され、前記方法は、
   （ｉ）３０℃－６０℃で化学式Ｘ化合物を、イソプロパノール、アセトンまたはテトラヒドロフランである溶媒に溶解させるステップと、
   （ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を冷却結晶させ、分離して結晶形Ｉを得るステップと、を含む
   化学式Ｘ化合物の結晶形Ｉの調製方法。
10. 医薬組成物であって、
    （ａ）請求項１に記載の化学式Ｘ化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアとを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
11. 医薬組成物であって、
    （ａ）請求項３に記載の結晶多形体と、（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアとを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
12. 腫瘍、癌、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患または炎症性疾患の治療および／または予防するための薬物の調製における請求項１に記載の化学式Ｘ化合物又はそ
    の薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
13. 腫瘍、癌、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患または炎症性疾患の治療および／または予防するための薬物の調製における請求項３に記載の化学式Ｘ化合物及びその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
    

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