CN114644566A - 一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑2‑苯基丁酸的制备方法，步骤为将苯丙酮、氰化钠、碳酸铵和相转移催化剂混合溶于水，进行环合反应，然后经过滤、洗涤后得到中间体5‑乙基‑5‑苯基乙内酰脲；将5‑乙基‑5‑苯基乙内酰脲加入到氢氧化钠溶液中，在高温高压的条件下进行水解反应，结束后用酸调节pH，过滤、洗涤、干燥，得到最终产物。本发明在传统的Strecker法合成α‑氨基酸的基础上，以碳酸铵为氨源，氰化钠为氰源，添加相转移催化剂，得到简单可行，绿色环保，适宜进行大规模工业化生产的2‑氨基‑2‑苯基丁酸的制备方法。本发明制备的产品HPLC纯度大于99％，以原料苯丙酮计算，收率可达到80％以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体的说涉及一种曲美布汀药物中间体2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法。
背景技术
2-氨基-2-苯基丁酸属于α-氨基酸类化合物，是合成曲美布汀药物的关键中间体。马来酸曲美布汀是一种新型的胃功能调节剂，具有独特的双向调节功能，可直接作用于平滑肌，调节胃肠运动功能。在消化系统功能低下时可增强其功能，在消化系统亢进时可抑制其功能，并且在临床上还可用于治疗和改善由慢性胃炎、胃溃疡等引起的腹部饱满感、恶心、嗳气、腹部疼痛和由过敏性肠症候群引起的通便异常，副作用小。
α-氨基酸类化合物通常可以采用Strecker合成法，这是德国化学家AdolphStrecker在1850年无意间发现的一种合成氨基酸的反应，即：羰基化合物醛、酮与一级、二级胺或氨缩合，并进一步与HCN或其等价物发生亲核加成反应得到α-氨基腈；α-氨基腈在酸性或碱性条件下水解可以得到α-氨基酸。该法起初是用氢氰酸和氨作试剂，但经Zelinski改进后，用氯化铵和氰化钾代替了氢氰酸和氨，从而避免了直接使用氰化氢或氰化铵，反应后得到同样的产物。用氯化铵时反应生产伯胺；若用伯胺或仲胺反应，生成取代的氨基酸。用酮反应时，得到α,α-二取代的氨基酸。该法已经成功地应用到了丙氨酸等氨基酸的工业化合成中。
其反应机理如下：
Strecker合成法反应机理
研究发现，采用该方法制备不同种类的α-氨基酸的过程中，选用不同的氨源和氰源，其反应机理有所不同，会得到不同的中间体(α-氨基腈和海因)，严重影响产品的质量和收率。而2-氨基-2-苯基丁酸作为曲美布汀药物的重要中间体，其产品品质和生产成本的高低直接影响下游原料药的生产成本和质量。
因此，提供一种简单可行、收率高、成本低、适宜大规模工业化生产的2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法是本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种法简单可行，产物的收率和化学纯度均较高的2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法；
反应路线为：
步骤为：
(1)将苯丙酮、氰化钠、碳酸铵和相转移催化剂混合溶于水，进行环合反应，然后经过滤、洗涤后得到中间体5-乙基-5-苯基乙内酰脲；
(2)将5-乙基-5-苯基乙内酰脲加入到碱性试剂中，在高温高压的条件下进行水解反应，反应结束后用酸性试剂调节pH，经过滤、洗涤、干燥后，得到最终产物2-氨基-2-苯基丁酸。
进一步，上述步骤(1)中苯丙酮、氰化钠和碳酸铵的摩尔比为1.0:(1.0～2.0):(1.0～5.0)；
优选的，苯丙酮、氰化钠和碳酸铵的摩尔比为1.0:(1.2～1.8):(2.0～5.0)。
采用上述进一步的有益效果在于：本发明限定的最佳的物料配比可以提高反应的原子经济性，最大程度地利用各原料。
进一步，上述步骤(1)中相转移催化剂为季铵盐类化合物。
更进一步，上述季铵盐类化合物为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵中的一种，
更进一步，上述步骤(1)中相转移催化剂与苯丙酮的质量比为1-10:100。
采用上述进一步的有益效果在于：相转移催化剂的使用可以显著地提高反应效率，缩短生产时间，减少副反应的发生。
进一步，上述步骤(1)中所述环合反应的温度为50-80℃，反应时间为10-20小时。
采用上述进一步的有益效果在于：对反应温度的精细化控制可以维持主反应的最佳速率，减少副反应的发生。
进一步，上述步骤(1)中洗涤采用去离子水进行洗涤。
采用上述进一步的有益效果在于：可以将溶于水的这部分杂质通过洗涤的方式除去，提高产物的纯度。
进一步，上述步骤(2)中碱性试剂为氢氧化钠溶液。
进一步，上述步骤(2)中水解反应的温度为150-200℃，压力为0.5-1.0MPa，反应时间为6-12小时。
采用上述进一步的有益效果在于：严格控制水解反应的温度和压力，可以使反应按照设计的路线进行，能够充分反应的同时减少副反应的发生。
进一步，上述步骤(2)中酸性试剂为20％-30％的盐酸溶液或30％-60％的硫酸溶液盐酸或稀硫酸，反应液的pH值调节为5-7。
采用上述进一步的有益效果在于：采用无机酸调节反应液的pH值至弱酸性到中性，可以将水解完成的2-氨基-2-苯基丁酸钠盐或钾盐置换出来，变成2-氨基-2-苯基丁酸和无机盐酸盐或硫酸盐。
进一步，上述步骤(2)中洗涤采用去离子水进行洗涤，干燥方法为100-120℃干燥至恒重。
采用上述进一步的有益效果在于：用去离子水可以洗涤掉产品中残留的无机盐和其他易溶于水的杂质，100-120℃干燥可除去产品中的游离水，得到类白色粉末状固体产品。
本发明的有益效果在于：本发明在传统的Strecker法合成α-氨基酸的基础上，选用碳酸铵作为氨源，氰化钠作为氰源，通过添加相转移催化剂，优化过程工艺参数等手段，得到了一种简单可行，绿色环保，原子经济性高，适宜进行大规模工业化生产的2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法。得到的2-氨基-2-苯基丁酸产品HPLC纯度大于99％，以原料苯丙酮计算，收率可达到80％以上。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将134g(1.0mol)的苯丙酮、245g(1.5mol)30％的氰化钠溶液、192.16g(2.0mol)碳酸铵和6.7g四丁基溴化铵加入到2000mL的三口烧瓶中，再加入200g去离子水，搅拌溶解。将反应液缓慢升温至65-70℃保温反应15小时，反应完毕后，抽滤，用去离子水洗涤滤饼，即得到5-乙基-5-苯基乙内酰脲湿品。
将5-乙基-5-苯基乙内酰脲湿品、120g(3.0mol)固体氢氧化钠和1000g去离子水搅拌溶解后转入到高压反应釜中，缓慢升温至180℃，保温反应6h。反应结束后，降至室温，将物料转移至2000mL烧瓶中，滴加盐酸调节pH＝5.5-6.0。抽料，用去离子水洗涤滤饼，将滤饼放入烘箱中120℃干燥至恒重后，得到类白色粉末固体2-氨基-2-苯基丁酸134.5g，HPLC检测含量为99.30％，计算收率为75.05％。
实施例2
将134g(1.0mol)的苯丙酮、294g(1.8mol)30％的氰化钠溶液、288.24g(3.0mol)碳酸铵和6.7g苄基三乙基氯化铵加入到2000mL的三口烧瓶中，再加入300g去离子水，搅拌溶解。将反应液缓慢升温至75-80℃保温反应10小时，反应完毕后，抽滤，用去离子水洗涤滤饼，即得到5-乙基-5-苯基乙内酰脲湿品。
将上述5-乙基-5-苯基乙内酰脲湿品、120g(3.0mol)固体氢氧化钠和1000g去离子水搅拌溶解后转入到高压反应釜中，缓慢升温至180℃，保温反应6h。反应结束后，降至室温，将物料转移至2000mL烧瓶中，滴加50％的硫酸调节pH＝5.5-6.0。抽料，用去离子水洗涤滤饼，将滤饼放入烘箱中120℃干燥至恒重后，得到类白色粉末固体2-氨基-2-苯基丁酸140.3g，HPLC检测含量为99.25％，计算收率为78.28％。
实施例3
将134g(1.0mol)的苯丙酮、294g(1.8mol)30％的氰化钠溶液、480.4g(5.0mol)碳酸铵和13.4g四丁基溴化铵加入到2000mL的三口烧瓶中，再加入500g去离子水，搅拌溶解。将反应液缓慢升温至65-70℃保温反应15小时，反应完毕后，抽滤，用去离子水洗涤滤饼，即得到5-乙基-5-苯基乙内酰脲湿品。
将上述5-乙基-5-苯基乙内酰脲湿品、120g(3.0mol)固体氢氧化钠和1000g去离子水搅拌溶解后转入到高压反应釜中，缓慢升温至160℃，保温反应8h。反应结束后，降至室温，将物料转移至1000mL烧瓶中，滴加50％的硫酸调节pH＝5.5-6.0。抽料，用去离子水洗涤滤饼，将滤饼放入烘箱中120℃干燥至恒重后，得到类白色粉末固体2-氨基-2-苯基丁酸145.1g，HPLC检测含量为99.40％，计算收率为80.96％。
实施例4
将134g(1.0mol)的苯丙酮、294g(1.8mol)30％的氰化钠溶液、288.24g(3.0mol)碳酸铵和13.4g苄基三乙基氯化铵加入到2000mL的三口烧瓶中，再加入300g去离子水，搅拌溶解。将反应液缓慢升温至55-60℃保温反应20小时，反应完毕后，抽滤，用去离子水洗涤滤饼，即得到5-乙基-5-苯基乙内酰脲湿品。
将上述5-乙基-5-苯基乙内酰脲湿品、120g(3.0mol)固体氢氧化钠和1000g去离子水搅拌溶解后转入到高压反应釜中，缓慢升温至170℃，保温反应8h。反应结束后，降至室温，将物料转移至1000mL烧瓶中，滴加盐酸调节pH＝5.5-6.0。抽料，用去离子水洗涤滤饼，将滤饼放入烘箱中120℃干燥至恒重后，得到类白色粉末固体2-氨基-2-苯基丁酸142.2g，HPLC检测含量为99.20％，计算收率为79.34％。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将苯丙酮、氰化钠、碳酸铵和相转移催化剂混合溶于水，进行环合反应，然后经过滤、洗涤后得到中间体5-乙基-5-苯基乙内酰脲；
(2)将5-乙基-5-苯基乙内酰脲加入到碱性试剂中，在高温高压的条件下进行水解反应，反应结束后用酸性试剂调节pH，经过滤、洗涤、干燥后，得到最终产物2-氨基-2-苯基丁酸。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述苯丙酮、氰化钠和碳酸铵的摩尔比为1.0:(1.0～2.0):(1.0～5.0)。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述相转移催化剂为季铵盐类化合物。
4.根据权利要求3所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，所述季铵盐类化合物为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述相转移催化剂与苯丙酮的质量比为1-10:100。
6.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述环合反应的温度为50-80℃，反应时间为10-20小时。
7.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱性试剂为无机碱，如氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
8.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述水解反应的温度为150-200℃，压力为0.5-1.0MPa，反应时间为6-12小时。
9.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酸性试剂为20％-30％的盐酸溶液或30％-60％的硫酸溶液，反应液的pH值调节为5-7。
10.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述洗涤采用去离子水进行洗涤；
步骤(2)中所述干燥方法为100-120℃干燥至恒重。
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