CN105906520B - 一种左旋甲基多巴中间体的回收方法及应用 - Google Patents

一种左旋甲基多巴中间体的回收方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左旋甲基多巴中间体的回收方法及应用，回收方法包括将L‑3‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑2‑氨基‑2‑甲基丙腈盐酸盐利用盐酸水解，过滤，得到L‑3‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑2‑甲基丙氨酸盐酸盐和母液，向母液中加入卤盐或者铵盐，真空蒸馏，浓缩至原体积的1/3以下，过滤，滤饼为回收的3‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑2‑甲基丙氨酸盐酸盐固体。本发明不但能够从3‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑2‑甲基丙氨酸盐酸盐生产废液中回收得到左旋甲基多巴，而且还能降低废水中的氨氮及COD，符合绿色化学的理念。

Description

一种左旋甲基多巴中间体的回收方法及应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种一种左旋甲基多巴中间体的回收方法及应用。
背景技术
左旋甲基多巴属于受体阻滞型心血管药物，对治疗中等程度的原发性和继发性肾性高血压有良好疗效，并于1998年被中国列为国家基本药物之一，为妊娠期伴有高血压推荐用治疗药物。卡比多巴为多巴脱羧酸抑制剂，因不能透过血脑屏障，仅抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，使左旋多巴进入脑入的量增多，并可减少外周多巴胺引起的不良反应，使得左旋多巴在循环中的含量升高。由于进入脑内的左旋多巴增多，左旋多巴进入脑内中枢转化成多巴胺，增加脑内多巴胺的浓度，从而改善麻痹症状。卡比多巴与左旋多巴合并使用具有协同作用，一直是治疗帕金森综合症的首选疗法，用药量少，不良反应轻，疗效好。
现有技术中，左旋甲基多巴一般采用以下的路线：
(1)DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(简称DL-氨基丙腈)的合成：包括：向反应器中加入氨、水、氯化铵、藜芦酮、和氰化钠，搅拌升温至35～80℃，保温反应1～4h，降温至25～40℃，过滤，滤饼为DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(简称DL-氨基丙腈)，合成路线如下：
(2)L-氨基丙腈盐酸盐的合成：包括：向反应器中加入水，盐酸，得到的DL-氨基丙腈，搅拌溶解，加入L-酒石酸，体系析出固体，降温过滤，滤饼是D-氨基丙腈的酒石酸盐；向滤液中加入不溶于水的溶剂，用碱调pH值大于6，分层，有机层加入盐酸，析出固体，过滤，滤饼为L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐，简称：L-氨基丙腈盐酸盐；L-氨基丙腈盐酸盐合成的主要化学反应式如下：
(3)D-氨基丙腈酒石酸盐的消旋：包括：向反应器中加入氨、水、D-氨基丙腈酒石酸盐，搅拌升温至35～80℃，保温反应1～4h，降温至25～40℃，过滤，滤饼为DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(简称DL-氨基丙腈)；D-氨基丙腈消旋的主要化学反应式如下：
(4)L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐水解生成左旋甲基多巴：包括：向反应器中加入浓盐酸和L-氨基丙腈盐酸盐，在加热和还原剂的条件下水解，重结晶得到左旋甲基多巴。
左旋3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐水合物为原料药中间体，主要用于卡比多巴、左旋甲基多巴的合成。
L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐水合物一般以L-氨基丙腈盐酸盐为原料，经盐酸水解、降温析晶，过滤，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐和酸性母液。
合成左旋3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐水合物的母液中含有水、氯化铵、盐酸、3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸及其洐生物等，是一种高氨氮，高化学耗氧量(COD)的酸性废水。采用直接蒸馏浓缩的方法回收3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，产品大部分分解，回收得到的产品质量差，不能再利用，只能作为危废处理，回收得到盐因含大量的有机物也较难处理。
利用3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，经盐酸水解得到可得到混旋甲基多巴，化学反应式如下：
混旋甲基多巴溶在水中，能通过控制pH值进行自拆分，得到左旋甲基多巴粗品，再重结晶得到左旋甲基多巴，化学反应式如下：
可见，回收合成左旋3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐水合物的母液中的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，既可降低环保压力，又可以增加企业受益，具有较好的市场前景。
现在技术中，虽然L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐和左旋甲基多巴的制备方法有较多的专利文献和论文文献进行了公开报道，但是关于从L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐合成的母液进行回收合成左旋甲基多巴，未见其有文献报道。
发明内容
本发明提供了一种左旋甲基多巴中间体的绿色回收方法，不仅实现了L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐生产母液中回收左旋甲基多巴中间体3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的完美回收，而且还能降低废水氨氮和COD，符合学色化学理念。
本发明还提供了一种利用3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐制备左旋甲基多巴的方法，进一步提高了企业受益。
一种左旋甲基多巴中间体的回收方法，包括将L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐利用盐酸水解，过滤，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐和母液，向母液中加入卤盐或者铵盐，真空蒸馏，浓缩至原体积的1/3以下，过滤，滤饼为回收的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐固体。
可选择的进入如下步骤：将回收的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐固体进行进一步水解得到混旋甲基多巴。混旋甲基多巴在水中加热溶解，经自拆分，得到左旋甲基多巴和右旋甲基多巴。废液蒸馏，可得到回收卤化氢水溶液和盐。
合成L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的母液中含有水、氯化铵、盐酸、3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸及其洐生物等，是一种高氨氮，高化学耗氧量(COD)的酸性废水。卤盐和铵盐对母液中含有的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐有校好的盐析效果，能较完全了析出3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐。作为优选，所述的卤盐或铵盐为氯化钠、氯化钾，溴化钠，溴化钾、氯化铵、溴化铵、硫酸铵中的一种或者两种。作为进一步优选，所述的卤盐或铵盐为氯化钠、氯化铵、硫酸铵中的一种或两种以上。采用该技术方案，目标产品的回收率在87％以上，且纯度均在98％以上。最为更好的优选，所述的卤盐或铵盐为氯化铵，采用该技术方案，所述3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的回收率高达95％以上，且纯度保持在98％以上。这些盐对L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐合成母液中含有的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐有很强的盐析作用，非常适合母液中3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的析晶，能最大限度地将母液中的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐结晶出来。
所述的母液体积与卤盐或铵盐的重量比例为8～15：1，优选为8～12：1。作为进一步优选，所述的卤盐或铵盐为氯化铵，所述母液体积与卤盐或铵盐的重量比例为12：1。在该比例的条件下，能够使用合适量的盐将母液中的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐较充分的析晶。
所述母液经蒸馏，浓缩至原体的1/4～1/10，作为优选，浓缩除去的溶剂占原有溶剂体积的60～80％，蒸馏温度为40～100℃，进一步优选为50～70℃，能较快在将3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐结晶出来，回收率也较高。作为优选，蒸馏浓缩压力-0.1～-0.05mpa，温度45～80℃，使得析晶的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐纯度较高。
本发明的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐可采用现有的任何一种方法制备得到，比如，可采用下述方法制备：
向反应器中加入氮、水、藜芦酮、氯化铵和氰化钠反应，反应后过滤，滤饼为DL-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈；
将得到的DL-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈溶于溶剂中，在拆分剂的作用下进行拆分反应，反应后过滤，滤饼为D-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐；滤液加盐酸成盐，过滤，滤饼为L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐。
作为优选，所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐合成方法为：
L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐与盐酸混合，加热至50～90℃，保持4～6小时，减压至-0.05MPa或以下，60～80℃，蒸出至少20％体积的溶剂，降温至20～25℃，抽滤，滤液为所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的母液。
作为进一步优选，所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐与盐酸的摩尔比为1：10～20；所述盐酸的浓度为10～15mol/L。
本发明还提供了一种合成左旋甲基多巴的方法，由上述任一技术方案所述的左旋甲基多巴中间体制备得到。包括如下步骤：将回收的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐固体进行进一步水解得到混旋甲基多巴；混旋甲基多巴经自拆分，得到左旋甲基多巴和右旋甲基多巴。
与现在技术相比，本发明具有如下优点
本发明的采用回收3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的母液中的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其制备方法简单，可控性好，可操作性强，易于工艺化实施和生产，回收的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐经水解合成甲基多巴，再经拆分可得到左旋甲基多巴；采用加入卤化铵盐(氯化铵、溴化铵等)的方式中形成盐析效果，使3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐极易析出，回收得到纯度较高的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐经盐酸水解，得到混旋甲基多巴，混旋甲基多巴在水中升温溶解，经自拆分，得到左旋甲基多巴。废液蒸馏，可得到回收卤化氢水溶液和COD较低的盐。不但能够从L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐生产母液中回收得到左旋甲基多巴，而且还能降低废水COD，符合学色化学理念。
具体实施方式
制备例：
1)DL-氨基丙腈合成
将154.5g(3.15mol)96％～98％氰化钠和163g(3.05mol)氯化铵室温溶解于2200ml(26.8mol)的12.2mol/L的氨水溶液中，加热至55℃，快速搅拌下迅速地加入582.6g(3mol)藜芦酮，再搅拌1h，然后在1.5h内降温至20℃以下，细颗粒产物开始析出，持续搅拌2h，降温至0℃，抽滤，滤液为DL-氨基丙腈合成的母液，滤饼用800ml冰水洗涤，干燥得DL-氨基丙腈618.42g(2.81mol)，摩尔收率93.7％，熔点为85℃～87℃，得到的DL-氨基丙腈可不纯化直接拆分。
2)DL-氨基丙腈拆分
将125g D-酒石酸(0.83mol)溶于500ml水中，用氢氧化钠调pH至8，得到D-酒石酸二钠盐溶液，在另一反应瓶中加入4375ml水，125g D-酒石酸，204.5g含HCl质量百分数为30％的盐酸(2.5mol)，在15℃搅拌下加入550g(2.5mol)的DL-氨基丙腈，5min后DL-氨基丙腈几乎完全溶解，得到反应体系，向15℃反应体系中滴加D-酒石酸二钠盐溶液，滴加时间1h，滴完后缓慢搅拌，2～3min后DL-氨基丙腈的酒石酸盐开始析出，用冰水(0℃)冷却，继续搅拌1h，浆状的结晶析出，0℃抽滤，滤饼用冰水洗涤2次，总水量为100ml，得到786g无色的湿滤饼，该无色的湿滤饼为D-氨基丙腈酒石酸盐(用于消旋)；
向抽滤后得到的冰冷的滤液加入1000ml二氯乙烷，强烈日如刚好滴加600ml6mol/L的氨水，滴加过滤温度维持在4℃，滴加时间为35min,溶液的pH值校正为6.7，分出二氯乙烷层，水层再加入250ml二氯乙烷，冷却萃取分层，合并二氯乙烷层，随后在冰浴(0℃)冷却下，强烈搅拌，在4℃滴加600ml 6mol/L盐酸，0℃搅拌30min，过滤，滤液为DL-氨基丙腈拆分后的废液，滤饼用冰冷的180ml 4mol/L的盐酸(0℃)洗涤，再用250ml二氯乙烷洗涤，真空干燥，得到314.3g(1.14mol)白色的L-氨基丙腈盐酸盐，摩尔收率为45.8％，熔点152℃～155℃，(105℃开始分解)。[a]25＝10.2±0.2°(由重量百分含量2％的L-氨基丙腈盐酸盐和重量百分含量98％的甲醇组成的溶液)，用卡尔费休法实测的水含量：6.73％。
3)D-氨基丙腈酒石酸盐的消旋
向步骤1)得到的DL-氨基丙腈合成的母液中通入50g氨气，强力搅拌下加入步骤2)得到的786g D-氨基丙腈酒石酸盐的无色的湿滤饼，升温至55℃，油状的DL-氨基丙腈开始析出，在55℃继续搅拌1h，冷却至35℃，强力搅拌下，DL-氨基丙腈晶体析出，0℃抽滤，滤液为D-氨基丙腈消旋的母液，滤饼用总量为150ml冰水(0℃)洗2次，减压干燥，得至270.0gDL-氨基丙腈，摩尔收率为49.1％。DL-氨基丙腈的熔点87℃，旋光度＝0°(由重量百分含量2％的L-氨基丙腈盐酸盐和重量百分含量98％的甲醇组成的溶液)得到的DL-氨基丙腈可不用纯化直接用于拆分。
4)L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐合成
向步骤2)得到的307.44g(1.12mol)L-氨基丙腈盐酸盐中加入盐酸1350ml(16.2mol)12mol/L，加热至70℃，保持5h，减压-0.05mpa，70℃，蒸出300ml，降温至20～25℃，抽滤，滤液为L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐母液1050ml，滤饼加100ml4mol/L的盐酸(0℃)洗涤，真空干燥，得到288g(0.98mol)白色的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐286.5g，摩尔收率为87.1％，HPLC含量98.7％，纯度99.3％，[a]24＝8.9°(由重量百分含量2％的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐和重量百分含量98％的甲醇组成的溶液)。
对比例1：
1)取步骤4)得到的母液262.5ml(含3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐10.67g)，在60℃，真空-0.08MPa减压蒸馏，蒸出水200ml(COD:837mg/L)，降温至0℃，过滤，得到固体，干燥得4.3g，3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐HPLC纯度56％；母液继续蒸馏，蒸出水30ml(COD:853mg/L)，降温至0℃，过滤，得到固体，干燥得11.9g，含COD6.957g，HPLC含量56％，母液16ml，COD:73598mg/L。
实施例1：
取步骤4)得到的母液262.5ml(含3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐10.67g)，加硫酸铵32.8g(体积重量比母液：盐＝8：1)，进行60℃，真空-0.08mpa减压蒸馏，蒸出水168ml(COD:798mg/L)，有少量晶体析出，降温至0℃，过滤，加10ml冰水(0℃)洗涤，得到固体，干燥得9.7g，3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐回收率为90.9％，HPLC纯度98.3％；母液继续蒸馏，蒸出水30ml(COD:839mg/L)，大量晶体析出，降温至0℃，过滤，得到固体，干燥得44.1g，含COD:1.2g，母液14ml，COD:40936mg/L。
实施例2：
取步骤4)得到的母液262.5ml(含3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐10.67g)，加氯化铵21.8g(体积重量比母液：盐＝12：1)，进行60℃，真空-0.08mpa减压蒸馏，蒸出水200ml(COD:796mg/L)，降温至0℃，过滤，得到固体，干燥得10.1g，3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐回收率为95％，HPLC纯度：98.3％；母液继续蒸馏，蒸出水34ml，大量晶体析出，降温至0℃，过滤，得到固体，干燥得34.2g，含COD:0.98g，母液10.8ml，COD:23578mg/L
实施例3：
取步骤4)得到的母液262.5ml(含3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐10.67g)，加氯化钠26.2g(体积重量比母液：盐＝10：1)，进行60℃，真空-0.08mpa减压蒸馏，蒸出水193ml COD:821mg/L，降温至0℃，过滤，得到固体，干燥得9.3g，3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐回收率为87％，HPLC纯度：98.6％；母液继续蒸馏，蒸出水30ml，降温至0℃，过滤，得到固体，干燥得36.7g，含COD:1.61g，母液16ml，COD:39817mg/L。
由上述对比例和实施例可知，采用传统直接减压蒸馏的方式回收3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐时，3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐容易发生副反应，最终得到的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐杂质含量太高，HPLC纯度仅为56％左右，很难在工业上应用。而本发明通过创造性的劳动发现，采用在母液中加入氯化钠、氯化铵或者硫酸铵，会显著增强3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的析晶作用，且纯度较高，可以直接作为有机原料出售，或者作为中间体进一步合成甲基多巴或者左旋甲基多巴。
应用例1：
分别取实施例1、实施例2、实施例3产生的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐29.1g(0.106mol)，加入盐酸180ml(2.16mol)12mol/L，在2L压力釜中，密闭加热至135℃，加热7h，减压蒸干，蒸馏残液加入水55ml，冷却至0℃，加入0.05g亚硫酸氢钠，搅拌混合，用含有0.05g亚硫酸氢钠的质量百分数为20％氢氧化钠水溶液调pH值至4.5，在0℃搅拌1h，析出晶体，抽滤，水洗，干燥至恒重，得至甲基多巴23.8g，摩尔收率为94.7％，熔点309℃～311℃。
[a]24＝10.2°(由重量百分含量1％的甲基多巴和重量百分含量99％的水组成的溶液)。
甲基多巴溶于8倍水中，升温至95℃，溶清，缓慢降温至15℃，过滤，干燥至恒重，得到甲基多巴21.5g，收率90.5％，熔点309℃～311℃，[a]24＝13.5°(由重量百分含量1％的甲基多巴和重量百分含量99％的水组成的溶液)。

Claims (7)

1.一种左旋甲基多巴中间体的回收方法，包括将L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐利用盐酸水解，过滤，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐和母液，其特征在于：
所述母液中含有水、氯化铵、盐酸、3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸及其洐生物；
向母液中加入卤盐或者铵盐，真空蒸馏，浓缩至原体积的1/3以下，过滤，滤饼为回收的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐固体。
2.根据权利要求1所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于：所述卤盐或铵盐为氯化钠、氯化钾，溴化钠，溴化钾、氯化铵、溴化铵、硫酸铵中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于：所述卤盐或铵盐为氯化钠、氯化铵、硫酸铵中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于：所述母液体积与卤盐或铵盐的重量比例为8～15：1。
5.根据权利要求1所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于：蒸馏温度为40～100℃，母液经蒸馏浓缩至原体的1/4～1/10。
6.根据权利要求1所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于：L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐合成方法为：
L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐与盐酸混合，加热至50～90℃，保持4～6小时，减压至-0.05MPa或以下，60～80℃，蒸出至少20％体积的溶剂，降温至20～25℃，抽滤，滤液为所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的母液。
7.根据权利要求6所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于：所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐与盐酸的摩尔比为1：10～20；所述盐酸的浓度为10～15mol/L。
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