EA007108B1 - Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов - Google Patents
Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов Download PDFInfo
- Publication number
- EA007108B1 EA007108B1 EA200300927A EA200300927A EA007108B1 EA 007108 B1 EA007108 B1 EA 007108B1 EA 200300927 A EA200300927 A EA 200300927A EA 200300927 A EA200300927 A EA 200300927A EA 007108 B1 EA007108 B1 EA 007108B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- cyano
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
Способ промышленного синтеза соединений формулы (I)в которой R и R', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу. Применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и особенно ранелата стронция и его гидратов.
Description
Настоящее изобретение касается способа промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5[бис(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и их применения для промышленного производства бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов.
В особенности настоящее изобретение касается нового способа промышленного синтеза соединений формулы (I)
в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Соединения формулы (I), полученные согласно способу данного изобретения, являются подходящими для синтеза ранелиновой кислоты, ее стронциевой, кальциевой или магниевой солей формулы (II) сьс
/^•СО2 ^~со2’ , 2ΜΡ+ (Π), в которой М представляет собой стронций, кальций или магний, и гидраты указанных солей.
Бивалентные соли ранелиновой кислоты имеют очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, особенно заявленные антиостеопорозные свойства, делая эти соединения полезными при лечении болезней костей.
Бивалентные соли ранелиновой кислоты, и особенно ранелат стронция, их получение и их терапевтическое применение были описаны в европейской патентной заявке ЕР 0415850.
Принимая во внимание фармацевтическую значимость этого соединения, было важно иметь возможность синтезировать промежуточное соединение формулы (I), используя эффективный промышленный способ синтеза, позволяющий получать соединение формулы (I) с хорошим выходом и с превосходной чистотой, но который также является легко переносимым на промышленный масштаб.
Журнал Ви11. 8ос. СЫт. Егапее 1975, стр. 1786-1792, описывает получение соединения формулы (I) (К = К' = этил), путём реакции 5-амино-3-(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты с этилбромацетатом, в присутствии карбоната калия, что сопровождается выделением в очень разбавленную водно-органическую среду.
Однако низкий выход этой реакции (65%), большое количество водно-солевых отходов, произведенных этой реакцией, и, прежде всего, очень длительное время реакции (5 дней) полностью препятствовали применению этой реакции в промышленном масштабе.
В настоящее время Заявитель разработал простой промышленный способ синтеза, который позволяет получать соединение формулы (I) с очень хорошим выходом, со значительно более коротким временем реакции и превосходной чистотой, и при котором полностью исключены водно-солевые отходы.
Более определенно, настоящее изобретение касается способа промышленного синтеза соединений формулы (I), где способ отличается тем, что соединение формулы (Ш)
в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, вводят в реакцию с соединением формулы (IV) В-^Г
О (IV), в которой К' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типа С8-С10, и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя;
далее реакционную смесь отфильтровывают;
затем смесь концентрируют путем перегонки;
затем добавляют со-растворитель,
- 1 007108 и реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением, после высушивания таким образом полученного порошка, соединения формулы (I).
Четвертичное аммониевое соединение типа С8-С10, следует понимать, как соединение формулы (А) или смесь соединений формулы (А)
Κ1Κ2Κ3Κ4-Ν+ X (А), в которой Κ1 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, К2, К3 и К4, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (С8-С10)алкильную группу, и X представляет собой атом галогена.
Четвертичными аммониевыми соединениями типа С8-С10, которым отдается предпочтение, являются катализаторы Абодеп 464® и А1к]иа1 336®.
Неожиданно было обнаружено, что только использование четвертичного аммониевого соединения типа С8-С10 позволяет получать соединения формулы (I) и со значительно уменьшенным временем реакции и с очень хорошей селективностью, в отличие от других типов четверичных аммониевых соединений, как показано в следующей таблице:
Катализатор
Продолжительность реакции
Содержание реакционной смеси
Тетрабутиламмония бисульфат (ТВАН8) часов %
М,М-бис(2-гидроксиэтил)-М-метил
-додеканаминиум бромид часов %
Αάοββη 464® часов
96%
АНдиа! 336® часа %
Кроме того, несколько упрощенное выделение (стадия осаждения, сопровождаемая фильтрованием, была заменена простым фильтрованием реакционной смеси), позволяет, на основании специфических разработанных условий, получать соединение формулы (I) не только с очень хорошим выходом (89%), но также и с превосходной чистотой (больше чем 98%), при избежании загрязнения окружающей среды, представленного водно-солевыми отходами.
• Количество карбоната калия составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
• Количество соединения формулы (IV) составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
• Начальный объем органического растворителя составляет предпочтительно от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III).
• Органическими растворителями, которые являются предпочтительными для данной реакции, яв ляются ацетон и ацетонитрил.
• Со-растворителем, который является предпочтительным для выделения, является метанол.
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат и метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат, частные и предпочтительные варианты соединений формулы (I), представляют собой новые соединения, которые являются полезными как промежуточные соединения синтеза в химической или фармацевтической промышленности, особенно для синтеза ранелата стронция, и соответственно образуют неотъемлемую часть настоящего изобретения.
Примеры, приведенные ниже, представляют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат
Введите в реактор 400 кг 5-амино-3-(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты, 478 кг карбоната калия, 2810 л ацетона, 16 кг Абодеп 464® и 529,6 кг метилбромацетата.
Доведите температуру до 60°С. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 ч, охладите реакционную смесь и затем отфильтруйте её. Сконцентрируйте полученный фильтрат.
Добавьте метанол; охладите и отфильтруйте полученную суспензию, и затем высушите порошок.
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат, получают таким образом с выходом больше, чем 85% и с химической чистотой больше, чем 98%.
Пример 2. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя Абодеп 464® на А11диа1336®.
- 2 007108
Пример 3. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя ацетон на ацетонитрил.
Пример 4. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат
Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя 529,6 кг метилбромацетата на 578,1 кг этилбромацетата.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ промышленного синтеза соединений формулы (I) в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (III) в которой К принимает значения, указанные выше, вводят в реакцию с соединением формулы (IV) в которой К' принимает значения, указанные выше, в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типа С8-С10, и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя;далее реакционную смесь отфильтровывают;затем смесь концентрируют путем перегонки;затем добавляют сорастворитель, и реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением, после высушивания таким образом полученного порошка, соединения формулы (I), понятно, что четвертичное аммониевое соединение типа С8-С10 является соединением формулы (А) или смесью соединений формулы (А)Κ1Κ2Κ3Κ4-Ν+ -Х (А), в которой К1 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, К2, К3 и К4, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (С8-С10 )алкильную группу и X представляет собой атом галогена.
- 2. Способ синтеза по п.1, позволяющий получить соединение формулы (I), в которой К представляет собой метильную группу, и К' представляет собой этильную группу.
- 3. Способ синтеза по п.1, позволяющий получить соединение формулы (I), в которой К и К' каждый представляет собой метильную группу.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что четвертичным аммониевым соединением типа С8-С10 является Абодеп 464® или ΑΙίιμιαΙ 336®.
- 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что количество карбоната калия составляет от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
- 6. Способ синтеза по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что количество соединения формулы (IV) составляет от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
- 7. Способ синтеза по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что начальный объем органического растворителя составляет от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III).
- 8. Способ синтеза по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что органический растворитель, который используют для данной реакции, представляет собой ацетон или ацетонитрил.
- 9. Способ синтеза по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что сорастворитель, который используют при выделении, представляет собой метанол.
- 10. Способ синтеза по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) имеет химическую чистоту больше, чем 98%.- 3 007108
- 11. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофен- карбоксилат.
- 12. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофен- карбоксилат.
- 13. Способ синтеза ранелиновой кислоты, ее стронциевой, кальциевой или магниевой солей и гидратов указанных солей, начиная с соединения формулы (I) в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают согласно способу синтеза по любому из пп.1-10.
- 14. Способ синтеза ранелата стронция и его гидратов, начиная с соединения формулы (I) в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают согласно способу синтеза по любому из пп.1-10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0211765A FR2844797B1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300927A1 EA200300927A1 (ru) | 2004-04-29 |
| EA007108B1 true EA007108B1 (ru) | 2006-06-30 |
Family
ID=29415191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300927A EA007108B1 (ru) | 2002-09-24 | 2003-09-23 | Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7091364B2 (ru) |
| EP (1) | EP1403265B1 (ru) |
| JP (1) | JP4136866B2 (ru) |
| KR (1) | KR100551502B1 (ru) |
| CN (1) | CN1280286C (ru) |
| AP (1) | AP1972A (ru) |
| AR (1) | AR041357A1 (ru) |
| AT (1) | ATE449767T1 (ru) |
| AU (2) | AU2003248280B2 (ru) |
| BR (1) | BR0304203A (ru) |
| CA (1) | CA2442881C (ru) |
| CY (1) | CY1109831T1 (ru) |
| DE (1) | DE60330213D1 (ru) |
| DK (1) | DK1403265T3 (ru) |
| EA (1) | EA007108B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP055743A (ru) |
| ES (1) | ES2337348T3 (ru) |
| FR (1) | FR2844797B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20074139B (ru) |
| HK (1) | HK1061846A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050361B1 (ru) |
| IL (1) | IL167315A (ru) |
| IS (1) | IS2728B (ru) |
| MA (1) | MA26100A1 (ru) |
| ME (1) | ME00453B (ru) |
| MX (1) | MXPA03008647A (ru) |
| MY (1) | MY134924A (ru) |
| NO (1) | NO328626B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ528401A (ru) |
| OA (1) | OA12932A (ru) |
| PL (1) | PL215879B1 (ru) |
| PT (1) | PT1403265E (ru) |
| RS (1) | RS51551B (ru) |
| SG (1) | SG110069A1 (ru) |
| SI (1) | SI1403265T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN05088A1 (ru) |
| UA (1) | UA79157C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004029034A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200307411B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2844796A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2844795B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| JP4354984B2 (ja) * | 2003-05-07 | 2009-10-28 | オステオロジックス エイ／エス | 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療 |
| SI1622630T1 (sl) * | 2003-05-07 | 2012-12-31 | Osteologix A/S | Stroncijeva kombinacije za profilakso/zdravljenje patologij hrustanca in/ali kosti |
| US20050085531A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Hodge Carl N. | Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| AU2005216596B2 (en) * | 2004-02-26 | 2011-03-24 | Osteologix A/S | Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions |
| MXPA06015187A (es) | 2004-06-25 | 2007-09-27 | Strontin Aps | Composiciones que comprenden estroncio y vitamina d y usos de las mismas. |
| FR2875807B1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN100391955C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体的合成方法 |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| US20070292535A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions |
| FR2921367B1 (fr) | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| US20120123131A1 (en) * | 2008-08-22 | 2012-05-17 | Koilpillai Joseph Prabahar | Process for the preparation of strontium ranelate |
| CN101665483B (zh) * | 2008-09-01 | 2013-01-23 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体化合物ⅱ的合成方法 |
| WO2011124992A1 (en) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| CN101812048B (zh) * | 2010-04-06 | 2012-11-14 | 浙江东亚药业有限公司 | 雷尼酸锶及其水合物的合成方法 |
| EP2602248A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | University Of Leicester | Novel pyrrole compounds |
| WO2013113319A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of strontium ranelate, intermediate or hydrates thereof |
| ES2505716T3 (es) | 2013-01-21 | 2015-09-04 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de ácido |
| GB201310126D0 (en) * | 2013-06-06 | 2013-07-24 | Univ Leicester | Novel pyrrole derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3624304A1 (de) | 1986-07-18 | 1988-01-28 | Bayer Ag | Fungizide verwendung von substituierten thienylaminen |
| GB8715925D0 (en) * | 1987-07-07 | 1987-08-12 | Shell Int Research | Thiapentanamide derivatives |
| FR2651497B1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-10-25 | Adir | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE19528380A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Hoechst Ag | Heterogene Vinylacetat/Ethylen-Dispersion |
| FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| DE19650196A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Bayer Ag | Thienylsulfonylamino(thio)carbonylverbindungen |
| US6835745B2 (en) * | 2002-01-15 | 2004-12-28 | Wyeth | Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents |
-
2002
- 2002-09-24 FR FR0211765A patent/FR2844797B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-17 MY MYPI20033533A patent/MY134924A/en unknown
- 2003-09-22 UA UAA200503860A patent/UA79157C2/uk unknown
- 2003-09-22 OA OA1200500081A patent/OA12932A/en unknown
- 2003-09-22 ME MEP-2008-687A patent/ME00453B/me unknown
- 2003-09-22 ES ES03292318T patent/ES2337348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 EP EP03292318A patent/EP1403265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 SI SI200331715T patent/SI1403265T1/sl unknown
- 2003-09-22 AU AU2003248280A patent/AU2003248280B2/en not_active Ceased
- 2003-09-22 GE GEAP20038759A patent/GEP20074139B/en unknown
- 2003-09-22 PT PT03292318T patent/PT1403265E/pt unknown
- 2003-09-22 AP AP2005003255A patent/AP1972A/xx active
- 2003-09-22 DE DE60330213T patent/DE60330213D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 AU AU2003299095A patent/AU2003299095A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 WO PCT/FR2003/002775 patent/WO2004029034A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2003-09-22 AT AT03292318T patent/ATE449767T1/de active
- 2003-09-22 JP JP2003330439A patent/JP4136866B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-22 DK DK03292318.7T patent/DK1403265T3/da active
- 2003-09-22 RS YUP-2005/0241A patent/RS51551B/en unknown
- 2003-09-23 ZA ZA200307411A patent/ZA200307411B/xx unknown
- 2003-09-23 KR KR1020030065784A patent/KR100551502B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 BR BR0304203-0A patent/BR0304203A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 EA EA200300927A patent/EA007108B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 NZ NZ528401A patent/NZ528401A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 MX MXPA03008647A patent/MXPA03008647A/es active IP Right Grant
- 2003-09-23 NO NO20034236A patent/NO328626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 AR ARP030103455A patent/AR041357A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 PL PL362366A patent/PL215879B1/pl unknown
- 2003-09-23 CA CA2442881A patent/CA2442881C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 CN CNB031348122A patent/CN1280286C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 US US10/669,302 patent/US7091364B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 MA MA27319A patent/MA26100A1/fr unknown
- 2003-09-24 SG SG200305553A patent/SG110069A1/en unknown
-
2004
- 2004-07-05 HK HK04104809A patent/HK1061846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-08 IL IL167315A patent/IL167315A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 TN TNP2005000088A patent/TNSN05088A1/fr unknown
- 2005-04-18 IS IS7803A patent/IS2728B/is unknown
- 2005-04-21 HR HRP20050361AA patent/HRP20050361B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-04-22 EC EC2005005743A patent/ECSP055743A/es unknown
-
2010
- 2010-01-19 CY CY20101100055T patent/CY1109831T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007108B1 (ru) | Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов | |
| KR100551501B1 (ko) | 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 산업적 합성 방법 | |
| MX2008012119A (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del ranelato de estroncio y de sus hidratos. | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| IL167314A (en) | Method for the industrial synthesis of the methoyl diester of 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid and application of divalent salts of ranelic acid and the hydrates thereof in said synthesis | |
| CN113788766A (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| JP2579532B2 (ja) | アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| JP3640319B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
| CN110835319B (zh) | 一种贝那普利中间体和贝那普利盐酸盐的合成方法 | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
| JPH026481A (ja) | ４−ヒドロキシクマリンの製造法 | |
| JPH05255321A (ja) | ５−（２−テニル）−ヒダントインの製造方法 | |
| JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPH07145162A (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| JPS5927883A (ja) | ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフランの製造方法 | |
| JP2004256417A (ja) | α―ハロカルボニル化合物の製造方法 | |
| JP2004244343A (ja) | ２−ブロモインデンの精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |