JPH026481A - ４−ヒドロキシクマリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品、農薬、特に殺鼠剤等の中間原料とし
て有用な４−ヒドロキシクマリンの製造法に関するもの
である。

［従来の技術］ 従来、アセチルサリチル酸ハライドを原料として４−ヒ
ドロキシクマリンを製造する方法として、ヂエコスロバ
キア国特許１５３８２９号明細書には、（１）水系溶媒
中で、アルカリの存在下でアセチルサリチル酸ハライド
とアセト酢酸エステルを反応させて、α−〔２−ヒドロ
キシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を得る工程 （２）上記反応生成液から塩析によってα−〔２−ヒド
ロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を取得する工
程 （３）α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸ア
ルカリ塩を硫酸存在下に還化反応させて４−ヒドロキシ
クマリンを得る工程 の組合せよりなる製造方法で、目的物が全収率７９，２
〜８５．０％で得られるという記載がある。

又、アメリカ合衆国特許２４３９３０２号明細書の実施
例でも、上記（１）工程で水溶媒を用い以後はぼ同様な
方法で、全収率５３．４％で目的物が得られている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし、上記従来の方法では第（１）工程においてアセ
チルサリチル酸ハライドとアセト酢酸エステルを反応さ
せる際の主溶媒として水を用いるため、該反応時、反応
系が高スラリー化又はブロック化して泥状を呈し、円滑
な撹拌が非常に困難となる欠点がある。又、収率の面で
は、本発明昔らの検討結果では原料としてアセト酢酸エ
チルを使用した場合にはアセチルサリチル酸クロライド
からの収率が７６％（文１状値７８．２％）と比較的よ
い収率であるが、より安価なアセト酢酸メチルを使用し
た場合にはアセデルサリチル酸クロライドからの収率が
５５％（文献には実施例の記載なし。）と低収率になる
のである。従って、４−ヒドロキシクマリンの製造に当
たっては、上記α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセ
ト酢酸アルカリ塩の製造を円滑に実施出来ること、原料
アセト酢酸エステルのエステルがどの様ならのであって
もいずれら収率良く目的物を得ることができることが課
題であり、工業化するための解決すべき問題点となる。

［問題点を解決するための手段］ そこで本発明者らは、かかる問題点を解決するために＃
ｒＡＱ研究の結果、第（１）工程における反応時に、反
応溶媒としてケトン溶媒を使用する場合、上記目的が達
成出来ることを見出し、本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、 （１）ケトン溶媒中、アルカリの存在下でアセチルサリ
チル酸ハライドとアセト酢酸エステルを反応させて、α
−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩
を得る工程、 （ＩＩ）上記反応生成液から塩析によってα−〔２−ヒ
ドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を取得する
工程、 （、ＩＩ　）α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト
酢酸アルカリ塩を硫酸存在下に連化反応させて４−ヒド
ロキシクマリンを得る工程 の組合せよりなる４−ヒドロキシクマリンの製造法であ
る。

本発明の特徴点は、上述した如く第（１）工程の反応溶
媒として、ケトン溶媒を用いる点にある。このケトン溶
媒を用いることにより該反応時の系の泥状化が防止され
、撹拌が容易となり、安価なアセト酢酸メチルを原料と
して用いても７０〜８０％とよい収率で目的物が得られ
るなど工業化に関して非常に有利となるのである。

以下、本発明の方法を順次説明する。

第（Ｄ工程 ケトン溶媒中、アルカリの存在下でアセチルサリチル酸
ハライドとアセト酢酸エステルを反応させてα−〔２−
ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を製造ず
ろ。

この第（１）工程は反応機構的には恐らく、アセチルサ
リチル酸ハライド（ｉ）とアセト酢酸エステル（ｉｉ　
）かすによって加水分解されて、α−〔２−ヒトσキシ
ベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩（ｉｉｉ　）に変化
するものと思われる。

いずれにしてら第（１）工程は、アルカリの存在下で化
合物（ｉ）、（ｉｉ）を反応させて化合物（ｉｉｉ　）
を製造するもので、反応式は、 （ｉ）　　　　　　　　　（ｉｉ）　　　　　　　　　
　　　　　（ｒｉ；）（Ｘ；ハロゲン、Ｒ；アルキル基
１Ｍ；アルカリ金属）で示される。

アセデルサリチル酸ハライドとしては、アセチルサリチ
ル酸クロライド、アセデルサリチル酸ブロマイドが使用
可能である。該化合物は、無溶媒、又は不活性な有機溶
媒に溶解して使用される。

アセト酢酸エステルとしてはアセト酢酸メチル、アセト
酢酸エチル、アセト酢酸プロピル、アセト酢酸ブチル等
、種々のアルキルエステルが使用可能であり、経済的に
は安価なアセト酢酸メチルが有利である。

アセト酢酸エステルの使用量は、アセチルサリチル酸ハ
ライド１モルに対して１モル以上、好ましくは１．２〜
２モルが適当である。

アルカリとしては、水酸化すＩ・リウム、水酸化カリウ
ムが使用できる。アルカリは水溶液として系に添加され
るが、該アルカリ溶液の濃度としては２０〜５０重量％
、好ましくは４０〜５０重量％が適当である。

該アルカリの使用量としてはアセチルサリチル酸ハライ
ドの債により異なるため明確に規定出来ないが、一般に
アセト酢酸エステル１モルに対して２〜５モルが適当で
ある。

アルカリは必要量を全部反応開始時に仕込んでも良いが
、有ｉ１１には化合物（１）と（、ｉｉ　）との反応時
に連続的、又は間欠的に系に供給する。

ケトン溶媒としては、プロパノン、２−ブタノン、２−
ベンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタ
ノン、２−ヘキサノン、シクロヘキサノン、２−ヘプタ
ノン、２−オクタノン等、任意のケトンが使用可能であ
り、好ましくは炭素数４〜８のケトンが適当であり、よ
り好ましくは２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノ
ン、シクロヘキサノンが実用的である。ケトン溶媒の使
用量としては、アセデルサリチル酸ハライドに対し０．
５重量倍以上、好ましくは０．８〜３重量倍が適当であ
る。

本発明においてはその効果を妨げない限り、ケトン溶媒
は単独で用いる場合のみならず、少量の水等の他の溶媒
と混合されて用いても良い。この場合、全反応溶媒中ケ
トン溶媒り月０〜８５重量％、好ましくは２０〜７０ｆ
ｆｉｍ％含まれることが必要である。

反応時には必要に応じて反応の途中で溶媒を追加仕込み
する等、任意の方法が採用可能である。

反応温度は、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃が適
当である。反応時間は１〜５時間程度である。

第（Ｉｆ）工程 上記反応生成液から塩析によってα−〔２−ヒドロキン
ベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を取得する。

使用する塩の種類としては、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム等が使用可能であり、常法に従って塩析を行う。第
（１）工程で得られる反応液に、系の水の重量に対して
該塩を０．０８〜０．２重量倍程度加え、充分撹拌後、
０〜１０℃程度まで冷却して目的物を析出させる。

続いて、該析出物を常法に従ってが刑する。

第（ＩＩＩ）工程 α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ
塩を硫酸存在下に還化反応させて４−ヒドロキシクマリ
ンを製造する。

反応式は （ｉｉｉ　）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（ｉｖ　）で示される。

還化反応は第（ＩＩ）工程で得られた化合物（ｉｉｉ　
）を乾燥後、濃度８０〜１００％の硫酸を該化合物（ｉ
ｉｉ　）に対して６〜！５モル倍用い、反応温度８０〜
１００℃で２〜８時間程度行う。反応終了後、反応液を
水の中へ加え、析出物をか過する。

４−ヒドロキシクマリンをアセチルサリチル酸ハライド
に対し全収率７０〜８０％で得ることができる。

本発明の製造法によって得られた４−ヒドロキシクマリ
ンは、医薬、農薬、特に殺鼠剤等の中間原料として、産
業上極めて有用な化合物である。

［作　　用］ 本発明の方法では、特に第（１）工程で採用したケトン
溶媒は、第（Ｄ工程の反応の際に反応系の泥状化、塊状
化を防止し、又、原料として安価なアセト酢酸メチルを
使用した際の４−ヒドロキシクマリンの収率を向上させ
る。

［実施例及び対照例］ 以下実施例及び対照例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。

実施例Ｉ 第（【）工程 アセト酢酸メチル３４．８ｇ（０，３モル）とメチルイ
ソブチルケトン（４−メチル−２−ペンタノン）８０゜
０９の混合液に１５〜２０℃に保ちながら、撹拌下、濃
度４０重量％の水酸化ナトリウム水溶液４５．１（０゜
４５４モル）を２時間にわたり一定速度で加えた。反応
液温度を１５〜２０℃に保ちながら該水酸化ナトリウム
水溶液の仕込み開始より１５分後から、アセデルサリチ
ル酸クロライド３９．７９Ｃ０，２０モル）をメチルイ
ソブチルケトン２０ｇに溶解した液を、２時間にわたり
一定速度で加え反応を行った。続いて、メチルイソブチ
ルケトン２００ｇを加え、撹拌しながら濃度４０重量％
の水酸化ナトリウム水溶液３８．２９を１時間かけて仕
込み、撹拌下で３０分間、３０〜３５℃に保った後、水
を３５０９加え、４０℃まで加温し、３０分間保った。

この結果、α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢
酸ナトリウム塩を含有するスラリー液を得た。

第（ＩＩ）工程 上記スラリー液に塩化ナトリウムを３５９加え充分撹拌
し、ｌＯ℃迄冷却した後、該液をか過した。ケーキを少
量の飽和食塩水（１０°Ｃ）で洗浄した。乾燥後、４９
゜４５ｇ（ｆｉｌ収率１０１％）の白色ないし象牙色の
固体を得た。

第（ＩＩＩ）工程 濃度９７重量％の硫酸１６０．７９に、上記固体４９゜
４５ｇを撹拌しながら加え、反応温度９０〜１００°Ｃ
で４時間保った。反応終了後、氷水８００ｇの中へ反応
液を加え、析出物を濾過し、得られたケーキを充分水洗
後乾燥した。この結果２４．７１ｉ＋の白色固体を得た
。

高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、４−
ヒドロキシクマリンの純度は９８％であった。

Ｈ−ＮＭＲ，Ｉｒｌによる分析の結果、４−ヒドロキシ
クマリンＣｍ、ｐ、−２１２℃（分解）〕であることが
判明した。

アセデルサリチル酸クロライドに対する４−ヒドロキシ
クマリンの収率は７５％であった。

実施例２ 実施例１でアセト酢酸メチルをアセト酢酸エチル３９゜
０ｇ、及びメヂルイソブチルケトンをメチルエチルケト
ン（２−ブタノン）に変えた以外は同様に反応を行った
。

使用したアセチルサリチル酸クロライドに対する４−ヒ
ドロキシクマリンの収率は７６％であった。

対照例１ 実施例１でメチルイソブチルケトンをトルエンに変えた
以外は同様に反応を行った。

第（［）工程において系は泥状化ないし塊状化し、撹拌
が困難であった。反応をつづけた結果、使用したアセチ
ルサリチル酸クロライドに対する４−ヒドロキシクマリ
ンの収率は５２％であった。

対照例２ チェコスロバキア国特許１５３８２９号公報に従い反応
を行った。

第（１）工程 アセト酢酸エチル８３．８ｇ（０，６４５モル）、氷水
１０８９の混合液に０〜５°Ｃに保ちながら、撹拌下４
０重量％水酸化ナトリウム水溶液５７ｇＣ０，５７モル
）を加えた。これにアセチルサリチル酸クロライド＋０
０Ｌｉ（０，５モル）をトルエン５０９に溶解した溶液
（Ａ）のうち７５ｇを３０分間で一定速度で加えた。次
に４０重量％水酸化ナトリウム水溶液２８．０９（０，
２８モル）を１０分間で加えた後、１１を記溶液（Ａ）
の３７．５ｇを反応温度Ｏ〜５℃で２０分間で滴下した
。再び反応温度０〜５℃で４０重量％水酸化ナトリウム
水溶液２８．０！７を１０分間で加えた後、溶液（Ａ）
３７，５Ｌｉを２０分間にわたり滴下する。更に０〜５
℃で２０分間撹拌後、４０重量％水溶液９５．５ｇ（０
，９５５モル）を加え３０分間撹拌した。次いで水を８
０ｍ１加え、３０分間撹拌した。

（この時点まで反応系は泥状化ないし塊状化し、撹拌は
極めて困難であった。） 更に水ＩＱを加え８０℃に加温した。

以下の工程は実施例１の第（■）、第（Ｉ［Ｉ）工程に
檗じて行った。

高速液体クロマトグラフィーにより分析（内部標檗使用
）の結果、純度は９７％であった。

アセデルサリチル酸クロライドに対する４−ヒドロキシ
クマリンの収率は７６％であった。

対照例３ 対照例２でアセチルサリチル酸クロライドを溶解する溶
媒をトルエンからアセトンにかえた以外は同様に反応を
行った。

対照例２と同様に第（１）工程では反応系は泥状化し、
撹拌は極めて困難であった。

使用したアセチルサリチル酸クロライドに対する４−ヒ
ドロキシクマリンの収率は７２％であった。

対照例４ 対照例３でアセト酢酸エチルをアセト酢酸メチル７４゜
８ｇに変えた以外は同様に反応を行った。

対照例２と同様に第（１）工程では反応系は泥状化し、
撹拌は極めて困難であった。

使用したアセチルサリチル酸クロライドに対する４−ヒ
ドロキシクマリンの収率は５５％であった。

［効　　果］ 首記の如く本発明の製造法は、特に第（１）工程で反応
溶媒としてケトン溶媒を採用した点に特徴があり、この
ケトン溶媒の採用により第（１）工程の反応の際、従来
法と異なり反応系の泥状化、塊状化が防止され、撹拌が
容易になり、又、原料として安価なアセト酢酸メチルを
使用した際の収率をも向上させられるという効果を有す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ I ）ケトン溶媒中、アルカリの存在下でアセチルサ
   リチル酸ハライドとアセト酢酸エステルを反応させて、
   α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ
   塩を得る工程、 （II）上記反応生成液から塩析によってα−〔２−ヒド
   ロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を取得する工
   程、 （III）α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸
   アルカリ塩を硫酸存在下に還化反応させて４−ヒドロキ
   シクマリンを得る工程 の組合せよりなる４−ヒドロキシクマリンの製造法。