JPS5940380B2 - 混合ハロゲン化マグネシウム化合物及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 アリールアルカン酸の製造に最もひんぱんに使用されて
いる合成法の１つは、アリール有機金属試薬をハロアル
カン酸誘導体、たとえばハロアルカン酸エステルとカッ
プリングすることである。

この方法は価値ある抗炎症剤の２−（６−メトキシー２
一ナフチル）プロピオン酸の製造にとくに重要であるこ
とがわかつた。とくに、この化合物の製造に、α−ハロ
プロピオン酸エステルおよび２−（６−メトキシナフチ
ル）銅（米国特許３６５８８６３）、亜鉛（米国特許３
６６３５８４）およびカドミウム（米国特許３６５８８
５８および同３６９４４７６）試薬を含むカップリング
が利用されてきた。これらの方法の１つの欠点は、カッ
プリングに使用する有機金属試薬を対応するグリニヤー
ル試薬から製造しなければならず、これにより追加の化
学反応、追加の試薬などを必要とすることである。ドイ
ツ国公開明細書２１４５６５０に、ハロゲン化アリール
マグネシウムと２一ヨウドプロピオン酸カリウムとの直
接カップリングが記載された。

最近、米国、特許３９５９３６４に、アリールグリニャ
ール試薬と構造式ＣＨ３ＣＨ（Ｘ）ＣＯＭ（式中Ｘはブ
ロモであり、そしてＭは０Ｌｉ、ＯＮａ、Ｏ（Ｍｇ）％
またはＯ（Ｃａ）ハである）の２一ブロモプロピオン酸
のリチウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩またはカ
ルシウム塩との反応により改良された直接カップリング
を行なうことができることが示された（米国特許３９５
９３６４の表■参照）。しかしながら、この方法による
２一アリール−プロピオン酸、ことに価値ある化合物２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造
はいくつかの固有の欠点、たとえぱカツプリング反応に
使用しなければならない非プロトン溶媒中のハロプロピ
オン酸塩の製造が、大規模な製造の場合、劣つた成績を
もたらす、という欠点をもつことがわかつた。したがつ
て、所望の２−アリール−プロピオン酸を容易に、再現
性ある高い収率かつ純度で与え、そして大規模の工業的
生産に適合しやすかつた、アリールグリニャール試薬と
適当な・・口プロピオン酸誘導体を使用するカツプリン
グ法を見出すということはきわめて価値があることでぁ
ろぅ。

本発明は、既知の価値ある抗炎症剤、さらに詳しくは２
−アリール−プロピオン酸、たとえば、米国特許３９０
４６８２に記載されている２一（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸の製造に関連する。さらに詳しく
は、本発明はこれらの価値ある治療剤の新規な製造法に
有用な混合ハロゲン化マグネシウム化合物及びその製法
を提供する。さらに詳細には、本発明は、所望の臭化ア
リールマグネシウムをα−ブロモプロピオン酸の混合ハ
ロゲン化マグネシウム錯体と高収率でカツプリングさせ
て、対応する２−アリール−プロピオン酸を生成する直
接カツプリング法に用いるのに有用な該混合ハロゲン化
マグネシウム化合物及びその製法に関する。

特に、本発明は、式ＣＨ３−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＭｇＸ
（式中Ｘはクロロまたはブロモである）で表わされる化
合物またはそのエーテレートに関する。

本発明はまた、低級アルキル一もしくはフエニルーマグ
ネシウムプロマイド又はクロライドからなるグリニヤー
ル試薬をα−ブロモプロピオン酸で処理することを特徴
とする式ＣＨ３−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＭｇＸ（式中Ｘは
クロロまたはブロモである）で表わされる化合物または
そのエーテレートの製法にも関する。

尚、本発明に於て、２−アリール−プロピオン酸という
語はこれらの化合物のラセミ体を示す。

本発明の混合ハロゲン化マグネシウム化合物を用いて製
造できる２−アリール−プロピオン酸の例は、アリール
部分が次のものであるものである：６−メトキシ−２−
ナフチル、すなわち２一（６−メトキシ−２−ナフチル
）プロピオン酸；４−アルキルフエニル、ここで「アル
キル」は炭素数が１〜４である直鎖または分枝鎖の飽和
炭化水素である、たとえば、２−（４−メチルフエニル
）プロピオン酸、２（４−イソプロピルフエニル）プロ
ピオン酸および２−（４−イソブチルフエニル）プロピ
オン酸；および ４／〜フルオロ−４−ビフエニル、すなわち２（４′−
フルオロ−４−ビフエニル）プロピオン酸。

前述のように、先行技術の米国特許３９５９３６４は、
アリールグリニャール試薬とα−ブロモプロピオン酸の
Ｎａ塩、Ｌｉ塩、Ｃａ％塩およびＭｇ％塩との直接カツ
プリングによるアリールアルカン酸の製造を記載してい
る。

さて、本発明によれば、予期せざることには、前述の塩
の１種の代わりに、α−ブロモプロピオン酸の混合ハロ
ゲン化マグネシウム錯体、すなわち、式ＣＨ３ＣＨ（Ｂ
ｒ）ＣＯＯＭｇＸ（式中Ｘはクロロまたはブロモである
）の錯体を使用すると、改良されたカツプリング反応が
生ずることがわかつた。事実、α−ブロモプロピオン酸
のマグネシウム塩（米国特許３９５９３６４に記載され
る両方の方法により製造される）と本発明における新規
な錯体との直接的比較は、得られる最終生成物の収率に
おける著しい差（約２倍の差）を立証し、実施例にさら
に詳しく記載されている。米国特許３９５９３６４のカ
ツプリング法の収率が２−ブロモプロピオン酸塩の製造
法によつて影響を受ける（米国特許３９５９３６４の３
欄１０〜１１行参照）程度に、本発明の関連するカツプ
リング法の収率は混合ハロゲン化マグネシウム錯体の製
造法によつて影響を受けないということが、本発明の関
連するカツプリング法の追加の利点である。α−ブロモ
プロピオン酸の混合ハロゲン化マグネシウム錯体は、こ
の遊離酸を適当なグリニャール試薬で処理することによ
つて製造できる。グリニャール試薬の炭化水素部分の種
類は臨界的ではないが、α−ブロモプロピオン酸とグリ
ニャール試薬との反応において生成する遊離の炭化水素
はカツプリング工程または処理を妨害しないことが好ま
しい。結局、反応温度で気体または液体である炭化水素
から誘導されたグリニヤール試薬、たとえば炭素数１〜
１２のアルキルマグネシウムグリニャール試薬または炭
素数６〜９のアリールマグネシウムグリニヤール試薬が
とくに適する。本発明方法で用いる好ましいグリニヤー
ル試薬は、次に例示するようなＣ１〜Ｃ３アルキルの如
き低級アルキル一もしくはフエニルーマグネシウムプロ
マイド又はクロライドからなるグリニヤール試薬である
：塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、
塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩
化イソプロピルマグネシウム、塩化フエニルマグネシウ
ム、塩化０−、ｍ−またはｐ−トリルマグネシウムなど
。塩化メチルマグネシウムおよび臭化メチルマグネシウ
ムは、商業的に容易に入手でき、安価であり、反応混合
物から逃散しかつ反応と処理を妨害しないメタンガスを
生成するかぎり、とくに好ましい。前述のグリニャール
試薬の１種をα−ブロモプロピオン酸に加えると、主と
して前述の錯体が生成することが、予測せざることに、
わかつた。グリニャール試薬のカルボン酸のカルボニル
部分を横切る付加、すなわち通常大きな程度で起こるこ
とが期待される反応は、モル過剰量のグリニャール試薬
を用いたときでさえ、最小であるようにみえる。本発明
の混合ハロゲン化マグネシウム錯体の製造は、通常、エ
ーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１・２−ジメトキシエタン、ジ一（ｎ−ブチル）エ
ーテルなどからなる非プロトン溶媒中で実施する。

この溶媒は他の非プロトン溶媒、たとえば芳香族炭化水
素、たとえばベンゼンまたはトルエンを含むことができ
る。錯体の製造に好ましい溶媒はテトラヒドロフランで
ある。試薬の添加の順序は狭く臨界的ではないが、グリ
ニヤール試薬をα−ブロモプロピオン酸に加えることが
通常好ましい。溶液中のグリニャール試薬は好ましくは
約１〜４モル、最も好ましくは約２〜約３モルである。
直接カツプリング工程に使用する最終の錯体溶液は、約
１〜約２モル、好ましくは約１，０〜１．５モルである
ことが望ましい。錯体生成工程の温度は通常約−２０〜
＋３０℃、好ましくは約−１０〜＋２０℃に維持する。
本発明の混合・・ロゲン化マグネシウム化合物を用いる
カツプリング反応自体は、α−ブロモプロピオン酸の混
合・・ロゲン化マグネシウム錯体の溶液を臭化アリール
マグネシウムと無水の非プロトン有機溶媒中で接触させ
ることによつて、実施することが適当である。この反応
に適当な溶媒の例は、錯体の生成工程に前述した有機エ
ーテルおよび有機エーテルと芳香族炭化水素との混合物
である。カツプリング反応にとくに好ましい溶媒は、テ
トラヒドロフランである。臭化アリールマグネシウムの
溶液は好ましくは０．５〜２モル、最も好ましくは約１
．０モルである。カツプリング反応自体は、約０〜約＋
１００℃、好ましくは約１０〜６０℃の温度において実
施できる。

添加工程中温度を約４０〜６０℃まで徐々に上昇するに
まかせ、次いで所望温度の反応が実現するまで温度を周
囲温度にもどすことがとくに好ましい。カツプリング反
応は試薬をお互いに変化する比率で使用して実施できる
が、ほぼ等モル量の混合ハロゲン化マグネシウムとアリ
ールグリニヤール試薬を用いることが好ましい。

好ましい比は約０．９：１．１〜１．１：０．９の錯体
：グリニャール試薬である。溶媒中で２種類の試薬をこ
の技術分野でふつうの任意の方法で都合よく接触させる
ことによつて、反応を実施できる。

しかしながら、混合・・ロゲン化マグネシウム錯体をグ
リニヤール試薬に加え、所望反応が本質的に完結するま
で、これらの試薬を均質に混合して保持することがとく
に好ましい。所望反応の実施に要する時間は、もちろん
、試薬、溶媒および反応温度の特定の選定によつて影響
されるであろうが、通常熟練した実施者により所望生成
物を最適に製造できるように調節されるであろう。しか
しながら、一般に、このような反応時間は約１０分〜約
２０時間、通常約１〜約５時間であろう。カツプリング
反応が所望の完結状態に進行したのち、カツプリングし
た錯体のアリールＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＭｇＸを含有す
る反応混合物を希酸、好ましくは希水性鉱酸、たとえば
塩酸または硫酸で、グリニヤール反応にふつうの方法に
おいて、急冷する。

次いで遊離の２−アリール−プロピオン酸生成物を、急
冷した反応混合物から、ふつうの手段によつて単離し、
精製できる。たとえば、急冷した反応混合物を水性アル
カリ（たとえば、水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム）で抽出し、アルカリ性の水相を有機相から分離
し、このアルカリ性の水相を酸性化して所望の酸を遊離
し、この酸を必要に応じて有機溶媒中に抽出するか、ま
たは常法、たとえば洗浄および／または結晶化により直
接精製できる。必要に応じて、精製反応生成物をこのカ
ルボン酸の製薬上許容される誘導体、たとえば、その塩
、エステルまたはアミドに直接転化するか、または光学
異性体に分割できる。

本発明の方法は大規模で容易にかつ都合よく実施でき、
精製された生成物を５０〜７５％の範囲の高収率で与え
る。

次の実施例により、本発明を説明する。

これらの実施例は、本発明の精神または範囲をいかなる
方法によつても限定するものではない。製造 １ 臭化２−（６−メトキシナフチル）マグネシウムの製造
２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２３．７７、０
．１モル）をトルエン（３０ｍ１）とテトラヒドロフラ
ン（４０ｍ０に加熱しながら溶かす。

次いで、この溶液を１０〜１５分間かけて、過剰のマグ
ネシウム金属（３７、０．１２モル）、トルエン（１５
ｍ０とテトラヒドロフラン（１５ｄ）に窒素ふん囲気中
で加える。次いで、この反応混合物を冷却し、２５〜３
０℃においてさらに１時間かきまぜる。この反応混合物
を次いで過剰のマグネシウムから、窒素ふん囲気のもと
に、きれいな乾燥した容器に移し、１０℃で貯蔵して１
．０モルのグリニヤール試薬を得る。同様な方法に従（
・、唯一の溶媒としてテトラヒドロフランを用いて前記
のグリニャール試薬を製造できる。

同様に、上より少ない溶媒を用いて、上より濃厚な、た
とえば１．５モルのグリニャール試薬を製造できる。

製造 ２ α−ブロモプロピオン酸の混合ハロゲン化マグネシウム
錯体の製造（実施例１）１５．３ｙ（０．１モル）のα
−ブロモプロピオン酸と４０モルのトルエンを１０℃に
冷却し、次いでテトラヒドロフラン／トルエン（１：１
）中の２モルの臭化メチルマグネシウムの溶液５０ｍ１
をゆつくり加え、１５〜２０分の添加時間中温度を１０
〜２０℃に維持する。

次いで、この反応混合物を５℃でさらに２０分間かきま
ぜて錯体の１．１モルの溶液を得る。同様な方法に従い
、唯一の溶媒としてテトラヒドロフランを使用して混合
・・ロゲン化マグネシウムを製造できる。

同様に、他のグリニヤール試薬、たとえば塩化メチルマ
グネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化フエ
ニルマグネシウムなどを、臭化メチルマグネシウムの代
わりに、約１〜約４モルの範囲の濃度で使用できる。

α−ブロモプロピオン酸の混合塩化マグネシウム錯体（
前述のようにしてテトラヒドロフラン中の３−モルのＣ
Ｈ３ＭｇＣｌを用いて製造した）を、テトラヒドロフラ
ン溶液からテトラヒドロフランを蒸留したのち、そのテ
トラヒドロフランモノエーテレートとして結晶の形で単
離でき、分析値は次のとおりであつた：融点１４７〜１
５５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６２５、１４５０、１４２０
、１３７２、１２９１、１２００１１０７０、１０３０
、９８８および８９０？−１ ；Ｎｍｒ（Ｄ２Ｏ）デル
タ１．８（多重線、７）、３．７（多重線、４）、およ
び４．３５ｐｐｍ（四重線、Ｊ−７），元素分析：Ｃ７
Ｈｉ２ＢｒＣｌＭｇＯ３についての計算値：Ｍｇｌ８．
５７％、Ｃ１、１２．４９％ｏ分析値：Ｍｇｌ８．６３
％、Ｃｌ、１２．９７％ｏ製造 ３ 臭化アリールマグネシウムの製造 ０．０２５モルの臭化アリールをテトラヒドロフラン（
１８ｍ１）中に溶かす。

次いで、この溶液を、過剰のマグネシウム金属（３７、
０．０２モル）とテトラヒドロフラン（７ｍ０に窒素ふ
ん囲気のもとに加える。温度は１０〜１５分の添加中冷
却しながら５０〜６０℃に維持する。次いで、この反応
混合物を過剰のマグネシウムから、窒素ふん囲気中で、
きれいな乾燥した容器に移し、１０℃で貯蔵して１．０
モルのグリニャール試薬を得る。この方法で、次のグリ
ニヤール試薬を製造した：臭化２−（６−メトキシナフ
チル）マグネシウム臭化４−（４１ ウム 臭化１−（４ シウム 臭化１ ウム フルオロビフエニル）マグネジ イソプロピルフェニル）マグネ （４−イソブチルフエニル）マグネジ 臭化１−（４−メチルフエニル）マグネシウム製造 ４
Ａ．α−ブロモプロピオン酸の混合ハロゲン化錯体の製
造（実施例２）α−ブロモプロピオン酸（３．８７、０
．０２５モル）をテトラヒドロフラン（８Ｔ１１１）に
溶かし、この溶液を−１０℃に冷却する。

この溶液にテトラヒドロフラン（８ｍ１）中の３モルの
塩化メチルマグネシウムを１５分間にわたつて加え、そ
の間温度を−１０−０℃に維持する。これにより錯体の
１．１モルの溶液が得られ、これを使用するまでＯ℃以
下において貯蔵する。同様にして、３モルの塩化メチル
マグネシウムの代わりに１モルの臭化メチルマグネシウ
ムを使用すると、対応する臭化マグネシウム錯体を製造
できる。

Ｂ．α−ブロモプロピオン酸のマグネシウム塩の製造α
−ブロモプロピオン酸（３．８７、０．０２５モル）を
メタノール（６ｍ１）に溶かし、この溶液を−１０℃に
冷却する。

これにメタノール溶液（２５ｍ１）中の０．５モルのマ
グネシウムメトキシドを１０分間にわたつて加え、その
間温度を−１０〜０℃に維持する。次いで、メタノール
を減圧除去すると、固体塩が得られ、これを５０℃で１
２時間真空乾燥して、乾燥マグネシウム塩を得る（４．
１ｙ．０．０１２５モル、純度９７．２％）。この塩を
カツプリング反応のため１９ｍ１のテトラヒドロフラン
に溶かす。参考例 １ Ａ．製造２からの錯体の溶液を製造１からのグリニャー
ル溶液へゆつくり加え、１０〜１５分間の添加の間温度
を１５〜２０℃に維持する。

この反応混合物を室温まで温め、次いで２時間かきまぜ
る。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、２０ｍ１の
１２Ｎの塩酸と１５０ｍ１の水との溶液を加える。５分
間かきまぜたのち、この２相系を沢過し、ｒ過ケーキを
５５ｍ１のトルエンと５０ｍ１の水で洗う。

有機相を１０％水酸化カリウム溶液（２×１５０ｍ１）
で洗い、合わせた塩基性抽出液をトルエン（３０ｍ１）
で洗い、１２Ｎ塩酸でＰＨｌに中和する。この白色固体
の２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を
減圧▲過し、５５℃で真空乾燥すると、１５，２７（６
６％）の生成物、融点１４９．５〜１５３．５℃が得ら
れる。Ｂ．別法として、沢過後、有機相を１０％水酸化
カリウム溶液（２×１５０ｍ１）で抽出することができ
、この抽出液をトルエン（３０ｍ０で洗い、ｒ過する。

１５ｍ１のメタノールと１２ｍ１のトルエンを加え、次
いで十分な量の１２Ｎ塩酸でＰＨ４〜５とする。

次いで、生じたスラリーを１時間加熱し、冷却し、▲過
する。沈殿を水（２０ｍ０、トルエン（２×３ｍ０およ
びヘキサン（２×３ｍ１）で洗い、５５℃で真空乾燥す
ると、１５．０ｙ（６５．１％）の生成物、融点１５４
．５〜１５５℃が得られる。参考例 ２ テトラヒドロフラン中のα−ブロモプロピオン酸の混合
塩化マグネシウム錯体の１．５モル溶液６７ｍ１（３モ
ルの塩化メチルマグネシウムを使用して製造した）を、
テトラヒドロフラン（６７ｍ１）中の１．５モルの臭化
２−（６−メトキシナフチル）マグネシウムの冷却した
（１０℃）の溶液に、温度が５５℃以下に保持されるよ
うな速度で、ゆつくり加える。

生じたスラリーを５０℃で１時間かきまぜ、次いで加熱
還流し、テトラヒドロフランの３０〜４０％を蒸留する
にまかせる。この反応混合物を５０℃に冷却し、３０ｍ
１のトルエンを加え、反応混合物を塩酸水溶液で急冷し
、参考例１Ｂにおけるように処理すると、２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、融点１５６〜１
５７℃、が７３％の収率で得られる。参考例 ３ Ａ．α−ブロモプロピオン酸のマグネシウム塩、すなわ
ち〔ＣＨ３ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯ〕２Ｍｇを、酸を０．５
モル当量の炭酸マグネシウムと反応させ、次いでこの塩
を６０℃で真空乾燥することによつて、製造した。

参考例２に使用した混合塩化マグネシウム錯体の代わり
に、この塩を使用すると、３４．７％の収率で生成物が
得られた。

Ｂ．部Ａの塩を、また、０．５モル当量のマグネシウム
メトキシドを用い、メタノールを共沸蒸留物として除去
した。

参考例２の方法においてこの塩を使用すると、４３．０
％の収率で生成物が得られた。参考例 ４ カツプリング反応前に０．５モル当量の無水塩化マグネ
シウムをマグネシウム塩に加える以外は、参考例３Ａを
反復した。

５．１％の収率で生成物が得られた。

参考例 ５ 等モル量のα−ブロモプロピオン酸とマグネシウムメト
キシドを使用した以外、参考例３Ｂの方法を反復した。

この生成物の収率は３５．１％であつた。参考例 ６， 混合ハロゲン化マグネシウム錯体とＭｇ％塩を用いる比
較カツプリング反応α−ブロモプロピオン酸の混合塩化
マグネシウム錯体（製造４Ａにおけるようにして製造）
またはα−ブロモプロピオン酸のマグネシウム塩（製
１造４Ｂと同じようにして製造）の両者と対応するグリ
ニヤール試薬（製造３におけるようにして製造）とを用
いて、次のカツプリング反応（下に示す規模で）を実施
した。

方法（０．０２５モルの規模で説明した）は、次のとお
りである：臭化アリールマグネシウムの１．０モルの溶
液を１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のマグネシ
ウム塩または塩化マグネシウム錯体のいずれかの溶液を
５分間かけて加え、その間温度１０〜５５℃に維持する
。

次いで、この反応混合物を２５〜３０℃において２時間
かきまぜる。次いで、この反応混合物を１０℃に冷却し
、１２Ｎの塩酸（１０ｍ０と水（５０ｍ１）との溶液を
加える。次いでトルエン（５０ｍ０を加え、水相を分離
し、廃棄する。有機相を１０％の水酸化カリウム（５０
ｍ１）で２回抽出する。塩基性抽出液を合わせ、塩酸で
中和して沈殿を形成し、これを▲過し、５０℃で乾燥す
る。結果を下表に記載する： 上かられかるように、各場合において、混合塩化マグネ
シウム錯体から、純度がより大きい生成物がより高い収
率（約２倍）で得られた。

同様な方法において、匹敵しうる結果を次の２−アリー
ルプロピオン酸の製造について達成できる：２−（４−
イソブチルフエニル）プロピオン酸；２−（４−メチル
フエニル）プロピオン酸。

土の方法を水性酸による急冷前に中断し、かつ溶媒を真
空除去すると、カツプリングしたハロゲン化マグネシウ
ム錯体、アリールＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＭｇＸまたはそ
のエーテレートを単離できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式ＣＨ＿３−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＭｇＸ（式中Ｘは
   クロロまたはブロモである）で表わされる化合物または
   そのエーテレート。 ２ 化合物ＣＨ＿３ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＭｇＣｌまたは
   そのエーテレートである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物またはそのエーテレート。 ３ 化合物ＣＨ＿３ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＭｇＣｌのテト
   ラヒドロフランモノエーテレートである特許請求の範囲
   第１項記載のエーテレート。 ４ 低級アルキル−もしくはフェニル−マグネシウムブ
   ロマイド又はクロライドからなるグリニヤール試薬をα
   −ブロモプロピオン酸で処理することを特徴とする式Ｃ
   Ｈ＿３−ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＭｇＸ（式中Ｘはクロロま
   たはブロモである）で表わされる化合物またはそのエー
   テレートの製法。