JPH0717937A - ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体 - Google Patents
ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体Info
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- JPH0717937A JPH0717937A JP5166996A JP16699693A JPH0717937A JP H0717937 A JPH0717937 A JP H0717937A JP 5166996 A JP5166996 A JP 5166996A JP 16699693 A JP16699693 A JP 16699693A JP H0717937 A JPH0717937 A JP H0717937A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式（２）
【化１】
で表わされる化合物をトリフェニルホスフィンの存在下
に四ハロゲン化炭素と反応せしめることを特徴とする下
記式（１） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるナフタ
レン誘導体の製造方法。 【効果】 ＦＸａ阻害作用に基づく優れた抗血液凝固作
用を示す薬剤の製造中間体を簡便かつ安価に得る。
に四ハロゲン化炭素と反応せしめることを特徴とする下
記式（１） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるナフタ
レン誘導体の製造方法。 【効果】 ＦＸａ阻害作用に基づく優れた抗血液凝固作
用を示す薬剤の製造中間体を簡便かつ安価に得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はナフタレン誘導体の製造
方法に関し、さらに詳しくは、活性化血液凝固第Ｘ因子
（以下「ＦＸａ」で示す）を可逆的に阻害して強力な抗
凝固作用を示す薬剤の中間体として有用なナフタレン誘
導体の製造方法及び製造中間体に関する。
方法に関し、さらに詳しくは、活性化血液凝固第Ｘ因子
（以下「ＦＸａ」で示す）を可逆的に阻害して強力な抗
凝固作用を示す薬剤の中間体として有用なナフタレン誘
導体の製造方法及び製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、血栓形成抑制剤として抗トロンビ
ン剤の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗
凝固作用とともにトロンビンによる血小板の凝集作用も
併せて抑制することから出血傾向をきたす危険性のある
ことが知られており、凝固能のコントロールを容易に行
えるものではなかった。そこで、トロンビン阻害作用以
外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、この中
から、ＦＸａ阻害作用を有する抗凝固剤として次式
（Ａ）
ン剤の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗
凝固作用とともにトロンビンによる血小板の凝集作用も
併せて抑制することから出血傾向をきたす危険性のある
ことが知られており、凝固能のコントロールを容易に行
えるものではなかった。そこで、トロンビン阻害作用以
外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、この中
から、ＦＸａ阻害作用を有する抗凝固剤として次式
（Ａ）
【０００３】
【化１２】
【０００４】で表わされる化合物が得られている（欧州
特許５４００５１Ａ１号）。
特許５４００５１Ａ１号）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】式（Ａ）の化合物の製
造上、重要な中間体である（１）の製造法としては、オ
ーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ａ
ｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，１８巻，１３５１−１３６４頁，１９６５
年）及び前記欧州特許公開公報に記載の方法が知られて
いる。しかしながら、上記製造法は以下のような欠点を
有する。 １）反応工程数が多い。 ２）工業的製造法として好ましくないヒドラジンを利用
している。 ３）取り扱いに問題のある−７０℃以下という甚だしい
低温条件を要するブチルリチウムを使用する反応工程が
ある。 ４）安全上問題のある硫化水素が発生する反応を利用し
ている。よって、従来知られている方法は、設備面、操
作面及び公害面から工業的製造法として満足できるもの
ではない。
造上、重要な中間体である（１）の製造法としては、オ
ーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ａ
ｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，１８巻，１３５１−１３６４頁，１９６５
年）及び前記欧州特許公開公報に記載の方法が知られて
いる。しかしながら、上記製造法は以下のような欠点を
有する。 １）反応工程数が多い。 ２）工業的製造法として好ましくないヒドラジンを利用
している。 ３）取り扱いに問題のある−７０℃以下という甚だしい
低温条件を要するブチルリチウムを使用する反応工程が
ある。 ４）安全上問題のある硫化水素が発生する反応を利用し
ている。よって、従来知られている方法は、設備面、操
作面及び公害面から工業的製造法として満足できるもの
ではない。
【０００６】そこで、ＦＸａを可逆的に阻害して強力な
抗凝固作用を示し、しかも溶解性が良好で経口投与によ
っても有効な薬剤の製造中間体を簡便かつ安価に得る方
法の開発が望まれていた。
抗凝固作用を示し、しかも溶解性が良好で経口投与によ
っても有効な薬剤の製造中間体を簡便かつ安価に得る方
法の開発が望まれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する製造方法に従え
ば、前記欧州特許５４００５１Ａ１号明細書に記載のＦ
Ｘａを効率的に阻害して抗凝固作用を示す化合物（Ａ）
の製造中間体が簡便かつ安価に得られることを見出し、
本発明を完成するに至った。
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する製造方法に従え
ば、前記欧州特許５４００５１Ａ１号明細書に記載のＦ
Ｘａを効率的に阻害して抗凝固作用を示す化合物（Ａ）
の製造中間体が簡便かつ安価に得られることを見出し、
本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は下記反応工程式（Ｉ）
又は（II）に従う下記ナフタレン誘導体（１）の製造方
法及び製造中間体を提供するものである。
又は（II）に従う下記ナフタレン誘導体（１）の製造方
法及び製造中間体を提供するものである。
【０００９】
【化１３】
【００１０】（式中、Ｒ、Ｒ′は同一又は異なって、低
級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｘはハロゲン原
子を示す。）
級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｘはハロゲン原
子を示す。）
【００１１】
【化１４】
【００１２】（式中、Ｒ、Ｘはそれぞれ前記と同義であ
る。）
る。）
【００１３】前記反応工程式（Ｉ）及び（II）におい
て、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられるが、これ
らのうち塩素原子が好ましい。
て、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられるが、これ
らのうち塩素原子が好ましい。
【００１４】前記反応工程式（Ｉ）及び（II）におい
て、Ｒ又はＲ′で示される低級アルキル基としては、炭
素数１〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基の
いずれをも挙げることができ、具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級又は
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等
が、アラルキル基としてはベンジル基が挙げられる。
て、Ｒ又はＲ′で示される低級アルキル基としては、炭
素数１〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基の
いずれをも挙げることができ、具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級又は
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等
が、アラルキル基としてはベンジル基が挙げられる。
【００１５】前記反応工程式（Ｉ）において原料として
使用される２，７−ナフタレンジカルボン酸ジアルキル
エステル（６）は、公知の化合物であり（米国特許第３
５６５９４５号）、容易に入手可能なものである。
使用される２，７−ナフタレンジカルボン酸ジアルキル
エステル（６）は、公知の化合物であり（米国特許第３
５６５９４５号）、容易に入手可能なものである。
【００１６】化合物（６）から、７−ヒドロキシメチル
−２−ナフタレンカルボン酸アルキルエステル（５）を
得るには、適当な溶媒中、低級アルコールの存在下水素
化ホウ素ナトリウムと反応させるか又はナトリウム以外
の水素化ホウ素金属塩と反応させればよい。この場合、
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類及び第三級ブタノール、２−メチル−２−ブタ
ノール等の第三級アルコールが常用されるが、特にこれ
らに限定されるものではない。低級アルコールとして
は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、１−ブタノール等が挙げられる。これら
は場合によっては反応溶媒を兼ねるものであってもよ
い。ナトリウム以外の水素化ホウ素金属塩としては、リ
チウム、カルシウム等の水素化ホウ素金属塩が挙げられ
る。また、テトラヒドロフラン中、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウムと反応させることによってもよい。反
応温度は室温から使用する溶媒の沸点まで特に限定はな
いが、通常は使用する溶媒の沸点近辺で反応させる。
−２−ナフタレンカルボン酸アルキルエステル（５）を
得るには、適当な溶媒中、低級アルコールの存在下水素
化ホウ素ナトリウムと反応させるか又はナトリウム以外
の水素化ホウ素金属塩と反応させればよい。この場合、
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類及び第三級ブタノール、２−メチル−２−ブタ
ノール等の第三級アルコールが常用されるが、特にこれ
らに限定されるものではない。低級アルコールとして
は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、１−ブタノール等が挙げられる。これら
は場合によっては反応溶媒を兼ねるものであってもよ
い。ナトリウム以外の水素化ホウ素金属塩としては、リ
チウム、カルシウム等の水素化ホウ素金属塩が挙げられ
る。また、テトラヒドロフラン中、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウムと反応させることによってもよい。反
応温度は室温から使用する溶媒の沸点まで特に限定はな
いが、通常は使用する溶媒の沸点近辺で反応させる。
【００１７】化合物（５）から７−ヒドロキシメチル−
２−ナフタレンカルボキサミド（２）を得るには、化合
物（５）を、密閉容器中５０〜１４０℃、好ましくは８
０℃にて、アンモニア水又はアンモニア飽和のアルコー
ルと反応させればよい。
２−ナフタレンカルボキサミド（２）を得るには、化合
物（５）を、密閉容器中５０〜１４０℃、好ましくは８
０℃にて、アンモニア水又はアンモニア飽和のアルコー
ルと反応させればよい。
【００１８】化合物（２）からナフタレン誘導体（１）
を得るには、化合物（２）を、トリフェニルホスフィン
の存在下にハロゲン化炭素と反応させるか又はハロゲン
化チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと単独である
いはベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、好まし
くはクロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素溶媒中で、室温から加熱下で還流させればよい。
を得るには、化合物（２）を、トリフェニルホスフィン
の存在下にハロゲン化炭素と反応させるか又はハロゲン
化チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと単独である
いはベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、好まし
くはクロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素溶媒中で、室温から加熱下で還流させればよい。
【００１９】一方、反応工程式（II）において、化合物
（５）から７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカル
ボン酸（４）を得るには、化合物（５）を水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの苛性アルカリ、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩水溶液の
存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒中又は塩酸などの鉱酸中で室温から加熱下に還流させ
ればよい。
（５）から７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカル
ボン酸（４）を得るには、化合物（５）を水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの苛性アルカリ、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩水溶液の
存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒中又は塩酸などの鉱酸中で室温から加熱下に還流させ
ればよい。
【００２０】化合物（４）から７−ハロメチル−２−ナ
フタレンカルボキサミド（３）を得るには、化合物
（４）をハロゲン化チオニル又はオキシハロゲン化リン
と単独で、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム、塩化メチレンなどの非水溶媒中で、室温か
ら加熱下で還流させた後、アンモニアと反応させればよ
い。
フタレンカルボキサミド（３）を得るには、化合物
（４）をハロゲン化チオニル又はオキシハロゲン化リン
と単独で、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム、塩化メチレンなどの非水溶媒中で、室温か
ら加熱下で還流させた後、アンモニアと反応させればよ
い。
【００２１】化合物（３）からナフタレン誘導体（１）
を得るには、化合物（３）をハロゲン化チオニル又はオ
キシハロゲン化リンと単独であるいはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ホルム、塩化メチレンなどの非水系溶媒中で、室温から
加熱下で還流させればよい。
を得るには、化合物（３）をハロゲン化チオニル又はオ
キシハロゲン化リンと単独であるいはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ホルム、塩化メチレンなどの非水系溶媒中で、室温から
加熱下で還流させればよい。
【００２２】かくして得られるナフタレン誘導体（１）
は、前記薬剤（Ａ）の重要な製造中間体である。ナフタ
レン誘導体（１）から薬剤（Ａ）を製造するには、上記
化合物（１）をトリフェニルホスフィンと反応させて
（７−シアノ−２−ナフチル）メチルトリフェニルホス
ホニウムハライドとなし、次いで欧州特許第５４００５
１Ａ号明細書の記載に従って反応を行えばよい。
は、前記薬剤（Ａ）の重要な製造中間体である。ナフタ
レン誘導体（１）から薬剤（Ａ）を製造するには、上記
化合物（１）をトリフェニルホスフィンと反応させて
（７−シアノ−２−ナフチル）メチルトリフェニルホス
ホニウムハライドとなし、次いで欧州特許第５４００５
１Ａ号明細書の記載に従って反応を行えばよい。
【００２３】
【発明の効果】本発明によれば、優れたＦＸａ阻害作用
に基づく抗血液凝固作用を示す薬剤の重要な製造中間体
であるナフタレン誘導体を簡便に、かつ安価に製造でき
る。また、本発明は工業的製造法としては設備面、操作
面及び公害面からも満足し得るものである。
に基づく抗血液凝固作用を示す薬剤の重要な製造中間体
であるナフタレン誘導体を簡便に、かつ安価に製造でき
る。また、本発明は工業的製造法としては設備面、操作
面及び公害面からも満足し得るものである。
【００２４】
【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】実施例１ ７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカルボン酸 メ
チルエステル（５′）の製造 公知の化合物である（米国特許第３５６５９４５号公
報）２，７−ナフタレンジカルボン酸 ジメチルエステ
ル（６′）５０ｇをテトラヒドロフラン８００mlに溶解
し、水素化ほう素ナトリウム５８０mgを加えた。溶液を
６０〜７０℃まで加熱し、次いでメタノール２００mlを
滴下した。滴下終了後、さらに一時間還流し、次いで冷
却後塩酸を加えて中和した。テトラヒドロフランを濃縮
し酢酸エステルを加えて抽出し、水で洗浄した後、有機
層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、表記化合物（５′）２５．６ｇを得
た。
チルエステル（５′）の製造 公知の化合物である（米国特許第３５６５９４５号公
報）２，７−ナフタレンジカルボン酸 ジメチルエステ
ル（６′）５０ｇをテトラヒドロフラン８００mlに溶解
し、水素化ほう素ナトリウム５８０mgを加えた。溶液を
６０〜７０℃まで加熱し、次いでメタノール２００mlを
滴下した。滴下終了後、さらに一時間還流し、次いで冷
却後塩酸を加えて中和した。テトラヒドロフランを濃縮
し酢酸エステルを加えて抽出し、水で洗浄した後、有機
層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、表記化合物（５′）２５．６ｇを得
た。
【００２６】1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(1H,s), 3.97(3H,
s), 4.85(2H,s),7.57(1H,d,J=8.1Hz), 7.80〜7.88(3H,
m), 8.02(1H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,s). 元素分析：C13H12O3（計算値）；C, 72.21；H, 5.59 実測値；C, 71.99；H, 5.58
s), 4.85(2H,s),7.57(1H,d,J=8.1Hz), 7.80〜7.88(3H,
m), 8.02(1H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,s). 元素分析：C13H12O3（計算値）；C, 72.21；H, 5.59 実測値；C, 71.99；H, 5.58
【００２７】実施例２ ７−ヒドロキシメチル−２−カルボキサミド（２′）の
製造 実施例１で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸 メチルエステル（５′）２０ｇに２８％ア
ンモニア水２００ml及び塩化アンモニウム１６２０mgを
添加し、８０〜８５℃にて密閉状態で一時間攪拌した。
冷却後結晶を濾取し、水洗後乾燥して 無色の表記化合
物（２′）１４ｇを得た。
製造 実施例１で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸 メチルエステル（５′）２０ｇに２８％ア
ンモニア水２００ml及び塩化アンモニウム１６２０mgを
添加し、８０〜８５℃にて密閉状態で一時間攪拌した。
冷却後結晶を濾取し、水洗後乾燥して 無色の表記化合
物（２′）１４ｇを得た。
【００２８】1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.68(2H,s), 5.40(1
H,s), 7.46(1H,s), 7.54(1H,s),7.87〜7.96(4H,m), 8.1
2(1H,s), 8.44(1H,s).
H,s), 7.46(1H,s), 7.54(1H,s),7.87〜7.96(4H,m), 8.1
2(1H,s), 8.44(1H,s).
【００２９】実施例３ ７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニトリル
（１′）の製造 （イ）実施例２で得た７−ヒドロキシメチル−２−カル
ボキサミド（２′）３．０ｇをテトラヒドロフラン９０
ml、四塩化炭素７２mlの混合溶媒中でトリフェニルホス
フィン２０ｇとともに２２時間加熱還流した。放冷後、
不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、表記化合物（１′）２．
５ｇを得た。
（１′）の製造 （イ）実施例２で得た７−ヒドロキシメチル−２−カル
ボキサミド（２′）３．０ｇをテトラヒドロフラン９０
ml、四塩化炭素７２mlの混合溶媒中でトリフェニルホス
フィン２０ｇとともに２２時間加熱還流した。放冷後、
不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、表記化合物（１′）２．
５ｇを得た。
【００３０】1H-NMR(CDCl3)δ：4.76(2H,s), 7.57〜7.7
1(2H,m), 7.84〜7.92(3H,m),8.19(1H,s).
1(2H,m), 7.84〜7.92(3H,m),8.19(1H,s).
【００３１】（ロ）実施例２で得た７−ヒドロキシメチ
ル−２−カルボキサミド１０．０ｇにクロロホルム１０
０mlとジイソプロピルアミン１５．２ｇを加え５℃まで
冷却し９０％オキシ塩化リン３０mlのクロロホルム３０
ml溶液を滴下した。１時間加熱還流し次いで冷却後水を
加えて攪拌した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後
減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
表記化合物（１′）８．８０ｇを得た。このものの1H-N
MRデータは前記と同様であった。
ル−２−カルボキサミド１０．０ｇにクロロホルム１０
０mlとジイソプロピルアミン１５．２ｇを加え５℃まで
冷却し９０％オキシ塩化リン３０mlのクロロホルム３０
ml溶液を滴下した。１時間加熱還流し次いで冷却後水を
加えて攪拌した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後
減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
表記化合物（１′）８．８０ｇを得た。このものの1H-N
MRデータは前記と同様であった。
【００３２】実施例４ ７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカルボン酸
（４′）の製造 実施例１で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸 メチルエステル（５′）２．２ｇにメタノ
ール１３ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液８．５mlを
加え、５０分間加熱還流した。次いで溶媒を減圧留去
し、残渣に水、塩酸を加えて酸性とし析出する結晶を濾
取した。水洗後乾燥し白色の表記化合物（４′）１．９
ｇを得た。
（４′）の製造 実施例１で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸 メチルエステル（５′）２．２ｇにメタノ
ール１３ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液８．５mlを
加え、５０分間加熱還流した。次いで溶媒を減圧留去
し、残渣に水、塩酸を加えて酸性とし析出する結晶を濾
取した。水洗後乾燥し白色の表記化合物（４′）１．９
ｇを得た。
【００３３】1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.72(2H,s), 7.63(1
H,d), 7.84〜8.19(4H,m),8.59(1H,s).
H,d), 7.84〜8.19(4H,m),8.59(1H,s).
【００３４】実施例５ ７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボキサミド
（３′）の製造 実施例４で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸（４′）１．５８ｇに塩化チオニル１１mlを
加え三時間加熱還流した。次いで減圧濃縮し、残渣にア
ンモニア水を加え攪拌後析出する結晶を濾取した。水洗
後乾燥し、表記化合物（３′）１．２７ｇを得た。
（３′）の製造 実施例４で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸（４′）１．５８ｇに塩化チオニル１１mlを
加え三時間加熱還流した。次いで減圧濃縮し、残渣にア
ンモニア水を加え攪拌後析出する結晶を濾取した。水洗
後乾燥し、表記化合物（３′）１．２７ｇを得た。
【００３５】1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.98(2H,s), 7.52(1
H,s), 7.66(1H,d),7.93〜8.04(3H,m), 8.07(1H,s), 8.4
9(1H,s).
H,s), 7.66(1H,d),7.93〜8.04(3H,m), 8.07(1H,s), 8.4
9(1H,s).
【００３６】一方、実施例２で得られた７−ヒドロキシ
メチル−２−カルボキサミド（２′）０．５ｇを室温に
て塩化チオニルと反応させることにより表記化合物
（３′）０．４５ｇが得られた。
メチル−２−カルボキサミド（２′）０．５ｇを室温に
て塩化チオニルと反応させることにより表記化合物
（３′）０．４５ｇが得られた。
【００３７】実施例６ ７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニトリル
（１′）の製造 実施例５で得た７−クロロメチル−２−ナフタレンカル
ボキサミド（３′）０．３ｇに塩化チオニル６mlを加え
四時間加熱還流し、次いで減圧濃縮後残渣にクロロホル
ム及び水を加え分液した。有機層を水、１０％水酸化カ
リウム水溶液、水で洗浄後芒硝で乾燥し濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表記化
合物（１′）を得た。
（１′）の製造 実施例５で得た７−クロロメチル−２−ナフタレンカル
ボキサミド（３′）０．３ｇに塩化チオニル６mlを加え
四時間加熱還流し、次いで減圧濃縮後残渣にクロロホル
ム及び水を加え分液した。有機層を水、１０％水酸化カ
リウム水溶液、水で洗浄後芒硝で乾燥し濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表記化
合物（１′）を得た。
【００３８】参考例１ （７−シアノ−２−ナフチル）メチルトリフェニルホス
ホニウムクロリドの製造 ７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニトリル５．
１ｇ及びトリフェニルホスフィン９．８ｇをキシレン１
０ml中９時間加熱還流した。冷却後結晶を濾取し、イソ
プロピルエーテルで洗浄し白色の表記化合物１０．９ｇ
を得た。
ホニウムクロリドの製造 ７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニトリル５．
１ｇ及びトリフェニルホスフィン９．８ｇをキシレン１
０ml中９時間加熱還流した。冷却後結晶を濾取し、イソ
プロピルエーテルで洗浄し白色の表記化合物１０．９ｇ
を得た。
【００３９】mp＞250℃1 H-NMR(CDCl3)δ：6.11(2H,d), 7.28〜7.88(21H,m). 元素分析 C30H23ClNP： 計算値；C. 77.67; H. 5.00; N. 3.02; Cl. 7.64 実測値；C. 77.48; H. 5.22; N. 2.96; Cl. 7.93
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１月２５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 で表わされる化合物をトリフェニルホスフィンの存在下
に四ハロゲン化炭素と反応せしめるか、又はハロゲン化
チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと反応せしめる
ことを特徴とする下記式（１）
に四ハロゲン化炭素と反応せしめるか、又はハロゲン化
チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと反応せしめる
ことを特徴とする下記式（１）
【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるナフタ
レン誘導体の製造方法。
レン誘導体の製造方法。
【化３】 （式中、Ｒは低級アルキル基又はアラルキル基を示す）
で表わされる化合物にアンモニアを反応させ、得られた
下記式（２）
で表わされる化合物にアンモニアを反応させ、得られた
下記式（２）
【化４】 で表わされる化合物をトリフェニルホスフィンの存在下
に四ハロゲン化炭素と反応せしめるか、又はハロゲン化
チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと反応せしめる
ことを特徴とする下記式（１）
に四ハロゲン化炭素と反応せしめるか、又はハロゲン化
チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと反応せしめる
ことを特徴とする下記式（１）
【化５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるナフタ
レン誘導体の製造方法。
レン誘導体の製造方法。
【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ′は、同一又は異なって、低級アルキル
基又はアラルキル基を示す）で表わされる化合物を低級
アルコールの存在下に水素化ホウ素金属塩と反応せしめ
るか、又は水素化トリメトキシホウ素ナトリウムと反応
せしめ、得られた下記式（５）
基又はアラルキル基を示す）で表わされる化合物を低級
アルコールの存在下に水素化ホウ素金属塩と反応せしめ
るか、又は水素化トリメトキシホウ素ナトリウムと反応
せしめ、得られた下記式（５）
【化７】 （式中、Ｒは低級アルキル基又はアラルキル基を示す）
で表わされる化合物にアンモニアを反応させ、次いで得
られた下記式（２）
で表わされる化合物にアンモニアを反応させ、次いで得
られた下記式（２）
【化８】 で表わされる化合物をトリフェニルホスフィンの存在下
に四ハロゲン化炭素と反応せしめるか、又はハロゲン化
チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと反応せしめる
ことを特徴とする下記式（１）
に四ハロゲン化炭素と反応せしめるか、又はハロゲン化
チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと反応せしめる
ことを特徴とする下記式（１）
【化９】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるナフタ
レン誘導体の製造方法。
レン誘導体の製造方法。
【化１０】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物
をハロゲン化チオニル又はオキシハロゲン化リンと反応
せしめることを特徴とする下記式（１）
をハロゲン化チオニル又はオキシハロゲン化リンと反応
せしめることを特徴とする下記式（１）
【化１１】 （式中、Ｘは前記と同義である）で表わされるナフタレ
ン誘導体の製造方法。
ン誘導体の製造方法。
【化１２】 で表わされる化合物をハロゲン化チオニルと反応せし
め、次いでアンモニアと反応せしめ、得られる下記式
（３）
め、次いでアンモニアと反応せしめ、得られる下記式
（３）
【化１３】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物
をハロゲン化チオニル又はオキシハロゲン化リンと反応
せしめることを特徴とする下記式（１）
をハロゲン化チオニル又はオキシハロゲン化リンと反応
せしめることを特徴とする下記式（１）
【化１４】 （式中、Ｘは前記と同義である）で表わされるナフタレ
ン誘導体の製造方法。
ン誘導体の製造方法。
【化１５】 （式中、Ｒは低級アルキル基又はアラルキル基を示す）
で表わされる化合物を加水分解せしめ、得られた下記式
（４）
で表わされる化合物を加水分解せしめ、得られた下記式
（４）
【化１６】 で表わされる化合物をハロゲン化チオニルと反応せし
め、次いでアンモニアと反応せしめ、得られた下記式
（３）
め、次いでアンモニアと反応せしめ、得られた下記式
（３）
【化１７】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物
をハロゲン化チオニル又はオキシハロゲン化リンと反応
せしめることを特徴とする下記式（１）
をハロゲン化チオニル又はオキシハロゲン化リンと反応
せしめることを特徴とする下記式（１）
【化１８】 （式中、Ｘは前記と同義である）で表わされるナフタレ
ン誘導体の製造方法。
ン誘導体の製造方法。
【化１９】 で表わされる化合物。
【化２０】 で表わされる化合物。
【化２１】 （式中、Ｒは低級アルキル基又はアラルキル基を示す）
で表わされる化合物。
で表わされる化合物。
【化２２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合
物。
物。
【化２３】 で表わされる化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】
【化２４】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】
【化２５】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】
【化２６】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】前記反応工程式（Ｉ）において原料として
使用される化合物（６）の１つ、２，７−ナフタレンジ
カルボン酸ジアルキルエステルは、公知の化合物であり
（米国特許第３５６５９４５号）、容易に入手可能なも
のである。
使用される化合物（６）の１つ、２，７−ナフタレンジ
カルボン酸ジアルキルエステルは、公知の化合物であり
（米国特許第３５６５９４５号）、容易に入手可能なも
のである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】化合物（６）から、７−ヒドロキシメチル
−２−ナフタレンカルボン酸アルキルエステル又は７−
ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカルボン酸アラルキ
ルエステル（５）を得るには、適当な溶媒中、低級アル
コールの存在下水素化ホウ素ナトリウムと反応させるか
又はナトリウム以外の水素化ホウ素金属塩と反応させれ
ばよい。この場合、溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類及び第三級ブタノール、
２−メチル−２−ブタノール等の第三級アルコールが常
用されるが、特にこれらに限定されるものではない。低
級アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−
プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等が
挙げられる。これらは場合によっては反応溶媒を兼ねる
ものであってもよい。ナトリウム以外の水素化ホウ素金
属塩としては、リチウム、カルシウム等の水素化ホウ素
金属塩が挙げられる。また、テトラヒドロフラン中、水
素化トリメトキシホウ素ナトリウムと反応させることに
よってもよい。反応温度は室温から使用する溶媒の沸点
まで特に限定はないが、通常は使用する溶媒の沸点近辺
で反応させる。
−２−ナフタレンカルボン酸アルキルエステル又は７−
ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカルボン酸アラルキ
ルエステル（５）を得るには、適当な溶媒中、低級アル
コールの存在下水素化ホウ素ナトリウムと反応させるか
又はナトリウム以外の水素化ホウ素金属塩と反応させれ
ばよい。この場合、溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類及び第三級ブタノール、
２−メチル−２−ブタノール等の第三級アルコールが常
用されるが、特にこれらに限定されるものではない。低
級アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−
プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等が
挙げられる。これらは場合によっては反応溶媒を兼ねる
ものであってもよい。ナトリウム以外の水素化ホウ素金
属塩としては、リチウム、カルシウム等の水素化ホウ素
金属塩が挙げられる。また、テトラヒドロフラン中、水
素化トリメトキシホウ素ナトリウムと反応させることに
よってもよい。反応温度は室温から使用する溶媒の沸点
まで特に限定はないが、通常は使用する溶媒の沸点近辺
で反応させる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】実施例１ ７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカルボン酸 メ
チルエステル（５′）の製造 公知の化合物である（米国特許第３５６５９４５号公
報）２，７−ナフタレンジカルボン酸 ジメチルエステ
ル（６′）５０ｇをテトラヒドロフラン８００ｍｌに溶
解し、水素化ほう素ナトリウム５８０ｍｇを加えた。溶
液を６０〜７０℃まで加熱し、次いでメタノール２００
ｍｌを滴下した。滴下終了後、さらに１時間還流し、次
いで冷却後塩酸を加えて中和した。テトラヒドロフラン
を濃縮し酢酸エステルを加えて抽出し、水で洗浄した
後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、表記化合物（５′）２５．６
ｇを得た。
チルエステル（５′）の製造 公知の化合物である（米国特許第３５６５９４５号公
報）２，７−ナフタレンジカルボン酸 ジメチルエステ
ル（６′）５０ｇをテトラヒドロフラン８００ｍｌに溶
解し、水素化ほう素ナトリウム５８０ｍｇを加えた。溶
液を６０〜７０℃まで加熱し、次いでメタノール２００
ｍｌを滴下した。滴下終了後、さらに１時間還流し、次
いで冷却後塩酸を加えて中和した。テトラヒドロフラン
を濃縮し酢酸エステルを加えて抽出し、水で洗浄した
後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、表記化合物（５′）２５．６
ｇを得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】実施例２ ７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカルボキサミド
（２′）の製造 実施例１で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸 メチルエステル（５′）２０ｇに２８％ア
ンモニア水２００ｍｌ及び塩化アンモニウム１６２０ｍ
ｇを添加し、８０〜８５℃にて密閉状態で１時間攪拌し
た。冷却後結晶を濾取し、水洗後乾燥して 無色の表記
化合物（２′）１４ｇを得た。
（２′）の製造 実施例１で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸 メチルエステル（５′）２０ｇに２８％ア
ンモニア水２００ｍｌ及び塩化アンモニウム１６２０ｍ
ｇを添加し、８０〜８５℃にて密閉状態で１時間攪拌し
た。冷却後結晶を濾取し、水洗後乾燥して 無色の表記
化合物（２′）１４ｇを得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３４】実施例５ ７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボキサミド
（３′）の製造 実施例４で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸（４′）１．５８ｇに塩化チオニル１１ｍｌ
を加え３時間加熱還流した。次いで減圧濃縮し、残渣に
アンモニア水を加え撹拌後析出する結晶を濾取した。水
洗後乾燥し、表記化合物（３′）１．２７ｇを得た。
（３′）の製造 実施例４で得た７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレン
カルボン酸（４′）１．５８ｇに塩化チオニル１１ｍｌ
を加え３時間加熱還流した。次いで減圧濃縮し、残渣に
アンモニア水を加え撹拌後析出する結晶を濾取した。水
洗後乾燥し、表記化合物（３′）１．２７ｇを得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】実施例６ ７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニトリル
（１′）の製造 実施例５で得た７−クロロメチル−２−ナフタレンカル
ボキサミド（３′）０．３ｇに塩化チオニル６ｍｌを加
え４時間加熱還流し、次いで減圧濃縮後残渣にクロロホ
ルム及び水を加え分液した。有機層を水、１０％水酸化
カリウム水溶液、水で洗浄後芒硝で乾燥し濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表記
化合物（１′）を得た。
（１′）の製造 実施例５で得た７−クロロメチル−２−ナフタレンカル
ボキサミド（３′）０．３ｇに塩化チオニル６ｍｌを加
え４時間加熱還流し、次いで減圧濃縮後残渣にクロロホ
ルム及び水を加え分液した。有機層を水、１０％水酸化
カリウム水溶液、水で洗浄後芒硝で乾燥し濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表記
化合物（１′）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 深山 之浩 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式（２） 【化１】 で表わされる化合物をトリフェニルホスフィンの存在下
に四ハロゲン化炭素と反応せしめるか、又はハロゲン化
チオニル若しくはオキシハロゲン化リンと反応せしめる
ことを特徴とする下記式（１） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるナフタ
レン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 化合物（２）を、下記式（５） 【化３】 （式中、Ｒは低級アルキル基又はアラルキル基を示す）
で表わされる化合物をアンモニアと反応せしめることに
より得る請求項１記載のナフタレン誘導体（１）の製造
方法。 - 【請求項３】 化合物（５）を、下記式（６） 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ′は、同一又は異なって、低級アルキル
基又はアラルキル基を示す）で表わされる化合物を低級
アルコールの存在下に水素化ほう素ナトリウム若しくは
ナトリウム以外の水素化ホウ素金属塩と反応せしめる
か、又は水素化トリメトキシホウ素ナトリウムと反応せ
しめることにより得る請求項２記載のナフタレン誘導体
（１）の製造方法。 - 【請求項４】 下記式（３） 【化５】 （式中、Ｘは前記と同義である）で表わされる化合物を
ハロゲン化チオニルと反応せしめることを特徴とするナ
フタレン誘導体（１）の製造方法。 - 【請求項５】 化合物（３）を、下記式（４） 【化６】 で表わされる化合物をハロゲン化チオニルと反応せし
め、次いでアンモニアと反応せしめることにより得る請
求項４記載のナフタレン誘導体（１）の製造方法。 - 【請求項６】 化合物（４）を、化合物（５）を加水分
解せしめることにより得る請求項５記載のナフタレン誘
導体（１）の製造方法。 - 【請求項７】 下記式（１′） 【化７】 で表わされる７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボ
ニトリル。 - 【請求項８】 下記式（２） 【化８】 で表わされる７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカ
ルボキサミド。 - 【請求項９】 下記式（５） 【化９】 （式中、Ｒは低級アルキル基又はアラルキル基を示す）
で表わされる７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカ
ルボン酸アルキルエステル又は７−ヒドロキシメチル−
２−ナフタレンカルボン酸アラルキルエステル。 - 【請求項１０】 下記式（３） 【化１０】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる７−ハ
ロメチル−２−ナフタレンカルボキサミド。 - 【請求項１１】 下記式（４） 【化１１】 で表わされる７−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカ
ルボン酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16699693A JP3406644B2 (ja) | 1993-07-06 | 1993-07-06 | ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16699693A JP3406644B2 (ja) | 1993-07-06 | 1993-07-06 | ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0717937A true JPH0717937A (ja) | 1995-01-20 |
| JP3406644B2 JP3406644B2 (ja) | 2003-05-12 |
Family
ID=15841451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16699693A Expired - Fee Related JP3406644B2 (ja) | 1993-07-06 | 1993-07-06 | ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3406644B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998009945A1 (fr) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede pour la preparation de derives d'acide 2-phenyl-3-naphtylpropionique |
| US6949668B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-09-27 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
| US7997249B2 (en) | 2006-05-22 | 2011-08-16 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Piston for internal combustion engine and internal combustion engine with the same |
-
1993
- 1993-07-06 JP JP16699693A patent/JP3406644B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998009945A1 (fr) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede pour la preparation de derives d'acide 2-phenyl-3-naphtylpropionique |
| US6337405B1 (en) | 1996-09-06 | 2002-01-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivatives |
| EP0936215A4 (en) * | 1996-09-06 | 2002-10-30 | Daiichi Seiyaku Co | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-PHENYL-3-NAPHTYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES |
| US6515142B2 (en) | 1996-09-06 | 2003-02-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivatives |
| US6949668B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-09-27 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
| US7997249B2 (en) | 2006-05-22 | 2011-08-16 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Piston for internal combustion engine and internal combustion engine with the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3406644B2 (ja) | 2003-05-12 |
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Legal Events
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