JPS6012341B2 - インダン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、鎮痛、消炎、解熱作用などを有する一般式〔
１〕〔式中、Ｒ，は水素原子または置換基として低級ア
ルキル、ハロゲンを有していてもよいペンゾイル基を、
Ｒ２は水素原子またはシクロアルキル基を、Ｒ３は水素
原子またはハロゲン原子を表わす。 〕で表わされるィンダン誘導体の製造法に関するもので
ある。一般式〔１〕で表わされるインダン誘導体は、顕
著な鎮痛、消炎、解熱作用を有し、たとえば鎮痛剤、消
炎剤、解熱剤などの医薬として有用である。 これらの化合物の製造法としては、日本特許出願公告昭
４７−５１３４１、日本特許出願公告昭４８−７０７、
日本特許出願公開昭５０−３７７６５などがあるが、こ
れらの製造法は工程数、収率、精製法などの点からまだ
充分とはいえない。これらの点に鑑み本発明者らは鋭意
研究を行なった結果、公知技術の欠点を克服する方法を
見いだし、これに基づいて本発明を完成した。すなわち
本発明は、一般式〔Ｄ〕 〔式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義。 〕で表わされる化合物とスルホニルメチルィソニトリル
誘導体とを塩基の存在下−２０ｏ○〜０℃の温度範囲内
で反応させ一般式〔ｍ〕〔式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３
は前記と同意義。 Ｒ４は有機スルホン酸残基を表わす。〕で表わされる化
合物を得、さらにこれを加水分解に付すことを特徴とす
る一般式〔１〕で表わされるィンダン誘導体の製造法で
ある。前記一般式においてＲ，で示されるペンゾィル基
の置換基である低級ァルキル基としては、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブ
チル、ｔーブチルなど炭素数１−．４程度の直鏡または
分岐状のものが、ハロゲン原子としてはたとえばフッ素
、塩素、臭素などがあげられる。これらの置換基は、１
または２個以上、同一または異なって、ベンゾィル基の
フェニル環上の任意の位置に置換していてもよい。一般
式においてＲ２で示されるシクロアルキル基としては、
炭素数５〜７のものが好ましく、たとえばシクロベンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる
。一般式においてＲ３で示されるハロゲン原子としては
、たとえば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。 一般式においてＲ４で示される有機スルホン酸残基は、
Ｒ５Ｓ０２−〔式中、Ｒ５は置換基を有していてもよい
ァリール、アラルキルまたはアルキル基を表わす。 〕で表わされる基が挙げられる。Ｒ５で示されるアリー
ル基としては、たとえばフェニル、ナフチルなど、アラ
ルキルとしてはたとえばペンジル、フエネチルなど、ア
ルキルとしては炭素数１〜４のものが好ましく、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃーブチル、ｔ−プチルなどが挙げら
れる。アリール、アラルキルにおいてはその芳香環上の
任意の位置にたとえば炭素数１〜４のァルキル基（例、
メチル、エチル、ブロピル、ブチル）、ハロゲン（例、
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、炭素数１〜４のアルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、プトキ
シ）を置換基として有していてもよい。本発明方法は、
まず一般式

〔０〕の化合物とスルホニルメチルィソニト
リル誘導体とを塩基の存在下反応させる。 スルホニルメチルィソニトリル誘導体としては、一般式
Ｒ５Ｓ０２ＣＨ２ＮＣ 〔Ｗ
〕〔式中、Ｒ５は前記と同意菱。 〕で示される化合物などが挙げられる。塩基としては、
たとえばメタノ−ル、エタノール、ｔ−ブタノールなど
の低級アルコールとナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属からなる金属アルコラートが好ましい。これらは
粉末または溶液として使用でき、通常は相当するアルコ
ール溶液として使用するのが取り扱い上有利である。本
反応は、溶液を用いるのが好ましく、該溶媒としてはた
とえばジメトキシェタン、ジエトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる
。反応温度は‐２０〜０℃の範囲から選択される。該塩
基は、化合物ｍ〕１モルに対して１〜１．５モル用いる
のが有利であり、スルホニルメチルィソニトリル誘導体
〔Ｗ〕は塩基と等モル量使用するのが好ましい。かくし
て得られる化合物〔扱〕は、通常の分離手段、たとえば
抽出、再結晶などにより容易に分離、精製することがで
きる。化合物〔ｍ〕は通常２種の立体異性体の混合物と
して得られるが、一般に結晶性がよく混合物のまま容易
に精製することができる。しかしながら化合物〔１〕を
得る目的のためには、化合物〔ｍ〕は必らずしも精製す
る必要はなく、粗生成物を直接つぎの反応に使用するこ
ともできる。つぎに一般式〔ｍ〕の化合物を加水分解に
付す。 加水分解の触媒としては、酸性、塩基性の両者とも使用
可能であり、酸性触媒としてはたとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸などの滋酸類、塩基性触媒としては水
酸化ナトリウム、水酸化カー」ゥムなどのアルカリ金属
の水酸イ臼物などがあげられる。溶媒としては水だけで
もよいが、水と混ざり合うエーテル類（例、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシ
ェタン）、アルコール類（例、メタノール、ェタノ−ル
、ｔーブタノール）などを同時に使用することにより反
応時間を著しく短縮することができる。なかでも鉢酸類
を触媒とした場合にはジオキサンが、またアルカリ金属
の水酸化物を触媒とした場合にはエタノールの使用が葵
用上とくに有利である。反応温度は使用触媒により異な
るが、一般に室温、または加熱下に行なわれ、なかでも
使用溶媒の還流下に実施するのが実用上有利である。か
くして得られる目的化合物〔１〕は、通常の‐分離手段
、たとえば抽出、再結晶などにより容易に分離、精製す
ることができる。 工業的製法としての観点からみた場合、本法は工程数が
短かいこと、収率が高いこと、反応操作がきわめて容易
であることなど多くの利点を有している。 なかでも中間体〔ｍ〕および目的化合物〔１〕の単離、
精製がきわめて容易であり、カラムクロマトグラフィー
などの面倒な操作を必要としないことはきわめて有利で
ある。以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明
するが、本発明がこれら実施例により限定されるもので
ないことはいうまでもない。 実施例 １ ジメトキシエタン３００の‘に４ーベンゾイルー１−イ
ンダノン２３．６夕とトシルメチルイソニトリル２２．
０夕とを加え、一１０℃に冷却してかき混ぜる。 これに２８％ナトリウムメチラート溶液２２夕をジメト
キシェタン１００の‘に溶かして１時間で滴下する。滴
下終了後１時間−１ぴ○でかさ混ぜたのち酢酸７夕をジ
メトキシェタン５０叫に溶かして滴下する。反応液を減
圧下濃縮し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧下溶媒を留去する。残留物にベンゼン３５０Ｍを加
えて加溢したのち放冷し、生じた結晶を炉取すると４−
ペンゾィル−１−〔（Ｎーホルミルアミノ）トシルメチ
リデン〕インダンが３３．４夕（７７．５％）得られる
。エタノールから再結晶すると融点２３０一２３２ｏｏ
を示す。元素分析値 Ｃ２虹２，０４ＮＳ 計算値 Ｃ：６９．５８ Ｈ：４．９１、Ｎ：３．２５
実験値 Ｃ：６９．４２、Ｈ：４．９２、Ｎ：３．２４
実施例 ２ジメトキシエタン３００の【に４−（ｐーメ
チルベンゾイル）一１ーインダノン２５．５夕とトシル
メチルィソニトリル２２．４夕とを加え、一１ｏｏ０に
冷却してかき混ぜる。 これに２８％ナトリウムメチラート溶液２２．４夕をジ
メトキシェタン１００の‘に溶かして１時間で滴下する
。滴下終了後３０分間一１０午○でかさ混ぜたのち酢酸
７．２夕をジメトキシェタン１０の‘に溶かして滴下す
る。反応液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧下落煤を蟹去する。残留物にベンゼ
ン５００の‘を加えて加溢したのち放冷し、生じた結晶
を炉敬すると１−〔（Ｎーホルミルアミノ）トシルメチ
リデン〕一４−（ｐーメチルベンゾイル）インダンが３
３．８夕（７４．４％）得られる。エタノールから再結
晶すると融点２００一２０４ｑｏを示す。元素分析値
Ｃ２６日２３０４ＮＳ計算値 Ｃ：７０．１０、Ｈ；５
．２０、Ｎ：３．１４実験値 Ｃ；７０．１ふ Ｈ：５
．０３ Ｎ：３．１４実施例 ３ジメトキシエタン３０
の【に４一（ｐ−メチルベンゾイル）−１ーインダノン
２．５夕とトシルメチルィソニトリル２０２夕とを加え
、一１０ｑｏに冷却してかき混ぜる。 これに金属ナトリウム２５０のｏと無水エタノール３の
‘とから調製したナトリウムェチラート溶液をジメトキ
シヱタン１０泌に溶かして３０分間で滴下する。滴下終
了後１時間一１５ｏ０でかき混ぜたのち酢酸０．７夕を
ジメトキシェタン５の‘に溶かして滴下する。反応液を
減圧下濃縮し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出
する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち減圧下溶媒を留去する。残留物にベンゼン５０の‘を
加えて加溢したのち放冷し、生じた結晶を炉敬すると１
一〔（Ｎ−ホルミルアミノ）トシルメチリデン〕一４−
（ｐ−メチルベンゾイル）インダンが３．３７夕（７５
．７％）得られる。本品は実施例２で得られた結晶とス
ペクトルデータが一致する。実施例 ４無水テトラヒド
ロフラン１５の‘に４一（ｐ−メチルベンゾイル）一１
ーインダノン１．２５夕とトシルメチルイソニトリル１
．１夕とを加え、一１０℃に冷却してかき混ぜる。 これに２８％ナトリウムメチラート溶液１．１夕を無水
テトラヒドロフラン５の‘に溶かして２０分間で滴下す
る。滴下終了後１時間−ｌｏ℃でかさ混ぜたのち酢酸０
．３５夕をテトラヒドロフラン５泌に溶かして滴下する
。反応液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥したのち減圧下溶媒を留去する。残留物にベンゼン
２５の‘を加えて加溢したのち放冷し、生じた結晶を炉
取すると１一〔（Ｎ−ホルミルアミノ）トシルメチリデ
ン〕−４−（ｐ−メチルベンゾイル）インダンが１．４
夕（６４％）得られる。本品は実施例２で得られた結晶
とスペクトルデータが一致する。実施例 ５ ジメトキシエタン２０の‘に４一（ｐークロルベンゾイ
ル）一１−インダ／ン１．８夕とトシルメチルィソニト
リル１．５夕とを加え、一１０℃に冷却してかき混ぜる
。 これに２８％ナトリウムメチラート溶液１．５夕をジメ
トキシェタン５泌に溶かして１５分間で滴下する。滴下
終了後１時間一１０ｑｏでかき混ぜたのち酢酸０．５夕
をジメトキシェタン５泌に溶かして滴下する。反応液を
減圧下濃縮し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出
する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち減圧下溶媒を蟹去する。残留物にベンゼン２０仇‘を
加えて加溢したのち放冷し、生じた結晶を炉取すると４
一（ｐ−クロルベンゾイル）−１一〔（Ｎ−ホルミルア
ミノ）トシルメチリデン〕インダンが２．４５夕（７９
．０％）得られる。エタノールから再結晶すると融点１
８５一１８８ｑＣを示す。元素分析値 Ｃ２辺２ｏ０４
ＮＳＣＩ 計算値 Ｃ：６４．４４ Ｈ：４．３３ Ｎ：３．０１
、ＣＩ：７．６１実験値 Ｃ：６４．５８ Ｈ：４．３
９ Ｎ：２。 ９９ＣＩ；７．５５ 実施例 ６ ジメトキシエタン１５の【に６−クロル−５−シクロヘ
キシル−１ーインダノン１．２５夕とトシルメチルィソ
ニトリル１．１夕とを加え、一１０ｑｏに冷却してかき
混ぜる。 これに２８％ナトリウムメチラート溶液１．１夕をジメ
トキシェタン５の‘に溶かして１５分間で滴下する。滴
下終了後１時間−ｉｏｑｏでかき混ぜたのち酢酸０．３
５夕をジメトキシェタン５の‘に溶かして滴下する。反
応液を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥したのち減圧下溶媒を留去する。残留物をエーテル１
０仰りこ加溢して溶かし、炉過後炉液を放冷する。生じ
た結晶を炉取すると６ークロルー５−シクロヘキシル−
１一〔（Ｎ−ホルミルアミノ）トシルメチリデン〕ィン
ダンが１．３夕（７１％）得られる。融点１９５一１９
９℃元素分析値 Ｃ２４日２６０３ＮＳＣＩ 計算値 Ｃ：６４．９２、Ｈ：５．９０、Ｎ：３．１６
実験値 Ｃ：６４．９ム Ｈ：６．０７、Ｎ：３１５同
様にして下記の化合物を合成した。 ５ーシクロヘキシル−１一〔（Ｎ−ホルミルアミ／）ト
シルメチリデン〕インダン 融点１３５一１３８００元
素分析値 Ｃ２４日２７０３ＮＳ 計算値 Ｃ：７０．３入 日：６．６ふ Ｎ：３．４２
実験値 Ｃ：７０．０ふ Ｈ：６．９ふ Ｎ：３３９実
施例 ７１一〔（Ｎ−ホルミルアミ／）トシルメチリデ
ン〕−４一（ｐ−メチルベンゾイル）インダン３２．４
のこジオキサン３５０の‘と濃塩酸３５０叫とを加えて
、油裕中１１ぴ○で４時間加熱還流する。 減圧下反応液を濃縮し残留物に水を加えてエーテルで抽
出する。抽出液を水洗後５％炭酸カリウム水溶液２００
の‘で２回抽出し、抽出液を合わせてエーテルで洗浄す
る。抽出液を塩酸酸性とし、析出物をベンゼンで抽出す
る。ベンゼン溶液を水および食塩水で洗浄後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、活性炭を加えて炉過する。淀液を減
圧下濃縮し、残留物をベンゼン５０の‘とシクロヘキサ
ン１５０泌との混液から再結晶すると４−（ｐーメチル
ベンゾィル）インダンー１−カルボン酸が１５．６夕（
７６．５％）得られる。４０％エタノールから再結晶す
ると融点１３３‐１３９０を示す。 元素分析値 Ｃ，８日，６０３ 計算値 Ｃ；７７．１２、Ｈ：５．７５ 実験値 Ｃ：７７．１８ Ｈ：５．４１ 同様にして下記の化合物を合成した。 ４ーベンゾイルィンダン一１ーカルボン酸融点１０１．
５一ｌｏｇ０ 収率７５％ ４−（ｐークロルベンゾイル）インダン−１ーカルボン
酸融点１３７．５−１３９．５℃ 収率７８％６ークロ
ル−５−シクロヘキシルインダンー１ーカルボン酸融点
１５１一１５２０ 収率７６％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子または置換基として低級アル
   キル、ハロゲンを有していてもよいベンゾイル基を、Ｒ
   ＿２は水素原子またはシクロアルキル基を、Ｒ＿３は水
   素原子またはハロゲン原子を表す。 〕で表わされる化合物とスルホニルメチルイソニトリル
   誘導体とを塩基の存在下−２０℃〜０℃の温度範囲内で
   反応させ一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同意義。 Ｒ＿４は有機スルホン酸残基を表わす。〕で表わされる
   化合物を得、さらにこれを加水分解に付すことを特徴と
   する一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同意義。 〕で表わされるインダン誘導体の製造法。