KR800000623B1 - 인단 유도체의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

인단 유도체의 제조법

본 발명은 진통, 소염, 해열작용등을 갖는 일반식 [I]

[식중, R₁은 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴카르보닐기를, R₂는 수소원자 또는 시크로알킬기를, R₃는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타냄.]로 표시되는 인단 유도체의 제조법에 관한 것이다.

일반식[I]로 표시되는 인단유도체는, 현저한 진통, 소염, 해열작용을 가지며, 예를들면 진통제, 소염제, 해열제 등의 의약으로서 유용한 것이다. 이들 화합물의 제조법으로서는, 일본 특허출원 공고 소화 47(서기 1972)-51341, 일본 특허출원 공고 소화 48(서기 1973)-707, 일본 특허출원 공개 소화 50(서기 1975)-37765등이 있지만, 이들의 제조법은 공정수, 수율, 정제법 등의 점에서 아직 충분하다고는 할 수 없다.

이러한 점을 감안해서 본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 공지 기술의 결점을 극복하는 방법을 찾아 내고, 이것에 의거하여 본 발명을 완성하였다. 즉 본 발명은, 일반식[II]

[식중, R₁,R₂및 R₃은 상기와 같은 의의]로 표시되는 화합물과, 슬포닐메틸이소니트릴 유도체를 염기의 존재하에 반응시켜 일반식 [III]

[식중, R₁,R₂및 R₃는 상기와 같은 의의. R₄는 유기슬폰산 잔기를 나타냄]으로 표시되는 화합물을 얻고, 다시 이것을 가수분해에 붙이는 것을 특징으로 하는 일반식[I]로 나타내어지는 인단 유도체의 제조법이다.

상기 일반식에 있어서 R₁으로 표시되는 아릴카르보닐기에 있어서의 아릴기로서는, 예컨대 페닐, 나프틸 등을 들수 있다. 이 아릴기에는 치환기를 가져도 좋으며, 그 치환기로서는, 탄소수 1~4정도의 직쇄 또는 분기(分岐)저급알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-부틸), 탄소수 1~4정도의 저급 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시), 수산기, 할로겐원자(예, 불소, 염소, 취소), 아미노기, 알킬부분이 탄소수 1∼3정도의 알킬기인 모노 또는 디 저급알킬 아미노기(예, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노), 또는 아실 부분이 탄소수 2~3정도의 아실기인 아실아미노기(예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노)등의 치환아미노기등을 들 수 있다. 이들의 치환기는, 1 또는 2개 이상, 동일 또는 다르며, 알릴기의 임의의 위치에 치환하여 있어도 좋다.

일반식에 있어서 R₂로 표시되는 시크로알킬기로서는, 탄소수 5~7의 것이 바람직하며, 예컨대 시크로펜틸, 시크로헥실, 시크로헵틸 등을 들 수 있다.

일반식에 있어서 R₃로 표시되는 할로겐원자로써는, 예컨대 염소, 취소, 불소, 옥소를 들 수 있다.

일반식에 있어서 R₄로 표시되는 유기슬폰산 잔기(殘基)는,

R₅SO₂-

[식중, R₅는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 아랄킬 또는 알킬기를 나타냄.]로 표시되는 기(基)를 들 수 있다. R₅로 표시되는 아릴기로서는, 예컨대 페닐, 나프틸등, 아랄킬로서는 예컨대 벤질, 페네틸등, 알킬로서는 탄소수 1~4의 것이 바람직하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸등을 들 수 있다. 아릴, 아랄킬에 있어서는 그 방향환상(芳香環上)의 임의의 위치에 예컨대 탄소수 1~4의 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필 부틸), 할로겐(예, 염소 취소, 불소, 옥소), 탄소수 1~4의 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시)를 치환기로서 갖고 있어도 좋다.

본 발명 방법은, 먼저 일반식[II]의 화합물과 슬포닐메틸이소니트릴유도체를 염기의 존재하에 반응시킨다. 슬포닐메틸이소니트릴 유도체로서는, 일반식

R₅SO₂CH₂NC [IV]

[식중, R₅는 상기와 같은 의의.]로 표시되는 화합물 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예컨대 메타놀, 에타놀, 1-부타놀등의 저급알코올과 나트륨, 칼륨등의 알칼리금속으로된 금속알코라아트가 바람직하다. 이들은 분말 또는 용액으로서 사용할 수 있으며, 통상은 상당하는 알코올용액으로서 사용하는 것이 취급상 유리하다. 본 반응은, 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 이 용매로서는 예컨대 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 데트라히드로프란, 디옥산등의 에에테르류를 들 수 있다. 반응온도는 원료화합물의 반응성 및 사용하는 용매, 염기 등의 종류에 따라 -70°C~10℃의 범위에서 선택되지만, 그 중에서도 -50°C~0℃가 유리하며, 가장 바람직하게로는 -20°C~0°C이다. 염기는 화합물[II] 1몰에 대해서 1~1.5몰 사용하는 것이 유리하며, 슬포닐메틸이소니트릴 유도체[IV]는 염기와 동등한 물량을 사용하는 것이 바람직하다. 이리하여 얻어지는 화합물[III]은, 통상의 분리수단, 예컨대 추출, 재결정등에 의해 용이하게 분리, 정제할 수가 있다. 화합물[III]은 통상 2종와 입체 이성체의 혼합물로서 얻어지지만, 일반적으로 결정성이 좋으며 혼합물인 채로 용이하게 정제할 수 있다. 그러나 화합물[I]을 얻는 목적을 위해서는, 화합물[III]은 반드시 정제할 필요는 없으며, 조생성물을 직접 다음의 반응에 사용할 수도 있다.

다음에 일반식[III]의 화합물을 가수분해에 붙인다. 가수분해의 촉매로서는, 산성촉매, 염기성촉매의 어느것도 사용 가능하며, 산성촉매로서는 예컨대 염산, 취화수소산, 황산, 인산등의 광산류, 염기성촉매로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 알칼리금속의 수산화물등을 들수 있다. 용매로서는 물만으로도 좋지만, 물과 서로 혼합되는 에에테르류(예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄), 알코올류(예, 메타놀, 에타놀, 1-부타놀)등을 동시에 사용함으로써 반응시간을 현저하게 단축할 수 있다. 그중에서도 광산류를 촉매로 했을 경우에는 디옥산이, 또 알칼리금속의 수산화물을 촉매로 했을 경우에는 에타놀의 사용이 실용상 특히 유리하다. 반응온도는 사용촉매에 의해 다르지만, 일반적으로 실온, 또는 가열하에 행하여지며, 그중에서도 사용용매의 환류하에 실시하는 것이 실용상 유리하다.

이렇게하여 얻어지는 목적화합물[I]은, 통상의 분리수단, 예컨대 추출, 재결정 등에 의해 용이하게 분리, 정제할 수 있다.

공업적으로 제법으로서의 관점에서 본 경우, 본 법은 공정수가 짧은 것, 수율이 높은 것, 반응조작이 극히 용이하다는것 등 많은 이점을 갖고 있다. 그 중에서도 중간체[III] 및 목적화합물[I]의 단리, 정제가 극히 용이하며, 컬럼크로마토그래피 등의 번잡한 조작을 필요로 하지 않는다는 것은 극히 유리하다.

다음에 본 발명을 실시예에 의해 다시 주체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것이 아님은 말할 나위도 없다.

[실시예 1]

디메톡시에탄 300ml에 4-벤조일-1-인다논 23.6g과 토실메틸이 소니트릴 22.0g을 가하여, -10℃로 냉각해서 저어 섞는다. 이것에 28%나트륨 메톡사이드 용액 22g을 디메톡시에탄 100ml에 녹여서 1시간 동안에 적하(滴下)한다. 적하종료후 1시간-10℃에서 저어 섞은 후 초산(醋酸) 7g을 디메톡시에탄 50ml을 녹여서 적하한다. 반응용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 용매를 유거(溜去)한다. 잔류물에 벤젠 350ml을 가하여 가온한 후 방냉(放冷)하고, 생성된 결정을 여취하면 4-벤조일-1-[(N-포르밀아미노)토실메틸리덴]인단이 33.4g(77.5%)이 얻어진다. 에타놀에서 재결정하면 융점 230~232°C을 나타낸다.

원소분석값 C₂₅H₂₁O₄NS

계 산 값 C : 69.58, H : 4.91, N : 3.25

실 험 값 C : 69.42, H : 4.92, N : 3.24

[실시예 2]

디메톡시에탄 300mml에 4-(P-메틸 벤조일)-1-인다논 25.5g과 토시메틸이소니트릴 22.4g을 가하여, -10℃로 냉각해서 저어 섞는다. 이것에 20%나트륨메티라아드 용액 22.4g을 디메톡시에탄 100ml에 녹여서 1시간으로 적하한다. 적하종료 후 30분간 -10℃에서 저어섞은 후 초산 7.2g을 디메톡시에탄 10ml에 녹여서 적하한다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 유거한다. 잔류물에 벤젠 500ml을 가해서 가온한 후 방냉하고, 생성한 결정을 여취하면 1-[(N-포르밀아미노)로 실메틸리덴)-4-(P-메틸벤조일)인단이 33.8g(74.4%)얻어진다. 에타놀에서 재결정하면 융점 200~204℃를 나타낸다.

원소분석값 C₂₆H₂₃O₄NS

계 산 값 C : 70.10, H : 5.20, N : 3.14

실 험 값 C : 70.15, H : 5.09, N : 3.14

[실시예 3]

디메톡시에탄 30ml에 4-(P-메틸벤조일)-1-인다논 2.5g과 토실메틸이소니트릴 2.2g을 가하여, -10°C로 냉각해서 저어 섞는다. 이것에 금속나트륨 250mg과 무수메타놀 3ml로 조제한 나트튬에티라아트용액을 디메톡시에탄 10ml에 녹여서 30분간동안 적하한다. 적하종료후 1시간 -15℃에서 저어 섞은후 초산 0.7g을 디메톡시에탄 5ml에 녹여서 적하한다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 유거한다. 잔류물에 벤젠 50ml을 가하여 가온한 후 방냉하고, 생성된 결정을 여취하면 1-[(N-포르밀아미노)-토실메틸리덴]-4-(P-메틸벤조일)인단이 3.37g(75.5%)얻어진다. 본품은 실시예 2에서 얻어진 결정과 스펙틀데이터가 일치한다.

[실시예 4]

무수테트라히드로프란 15ml에 4-(P-메틸벤조일)-1-인다논 1.25g과 토실메틸이소니트릴 1.1g을 가하여, -10℃로 냉각해서 저어 섞는다. 이것에 28%나트륨메톡사이드용액 1.1g을 무수테트라히드로푸란 5ml에 녹여서 20분동안 적하한다. 적하종료 후 1시간 -10°C에서 저어섞은 후 초산 0.35g을 테트라히드로프란 5ml에 녹여서 적하한다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물에 가하여, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 유거한다. 잔류물에 벤젠 25ml을 가해서 가온한 후 방냉하고, 생성된 결정을 여취하면 1-[(N-포르밀아미노)토실메틸리덴]-4-(P-메틸벤조일)인단이 1.4g(64%)얻어진다. 본품은 실시예 2에서 얻어진 결정과 스펙틀테이터가 일치한다.

[실시예 5]

디메톡시에탄 20ml에 4-(P-클로로벤조일)-1-인다논 1.8g과 토실메틸 이소니트릴 1.5g을 가하여, -10°C로 냉각해서 저어 섞는다. 이것에 28%나트륨메톡사이드용액 1.5g을 디메톡시에탄 5ml에 녹여서 적하한다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 유거한다. 잔류물에 벤젠 20ml를 가해서 가온한 후 방법하고, 생성된 결정을 여취하면 4-(P-클로로벤조일)-1-[(N-포르밀아미노)토실메틸리덴] 인단이 2.45g(79.0%)얻어진다. 에타놀에서 재결정하면 185~188°C를 나타낸다.

원소분석값 C₂₅H₂₀O₄NSCl

계 산 값 C : 64.44, H : 4.33, N : 3.01 Cl : 7.61

실 험 값 C : 64.58, H : 4.39, N : 2.99 Cl : 7.55

[실시예 6]

디메톡시에탄 15ml에 6-클로로-5-시클로헥실-1-인다논 1.25g과 토실메틸이소니트릴 1.1g을 가하여, -10℃로 냉각해서 저어 섞는다. 이것에 28%나트륨메톡사이드용액 1.1g을 디메톡시에탄 5ml에 녹여서 15분동안 적하한다. 적하종료후 1시간 -10°C에서 저어섞은 후 초산 0.35g을 디메톡시에탄 5ml에 녹여서 적하한다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용해를 유거한다. 잔류물을 에에테르 100ml에 가온하여 녹이고, 여과후 여액을 방냉한다. 생성된 결정을 여취하면 6-클로로-5-시클로헥실-1-[(N-포르밀아미노)토실메틸리덴]인단이 1.3g(71%)얻어진다. 융점 195~199°C.

원소분석값 C₂₄H₂₆O₃NSCl

계 산 값 C : 64.92, H : 5.90, N : 3.16

실 험 값 C : 64.94, H : 6.07, N : 3.15

그와 같이 해서 하기의 화합물을 합성했다.

5-시클로헥실-1-[(N-포르밀아미노)토실메틸리덴)인단 융점 135~138°C.

원소분석값 C₂₄H₂₇O₃NS

계 산 값 C : 70.38, H : 6.65, N : 3.42

실 험 값 C : 70.05, H : 6.94, N : 3.39

[실시예 7]

아세로니트릴 40ml에 4-벤조일-1-인다논 2.36g과 토실메틸이소니트릴 3.3g을 가하여 -15°C로 냉각해서 저어 섞는다. 이것에 28%나트륨메톡사이드의 메타놀 용액 2.2g을 8분동안에 적하한다. 적하종료후 2시간 -12∼15°C로서 저어 섞는다. 이것에 0.7g의 초산을 가한후 감압하에서 용매를 유지한다. 잔류물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 유거한다. 잔류물에 15ml에 벤젠을 가하여 가온한 후 방냉하고, 생성된 결점을 여취하면 4-벤조일-1-[(N-포르밀아미노)토실메틸리덴]인단 2.4g(56%)이 얻어진다. 이것은 실시예 1에서 얻어진 것과 융점이 일치하였다.

[실시예 8]

1-[(N-포르밀아미노토실메틸리덴]-4-(P-메틸벤조일)인단 32.4g에 디옥산 350ml과 농염산 350ml을 가해서, 유욕중(油浴中) 110℃에서 4시간 가열전류한다. 감압하에서 반응액을 농축하고 잔류물에 물을 가하여 에테르로 추출한다. 추출액을 수세 후 5%탄산칼륨수용액 200ml로 2회 추출하고, 추출액을 합해서 에테르로 세정한다. 추출액을 염산산성(鹽酸酸性)으로 하고, 석출물을 벤젠으로 추출한다. 벤젠용액을 물 및 식염수로 세정 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 활성탄을 가해서 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 벤젠 50ml과 시클로헥산 150ml과의 혼액에서 재결정하면 4-(P-메틸벤조일)인단-1-카르본산이 15.6g(76.59%)얻어진다. 50%에타놀에서 재결정하면 융점 133~135℃를 나타낸다.

원소분석값 C₁₈H₁₆O₃

계 산 값 C : 77.12, H : 5.75

실 험 값 C : 77.18, H : 5.41

그와 같이 해서 하기의 화합물을 합성하였다.

4-벤조일 인단-1-카르본산

융점 101.5~103°C 수율 75%

4-(P-클로로벤조일)인단-1-카르본산

융점 137.5~139.4°C 수율 78%

6-클로로-5-시클로헥실인단-1-카르본산

융점 151~152°C 수율 76%

5-시클로헥실인단-1-카르본산

융점 140∼144°C 수율 65%

[실시예 9]

4-벤조일-1-[(N-포름아미노)토실메틸리덴]인단 2.4g에 농염산 15ml 및 초산 15ml을 가하여 3시간 환류한다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔류물에 물과 벤젠을 가하여 벤젠추출한다. 벤젠층을 수세한 후 5%탄산칼리수용액 15ml으로 3회 추출한다. 추출증은 활성탄으로 탈색한 후 염산으로 산성으로 하고, 벤젠 20ml로 3회 추출한다. 벤젠층은 수세한 후 황산 마그네슘으로 건조한다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔류물을 벤젠-시클로헥산(7 : 20)의 혼합용매약 l0ml에서 재결정하면 4-벤조일-1-인단 카르본산 1.1g(74%)이 얻어진다. 융점 101∼103°C

[실시예 10]

디메톡시에탄 60ml에 4-(4-메틸벤조일)-1-인다논 5.0g 및 토실메틸이소니트릴 4.4g을 가하여 -10℃로 냉각해서 저어 섞는다. 이것에 28%나트륨메톡사이드의 메타놀용액 4.4g과 디메톡시에탄 20ml의 혼합물을 30분동안에 적하한다. 적하종료후 1시간 -10°C에서 저어섞는다. 감압하에서 용매를 유거하고 잔류물에 100ml의 디혹산과 100ml의 농액산(濃液酸)을 가하여 4시간 환류한다. 감압하에서 반응액을 농축하고 물을 가하여 벤젠으로 추출한다. 추출액을 수세후 5%의 탄산칼륨수용액으로 추출한다. 추출액을 벤젠으로 씻은 후 염산으로 산성으로 한다. 석출물은 벤젠으로 추출한다. 추출층은 물 및 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하고, 활성탄을 가해서 여과한다. 여액(濾液)을 농축하고 40%에타늄에서 결정화하면 4-(4-메틸벤조일)-1-인단카르본산 2.82g(50%)이 얻어진다. 이것은 실시예 8에서 얻어진 결정(結晶)과 스펙트라틀데이터가 일치한다.

위와 같이 해서 5-시클로헥실-1-인다논 2.1g및 토실메틸이소니트릴 2.2g에서 5-시클로헥실-1-인단카르본산 1.2g(50%)이 얻어졌다. 융점 140-144°C.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이 일반식[III]로 표시되는 화합물을 가수분해에 붙이는 것을 특징으로 하는 일반식[I]로 표시되는 인단유도체의 제조법.

   

   [식중, R₁은 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴카르보닐기를, R₂는 수소원자 또는 시클로 알킬기를, R₃은 수소원자 또는 할로겐원자를, R₄는 유기슬폰산 잔기(殘基)를 나타냄.]