SU398030A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХиндЕнилуксусной кислоты - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к синтезу новых, ранее не оиисанных иро,изводных инден.илуксусной кислоты, обладающих высокой биологической активностью. Предлагаемый с-иособ получени  производных инденилуксусной кислоты .основан на известной реакции взаимодействи  альдегидов с соединени ми, содержащими активную метиленовую компоненту, осуществл емой под вли нием щелочных агентов. Способ получени  производных .индеиилуксусной кислоты общей формулы r-CKCO-iH где Аг - ар.ил или гетероарил; RI-Водород, низщ:ий алкил или лоидалкил; R2 - водород или алкил; Ra - Rs каждый - атом водорода, алкил , ацилокси-, алкокси-, нлтро-, амино-, ацилам .ино-, алкилам.ино-, диалкиламино-, диалкиламиноалкил- , сульфам.ил-, алкилгио-, мер5 10 15 20 25 30 каптогруппа, галоид, окси-, оксиалкил-, алкилсульфонил- , циано-, карбокси-, карбалкоКСИ- , .карбамидогруппа, галоидалкил, циклоалкил 1ИДИ циклоалкоксигруипа; Ry- ал,килсульф П1 1Л или алкилсульфо М1л; Rs-водород, галоид, окси-, алкоксигруппа или галСИдалКИЛ, заключающийс  в том, что инден.илуксусную кислоту подвергают взаимодействию с соответствующим альдегидом, 1 апример /г-Mtтилтиобепзальдегидом , с последующим окислением полученной 1-алк}1лт1юбензилиден-3ииденилуксусной кислоты и выдел ют целезс : продукт известными пр иемами. Индеиовое кольцо в положении 1 можс ; быть замен емо на арил (остаток бензола, нафталина) или гетероарил (остаток пиррола , фурана, тиофена, пиридина, импдазол., тиазола и т. д.). Полученные по предлагаемому способу соединени  могут быть изомер.нзованы в цис. и гранс-изомеры, ир.ичем 1{«с-изомеры этих соединений более активны, чем гронс-изомеры . Алкилсульфинильные производные инденилуксусной клслоты представл ют собой рацемические смеси оптически активных энантиоморфных продуктов, которые могут быть разделены на свои (-) и (-f)-формы лзвестными способами. Кроме того, когда RI - низщий алкил, по вл етс  дополнительный

ассиметрическии атом,  вл ющийс  источником образовани  двух дОПолнительных энант и о м о р ф71 ы X с о е д и л е I LH и.

Полученные по предлагаемому способу соедипени  пол.иморфны и имеют различные кристалл:ичес1сие структуры, точки плавлени  и растворимости.

При м ер 1. а) Метокси-2-метил-1 (л-мет.илтиобензилиден ) -3-инденилуксусна  кислота.

К раствору 8,7 г (0,037.иоль) метил-5-метокси-|2-метил-3-инденилацетата л 6,3 г (1,1 экв.) «-метилтиобензальдегида прибавл ют 16 мл (2,0 экв.) 25%-ного метанольного раствора метилата натри , смесь перемешивают ,и кин т т с обратны.м холодильником 2 час в атмосфере азота, после чего прикапывают равный объем воды .и продолжают кип тить с обратным холодильником 30 мин. Затем раствор охлаждают, разбавл ют водой .и экстрагируют эфиром. Остаток эфира выдувают азотом и водный раствор подкисл ют 50%-ной уксусной кислотой. Осажденный продукт собирают ,и тщательно промывают водой. Сырой продз кт перекристаллизовывают из метанола и получают целевой продукт, т. пл. 195- 196° С.

б)Метокси-2-метил-1 - (п-этилтиобензилиден ) -3-инденилуксусна  кислота.

Реакцию провод т по п. а, .но вместо п-метилтиобензальдегида используют  -этилтиобензальделид .

в)Окси-2-метил-1-(-метилтиобенз1илиден)3-инденилуксусна  кислота.

Реакцию провод т ,по п. а, но в качестве -исходных веществ используют мет ИЛ-5-окси-2метил-З-инденилацетат и /г-мет.илтиобензальдегид .

г)5-Метокси-2-,метил-1- (п-метилсульфинилбензилиден ) -З-инденилуксусна  кислота.

Раствор йодата натри  (0,214 г; 0,001 моль) в 3 мл .воды прикапывают к раствору 5-метокси-2-метил-1- (л-метилтиобензилиден)-3 .- инденилуксусн .ой кислоты (0,353 г; 0,001 моль) в 25 мл метанола .и затем добавл ют ацетон в количестве, достаточном дл  растворени . Полученный раствор перемешивают в течение ночи пр  комнатной температуре и фильтруют , фильтрат вьшаривают при 30° С до не., большого объема, что приводит к осаждению продукта. Суспензию разбавл ют нескольк ми объемами воды, охлаждают и выпавшип осадок высуш.ивают в вакууме над едким кали .и затем в вакуумном термостате при 70° С. Получают целевую .и«де«илук сусную кислоту, т. пл. 200,5-203,5° С.

5-Метокси-2-мет1ИЛ-1 - (л-,метилсульфоиилбензилиден )-3 инде-нилуксусную кислоту готов т прибаБлением 1,0 моль ж-хлорпербензой«ой кислоты к 1 моль 5-метокси-2-метил-1-(пметилсульфинилбензил .иден) - 3 - инденилуксусной кислоты в адето-новом растворе.

Пример 2. 1- -Метилтиобензилидеи-5ди .мет.иламино-2-метил-3-,инденилуксус.на  кислота .

К раствору 2,5 г мет.ил-5-диметиламино-2. .метил-3-инденилацетата в 15 мл 1,2-диметоксиэтана при 0°С прибавл ют 1,5 г п-метилтиобензальдегйда , а зате.м ввод т 1,1 г трет-б тилата кали . Реакционную смесь выдерживают 4 час в лед ной бане и 18 час при комнатной температуре. Зате.м смесь разбавл ют 15 мл эфира и калиевую соль отфильтровывают , после чего раствор ют в 30 мл воды и

нейтрализуют разбавленной сол ной кислотой до рН б-6,5. Выпавшую в осадок сырую кислоту собирают на фильтре .и хроматографируют на колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента смесь эфира с петролейным эфиром. Получают чистую 1- -метилтиобензилиден-5-диметилалшно-12 - метил-3 - инденилуксусную кислоту, которую можно окислить до 1-/г-мет.илсульфинилбензилиден-2-метил-3-ннденилуксусной кислоты, как описано

выше.

Пример 3. 6-Фтор-5-метокси-2-.метил-1 (п - метилтиобензилиден) - 3-инденилуксусна  кислота.

а) К раствору 9,3 г (0,037 моль) метил-6фтор-5-метокси-2-метил-3 - инденилацетата и 6,3 г (1,1 экв.)  -метилтиобензальдегида прибавл ют 16 мл (2,0 экв.) 25%-ного метанольного раствора метилата натри . Смесь пере .мешивают при температуре кипени  с обратным холодильником в атмосфере азота 2 час, после чего прикапывают равный объем воды и кип т т с обратным холодильнико.м еще 30 jMUH. Раствор охлаждают, разбавл ют водои и трижды экстрагируют эфиром. Остаток эфира выдувают азотом и водный раствор подкисл ют 50%-ной уксусной кислотой. Осажденный продукт собирают и тщательно промывают водой. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола и получают 6фтор-5- .метокси-2-метил - 1 - (/г-метилтиобензилиден )-3- .инденилуксусную кислоту, т. пл. 172-174° С.

б) Б-Фтор-5-метокс|И-2-.метил-1- (п - метилсульфинилбензилиден ) -3-инденилуксусна  кислота .

Раствор 4,28 г (20 моль) перйодата натри  в 40 мл ВОДЫ пр:икапывают к 3,70 г

(10 моль) 6-фторметокси-2-метил-1-(/г-метилтиобелзилиден )-3-инденилуксусной кислоты в 300 мл .метанола и добавл ют ацетон в количестве , достаточном дл  растворени . Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат выпаривают при 30° С до небольшого объе.ма, что пр.и.водит к осаждению продукта . Суспензию разбавл ют водой, охлаждают и собирают. После промывани  водой и холодной смесью метанол-вода (1:1) продукт сушат в вакууме над едким кали и затем в вакуумно.м термостате при 70°С. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен-петролейный эфир и получают целевую кислоту, т. пл. 190-193°С.

6-Фтср-3-метокси-2-метил-1-(« - метилсульфон .илбензилиден) -3-инденилуксусную кислоту готов т прибавлением 1,0 моль .и-хлорпербензойной кислоты к 1 моль 6-фтор-5-метокси-2-метил-1 -(п-метилсульфинилбензилидеи)3-:ииденилуксусной кислоты в ацетоновом растворе .

Пример 4. 5-Фтор-2-метил-1-( -метилтиобензил .иден) -З-лнден луксусна  кислота.

а) 15 г (0,072 моль) 5-фтор-2-метил-3-инденилуксусной кислоты, 14,0 г (0,091 моль)  -метилтиобензальдегида и 13,0 г (0,24 моль) метилата натри  нагревают в 200 мл метанола при 60 С в атмосфере азота при перемешивании в течение 6 час. После охлаждени  реакциснную смесь выливают в 750 мл лед ной воды, подкисл ют 2,5 н. сол ной кислотой и собранный твердый продукт растирают с небольшим количеством эфира. Получают 5фтор-2-метил-1- (л-метилтиобензИлиден)-3 -инденилуксусную кислоту, т. пл. 187-188,2°С.

Спектр поглощени  в ультрафиолетовой област1и в метаноле: максимум поглощени 

с, ммк:348 (Е, % 500), 258(557),

при

258(495), 353(513), 262,5(577), 242,5(511).

б) 5-Фтор-2-метил-1-(«-метилсульфннилбензилиден ) -3-инденилуксусна  кислота.

К раствору 3,4 г (0,01 моль) 5-фтор-2-метил-1- («-метилтио-бензилиден) - 3 - .инденилук сусной кислоты в смеси из 250 мл метанола и 100 мл а-цетона прибавл ют при перемешивани  раствор 3,8 г (0,018 моль) перйодата натри  в 50 мл воды. Через 18 час прибавл ют 450 мл воды ,и органические растворители удал ют в вакууме при температуре ни. 30° С. Осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 5-фтор-2-метил-1- («-метилсульфинилбензилиден )-3-инденилуксусную кислоту. После повторной кристаллизации из этилацетата получают г{«с-б-фтор-2-метил-1- (л-метилсульфинилбепзилиден )-3-инден,илуксусную кислоту, т. лл. 184-186° С.

Спектр поглощени  в ультрафиолетовой области в метаноле: максимум поглощени  при Я„.„,е ммк:328 (Е, % 377), 286 (432), 257, 6, плечо (413), 227 (548).

Установлено, что существует и второй полиморфный .продукт - {«с-5-фтор-2-метил-1 (и-метнлсульфипилбензилиден) - 3 - инденилуксусна  кислота, т. пл. 179-1в1°С.

5 - Хлор-2-метил-1- (п-метилсульфинилбензилиден ) -3-инденилуксусную кислоту готов т по описанному выше способу.

5 - Фтор2-2метил-1- (га-метилсульфонилбензилиден ) -З-ииденилуксусную кислоту получают прибавлением 1,0 моль к-хлорпербензойной «ислоты к 1 моль 5-фтор-2-метил-1-( метилсульфннилбензилиден ) -3 - инденилуксусной кислоты в ацетоне.

Пример 5, 5,7-Дифтор-2-метил-1 - (/г-метилтиобензилиден ) -3-инденилуксусна  кислота (смесь геометрических изомеров).

а) 2,2 г (40 моль) порошкообразного метилата натри  прибавл ют к суспензии метил5 ,7-дифтор-2-метилинденил-3-ацетата (4,78 г; 20 моль) и  -метилтиобензальдегида (3,35 г; 22 моль) в 40 мл безводного метанола в атмосфере азота. Получают прозрачный раствор, который кип т т с обратным холодильником 60 мин, затем прибавл ют равный объем воды и кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота еще 30 мин дл  завершени  омылени . Раствор разбавл ют несколькими объемами воды и экстрагируют эфиром. Дл  удалени  остаточного растворител -эфира через водный раствор барботируют азот. С целью осаждени  продукта используют 40 мл 50%-ной уксусной кислоты.

Продукт собирают и тщательно промывают водой, после чего сущат в эксикаторе над едким кали и затем в тер.мостате при 100° С. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен - петролейный эфир и получают смесь цис- и трансизомеров в соотношении 1:3, т. пл. 164- 173° С.

Выделение г{ыс-метил-5,7-дифтор-2-мет1ИЛ - ( -метилтиобензилидеп) -3 - инденилацетата колоночной хроматографией.

К раствору 1,0 г (2,8 моль) 5,7-дифтор-2метил-1- ( -метилтиобензилиден) -3- инденилуксусной кислоты в 60 мл безводного метанола прибавл ют 4 капли концентрированной серной кислоты и раствор перемешивают при температуре килени  с обратным холодильником в течение ночи, а затем охлаждают. Выделившиес  кристаллы собирают, промывают холодной смесью метанол-вода (1:1) и сушат над едким кали. Эти кристаллы состо т примерно из 95% г/9акс-изомера. Перекристаллизацией из метанола получают чистый транс-изомер, т. пл. 106-106,5° С). К фильтрату после первого сбора кристаллов прибавл ют порошкообразный бикарбонат кали  и воду. Второй сбор смешанного эфира содержит повышенное количество t uc-изомера и используетс  дл  хроматографировани .

1,7 3 цис-а транс-смешанных эфиров хроматографируют на колонке (3,0x90 см), содержащей 250 г силикагел  фирмы Бекер 3405, смоченного смесью Хотористый метилен- петролейный эфир (1 :9). Колонку про вл ют и элюируют теми же растворител ми в соотношении 1 :4. При элюировании желтых полос отбирают фракции 0,3-0,4 л. Этим способом выдел ют транс-изомер и цис-нзомер (т. пл. 94-95° С).

УФ-спектр транс-изомера;

в метаноле , ммк: 217, 256 и 362; УФ-спектр 1(нс-изомев метаноле, .м.мк: 218, 260 и 357.

ра;

б) /(ис-5,7-дифтор - 2 - метил-1-( -Метилтиобензилиден )-3-инденилуксусна  кислота.

3,0 мл (3,0 ммоль) 1 н. водного раствора едкого натра прибавл ют к 250 лгг (О,Q4 ммоль) г ыс-метил -5,7- дифтор-2-метил-1- (л-метилтиобензилиден )-3-инденилацетата в 20 мл метанола в атмосфере азота. Смесь кип т т с обратным холодильнико.м 1 час, затем охлаждают , разбавл ют водой и подкисл ют не