JPS63280092A - β―D―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体 - Google Patents
β―D―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規工業生成物としての、下記式(1)のβ
一Dーフェニルチオキシロシドの誘導体に関する.この
発明はまた、その製造方法、および抗血栓剤、特に抗静
脈血栓剤としてのその治療への使用にも関する。
一Dーフェニルチオキシロシドの誘導体に関する.この
発明はまた、その製造方法、および抗血栓剤、特に抗静
脈血栓剤としてのその治療への使用にも関する。
欧州特許HP−B−0051023のおいて、抗潰瘍剤
、血小板抗凝集剤、抗血栓剤および大脳の酸素供給剤と
して、ベンゾイルフェニルオシドおよびα−ヒドロキシ
ベンジルフェニルオシドの誘導体が既に提案されてい゜
る。
、血小板抗凝集剤、抗血栓剤および大脳の酸素供給剤と
して、ベンゾイルフェニルオシドおよびα−ヒドロキシ
ベンジルフェニルオシドの誘導体が既に提案されてい゜
る。
同様に欧州特許BP−A−0133103から、低コレ
ステロール血症剤および低脂肪血症剤として有用なペン
ジルフェニルオシドが知られている。これらの化合物の
あるものは、特にその実施例1の生成物は、これ以外の
抗血栓効果をも有する。
ステロール血症剤および低脂肪血症剤として有用なペン
ジルフェニルオシドが知られている。これらの化合物の
あるものは、特にその実施例1の生成物は、これ以外の
抗血栓効果をも有する。
従来技術による生成物とは構造的に異なる、本発明によ
るβ−D−フェニルチオキシロシド誘導体は、循環系障
害に関連する病気の治療および予防において、特に抗静
脈血栓剤として、有用であることが判明した。
るβ−D−フェニルチオキシロシド誘導体は、循環系障
害に関連する病気の治療および予防において、特に抗静
脈血栓剤として、有用であることが判明した。
本発明による誘導体は、予想に反して、従来技術による
既知の生成物よりもはるかに優れた抗血栓特性を存して
いる。これについては下記表■に挙げた比較試験結果を
参照せよ。
既知の生成物よりもはるかに優れた抗血栓特性を存して
いる。これについては下記表■に挙げた比較試験結果を
参照せよ。
本発明による新規生成物は、下記のものから成るグルー
プの中から選ばれる。
プの中から選ばれる。
(+)次式のβ−D−フェニルチオキシロシド。
(この式中、Rは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基ま
たはシアノ基を表わし、Aは硫黄原子また酸素原子を表
わし、BはCOx基、CHOH基またはCH基を表わし
、Yは水素原子またはアシル基を表わす) および (ii)’BがCHOH基である時、そのエピマー。
たはシアノ基を表わし、Aは硫黄原子また酸素原子を表
わし、BはCOx基、CHOH基またはCH基を表わし
、Yは水素原子またはアシル基を表わす) および (ii)’BがCHOH基である時、そのエピマー。
β−D−チオキシロース残留物のヒドロキシル基は、ア
シル化特にアセチル化することができる。
シル化特にアセチル化することができる。
従って本発明は、β−D−チオキシロース残留物のヒド
ロキシル基がアシル化、特にアセチル化されている式(
1)の誘導体を含むものである。
ロキシル基がアシル化、特にアセチル化されている式(
1)の誘導体を含むものである。
グループRの定義中に含まれるハロゲン原子としては、
弗素、塩素および臭素原子を挙げることができる。好ま
しいハロゲン原子は、塩素原子である。
弗素、塩素および臭素原子を挙げることができる。好ま
しいハロゲン原子は、塩素原子である。
適当なアシル基としては、全部で2〜5個の炭素原子を
有するものが挙げられる。好ましいアシル基は、CHi
coである。
有するものが挙げられる。好ましいアシル基は、CHi
coである。
式(1)の化合物およびこれに対応するアシル化化合物
は、下記の工程からなるグリコシド化反応により調製さ
れる。
は、下記の工程からなるグリコシド化反応により調製さ
れる。
(i)次式の化合物
(式中A、BおよびRは前記と同じである)を、次式の
ハロゲンオアシルチオキシロシドおよびアシルチオキシ
ロシドから成るグループから選ばれたチオキシロース誘
導体 (■a) (■b) 〔式中1(alはハロゲン原子、例へばC1またはBr
を表わしくここでは臭素原子が好ましいハロゲン原子で
ある)、Yはアシル基、特に全部で2〜5個の炭素原子
を有する脂肪族アシル基、好ましくはアセチル基を表わ
す〕と、不活性溶媒中において、チオキシロース誘導体
的1.1−1.2モルに対して式(II)の化合物を1
モルの割合で、酸受容体またはルュイス酸の存在下に反
応させ、 (i i)必要なら、室温(15〜25°C)と反応媒
質の還流温度との間の温度で、01〜C4低級アルコー
ル(好ましくはメタノール)中において、金属アルコラ
ード(好ましくはマグネシウムメチラートまたはナトリ
ウムメチラート)の存在下に、脱アシル化反応を行なう
。
ハロゲンオアシルチオキシロシドおよびアシルチオキシ
ロシドから成るグループから選ばれたチオキシロース誘
導体 (■a) (■b) 〔式中1(alはハロゲン原子、例へばC1またはBr
を表わしくここでは臭素原子が好ましいハロゲン原子で
ある)、Yはアシル基、特に全部で2〜5個の炭素原子
を有する脂肪族アシル基、好ましくはアセチル基を表わ
す〕と、不活性溶媒中において、チオキシロース誘導体
的1.1−1.2モルに対して式(II)の化合物を1
モルの割合で、酸受容体またはルュイス酸の存在下に反
応させ、 (i i)必要なら、室温(15〜25°C)と反応媒
質の還流温度との間の温度で、01〜C4低級アルコー
ル(好ましくはメタノール)中において、金属アルコラ
ード(好ましくはマグネシウムメチラートまたはナトリ
ウムメチラート)の存在下に、脱アシル化反応を行なう
。
この方法では、工程(i)において、化合物(■a)が
α立体配置であることが大事である。
α立体配置であることが大事である。
他方、化合物(■b)は、α立体配置またはβ立体配置
、もしくは両方の立体配置の混合のものでもよい。
、もしくは両方の立体配置の混合のものでもよい。
また、式中のBがCH基またはCHOH基を表わす弐(
1)の化合物(アシル化された、またはされていない)
を、公知の方法によって還元し、式中のBがCHOH基
あるいはCH8基を表わす、式(1)のアシル化された
、またはされていない化合物を、得ることもできる。
1)の化合物(アシル化された、またはされていない)
を、公知の方法によって還元し、式中のBがCHOH基
あるいはCH8基を表わす、式(1)のアシル化された
、またはされていない化合物を、得ることもできる。
さらに、式中のBがCOx基またはCHOH基を表わす
、式(1)の化合物(アシル化された、またはされてい
ない)を、公知の方法で酸化させ、式中のBがCH基を
表わす、式(I)のアシル化された、またはされていな
い化合物を、得ることもできる。
、式(1)の化合物(アシル化された、またはされてい
ない)を、公知の方法で酸化させ、式中のBがCH基を
表わす、式(I)のアシル化された、またはされていな
い化合物を、得ることもできる。
当業者に既知のグリコシド化方法のうちでは、下記のも
のが推奨されるニ ー KO[!NIGS−KNORR法(“The Ca
rbohydrates、Chemistry and
Biochemistry” %第二板、ニューヨー
クおよびロンドン、Acadesic Press (
1972年)、第1A巻、295〜301頁に記i1)
、この方法は、極性溶媒および無極性溶媒(例へば、ジ
メチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼン、トルエ
ンキシレンおよびこれらの混合物)から選ばれた不活性
溶媒中で、プロトン受容体、例へばシアン化第二水銀ま
たは銀トリフレート(トリフルオロメチル・スルフォン
酸銀)の存在下において、式(II)の、フェノールま
たはチオフェノールを、ハロゲンオアシルチオキシロシ
ド(■a)と縮合させるものである。
のが推奨されるニ ー KO[!NIGS−KNORR法(“The Ca
rbohydrates、Chemistry and
Biochemistry” %第二板、ニューヨー
クおよびロンドン、Acadesic Press (
1972年)、第1A巻、295〜301頁に記i1)
、この方法は、極性溶媒および無極性溶媒(例へば、ジ
メチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼン、トルエ
ンキシレンおよびこれらの混合物)から選ばれた不活性
溶媒中で、プロトン受容体、例へばシアン化第二水銀ま
たは銀トリフレート(トリフルオロメチル・スルフォン
酸銀)の存在下において、式(II)の、フェノールま
たはチオフェノールを、ハロゲンオアシルチオキシロシ
ド(■a)と縮合させるものである。
・HELP[!RICH法(同書292〜294頁)、
この方法は、芳香族溶媒、塩素化溶媒、エーテルおよび
これらの混合物から選んだ不活性溶媒中で、ルュイス酸
の存在下において、アシルチオキシロシド(■b)を、
式(n)の、フェノールまたはチオフェノールと縮合さ
せるものである。
この方法は、芳香族溶媒、塩素化溶媒、エーテルおよび
これらの混合物から選んだ不活性溶媒中で、ルュイス酸
の存在下において、アシルチオキシロシド(■b)を、
式(n)の、フェノールまたはチオフェノールと縮合さ
せるものである。
本発明の好ましい実施態様によれば、式(■)の化合物
においてAが硫黄原子を表わす時、本方法の工程(i)
において、極性溶媒および無極性溶媒から選んだ不活性
溶媒中で、シアン化第二水銀の存在下において、1モル
のチオール(n)を約1.1〜1,2モルのへロアシル
チオキシロシド(■a)と縮合させることが勧められる
。
においてAが硫黄原子を表わす時、本方法の工程(i)
において、極性溶媒および無極性溶媒から選んだ不活性
溶媒中で、シアン化第二水銀の存在下において、1モル
のチオール(n)を約1.1〜1,2モルのへロアシル
チオキシロシド(■a)と縮合させることが勧められる
。
有利には、シアン化第二水銀1.1〜1.3モルの存在
下で、0”Cから反応媒質の還流温度までの温度で、好
ましくは約40〜50℃で、1〜4時間、好ましくは約
2時間、1/HV:V)のベンゼン/ニトロメタン混合
物中において、2,3.4− )リーO−アセチルー1
−プロモーα−D−5−チオキシロピラノシドを用いる
。
下で、0”Cから反応媒質の還流温度までの温度で、好
ましくは約40〜50℃で、1〜4時間、好ましくは約
2時間、1/HV:V)のベンゼン/ニトロメタン混合
物中において、2,3.4− )リーO−アセチルー1
−プロモーα−D−5−チオキシロピラノシドを用いる
。
本発明のもう1つの好ましい実施態様においては、式(
n)の化合物で、Aが酸素原子を表わし、Bがメチレン
基を表す時、本方法の工程(i)において、芳香族溶媒
、塩素化溶媒、エーテルおよびこれらの混合物から選ん
だ不活性溶媒中において、銀トリフレートの存在下で、
1モルのフェニル(n)と、ハロゲンオアシルチオキシ
ロシド(■a)約1.1〜1.2モルを縮合させること
が勧められる。
n)の化合物で、Aが酸素原子を表わし、Bがメチレン
基を表す時、本方法の工程(i)において、芳香族溶媒
、塩素化溶媒、エーテルおよびこれらの混合物から選ん
だ不活性溶媒中において、銀トリフレートの存在下で、
1モルのフェニル(n)と、ハロゲンオアシルチオキシ
ロシド(■a)約1.1〜1.2モルを縮合させること
が勧められる。
有利には、銀トリフレート1.1〜1.3モルの存在下
、1/1(V:V)のトルエン/ニトロメタン無水混合
物中において、2,3.4− )ツー0−アセチル−1
−ブロモ−α−D−5−チオキシロピラノシドを用いる
0反応は、光線を避けて、0°C〜15°Cの間の温度
で、好ましくは約3°Cで、5〜24時間、好ましくは
約12時間に亘って実施する。
、1/1(V:V)のトルエン/ニトロメタン無水混合
物中において、2,3.4− )ツー0−アセチル−1
−ブロモ−α−D−5−チオキシロピラノシドを用いる
0反応は、光線を避けて、0°C〜15°Cの間の温度
で、好ましくは約3°Cで、5〜24時間、好ましくは
約12時間に亘って実施する。
本発明のもう1つの好ましい実施態様では、式(It)
の化合物においてAが硫黄原子を表わす時、本方法の工
程(i)において、エーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒
およびそれらの混合物から選んだ不活性溶媒中において
、S、C14の存在下、チオール(II)の1モルを、
アシルチオキシロシド(■b)の約1.1〜1.3モル
と縮合させることも勧められる。
の化合物においてAが硫黄原子を表わす時、本方法の工
程(i)において、エーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒
およびそれらの混合物から選んだ不活性溶媒中において
、S、C14の存在下、チオール(II)の1モルを、
アシルチオキシロシド(■b)の約1.1〜1.3モル
と縮合させることも勧められる。
有利には、1.1〜1.2モルのS、CI 4の存在下
、0℃から反応媒質の還流温度までの温度で、好ましく
は約20℃で、1〜5時間、好ましくは約3時間、塩化
メチレン中において、1.2,3.4−テトラ−〇−ア
セチルーα(またはβ)−D−5−チオキシロピラノシ
ドを用いる。
、0℃から反応媒質の還流温度までの温度で、好ましく
は約20℃で、1〜5時間、好ましくは約3時間、塩化
メチレン中において、1.2,3.4−テトラ−〇−ア
セチルーα(またはβ)−D−5−チオキシロピラノシ
ドを用いる。
いずれの場合にも、グリコシド化反応は、様々な割合の
、αおよびβ異、性体の混合物を生む。
、αおよびβ異、性体の混合物を生む。
当業者に知られた方法、例えば分別結晶またはクロマト
グラフィ、特にフラッシュクロマトグラフィ、すなわち
“J、Org、Chem、” (1978年)、第42
巻(Nn44) 2923頁におイアW、C,5TIL
Lその他が記載している技術による加圧下のシリカカラ
ムクロマトグラフィにより、β異性体を単離する。
グラフィ、特にフラッシュクロマトグラフィ、すなわち
“J、Org、Chem、” (1978年)、第42
巻(Nn44) 2923頁におイアW、C,5TIL
Lその他が記載している技術による加圧下のシリカカラ
ムクロマトグラフィにより、β異性体を単離する。
式中のBがCHOH基である式(1)のアシル化された
またはされていない化合物を、式中のBがCO基である
上記の化合物から、得ることを可能にする還元反応では
、不活性溶媒、例へばエーテル、テトラヒドロフランま
たは低級アルコール、特にメタノールおよびエタノール
中で、o′cから室温(15〜25℃)までの温度にお
いて、1〜12時間、金属水素化物のような従来の試薬
、例へばLi^IH4KBH,またはNaBHnを用い
る。好ましい金属水素化物はNaBH4であり、反応は
、好ましくは20’Cの温度でメタノール中で行なう。
またはされていない化合物を、式中のBがCO基である
上記の化合物から、得ることを可能にする還元反応では
、不活性溶媒、例へばエーテル、テトラヒドロフランま
たは低級アルコール、特にメタノールおよびエタノール
中で、o′cから室温(15〜25℃)までの温度にお
いて、1〜12時間、金属水素化物のような従来の試薬
、例へばLi^IH4KBH,またはNaBHnを用い
る。好ましい金属水素化物はNaBH4であり、反応は
、好ましくは20’Cの温度でメタノール中で行なう。
式中のBがCUt基である、弐N)のアシル化されたま
たはされていない化合物を、式中のBがCO基またはC
HOH基である前記化合物から、得ることを可能にする
還元反応では、トリフルオロ酢酸中において、金属水素
化物のような還元剤、例へばNaBIl、またはKBH
4、好ましくはNaBHaを用いる。この場合、この反
応の最良の実施方法は、還元剤を、還元しようとする化
合物とトリフルオロ酢酸とを含む混合物中に、反応媒質
の凝固温度と0°Cとの間の温度において、好ましくは
0°Cにおいて、還元しようとする化合物に対して還元
剤を過剰の割合で、添加し、かつ還元剤の添加が終わっ
たとき、攪拌下で、0.5時間〜12時間、0°C〜2
0゛Cの温度で反応させることより成る。実際には、還
元しようとする化合物を可溶化するは、塩素化溶媒特に
塩化メチレンに結合したトリフルオロ酢酸を用いると、
有利である。
たはされていない化合物を、式中のBがCO基またはC
HOH基である前記化合物から、得ることを可能にする
還元反応では、トリフルオロ酢酸中において、金属水素
化物のような還元剤、例へばNaBIl、またはKBH
4、好ましくはNaBHaを用いる。この場合、この反
応の最良の実施方法は、還元剤を、還元しようとする化
合物とトリフルオロ酢酸とを含む混合物中に、反応媒質
の凝固温度と0°Cとの間の温度において、好ましくは
0°Cにおいて、還元しようとする化合物に対して還元
剤を過剰の割合で、添加し、かつ還元剤の添加が終わっ
たとき、攪拌下で、0.5時間〜12時間、0°C〜2
0゛Cの温度で反応させることより成る。実際には、還
元しようとする化合物を可溶化するは、塩素化溶媒特に
塩化メチレンに結合したトリフルオロ酢酸を用いると、
有利である。
式中のBがCO基である、式(1)のアシル化されたま
たはされていない化合物を、式中のBがCHt基である
前記化合物から得ることを可能にする酸化反応では、C
uSO4/ KzSzO,*またはCrz(hのような
従来の酸化剤を下記のようにして用いる。すなわち、ピ
リジンのような有機塩基の存在下、極性または無極性溶
媒、例えばエーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒およびそ
れらの混合物中で、好ましくは、Cu5Oa / Kz
StOsを用いる時には1/1(V : V )の水/
アセトニトリル混合物中で、またCr2O、を用いる時
には塩化メチレン中で、用いる。
たはされていない化合物を、式中のBがCHt基である
前記化合物から得ることを可能にする酸化反応では、C
uSO4/ KzSzO,*またはCrz(hのような
従来の酸化剤を下記のようにして用いる。すなわち、ピ
リジンのような有機塩基の存在下、極性または無極性溶
媒、例えばエーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒およびそ
れらの混合物中で、好ましくは、Cu5Oa / Kz
StOsを用いる時には1/1(V : V )の水/
アセトニトリル混合物中で、またCr2O、を用いる時
には塩化メチレン中で、用いる。
得られた誘導体を、場合によっては、脱アシル化、より
詳しくは脱アセチル化する。これは、室温から反応媒質
の還流温度までの温度で、01〜C4低級アルコール中
において、対応する金属アルコラードの存在下で実施す
る。好ましくは、低級アルコールとしてメタノールを、
金属アルコラードとしてナトリウムメタル−トまたはマ
グネシウムメタル−トを選ぶとよい。
詳しくは脱アセチル化する。これは、室温から反応媒質
の還流温度までの温度で、01〜C4低級アルコール中
において、対応する金属アルコラードの存在下で実施す
る。好ましくは、低級アルコールとしてメタノールを、
金属アルコラードとしてナトリウムメタル−トまたはマ
グネシウムメタル−トを選ぶとよい。
脱アシル化反応および還元反応(特にCO基からCHO
H基への変1fi)は、形成された中間化合物を単離し
ないで、随意に、連続的に行なってもよい。
H基への変1fi)は、形成された中間化合物を単離し
ないで、随意に、連続的に行なってもよい。
式中のAが硫黄原子を表わす式(II)の中間誘。
導体は、新規化合物である。ただし、RがHまたは4−
C1である時、BはCO基であり、かつRがHまたは4
−C1である時、BはCI(z基であるような化合物を
除く。
C1である時、BはCO基であり、かつRがHまたは4
−C1である時、BはCI(z基であるような化合物を
除く。
これらのチオフェノールを得るためには、下記の工程が
勧められる: (i)強塩基性媒質中において、次式の塩化ジメチルア
ミノチオカルバモイル を、 次式のフェノール (式中RおよびBは前記と同じである)と縮合させて、
次式の化合物を得る。
勧められる: (i)強塩基性媒質中において、次式の塩化ジメチルア
ミノチオカルバモイル を、 次式のフェノール (式中RおよびBは前記と同じである)と縮合させて、
次式の化合物を得る。
(式中RおよびBは前記と同じである)(i i)この
ようにして得られた式(V)の化合物を、加熱して、N
ewmanA転位反応(J、Org、Chem(196
6年)第31巻、3980頁)に付し、次式の化合物を
得る。
ようにして得られた式(V)の化合物を、加熱して、N
ewmanA転位反応(J、Org、Chem(196
6年)第31巻、3980頁)に付し、次式の化合物を
得る。
(式中RおよびBは前記と同じである)(i i i)
このようにして得られた式(Vl)の化合物を、金属ア
ルコラード、好ましくはナトリウムメタル−トまたはマ
グネシウムメタル−トにより、01〜C4低級アルコー
ル、好ましくはメタノール中で処理して、次式のチオフ
ェノールを得る。
このようにして得られた式(Vl)の化合物を、金属ア
ルコラード、好ましくはナトリウムメタル−トまたはマ
グネシウムメタル−トにより、01〜C4低級アルコー
ル、好ましくはメタノール中で処理して、次式のチオフ
ェノールを得る。
(式中RおよびBは前記と同じ意味である)本発明によ
れば、式(1)の生成物およびそれらのエピマーから成
るグループより選んだ少なくとも1つの化合物を、生理
学的に許容しうる賦形剤とともに含む治療用組成物を、
提案する。勿論このような組成物には、活性成分が治療
学的に有効な量で入っている。
れば、式(1)の生成物およびそれらのエピマーから成
るグループより選んだ少なくとも1つの化合物を、生理
学的に許容しうる賦形剤とともに含む治療用組成物を、
提案する。勿論このような組成物には、活性成分が治療
学的に有効な量で入っている。
式(I)の化合物は、抗血栓剤として治療用に用いるこ
とができる。これらは特に、静脈循環障害の予防および
治療に有効である。
とができる。これらは特に、静脈循環障害の予防および
治療に有効である。
本発明によれば、静脈循環障害の治療のために使用する
抗血栓症薬を得るために、式(1)の化合物およびそれ
らのエピマーから成るグループに属する物質の使用が勧
められる。
抗血栓症薬を得るために、式(1)の化合物およびそれ
らのエピマーから成るグループに属する物質の使用が勧
められる。
本発明のその他の特徴および利点は、以下に例証のため
に挙げる非限定的な調製例および薬理試験の結果から、
より良く理解されるであろう。施光角〔α〕曽は、度数
で表示されており、これらは20℃で測定されたもので
ある。
に挙げる非限定的な調製例および薬理試験の結果から、
より良く理解されるであろう。施光角〔α〕曽は、度数
で表示されており、これらは20℃で測定されたもので
ある。
水60af中の4−ヒドロキシフェニル 4−ニトロフ
ェニルメタノン5.4g(0,0224モル)の懸濁液
に、ペレット状水酸化カリウム1.4g (0,025
モル)を添加する0反応混合物を50°Cで、2時間、
激しく撹拌しながら加熱する。ついで混合物を0゛Cに
冷やし、塩化ジメチルチオカルバモイル3.5g (0
゜029モル)をテトラヒドロフラン(T、H,F、)
15m7中に溶かした溶液を、−滴ずつ添加する。添加
を終えたとき、反応混合物を0°Cで15分間、ついで
20°Cで1時間撹拌する0次に反応媒質を0°CでI
NのNaOH2Sm1中で加水分解する。得られた沈澱
物を濾過し、中性のPHになるまで水洗いする。乾燥後
、これを塩化メチレン/ヘキサン混合物中で再結晶させ
ると、168°Cで融解する所望の生成物5.9gが得
られた(収率:84%)。
ェニルメタノン5.4g(0,0224モル)の懸濁液
に、ペレット状水酸化カリウム1.4g (0,025
モル)を添加する0反応混合物を50°Cで、2時間、
激しく撹拌しながら加熱する。ついで混合物を0゛Cに
冷やし、塩化ジメチルチオカルバモイル3.5g (0
゜029モル)をテトラヒドロフラン(T、H,F、)
15m7中に溶かした溶液を、−滴ずつ添加する。添加
を終えたとき、反応混合物を0°Cで15分間、ついで
20°Cで1時間撹拌する0次に反応媒質を0°CでI
NのNaOH2Sm1中で加水分解する。得られた沈澱
物を濾過し、中性のPHになるまで水洗いする。乾燥後
、これを塩化メチレン/ヘキサン混合物中で再結晶させ
ると、168°Cで融解する所望の生成物5.9gが得
られた(収率:84%)。
窒素雰囲気下で攪拌しながら、調製Iで得られた生成物
5gを、200〜210°Cで3時間、加熱する。出発
物質の消失を、溶離剤としてトルエン/酢酸エチル混合
物(4: 9 V/V)を用いて、薄層クロマトグラフ
ィにより監視する。198〜199℃で融解する所望の
生成物5gが得られた(定量的収率)。
5gを、200〜210°Cで3時間、加熱する。出発
物質の消失を、溶離剤としてトルエン/酢酸エチル混合
物(4: 9 V/V)を用いて、薄層クロマトグラフ
ィにより監視する。198〜199℃で融解する所望の
生成物5gが得られた(定量的収率)。
窒素雰囲気下で、調製■で得られた生成物9.5g(0
,030モル)を、ジオキサン9〇−中に溶解する。ナ
トリウムメチレー) 0.039モル(メータノールに
とかした8%溶液)を添加し、出発物質の消失を、溶離
剤として(1:IV/V)のへキサン/酢酸エチル混合
物を用いて、薄層クロマトグラフィにより監視する。室
温で1時間攪拌した後、反応混合物を、O″CでINの
塩酸溶液で加水分解して酸性化する。所望の生成物を、
酢酸エチルを用いて抽出する。得られた有機相を中性p
Hになるまで水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥し、枦
遇し、溶媒を蒸発させると、116〜117°Cで融解
する所望の生成物7.3gが得られた(収率:93%)
。
,030モル)を、ジオキサン9〇−中に溶解する。ナ
トリウムメチレー) 0.039モル(メータノールに
とかした8%溶液)を添加し、出発物質の消失を、溶離
剤として(1:IV/V)のへキサン/酢酸エチル混合
物を用いて、薄層クロマトグラフィにより監視する。室
温で1時間攪拌した後、反応混合物を、O″CでINの
塩酸溶液で加水分解して酸性化する。所望の生成物を、
酢酸エチルを用いて抽出する。得られた有機相を中性p
Hになるまで水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥し、枦
遇し、溶媒を蒸発させると、116〜117°Cで融解
する所望の生成物7.3gが得られた(収率:93%)
。
3.4−1−リーO−アセチルー1.5−ジチオ−−D
−キシロピラノシドの1゛6 例1a 無水ベンゼン150+a(、ニトロメタン150−およ
び0.4n+wの分子篩(E、 MERCに社により販
売されている)30gの混合物を、室温で15分間攪拌
し、ついで14.2 g (0,0553モル)のシア
ン化第二水銀()Ig (CN) t)を添加する。生
じた混合物を10分間、室温で撹拌した後、2,3.4
− )ソー0−アセチル−1−ブロモ−5−チオーα−
D−キシロピラノシド19.6 g (0,0552モ
ル)を添加し、ついで4−メルカプトフェニル4−ニト
ロフェニルメタノン13g (0,050モル)を少し
ずつ何回かに分けて添加する。添加が終わると、反応混
合物を、40〜50°Cで4時間加熱し、ついでCe1
ite” (濾過のための珪藻シリカ)で濾過する。
−キシロピラノシドの1゛6 例1a 無水ベンゼン150+a(、ニトロメタン150−およ
び0.4n+wの分子篩(E、 MERCに社により販
売されている)30gの混合物を、室温で15分間攪拌
し、ついで14.2 g (0,0553モル)のシア
ン化第二水銀()Ig (CN) t)を添加する。生
じた混合物を10分間、室温で撹拌した後、2,3.4
− )ソー0−アセチル−1−ブロモ−5−チオーα−
D−キシロピラノシド19.6 g (0,0552モ
ル)を添加し、ついで4−メルカプトフェニル4−ニト
ロフェニルメタノン13g (0,050モル)を少し
ずつ何回かに分けて添加する。添加が終わると、反応混
合物を、40〜50°Cで4時間加熱し、ついでCe1
ite” (濾過のための珪藻シリカ)で濾過する。
残留物を酢酸エチルで数回洗浄する。得られた有機相を
、順次、塩化ナトリウムの飽和溶液、INのNa0Il
溶液、そして塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで水で
中性piになるまで洗浄する。硫酸マグネシウムの上で
乾燥させ、枦遇し、溶媒を蒸発させる。得られた黄色っ
ぽい油をエーテル50m中に溶解し、12時間4°Cで
放置する。生成物が晶出される。濾過の後、β立体配置
の所望の生成物17.2gが得られる。
、順次、塩化ナトリウムの飽和溶液、INのNa0Il
溶液、そして塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで水で
中性piになるまで洗浄する。硫酸マグネシウムの上で
乾燥させ、枦遇し、溶媒を蒸発させる。得られた黄色っ
ぽい油をエーテル50m中に溶解し、12時間4°Cで
放置する。生成物が晶出される。濾過の後、β立体配置
の所望の生成物17.2gが得られる。
ついで母液を蒸発させ、母液に含まれる物質を、溶離剤
として(8: I V/V)のトルエン/酢酸エチル混
合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィによって分
離する。これより、166〜169℃で融解するβ異性
体18.6g (収率ニア0%)([α]曽= +92
; C−0,5(CIC13) )およびフオーム(
泡)形態のα異性体3.9g(収率:15%)([α]
W=+286; C=0.5 (CHCIg ) )
が、得られた。
として(8: I V/V)のトルエン/酢酸エチル混
合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィによって分
離する。これより、166〜169℃で融解するβ異性
体18.6g (収率ニア0%)([α]曽= +92
; C−0,5(CIC13) )およびフオーム(
泡)形態のα異性体3.9g(収率:15%)([α]
W=+286; C=0.5 (CHCIg ) )
が、得られた。
例1
窒素雰囲気下で、調製■(例1a)で得られた生成物1
8g (0,0337モル)を、酢酸エチル100−と
メタノール300−の混合物中に溶解し、ついでメタノ
ール中にとかした8%のナトリウムメチレート溶液8.
5m7を添加する。室温で2時間撹拌した後、形成され
た沈澱物を濾過し、メタノール50−で2回洗浄する。
8g (0,0337モル)を、酢酸エチル100−と
メタノール300−の混合物中に溶解し、ついでメタノ
ール中にとかした8%のナトリウムメチレート溶液8.
5m7を添加する。室温で2時間撹拌した後、形成され
た沈澱物を濾過し、メタノール50−で2回洗浄する。
得られた炉液をA++berlite翼樹脂1.R12
0(H” )で、p)14〜5まで中和し、ついで枦遇
した後、溶媒を蒸発させ、このようにして得られた蒸発
残留物を、先に得られた沈澱物に加える。これより、1
83°Cで融解する所望の生成物13.8 gが得られ
た(定量的な収率)([α]曽−+6o; C=0.5
(D門5O))。
0(H” )で、p)14〜5まで中和し、ついで枦遇
した後、溶媒を蒸発させ、このようにして得られた蒸発
残留物を、先に得られた沈澱物に加える。これより、1
83°Cで融解する所望の生成物13.8 gが得られ
た(定量的な収率)([α]曽−+6o; C=0.5
(D門5O))。
例3
窒素雰囲気下で、調製■(例1)で得られた生成物11
.2g (0,0275モル)の懸濁液に、硼水素化ナ
トリウム1.2g (0,0315モル)を少量ずつ添
加する。この溶液は、0°Cで2時間の攪拌の後、均質
になる0反応媒質を^mberlite”樹脂IR12
0(Ho)でal14〜5まで中和し、枦遇後溶媒を蒸
発させる。このようにして得られた蒸発残留物を、溶離
剤として酢酸エチルを用いて、シリカカラムで精製する
。この結果、80℃で融解する所望の生成物11.2g
が得られた(定量的な収率)([α]20=+8 i
C=0.5 (メタノール))。
.2g (0,0275モル)の懸濁液に、硼水素化ナ
トリウム1.2g (0,0315モル)を少量ずつ添
加する。この溶液は、0°Cで2時間の攪拌の後、均質
になる0反応媒質を^mberlite”樹脂IR12
0(Ho)でal14〜5まで中和し、枦遇後溶媒を蒸
発させる。このようにして得られた蒸発残留物を、溶離
剤として酢酸エチルを用いて、シリカカラムで精製する
。この結果、80℃で融解する所望の生成物11.2g
が得られた(定量的な収率)([α]20=+8 i
C=0.5 (メタノール))。
例3a
窒素雰囲気下で、調製■(例1a)で得られた(4−(
4−ニトロベンゾイル)フェニル) −2゜3.4−
トリー〇−アセチルー1.5−ジチオ−β−D−キシロ
ピラノシド7 g (0,0131モル)を、メタノー
ル7〇−中に溶解し、ついで室温で反応混合物に硼水素
化ナトリウム0.5g (0,0131モル)を添加す
る。反応媒質を30分間攪拌し、ついで^mberli
te11樹脂rR120(H” )の添加によりpH
4〜5まで酸性化する。)濾過後、回収した炉液を蒸発
させる。黄色っぽいフオーム(泡)形態の所望の生成物
6.3gが得られた(収率:90%)([α]%)=+
29.C=0.15 (メタノール))。
4−ニトロベンゾイル)フェニル) −2゜3.4−
トリー〇−アセチルー1.5−ジチオ−β−D−キシロ
ピラノシド7 g (0,0131モル)を、メタノー
ル7〇−中に溶解し、ついで室温で反応混合物に硼水素
化ナトリウム0.5g (0,0131モル)を添加す
る。反応媒質を30分間攪拌し、ついで^mberli
te11樹脂rR120(H” )の添加によりpH
4〜5まで酸性化する。)濾過後、回収した炉液を蒸発
させる。黄色っぽいフオーム(泡)形態の所望の生成物
6.3gが得られた(収率:90%)([α]%)=+
29.C=0.15 (メタノール))。
窒素雰囲気下で、調製■で得られた(4−((4−ニト
ロフェニル)ヒドロキシメチル)フェニル) −2,3
,4−)ソー0−アセチル−1,5−ジチオ−β−D−
キシロピラノシドC例3a>3.3g (0,0061
6モル)を、塩化メチレン17−中に懸濁させる0反応
媒質を0℃に冷却し、ついでトリフルオロ酢酸17−を
一度に添加し、そして硼水素化ナトリウム470■(0
,0123モル)を少量ずつ分けて添加する。媒質を0
°Cで1.5時間攪拌する。
ロフェニル)ヒドロキシメチル)フェニル) −2,3
,4−)ソー0−アセチル−1,5−ジチオ−β−D−
キシロピラノシドC例3a>3.3g (0,0061
6モル)を、塩化メチレン17−中に懸濁させる0反応
媒質を0℃に冷却し、ついでトリフルオロ酢酸17−を
一度に添加し、そして硼水素化ナトリウム470■(0
,0123モル)を少量ずつ分けて添加する。媒質を0
°Cで1.5時間攪拌する。
反応媒質を氷で加水分解し、塩化メチレンで抽出する。
得られた有機相を、重炭酸塩の飽和溶液で、ついで水で
、中性のpHになるまで洗浄する。有機相を乾燥し、濾
過し、ついで蒸発させる。この結果、フオーム(泡)形
態の所望生成物2.77gが得られた(収率:87%)
。
、中性のpHになるまで洗浄する。有機相を乾燥し、濾
過し、ついで蒸発させる。この結果、フオーム(泡)形
態の所望生成物2.77gが得られた(収率:87%)
。
例4
調製■で得られた(4−(4−ニトロベンジル)フェニ
ル) −2,3,4−)リー〇−アセチルー1,5−ジ
チオ−β−D−キシロピラノシド2.79g(0、00
537モル)をメタノール4〇−中に懸濁させ、ついで
室温で攪拌しながら、メタノールにとかした8%のナト
リウムメチレート溶液0.15−を添加する。室温で1
2時間の撹拌後、ナトリウムメチレートをAmberl
ite”樹脂IR120(H″″)を用いて中和する0
反応媒質を濾過し、炉液を蒸発し、ついでこのようにし
て得られた蒸発残留物を、(95:5V/V)の塩化メ
チレン/メタノール混合物を溶離剤として用いてフラッ
シュクロマトグラフィにより精製する。この結果、16
3°Cで融解する所望の生成物1.3gが得られた(収
率:60%)([α]曽−+10i C−0,5(メタ
ノール))。
ル) −2,3,4−)リー〇−アセチルー1,5−ジ
チオ−β−D−キシロピラノシド2.79g(0、00
537モル)をメタノール4〇−中に懸濁させ、ついで
室温で攪拌しながら、メタノールにとかした8%のナト
リウムメチレート溶液0.15−を添加する。室温で1
2時間の撹拌後、ナトリウムメチレートをAmberl
ite”樹脂IR120(H″″)を用いて中和する0
反応媒質を濾過し、炉液を蒸発し、ついでこのようにし
て得られた蒸発残留物を、(95:5V/V)の塩化メ
チレン/メタノール混合物を溶離剤として用いてフラッ
シュクロマトグラフィにより精製する。この結果、16
3°Cで融解する所望の生成物1.3gが得られた(収
率:60%)([α]曽−+10i C−0,5(メタ
ノール))。
H袈X
例2a
窒素雰囲気下で、3 ”Cで、4−(4−ニトロベンジ
ル)フェノール4.5g (0,01965モル)、2
゜4.6−ドリメチルビリジン3−1(1: I V
/V)のトルエン/ニトロメタン混合物70−および0
.40−の分子篩10gを順次、混合する。反応媒質を
20分間強く撹拌し、ついで銀トリフレート5゜8g(
0,0225モル)を導入し、1−ブロモ−2,3,4
−トリー〇−アセチルー5−チオ−α−D−キシロピラ
ノシド8.7g (0,0245モル)を、2.17g
のポーションに分けて、30分毎に、添加する。
ル)フェノール4.5g (0,01965モル)、2
゜4.6−ドリメチルビリジン3−1(1: I V
/V)のトルエン/ニトロメタン混合物70−および0
.40−の分子篩10gを順次、混合する。反応媒質を
20分間強く撹拌し、ついで銀トリフレート5゜8g(
0,0225モル)を導入し、1−ブロモ−2,3,4
−トリー〇−アセチルー5−チオ−α−D−キシロピラ
ノシド8.7g (0,0245モル)を、2.17g
のポーションに分けて、30分毎に、添加する。
この混合物を光線を避けて、3°Cで20時間撹拌する
0反応媒質をC61ite”で枦遇し、沈澱物を3回、
酢酸エチル200−で洗浄する。得られたr液をlN1
7)HCIで、次に水で、中性のpHになるまで洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
た後、得られた黄色っぽい油を、ヘキサン/酢酸エチル
混合物を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラ
フィにより精製する。この結果、134°Cで融解する
β異性体3g(収率:30%) ([(r] 2o=
25; C=0.5 (CHCIi ) ) オよびα
異性体3g([α]曽−+284;C−0.4(CHC
Ii ) )が得られ60 例2 窒素雰囲気下で、0℃で、調製Xで得られた生成物(例
2 a ) 2.5g (0,005+=ル)をメタノ
ール150−に懸濁させ、ついでメタノール中にとかし
たナトリウムメチレートの8%溶液0.5@Zを、添加
する0反応媒質を2時間撹拌し、ついでAmberli
te”樹脂Il+ 120(+(” )を添加する。中
性pnが得られた時、メタノールを減圧下で蒸発させ、
このようにして得られた蒸発残留物を凍結乾燥させる。
0反応媒質をC61ite”で枦遇し、沈澱物を3回、
酢酸エチル200−で洗浄する。得られたr液をlN1
7)HCIで、次に水で、中性のpHになるまで洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
た後、得られた黄色っぽい油を、ヘキサン/酢酸エチル
混合物を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラ
フィにより精製する。この結果、134°Cで融解する
β異性体3g(収率:30%) ([(r] 2o=
25; C=0.5 (CHCIi ) ) オよびα
異性体3g([α]曽−+284;C−0.4(CHC
Ii ) )が得られ60 例2 窒素雰囲気下で、0℃で、調製Xで得られた生成物(例
2 a ) 2.5g (0,005+=ル)をメタノ
ール150−に懸濁させ、ついでメタノール中にとかし
たナトリウムメチレートの8%溶液0.5@Zを、添加
する0反応媒質を2時間撹拌し、ついでAmberli
te”樹脂Il+ 120(+(” )を添加する。中
性pnが得られた時、メタノールを減圧下で蒸発させ、
このようにして得られた蒸発残留物を凍結乾燥させる。
166°Cで融解する所望の生成物1.9g(定量的収
率)が得られた([α〕菅=−21FC=0.5(メタ
ノール))。
率)が得られた([α〕菅=−21FC=0.5(メタ
ノール))。
例10a
窒素雰囲気下で、調製Xで得られた生成物(例2 a)
、1.1g (0,0028モル)、無水塩化メチレン
50−1酸化クロムCCrzOe ) 0.66 g
(0,043モル)およびピリジン12−を、順次、混
合する。
、1.1g (0,0028モル)、無水塩化メチレン
50−1酸化クロムCCrzOe ) 0.66 g
(0,043モル)およびピリジン12−を、順次、混
合する。
生じた混合物を60’Cで24時間加熱し、ついで酸化
クロム0.66gを添加し、加熱を24時間続行する。
クロム0.66gを添加し、加熱を24時間続行する。
有機相を、デカンテーションによって不溶残留物から分
離する。不溶残留物を炭酸水素ナトリウムおよびイソプ
ロピルアルコール溶液により取り上げ、ついで塩化メチ
レンにより3回抽出する。有機相を集め、炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し水で中性pHになるまで洗浄し、I
Nの塩酸で洗浄し、ついで水で中性のpHになるまで洗
浄する。そして、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾
過し、r液を蒸発させる。このようにして得られた粗蒸
発残留物を、(1: I V/V)のクロロフォルム
/酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて、フラッシュ
クロマトグラフィにより精製する。出発物質0.720
gおよび152°Cで融解する所望の生成物0.260
g(収率:24%)が得られた([α]曽=−47゜C
= 0.3 (CHCh ) )。
離する。不溶残留物を炭酸水素ナトリウムおよびイソプ
ロピルアルコール溶液により取り上げ、ついで塩化メチ
レンにより3回抽出する。有機相を集め、炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し水で中性pHになるまで洗浄し、I
Nの塩酸で洗浄し、ついで水で中性のpHになるまで洗
浄する。そして、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾
過し、r液を蒸発させる。このようにして得られた粗蒸
発残留物を、(1: I V/V)のクロロフォルム
/酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて、フラッシュ
クロマトグラフィにより精製する。出発物質0.720
gおよび152°Cで融解する所望の生成物0.260
g(収率:24%)が得られた([α]曽=−47゜C
= 0.3 (CHCh ) )。
例3
窒素雰囲気下で、調製■で得られた生成物(例1 a)
5.33 g (0,01モル)を無水メタノール5
〇−中に溶解する。ついで、メタノールにとかしたナト
リウムメチレートの8%溶液O・、5−を添加する。出
発物質の消失を薄層クロマトグラフィにより監視しなが
ら、混合物を1時間攪拌する。出発物質が完全に消失し
た時、硼水素化ナトリウム(NaBH4) 0.4mg
(0,0105モル)を少量ずつ分けて添加する。先
に形成されたアセチル化中間生成物の消失を監視する。
5.33 g (0,01モル)を無水メタノール5
〇−中に溶解する。ついで、メタノールにとかしたナト
リウムメチレートの8%溶液O・、5−を添加する。出
発物質の消失を薄層クロマトグラフィにより監視しなが
ら、混合物を1時間攪拌する。出発物質が完全に消失し
た時、硼水素化ナトリウム(NaBH4) 0.4mg
(0,0105モル)を少量ずつ分けて添加する。先
に形成されたアセチル化中間生成物の消失を監視する。
最後に、媒質を中和するためにAn+berlite”
樹脂IR120()l” )を、生じた混合物に添加す
る。濾過後、ン戸液を乾燥するまで蒸発させる。フオー
ム(泡)形態で得られた蒸発残留物を再蒸留水で取り上
げ、ついで凍結乾燥せる。これによって、80°Cで融
解する所望の生成物4g(定量的収率)が得られた([
α] 2IO= +8 i C=0.5 (メタノール
))。
樹脂IR120()l” )を、生じた混合物に添加す
る。濾過後、ン戸液を乾燥するまで蒸発させる。フオー
ム(泡)形態で得られた蒸発残留物を再蒸留水で取り上
げ、ついで凍結乾燥せる。これによって、80°Cで融
解する所望の生成物4g(定量的収率)が得られた([
α] 2IO= +8 i C=0.5 (メタノール
))。
例8
m1lX■で得られた(4 (4−二)Oへ7ゾイ
ル)フェニル) −2,3,4−)リー〇−アセチルー
5−チオ−β−D−キシロピラノシドから出発して、調
製x■に記載した方法により、108〜118℃で融解
する所望の生成物が定量的収率で得られる。([α]曽
−−7; C=0.5 (メタノール))。
ル)フェニル) −2,3,4−)リー〇−アセチルー
5−チオ−β−D−キシロピラノシドから出発して、調
製x■に記載した方法により、108〜118℃で融解
する所望の生成物が定量的収率で得られる。([α]曽
−−7; C=0.5 (メタノール))。
4−ヒドロキシフェニル3−ニトロフェニルメタノン1
8 g (0,07407モル)および塩化ジメチルチ
オカルバモイル12.3g (0,0992モル)から
出発して、調製Iに記載した方法により、0−4−(3
−ニトロベンゾイル)フェニルジメチルチオカルバメー
)20.5g (収率:84%)が得られる。
8 g (0,07407モル)および塩化ジメチルチ
オカルバモイル12.3g (0,0992モル)から
出発して、調製Iに記載した方法により、0−4−(3
−ニトロベンゾイル)フェニルジメチルチオカルバメー
)20.5g (収率:84%)が得られる。
0−4−(3−ニトロベンソイル)フェニルジメチルチ
オカルバメー)20.5g (0,062モル)から、
調製■に記載した方法により、S−4−(3−ニトロベ
ンゾイル)フェニルジメチルチオカルバメート20.5
g (0,062モル)(定量的収率)が得られる。
オカルバメー)20.5g (0,062モル)から、
調製■に記載した方法により、S−4−(3−ニトロベ
ンゾイル)フェニルジメチルチオカルバメート20.5
g (0,062モル)(定量的収率)が得られる。
S−4−(3−ニトロベンゾイル)フェニルジメチルチ
オカルバメー)20.5g (0,062モル)から、
調製■に記載された方法により、114℃で融解する4
−メルカプトフェニル3−ニトロフェニルメタノン15
.6g (収率:96%)が得られた。
オカルバメー)20.5g (0,062モル)から、
調製■に記載された方法により、114℃で融解する4
−メルカプトフェニル3−ニトロフェニルメタノン15
.6g (収率:96%)が得られた。
4−ヒドロキシフェニル3−ニトロフェニルメタノン5
g (0,0224モル)および塩化ジメチルチオカ
ルバモイル3.6g (0,0312モル)から、調製
Iに記載された方法によって、162℃で融解する0−
4−(4−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチオカ
ルバメート5.6g(収率ニア6%)が得られた。
g (0,0224モル)および塩化ジメチルチオカ
ルバモイル3.6g (0,0312モル)から、調製
Iに記載された方法によって、162℃で融解する0−
4−(4−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチオカ
ルバメート5.6g(収率ニア6%)が得られた。
0−4− (4−シアノベンゾイル)フェニルジメチル
チオカルバメート5.2g (0,0167モル)から
、調製■に記載された方法によって、174°Cで融解
する5−4−(4−シアノベンゾイル)フェニルジメチ
ルチオカルバメート5.2g(定量的収率)が得られた
。
チオカルバメート5.2g (0,0167モル)から
、調製■に記載された方法によって、174°Cで融解
する5−4−(4−シアノベンゾイル)フェニルジメチ
ルチオカルバメート5.2g(定量的収率)が得られた
。
5−4− (4−シアノベンゾイル)フェニルジメチル
チオカルバメート18.6g (0,059モル)から
、調製■に記載された方法によって、156℃で融解す
る4−メルカプトフェニル4−シアノフェニルメタノン
12.5g (収率:92%)が得られた。
チオカルバメート18.6g (0,059モル)から
、調製■に記載された方法によって、156℃で融解す
る4−メルカプトフェニル4−シアノフェニルメタノン
12.5g (収率:92%)が得られた。
例12a
調製χ■で得られた4−メルカプトフェニル4−シアノ
フェニルメタノン6 g (0,0251モル)、2,
3.4−1−ジ−0−アセチル−1−ブロモ−5−チオ
ーα−D−キシロピラシト9.8g (0゜0276モ
ル)およびシアン化第二水銀7.1g(0゜0276モ
ル)から、調製■に記載された方法によって、172°
Cで融解するβ異性体7.3g(収率:52%)が得ら
れた([α]曽=+50 ; C= 0.15(CHC
li ) )。
フェニルメタノン6 g (0,0251モル)、2,
3.4−1−ジ−0−アセチル−1−ブロモ−5−チオ
ーα−D−キシロピラシト9.8g (0゜0276モ
ル)およびシアン化第二水銀7.1g(0゜0276モ
ル)から、調製■に記載された方法によって、172°
Cで融解するβ異性体7.3g(収率:52%)が得ら
れた([α]曽=+50 ; C= 0.15(CHC
li ) )。
星翌」ユ
4−(4−シアノベンゾイル)ツーニル)−1゜例12
調製X■(例12a)で得られた生成物2g(0゜03
56モル)およびナトリウムメチレートの8%溶液0.
75−から、調製Vに記載された方法によって、164
°Cで融解する所望の生成物1.38g(定量的収率)
が得られた(〔α) ”2 = + 53 ;C= 0
.197 (CIl、OH) )。
56モル)およびナトリウムメチレートの8%溶液0.
75−から、調製Vに記載された方法によって、164
°Cで融解する所望の生成物1.38g(定量的収率)
が得られた(〔α) ”2 = + 53 ;C= 0
.197 (CIl、OH) )。
例13
調製X■(例12)で得られた生成物3.7g (0゜
0095モル)および硼水素化ナトリウム0.370g
(0,0097モル)から、調製■に記載された方法に
よって、70〜85°Cで融解する所望の生成物3g(
収率;81%)が得られた(〔α〕曽=+2.8;C−
0,598(CHffOH) ) 。
0095モル)および硼水素化ナトリウム0.370g
(0,0097モル)から、調製■に記載された方法に
よって、70〜85°Cで融解する所望の生成物3g(
収率;81%)が得られた(〔α〕曽=+2.8;C−
0,598(CHffOH) ) 。
車装■
1)、(+)−(4−((4−ニトロフェニル)ヒドロ
キシメチル)フェニル)−1,,5−ジチオ−β−D−
キシロピラノシドの製造 例16 調製■で得られたエピマー(〔α) %p ”” +
8 ;C=0.5(メタノール))の混合物11.2g
を、水を用いて飽和酢酸エチル80ばから再結晶させる
。
キシメチル)フェニル)−1,,5−ジチオ−β−D−
キシロピラノシドの製造 例16 調製■で得られたエピマー(〔α) %p ”” +
8 ;C=0.5(メタノール))の混合物11.2g
を、水を用いて飽和酢酸エチル80ばから再結晶させる
。
この結果、結晶(CI)((α〕曽=+4 ; C=0
.4(メタノール) ’) 7.85gおよび炉液(F
l)が得られる。結晶(C1)を、1%の水(V/V
)を含む酢酸エチル150献中で再結晶させる。これに
より、結晶(C’2)((α〕菅=+17.6;C=0
.45(メタノール) ) 3.15 gが得られた。
.4(メタノール) ’) 7.85gおよび炉液(F
l)が得られる。結晶(C1)を、1%の水(V/V
)を含む酢酸エチル150献中で再結晶させる。これに
より、結晶(C’2)((α〕菅=+17.6;C=0
.45(メタノール) ) 3.15 gが得られた。
結晶(C2)を、水の飽和酢酸エチル40II+7から
再結晶させる。これにより、結晶(C3)(〔α〕菅−
+23.2; C=0.45 (メタノール))1.
78gが得られた。
再結晶させる。これにより、結晶(C3)(〔α〕菅−
+23.2; C=0.45 (メタノール))1.
78gが得られた。
結晶(C3)を、水の飽和酢酸エチル16−から再結晶
させる。これにより、141°Cで融解する(+)異性
体の結晶(〔α〕曽−+25;C=0.4(メタノール
))1.43gが得られた。
させる。これにより、141°Cで融解する(+)異性
体の結晶(〔α〕曽−+25;C=0.4(メタノール
))1.43gが得られた。
2)’、 (−)−(4−((4−ニトロフェニル)
ヒドロキシメチル)−フェニル)−1,5−ジチオ−β
−D−キシロピラノシドの製造 例17 炉液(Fl)を真空蒸発させ、1100pp以下の水を
含む酢酸エチルで取り上げる。晶出の後、結晶(C’2
)((α〕曾=−4.6; C=0.45 (メタノ
ール))3.9gが得られた。
ヒドロキシメチル)−フェニル)−1,5−ジチオ−β
−D−キシロピラノシドの製造 例17 炉液(Fl)を真空蒸発させ、1100pp以下の水を
含む酢酸エチルで取り上げる。晶出の後、結晶(C’2
)((α〕曾=−4.6; C=0.45 (メタノ
ール))3.9gが得られた。
この結晶(C’ 2)を、1100pp以下の水を含
む酢酸エチル13〇−中で再結晶させる。その結果、(
C’3)((α]曽−−10.4. C−0,35(メ
タノール))1.44gが得られた。
む酢酸エチル13〇−中で再結晶させる。その結果、(
C’3)((α]曽−−10.4. C−0,35(メ
タノール))1.44gが得られた。
結晶(C’ 3)を、1100pp以下の水を含む酢
酸エチル60mZ中で再結晶させる。157〜163°
Cで融解する(−)異性体の結晶((α)曽=−15i
C=0.4(メタノール))0.96gが得られた。
酸エチル60mZ中で再結晶させる。157〜163°
Cで融解する(−)異性体の結晶((α)曽=−15i
C=0.4(メタノール))0.96gが得られた。
2−シアノフェニル4−ヒドロキシフェニルメタノン1
3.3g (0,059モル)および塩化ジメチルチオ
カルバモイル8.5g (0,068モル)から、調製
■に記載された方法によって、138°Cで融解する0
−4−(2−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチオ
カルバメート6.5g (収率:89%)が得られた。
3.3g (0,059モル)および塩化ジメチルチオ
カルバモイル8.5g (0,068モル)から、調製
■に記載された方法によって、138°Cで融解する0
−4−(2−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチオ
カルバメート6.5g (収率:89%)が得られた。
0−4−(2−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチ
オカルバメー)16g (0,052モル)から、調製
■に記載された方法によって、112°Cで融解するS
−4−(2−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチオ
カルバメート10.9g (収率:68%)が得られた
。
オカルバメー)16g (0,052モル)から、調製
■に記載された方法によって、112°Cで融解するS
−4−(2−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチオ
カルバメート10.9g (収率:68%)が得られた
。
5−4− (2−シアノベンゾイル)フェニルジメチル
チオカルバメート10.6g (0,034モル)から
、調製■に記載された方法によって、102”Cで融解
する2−シアノフェニル4−メルカプトフェニルメタノ
ン9g(収率:80%)が得られた。
チオカルバメート10.6g (0,034モル)から
、調製■に記載された方法によって、102”Cで融解
する2−シアノフェニル4−メルカプトフェニルメタノ
ン9g(収率:80%)が得られた。
3−シアノフェニル4−ヒドロキシフェニルメタノン2
7g (0,121モル)と塩化ジメチルチオカルバモ
イル17.2g (0,138モル)から、調製Iに記
載された方法によって、160°Cで融解する0−4−
(3−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチオカルバ
メート35g(収率:88%)が得られた。
7g (0,121モル)と塩化ジメチルチオカルバモ
イル17.2g (0,138モル)から、調製Iに記
載された方法によって、160°Cで融解する0−4−
(3−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチオカルバ
メート35g(収率:88%)が得られた。
0−4− (3−シアノベンゾイル)フェニルジメチル
チオカルバメート33g (0,106モル)から、調
製■に記載された方法によって、150°Cで融解する
5−4−(3−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチ
オカルバメート25g(収率ニア9%)が得られた。
チオカルバメート33g (0,106モル)から、調
製■に記載された方法によって、150°Cで融解する
5−4−(3−シアノベンゾイル)フェニルジメチルチ
オカルバメート25g(収率ニア9%)が得られた。
5−4− (3−シアノベンゾイル)フェニルジメチル
チオ力ルバメー)22.6g (0,073モル)から
、調製■に記載された方法によって、126℃で融解す
る3−シアノフェニル4−メルカプトフェニルメタノン
16.5g (収率: 94.8%)が得られた。
チオ力ルバメー)22.6g (0,073モル)から
、調製■に記載された方法によって、126℃で融解す
る3−シアノフェニル4−メルカプトフェニルメタノン
16.5g (収率: 94.8%)が得られた。
下記の表Iに本発明による式(1)のい(つかの化合物
を、下記の表■にはそれらのアセチル化誘導体のいくつ
かを記載したが、これらは何ら限定的なものではない。
を、下記の表■にはそれらのアセチル化誘導体のいくつ
かを記載したが、これらは何ら限定的なものではない。
表Iおよび■に、本発明による化合物の物理的特徴を要
約した。
約した。
本発明による生成物の抗血栓活性は、下記の静脈血栓形
成のプロトコルに従って立証した:WESSLERその
他により記載された技法(J、Apρ1ied Phy
siol、1959年、943〜946頁)に従って、
凝固元進下の静脈欝血をつ(る、使用した凝固亢進剤は
、J、HAUPMANその他により記載された技法(T
hrombosis and Hae+mostasi
s 43 (2) 1980年、118頁)における
ように、Flow Laboratoire社により販
売されている活性第X因子溶液(生理血清12.5dあ
たり71Knat)である。
成のプロトコルに従って立証した:WESSLERその
他により記載された技法(J、Apρ1ied Phy
siol、1959年、943〜946頁)に従って、
凝固元進下の静脈欝血をつ(る、使用した凝固亢進剤は
、J、HAUPMANその他により記載された技法(T
hrombosis and Hae+mostasi
s 43 (2) 1980年、118頁)における
ように、Flow Laboratoire社により販
売されている活性第X因子溶液(生理血清12.5dあ
たり71Knat)である。
体重250〜280gの断食していない雄のwista
rラット(10匹のロフト)に対して試験した。テスト
物質を、PEG400中にとかした懸濁液にして、経口
投与する。血栓形成が、この処理の4時間後に起った。
rラット(10匹のロフト)に対して試験した。テスト
物質を、PEG400中にとかした懸濁液にして、経口
投与する。血栓形成が、この処理の4時間後に起った。
形成された血栓を採取して、重さを測った。その結果を
表■に示したが、これらは特別の注記が・無い限り、1
2.5■/kg p、o、投与量で得られたものである
。また、この表には、前記先行技術による既知の生成物
により得られた結果も示しである。
表■に示したが、これらは特別の注記が・無い限り、1
2.5■/kg p、o、投与量で得られたものである
。また、この表には、前記先行技術による既知の生成物
により得られた結果も示しである。
本発明による生成物は、先行技術の既知の生成物に比べ
て抗静脈血栓活性が2〜16倍も優れている。
て抗静脈血栓活性が2〜16倍も優れている。
(以下余白)
表■
□。
(cl 溶媒 : TIIF
表■
(bl 溶媒 : C11308
表 ■
注: AGヨ−ロ7パ特許A−013310317+
実施例1に記載されている比較生成物 B:ヨーロッパ特許B−0051023の実施例97に
記載されている比較生成物
実施例1に記載されている比較生成物 B:ヨーロッパ特許B−0051023の実施例97に
記載されている比較生成物
Claims (10)
- (1)下記のものから成るグループより選択されたオシ
ド誘導体。 (i)次式のβ−D−フェニルチオキシロシド▲数式、
化学式、表等があります▼( I ) (この式中、Rは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基ま
たはシアノ基を表わし、Aは硫黄原子または酸素原子を
表わし、BはCH_2基、CHOH基またはCO基を表
わし、Yは水素原子またはアシル基を表わす) および (ii)BがCHOH基である時、それのエピマー。 - (2)アシル基Yが2〜5個の炭素原子を有し、特にC
H_3CO基を表わすことを特徴とする請求項1のオシ
ド誘導体。 - (3)(4−((4−ニトロフェニル)ヒドロキシメチ
ル)フェニル)−1,5−ジチオ−β−D−キシロピラ
ノシド。 - (4)(4−(4−シアノベンゾイル)フェニル)−1
,5−ジチオ−β−D−キシロピラノシド。 - (5)(4−((4−シアノフェニル)ヒドロキシメチ
ル)フェニル)−1,5−ジチオ−β−D−キシロピラ
ノシド。 - (6)請求項1による式( I )のβ−D−フェニルチ
オキシロシドおよびそのエピマーから成るグループから
選ばれた少なくとも1つのオシド誘導体を、生理学的に
許容しうる賦形剤と伴に含む治療用組成物。 - (7)静脈循環障害の治療に使用される抗血栓薬の製造
のための、請求項1による式( I )のβ−D−フェニ
ルチオキシロシドおよびそのエピマーから成るグループ
に属する物質の使用。 - (8)(i)以下の式の化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (この式中A、BおよびRは先に定義したとおり)、次
式のハロゲンオアシルチオキシロシドおよびアシルチオ
キシロシドから成るグループより選択したチオキシロー
ス誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIIIa)▲数式、
化学式、表等があります▼(VIIIb) 〔この式中Halはハロゲン原子、例えばClまたはB
rを表わし(ここでは臭素原子が好ましいハロゲン原子
である)、Yはアシル基、特に全部で2〜5個の炭素原
子を有する脂肪族アシル基、好ましくはアセチル基を表
わす〕と、不活性溶媒中において、チオキシロース誘導
体約1.1〜1.2モル当りに対して式(II)の化合物
を1モルの割合で、酸受容体またはルュイス酸の存在下
において反応させ、 (ii)必要なら、室温(15〜25℃)と反応媒質の
還流温度との間の温度で、C_1〜C_4低級アルコー
ル(好ましくはメタノール)中において、金属アルコラ
ート(好ましくはマグネシウムメチレートまたはナトリ
ウムメチレート)の存在下で、脱アシル化反応を行なう
こと、 を特徴とする、請求項1による式( I )のβ−D−フ
ェニルチオキシロシドの製法。 - (9)前記の工程(i)で用いられ、AがSである式(
II)の化合物を、下記の諸工程に従って調製することを
特徴とする請求項8記載の製法。 (a)式: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) の塩化ジメチルアミノチオカルバモイルと、式: ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (この式中RおよびBは、前記と同じである)のフェノ
ールとを強塩基媒質中で縮合させ、式:▲数式、化学式
、表等があります▼(V) (この式中、RおよびBは、前記と同じである)の化合
物を得る工程、 (b)このようにして得られた式(V)の化合物を加熱
して転位反応させ、次式の化合物を得る工程、▲数式、
化学式、表等があります▼(VI) (この式中、RおよびBは、前記と同じである)および (c)C_1〜C_4低級アルコール好ましくはメタノ
ール中で得られた式(VI)の化合物を、金属アルコラー
ト好ましくはナトリウムメタノレートまたはマグネシウ
ムメタノレートで処理し、次式のチオフェノールを得る
工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (この式中、RおよびBは、前記と同じように定義され
ている)。 - (10)次式のチオフェノール ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式中、BおよびRは、前記と同じであるが、ただ
しBがCO基またはCH_2基である場合、Rは、Hお
よび4−Clとは異なっている)から選ばれ、請求項1
による式( I )のβ−D−フェニルチオキシロイドの
合成に用いられる新規な中間生成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8706237A FR2614893B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR8706237 | 1987-05-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63280092A true JPS63280092A (ja) | 1988-11-17 |
JPH07103144B2 JPH07103144B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=9350723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63107482A Expired - Lifetime JPH07103144B2 (ja) | 1987-05-04 | 1988-04-27 | β―D―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02164893A (ja) * | 1988-10-18 | 1990-06-25 | Fournier Innov & Synergie | β―D―フェニルチオキシロシドを含むオシド化合物 |
JPH0826058B2 (ja) * | 1988-10-18 | 1996-03-13 | フルニエ アンデュストリ エ サンテ | β―D―フェニルチオキシロシドを含むオシド化合物 |
JP2007506712A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | ラボラトワール フルニエ エス・アー | 新規のチオキシロース化合物、その製造方法、該化合物を含有する調剤組成物及びその治療における使用 |
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