SU1567124A3 - Способ получени производных @ -D-фенилтиоксилозидов - Google Patents
Способ получени производных @ -D-фенилтиоксилозидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1567124A3 SU1567124A3 SU884355706A SU4355706A SU1567124A3 SU 1567124 A3 SU1567124 A3 SU 1567124A3 SU 884355706 A SU884355706 A SU 884355706A SU 4355706 A SU4355706 A SU 4355706A SU 1567124 A3 SU1567124 A3 SU 1567124A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mol
- methanol
- mixture
- phenyl
- acetyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims 1
- -1 diphenyl compound Chemical class 0.000 abstract description 22
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- OGFZEDMIYDGMQJ-UHFFFAOYSA-N [Na].COC(C)=O Chemical compound [Na].COC(C)=O OGFZEDMIYDGMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- UIBSZFMNVHJSFL-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=S)OC1=CC=CC=C1 UIBSZFMNVHJSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(S)=CC=2)=C1 DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPAKYUWFWDXKBX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound SC1=CC=C(C=C1)C(O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] ZPAKYUWFWDXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSJGKRNGFDIBH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CN(C(OC(C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)=S)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN(C(OC(C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)=S)C BYSJGKRNGFDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHJPDXCEWHIOGG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(C2=CC=C(C=C2)O)O Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(C2=CC=C(C=C2)O)O OHJPDXCEWHIOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени производных β-D-фенилтиоксилозидов общей ф-лы где R-H,CL,NO2, CN
A-сера или кислород
B- -CH2-
-CH(OH)-
C-O
Y-H, ацетильна группа, или их эпимеров, когда B= -CH(OH)-группа, обладающих антитромбической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего дифенильного соединени с хлорацетилтиоксилозидом или ацетилтиоксилозидом ф-л II, III, IY где Y - ацетильна группа
HAL-CL, BR
A и B - см.выше. Процесс ведут в среде инертного растворител при мол рном соотношении соединений II:III или IY-1:(1,1÷1,2) в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса. При необходимости снимают ацетильную группу при температуре от комнатной до кипени реакционной смеси с обратным холодильником в среде C1-C4-спирта(лучше в метаноле) в присутствии алкогол та металла, например метилата натри . Новые соединени в 2-16 раз превосход т по активности известные вещества, а их токсичность выше по Д50 у мышей и крыс при пероральном введении и равна 5г/кг. 3 табл.
Description
где Y - ацетильна группа; , Br; А и В - см. выше. Процесс ведут в среде инертного растворител при мол рном соотношении соединений 11:111 или IV-1:(1,1-1,2) в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса. При необходимости снимают ацетильную группу при температуре от комнатной до кипени реакционной смеси с обратным холодильником в среде С -С -спир- та (лучие в метаноле) в присутствии алкогол та металла, например метилата натри . Новые соединени в 2-16 раз превосход т по активности известные вещества, а их токсичность выше по LD50 у мышей и крыс при пероральном введении и равна 5 г/кг. 3 табл.
8
04
Изобретение относитс к способу получени производных -U-фенилтио- ксилозидов общей формулы
YO HN-S
JrTNk
YO OY
где R - водород, хлор, нитро- или цианогруппа;
А - сера или кислород;
В СНг, СНОН или СО-группа;
Y - водород или ацетильна группа , когда В - СНОН-группа,
наход тс в форме эпимеров, обладающих антитромботичес- кой активностью.
Цель изобретени - получение новых тиоксилозидных производных, обладаю- 20 щих повышенной по сравнению с аналогами антитромботической венозной активностью .
Приме р 1. Получение 0-4-(4- нитробензоил)-Фенил-диметилтиокарба- 25 мата.
К суспензии Ь,4 г (0,0224 моль) (4-оксифенил)-(4-нлтрофенил)-метанола в 60 мл воды добавл ют 1,4 г (0,025 моль) таблетированного гидро- -jn эида.
9,5 г (0,030 моль) полученного примеру 2 продукта раствор ют в 90 диоксана. Добавл ют 0,039 моль мет лата натри (8%-ный раствор в мета ле) и контролируют путем тонкослой ной хроматографии, элюиру смесью гексана с этилацетатом (1:1 по объ му) , исчезновение исходного продук После перемешивани в течение 1 ч при комнатной температуре реакцион ную смесь подкисл ют, гидролизу 1 раствором сол ной кислоты при 0°С. Целевой продукт экстрагируют с помощью этилацетата. Полученную орга ческую фазу промывают водой до ней рального рН, сушат над сульфатом м
35
ксида кали . Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение двух часов при интенсивном перемешивании. Смесь довод т до 0°С и прикапывают раствор 3,5 г (0,029 моль) диметилтиокарба- моилхлорида в 15 мл тетрагидрофурана (ТФ). По окончании добавлени реакционную смесь перемешивают 15 мин при 0°С, затем 1 ч при 20°С. Реакционную среду после этого гидролизуют в 25 мл . 1н. NaOH при Q°C. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН. После высушивани его перекристаллизуют из смеси мети-
ни , отфильтровывают и растворител выпаривают. Получают /,3 г (выход 93% целевого продукта, плав щегос при 116-117°С.
Пример. Получение ф(4 нитробензоил)-фенил -2,3,4-т ри-О- ацетил- 1 ,5-дитио-ft-1)-ксилопирано-
Смесь 150 мл безводного бензола 150 мл нитрометана и 30 г молекул ного сита 0,4 нм перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавл ют 14,2 г (0,0552 моль) цианида ртути (Hg(CN После перемешивани к реакционной смеси в течение 10 мин при комнатн температуре добавл ют 19,6 г (0,0552 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-1- бром-5-тио-о(,-и-ксилоииранозида, затем 13 г (0,050 моль) (4-меркаито- фенил)-(4-нитрофенил)-метанола маленькими порци ми. По окончании доленхлорида с диоксаном. Получают 5,9г4с бавлени реакционную смесь нагрева
/ /-ч г . ,
(выход 84%) целевого продукта, плав щегос при 168 С.
Приме р 2. Получение S-4-(4- нитробензоил)-фенил-диметилтиокарба- мата.
В атмосфере азота и при перемешивании 5 г полученного по примеру 1 продукта нагревают при 200-210°С в течение трех часов. Исчезновение исходного продукта контролируют путем тонкослойной хроматографии, длюиру смесь толуола с этилацетатом (4:9 по объему). Получают 5 г (выход - коли-
50
55
ют при 40-50 С в течение четырех ч сов, затем фильтруют через целит (диатомизированный диоксид кремни
дл фильтрации).
i
Остаток промывают несколько раз этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором хлорида натри 1 н. раствором NaOH, раствором хло да натри , затем водой до нейтрального рН. Сушат над с гльЛнтом магни отфильтровывают и растворит ель выпа ривают. Полученное желтоватое масло раствор ют в 50 мл -эфира и выдержи-
10
15
20 671244
чественный) целевого продукта, плав щегос при 198-199 С.
Приме р J. Получение (4-мер- каптофенил)-(4-нит рофенил)-метанола в атмосфере азота.
9,5 г (0,030 моль) полученного по примеру 2 продукта раствор ют в 90 мл диоксана. Добавл ют 0,039 моль мети- лата натри (8%-ный раствор в метаноле ) и контролируют путем тонкослойной хроматографии, элюиру смесью гексана с этилацетатом (1:1 по объему ) , исчезновение исходного продукта. После перемешивани в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь подкисл ют, гидролизу 1 н. раствором сол ной кислоты при 0°С. Целевой продукт экстрагируют с помощью этилацетата. Полученную органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магэида .
ни , отфильтровывают и растворитель выпаривают. Получают /,3 г (выход 93%) целевого продукта, плав щегос при 116-117°С.
Пример. Получение ф(4 нитробензоил)-фенил -2,3,4-т ри-О- ацетил- 1 ,5-дитио-ft-1)-ксилопирано-
эида.
л
Смесь 150 мл безводного бензола, 150 мл нитрометана и 30 г молекул рного сита 0,4 нм перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавл ют 14,2 г (0,0552 моль) цианида ртути (Hg(CN)2). После перемешивани к реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавл ют 19,6 г (0,0552 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-1- бром-5-тио-о(,-и-ксилоииранозида, затем 13 г (0,050 моль) (4-меркаито- фенил)-(4-нитрофенил)-метанола маленькими порци ми. По окончании добавлени реакционную смесь нагрева
/ /-ч г . ,
ют при 40-50 С в течение четырех часов , затем фильтруют через целит (диатомизированный диоксид кремни
дл фильтрации).
i
Остаток промывают несколько раз этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором хлорида натри , 1 н. раствором NaOH, раствором хлорида натри , затем водой до нейтрального рН. Сушат над с гльЛнтом магни , отфильтровывают и растворит ель выпаривают . Полученное желтоватое масло раствор ют в 50 мл -эфира и выдержи-
вают 12 ч при 4°С. Продукт выкристаллизовываетс . После отфильтровывани получают 17,2 г целевого продукта конфигурации ft. Маточные растворы затем выпаривают и продукты, которые они содержат, раздел ют путем импульсной хроматографии, элюиру смесью толуола с этилацетатом (8:1 по объему). Получают окончательно 18,6 г изомера ft (выход 70%), плав щегос при 166-169°С, -р +92°, ,5 (CHClj), и 3,9 г изомера об (выход 15%) в виде пены +286, ,5 (СНСЦ).
П р и м е р 5. Получение Ч(4- нитробензоил)феншГ -1 ,3-дитио- -D- ксилопиранозида.
В атмосфере азота 18 г (0,0337 моль) полученного по примеру 4 продукта
три-О-ацетил-1 , 5-дитио-р-1)-ксилолира- нозида.
В атмосфере азота 7 г (0,0131 моль) 4- (4-нитробензоил)- феншГ - 2 ,3,4-три- О-ацетил-1, 5-дитио-р-1)-ксилолираноэи- да, полученного по примеру 4, раствор ют в 70 мл метанола, затем при комнатной температуре к реакционной сме- 10 си добавл ют 0,5 г (0,0131 моль) тет- раборгидрида натри . Перемешивают в течение 30 мин, затем реакционную смесь подкисл ют добавлением смолы Амберлит 1R 120 (Н) до . По- )5 еле- отфильтровывани полученный фильтрат выпаривают. Получают 6,3 г целевого продукта (выход 90%) в виде желтой пены, об™ +29, с(),15 (метанол).
Д р и м е р 8. Получение 4-(4- раствор ют в смеси 100 мл этилацетата 20 нитробензил)фенил -2,3,4-три-О-аце- с 300 мл метанола, затем добавл ют тил-1,5-дитио-Р-и-ксилопираноэида.
8,5 мл метилата натри в виде 3%-ного раствора в метаноле. После выдерживани в течение двух часов при перемешивании при комнатной температуре образовавшийс осадок отфильтровывают и промывают два раза 50 мл метанола . Полученный фильтр нейтрализуют с помощью смолы Амберлит 111 120 (Н ) до , затем после фильтрации растворитель выпаривают и остаток после выпаривани , полученный таким образом , объедин ют с ранее полученным осадком. Получают 13,8 г целевого продукта (выход количественный), плав щегос при 183°С, , ,5 (ДМСО).
П р и м е р 6. Получение 4-(4- нитрофенил) оксиметшГ - фенилт- 1 ,5-ди- тио р 0-ксилопиранозида.
В атмосфере азота добавл ют 1,2 г (0,0315 моль) тетраборгилрида натри к суспензии 11,2 г (0,0275 моль) продукта , полученного по примеру 5, Раствор становитс гомогенным после двух часов перемешивани при 0°С. Ре- акцинную смесь нейтрализуют с помощью смолы АмберлитR 120 (Н) до , и после фильтрации растворитель выпаривают . Таким образом, полученный остаток после выпаривани очищают на колонке с диоксидом кремни , элюиру этилацетатом. Получают 11,2 г (выход количественный) целевого продукта, плав щегос при 80°C,oip +8, ,5 (метанол).
П р и м е р 7. Получение (4- нитрофенил)оксиметил -фенилЯ-2,3,4В атмосфере азота 3,3 г (0,00616 моль) 4- (4-нитрофенил)-ок- симетшГ - фенилу -2,3,4-три-0-ацетил-
25 1,5-дитио-ДЧ)-ксилопиранозида, полученного по примеру 7, суспендируют в 17 мл метиленхлорида. Реакционную среду охлаждают до 0°С, затем за один раз добавл ют 17 мл трифторуксусной
30 кислоты, а 470 мг (0,0123 моль) тет- раборгидрида натри добавл ют маленькими порци ми. Перемешивание среды продолжают при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную среду гидролизуют льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната, затем водой до нейтрального рН. Органическую фазу выеушивают, отфильтровывают , затем выпаривают. Получают
35
40
45 i
2,77 г (выход 87%) целевого продукта, получаемого в виде пены.
Пример 9. Получение 4-(4- нитробензил)-фенил -1,5-дитио-В-U- ксилопиранозида.
50
55
2,79 г (0,00537 моль) 4-(4-нит- робензил)фенил -2,3,4-три-0-ацетил- 1,5-дитио-й-и-ксилопиранозида, полученного по примеру 8, суспендируют в 40 мл метанола, затем при перемешивании и комнатной температуре добавл ют 0,15 мл метилата натри в виде 8%-кого раствора в метаноле. После перемешивани в течение 12 ч при комнатной температуре метилат натри нейтрализуют с помощью смолы Амберлитк 1R 120 (Н ). Реакционную среду отфильтровывают , выпаривают, затем остаток после выпаривани ,полученный таким
В атмосфере азота 3,3 г (0,00616 моль) 4- (4-нитрофенил)-ок- симетшГ - фенилу -2,3,4-три-0-ацетил-
5 1,5-дитио-ДЧ)-ксилопиранозида, полученного по примеру 7, суспендируют в 17 мл метиленхлорида. Реакционную среду охлаждают до 0°С, затем за один раз добавл ют 17 мл трифторуксусной
0 кислоты, а 470 мг (0,0123 моль) тет- раборгидрида натри добавл ют маленькими порци ми. Перемешивание среды продолжают при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную среду гидролизуют льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната, затем водой до нейтрального рН. Органическую фазу выеушивают, отфильтровывают , затем выпаривают. Получают
5
0
5 i
2,77 г (выход 87%) целевого продукта, получаемого в виде пены.
Пример 9. Получение 4-(4- нитробензил)-фенил -1,5-дитио-В-U- ксилопиранозида.
0
5
2,79 г (0,00537 моль) 4-(4-нит- робензил)фенил -2,3,4-три-0-ацетил- 1,5-дитио-й-и-ксилопиранозида, полученного по примеру 8, суспендируют в 40 мл метанола, затем при перемешивании и комнатной температуре добавл ют 0,15 мл метилата натри в виде 8%-кого раствора в метаноле. После перемешивани в течение 12 ч при комнатной температуре метилат натри нейтрализуют с помощью смолы Амберлитк 1R 120 (Н ). Реакционную среду отфильтровывают , выпаривают, затем остаток после выпаривани ,полученный таким
10
15
25
30
образом, очищают с помощью импульсной хроматографии, элюиру смесью мети- ленхлорида с метанолом (95:5 по объему ). Получают 1,3 г целевого продукта (выход 60%), плав щегос при 163 С, , ,5 (метанол).
П р и м е р 10. Получение 4-(4- нитробензил)фенил -2,3,4-три-0-ацетил- 5-тио-1$-U-K сил опиранозида.
В атмосфере азота при 3°С последовательно смешивают 4,5 г (0,01965 моль) 4-(4-нитробензил)фенола, 3 мл 2,4,6- триметилпиридина, /0 мл смеси толуола с нитрометаном (1:1 по объему) и 10 г молекул рного сита 0,4 нм. Реакционную среду перемешивают энергично в течение 20 мин, затем ввод т 5,8 г (0,0225 моль) трифлата серебра, а 8,7 г (0,0245 моль) 1-бром-2,3,4 три-0-ацетшг 5-тио-то6-и-ксилопирано- зида добавл ют порци ми по 2,17 г, всего в течение 30 мин. Перемешивают в отсутствие света и при 3 С в течение 20 ч. Реакционную среду фильтруют через Целит и осадок промывают три раза 200 мл этилацетата. Полученный фильтрат промывают 1н. НС1, затем водой до нейтрального рН. После высушивани над сульфатом магни , фильтрации и выпаривани полученное желтоватое масло очищают с помощью импульсной хроматографии, элюиру смесью гексана с этилацетатом. Получают 3 г (выход 30%) изомера 3, плав щегос при 1340C,oiJJ -25, ,5 (СНС1,), и 3 го6-изомера,о(.д +284, ,4 (СНС1Э).
II р име р 11. Получение Ј4-(4- нитробензил)фенил -5-тио-й-и-ксило- пиранозида.
В атмосфере азота при 0°С 2,5 г (0,005 моль) продукта, полученного по примеру 10, суспендируют в 150 мл метанола, затем добавл ют 0,5 мл ме- тилата натри в виде 8%-ного раство- . ра в метаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов, за- 50
о
тем добавл ют смолу Амберлит 111 120 (Н ). Когда рН станет нейтральным , метанол выпаривают при пониженном давлении и таким образом полученный остаток после выпаривани лио 55 филизуют. Получают 1,9 г (выход количественный ) целевого продукта, плав щегос при 16b°C,cx -21, ,5 (метанол ) .
15671248
Пример 12. Получение 4(4- нитробензоил)феншГ -2,3,4-три-О-аце- тил-5-тио-р-D-ксилопиранозида.
В атмосфере азота смешивают последовательно 1,1 г (0,0028 моль) продукта , полученного по примеру 10, 50 мл безводного метиленхлорида 0,66 г (0,043 моль) оксида хрома () и 12 мл пиридина. Полученную в результате смесь нагревают при 60°С 24 ч, затем добавл ют 0,66 г оксида хрома и продолжают Нагревание 24 ч. Органическую фазу отдел ют от нерастворимого остатка декантацией. Нерастворимый осадок обрабатывают раствором бикарбоната натри и иэо- пропиловым спиртом, затем экстрагируют три раза метиленхлоридом. Орга- 20 нические фазы объедин ют и промывают раствором бикарбоната натри , водой до нейтрального рН, 1н. сол ной кислотой , затем водой до нейтрального рН. Сушат над сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают. Таким образом , полученный остаток после выпаривани очищают с помощью импульсной хроматографии, элюиру смесью хлороформа с этилацетатом (1:1 по объему). Получают 0,720 г исходного продукта и 0,260 г (выход 24%) целевого продукта , плав щегос при ,о
45
-47, ,3 (СНСЦ).
Пример 13. Получение J4-(435 нитрофенил)оксиметил | фенил}-1 ,5-ли- тио-|3 В-ксилопираноэида.
В атмосфере азота 5,33 г (0,01 моль) продукта, полученного по примеру 4, раствор ют в 50 мл безводного метано-
40 ла, затем добавл ют 0,5 мл раствора метилата натри в виде 8%-ного раствора в метаноле. Смесь перемеривают в течение 1 ч, контролиру путем тонкослойной хроматографии исчезновение исходного продукта. Когда исчезновение исходного продукта полное, добавл ют 0,4 мг (0,0105 моль) тетрабор- гидрида натри (ЫаШЦ) маленькими порци ми и контролируют исчезновение образовавшегос промежуточного аце- тилированного продукта. К результирующей смеси добавл ют смолу Амберлит R- 1R 120 (Н) дл нейтрализации среды. После фильтрации фильтрат вы- . паривают досуха. Остаток после выпаривани , полученный в виде пены, обрабатывают бидистиллированной водой, затем лиофилизирунт. Получают 4 г целевого продукта (выход количествен-
0
5
В атмосфере азота смешивают последовательно 1,1 г (0,0028 моль) продукта , полученного по примеру 10, 50 мл безводного метиленхлорида 0,66 г (0,043 моль) оксида хрома () и 12 мл пиридина. Полученную в результате смесь нагревают при 60°С 24 ч, затем добавл ют 0,66 г оксида хрома и продолжают Нагревание 24 ч. Органическую фазу отдел ют от нерастворимого остатка декантацией. Нерастворимый осадок обрабатывают раствором бикарбоната натри и иэо- пропиловым спиртом, затем экстрагируют три раза метиленхлоридом. Орга- 0 нические фазы объедин ют и промывают раствором бикарбоната натри , водой до нейтрального рН, 1н. сол ной кислотой , затем водой до нейтрального рН. Сушат над сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают. Таким образом , полученный остаток после выпаривани очищают с помощью импульсной хроматографии, элюиру смесью хлороформа с этилацетатом (1:1 по объему). Получают 0,720 г исходного продукта и 0,260 г (выход 24%) целевого продукта , плав щегос при ,о
5
-47, ,3 (СНСЦ).
Пример 13. Получение J4-(45 нитрофенил)оксиметил | фенил}-1 ,5-ли- тио-|3 В-ксилопираноэида.
В атмосфере азота 5,33 г (0,01 моль) продукта, полученного по примеру 4, раствор ют в 50 мл безводного метано-
0 ла, затем добавл ют 0,5 мл раствора метилата натри в виде 8%-ного раствора в метаноле. Смесь перемеривают в течение 1 ч, контролиру путем тонкослойной хроматографии исчезновение исходного продукта. Когда исчезновение исходного продукта полное, добавл ют 0,4 мг (0,0105 моль) тетрабор- гидрида натри (ЫаШЦ) маленькими порци ми и контролируют исчезновение образовавшегос промежуточного аце- тилированного продукта. К результирующей смеси добавл ют смолу Амберлит R- 1R 120 (Н) дл нейтрализации среды. После фильтрации фильтрат вы- . паривают досуха. Остаток после выпаривани , полученный в виде пены, обрабатывают бидистиллированной водой, затем лиофилизирунт. Получают 4 г целевого продукта (выход количествен-
ный) , плав щегос при 80°С, о г° +8, ,5 (метанол).
Пример 14. Получение | 4- (4- нитрофенил)оксиметшГ фенил г-5-тио- fi-D-ксилопиранозида.
Согласно способу по примеру 13 4-(4-нитробензоил)феншГ -2, З -три- О-ацетшг -тио-р-и-ксилопнранозида, полученного по примеру 12, получают с количественным выходом целевой продукт с С.пл. 108-118°СХр 7 , (метанол).
Пример 15. Получение (4-мер каптофенил)-3-нитрофенил метанона.
Согласно способу по примеру 1 из 18 г (0,07407 моль) (4-оксифенил) (З-нитрофенил)-метанола и 12,3 г (0,0992 моль) диметилтиокарбамоил- хлорида получают 20,5 г (выход 84%) 0-4-(3-нитробензоил)фенил-диметилтио карбамата.
Согласно способу по примеру 2 из 20,5 г (0,062 моль) и-4(3-нитробен- зоил)-фенил-диметилтиокарбамата полу чают 20,5 г (0,062 моль) (выход количественный ) S-4 -(3-нитро бе н з окгт)- фе- нил-диметилтиокарбамата.
Согласно способу по примеру 3 из
20.5г (0,062 моль) 8-4-(3-нитробен- зоил)-фенил-диметилкарбамата получаю
,15,6 г (выход 96%) (4-Меркаптофенил) (З-нитрофенил)-метанона, плав щегос при 114° С.
Ир им ер 16. Получение (4-циа- нофенил)(-4-меркаптофенил)-метанона.
Согласно способу по примеру 1 из 5 г (0,0224 моль) (4-оксифенил) (-З-нитрофенил)-метанона и 3,6 г (0,0312 моль) диметилтиокарбамоил- хлорида получают 5,6 г (выход 76%) 0-4-(4-цианобензоил)-фенил-диметил- тиокарбамата, плав щегос при 162 С.
Согласно способу по примеру 2, из 5,2 г (0,0167 моль) 0-4-(4-циано- бензоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 5,2 г (выход количественный) S-4-(4-цианобензоил)-фенил-днметил- тиокарбамата, плав щегос при 174 С,
Согласно способу по примеру 3 из
18.6г (0,059 моль) 8-4-(4-цианобен- зоил)-фенил-диметилтиокарбамата получают 12,5 г (выход 92%) (4-меркапто- фенил)(-4-цианофенил)-метанона, плав щегос при 156 С.
Приме р 17. Hojr/чение 4-(4- цианобензоил)фен1нГ|-2 , 3 ,4-три-0-ацетил-1 ,5-дитио-р -1)-ксилопиранозида.
5
0
5
0
Q
5
«
5
5
Согласно способу работы по ириме- l ру 4 из 6 г (0,0251 моль) (4-меркап- тофенил)(4-цианофенил)-метанона, полученного по примеру 16 9,8 г (0,0276 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-1- бром- 5-тио-pt,-D-ксилопиранозида и 7,1 г (0,0276 моль) цианида ртути, получают. 7,3 г (выход 52%) р-изомера, плав щегос при 172 C,oi +50, ,15 (СНС1,).
П р и м е р 18, Получение 4-(4- цианобензоил)фенил -1,5-дитио- -кси- лопиранозида.
Согласно способу по примеру 5 из 2 г (0,0356 моль) продукта, полученного по примеру 17, и 0,75 мл метила- та натри в виде 8%-ного раствора, получают 1,38 г (выход количественный ) целевого продукта, плав щегос при 164°С, xLp +53, ,197 ().
П р и м е р 19. Получение Г 4-Ј(4- цианофенил) оксиметшПфенилт -1,5- ди- тио-А-В-ксилопирано ида.
Согласно способу по примеру 7 из 3,7. г (0,0095 моль) продукта, полученного по примеру 18, и 0,370 г (0,0097 моль) тетраборгидрида натри получают 3 г (выход 81%) целевого продукта, плав щегос при 70-85 С, ,8, ,598 (СН3ОН).
П р и м е р 20. Разделение двух эпимеров |4- t(4-нитрофенил)-оксиме- тил -фенил| 1,5-дитио-0-D-ксилопира- нозида.
1. Получение ( + )- |4- (4-нитрофе- нил)оксиметил фенил -1 ,5-дитио-Ь-D- ксилопиранозида.
11,2 г смеси эпимеров, Ј$ +8, ,5 (метанол), полученных по примеру 6, перекристаллизуют из 80 мл насыщенного водой этилацетата. Получают 7,85 г кристаллов (С , ) +4, ,4 (метанол), и фильтрат (F). Кристаллы (С,) перекристаллизуют из 150 мл этилацетата, содержащего 1% воды (по объему). Получают 3,15 г кристаллов (С) ,oL +17,6, ,45 (метанол).
Кристаллы (С2) перекристаллизуют из 40 мл этилацетата, насыщенного водой . Получают 1,78 г кристаллов (С5), ,2, ,45 (метанол).
Кристаллы (Сэ) снова перекристал- лизовывают из 16 мл этилацетата, насыщенного водой. Получают 1,43 г кристаллов oii + 25 , ,4 (метанол) (+)-изомера, плав щегос при 141 С.
2. Получение (-)-{4- (4-нитрофе- нил)оксиметил фенилJ-1,5-дитио- -1)- ксилопиранозида„
Фильтрат (F,i) выпаривают под ваку умом и обрабатывают этилацетатом, содержащим менее 100 ррт воды. После кристаллизации получают 3,9 г кристаллов (Сг),Ы.Ј -4,6, ,45 (метанол ) .(
Кристаллы {Су) перекристаллизуют из 130 мл этиМщетата, содержащего менее 100 ррп воды. Получают 1,44 г кристаллов (С) , ,4, ,35 (метанол).i
Кристаллы (С ) перекристаллизуют из 60 мл этилацетата, содержащего менее 100 ррп воды. Получают 0,96 г кристаллов «i -1 5, ,4 (метанол) (-)-изомера, плав щегос при 157- 163°С.
Пример21. Получение (2-циа- нофенил)(4-меркаптофенил)-метанола.
Согласно способу по примеру 1, из 13,3 г (0,059 моль) (2-цианофенил ( 4-оксивинил)-метанола и 8,5 г (0,068 моль) диметилтиокарбамоилхло- рида получают 16,5 г (выход 89) 0-4- (2-цианобензоил)фенил-диметилтиокар- бамата, плав щегос при 138 С.
Согласно способу по примеру 2 из 16 г (0,052 моль) 0-4-(2-цианобензо- ил)фенил-диметилтиокарбамата получают 10,9 г (выход 68%) 5-4-(2-циано- бензоил)фенил-диметилтиокарбамата, плав щегос при 112°С.
Согласно способу по -примеру 3 из 10,6 г (0,034 моль) 8-4-(2-цианобен- зоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 9 г (выход 80%) (2-цианофенил)- (4-меркаптофенил)метанола, плав щегос при 102°С.
Пример2. Получение (3-циано фенил)(4-меркаптофенил)-метанола.
Согласно способу по «примеру 1 из 27 г (0,0121 моль) (3-цианофенил) (4-оксифенил)-метанона и 17,2 г (0,138 моль) диметилтиокарбамоилхло- рида, получают 35 г (выход 88%) 0-4- (З-цианобензоил)-фенил-диметилтио- карбамата, плав щегос при 160°С.
Согласно способу по примеру 2 из 33 г (0,106 моль) 0-4-(3-цианобензоил )фенил-диметилтиокарбамата получают 25 г (выход 9%)- И-4-(3-циано- бенэоил)-фенил-диметилтиокарбамата, плав щегос при 150°С.
Согласно способу по примеру 3 из 22,6 г (0,073 моль) 5-4-(3-циано
с
0
5
0
5
0
5
0
5
бензоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 16,5 г (выход 94,9%) (3-цианофенил ) (4-меркаитофенил)-метанола, плав щегос при 126°С.
В табл. 1 и 2 указаны физические
характеристики предлагаемых соединений .
Антитромботическа активность продуктов по предлагаемому способу показана на венозном тромбозе.
Реализуют венозный стаз (застой) при гиперкоагул ции, согласно способу , описанному WESSBR и др. (J.Applied Physiol. 1959, с. 943-946). Используемым гиперкоагулирующим агентом вл етс (J.Havpraan и др. Thrombosis and Haemostasis 43/2, 198U, с. 118) раствор активированного фактора X, поставл емый фирмой Flow Laboratories , 71 Кпа на 12,5 мл (физиологической сыворотки).
Изучение реализовано на самцах крыс Wistar, не натощак, весом 250- 280 г (партии по 10 животных). Испытуемые продукты ввод т перорально в виде суспензии в ПЭГ 400. Тромбоз индуктируетс и спуст 4 ч после этой обработки образовавшийс тромб извлекают и взвешивают. Полученные при дозе 12,5 мг/кг перорально (за исключением противоположного указани ), а также результаты, полученные с извет- стными продуктами уровн техники, приведены в табл. 3.
Предлагаемые соединени относ тс к категории слаботоксичных, в частности соединени примеров 3 и 12 имеют DL50 у мышей и крыс (пероральное введение), превышающую 5 г/кг.
Продукты согласно изобретению обладают антитромботической венозной активностью в 2-16 раз выше активности известных продуктов.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных }- I)- фенилтиоксилозидов общей формулы I„где R - водород, хлор, нитро- или цианогруипа;А - сера или кислород;В СНг-, СНОП или СО-группа;Y - водород или ацетильна группа .или их эпимеров, когда В - СНОН-груп па, отличаю ц ийс тем, что соединение обцей формулы IIftНА-ЈVBгде А, В и К имеют указанные значени ,ввод т во взаимодействие с хлораце- тилтиоксшюзидом или ацетилтиоксило- зидом общих формул III или IV соответственно .YO TV-Г50где Y - ацетильна группа;Hal - хлор, бром,в инертном растворителе при мол рном соотношении соединени II: соедине- нение III или ,1-1,2 в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса при необходимости провод т дезацетилирование при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной массы с обратным холо- дильником в низыем спирте , таком , как метанол, в присутствии алко- гол та металла, такого, как метилат натри .Таблица 1Примечание, а- остаточный растворитель 2,3% Н20; b - остаточныйрастворитель 2,5% НгО; с - лиофилизированный продукт; d - смесь эпимеров.2Смесь диастереоизомеров.Примечание. А- сравнительный продукт, описанный в примере 1 А-0133103, В - сравнительный продукт, описанный в примере 97 ЕР. В-0051023.Редактор В.БугренковаСоставитель И.ФедосееваТехред Л.Сердюкова Корректор В.КабанийЗаказ 1231Тираж 295ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5-:.Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101ТаблицаЗПодписное
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8706237A FR2614893B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1567124A3 true SU1567124A3 (ru) | 1990-05-23 |
Family
ID=9350723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884355706A SU1567124A3 (ru) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Способ получени производных @ -D-фенилтиоксилозидов |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877808A (ru) |
| EP (1) | EP0290321B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07103144B2 (ru) |
| KR (1) | KR960015109B1 (ru) |
| CN (1) | CN1020614C (ru) |
| AT (1) | ATE68000T1 (ru) |
| AU (1) | AU602210B2 (ru) |
| CA (1) | CA1323373C (ru) |
| CZ (1) | CZ278365B6 (ru) |
| DD (1) | DD269852A5 (ru) |
| DE (1) | DE3865230D1 (ru) |
| DK (1) | DK169873B1 (ru) |
| ES (1) | ES2026669T3 (ru) |
| FI (1) | FI87655C (ru) |
| FR (1) | FR2614893B1 (ru) |
| GR (1) | GR3003415T3 (ru) |
| HU (1) | HU203362B (ru) |
| IE (1) | IE61386B1 (ru) |
| IL (1) | IL86133A (ru) |
| MA (1) | MA21260A1 (ru) |
| NO (1) | NO167035C (ru) |
| NZ (1) | NZ224447A (ru) |
| OA (1) | OA08840A (ru) |
| PT (1) | PT87382B (ru) |
| SK (1) | SK278297B6 (ru) |
| SU (1) | SU1567124A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN88041A1 (ru) |
| YU (1) | YU46711B (ru) |
| ZA (1) | ZA883031B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2746132C1 (ru) * | 2002-05-20 | 2021-04-07 | Астразенека Аб | С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения |
| RU2800510C1 (ru) * | 2002-05-20 | 2023-07-21 | Астразенека Аб | С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| US5246961A (en) * | 1988-10-18 | 1993-09-21 | Fournier Industrie Et Sante | β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents |
| FR2648819B1 (fr) * | 1989-06-21 | 1994-11-25 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| FR2659659B1 (fr) * | 1990-03-16 | 1995-03-10 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| DE69014064T2 (de) * | 1989-09-22 | 1995-05-18 | Fournier Ind & Sante | Benzopyranon-beta-D-thioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. |
| FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2660313B1 (fr) * | 1990-04-02 | 1992-07-03 | Fournier Ind & Sante | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2688221B1 (fr) * | 1992-03-09 | 1994-05-20 | Fournier Industrie Sante | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| WO1994020116A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | University Of Alabama Research Foundation | Artificial primers for glycogen synthesis |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9603341A3 (en) * | 1996-12-04 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Glucosides as blood-clotting-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE226956T1 (de) * | 1998-06-24 | 2002-11-15 | Fournier Ind & Sante | Alpha-d-xylose verbindungen, herstellung und verwendung als arzneimitteln |
| US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
| DE10300049A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren |
| ATE377017T1 (de) * | 2002-01-31 | 2007-11-15 | Morphochem Ag Komb Chemie | Verbindungen, die faktor xa-aktiv t inhibieren |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| FR2906248B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3243425A (en) * | 1962-10-29 | 1966-03-29 | Purdue Research Foundation | Novel sulfur-containing compounds |
| US3949002A (en) * | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
| GB1585962A (en) * | 1976-10-14 | 1981-03-11 | Lilly Industries Ltd | Benzophenone derivatives |
| FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4515782A (en) * | 1983-08-29 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-1-thio(poly-O-sulfo)-α(or β)-D-glucopyranosides |
| DE3725640A1 (de) * | 1987-08-03 | 1989-02-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von thiophenolen und neue thiophenole |
-
1987
- 1987-05-04 FR FR8706237A patent/FR2614893B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-04-20 IL IL86133A patent/IL86133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 US US07/185,422 patent/US4877808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-26 CA CA000565129A patent/CA1323373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 EP EP88401030A patent/EP0290321B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AT AT88401030T patent/ATE68000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-27 AU AU15219/88A patent/AU602210B2/en not_active Ceased
- 1988-04-27 DE DE8888401030T patent/DE3865230D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 JP JP63107482A patent/JPH07103144B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 ES ES198888401030T patent/ES2026669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-28 ZA ZA883031A patent/ZA883031B/xx unknown
- 1988-05-02 MA MA21501A patent/MA21260A1/fr unknown
- 1988-05-02 NO NO881921A patent/NO167035C/no unknown
- 1988-05-02 NZ NZ224447A patent/NZ224447A/xx unknown
- 1988-05-02 PT PT87382A patent/PT87382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 TN TNTNSN88041A patent/TNSN88041A1/fr unknown
- 1988-05-02 FI FI882043A patent/FI87655C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 DK DK239788A patent/DK169873B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 HU HU882258A patent/HU203362B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 CN CN88102569A patent/CN1020614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-03 SU SU884355706A patent/SU1567124A3/ru active
- 1988-05-03 SK SK2979-88A patent/SK278297B6/sk unknown
- 1988-05-03 IE IE132488A patent/IE61386B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 DD DD88315327A patent/DD269852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 OA OA59342A patent/OA08840A/xx unknown
- 1988-05-03 CZ CS882979A patent/CZ278365B6/cs unknown
- 1988-05-04 YU YU86988A patent/YU46711B/sh unknown
- 1988-05-04 KR KR1019880005172A patent/KR960015109B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-27 US US07/371,775 patent/US4996347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 GR GR91402113T patent/GR3003415T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The Carbohydrates Chemistry and Biochemistry, New-York, Academic Press, 1972, v. 1A, p. Л95-301. EP № 0051023, кл. С 07 H 15/20, 1982. EP № 0133103, кл. С 07 H 15/20, 1983. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2746132C1 (ru) * | 2002-05-20 | 2021-04-07 | Астразенека Аб | С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения |
| RU2800510C1 (ru) * | 2002-05-20 | 2023-07-21 | Астразенека Аб | С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1567124A3 (ru) | Способ получени производных @ -D-фенилтиоксилозидов | |
| KR930005990B1 (ko) | β-D-페닐티오크실로시드 화합물과 그의 제조방법 | |
| JPS5976099A (ja) | アミノナフタセン誘導体とその製造方法 | |
| JPH03120292A (ja) | ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| KR0148358B1 (ko) | 신규한 요오드화 비이온성 트리요오드 벤젠 화합물과 이를 함유하는 조영제 | |
| EP0251039A1 (en) | Esters of salsalate with guaiacol, for treating phlogistic bronchopneumopathies | |
| KR20010053038A (ko) | 알파-디-키실로스로부터 유도된 신규 화합물과 그제조방법 및 치료적 용도 | |
| EP0367671B1 (en) | Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| WO1993005004A1 (en) | Novel compound and separating agent | |
| US4849512A (en) | 3-acylamino-3-deoxyallose derivatives | |
| CN110156848A (zh) | 一种高抗凝活性化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2886586B2 (ja) | 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| SU984406A3 (ru) | Способ получени производных бис-нитрозоуреидополиола | |
| CH658059A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 10-brom-vincaminen. | |
| KR820001367B1 (ko) | 올레안도마이신, 에리스로마이신 및 에리스로 마이신 카보네이트의 4"-데옥시-4"-아실아미도 유도체의 제조방법 | |
| JPH02178297A (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| IL46154A (en) | 1,2-dinicotinoyl derivatives of glucosamine and their preparation | |
| JPS6139316B2 (ru) | ||
| JPS6127996A (ja) | １，２，３，４−テトラ−ｏ−アセチル−ｄ−グルコピラヌロン酸のアノマ−の分離法 | |
| JPH0510359B2 (ru) | ||
| PT91632B (pt) | Processo para a preparacao de epipodofilotoxina-glucosidos comportando como substituinte um atomo de fluor e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH0429677B2 (ru) | ||
| EP0051303A1 (en) | Nitrosourea derivatives of sucrose, a method for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6139317B2 (ru) |