CZ278365B6 - Beta-d-phenylthioxyloside derivative, process of its preparation and a therapeutic composition in which said derivative is comprised - Google Patents
Beta-d-phenylthioxyloside derivative, process of its preparation and a therapeutic composition in which said derivative is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278365B6 CZ278365B6 CS882979A CS297988A CZ278365B6 CZ 278365 B6 CZ278365 B6 CZ 278365B6 CS 882979 A CS882979 A CS 882979A CS 297988 A CS297988 A CS 297988A CZ 278365 B6 CZ278365 B6 CZ 278365B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- beta
- group
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 4
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=S DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- IMAFEPKOGMHYNH-LULLPPNCSA-N 4-[4-[(2s,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]sulfanylbenzoyl]benzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CS[C@H]1SC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=C1 IMAFEPKOGMHYNH-LULLPPNCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- -1 4 - ((4-nitrophenyl) hydroxymethyl) phenyl Chemical group 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJRJDSYAZRECI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(S)C=C1 IOJRJDSYAZRECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(S)=CC=2)=C1 DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYDQRVULMQZIU-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZEYDQRVULMQZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUHXMYGWISWHT-UHFFFAOYSA-N o-[4-(2-cyanobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N DPUHXMYGWISWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIZMXWRPGGPCH-UHFFFAOYSA-N o-[4-(3-cyanobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 TXIZMXWRPGGPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBSZFMNVHJSFL-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=S)OC1=CC=CC=C1 UIBSZFMNVHJSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká nových beta-D-fenylthioxylosidových derivátů, způsobu jejich přípravy a terapeutických kompozic, které uvedené deriváty obsahují jako účinnou látku. Tyto deriváty jsou použitelné v terapii jako antitrombolická činidla, zejména jako žilní antitrombolická činidla.
Dosavadní stav techniky
V patentovém spisu EP-B-0051023 již byly navrženy benzoyla alfa-hydroxybenzylfenylosidy jako antiulcerosní, antitrombolické a cerebrálně oxidační účinné látky a jako činidla inhibující agregaci krevních destiček.
Z patentového spisu EP-A-0133103 jsou rovněž známé benzylfenylosidy, které mají modifikační účinek na hladinu cholesterolu a lipidů v krvi, přičemž některé z těchto sloučenin, zejména produkt z příkladu 1, mají údajně rovněž antitrombolickou účinnost.
Nyní byly nalezeny nové beta-D-fenylthioxylosidové deriváty, které jsou strukturně odlišné od již známých sloučenin popsaných ve výše zmíněných patentových spisech a které jsou použitelné při léčení a prevenci chorob spojených s poruchami krevního oběhu, přičemž tyto nově nalezené látky mohou být zejména použity jako žilní antitromboticky účinné látky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je beta-D-fenylthioxylosidový derivát obecného vzorce I
OY ve kterém
R znamená atom vodíku, atom halogenu, nitro-skupinu nebo kyano-skupinu,
A znamená atom síry nebo atom kyslíku,
B znamená skupinu CH2, CHOH nebo CO a
Y znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, a jeho epimery v případě, že B znamená skupinu CHOH.
Výhodným derivátem je beta-D-fenylthioxylosidový derivát obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu CH3CO.
Dalším výhodným derivátem obecného vzorce I je (4-((4-nitrofenyl)hydroxymethyl)fenyl)-1,5-dithio-beta-D-xylopyranosid.
-1CZ 278365 B6
Dalším výhodným derivátem obecného vzorce I je (4-(4-kyanobenzoyl)fenyl)-1,5-dithio-beta-D-xylopyranosid.
Ještě dalším výhodným derivátem obecného vzorce I je (4-((4-kyanofenyl)hydroxymethyl)fenyl)-1,5-dithio-beta-D-xylopyranosid.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy beta-D-fenylthioxylosidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R, A, B a Y mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
ve které A, Ba R mají výše uvedený význam, uvede v reakci s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující halogenacylthioxylosidy a acylthioxylosidy obecného vzorce Vlila a VlIIb
ve kterých Hal znamená atom halogenu, .například atom chloru nebo atom bromu, výhodně atom bromu, a Y znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, výhodně skupinu CHgCO, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti akceptoru kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, přičemž se na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II použije 1,1 až 1,2 molu thioxylosového derivátu obecného vzorce Vlila nebo VlIIb, načež se získaná sloučenina případně deacyluje při teplotě 15 °C až teplotě zpětného toku reakční směsi, v nižším alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně v methanolu, v přítomnosti alkoholátu kovu, výhodně v přítomnosti methylátu hořečnatého nebo methylátu sodného.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém A znamená atom síry a B znamená skupinu CHOH nebo CO.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu N02, A znamená atom síry a B znamená skupinu CHOH, přičemž se provede deacylace rezultující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkanoylovou skupinu.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu CN, A znamená atom síry a B znamená skupinu CO, přičemž se provede deacylace rezultující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkanoylovou skupinu.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu jako výchozí produkt
-2CZ 278365 B6 použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu CN, A znamená atom síry a B znamená skupinu CHOH, přičemž se provede deacylace řezultující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkanoylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je dále terapeutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden osidový derivát, zvolený z množiny zahrnující beta-D-fenylthioxylosidy obecného vzorce I a jejich epimery, v kombinaci s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou.
Předmětem vynálezu je rovněž použití osidového derivátu zvoleného z množiny zahrnující beta-D-fenylthioxylosidy obecného vzorce I a jejich epimery, při výrobě antitrombotického léčiva použitelného pro léčení poruch žilního krevního oběhu.
Předmětem vynálezu je také meziprodukt pro přípravu beta-D-fenylthioxylosidového derivátu obecného vzorce I, který má obecný vzorec
ve kterém B a R mají výše uvedený význam s výhradou spočívající v tom, že R neznamená atom vodíku a atom chloru v poloze 4 v případě, kdy B znamená CO nebo CH2.
Předmětem vynálezu je konečně způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce II, ve kterém A znamená atom síry a B a R mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se dimethylaminothiokarbamoylchlorid obecného vzorce III
N-C-Cl
II s
(III) kondenzuje v silně bázickém prostředí s fenolem obecného vzorce IV
ve kterém R a B mají výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
-3CZ 278365 B6 ve kterém B a R mají výše uvedený význam, sloučenině obecného vzorce V provede přesmyk sloučeniny obecného vzorce VI načež se v získané zahřátím za vzniku
(VI) ve kterém B a R mají výše uvedený význam, načež se na získanou sloučeninu působí alkoholátem kovu, výhodně methanolátem horečnatým nebo methanolátem sodným, v nižším alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně, v methanolu, na vzniku thiofenolu obecného vzorce VII
(VII) ve kterém B a R mají výše uvedený význam.
Při způsobu podle vynálezu je důležité, aby sloučenina Vlila měla konfiguraci alfa. Naopak sloučenina VlIIb může mít konfiguraci a nebo β anebo může být tvořena směsí obou těchto konfigurací.
Acylované nebo neacylované sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B znamená buď skupinu CHOH nebo skupinu CH2, mohou být rovněž získány o sobě známou redukcí sloučenin obecného vzorce I (acylovaných nebo neacylovaných), ve kterém B znamená skupinu CO nebo skupinu CHOH.
Acylované nebo neacylované sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B znamená skupinu CO, mohou být rovněž získány o sobě známou oxidací sloučeniny obecného vzorce I (acylovaných nebo neacylovaných), ve kterém B znamená skupinu CH2 nebo skupinu CHOH.
Ze známých glykosidačních metod se doporučuje:
- Koenigs-Knorrova metoda (popsaná v The Carbohydrates, Chemistry ans Biochemistry, 2. vydání, New York a Londýn: Academie Press (1972), svazek IA, str. 295 až 301), spočívající v kondenzaci fenolu nebo thiofenolu obecného vzorce II s halogenacylthioxylosidem obecného vzorce Vlila v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující polární a nepolární rozpouštědla, jakými jsou například dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nxtromethan, benzen, toluen a xyleny a jejich směsi, v přítomnosti protonového akceptoru, jakým je například kyanid rtuťnatý nebo trifluormethylsulfonát stříbrný, a
- Helferichova metoda (popsaná ve stejné publikaci jako metoda Koenigs-Knorrova, avšak na stránkách 292 až 294) spočívající v kondenzaci acylthioxylosidu obecného vzorce
-4CZ 278365 B6
VHIb s fenolem nebo thiofenolem obecného vzorce II v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující aromatická rozpouštědla, chlorovaná rozpouštědla, ethery a jejich směsi, v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Podle výhodné formy, provedení způsobu podle vynálezu znamená A atom síry ve sloučenině obecného vzorce II v prvním stupni tohoto způsobu, přičemž se nechá kondenzovat 1 mol thiolu obecného vzorce II s asi 1,1 až 1,2 molu halogenacylthioxylosidu obecného vzorce Vlila v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující polární a nepolární rozpouštědla a v přítomnosti kyanidu rtuťnatého.
S výhodou se použije 2,3,4,-tri-0-acetyl-l-brom-a-D-5-thioxylopyranosid ve směsi benzenu a nitromethanu v objemovém poměru 1 : 1 v přítomnosti 1,1 až 1,3 molu kyanidu rtuťnatého při teplotě od teploty 0 eC do refluxní teploty reakčního prostředí, s výhodou při teplotě asi 40 až 50 °C, po dobu 1 až 4 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.
Podle jiné výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu znamená A atom kyslíku a B znamená methylenovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce II při prvním stupni uvedeného způsobu, přičemž se nechá kondenzovat 1 mol fenolu obecného vzorce II s asi 1,1 až 1,2 molu halogenacylthioxylosidu obecného vzorce Vlila v inertním rozpouštědle, zvoleném ze skupiny zahrnující aromatická rozpouštědla, chlorovaná rozpouštědla, ethery a jejich směsi, v přítomnosti trifluormethylsulfonátu stříbrného.
S výhodou se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-l-brom-a-D-5-thioxylopyranosid ve směsi bezvodého toluenu a nitromethanu.v objemovém poměru 1 : 1 v přítomnosti 1,1 až 1,3 molu trifluormethylsulfonátu stříbrného, přičemž se reakce provádí za tmy při teplotě 0 až 15 °C, s výhodou při teplotě 3 °C, po dobu 5 až 24 hodin, výhodně po dobu 12 hodin.
Podle další výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu A rovněž znamená atom síry ve sloučenině obecného vzorce II při prvním stupni uvedeného způsobu, přičemž se nechá kondenzovat 1 mol thiolu obecného vzorce II s asi 1,1 až 1,3 molu acylthioxylosidu obecného vzorce VlIIb v inertním rozpouštědle, zvoleném ze skupiny zahrnující ethery, aromatická rozpouštědla, chlorovaná rozpouštědla a jejich směsi, v přítomnosti chloridu ciničitého.
použije 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-a nebo B-D-5v methylenchloridu v přítomnosti ciničitého při teplotě od
S výhodou se -thioxylopyranosid 1,2 molu chloridu refluxní teploty reakčního prostředí, s výhodou 20 °C, po dobu 1 až 5 hodin, výhodně po dobu asi
1,1 až teploty 0 °C do při teplotě asi 3 hodin.
ke směsi isomerů
Glykosidační reakce vede ve všech případech rozličná množství těchto isomerů.
a a B obsahující
Isomer B se izoluje o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací nebo chromatograficky, zejména rychlou chromatografií, spočívající v chromatografii na sloupci silikagelu prováděné pod tlakem; tato chromátografie je popsána W.C. Stillem a j. V J. Org. Chem. (1978), 42 (č. 14) 2923.
-5CZ 278365 B6
Při. redukčních reakcích, které umožňují získat sloučeniny obecného vzorce I v acylované nebo neacylované formě, ve kterých B znamená skupinu CHOH, z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterých B znamená skupinu CO, se používá klasických činidel, jakými jsou hydridy kovů, například LiAlH4, KBH4 nebo NaBH4, v inertních rozpouštědlech, jakými jsou například ether, tetrahydrofuran nebo nižší alkoholy, zejména methanol nebo ethanol, při teplotě od teploty 0 °C do teploty okolí /15 až 25 °C/,. po dobu 1 až 12 hodin, přičemž výhodným hydridem kovu je NaBH4 a reakce se s‘ výhodou provádí v methanolu při teplotě 20 °C.
Při redukčních reakcích, které umožňují získat acylované nebo neacylované sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B znamená skupinu CH2, z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterých B znamená skupinu CO nebo skupinu CHOH, se používá redukčních činidel, jakými jsou hydridy kovů, například NaBH4 nebo KBH4, přičemž výhodným hydridem kovu je zde NaBH4, v kyselině trifluoroctové. Nej lepší forma provedení této redukce spočívá v tom, že se do reakce zavede redukční činidlo ve směsi obsahující sloučeninu určenou k redukci a kyselinu trifluoroctovou při teplotě od teploty tuhnutí reakčního prostředí do teploty 0 °C, s výhodou při teplotě 0 °C, přičemž se použije přebytku redukčního činidla vzhledem ke sloučenině určené k redukci; po ukončení přídavku redukčního činidla se reakční směs udržuje za míchání na teplotě 0 až 20 °C po dobu 0,5 až 12 hodin. Při praktickém provádění této redukce je výhodné za účelem solubilizace sloučeniny určené k redukci přidat ke kyselině trifluoroctové chlorované rozpouštědlo, zejména methylenchlorid.
Při oxidačních reakcích, které umožňují získat z acylovaných nebo neacylovaných sloučenin obecného vzorce I, ve kterých B znamená skupinu CO, z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterých B znamená skupinu CH2, se používají klasická oxidační činidla, jako CuSO4/K2S2O8 nebo Cr2O3, v přítomnosti organické báze, jakou je například pyridin, v polárním nebo nepolárním rozpouštědle, jakými jsou například aromatická rozpouštědla, chlorovaná rozpouštědla nebo jejich směsi, přičemž se s výhodou použije směsi vody a acetonitrilu v objemovém poměru 1 : 1 v případě použití CuSO4/K2S2O8 nebo se použije methylenchloridu v případě použití Cr2O3.
Získané deriváty se případně podrobí deacylaci, zejména deacetylaci, která se provádí při teplotě od teploty okolí do refluxní teploty reakčního prostředí v nižším alkoholu s celkovým počtem uhlíkových atomů v molekule 1 až 4 a v ..přítomnosti alkoholátu . kovu. S výhodou se jako nižší alkohol použije methanol a jako alkoholát kovu se použije methanolát sodný nebo methanolát hořečnatý.
Deacylační a redukční reakce (zejména redukce sloučenin obecného vzorce I, ve kterých B znamená CO, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B znamená CHOH) mohou být případně provedeny po sobě, přičemž není třeba izolovat vytvořený
-6CZ 278365 B6 meziprodukt.
Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterých A znamená atom síry, jsou novými sloučeninami s výjimkou sloučenin, ve kterých B znamená CO, když R znamená atom vodíku nebo atom chloru v poloze 4, nebo ve kterých B znamená skupinu CH2, když R znamená atom vodíku nebo atom chloru v poloze 4.
K získání těchto thiofenolů se doporučuje:
1/ kondenzovat v silném bázickém prostředí dimethylaminothiokarbamoylchlorid obecného vzorce III:
N-C-Cl s
(III) s fenolem obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém R a B mají výše uvedený význam, k získání sloučeniny obecného vzorce V:
2/ podrobit takto získanou sloučeninu obecného vzorce V přesmyku podle Newmanna (J. Org. Chem. (1966) 31, str. 3980) zahřátím k získání sloučeniny obecného vzorce VI:
O
(VI) ve kterém R a B mají výše uvedený význam,
3/ a zpracovat takto získanou sloučeninu obecného vzorce VI alkoholátem kovu, s výhodou methanolátem sodným nebo methanolátem horečnatým, v nižším alkoholu s celkovým počtem atomů uhlíku v molekule 1 až 4, s výhodou v methanolu, k získání thiofenolu obecného vzorce VII
(VII) ve kterém R a B mají uvedený význam.
Deriváty připravené způsobem podle vynálezu mohou být použity v terapeutických přípravcích, obsahujících vedle pomocných fysiologicky přijatelných látek alespoň jednu sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující deriváty obecného vzorce I a jejich epimery. Je samozřejmé, že uvedený přípravek bude obsahovat uvedený derivát v terapeuticky účinném množství.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné v terapii jakožto antitrombotické účinné látky. Jsou použitelné zejména při prevenci a léčení chorob spojených s poruchami krevního oběhu v žilách.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn na konkrétních příkladech provedení způsobu podle vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezují. V této části rovněž budou uvedeny výsledky farmaceutických testů provedených se sloučeninami připravenými η Λ způsobem podle vynálezu. Uhly optické otáčivosti [a] D jsou vyjádřeny ve stupních a jsou měřeny při teplotě 20 °C.
Příprava I
Získání 0-4-(4-nitrobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu
K suspenzi 5,4 g /0,0224 molu/ /4-hydroxyfenyl/-/4-nitrofenyl/methanonu v 60 ml vody se přidá 1,4 g /0,025 molu/ pecičkovitého hydroxidu draselného. Reakční směs se potom zahřívá za intenzivního míchání na teplotu 50 ’C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom přivede na teplotu 0 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá po kapkách roztok 3,5 g (0,029 molu) dimethylthiokarbamoylchloridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a potom ještě jednu hodinu při teplotě 20 ’C.
Reakční směs se potom hydrolyzuje v 25 ml 1N hydroxidu sodného při teplotě 0 °C.
-8CZ 278365 B6
Získaná sraženina se odfiltruje a prómývá vodou až do neutrální reakce pH. Po vysušení se pevný zbytek rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se 5,9 g (výtěžek: 84 %) požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 168 °C.
Příprava II
Získání S-4-(4-nitrobenzoyl)fenvl-dimethylthiokarbamátu g produktu získaného při přípravě I se zahřívá pod atmosférou dusíku a za míchání na teplotu'200 až 210 °c po dobu tří hodin. Spotřebování výchozího produktu se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se jako chromatografické soustavy použije směsi toluenu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 4:9.
Získá se 5 g (výtěžek kvantitativní) požadovaného produktu. Teplota tání produktu: 198 až 199 “C.
Příprava III
Získání (4-merkaptofenyl)-(4-nitrofenvl)methanonu
9,5 g- (0,030 molu) produktu získaného při přípravě II se rozpustí pod atmosférou dusíku v 90 ml dioxanu. K takto získanému roztoku se přidá 0,039 molu methylátu sodného (8% roztok v methanolu), načež se spotřebování výchozího roztoku kontroluje chromatograf icky na tenké vrstvě, přičemž se jako chromatografické soustavy použije směsi hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 1 : 1. Po jednohodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs okyselí a hydrolyzuje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 ’C. Požadovaný produkt se extrahuje octanem ethylnatým.
Získaná organická fáze se potom promývá vodou až do neutrální reakce pH, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom se z ní odpaří rozpouštědlo.
Získá se 7,3 g (výtěžek: 93 %) požadovaného produktu. Tento produkt taje při teplotě 116 až 117 ’C.
Příprava IV
Získání (4-(4-nitrobenzovl)fenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-dithio~B-D-xvlopyranos idu
Příklad la
Směs 150 ml bezvodého benzenu, 150 ml nitromethanu a 30 g molekulárního síta 0,4 nm (obchodně dostupný produkt firmy E. Měrek) se míchá při teplotě okolí po dobu 15 minut, načež se k této směsi přidá 14,2 g (0,0553 molu) kyanidu rtuťnatého. Po 10 minutovém míchání rezultující reakční směsi při teplotě
-9CZ 278365 B6 okolí se přidá 19,6 g (0,0552 molu) 2,3,4-tri-O-acetyl-l-brom-5-thio-a-D-xylopyranosidu a 13 g (0,50 molu) (4-merkaptofenyl)-(4-nitrofenyl)methanonu v malých dávkách. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu 40 až 50 °C po dobu 4 hodin, načež se zfiltruje přes celit (tj. křemelina pro filtraci). Zbytek se několikrát promyje octanem ethylnatým. Získaná organická fáze se promyje postupně nasyceným roztokem chloridu sodného, 1N roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a nakonec vodou až do neutrální reakce pH. Takto promytá organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje, načež se z ní odpaří rozpouštědlo.
Takto získaný nažloutlý olej se rozpustí v 50 ml etheru a získaný roztok se udržuje po dobu 12 hodin při teplotě 4 °C. Vykrystalizuje produkt. Po filtraci se získá 17,2 g požadovaného produktu majícího konfiguraci B. Matečné louhy se potom odpaří a produkty, které tyto louhy obsahují se oddělí rychlou chromatografií, přičemž se jako chromatografické soustavy použije směsi toluenu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 8:1.
Nakonec se získá:
18,6 g isomeru B (výtěžek: 70 %);
teplota tání: 166 až 169 [a]20 D = + 92 (C = 0,5; CHC13) a
3,9 g isomeru a (výtěžek: 15 %) ve formě houby;
[a]20 D = 286 (C = 0,5; CHC13).
Příprava V
Získání (4-(4-nitrobenzoyl)fenyl)-1,5-dithio-B-D-xvlopvranosidu
Příklad 1 g (0,0337 molu) produktu získaného při přípravě IV (příklad la) se pod atmosférou dusíku rozpustí ve směsi 100 ml octanu ethylnatého a 300 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 8,5 ml methylátu sodného ve formě 8% roztoku v methanolu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se vytvořená sraženina odfiltruje a dvakrát promyje 50 ml methanolu. Získaný filtrát se neutralizuje použitím iontoměničové pryskyřice Amberlit IR 120 (H+) k dosažení hodnoty pH 4 až 5; po filtraci se odpaří rozpouštědlo a takto získaný zbytek po odpaření rozpouštědla se sloučí s dříve získanou sraženinou.
Získá s& 13,8 g požadovaného produktu (kvalitativní výtěžek) .
Teplota tání produktu: 183 ’C; [d]20 D = + 60 (C = 0,5; DMSO).
-10CZ 278365 B6
Příprava VI
Získání (4- ((4-nitrofenyl)hydroxymethyl)feny!)-1,5-dithio-B-D-xvlopyranosidu
Příklad 3
K suspenzi 11,2 g (0,0275 molu) produktu získaného při přípravě V (příklad 1) se v malých dávkách a pod atmosférou dusíku přidá 1,2 g (0,0315) molu) tetraborohydridu sodného. Po dvou hodinách míchání při teplotě 0 ’C se z reakční směsi stane homogenní roztok. Reakční směs se potom neutralizuje pomocí iontoměničové pryskyřice Amberlit IR 120 (H+) k dosažení hodnoty pH 4 až 5, načež se z ní po filtraci odpaří rozpouštědlo. Takto získaný zbytek po odpaření rozpouštědla se přečistí na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené octanem ethylnatým.
Získá se 11,2 g (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 80 °C; [α]2°ρ = + 8 (C = 0,5; methanol).
Příprava VII
Získání (4- ((4-nitrofenyl)hydroxymethyl)fenyl)-2,3,4-tri-O-acetvl-1,5-dithio-B-D-xvlopyranosidu
Příklad 3a g (0,0131 molu) (4-(4-nitrobenzoyl)fenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-dithio-fi-D-xylopyranosidu získaného při přípravě IV (příklad la) se pod atmosférou dusíku rozpustí v 70 ml methanolu, načež se k reakční směsi přidá za míchání a při teplotě okolí 0,5 g (0,0131 molu) tetraborohydridu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se tato směs okyselí použitím iontoměničové pryskyřice Amberlit IR 120 (H+) k dosažení hodnoty pH až 5. Po filtraci se získaný filtrát odpaří.
Získá se 6,3 g požadovaného produktu (výtěžek: 90 %) ve formě žluté houby.
[a]2°D = + 29; (C = 0,15; methanol).
Příprav VIII
Získání (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-dithio-fi-D-xylopyranos idu
3,3 g (0,00616 molu) (4-((4-nitrofenyl)hydroxymethyl)fenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-B-D-xylopyranosidu (příklad 3a) získaného při přípravě VII se pod atmosférou dusíku suspenduje v 17 ml methylenchloridu. Získaná směs se ochladí na teplotu
-11CZ 278365 B6
O “C, načež se k této směsi přidá najednou 17 ml kyseliny trifluoroctové a potom v malých dávkách 470 mg (0,0123 molu) tetraborohydridu sodného. Reakčni směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 ’C, načež se hydrolyzuje ledem a extrahuje methylenchloridem. Získaná organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a potom vodou k dosažení neutrální reakce pH. Organická fáze se potom vysuší, zfiltruje a odpaří.
Získá se 2,77 g (výtěžek: 87 %) požadovaného produktu ve formě houby.
Příprava IX
Získání (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-1,5-dithio-B-D-xvlopyranosidú
Příklad 4
2,79 g (0,00537 molu) (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-2,3,4-tri-0acetyl-1,5-dithio-B-D-xylopyranosidu získaného při přípravě VIII se za míchání a při teplotě okolí suspenduje ve 40 ml methanolu, načež se k získané suspenzi přidá 0,15 ml methylátu sodného ve formě 8% roztoku v methanolu. Po 12 hodinovém míchání při teplotě okolí se methylát sodný neutralizuje použitím iontoměničové pryskyřice Amberlit IR 120 (H+). Reakčni směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří, načež se takto získaný zbytek po odpaření přečistí rychlou chromatografií, přičemž se jako chromatografické soustavy použije směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5.
Získá se 1,3 g požadovaného produktu (výtěžek: 60 %; teplota tání: 163 C;
[a]20 D = + 10 (C = 0,5; methanol).
Příprava X
Získání (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-B-D-xylopyranosidu
Příklad 2a
Pod atmosférou dusíku a při teplotě 3 “C se postupně smísí
4,5 g (0,01965 molu) 4-(4-nitrobenzyl)fenolu, 3 ml 2,4,6-trimethylpyridinu, 70 ml směsi toluenu a nitromethanu v objemovém poměru. 1:1a 10 g molekulárního síta 0,4 nm. Takto získaná x reakčni směs se potom energicky míchá po dobu 20 minut, načež se k ní přidá 5,8 g (0,0225 molu) trifluormethylsulfonátu stříbrného a 8,7 g (0,0245 molu) l-brom-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosidu, přičemž posledně uvedená látka se přidává v 2,17 g dávkách ve třicetiminutových intervalech. Směs se potom míchá za tmy po dobu 20 hodin při teplotě 3 °C. Rezultující směs se zfiltruje přes cellit a oddělená sraženina se třikrát promyje 200 ml octanu ethylnatého. Získaný filtrát se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou k dosažení neutrální reakce. Po
-12CZ 278365 Ββ vysušení nad síranem horečnatým, filtraci a odpaření se získaný nažloutlý olej přečistí rychlou chromatografií, přičemž se jako chrómatografické soustavy použije směsi hexanu a octanu ethylnatého.
Získá se isomer B v množství 3 g (výtěžek: 30 %); tento produkt má teplotu tání 134 ’C a [a]20D = -25 (C = 0,5; CHC13). Kromě toho se získají 3 g isomeru a, který má [a]20D = + 284 (C = 0,4; CHC13).
Příprava XI
Získání (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-5-thio-B-D-xylopyranosidu
Příklad 2
2,5 g (0,005 molu) produktu (například 2a) získaného při přípravě X se pod atmosférou dusíku suspenduje ve 150 ml methanolu; načež se k získané suspenzi přidá 0,5 ml methylátu sodného ve formě 8% roztoku v methanolu. Reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin, načež se k ní přidá iontoměničová pryskyřice Amberlit IR 120 (H+). Po dosažení neutrální hodnoty pH se methanol odpaří za sníženého tlaku a takto získaný zbytek po odpaření methanolu se lyofilizuje.
Získá se 1,9 g (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 166 °C;
[a]20 D = - 21 (C = 0,5; methanol).
Příprava XII
Získání (4-(4-nitrobenzoyl)fenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio~B-D-xvlopyranosidu
Příklad 10a
Pod atmosférou dusíku se postupně smísí 1,1 g (0,0028 molu) 2a) získaného při přípravě
0,66 g (0,043 molu
X, 50 ml bezvodého oxidu chrómu (Cr2O8) produktu (příklad methylenchloridu, a 12 ml pyridinu. Rezultující směs se potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin, načež se k ní přidá 0,66 g oxidu chrómu a v zahřívání se ještě pokračuje po dobu 24 hodin. Organická fáze se oddělí od nerozpustného zbytku dekantací. Nerozpustný zbytek se vyjme roztokem hydrogenuhličitanu sodného a isopropylalkoholu, načež se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se sloučí a promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou k dosažení neutrální hodnoty pH, IN kyselinou chlorovodíkovou a potom opět vodou k dosažení neutrální hodnoty pH. Potom se tyto sloučené organické fáze vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují
-13CZ 278365 B6 a odpaří. Takto získaný surový zbytek po odpaření se přečistí rychlou chromatografií, přičemž se jako chromátografické soustavy použije směsi chloroformu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 1 : 1.
Získá se 0,720 g výchozího produktu a 0,260 g (výtěžek: 24 %) požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 152 °C;
[a]20 D - 47 (C = 0,3; CHC13).
Příprava XIII
Získání (4-((4-nitrofenyl)hvdroxvmethvl)-l,5-dithio-fi-D-xylopyranosidu
Příklad 3
5,33 g (0,01 molu produktu (příklad la) získaného při přípravě IV se pod atmosférou dusíku rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu, načež se k takto získanému roztoku přidá 0,5 ml 8% roztoku methylátu sodného v methanolu. Rezultující směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, přičemž se spotřeba výchozího produktu kontroluje chromátograficky na tenké vrstvě. Když bylo zjištěno úplné spotřebování výchozího produktu, přidá se 0,4 mg (0,0105 molu) tetraborohydridu sodného (NaBH4) v malých dávkách, přičemž.se kontroluje spotřeba předtím vytvořeného acetolovaného meziproduktu. K rezultující směsi se potom přidá iontoměničová pryskyřice Amberlit IR 120 (H+) za účelem její neutralizace. Po filtraci se filtrát odpaří k suchu. Zbytek po odpaření ve formě houby se vyjme redestilovanou vodou a lyofilizuje.
Získá se požadovaný produkt v množství 4 g (kvantitativní výtěžek).
Teplota tání produktu: 80 °C;
[a]20 D = + 8 (C = 0,5; methanol).
Příprava XIV
Získání (4-((4-nitrofenyl)hydroxvmethyl)fenyl)-5-thio-B-D-xylopyranosidu
Příklad 8
Postupem popsaným v přípravě XIII se z (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-fi-D-xylopyranosidu, získaného při přípravě XII, získá v kvantitativním výtěžku požadovaný produkt.
Teplota tání produktu: 108 až 118 °C;
[a]20 D = - 7 (C = 0,5; methanol).
-14CZ 278365 B6
Příprava XV
Získání (4-merkaptofenyl)-(3-nitrofenyl)methanonu
Postupem popsaným v přípravě I se z 18 g (0,07407 molu) (4-hydroxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methanonu a 12,3 g (0,0992-molu) dimethylthiokarbamoylchloridu získá 20,5 g (výtěžek: 84 %) 0-4-(3nitrobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu.
Postupem popsaným v přípravě II se z 20,5 g (0,062 molu) 0-4-(3-nitrobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu získá 20,5 g (0,062 molu) (výtěžek kvantitativní) S-4-(3-nitrobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu.
Postupem popsaným v přípravě III se z 20,5 g (o;o62 molu) S-4-(3-nitrobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu získá 15,6 g (výtěžek: 96 %) (4-merkaptofenyl)-(3-nitrofenyl)methanonu.
Teplota tání produktu: 114 °C.
Příprava XVI
Získání (4-kvanofenyl)-(4-merkaptofenvl)methanonu
Postupem popsaným při přípravě I se z 5 g (0,0224 molu) (4-hydroxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methanonu a 3,6 g (0,0312 molu) dimethylthiokarbamoylchloridu získá 5,6 g (výtěžek: 76 %) 0-4-(4-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu.
Teplota tání produktu: 162 “C.
Postupem popsaným při přípravě II se z 5,2 g (0,0167 molu) 0-4-(4-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu získá 5,2 g (kvantitativní výtěžek) S-4-(4-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu.
Teplota tání produktu: 174 °C.
Postupem popsaným při přípravě III se z 18,6 g (0,059 molu) S-4-(4-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu získá 12,5 g (výtěžek: 92 %) (4-merkaprofenyl)-(4-kyanofenyl)methanonu. Teplota tání produktu: 156 C.
Příprava XVII
Získání (4-(4-kyanobenzoyl)fenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-dithio-B-D-xylopyranosidu
Příklad 12a • Postupem popsaným při přípravě IV se z 6 g (0,0251 molu) (4-merkaptofenyl)-(4-kyanofenyl)methanonu, získaného při přípravě XVI, 9,8 g (0,0276 molu) 2,3,4-tri-0-acetyl-l-brom-5-thio-a-D-xylopyranosidu a 7,1 g (0,0276 molu) kyanidu mědnatého získá 7,3 g (výtěžek 52 %) isomeru.
Teplota tání produktu: 172 °C;
[a]20D = + 50 (c = chci3).
-15CZ 278365 B6
Příprava XVIII
Získání (4-(4-kyanobenzovl)fenyl) -1,5-dithio-fi-xylopyranosidu
Příklad 12
Postupem popsaným při přípravě V se z 2 g (0,0356 molu) produktu (příklad 12a), získaného při přípravě XVII, a 0,75 ml methylátu sodného ve formě 8% roztoku v methanolu se získá 1,38 g (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 164 °C; [<x]20 d =153; (C = 0,197; CH3OH) .
Příprava XIX
Získání (4-((4-kvanofenyl)hydroxymethyl)fenyl)-1,5-dithio-B-D-xylopyranosidu
Příklad 13
Postupem popsaným při přípravě VI se z 3,7 g (0,0095 molu) produktu (příklad 12), získaného při přípravě XVIII, a 0,370 g (0,0097 molu) tetraborohydridu sodného získá požadovaný produkt v množství 3 g (výtěžek: 81 %).
Teplota tání produkt: 70 až 85 °C;
[a]20 D = + 2,8 (C = 0,598 (CH3OH)).
Příprava XX
Separace epimerů (4-((4-nitrofenyl)hvdroxymethyl)fenyl)-1,5-dithio-B-D-xvlopyranosidu
1) Získání (+)-(4-((4-nitrofenyl)hvdroxymethyl)fenyl)-1,5-dithio-B-D-xvlopyranosidu
Příklad 16
11,2 g směsi epimerů ([a]20 D = +8; C = 0,5 (methanol)), získaných při přípravě VI, se rekrystalizuje z 80 ml octanu ethylnatého nasyceného vodou. Získá se 7,85 g krystalů (c^) ([cl]20d = + 4; C = 0,4 (methanol)) a filtrát (f-j_). Krystaly se rekrystalizují ze 150 ml octanu ethylnatého obsahující objemově 1 % vody. Získá se 3,15 g krystalů (c2) ([a]20D = + 17,6; C =
0,45 (methanol)).
Krystaly C2 se rekrystalizují ze 40 ml octanu ethylnatého nasyceného vodou. Získá se 1,78 g krystalů (c3 ([a]20 D = + 23,2; C = 0,45 (methanol)).
-16CZ 278365 B6
Krystaly c3 se znovu rekrystalizují z 16 ml octanu ethylnatého nasyceného vodou. Získá se 1,43 g krystalů isomeru (+). Teplota tání produktu 141 °C;
[,α]20ρ = + 25; C = 0,4 (methanol).
2) Získání (-)-(4-(4-nitrofenvl)hydroxvmethyl)fenyl)-1,5-dithio-fi-D-xylopyranosidu
Příklad 17
Filtrát f-j_ se odpaří z vakua a zbytek se vyjme octanem ethylnatým obsahujícím méně než 100 ppm vody. Po krystalizace se získá 3,9 g krystalů (c'2) ([a]2% = - 4,6; C = 0,45 (methanol)).
Krystaly C'2 se rekrystalizují ze 130 ml octanu ethylnatého obsahujícího méně než 100 ppm vody. Získá se 1,44 g krystalů (c’3) ([a]20 D = - 10,4; C = 0,35 (methanol)).
Krystaly c'3 se rekrystalizují z 60 ml octanu ethylnatého obsahují méně než 100 ppm vody. Získá se 0,96 g krystalů isomeru (-). Teplota tání produktu: 157 až 163 “C;
[a]20 D · = -15; C = 0,4 (methanol).
Příprava XXI
Získání (2-kvanofenvl)-(4-merkaptofenyl)methanonu
Postupem popsaným při přípravě I se z 13,3 g (0,059 molu) (2-kyanofenyl)-(4-hydroxyfenyl)methanonu a 8,5 g (0,068 molu) dimethylthiokarbamoylchloridu získá 16,5 g (výtěžek: 89 %) 0-4-(2-kyanobenzoyl)fenyl)-dimethylthiokarbamátu.
Teplota tání produktu: 138 °C.
Postupem popsaným při přípravě II se z 16 g (0,052 molu) 0-4-(2-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu získá 10,9 g (výtěžek: 68 %) S-4-(2-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu. Teplota tání produktu: 112 °C.
Postupem popsaným při přípravě III se z 10,6 g (0,034 molu) S-4-(2-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu získá 9 g (výtěžek: 80 %) (2-kyanofenyl)-(4-merkaptofenyl)methanonu.
Teplota tání produktu: 102 C.
Příprava XXII
Získání (3-kyanofenvl)-(4-merkaptofenvl)methanonu
Postupem popsaným při přípravě I se z 27 g (0,121 molu) (3-kyanofenyl)-(4-hydroxyfenyl)methanonu a 17,2 g (0,138 molu) dimethylthiokarbamoylchloridu získá 35 g (výtěžek: 88 % 0-4-(3
-17CZ 278365 B6 kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu. Teplota tání produktu: 160 'C.
Postupem popsaným při přípravě II se z 33 g (0,106 molu) 0-4-(3-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu získá 25 g (výtěžek: 79 %) S-4-(3-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu. Teplota tání produktu: 150 °C.
Postupem popsaným při přípravě III se z 22,6 g (0,073 molu) S-4-(3-kyanobenzoyl)fenyl-dimethylthiokarbamátu získá 16,5 g (výtěžek 94,8 %) (3-kyaňofenyl)-(4-merkaptofenyl)methanonu. Teplota tání produktu: 126 °C.
V následující tabulce I je uveden určitý nelimitující počet sloučenin obecného vzorce I připravených způsobem podle vynálezu.
V dále uvedené tabulce II je zase shrnuto několik acetylovaných derivátů těchto sloučenin.
V tabulkách I a II jsou rovněž uvedeny fysikální charakteristiky těchto sloučenin.
Antitrombolická účinnost sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, byla prokázána inhibicí žilové trombosy za použití následujícího testu:
provede se venosní stasa při hyperkoagulaci technikou popsanou Wesslerem aj. (J. Applied Physiol. 1959, str. 943 až 946). Použitým hyperkoagulačním činidlem je stejně jako při technice, popsané J. Haupmanem aj. (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, str. 118) roztok aktivovaného faktoru X, dodávaný firmou Flow Laboratoires.
Test se provádí na krysích samečcích Wistar s tělesnou hmotností 250 až 280 g (skupiny po 10 zvířatech); test se neprovádí na lačno. Testované produkty jsou podávány perorálně ve formě suspenze v produktu PEG 400. Trombosa se indukuje 4 hodiny po tomto podání a vytvořený trombus se izoluje a zváží. Výsledky získané při dávce 12,5 mg/kg p.o. (kromě případů, kdy je výslovně uvedena jiná dávka) jsou shrnuty v níže uvedené tabulce III.
V této tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky, získané testováním o sobě známých účinných antitrombotických látek.
Z uvedené tabulky je zřejmé, že sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu vykazují 2- až 16-krát vyšší antitrombotickou účinnost než dosud známé produkty.
Tabulka I
| Příklad | A | B | R i | Teplota tání (°C) | [α]2θβ(ο: % hmot./obj.) | |||
| 1 | S | co | 4-NO2 | 183 | + | 60 | (0,5) | a |
| 2 | 0 | ch2 | 4-NO2 | 166 | - | 21 | (0,5) | b |
| 3 | S | CHOH | 4-NO2 | 65 až 80 (3)(4) | + | 8 | (0,5) | b |
| 4 | s | ch2 | 4-NO2 | 163 (3) | + | 10 | (0,5) | b |
| 5 | s | CHOH | H | 160 až 190 (4) | + | 11,5 | (0,1) | b |
| 6 | s | CHOH | 4-C1 | 169 (3)(4) | + | 15 | (0,1) | b |
| 7 | s | CHOH | 3-NO2 | 60 až 88 (3)(4) | + | 20,3 | (0,5) | b |
| 8 | 0 | CHOH | 4-NO 2 | 108 až 118 (1)(3) | ||||
| (4) | - | 7 | (0,7) | b | ||||
| 9 | 0 | CHOH | 4-C1 | 110 až 135 (3)(4) | - | 26 | (0,18) | b |
| 10 | 0 | CO | 4-NO2 | 196 | - | 51 | (0,15) | b |
| 11 | 0 | CO | 4-C1 | 214 | - | 56 | (0,15) | b |
| 12 | s | CO | 4-CN | 164 | + | 53 | (0,197) | b |
| 13 | s | CHOH | 4-CN | 70 až 85 (4) | + | 2,8 | (0,598) | b |
| 14 | 0 | ch2 | 4-Cl | 184 | - | 45 | (0,154) | b |
| 15 | s | CO | 4-C1 | 160 (2) | + | 50 | (0,26) | b |
| 16 | s | CHOH | 4-NO2 | 141 | + | 25 | (0,4) | b |
| 17 | s | CHOH | 4-NO2 | 157 až 163 | - | 15 | (0,4) | b |
| 18 | s | CO | 3-CN | 210 | + | 41,2 | (0,5) | c |
| 19 | s | CO | 2-CN | 195 | + | 59,5 | (0,4) | b |
-19CZ 278365 B6
Poznámky: (1) reziduální rozpouštědlo: 2,3 % H20 (2) reziduální rozpouštědlo: 2,5 % H20 (3) lyofilizovaný produkt (4) směs epimerů (a) rozpouštědlo: dimethylsulfoxid (b) rozpouštědlo: methanol (c) rozpouštědlo: tetrahydrofuran
Tabulka II
| Příklad | A | B | R | Teplota tání (°C) | (al20D | (C: % hmot. | /obj.) |
| la | S | CO | 4-NO 2 | 166 až 169 | + 92 | (0,5) | a |
| 2a | 0 | ch2 | 4-NO2 | 134 | - 25 | (0,52) | a |
| 3a | S | CHOH | 4-NO 2 | 74 až 98 (1) | + 29 | (0,15) | b |
| 5a | S | CO | H | 151 | + 93 | (0,1) | b |
| 7a | S | CO | 3-NO 2 | 142 až 144 | + 62 | (0,5) | a |
| 10a | 0 | CO | 4-NO 2 | 152 | - 47 | (0,3) | a |
| 11a | 0 | CO | 4-C1 | 146 | - 50 | (0,17) | a |
| 12a | S | CO | 4-CN | 172 | + 50 | (0,15) | a |
| 14a | 0 | ch2 | 4-C1 | 112 | - 40 | (0,5) | a |
| 15a | S | CO | 4-C1 | 164 | +105 | (0,1) | a |
| 18a | s | co | 3-CN | 144 | + 50,5 | (0,54) | a |
| 19a | s | co | 2-CN | 100 až 110 | +110,4 | (0,5) | b |
Poznámky: (1) směs diastereoisomerů (a) rozpouštědlo: CHClg (b) rozpouštědlo: CH^OH
-20CZ 278365 B6
Tabulka III
Produkt Inhibice (%)
| Příklad | 1 | 48 |
| Příklad | 2 | 76 |
| Příklad | 3 | 87 |
| Příklad | 3a | 63 |
| Příklad | 4 | 72 |
| Příklad | 5 | 44 |
| Příklad | 6 | 61 |
| Příklad | 7 | 68 |
| Příklad | 8 | 80 |
| Příklad | 9 | 57 |
| Příklad | 10 | 65 |
| Příklad | 11 | 69 |
| Příklad | 12 | 69 |
| Příklad | 13 | 83 |
| Příklad | 14 | 30 |
| Příklad | 15 | 56 |
| Příklad | 16 | 72 (1) |
| Příklad | 17 | 66 (1) |
| Příklad | 18 | 31 |
| Příklad | 19 | 54 |
| A | 14 | |
| B | 5,5 |
Poznámky: (1) výsledek při dávce 7,5 mg/kg p.o.;
A = srovnávací produkt popsaný v příkladu 1 patentového spisu EP-A-0133 103;
,B = srovnávací produkt popsaný v příkladu 97 patentového spisu EP-B-OO51 023.
-21CZ 278365 B6
Claims (15)
1. Beta-D-fenylthioxylosidový derivát obecného vzorce ve R vodíku, atom halogenu, nitro-skupinu kterém znamená kyano-skupinu znamená atom síry nebo znamená skupinu CH2, znamená atom vodíku nebo alkanoylovou uhlíkovými atomy, atom kyslíku, CHOH nebo CO a skupinu se 2 až 5
2.
4.
5.
jeho epimery v případě, že B znamená skupinu CHOH.
Beta-D-fenylthioxylosidový derivát obecného vzorce I, ve rém Y znamená CH
3C0.
kte[
4-/(4-Nitrofenyl)hydroxymethyl/fenyl]-1,
5-dithio-beta-D-xylopyranosid.
[4-/4-Kyanobenzoyl/fenyl]-1,5-dithio-beta-D-xylopyranosid.
[4-//4-kyanofenyl/hydroxymethyl/fenyl]-1,5-dithio-beta-D-xylopyranosid.
Způsob přípravy beta-D-fenylthioxylosidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R, A, B a Y mají výše uvedený význam, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II obecného vzorce VIII kde A, B a R mají výše uvedený význam, uvede v reakci s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující halogenacylthioxylosidy a acylthioxylosidy a a VIII b (Vlila) ve kterých Hal znamená atom halogenu, nebo atom bromu, výhodně atom bromu, a skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, například atom chloru Y znamená alkanoylovou výhodně skupinu CH3CO,
-22CZ 278365 B
6 v inertním rozpouštědle a v přítomnosti akceptoru kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, přičemž na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II se použije 1,1 až 1,2 molu thioxylosového derivátu obecného vzorce Vlila nebo VlIIb, načež se získaná sloučenina případně deacyluje při teplotě 15 ‘C až teplotě zpětného toku reakční směsi, v nižším alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně v metanolu, v přítomnosti alkoholátu kovu, výhodně v přítomnosti metylátu hořečnatého nebo sodného.
7. Způsob přípravy beta-D-fenylthioxylosidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom síry a B a R mají výše uvedený význam, vyznačený tím, že se dimethylaminothiokarbamoylchlorid obecného vzorce III
N-C-Cl ' s (III) kondensuje v silně bázickém prostředí s fenolem obecného vzorce IV vzniku sloučeniny (IV) (V) ve kterém B a R mají výše uvedený význam, načež se v sloučenině vzorce V provede přesmyk zahřátím za vzniku získané slouče- mny obecného vzorce
H3c
H3c ve kterém B a R mají ni) výše uvedený význam, načež se na získanou sloučeninu obecného vzorce VI působí alkoholátem kovu, výhodně metanolátem hořečnatým nebo metanolátem sodným v nižším alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně v metanolu, za vzniku thiofenolu, odpovídajícího obecnému vzorci II, ve kterém A znamená atom síry a B a R mají výše uvedený význam, načež se takto připravený meziprodukt obecného vzorce II podrobí reakci s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující halogenacylthioxylosidy a acylthioxylosidy obecných vzorců Vlila a VlIIb, ve kterých Y a Hal mají výše uvedený význam za podmínek uvedených v nároku 6 a vzniklý produkt se případně dále postupem popsaným v nároku 6 deacyluje.
-23CZ 278365 B6
8.. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu N02 nebo CN.
9. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém A znamená atom síry a B znamená skupinu CHOH nebo CO.
10. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu NO2, A znamená atom síry a B znamená skupinu CHOH a že se provede deacylace rezultující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkanoylovou skupinu.
11. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu CN, A znamená atom síry a B znamená skupinu CO, a že se provede deacylace rezultující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkanoylovou skupinu.
12. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu CN, A znamená atom síry a B znamená skupinu CHOH, a že se provede deacylace rezultující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkanoylovou skupinu.
13. Terapeutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden osidový derivát, zvolený z množiny zahrnující beta-D-fenylthioxylosidy obecného.vzorce I a jejich epimery podle nároku 1, v kombinaci s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou.
14. Použití osidového derivátu, zvoleného z množiny zahrnující beta-D-fenylthioxylosidy obecného vzorce I a jejich epimery podle nároku 1, při výrobě antitrombotického léčiva použitelného pro léčení poruch krevního oběhu v žilách.
15. Meziprodukt pro přípravu beta-D-fenylthioxylosidového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec VII
HS ,R (VII) ve kterém B a R mají výše uvedený význam s výhradou spočívající v tom, že R neznamená atom vodíku a atom chloru v poloze 4 v případě, kdy B znamená CO nebo CH2.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8706237A FR2614893B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297988A3 CZ297988A3 (en) | 1993-07-14 |
| CZ278365B6 true CZ278365B6 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=9350723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS882979A CZ278365B6 (en) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Beta-d-phenylthioxyloside derivative, process of its preparation and a therapeutic composition in which said derivative is comprised |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877808A (cs) |
| EP (1) | EP0290321B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07103144B2 (cs) |
| KR (1) | KR960015109B1 (cs) |
| CN (1) | CN1020614C (cs) |
| AT (1) | ATE68000T1 (cs) |
| AU (1) | AU602210B2 (cs) |
| CA (1) | CA1323373C (cs) |
| CZ (1) | CZ278365B6 (cs) |
| DD (1) | DD269852A5 (cs) |
| DE (1) | DE3865230D1 (cs) |
| DK (1) | DK169873B1 (cs) |
| ES (1) | ES2026669T3 (cs) |
| FI (1) | FI87655C (cs) |
| FR (1) | FR2614893B1 (cs) |
| GR (1) | GR3003415T3 (cs) |
| HU (1) | HU203362B (cs) |
| IE (1) | IE61386B1 (cs) |
| IL (1) | IL86133A (cs) |
| MA (1) | MA21260A1 (cs) |
| NO (1) | NO167035C (cs) |
| NZ (1) | NZ224447A (cs) |
| OA (1) | OA08840A (cs) |
| PT (1) | PT87382B (cs) |
| SK (1) | SK297988A3 (cs) |
| SU (1) | SU1567124A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN88041A1 (cs) |
| YU (1) | YU46711B (cs) |
| ZA (1) | ZA883031B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5246961A (en) * | 1988-10-18 | 1993-09-21 | Fournier Industrie Et Sante | β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents |
| FR2648819B1 (fr) * | 1989-06-21 | 1994-11-25 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| ATE113956T1 (de) * | 1989-09-22 | 1994-11-15 | Fournier Ind & Sante | Benzopyranon-beta-d-thioxyloside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung. |
| FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2659659B1 (fr) * | 1990-03-16 | 1995-03-10 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2660313B1 (fr) * | 1990-04-02 | 1992-07-03 | Fournier Ind & Sante | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2688221B1 (fr) * | 1992-03-09 | 1994-05-20 | Fournier Industrie Sante | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| WO1994020116A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | University Of Alabama Research Foundation | Artificial primers for glycogen synthesis |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9603341A3 (en) * | 1996-12-04 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Glucosides as blood-clotting-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2335799A1 (en) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Fournier Industrie Et Sante | Novel compounds derived from .alpha.-d-xylose, preparation method and therapeutic use |
| US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
| ATE377017T1 (de) * | 2002-01-31 | 2007-11-15 | Morphochem Ag Komb Chemie | Verbindungen, die faktor xa-aktiv t inhibieren |
| DE10300049A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| FR2906248B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3243425A (en) * | 1962-10-29 | 1966-03-29 | Purdue Research Foundation | Novel sulfur-containing compounds |
| US3949002A (en) * | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
| GB1585962A (en) * | 1976-10-14 | 1981-03-11 | Lilly Industries Ltd | Benzophenone derivatives |
| FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4515782A (en) * | 1983-08-29 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-1-thio(poly-O-sulfo)-α(or β)-D-glucopyranosides |
| DE3725640A1 (de) * | 1987-08-03 | 1989-02-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von thiophenolen und neue thiophenole |
-
1987
- 1987-05-04 FR FR8706237A patent/FR2614893B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-04-20 IL IL86133A patent/IL86133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 US US07/185,422 patent/US4877808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-26 CA CA000565129A patent/CA1323373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 EP EP88401030A patent/EP0290321B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AU AU15219/88A patent/AU602210B2/en not_active Ceased
- 1988-04-27 ES ES198888401030T patent/ES2026669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AT AT88401030T patent/ATE68000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-27 JP JP63107482A patent/JPH07103144B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 DE DE8888401030T patent/DE3865230D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-28 ZA ZA883031A patent/ZA883031B/xx unknown
- 1988-05-02 NZ NZ224447A patent/NZ224447A/xx unknown
- 1988-05-02 FI FI882043A patent/FI87655C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 NO NO881921A patent/NO167035C/no unknown
- 1988-05-02 MA MA21501A patent/MA21260A1/fr unknown
- 1988-05-02 PT PT87382A patent/PT87382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 TN TNTNSN88041A patent/TNSN88041A1/fr unknown
- 1988-05-03 OA OA59342A patent/OA08840A/xx unknown
- 1988-05-03 CN CN88102569A patent/CN1020614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-03 DK DK239788A patent/DK169873B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 IE IE132488A patent/IE61386B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 CZ CS882979A patent/CZ278365B6/cs unknown
- 1988-05-03 SK SK2979-88A patent/SK297988A3/sk unknown
- 1988-05-03 SU SU884355706A patent/SU1567124A3/ru active
- 1988-05-03 DD DD88315327A patent/DD269852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 HU HU882258A patent/HU203362B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-04 KR KR1019880005172A patent/KR960015109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-04 YU YU86988A patent/YU46711B/sh unknown
-
1989
- 1989-06-27 US US07/371,775 patent/US4996347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 GR GR91402113T patent/GR3003415T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ278365B6 (en) | Beta-d-phenylthioxyloside derivative, process of its preparation and a therapeutic composition in which said derivative is comprised | |
| JP3773450B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| CA1263381A (fr) | Disaccharides formes de motifs a structure glucosamine et acide uronique, leur preparation et leur applications biologiques | |
| JPH03120292A (ja) | ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| FI87573B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gangliosidlika foereningar | |
| AU746680B2 (en) | Novel compounds derived from alpha-d-xylose, preparation method and therapeutic use | |
| EP0367671A2 (en) | Novel beta-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| FR2883561A1 (fr) | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique | |
| WO2008007027A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose | |
| CZ20022200A3 (cs) | Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| JPH0753747B2 (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| HRP920802A2 (en) | Process for obtaining new beta-d-phenyl-thioxylosides | |
| CZ20022196A3 (cs) | Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| FR2638749A1 (fr) | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| FR2535323A1 (fr) | Nouveaux derives a structure acide uronique, leur preparation et leurs applications biologiques |