CZ20022200A3 - Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití - Google Patents
Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022200A3 CZ20022200A3 CZ20022200A CZ20022200A CZ20022200A3 CZ 20022200 A3 CZ20022200 A3 CZ 20022200A3 CZ 20022200 A CZ20022200 A CZ 20022200A CZ 20022200 A CZ20022200 A CZ 20022200A CZ 20022200 A3 CZ20022200 A3 CZ 20022200A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- tetraacetyl
- bromo
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 beta -D-lyxopyranosyl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- CZYTUQCWOMSDFL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CZYTUQCWOMSDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- JHQAETOGKIPCPC-GNTFLVLBSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4-triacetyl-2,3,4,5,6-pentahydroxy-7-oxooctanoyl bromide Chemical compound CC(=O)C(O)[C@@H](O)[C@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)C(Br)=O JHQAETOGKIPCPC-GNTFLVLBSA-N 0.000 claims description 2
- SBUPZDDPLVTPFI-GARJFASQSA-N (2s,3r,4r)-2,3-diacetyl-2,3,4-trihydroxy-4-(hydroxymethyl)-5-oxohexanoyl bromide Chemical compound CC(=O)[C@@](O)(CO)[C@](O)(C(C)=O)[C@](O)(C(C)=O)C(Br)=O SBUPZDDPLVTPFI-GARJFASQSA-N 0.000 claims description 2
- JHQAETOGKIPCPC-BLEIPYTASA-N (2s,3s,4s,5r)-2,3,4-triacetyl-2,3,4,5,6-pentahydroxy-7-oxooctanoyl bromide Chemical compound CC(=O)C(O)[C@@H](O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@](O)(C(C)=O)C(Br)=O JHQAETOGKIPCPC-BLEIPYTASA-N 0.000 claims description 2
- SLECBLCFEDTQGK-XQQFMLRXSA-N (4r,5s,6r)-4,5-diacetyl-4,5,6-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)octane-2,3,7-trione Chemical compound CC(=O)C(=O)[C@](O)(C(C)=O)[C@](O)(C(C)=O)[C@](O)(CO)C(C)=O SLECBLCFEDTQGK-XQQFMLRXSA-N 0.000 claims description 2
- ICPDSHHBVYPXHQ-PRJRKLSCSA-N (4r,5s,6r,7r)-4,5,6-triacetyl-4,5,6,7,8-pentahydroxydecane-2,3,9-trione Chemical compound CC(=O)C(O)[C@@H](O)[C@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)C(=O)C(C)=O ICPDSHHBVYPXHQ-PRJRKLSCSA-N 0.000 claims description 2
- SLECBLCFEDTQGK-RWMBFGLXSA-N (4s,5r,6r)-4,5-diacetyl-4,5,6-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)octane-2,3,7-trione Chemical compound CC(=O)C(=O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@](O)(CO)C(C)=O SLECBLCFEDTQGK-RWMBFGLXSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZBQKPDHUDKSCRS-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanyl acetate Chemical group CC(=O)O[O] ZBQKPDHUDKSCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICPDSHHBVYPXHQ-IFLUTJEMSA-N (4s,5s,6s,7r)-4,5,6-triacetyl-4,5,6,7,8-pentahydroxydecane-2,3,9-trione Chemical compound CC(=O)C(O)[C@@H](O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@](O)(C(C)=O)C(=O)C(C)=O ICPDSHHBVYPXHQ-IFLUTJEMSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003404 beta-D-xylosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N beta-L-arabinopyranose Chemical group O[C@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical group OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUPZDDPLVTPFI-HBNTYKKESA-N (2r,3r,4r)-2,3-diacetyl-2,3,4-trihydroxy-4-(hydroxymethyl)-5-oxohexanoyl bromide Chemical compound CC(=O)[C@@](O)(CO)[C@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)C(Br)=O SBUPZDDPLVTPFI-HBNTYKKESA-N 0.000 description 1
- SBUPZDDPLVTPFI-AXFHLTTASA-N (2r,3s,4r)-2,3-diacetyl-2,3,4-trihydroxy-4-(hydroxymethyl)-5-oxohexanoyl bromide Chemical compound CC(=O)[C@@](O)(CO)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)C(Br)=O SBUPZDDPLVTPFI-AXFHLTTASA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027321 Beta-1,4-galactosyltransferase 7 Human genes 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010063641 Xylosylprotein 4-beta-galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-JABUTEAWSA-N [(2r,3r,4s,5s)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(Br)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-JABUTEAWSA-N 0.000 description 1
- LPTITAGPBXDDGR-RRMRAIHUSA-N [(2r,3s,4s,5r)-3,4,5,6-tetraacetyloxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O LPTITAGPBXDDGR-RRMRAIHUSA-N 0.000 description 1
- QZQMGQQOGJIDKJ-IKOZNORXSA-N [(2s,3s,4r,5r)-4,5,6-triacetyloxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical compound C[C@@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O QZQMGQQOGJIDKJ-IKOZNORXSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-PFGBXZAXSA-N [(3r,4r,5r)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1COC(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-PFGBXZAXSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-FKJOKYEKSA-N [(3r,4r,5s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1COC(OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-FKJOKYEKSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-VHGBLZLWSA-N [(3r,4s,5s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1COC(OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-VHGBLZLWSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-HGVZOGFYSA-N alpha-L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-HGVZOGFYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinopyranose Chemical group O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-MGCNEYSASA-N beta-D-lyxopyranose Chemical group O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N beta-D-mannose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-YJRYQGEOSA-N beta-L-rhamnopyranose Chemical group C[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-YJRYQGEOSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické použití
Oblast techniky
Vynález se týká 4-kyano-4'-hydroxybenzofenonových derivátů následujícího obecného vzorce I, které patří mezi benzofenonglykopyranosidy a které představují podle vynálezu nové průmyslové produkty. Dále se vynález týká způsobu přípravy těchto látek a jejich použití jako terapeutických činidel, zejména ve formě prostředků, ve kterých jsou přítomny jako účinné složky.
Dosavadní stav techniky
V EP-A-0051023 se popisují sloučeniny, které obsahují hydroxybenzofenonový zbytek substituovaný β-D-xylosylovou skupinou, přičemž tyto sloučeniny projevují cennou farmakologickou účinnost při léčení nebo prevenci venózní trombózy.
V EP-A-0133103 se rovněž popisují deriváty benzylfenyl^-D-xylosidového typu, které vykazují hypocholesterolemické a hypolipidemické vlastnosti.
Z dosavadního stavu techniky je rovněž známo, že deriváty, ve kterých byl β-D-xylosylový zbytek nahražen β-D-thioxylosylovým zbytkem, které jsou popisovány v EP-A-0365397 a EP-A-0290321, představují sloučeniny využitelné vzhledem k jejich antitrombotické účinnosti.
V neposlední řadě je možno uvést, že v publikaci F. Bellamy a kol., J. Med. Chem., 1993, 36 (No. 7), str. 898-903 se popisují sloučeniny odvozené od benzofenonu substituovaného glykosylovými skupinami, přičemž ze skupiny těchto sloučenin pouze deriváty s β-konfigurací projevují antitrombotickou účinnost. Studie těchto látek prokázaly, že tyto sloučeniny, zejména látky obsahující β-D-xylosylovou skupinu, jsou dobrými substráty pro galaktosyltransferázu I, a z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny schopné iniciovat syntézu glykosaminoglykanů (GAG). Tento způsob účinkování, dosažený po perorálním podání tohoto produktu z největší pravděpodobností souvisí s antitrombotickou účinností, přičemž pokud se týče terapeutického využití vykazují tuto účinnost pouze takové deriváty, ve kterých je D-xylóza v β-konfiguraci. Je tedy zřejmé, že zde existuje souvislost mezi účinkem na GAG syntézu a antitrombotickou účinností, což znamená, že sloučeniny jiné, než které jsou odvozeny od β-D-xylózy nemají žádné využití v této terapeutické oblasti.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo nalezeno nové technické řešení pro získání nových, terapeuticky cenných látek pokud se týče ateromatózních plátů, které jsou využitelné nejen při léčení uvedeného ateromatózních plátů ale i pro prevenci tohoto jevu.
Toto technické řešení podle předmětného vynálezu spočívá ve zjištění, že nové sloučeniny podle předmětného vynálezu, to znamená [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-glykopyranosidové sloučeniny, zcela neočekávátělně projevují účinnost při prevenci nebo potlačení arteriálního ateromatózního plátu, což je zcela překvapivé vzhledem ke znalostem vyplývajícím z výše citovaných publikací.
Podle prvního aspektu se podle předmětného vynálezu navrhují nové sloučeniny, které je možno vybrat ze skupiny zahrnující:
(i) glykopyranosidové sloučeniny obecného vzorce I:
CN (I) ve kterém uvedenou glykopyranosylovou skupinou R je β-D-arabinopyranosylová skupina, β-D-lyxopyranosylová skupina, β-D-ribopyranosylová skupina, β-D-galaktopyranosylová skupina, β-D-mannopyranosylová skupina, β-L-arabinopyranosylová skupina, β-L-xylopyranosylová skupina, a-L-arabinopyranosylová skupina, α-L-xylopyranosylová skupina nebo β-L-rhamnopyranosylová skupina, a (ii) estery těchto sloučenin získané esterifikací přinejmenším jedné OH-skupiny na každé z glykopyranosylových skupin alkanovou kyselinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkanovou kyselinou.
Druhým aspektem předmětného vynálezu je postup přípravy těchto sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a jejich esterů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží terapeutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo některého z esterů této sloučeniny v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny obecného vzorce I nebo některého z jejích esterů jako aktivní složky pro přípravu léčiva určeného k použití jako terapeutického činidla pro potírání ateromatózního plátu, zejména pro jeho prevenci nebo k jeho léčení.
Tyto nové sloučeniny podle předmětného vynálezu představují produkty výše uvedeného obecného vzorce I a jejich estery, přičemž tyto sloučeniny jsou pyranosidové deriváty 4-kyano-4'-hydroxybenzofenonu [neboli 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilu]. Výhodnými produkty podle předmětného vynálezu, ve kterých glykosidový zbytek je v pyranosové formě, mají následující obecné vzorce, které jsou uváděny podle struktury glykopyranosylové skupiny R jako:
(a) β-D-arabinosová struktura (β-D-Ara) obecného vzorce IA:
(b) β-D-lyxosová struktura (β-D-Lyx) obecného vzorce Ιβ:
• « · · • β ·
(c) β-D-ribosová struktura vzorce Ic:
(β-D-Rib) obecného
(d) β-D-galaktosová struktura (β-D-Gal) obecného vzorce ID:
(e) β-D-mannosová struktura (β-D-Man) obecného vzorce IE:
(f) β-L-arabinosová struktura (β-L-Ara) obecného
(Ip) • · • · · «
« • · · (g) β-L-xylosová struktura (β-L-Xyl) obecného vzorce IG:
(h) α-L-arabinosová struktura (a-L-Ara) obecného
(i) α-L-xylosová struktura (α-L-Xyl) obecného vzorce 1^:
(j) β-L-rhamnosová struktura (α-L-Rha) obecného vzorce Ij-:
····
V těchto výše uvedených obecných vzorcích znamená R·^ atom vodíku nebo skupinu COR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu.
Postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I nebo některé z jejích esterů podle vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje:
(i) reakci peracetylované pentózy nebo hexózy pyranosylové struktury obecného vzorce II:
ve kterém Z znamená atom vodíku, skupinu CH3 nebo CH2OAc, vybrané ze skupiny zahrnující
1.2.3.4- tetraacetyl-D-arabinózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-D-lyxózu, 1,2,3,4-tetraacetyl-D-ribózu, 1,2,3,4,ó-pentaacetyl-D-galaktózu,
1,2,3,4,6-pentaacetyl-D-manózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-L-arabinózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-L-xylózu a 1,2,3,4-tetraacetyl-L-rhamnózu, se 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilem obecného vzorce III:
HO
(III) • · • · • · 99 9 9 za vzniku, po odpovídajícím přečištění, odpovídající osidové sloučeniny obecného vzorce IV:
ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje:
(ii) v případě potřeby provedení substituční reakce na acetylových skupinách získané výsledné osidové sloučeniny obecného vzorce IV za účelem jejich nahrazení atomy vodíku, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R-^ znamená atom vodíku, je ovšem možno získat i jiné estery (ve kterých R-^ znamená jinou skupinu než Ac) a sice esterifikaci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj^ znamená atom vodíku, s kyselinou obsahující 3 až 4 atomy uhlíku.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III ve stupni (i) provádí v organickém rozpouštědle (zejména je možno použít dichlormethanu), v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například je možno použít chlorid cíničitý) při teplotě v rozmezí od 25 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, přičemž tato reakce probíhá po dobu 10 až 30 hodin.
Ve stupni (ii) se nahražení Ac skupin vodíkovými atomy ve výhodném provedení provádí následujícím způsobem. Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s amoniakem NH^ v roztoku s bezvodým alkoholem (zejména je možno použít • * methanolu) za účelem odstranění Ac skupin a jejich nahrazení vodíkem.
V alternativním provedení je možno reakci
II + III -> IV ve stupni (i) nahradit reakcí
V + III -> IV ve které sloučenina obecného vzorce V představuje odpovídající peracetylovanou halogenpentózu nebo halogenhexózu. Za těchto podmínek je potom stupeň (i) třeba nahradit stupněm (i'), konkrétně:
(i') se do reakce uvádí peracetylovaná halogenpentóza nebo halogenhexóza pyranosylové struktury obecného vzorce V:
(V) ve kterém:
X znamená atom halogenu (to znamená fluoru, chloru bromu nebo jódu, přičemž ve výhodném provedení je tímto halogenovým atomem brom), a
Z znamená atom vodíku, skupinu CH3 nebo CH2OAc, vybraná ze skupiny zahrnující l-brom-2,3,4-triacetyl-D-arabinózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-D-lyxózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-D-ribózu, l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galaktózu, • · • · l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-mannózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-L-arabinózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-L-xylózu a l-brom-2,3,4-triacetyl-L-rhamnózu, se 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilem obecného vzorce III:
za vzniku, po přečištění, odpovídající osidové sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém má Z stejný význam jako bylo definováno výše.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV provádí v bezvodém rozpouštědle, jako je například dichlormethan,
1,2-dichlorethan nebo acetonitril, v přítomnosti adičního činidla, jako je například trifluormethansulfonát stříbra nebo oxid stříbra, při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 do +10 °C, přičemž tato reakce se provádí po dobu 5 až 40 hodin.
Tyto výše uvedené reakce:
II + III -> IV a V + III -> IV je možno použít pro přípravu všech sloučenin obecného vzorce IV podle předmětného vynálezu.
Další výhodné znaky a charakteristická provedení podle předmětného vynálezu budou jasnější z následujících příkladů a farmakologických testů. Předpokládá se jako samozřejmé, že veškeré zde uvedené podrobnosti neznamenají omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle vynálezu a charakteristické produkty budou v dalším blíže vysvětleny s pomocí konkrétních příkladů, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-arabinopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl připraven roztok obsahující 0,8 gramu (2,52.10-3 mol) 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-arabinopyranózy a 0,567 gramu (2,52.10-3 mol)
4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilu v 15 mililitrech bezvodého dichlormethanu. Potom bylo k tomuto roztoku přidáno 6,3 mililitru 1 M roztoku chloridu cíničitého v dichlormethanu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do roztoku chloridu amonného, načež byla tato směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla • * «t « · · · • · ♦ t * * »· · t ·· potom promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, načež byla usušena za použití síranu sodnéhoa nakonec byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán žlutý olej, který byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu (v objemovém poměru 3/7) jako elučního činidla, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě béžového prášku.
Výtěžek : 97 miligramů (8%).
Teplota tání : 75 - 76 °C [a]D 26 = -254° (c = 0,3; DMSO).
Příklad 2 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-β-D-arabinopyranosid.
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 90 miligramů (0,19.10-3 mol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 1 a 20 mililitrů 2 M roztoku amoniaku v methanolu, přičemž takto připravená směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu (v objemovém poměru 4/96) jako elučního činidla, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě krémově zbarvené pevné látky.
Výtěžek : 40 miligramů (72%).
Teplota tání : 157 - 158 °C [a]D 26 = -190° (c = 0,3; DMSO).
Příklad 3 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-β-D-lyxopyranosid.
• · · · • · · · · · • · « · · • · · · • · · · ·
Podle tohoto příkladu byl [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-lyxopyranosid připraven stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-lyxopyranózy. Tato látka byla zpracována amoniakem, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě světle žlutého prásku.
Výtěžek : 7,5%
Teplota tání : 185 - 187 °C [a]D 25 = -73° (c = 0,3; DMSO).
Příklad 4 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranosid.
Požadovaný produkt byl podle tohoto postupu získán ve formě bílé pevné látky, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1 a jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-ribopyranózy.
Výtěžek : 15,5%.
Teplota tání : 135 - 137 °C, [a]D 23 = -66° (c = 0,46; CH/l/.
Příklad 5 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-β-D-ribopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílého prášku, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 4.
Výtěžek : 51%.
Teplota tání : 157 - 158 °C [a]D 27 = -82° (c = 0,17; DMSO).
• · ♦ · · · • · • · · · * » · • · • · · · · • · · · • · · · • · « • · » • · · • · · · · ·
Příklad 6 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl)-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-galaktopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě béžové pevné látky, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1 a jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-D-galaktopyranózy.
Výtěžek : 4%.
Teplota tání : 82 °C [a]D 26 = +11° (C = 0,21; DMSO).
Příklad 7 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl)-β-D-galaktopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě světle žlutého prášku, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 6.
Výtěžek : 40%.
Teplota tání : 242 °C [a]D 27 = -10° (c = 0,22; DMSO).
Příklad 8 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl)-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-mannopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl použit připraven obsahující 2,72 gramu (12.10-3 mol) 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilu v 15 mililitrech hexamethylfosfotriamidu (HMPA), načež byla k tomuto roztoku přidána při teplotě místnosti 400 miligramů (13,3.10-3 mol) 80%-ní disperze hydridu sodného v oleji.
Tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež __ o byl přidán roztok obsahující 2,5 gramu (6,1.10 mol)
2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-mannopyranosylbromidu v 15 mililitrech HMPA. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom byla hydrolyzována na ledu. Získaná směs byla potom extrahována třikrát eterem, přičemž organické fáze byly spojeny a tento podíl byl promyt 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež byl usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován chromátografickou metodou na silikagelu, přičemž bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu (v objemovém poměru 8/1) jako elučního činidla, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky. Výtěžek : 1,09 gramu (30%).
Teplota tání : 80 °C [a]D 23 = -62° (c = 0,6; DMSO).
Příklad 9 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-β-D-mannopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě béžového prášku, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 8.
Výtěžek ; 44%.
Teplota tání : 122 °C [a]D 23 = -46° (c = 0,23; DMSO).
Příklad 10 [ 4- (4-kyanobenzoyl) fenyl ] -2,3,4-tri-0-acetyl^-D-arabinopyranos id.
• ·
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě světle žluté pevné látky, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1 a jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-arabinózy. Výtěžek : 18%.
Teplota tání : 69 - 70 °C [a]D 27 = +179° (c = 0,365; DMSO).
Příklad 11 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-β-L-arabinopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílého prášku (po rekrystalizací z methanolu), přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 10.
Výtěžek : 65%.
Teplota tání : 216 °C [a]D 26 = +174° (c = 0,47; DMSO).
Příklad 12
14-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-0-acetyl^-L-xylopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 659 miligramů (2,954.10-3 mol) 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilu ve 20 mililitrech acetonitrilu, přičemž k takto připravenému roztoku byl přidán 1 gram (2,95.10-3 mol)
2,3,4—tri—O-acetyl-L-xylopyranosylbromidu a potom 683 miligramů (2,95.10-3 mol) oxidu stříbra, což probíhalo při teplotě místnosti a za míchání. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a potom byla zfiltrována. Sraženina byla opláchnuta na filtru • · ethylacetátem. Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt 1 N roztokem hydroxidu sodného, zfiltrován, promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou a nakonec byl usušen síranem horečnatým. Takto získaný roztok byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 85/15. Tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě jemného bílého prášku.
Výtěžek : 980 miligramů (69%).
Teplota tání : 158 °C, [a]D 26 = -10° (c = 0,43; DMSO).
Příklad 13 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-β-L-xylopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílé pevné látky, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 12. Výtěžek : 88%.
Teplota tání : 204 °C [a]D 26 = -3° (c = 0,37; DMSO).
Příklad 14 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-xylopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě béžové pevné látky, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1 a jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-xylózy.
• · · · • · • ·
Výtěžek : 39%.
Teplota tání : 56 °C [a]D 27 = -129° (c = 0,33; DMSO).
Příklad 15 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-L-xylopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílého prášku, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 14. Výtěžek : 74%.
Teplota tání : 189 °C [a]D 27 = -139° (c = 0,49; DMSO).
Příklad 16 [ 4- (4-kyanobenzoyl) fenyl ] -2,3,4-tri-O-acetyl^-L-rhamnopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě béžového prášku, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1 a jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-rhamnopyranózy.
Výtěžek : 4%.
Teplota tání : 85 °C [a]D 29 = +31° (c = 0,17; DMSO).
Příklad 17 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-β-L-rhamnopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílé pevné látky, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo ·· ·· použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 16. Výtěžek : 76%.
Teplota tání :96 °C [a]D 24 = +55° (c = 0,28; DMSO).
Příklad 18
14-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-arabinopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílé pevné látky, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 12 a jako výchozí látky bylo použito 2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-arabinopyranosylbromidu. Výtěžek : 62%.
Teplota tání : 148 °C [a]D 24 = +4,3° (c = 0,48; CHCl3).
Příklad 19 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-L-arabinopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílého prášku, přičemž k přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 18. Výtěžek : 63%.
Teplota tání : 170 °C [a]D 24 = +24° (c = 0,40; DMSO).
Farmakologické testy
Antiateromatózní účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu byla vyhodnocována jako funkce těchto sloučenin snižovat úroveň sérového cholesterolu u myší podrobených tučné dietě. Několik publikací podle dosavadního stavu techniky již demonstrovalo úzký vztah mezi přebytkem lipidů a významným zvýšením rizika ateromu (viz publikace Lancet 1996, 348, str. 1339-1342; Lancet 1990, 335, str.
1233-1235). Tato korelace umožňuje provedení testu, který je rychlejší než přímé experimenty na ateromatózním plátu, což vyžaduje zdlouhavou manipulaci se zvířaty a nákladnou histologickou studii stěn aortálního oblouku.
Použité testy sestávaly z podávání jednotlivé dávky sloučeniny podle vynálezu myším druhu C57BL/6J, přičemž bylo použito následujícího protokolu. První den (DO) myši hladověli od 9 hodin dopoledne do 5 hodin odpoledne, přičemž krevní vzorek byl odebrán ve 2 hodiny odpoledne. V 5 hodin odpoledne bylo podáno stanovené množství potravy (tučná dieta obsahující 1,25% cholesterolu a 0,5% kyseliny cholové). Druhý den (Dl) byl zbytek potravy zvážen v 9 hodin dopoledne a myši potom hladověli od 9 hodin dopoledne do 2 hodin odpoledne. Vzorky krve byly odebrány ve 2 hodiny odpoledne. V případě ošetřované skupiny myší byla sloučenina podle vynálezu podávána v 9 hodin dopoledne druhý den (Dl) trubičkou ve formě suspenze ve 3% vodného roztoku pryskyřice. Kontrolní skupina dostávala pouze vodný roztok pryskyřice.
Testovaná dávka sloučenin podle vynálezu byla 100 miligramů/kilogram. Stanoven byl celkový sérový cholesterol, přičemž výsledky byly vyjádřeny jako procentuální inhibice cholesterolémie v porovnání s kontrolní skupinou. Získané výsledky jsou uvedeny v kolonce účinnost v dále uvedené tabulce č. I. Dále je třeba poznamenat, že analýza obsahu cholesterolu různých skupin sérových lipoproteinů ukázala příznivý účinek sloučenin podle vynálezu na poměr • ·
HDL cholesterol/celkový cholesterol.
Rovněž bylo zaznamenáno, že sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předmětného vynálezu nevyvolávají GAG syntézu.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předmětného vynálezu a jejich ester je možno podávat ve výhodném provedení perorálně ve formě tablet nebo želatinových kapslí, přičemž každá z nich obsahuje 20 až 500 miligramů sloučeniny obecného vzorce I nebo některý z esterů této sloučeniny jako účinnou složku v kombinaci se vhodnými excipienty. Dávky se obvykle pohybuje v rozmezí od asi 1 do asi 4 jednotek za den. Sloučeniny podle předmětného vynálezu se výhodně předepisují na ateromatózní plát a zejména na prevenci nebo léčení rizika ateromu.
• ·
TABULKA I
| Příklad | R | R1 | Účinnost (%) |
| 1 | β-D-Ara | coch3 | -25 |
| 2 | β-D-Ara | H | -29 |
| 3 | β-D-Lyx | H | -28 |
| 4 | β-D-Rib | coch3 | -23 |
| 5 | β-D-Rib | H | -36 |
| 6 | β-D-Gal | coch3 | -33 |
| 7 | β-D-Gal | H | -32 |
| 8 | β-D-Man | coch3 | -17 |
| 9 | β-D-Man | H | -39 |
| 10 | β-D-Ara | coch3 | -22 |
| 11 | β-L-Ara | H | -31 |
| 12 | β-L-Xyl | coch3 | -45 |
| 13 | β-L-Xyl | H | -45 |
| 14 | a-L-Xyl | coch3 | -36 |
| 15 | a-L-Xyl | H | -32 |
| 16 | β-L-Rha | coch3 | -37 |
| 17 | β-L-Rha | H | -50 |
| 18 | a-L-Ara | coch3 | -2* |
| 19 | a-L-Ara | H | -31* |
Sloučeniny testovány v dávce 10 mg/kg
Claims (6)
1. Glykopyranosidová sloučenina, vybraná ze skupiny zahrnující:
(i) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-glykopyranosidová sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém uvedenou glykopyranosylovou skupinou R je β-D-arabinopyranosylová skupina, β-D-lyxopyranosylová skupina, β-D-ribopyranosylová skupina, β-D-galaktopyranosylová skupina, β-D-mannopyranosylová skupina, β-L-arabinopyranosylová skupina, β-L-xylopyranosylová skupina, a-L-arabinopyranosylová skupina, α-L-xylopyranosylová skupina nebo β-L-rhamnopyranosylová skupina, a (ii) estery těchto sloučenin získané esterifikaci přinejmenším jedné OH-skupiny na každé z glykopyranosylových skupin alkanovou kyselinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkanovou kyselinou.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které jsou hydroxylové skupiny na glykopyranosylové skupině acetylovány.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejích esterů • · • · · · • · · podle nároku 1 v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
4. Použití produktu zvoleného ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I a jejich estery podle nároku 1 pro přípravu antiateromatózního léčiva k použití jako terapeutického činidla pro potírání ateromatózního plátu.
5. Způsob přípravy [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-glykopyranosidové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího peracetylovaného derivátu, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje:
(i) reakci peracetylované pentózy nebo hexózy pyranosylové struktury obecného vzorce II:
ve kterém Z znamená atom vodíku, skupinu CH3 nebo CH2OAc, vybrané ze skupiny zahrnující
1.2.3.4- tetraacetyl-D-arabinózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-D-lyxózu, 1,2,3,4-tetraacetyl-D-ribózu, 1,2,3,4,6-pentaacetyl-D-galaktózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-D-galaktózu, 1,2,3,4,6-pentaacetyl-D-manózu, 1,2,3,4-tetraacetyl-L-arabinózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-L-xylózu a 1,2,3,4-tetraacetyl-L-rhamnózu, se 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilem obecného vzorce III:
HO
CN (III)
9 9 •9 99 • 9 · « • · 9 9 za vzniku, po odpovídajícím přečištění, odpovídající osidové sloučeniny obecného vzorce IV:
CN (IV) ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje:
(ii) v případě potřeby provedení substituční reakce na acetylových skupinách získané výsledné osidové sloučeniny obecného vzorce IV za účelem jejich nahrazení atomy vodíku, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí peracetylovaná halogenpentóza nebo halogenhexóza pyranosylové struktury obecného vzorce V:
ve kterém:
X znamená atom halogenu (to znamená fluoru, chloru bromu nebo jódu, přičemž ve výhodném provedení je tímto halogenovým atomem brom), a
Z znamená atom vodíku, skupinu CHg nebo CH2OAc, vybraná ze skupiny zahrnující l-brom-2,3,4-triacetyl-D-arabinózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-D-lyxózu, • · ·4 44 • · » • · · · « l-brom-2,3,4-triacetyl-D-ribózu, l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galaktózu, l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-mannózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-L-arabinózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-L-xylózu a l-brom-2,3,4-triacetyl-L-rhamnózu, se 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilem obecného vzorce III:
(III) za vzniku, po přečištění, odpovídající osidové sloučeniny obecného vzorce IV:
CN (IV) ve kterém má Z stejný význam jako bylo definováno výše.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9916389A FR2802930B1 (fr) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Benzophenone glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022200A3 true CZ20022200A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=9553756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022200A CZ20022200A3 (cs) | 1999-12-23 | 2000-12-06 | Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030100515A1 (cs) |
| EP (1) | EP1240176A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003519157A (cs) |
| KR (1) | KR20020071000A (cs) |
| AU (1) | AU2523501A (cs) |
| BR (1) | BR0016533A (cs) |
| CA (1) | CA2395561A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022200A3 (cs) |
| FR (1) | FR2802930B1 (cs) |
| IL (1) | IL150237A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006339A (cs) |
| NO (1) | NO20023003L (cs) |
| NZ (1) | NZ519719A (cs) |
| PL (1) | PL355885A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002116676A (cs) |
| SK (1) | SK9072002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001047940A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7229495B2 (en) | 2002-12-23 | 2007-06-12 | Siltron Inc. | Silicon wafer and method for producing silicon single crystal |
| KR101126851B1 (ko) * | 2008-08-27 | 2012-03-23 | 삼성메디슨 주식회사 | 적응적 컬러 도플러 수행 방법 및 그를 위한 초음파 진단 시스템 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FI92189C (fi) * | 1986-03-17 | 1994-10-10 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi |
-
1999
- 1999-12-23 FR FR9916389A patent/FR2802930B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-06 SK SK907-2002A patent/SK9072002A3/sk unknown
- 2000-12-06 PL PL00355885A patent/PL355885A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-06 IL IL15023700A patent/IL150237A0/xx unknown
- 2000-12-06 BR BR0016533-6A patent/BR0016533A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-06 MX MXPA02006339A patent/MXPA02006339A/es unknown
- 2000-12-06 KR KR1020027007993A patent/KR20020071000A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-06 NZ NZ519719A patent/NZ519719A/en unknown
- 2000-12-06 WO PCT/FR2000/003419 patent/WO2001047940A1/fr active IP Right Grant
- 2000-12-06 AU AU25235/01A patent/AU2523501A/en not_active Abandoned
- 2000-12-06 US US10/168,251 patent/US20030100515A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-06 EP EP00988884A patent/EP1240176A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-12-06 JP JP2001549410A patent/JP2003519157A/ja active Pending
- 2000-12-06 RU RU2002116676/04A patent/RU2002116676A/ru unknown
- 2000-12-06 CA CA002395561A patent/CA2395561A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-06 CZ CZ20022200A patent/CZ20022200A3/cs unknown
-
2002
- 2002-06-21 NO NO20023003A patent/NO20023003L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20023003D0 (no) | 2002-06-21 |
| EP1240176A1 (fr) | 2002-09-18 |
| KR20020071000A (ko) | 2002-09-11 |
| PL355885A1 (en) | 2004-05-31 |
| US20030100515A1 (en) | 2003-05-29 |
| MXPA02006339A (es) | 2002-12-13 |
| AU2523501A (en) | 2001-07-09 |
| IL150237A0 (en) | 2002-12-01 |
| FR2802930A1 (fr) | 2001-06-29 |
| BR0016533A (pt) | 2002-09-24 |
| FR2802930B1 (fr) | 2003-10-10 |
| WO2001047940A1 (fr) | 2001-07-05 |
| NO20023003L (no) | 2002-06-21 |
| NZ519719A (en) | 2005-04-29 |
| RU2002116676A (ru) | 2004-01-10 |
| SK9072002A3 (en) | 2002-12-03 |
| CA2395561A1 (en) | 2001-07-05 |
| JP2003519157A (ja) | 2003-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3773450B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| JP3798375B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
| JPH0456840B2 (cs) | ||
| WO1984001777A1 (fr) | Procede de synthese organique d'oligosaccharides renfermant des motifs galactosamine-acide uronique, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques | |
| US4877808A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as therapeutics | |
| HK60297A (en) | Androstane 17-carboxylic-acid esters, their preparation and medicaments containing them | |
| RU2099333C1 (ru) | Производное 3-дезоксиманнозамина, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью к развитию сосудов и метастазов | |
| CZ20022200A3 (cs) | Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| KR20010053038A (ko) | 알파-디-키실로스로부터 유도된 신규 화합물과 그제조방법 및 치료적 용도 | |
| CZ20022196A3 (cs) | Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| US20030139349A1 (en) | Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation and therapeutic use | |
| EP0367671A2 (en) | Novel beta-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JP4794285B2 (ja) | ベンジルフェノール誘導体またはその塩 | |
| US4461763A (en) | Oximes of 3'"-dehydrocardenolide tridigitoxosides | |
| JPH0782292A (ja) | 新規なグリチルレチン酸関連化合物又はそれらの塩 | |
| JPS632277B2 (cs) | ||
| JPS6126796B2 (cs) | ||
| JPH0753747B2 (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| FR2826367A1 (fr) | Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycopyranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |