FI92189C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92189C
FI92189C FI871022A FI871022A FI92189C FI 92189 C FI92189 C FI 92189C FI 871022 A FI871022 A FI 871022A FI 871022 A FI871022 A FI 871022A FI 92189 C FI92189 C FI 92189C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
cyano
compound
hydroxyl
viii
Prior art date
Application number
FI871022A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92189B (fi
FI871022A0 (fi
FI871022A7 (fi
Inventor
Tohru Fujimori
Hironori Ikuta
Youji Yamagishi
Kozo Akasaka
Isao Yamatsu
Kazuo Okano
Shinya Abe
Hiroyuki Yoshimura
Koukichi Harada
Kenji Hayashi
Takeshi Suzuki
Mitsuaki Miyamoto
Kouji Nakamoto
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP61065963A external-priority patent/JPH07103082B2/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI871022A0 publication Critical patent/FI871022A0/fi
Publication of FI871022A7 publication Critical patent/FI871022A7/fi
Publication of FI92189B publication Critical patent/FI92189B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92189C publication Critical patent/FI92189C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/62—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and oxygen atoms being part of oxyimino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
    • C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

i 21 89
MENETELMA LAAKEAINEENA KAYTTOKELPOISEN DIFENYYLIMETAANIJOHDAN-NAISEN VALMISTAMISEKSI
Ihmisen vakavimpia sairauksia nykyåån ovat akuutit verisuoni-sairaudet, kuten sydånlihasinfarkti, aivohalvaus, aivotukos, aivoinfarkti, keuhkotukos, syvå laskimotukos ja ååreisvaltimo-tukos.
Nykyaan hiutaloitumisenestoaineet ovat tulleet yleiseen tietou-teen ja niitå on kliinisesti kSytetty naiden sairauksien hoi-tamiseen. Niiden kSytto on kuitenkin ymmårretty vasta viime aikoina. Niinpå on odotettavissa, etta tulevaisuudessa kehite-taan parempia laakkeita.
Keksinnon mukaisella menetelmalla valmistetaan difenyylime-taanijohdannaisia, joilla voidaan hoitaa veren virtaushåirioi-den aiheuttamia sairauksia antamalla edella mainittua yhdistet-ta tax sen farmseuttisesti sopivaa suolaa.
Taman keksinndn mukaisella menetelmalla valmistetaan difenyyli-metaanijohdannainen tai sen farmaseuttisesti sopiva suola, joka on seuraavan yleiskaavan (I) mukainen: R1 R2 (I) li c jossa R1 ja Rz ovat hydroksyyli tai alempi alkoksi, X on syano ja Y on -(CH2)„-COOR3, jossa R3 on vety tai alempi alkyyli/ ja n on 1, 2 tai 3.
Edella olevassa mååritelmåsså alempi alkyyliryhmå mainittuna T” 2 9 2189 ryhmån R3 yhteydessa kåsittåå suoraketjuiset tai haarautuneet alkyyliryhmåt, joissa on yhdestå kuuteen hiiliatomia, esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli, n-butyyli-, isopropyyli-, iso-butyyli-, 1-metyylipropyyli-, tert.butyyli-, n-pentyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryhmåt.
Alkoksiryhma mainittuna ryhmien RI ja R2 yhteydessa kasittåa minkå tahansa alemman alkoksiryhmån, joka saadaan edellå vii-tatuista alempi alkyyliryhmistå. Nåiden ryhmien joukossa me-tyyli- ja etyyliryhmåt ovat toivotuimpia alempi alkyyliryhmiå, kun taas metoksiryhmå on toivotuin alempi alkoksiryhma.
Kun R3 on vetyatomi voidaan tavoiteyhdiste muuttaa farmaseutti-sesti sopivaksi suolakseen, joka kasittåa metallisuolat, kuten Na-, K-, Ca- ja Mg-suolat.
Valmistusmenetelmå Tåmån keksinnon yhdiste (I) voidaan valmistaa seuraavasti. Yleiskaavan (VI) mukaisen ketonin: .. -
II
o jossa R1' ja R2' ovat hydroksyyli tai alempi alkoksi tai metok-si-metoksi, annetaan reagoida yleiskaavan (VII) mukaisen halo-genidin kanssa:
Ha£ H —C —(CH!)—COORa (vil) I a
CN
i) Zn v 921 89 3 jossa Hal esittåå halogeeniatomia; ja n ja R3 ovat kuten edella on maåritelty, esimerkiksi sinkin låsnåollessa tetrahydrofu-raanissa tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan (VIII) mukainen hydroksiyhdiste (Reformatskyn reaktio).
R1' R2' \ /vit t ^
OH CH-(CH2)n-COOR3 1 J
CN
— Ht0 ▼
Esimerkkeja sopivista liuottimista edella olevaan reaktioon ovat tetrahydrofuraani, bentseeni ja eetteri. Lisaksi voidaan kåyttåå liuotinseosta, joka koostuu esimerkiksi trimetyylibo-raatista tai trietyyliboraatista tetrahydrofuraanin kanssa.
Tåmå reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lampotilassa suun-nilleen -70 - +150°C.
Nain saatu hydroksiyhdiste (VIII) dehydrataan tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan haluttu yhdiste (I).
Esimerkkeja sopivista liuottimista tShan reaktioon ovat bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, eetteri ja dioksaani, kun taas esimerkkeja siihen sopivasta katalyytista ovat p-tolueeni-sulfonihappo, tionyylikloridi, fosforipentoksidi, jodi ja suo-lahappo. Tama reaktio voidaan suorittaa lampotilassa suunnil-leen -70 - +150°C.
Alla annetaan tyypillisiå esimerkkeja tåman keksinnon mukaisis-ta yhdisteistå, tarkoituksena edelleen valaista tåtå keksintoå, mutta ei rajoittaa sitå. Kukin yhdiste esitetåan vapaassa 4 yz'\ b9 muodossa.
etyyli-4-syano-5,5-bis(4-metoksifenyyli)-4-pentenoaatti, 4-syano-5,5-bis(4-metoksifenyyli)-4-penteenihappo, metyyli-5-syano-6,6-bis(4-metoksifenyyli)-5-heksenoaatti, etyyli-3-syano-4,4-bis(4-metoksifenyyli)-3-butenoaatti, etyyli-4-syano-5,5-bis(4-etoksifenyyli)-4-pentenoaatti, metyyli-4-syano-5,5-bis(4-etoksifenyyli)-4-pentenoaatti, 4- syano-5,5-bis(4-etoksifenyyli)-4-penteenihappo, 5- syano-6,6-bis(4-etoksifenyyli)-5-hekseenihappo, 3-syano-4,4-bis(4-etoksifenyyli)-3-buteenihappo. etyyli-3-syano-4,t-bis(4-etoksi- tai 4-hydroksifenyyli)-3-butenoaatti etyyli-3-syano-4-(4-metoksifenyyli)-4-(4-etoksifenyyli)-3-butenoaatti 3-syano-4,4-bis(4-metoksifenyyli)-3-buteenihappo 3-syano-4,4-bis(4-hydroksifenyyli)-3-buteenihappo 3- syano-4-(4-metoksifenyyli)-4-(4-etoksifenyyli)-3-buteenihappo etyyli-4-syano-5,5-bis(4-metoksifenyyli)-4-pentenoaatti etyyli-4-syano-5,5-bis(4-hydroksifenyyli)-4-pentenoaatti etyyli-4-syano-5-(4-metoksifenyyli)-5-(4-etoksifenyyli)-4-pentenoaatti etyyli-4-syano-5-(4-hydroksifenyyli)-(Z)- tai -(E)-5-(4-metoksif enyyli) -4-pentenoaatti etyyli-4-syano-5-(4-hydroksifenyyli)-(Z)- tai -(E)-5-(4-etoksi-fenyyli)-4-pentenoaatti 4- syano-5-(4-metoks i fenyyli)-5-(4-etoks ifenyyli)-4-pen-teenihappo metyyli-5-syano-6,6-bis(4-etoksi- tai 4-hydroksifenyyli)-5-heksenoaatti metyyli-5-syano-6-(4-metoksifenyyli)-6-(4-etoksifenyyli)-5-heksenoaatti 5- syano-6,6-bis(4-metoksi- tai 4-hydroksifenyyli)-5-hekseenihappo 5-syano-6-(4-metoksifenyyli)-6-(4-etoksifenyyli)-5-hekseeni-happo 921 89 5
Keksinnon difenyylimetaanijohdannaisella on erinomainen vaiku-tus farmakologisessa suhteessa. Se inhiboi tehokkaasti veri-hiutaleiden agglutinaatiota ja on mahdollisesti kåyttokelpoinen hiutaloitumista ja hyytymistå eståvåksi lååkkeeksi. Erityisesti se on kayttokelpoinen hoidettaessa ja/tai ehkåiståessa aivove-risuonisairauksia, kuten akillinen iskeeminen kohtaus (TIA), aivoinfarkti (trombi ja embolus) ja aivojen pikkuvaltimoiden kovettuminen; leikkauksenjalkeinen trombi, embolus ja veren-kiertosairaudet sekå verisuonten toiminta ja rungon ulkopuoli-nen kierto; krooniset valtimon tukkeutvunat, kuten Buergerin tauti, umpeuttava pikkuvaltimoiden kovettuminen, periferaalinen pikkuvaltimoiden kovettuminen, SLE ja Raynaudin tauti; ja is-keemiset sydånsairaudet, kuten stenokardia ja myokardiaali-infarkti. Edelleen se on kåyttokelpoinen ehkåiståessa nåiden sairauksien uudistumista ja parannettaessa niiden ennustetta.
Keksinnon tuotteen vaikutus vahvistetaan alla annetuilla, di-fenyylietyleenijohdannaisella suoritetuilla kokeilla.
Koe-es imerkki I. Vaikutus verihiutaleiden agglutinaation ehkåisysså (in vitro) .
Verta otettiin ihmisen kyynårlaskimosta siten, ettå se sisålsi 3,8% natriumsitraattia 1,10-kertaisen måårån veren tilavuuden suhteen. Siitå valmistettiin runsaasti hiutaleita sisåltåvå plasma (PRP) Packham et al.:n esittåmån menetelmån mukaan (vrt. Packham, M.A., et al., J. Exp. Med., 126. 171-189 (1967)). 0,2 ml:aan saatua PRP:tå lisåttiin 25 μ1:η eriå tåmån keksinndn yhdisteen (C - E) liuosta eri konsentraatioina ja inkuboitiin 37°C:ssa kolme minuuttia. Verihiutaleiden agglutinaatio aiheu-tettiin sitten arakidonihapolla, kollageenilla, ADPsllå ja PAF:llå. Verihiutaleiden agglutinaatiota arvioitiin Mustard et : al.:n esittåmån menetelmån mukaan (vrt. Mustard, J.F., et al., J. Lab. Clin. Med., 64., 548-559 (1964) kåyttåen aggregometriå, i 2 ί 89 6 jota saa Schenkolta tai Bioscience Co.slta. Toisin sanoen, tå-må koe suoritetaan verihiutaleiden agglutinaatioon kohdistuvan vaikutuksen tutkimiseksi (in vitro). Tulokset on esitetty tau-lukossa 1.
Taulukko 1
Koe- Kollageeni- Arakidoni- ADP-agglu- PAF-agglu- I
yhd. agglutinaa- happoagglu- tinaation tinaation tion esto- tinaation estovaikutus estovaiku- vaikutus estovaikutus tus IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)
Yhd. C 0,2 0,07 0,2 1,8 (esim.1)
Yhd. D 1,7 0,8 1,9 2,8 (esim.2)
Yhd. E 0,15 0,06 0,2 1,3 (esim.3)
Huomautus: Ylla esitetyt yhdisteet C-E vastaavat esimerkeissa 1-3 saatuja yhdisteitå, tåssa jårjestyksessa.
2. Verihiutaleiden agglutinaatiota eståvå vaikutus (ex vivo)
Yhdisteitå C-E, jotka ovat tåmån keksinnon yhdisteen tyypil-lisiå esimerkkejå, annettiin oraalisesti marsuille. Kahden tunnin kuluttua kunkin elåimen veri otettiin niiden vatsa-aor-tasta eetterinukutuksessa. Sitten tutkittiin kunkin yhdisteen vaikutus kollageenilla (3 μg/ml) ja arakidonihapolla (50 μΜ) aiheutettuun verihiutaleiden agglutinaatioon. Taulukko 2 esit-tåå 50%:sesti vaikuttavat annokset, jotka on mååritetty liuot-timen antosuhteista. Toisin sanoen, tåma koe suoritetaan verihiutaleiden agglutinaatioon kohdistuvan vaikutuksen tutkimiseksi (ex vivo).
ii 7 9 21 89
Taulukko 2
Kollageeniagglu- Arakidonihappo-
Koeyhdiste tinaation estovai- agglutinaation kutus estovaikutus i_ _______________;_ ED50(mg/kg) ED50(mg/kg)
Yhdiste C 0,05 0,03 (esim. 1)
Yhdiste D 0,05 0,03 (esim. 2)
Yhdiste El 0,3 (esim. 3)
Tiklopidiini <200 150 3. Akuutti myrkyllisyys
Yhdisteiden C-E, akuutteja myrkyllisyyksiå tutkittiin antamalla naita yhdisteitå urospuolisille Wistar-rotille, joiden ruumiin-paino oli 300-400 g. Todettiin, etta jokaisen yhdisteen LD50 oli korkeampi kuin 500 mg kiloa kohden.
Kun keksinnon yhdistettS kåytetaan hiutaloitumista ja hyytymis-ta estavanå aineena, voi antotapa olla oraalinen tai parente-raalinen, esimerkiksi lihaksen sisaan, ihon alle tai suonen sisåcin annettuna. Annos voi vaihdella riippuen esimerkiksi potilaan sairaudesta, tilasta ja iasta. Ellei erityisiå rajoi-tuksia ole, sitå voidaan antaa 0,1 - 300 mg, edullisesti 0,1 -60 mg, erityisen edullisesti 0,3 - 30 mg, viela erityisen edullisesti 0,6 - 10 mg aikuiselle paivassa.
Tåmån keksinnon yhdiste voi olla muodostettu esimerkiksi table-teiksi, rakeiksi, jauheiksi, kapseleiksi, injektioiksi tai pe-rapuikoiksi tavanomaisesti alalla tunnetuilla tavoilla.
Kun yhdisteestå on tarkoitus muodostaa kiinteitå valmisteita oraalisesti annettavaksi, pohjaan lisåtaan tayteaineita ja haluttaessa muita lisaaineita, kuten sideaineita, >21 89 8 hajotusaineita, luistoaineita, vareja ja maun korjausaineita, ja saatu seos muodostetaan sitten esimerkiksi tableteiksi, pinnoitetuiksi tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi tai kapseleiksi tavanomaisilla tavoilla.
Esimerkkejå tåyteaineista ovat laktoosi, viljatårkkelys, val-koinen sokeri, glukoosi, sorbitoli ja kiteinen selluloosa. Esimerkkeja sideaineista ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyy-lieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, arabikumi, tragantti, liivate, shellakka, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylitårkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni. Esimerkkeja hajotusaineista ovat tårkkelys, agar, liivatejauhe, kiteinen selluloosa, kalsiumkarbonaatti, kalsiumvetykarbonaatti, kal-siumsitraatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkeja luistoai-neista ovat magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli, piihappo ja kovetetut kasvioljyt. Esimerkkeja våreistå ovat ne, jotka sopivat lisåaineiksi lååkkeisiin. Esimerkkeja maunkor-jausaineista ovat kaakaojauhe, mentoli, aromaattiset hapot, piparminttuoljy, Borneon kamferi ja kanelijauhe. Nåmå tabletit ja rakeet voivat luonnollisesti olla påållystetty esimerkiksi sokerilla tai liivatteella, mikåli niin halutaan.
Kun on tarkoitus valmistaa injektio, lisåtåån pohjaan erilaisia lisåaineita, kuten pH-sååtåjåt, puskurit, stabiloijat ja såi-ldntåaineet ja saatu seos muodostetaan injektioksi ihon alle, lihaksen sisåån tai suonen sisåån annettavaksi.
Keksinnon edelleen valaisemiseksi, eikå rajoittamiseksi, anne-taan seuraavat esimerkit.
Esimerkki 1: Etyyli-4-syano-5,5-bis(4-metoksifenyyli)-4-pen-tenoaatti 2,42 g (0,01 M) 4,4'-dimetoksibentsofenonia, 1 g sinkkiå ja 2,1 g trimetyyliboraattia suspendoitiin 15 ml:aan tetrahydrofuraa-nia. Saatuun suspensioon lisåttiin 2,2 g etyyli-4-bromi-4-sy-anobutyraattia ja katalyyttinen måårå jodia ja seoksen
II
921 89 9 annettiin reagoida huoneenlammossa viisi tuntia. Reaktion ta-pahtumisen jalkeen lisattiin seokseen 10 ml kyllåstettyå am-moniumkloridin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Sinkin pois suodattamisen jalkeen suodos uutettiin etyyliase-taatilla. Saatu epåpuhdas tuote puhdistettiin silikageelikroma-tografialla, jolloin saatiin 1,5 g kiteita. Kiteet liuotettiin 10 mlsaan bentseeniå ja saatuun liuokseen lisattiin 1 ml tio-nyylikloridia. Kun oli sekoitettu huoneenlammossa tunnin ajan, reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja dispergoitiin jåå/ve-teen. Sitten se uutettiin bentseenillå, pestiin vedella ja konsetroitiin. Nåin saatiin 1,3 g otsikon yhdistetta varittdman oljymåisen tuotteen muodossa.
NMR (CDC13) S ! 6,7-7,3(8H), 4,1(2H), 3,8(6H), 2,7(4H) ja 1,3 (3H) .
Esimerkki 2: 4-syano-5,5-bis(4-metoksifenyyli)-4-penteenihappo 3,6 g etyyli-4-syano-5,5-bis(4-metoksifenyyli)-4-pentenoaattia liuotettiin 10 ml:aan dioksaania ja lisattiin 3 ml 5N NaOHrn vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 60°C:ssa viisi tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Nåin saatiin 3,2 g otsikon yhdistetta, jolla oli seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet. Tama tuote voidaan edelleen puhdistaa uudelleenkiteyttamallå etyyli-asetaatti/heksaanista.
Sp.: 124 - 125°C.
NMR (CDCIS)^ : 9,5(1H), 6,8-7,4(8H), 2,7(4H)
Esimerkki 3: Metyyli-5-syano-6,6-bis(4-metoksifenyyli)-5-hek- senoaatti
Esimerkin 1 menetelm&å seuraattiin paitsi ettå etyyli-4-bro-mi-4-syanobutyraatti korvattiin 2,2 g:11a metyyli-5-bromi-5-syanopentanoaattia. Nåin saatiin otsikon yhdiste, jolla oli seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet.
NMR (CDC13) ξ) : 6,7-7,3(8H), 3,8(6H), 3,6(3H) ja 1,8-2,6(6H).
92 i 89 10
Esimerkki 4: 4-syano-5,5-bis (4-etoksifenyyli)-4-penteenihappo
Seurattiin esimerkkia 1 paitsi, etta kåytettiin 4,4'-dietoksi-bentsofenonia ja tetrahydrofuraania liuottimena. Tuoteseos dehydrattiin tionyylikloridilla ja hydrolysoitiin samalla ta-valla kuin esimerkissa 2.
Esimerkki 5: 4-syano-5-(4-hydroksifenyyli)-(Z)-5-(4-metoksi-fenyyli)-4-penteenihappo ja sen (E)-yhdiste
Seurattiin esimerkkia 1 paitsi ettå kåytettiin 4-metoksi-4 metoksimetoksibentsofenonia. Tuoteseos kasiteltiin suolahapolla ja hydrolysoitiin samalla tavalla kuin esimerkisså 2. Eluoi-malla tuoteseos metanolin ja kloroformin 5:95-suhteisella seok-sella kromatografialla kåyttåen silikageelia saatiin (Z)-yhdis- te. Eluointi 10:90-suhteisella seoksella tuotti (E)-yhdisteen.
Esimerkki 6: 4-syano-5-(4-hydroksifenyyli)-(Z)-5-(4-etoksifenyyli) -4-penteenihappo ja sen (E)-yhdiste
Seurattiin esimerkkiS 5 paitsi ettå kåytettiin 4-etoksi-4'-metoksimetoksibentsofenonia.
Esimerkki 7: 4-syano-5,5-bis(4-hydroksifenyyli)-4-penteenihappo
Seurattiin esimerkkia 5 paitsi, etta kåytettiin 4,4'-dimetok-simetoksibentsofenonia. Hydrolyysituote oli haluttu yhdiste.
Esimerkki 8: 5-syano-6,6-bis(4-metoksifenyyli)-5-hekseenihappo 260 mg esimerkissa 3 saatua esteria kasiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissa 2, jolloin saatiin 250 mg haluttua yhdistetta.
Alla on lueteltu NMR-analyysin tiedot esimerkeissa 4-8 saaduis-ta yhdisteistå. Analyysi suoritettiin CDC13slla, .
II
11 i 21 89 esimerkit analyysi 4 9.5(IH), 6.6-7.2(8H), 4.0(4H), 2.6(4H), 1.4(6H) 5 8·0-9.5(2H), 7.1-7.5(2H) 6.7-7.0(6H)/ 3.8(3H)r 2.7(4H) 6 7.5-9.5(2H)/ 7.0-7.3(2H) 6.6- 6.9(6H), 4.0(2H), 2.6(4H), 1.4(3H) 7 8.5-10.0(3H). 6.7-7.4(8H), 2.6(4H) 8 8 - 0-9.0(1H), 7.1-7.3(2H), 6.7- 7.0(6H), 3.8(6H) 2.2-2.5(4H), 1.8-2.2(2H)

Claims (4)

12 ri\ 69
1. Analogiamenetelraå uuden, lååkeaineena kåyttokelpoisen, kaa-van (I) mukaisen difenyylimetaanijohdannaisen ja sen farmako-logisesti sopivan suolan valmistamiseksi: R1 H2 ^^c7 (I) li c ·/ jossa kaavassa R1 ja R2 ovat hydroksyyli tai alempi alkoksi, X on syano ja Y on -(CH2)„-COOR3, jossa R3 on vety tai alempi al-kyyli, ja n on 1, 2 tai 3 tunnettu siitå, etta yleis-kaavan (VI) mukaisen ketonin: ,i > P Ώζ (VI) II o jossa R1' ja R2' ovat hydroksyyli tai alempi alkoksi tai metok-si-metoksi, annetaan reagoida yleiskaavan (VII) mukaisen halo-genidin kanssa: H — C — (CHj)—COOR3 ) α CK (VII)
0 Zn "V II ,3 92189 jossa Hal esittaa halogeeniatomia; ja n ja R3 ovat kuten edella on måSritelty, jolloin saadaan kaavan (VIII) mukainen hydrok-siyhdiste (Reformatskyn reaktio): R1’ R2' ^ \ (VIII) OH CH- (CH2)n-C00R3 i CN — Hr0 Τ’ joka yhdiste (VIII) dehydrataan tavanomaisella tavalla kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja valinnaisesti hydrolysoi-daan esteriryhmå ja kun R1' ja R2' ovat metoksi-metoksi hydro-lysoidaan nama hydroksyyliryhmiksi. 9 21 89 14
1. Analogiforfarande for framstållning av ett nytt som låkeme-del anvåndbart difenylmetanderivat enligt formeln (I) och ett farmakologiskt godtagbart salt dårav: Rl R= h /b ^ (I) II c dår R1 och Ra ar hydroxyl eller lagre alkoxi, X år cyano, Y år -(CH2)n-COOR3, varvid R3 år våte eller lagre alkyl, och n år 1, 2 eller 3 kånnetecknat av, att en keton enligt den allmånna formeln (VI), R1’ R1' b j0 C (vi) I! o dår R3' och R2' år hydroxyl eller lågre alkoxi eller metoxi-me-toxi, får reagera med en halogenid enligt formeln (VII): Ha£ . H C — (CHi)—COOR’ CN I (VII) Ϊ) Zn 1 ii ▼ 15 ^2189 dår Hal betecknar en halogenatom; och n och R3 betecknar det-samma som ovan, varvid en hydroxiforening enligt formeln (VIII) erhålles (Reformatskys reaction): R'J R2' OH XCH-(CH2)n-COOR3 (VI11) i CN — Hz0 ▼ vilken forening (VIII) dehydratiseras på sedvanligt vis varvid en forening enligt formeln (I) erhålles, och att man valbart hydrolyserar estergruppen och då R1' och R2' år metoxi-metoxi hydrolyseras dessa till hydroxylgrupper.
FI871022A 1986-03-17 1987-03-09 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi FI92189C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5706186 1986-03-17
JP5706186 1986-03-17
JP6596386 1986-03-26
JP61065963A JPH07103082B2 (ja) 1986-03-26 1986-03-26 置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI871022A0 FI871022A0 (fi) 1987-03-09
FI871022A7 FI871022A7 (fi) 1987-09-18
FI92189B FI92189B (fi) 1994-06-30
FI92189C true FI92189C (fi) 1994-10-10

Family

ID=26398063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI871022A FI92189C (fi) 1986-03-17 1987-03-09 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (6) US4886834A (fi)
EP (4) EP0346943B1 (fi)
KR (1) KR920007233B1 (fi)
CN (1) CN1014889B (fi)
AT (2) ATE139225T1 (fi)
AU (1) AU593334B2 (fi)
CA (1) CA1296338C (fi)
DE (4) DE3751367T2 (fi)
DK (1) DK133487A (fi)
ES (4) ES2052504T3 (fi)
FI (1) FI92189C (fi)
GR (2) GR3006448T3 (fi)
HU (1) HU196589B (fi)
IE (2) IE63993B1 (fi)
MX (1) MX172622B (fi)
NO (1) NO168577C (fi)
NZ (1) NZ219630A (fi)
PH (1) PH23358A (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2100918C (en) * 1992-07-21 1997-01-21 Nobuyuki Hamanaka Oxime derivative
DE4415871A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Basf Ag O-(Oxyimino)ethyl-Cyclohexenonoximether und deren Verwendung als Herbizide
FR2802930B1 (fr) * 1999-12-23 2003-10-10 Fournier Ind & Sante Benzophenone glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique
FR2802929B1 (fr) * 1999-12-23 2003-06-06 Fournier Ind & Sante Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique
CA2443425C (en) * 2001-06-04 2009-09-15 Gary Karlin Michelson Dynamic anterior cervical plate system having moveable segments and instrumentation therefor
US7097645B2 (en) * 2001-06-04 2006-08-29 Sdgi Holdings, Inc. Dynamic single-lock anterior cervical plate system having non-detachably fastened and moveable segments
US7186256B2 (en) * 2001-06-04 2007-03-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Dynamic, modular, single-lock anterior cervical plate system having assembleable and movable segments
US7041105B2 (en) * 2001-06-06 2006-05-09 Sdgi Holdings, Inc. Dynamic, modular, multilock anterior cervical plate system having detachably fastened assembleable and moveable segments
US7044952B2 (en) * 2001-06-06 2006-05-16 Sdgi Holdings, Inc. Dynamic multilock anterior cervical plate system having non-detachably fastened and moveable segments
EP2225200B1 (en) * 2007-12-24 2013-10-16 DSM IP Assets B.V. Convergent synthesis of renin inhibitors and intermediates useful therein
CN102171192A (zh) 2008-10-09 2011-08-31 旭化成制药株式会社 吲唑化合物
US8304443B2 (en) 2008-10-09 2012-11-06 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivatives
EP2749300A1 (en) * 2012-12-26 2014-07-02 Universidad Del Pais Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea Modified polyaryletherketone polymer (PAEK) and process to obtain it
CN106883141B (zh) * 2017-03-15 2018-08-10 何黎琴 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途
CN107602414A (zh) * 2017-10-29 2018-01-19 合肥祥晨化工有限公司 一种二苯甲酮肟二聚体晶体化合物的合成方法及用途
CN108658084B (zh) * 2018-04-23 2021-12-03 上海大学 表面改性二氧化硅微球、其复合纳米微球及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB999613A (fi) *
BE601113A (fi) * 1960-03-09
US3272810A (en) * 1962-05-01 1966-09-13 Gen Aniline & Film Corp Alpha-cyano-beta, beta-diphenylacrylamide compounds
US3215725A (en) * 1961-11-02 1965-11-02 Gen Aniline & Film Corp Bis-alpha-cyano-beta, beta-diphenylacrylic acid derivatives
US3215724A (en) * 1961-09-18 1965-11-02 Gen Aniline & Film Corp alpha-cyano-beta, beta-diphenyl acrylic acid esters
US3149148A (en) * 1962-01-02 1964-09-15 Gen Aniline & Film Corp Process for condensation reactions
US3644466A (en) * 1966-05-06 1972-02-22 Gaf Corp Alpha-cyano-beta beta-diphenylacrylic acid esters
BE754469A (fr) * 1969-08-05 1971-02-05 Beecham Group Ltd Derives d'acides alkenoiques
GB1488003A (en) * 1973-10-23 1977-10-05 Lilly Industries Ltd 1,2-benzisoxazole derivatives processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GB1599181A (en) * 1977-04-01 1981-09-30 Ici Ltd Oxyalkanoic acid derivatives
ATE12100T1 (de) * 1979-08-31 1985-03-15 Fbc Ltd Substituierte benzophenonhydrazone, sie enthaltende pestizide zusammensetzungen und verfahren zur schaedlingsbekaempfung.
CA1142540A (en) * 1979-12-12 1983-03-08 Georg Frater Propionic acid esters
DE3340265A1 (de) * 1983-11-08 1985-05-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Cyclohexan-1,3-dionderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
CS244440B2 (en) * 1983-02-28 1986-07-17 Celamerck Gmbh & Co Kg Method of acrylic acids' new amides production
US4603145A (en) * 1983-05-06 1986-07-29 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides
US4536346A (en) * 1983-05-06 1985-08-20 American Cyanamid Company Aralkanamidophenyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH23358A (en) 1989-07-14
CN1014889B (zh) 1991-11-27
DE3751838T2 (de) 1996-11-28
DE3784253T2 (de) 1993-08-12
NO168577B (no) 1991-12-02
CA1296338C (en) 1992-02-25
DE3784253D1 (de) 1993-03-25
KR870008836A (ko) 1987-10-21
IE870690L (en) 1987-09-17
DE3751367T2 (de) 1996-01-25
ATE139225T1 (de) 1996-06-15
HU196589B (en) 1988-12-28
DE3751838D1 (de) 1996-07-18
IE930935L (en) 1987-09-17
NO871072D0 (no) 1987-03-16
MX172622B (es) 1994-01-04
NO871072L (no) 1987-09-18
US4954523A (en) 1990-09-04
AU7008587A (en) 1987-09-24
ES2052504T3 (es) 1994-07-16
FI92189B (fi) 1994-06-30
EP0346943A1 (en) 1989-12-20
US5103010A (en) 1992-04-07
EP0478001B1 (en) 1996-06-12
ES2073648T3 (es) 1995-08-16
KR920007233B1 (ko) 1992-08-28
ES2087950T3 (es) 1996-08-01
ES2043982T3 (es) 1994-01-01
ATE124032T1 (de) 1995-07-15
NZ219630A (en) 1990-08-28
FI871022A0 (fi) 1987-03-09
NO168577C (no) 1992-03-11
DE3782837T2 (de) 1993-04-29
EP0479332A2 (en) 1992-04-08
EP0479332A3 (en) 1992-04-15
EP0346943B1 (en) 1993-02-17
DK133487D0 (da) 1987-03-16
HUT44007A (en) 1988-01-28
GR3007103T3 (fi) 1993-07-30
AU593334B2 (en) 1990-02-08
US5064848A (en) 1991-11-12
DE3782837D1 (de) 1993-01-14
US5034418A (en) 1991-07-23
EP0479332B1 (en) 1995-06-21
FI871022A7 (fi) 1987-09-18
IE63993B1 (en) 1995-06-28
EP0478001A1 (en) 1992-04-01
CN87101979A (zh) 1987-10-28
US4978767A (en) 1990-12-18
EP0238973A3 (en) 1989-10-04
EP0238973A2 (en) 1987-09-30
DK133487A (da) 1987-09-18
DE3751367D1 (de) 1995-07-27
US4886834A (en) 1989-12-12
EP0238973B1 (en) 1992-12-02
GR3006448T3 (fi) 1993-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92189C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
US6020363A (en) Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs
KR100308463B1 (ko) 스틸벤유도체및이를함유하는제암제
RU2049771C1 (ru) Хиноновые производные и их фармакологически приемлемые соли
US4966915A (en) L-dopa derivatives or their acid addition salts, process for producing same and their use
JPWO1997048693A1 (ja) イソクマリン誘導体およびその医薬への使用
WO2008062830A1 (en) Spiroquinone compound and pharmaceutical composition
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
FI73206C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
EP0286495B1 (fr) Dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5698585A (en) Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
RU2034831C1 (ru) Дифенилэтиленовые производные
EP0096008B1 (en) (+)-cyanidan-3-ol derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter
JP3166093B2 (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
JP2594420B2 (ja) 置換ジフェニルエチレン誘導体
FI82690C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter.
JP2813804B2 (ja) インドロキノン誘導体
JP2608382B2 (ja) 置換ジフェニルエチレン誘導体
JPH0748336A (ja) スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれ らの用途
JPWO2017170859A1 (ja) ビスアリール誘導体及びその医薬用途
JPH0440356B2 (fi)
JPS62223164A (ja) 置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体
JP2625094B2 (ja) 抗血小板・抗血栓剤
JPH0753707B2 (ja) 置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体
JPH06256244A (ja) インデンストロール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: EISAI CO., LTD.