JP2625094B2 - 抗血小板・抗血栓剤 - Google Patents
抗血小板・抗血栓剤Info
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- JP2625094B2 JP2625094B2 JP33638395A JP33638395A JP2625094B2 JP 2625094 B2 JP2625094 B2 JP 2625094B2 JP 33638395 A JP33638395 A JP 33638395A JP 33638395 A JP33638395 A JP 33638395A JP 2625094 B2 JP2625094 B2 JP 2625094B2
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は、置換ジフェニルエチレン誘導体
およびその薬理学的に許容できる塩を含有する医薬に関
する。
およびその薬理学的に許容できる塩を含有する医薬に関
する。
【０００２】
【従来技術】現在、人類にとって重大な健康上の危険の
要因となる病気の一つとして、急性血管病、例えば心筋
梗塞、脳卒中、脳血栓、脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血
栓症、抹消動脈閉塞症などがある。近年、これらの疾患
の治療剤の一つとして、抗血小板剤が臨床的に注目され
広く用いられつつあるが、抗血小板剤の歴史は比較的新
しく、今後より優れた薬剤の開発が期待されている。
要因となる病気の一つとして、急性血管病、例えば心筋
梗塞、脳卒中、脳血栓、脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血
栓症、抹消動脈閉塞症などがある。近年、これらの疾患
の治療剤の一つとして、抗血小板剤が臨床的に注目され
広く用いられつつあるが、抗血小板剤の歴史は比較的新
しく、今後より優れた薬剤の開発が期待されている。
【０００３】
【本発明の目的】本発明の目的は、抗血小板剤として優
れた作用を有する医薬を提供することである。
れた作用を有する医薬を提供することである。
【０００４】
【発明の構成および効果】本発明は、一般式（Ｉ）で表
される置換ジフェニルエチレン誘導体またはその薬理学
的に許容できる塩を有効成分とする抗血小板・抗血栓剤
に係わるものである。
される置換ジフェニルエチレン誘導体またはその薬理学
的に許容できる塩を有効成分とする抗血小板・抗血栓剤
に係わるものである。
【０００５】
【化４】
【０００６】｛式中R1，R2は、同一または相異なる水素
原子、水酸基または低級アルコキシ基を意味する。
原子、水酸基または低級アルコキシ基を意味する。
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中R3は水酸基またはアミノ基を意味す
る）で示される基を意味する。Yは
る）で示される基を意味する。Yは
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中R4およびR5は、同一または相異なる
水素原子、低級アルキル基、アリールアルキル基または
ヘテロアリールアルキル基を意味する）で示される基を
意味する。｝ 上記の定義において、R4およびR5に見られる低級アルキ
ル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イ
ソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味し、R1およびR2にみ
られる低級アルコキシ基とは上記の低級アルキル基から
誘導されるすべての低級アルコキシ基を意味する。これ
らのうちで、最も好ましいものは、低級アルキル基で
は、メチル基、エチル基であり、低級アルコキシ基では
メトキシ基である。
水素原子、低級アルキル基、アリールアルキル基または
ヘテロアリールアルキル基を意味する）で示される基を
意味する。｝ 上記の定義において、R4およびR5に見られる低級アルキ
ル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イ
ソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味し、R1およびR2にみ
られる低級アルコキシ基とは上記の低級アルキル基から
誘導されるすべての低級アルコキシ基を意味する。これ
らのうちで、最も好ましいものは、低級アルキル基で
は、メチル基、エチル基であり、低級アルコキシ基では
メトキシ基である。
【００１１】またR4及びR5の定義にみられるアリールア
ルキル基とは、例えばベンジル、２−クロルベンジル、
３−クロルベンジル、４−クロルベンジル、２−メチル
ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、
２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メ
トキシベンジル、フェネチル基などを意味し、またヘテ
ロアリールアルキルとは例えば２−ピコリル、３−ピコ
リル、４−ピコリル基などを意味する。
ルキル基とは、例えばベンジル、２−クロルベンジル、
３−クロルベンジル、４−クロルベンジル、２−メチル
ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、
２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メ
トキシベンジル、フェネチル基などを意味し、またヘテ
ロアリールアルキルとは例えば２−ピコリル、３−ピコ
リル、４−ピコリル基などを意味する。
【００１２】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えばNa, K, Ca, Mg などの金属塩をあげること
ができる。
とは、例えばNa, K, Ca, Mg などの金属塩をあげること
ができる。
【００１３】製造方法 本発明化合物（Ｉ）の製造方法について種々考えられる
が、これらのうち代表的な方法について述べれば以下の
とおりである。即ち、一般式（II）
が、これらのうち代表的な方法について述べれば以下の
とおりである。即ち、一般式（II）
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中R1，R2およびX は前記の意味を有す
る）で表されるカルボン酸またはその反応性酸誘導体
を、一般式(III)
る）で表されるカルボン酸またはその反応性酸誘導体
を、一般式(III)
【００１６】
【化８】
【００１７】（式中R4およびR5は前記の意味を有する）
で表されるアミンと反応せしめて、アミド化し、目的物
質である上記式（Ｉ）で表される化合物を得ることがで
きる。
で表されるアミンと反応せしめて、アミド化し、目的物
質である上記式（Ｉ）で表される化合物を得ることがで
きる。
【００１８】カルボン酸（II）の反応性誘導体とは、例
えばカルボン酸（II）のハロゲン化物、無水物、混合酸
無水物などをあげることができる。本反応は、必要によ
りN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジエ
チルカルボジイミド、リン酸トリアルキルエステル、ポ
リリン酸エチルエステルなどの脱水剤の存在下で反応を
行うことも可能である。
えばカルボン酸（II）のハロゲン化物、無水物、混合酸
無水物などをあげることができる。本反応は、必要によ
りN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジエ
チルカルボジイミド、リン酸トリアルキルエステル、ポ
リリン酸エチルエステルなどの脱水剤の存在下で反応を
行うことも可能である。
【００１９】また、反応性誘導体として、ハロゲン化物
を使用する場合は、反応により生じるハロゲン化水素を
補集して反応を促進するために塩基類を添加してもよ
い。塩基類としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩
基類、ピリジン、トリエチルアミンなどの第三級アミン
類が使用される。
を使用する場合は、反応により生じるハロゲン化水素を
補集して反応を促進するために塩基類を添加してもよ
い。塩基類としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩
基類、ピリジン、トリエチルアミンなどの第三級アミン
類が使用される。
【００２０】反応は、通常溶媒中で行われるが、溶媒と
しては本反応に悪影響を及ぼさないものであればいかな
る溶媒をも使用できる。例をあげれば、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール
などの溶媒若しくはこれらの２種以上の溶媒の混合物が
用いられる。反応温度は、特に限定されないが、通常−
50〜200 ℃であり、また反応終了後は、常法により目的
物質を単離する。
しては本反応に悪影響を及ぼさないものであればいかな
る溶媒をも使用できる。例をあげれば、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール
などの溶媒若しくはこれらの２種以上の溶媒の混合物が
用いられる。反応温度は、特に限定されないが、通常−
50〜200 ℃であり、また反応終了後は、常法により目的
物質を単離する。
【００２１】次に上記一般式（Ｉ）で表される代表的化
合物について列挙するが、その目的は、本発明の理解を
より容易にするためであって、本発明の範囲がこれによ
って限定されることがないことはいうまでもない。な
お、以下の記載はすべてフリー体の形で記載する。
合物について列挙するが、その目的は、本発明の理解を
より容易にするためであって、本発明の範囲がこれによ
って限定されることがないことはいうまでもない。な
お、以下の記載はすべてフリー体の形で記載する。
【００２２】・Ｎ−フェニル−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−クロルフェニル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−クロルフェニル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−クロルフェニル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−ピリジル）−3,3 −ビス（４−メトキシフ
ェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−3,3 −ビス（４−メトキシフ
ェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−ピリジル）−3,3 −ビス（４−メトキシフ
ェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）
アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−メチルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−メチルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−メチルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−メトキシベンジル）−3,3 −ビス（４−メ
トキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−メトキシベンジル）−3,3 −ビス（４−メ
トキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−メトキシベンジル）−3,3 −ビス（４−メ
トキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−フェニル−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビス（４−
メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４
−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４
−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４
−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビ
ス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビ
ス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビ
ス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビス（４−
メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−3,
3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕−3,
3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−
3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル〕−
3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ，Ｎ−ビス〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル〕−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸
アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ
−ベンジル−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アク
リル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ
−〔２−(3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−3,3 −
ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−フェニル−3,3 −ビス（４−エトキシフェニル）
アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−クロルフェニル）−3,3 −ビス（４−エト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−3,3 −ビス（４−エトキシフ
ェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−3,3 −ビス（４−エトキシフェニル）
アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−エト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−エト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−エトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４
−エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−エトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビス（４−
エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−3,
3 −ビス（４−エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕−Ｎ
−〔２−(3,4−ジメトキシフェニル）エチル−3,3 −ビ
ス（４−エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−3,3 −ビス（４−ハイドロキシフェニ
ル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（４−エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（４−エトキシフェニル）アクリル酸アミ
ド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ
−〔２−(3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（４−エトキシフェニ
ル）アクリル酸アミド 上記一般式（Ｉ）で表される置換ジフェニルエチレン誘
導体は、優れた血小板凝集抑制作用を有し、この作用に
基づく治療剤、即ち、抗血小板剤、抗血栓剤として有用
である。具体的には、ＴＬＡ（一過性脳虚血発作）、脳
梗塞（血栓、塞栓）、脳動脈硬化症などの脳血管障害、
血管手術および血液体外循環に伴う術後の血栓と塞栓な
らびに血流障害、Buerger 病、閉塞性動脈硬化症、末梢
動脈硬化症、ＳＬＥ、白ろう病などの慢性動脈閉塞症、
狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患などの治療・予
防、更にはこれらの疾患の再発防止や予後の改善などに
有用である。
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−クロルフェニル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−クロルフェニル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−クロルフェニル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−ピリジル）−3,3 −ビス（４−メトキシフ
ェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−3,3 −ビス（４−メトキシフ
ェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−ピリジル）−3,3 −ビス（４−メトキシフ
ェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）
アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−メチルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−メチルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−メチルベンジル）−3,3 −ビス（４−メト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−メトキシベンジル）−3,3 −ビス（４−メ
トキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−メトキシベンジル）−3,3 −ビス（４−メ
トキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−メトキシベンジル）−3,3 −ビス（４−メ
トキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−フェニル−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビス（４−
メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４
−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４
−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４
−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビ
ス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビ
ス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビ
ス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビス（４−
メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−3,
3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕−3,
3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−
3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル〕−
3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ，Ｎ−ビス〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル〕−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸
アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ
−ベンジル−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アク
リル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ
−〔２−(3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−3,3 −
ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−フェニル−3,3 −ビス（４−エトキシフェニル）
アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−クロルフェニル）−3,3 −ビス（４−エト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−3,3 −ビス（４−エトキシフ
ェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−3,3 −ビス（４−エトキシフェニル）
アクリル酸アミド ・Ｎ−（２−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−エト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−エト
キシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−エトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４
−エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−エトキ
シフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビス（４−
エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−3,
3 −ビス（４−エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕−Ｎ
−〔２−(3,4−ジメトキシフェニル）エチル−3,3 −ビ
ス（４−エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−3,3 −ビス（４−ハイドロキシフェニ
ル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（４−エトキシフェニル）アクリル酸アミド ・Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（４−エトキシフェニル）アクリル酸アミ
ド ・Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ
−〔２−(3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（４−エトキシフェニ
ル）アクリル酸アミド 上記一般式（Ｉ）で表される置換ジフェニルエチレン誘
導体は、優れた血小板凝集抑制作用を有し、この作用に
基づく治療剤、即ち、抗血小板剤、抗血栓剤として有用
である。具体的には、ＴＬＡ（一過性脳虚血発作）、脳
梗塞（血栓、塞栓）、脳動脈硬化症などの脳血管障害、
血管手術および血液体外循環に伴う術後の血栓と塞栓な
らびに血流障害、Buerger 病、閉塞性動脈硬化症、末梢
動脈硬化症、ＳＬＥ、白ろう病などの慢性動脈閉塞症、
狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患などの治療・予
防、更にはこれらの疾患の再発防止や予後の改善などに
有用である。
【００２３】次に本発明の効果を詳細に説明するために
薬理実験例を掲げる。実験例 1. 血小板凝集抑制作用（in vitro) ヒト肘静脈から 3.8％クエン酸ナトリウム溶液を1/10量
含有するように採血し、Packham らの方法〔Packham,M.
A.et al,J.Exp.Med.126, 171−189(1967) 〕に準じて血
小板浮遊血漿（PRP ・・・ Platelet Rich Plasma) を調製
した。このヒトＰＲＰ 0.2mlに、各種濃度の本発明化合
物Ａ、溶液25μｌを加え、37℃で３分間インキュベート
し、アラキドン酸、コラーゲン、ＡＤＰおよびＰＡＦで
血小板凝集を惹起せしめた。血小板凝集は、シェンコ社
製、あるいは二光バイオサイエンス社製のAggregometor
を用い、Mustard らの方法〔Mustard,J.F., et al,J.La
bClin.Med. 64,548−559(1964) 〕に準じて測定した。
結果を表１に示す。
薬理実験例を掲げる。実験例 1. 血小板凝集抑制作用（in vitro) ヒト肘静脈から 3.8％クエン酸ナトリウム溶液を1/10量
含有するように採血し、Packham らの方法〔Packham,M.
A.et al,J.Exp.Med.126, 171−189(1967) 〕に準じて血
小板浮遊血漿（PRP ・・・ Platelet Rich Plasma) を調製
した。このヒトＰＲＰ 0.2mlに、各種濃度の本発明化合
物Ａ、溶液25μｌを加え、37℃で３分間インキュベート
し、アラキドン酸、コラーゲン、ＡＤＰおよびＰＡＦで
血小板凝集を惹起せしめた。血小板凝集は、シェンコ社
製、あるいは二光バイオサイエンス社製のAggregometor
を用い、Mustard らの方法〔Mustard,J.F., et al,J.La
bClin.Med. 64,548−559(1964) 〕に準じて測定した。
結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】なお、上記の表１で化合物Ａは以下の製造
実施例１で得られた化合物を意味する。2. 血小板凝集抑制作用（ex vivo) モルモットに、本発明化合物の代表化合物である化合物
Ａを経口投与し、２時間後にエーテル麻酔下、腹部大動
脈から採血し、コラーゲン（３μｇ/ ml）およびアラキ
ドン酸（50μM)による血小板凝集抑制作用を検討した。
溶媒投与率を求め、50％有効用量を表２に示す。
実施例１で得られた化合物を意味する。2. 血小板凝集抑制作用（ex vivo) モルモットに、本発明化合物の代表化合物である化合物
Ａを経口投与し、２時間後にエーテル麻酔下、腹部大動
脈から採血し、コラーゲン（３μｇ/ ml）およびアラキ
ドン酸（50μM)による血小板凝集抑制作用を検討した。
溶媒投与率を求め、50％有効用量を表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】3. 急性毒性 本発明化合物の代表化合物（化合物Ａ）について、ラッ
ト（体重 300〜400 ｇWistar系♂) を用いて急性毒性試
験を行ったところ、LD50は 500mg／kg以上であった。
ト（体重 300〜400 ｇWistar系♂) を用いて急性毒性試
験を行ったところ、LD50は 500mg／kg以上であった。
【００２８】本発明化合物を、抗血小板剤、抗血栓剤と
して使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与（筋
肉内、皮下、静脈内等）により投与される。投与量は、
疾患の相違、症状の程度、年齢などにより異なり、特に
限定されないが成人の場合通常１日あたり、 0.1〜300m
g 、好ましくは 0.1〜60mg、更に好ましくは 0.3〜30m
g、更に好ましくは 0.6〜10mgである。
して使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与（筋
肉内、皮下、静脈内等）により投与される。投与量は、
疾患の相違、症状の程度、年齢などにより異なり、特に
限定されないが成人の場合通常１日あたり、 0.1〜300m
g 、好ましくは 0.1〜60mg、更に好ましくは 0.3〜30m
g、更に好ましくは 0.6〜10mgである。
【００２９】本発明の化合物を製剤化するためには、製
剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、座薬等の剤型とする。即ち、
経口用固形製剤を製造する場合は主薬に賦形剤、更に必
要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤などとする。
剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、座薬等の剤型とする。即ち、
経口用固形製剤を製造する場合は主薬に賦形剤、更に必
要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００３０】賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースな
どが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、
ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤とし
ては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロ
ース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸
カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤とし
ては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤
としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースな
どが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、
ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤とし
ては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロ
ース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸
カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤とし
ては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤
としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【００３１】次に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物
の製造実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定さ
れることがないことはいうまでもない。
の製造実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定さ
れることがないことはいうまでもない。
【００３２】製造実施例１ Ｎ−ベンジル−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）ア
クリル酸アミド 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸2.84ｇ
(0.01mol) をジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、こ
れに氷冷下、 1.2ｇ(0.012mol)のトリエチルアミンおよ
び 1.2ｇのクロル炭酸エチルを加える。１時間後、 1.2
ｇのベンジルアミンを加え、室温下、１時間攪拌する。
反応終了後、反応液を50mlの酢酸エチルに溶解させ、次
いで、10％塩酸、飽和NaHCO3水、食塩水で洗滌し、硫酸
マグネシウムで乾燥させたのち、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、次の物性を有する標題化合物
3.3ｇを得る。
クリル酸アミド 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸2.84ｇ
(0.01mol) をジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、こ
れに氷冷下、 1.2ｇ(0.012mol)のトリエチルアミンおよ
び 1.2ｇのクロル炭酸エチルを加える。１時間後、 1.2
ｇのベンジルアミンを加え、室温下、１時間攪拌する。
反応終了後、反応液を50mlの酢酸エチルに溶解させ、次
いで、10％塩酸、飽和NaHCO3水、食塩水で洗滌し、硫酸
マグネシウムで乾燥させたのち、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、次の物性を有する標題化合物
3.3ｇを得る。
【００３３】・融点（℃）：99〜100 ・NMR(CDCl3)δ：6.7〜7.3(13H), 6.3(1H), 5.5(1H),
4.3(2H), 3.8(6H)製造実施例２ Ｎ−フェニル−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）ア
クリル酸アミド 製造実施例１と同様に、3,3 −ビス（４−メトキシフェ
ニル）アクリル酸15ｇ(0.05mol) 、トリエチルアミン8.
0ｇ(0.08mol) 、クロル炭酸エチル6.9ｇ(0.064mol)、ア
ニリン 6.3ｇ(0.068mol)、ジメチルホルムアミド 200ml
を用いて標題化合物10.8ｇを得た。
4.3(2H), 3.8(6H)製造実施例２ Ｎ−フェニル−3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）ア
クリル酸アミド 製造実施例１と同様に、3,3 −ビス（４−メトキシフェ
ニル）アクリル酸15ｇ(0.05mol) 、トリエチルアミン8.
0ｇ(0.08mol) 、クロル炭酸エチル6.9ｇ(0.064mol)、ア
ニリン 6.3ｇ(0.068mol)、ジメチルホルムアミド 200ml
を用いて標題化合物10.8ｇを得た。
【００３４】・NMR(CDCl3)δ：6.8〜７．４（１４
Ｈ）， ６．４（１Ｈ）， ３．９（６Ｈ）製造実施例３ Ｎ−（３−ピリジル）−３，３ −ビス（４−メトキシ
フェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 5.0ｇ(0.017mol) トリエチルアミン 3.7ml(0.027mol) クロル炭酸エチル 2.0ml(0.021mol) ３−アミノピリジン 2.0ｇ(0.021mol) ジメチルホルムアミド 30 ml を用いて標題化合物 1.1ｇを得る。
Ｈ）， ６．４（１Ｈ）， ３．９（６Ｈ）製造実施例３ Ｎ−（３−ピリジル）−３，３ −ビス（４−メトキシ
フェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 5.0ｇ(0.017mol) トリエチルアミン 3.7ml(0.027mol) クロル炭酸エチル 2.0ml(0.021mol) ３−アミノピリジン 2.0ｇ(0.021mol) ジメチルホルムアミド 30 ml を用いて標題化合物 1.1ｇを得る。
【００３５】・NMR(CDCl3)δ：7.9〜8.4(3H), 6.8〜7.4
(10H), 6.4(1H), 3.8(6H)製造実施例４ Ｎ−（４−ピリジル）−3,3 −ビス（４−メトキシフェ
ニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 5.0ｇ(0.017mol) トリエチルアミン 3.7ml(0.027mol) クロル炭酸エチル 2.0ml(0.021mol) ４−アミノピリジン 2.0ｇ(0.021mol) ジメチルホルムアミド 30 ml を用いて標題化合物 2.8ｇを得る。
(10H), 6.4(1H), 3.8(6H)製造実施例４ Ｎ−（４−ピリジル）−3,3 −ビス（４−メトキシフェ
ニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 5.0ｇ(0.017mol) トリエチルアミン 3.7ml(0.027mol) クロル炭酸エチル 2.0ml(0.021mol) ４−アミノピリジン 2.0ｇ(0.021mol) ジメチルホルムアミド 30 ml を用いて標題化合物 2.8ｇを得る。
【００３６】・NMR(CDCl3)δ：8.3(3H), 6.7〜7.3(10
H), 6.3(1H), 3.8(6H)製造実施例５ Ｎ−（２−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 4.3ｇ(0.015mol) トリエチルアミン 2.3ｇ(0.023mol) クロル炭酸エチル 2.0ｇ(0.018mol) ２−クロルベンジルアミン 2.8ｇ(0.02mol) ジメチルホルムアミド 30 ml を用いて標題化合物 3.0ｇを得る。
H), 6.3(1H), 3.8(6H)製造実施例５ Ｎ−（２−クロルベンジル）−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 4.3ｇ(0.015mol) トリエチルアミン 2.3ｇ(0.023mol) クロル炭酸エチル 2.0ｇ(0.018mol) ２−クロルベンジルアミン 2.8ｇ(0.02mol) ジメチルホルムアミド 30 ml を用いて標題化合物 3.0ｇを得る。
【００３７】・NMR(CDCl3)δ：7.0〜7.3(8H), 6.7〜6.9
(4H), 6.3(1H), 5.7(1H), 4.4(2H), 3.8(6H)製造実施例６ Ｎ−（３−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 2.84ｇ(0.01mol) トリエチルアミン 1.52ｇ(0.015mol) クロル炭酸エチル 1.30ｇ(0.012mol) ３−アミノメチルピリジン 0.87ｇ(0.008mol) ジメチルホルムアミド 20ml を用いて標題化合物1.48ｇを得る。
(4H), 6.3(1H), 5.7(1H), 4.4(2H), 3.8(6H)製造実施例６ Ｎ−（３−ピリジル）メチル−3,3 −ビス（４−メトキ
シフェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 2.84ｇ(0.01mol) トリエチルアミン 1.52ｇ(0.015mol) クロル炭酸エチル 1.30ｇ(0.012mol) ３−アミノメチルピリジン 0.87ｇ(0.008mol) ジメチルホルムアミド 20ml を用いて標題化合物1.48ｇを得る。
【００３８】・NMR(CDCl3)δ：8.5(1H), 8.3(1H), 7.0
〜7.5(6H), 6.8(4H), 6.3(1H), 5.6(1H),4.3(2H), 3.8
(6H)製造実施例７ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−メトキシ
フェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 4.3ｇ(0.015mol) トリエチルアミン 2.3ｇ(0.023mol) クロル炭酸エチル 2.0ｇ(0.018mol) N-メチルヘ゛ンシ゛ルアミン 2.4ｇ(0.02mol) ジメチルホルムアミド 30ml を用いて標題化合物 2.8ｇを得る。
〜7.5(6H), 6.8(4H), 6.3(1H), 5.6(1H),4.3(2H), 3.8
(6H)製造実施例７ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3,3 −ビス（４−メトキシ
フェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 4.3ｇ(0.015mol) トリエチルアミン 2.3ｇ(0.023mol) クロル炭酸エチル 2.0ｇ(0.018mol) N-メチルヘ゛ンシ゛ルアミン 2.4ｇ(0.02mol) ジメチルホルムアミド 30ml を用いて標題化合物 2.8ｇを得る。
【００３９】・NMR(CDCl3)δ：6.7〜7.4(13H), 6.3(1
H), 4.5(2H), 3.8(6H), 2.7(3H)製造実施例８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビス（４−メ
トキシフェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 4.3ｇ(0.015mol) トリエチルアミン 2.3ｇ(0.023mol) クロル炭酸エチル 2.0ｇ(0.018mol) Ｎ−イソプロピルベンジルアミン 2.98 ｇ(0.02mol) ジメチルホルムアミド 30ml を用いて標題化合物 3.1ｇを得る。
H), 4.5(2H), 3.8(6H), 2.7(3H)製造実施例８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−3,3 −ビス（４−メ
トキシフェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 4.3ｇ(0.015mol) トリエチルアミン 2.3ｇ(0.023mol) クロル炭酸エチル 2.0ｇ(0.018mol) Ｎ−イソプロピルベンジルアミン 2.98 ｇ(0.02mol) ジメチルホルムアミド 30ml を用いて標題化合物 3.1ｇを得る。
【００４０】・NMR(CDCl3)δ：6.6〜7.5(13H), 6.4(1
H), 4.8(1H), 4.5(2H), 3.8(6H), 1.0(6H)製造実施例９ Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−
〔２−(3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−3,3 −ビ
ス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 42.6ｇ(0.015mol) トリエチルアミン 18.2ｇ(0.018mol) クロル炭酸エチル 16.3ｇ(0.015mol) Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−〔２−(3,4−ジメトキシ フェニル）エチル〕エチレンジアミン 39.7ｇ(0.158mol) ジメチルホルムアミド ２００ ｍｌ を用いて標題化合物４１．２ｇを得る。
H), 4.8(1H), 4.5(2H), 3.8(6H), 1.0(6H)製造実施例９ Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−
〔２−(3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−3,3 −ビ
ス（４−メトキシフェニル）アクリル酸アミド 製造実施例１と同様に 3,3 −ビス（４−メトキシフェニル）アクリル酸 42.6ｇ(0.015mol) トリエチルアミン 18.2ｇ(0.018mol) クロル炭酸エチル 16.3ｇ(0.015mol) Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−〔２−(3,4−ジメトキシ フェニル）エチル〕エチレンジアミン 39.7ｇ(0.158mol) ジメチルホルムアミド ２００ ｍｌ を用いて標題化合物４１．２ｇを得る。
【００４１】・NMR(CDCl3)δ：6.6〜7.4(11H), 6.2(1
H), 3.8(12H), 3.2〜3.7(4H), 2.1〜２．８（１０Ｈ）
H), 3.8(12H), 3.2〜3.7(4H), 2.1〜２．８（１０Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 (72)発明者 中本 浩司 茨城県土浦市大字中貫712−91 (72)発明者 岡野 和夫 茨城県筑波郡谷田部町春日４−19−13 エーザイ紫山寮 (72)発明者 阿部 信也 茨城県牛久市女化町1083−44 (72)発明者 生田 博憲 茨城県牛久市栄町２−35−12 (72)発明者 林 憲司 茨城県筑波郡谷田部町二の宮３−７−１ (72)発明者 吉村 寛幸 茨城県筑波郡谷田部町春日４−19−13 エーザイ紫山寮 (72)発明者 藤森 徹 茨城県筑波郡豊里町東光台２−９−９ (72)発明者 原田 耕吉 茨城県筑波郡谷田部町春日４−19−13 エーザイ紫山寮 (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605−669
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される置換ジフェニル
エチレン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有
効成分とする抗血小板・抗血栓剤。 【化１】 ｛式中R1，R2は、同一または相異なる水素原子、水酸基
または低級アルコキシ基を意味する。 【化２】 （式中R3は水酸基またはアミノ基を意味する）で示され
る基を意味する。Yは 【化３】 （式中R4およびR5は、同一または相異なる水素原子、低
級アルキル基、アリールアルキル基またはヘテロアリー
ルアルキル基を意味する）で示される基を意味する。｝ - 【請求項２】 R1およびR2がいずれも低級アルコキシ基
である請求項１記載の抗血小板・抗血栓剤。 - 【請求項３】 置換ジフェニルエチレン誘導体が、Ｎ−
ベンジル−3,3 −ビス−（４−メトキシフェニル）アク
リル酸アミドである請求項１記載の抗血小板・抗血栓
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33638395A JP2625094B2 (ja) | 1986-03-17 | 1995-12-25 | 抗血小板・抗血栓剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-57061 | 1986-03-17 | ||
| JP5706186 | 1986-03-17 | ||
| JP33638395A JP2625094B2 (ja) | 1986-03-17 | 1995-12-25 | 抗血小板・抗血栓剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6021138A Division JP2608382B2 (ja) | 1986-03-17 | 1994-02-18 | 置換ジフェニルエチレン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259441A JPH08259441A (ja) | 1996-10-08 |
| JP2625094B2 true JP2625094B2 (ja) | 1997-06-25 |
Family
ID=26398064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33638395A Expired - Fee Related JP2625094B2 (ja) | 1986-03-17 | 1995-12-25 | 抗血小板・抗血栓剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2625094B2 (ja) |
-
1995
- 1995-12-25 JP JP33638395A patent/JP2625094B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08259441A (ja) | 1996-10-08 |
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