JP2648395B2 - ピリジンカルボキシイミダミド化合物およびその使用 - Google Patents

ピリジンカルボキシイミダミド化合物およびその使用

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、血管拡張作用を有する新規なピリジンカル
ボキシイミダミド化合物およびその用途に関するもので
ある。
背景技術 本発明に関連する先行技術として、本発明者等は各種
のＮ−シアノカルボキシイミダミド化合物が降圧作用、
血管拡張作用等を有することを見いだした。（特開平３
−163061号、特開平３−218343号記載）しかしながら、
多様な病態、Quality of lifeすなわち患者の日常生活
の維持向上、あるいは薬剤の副作用等を考慮した場合、
より優れた新規な降圧剤あるいは狭心症治療薬に対して
は高い希求があるものといえよう。
発明の開示 本発明は血管拡張作用を有する新規な化合物、具体的
には降圧作用、もしくは抗狭心作用を有する化合物を提
供することを目的としてなされたものであり、新規なピ
リジンカルボキシイミダミド化合物が血管拡張作用を有
することを見出すことにより、完成されるにいたった。
すなわち、本発明によるピリジンカルボキシイミダミ
ド化合物は、次式（Ｉ）で示されるものである。
〔式中、R1がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カル
ボキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アル
キルスルホンアミド基、ビスアルキルスルホニルアミノ
基またはヒドロキシル基の場合、R2は水素原子、R3はニ
トロキシ基、２−クロロフェニル基またはフェニル基を
表し、R1が水素原子の場合、R2はアルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、アシルアミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アラル
キルアミノ基、アルキルスルホンアミド基、ビスアルキ
ルスルホニルアミノ基またはヒドロキシル基、R3はニト
ロキシ基、２−クロロフェニル基またはフェニル基を表
わす。〕 本発明は、また、上記化合物の使用に関するものであ
る。すなわち、本発明による降圧剤は、上記式（Ｉ）で
示されるピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付
加塩を有効成分として含むものであり、本発明による狭
心症治療薬は、上記式（Ｉ）で示されかつR3がニトロキ
シ基の場合のピリジンカルボキシイミダミドまたはその
酸付加塩を有効成分として含むものである。
更に本発明は、式（Ｉ）で示されるピリジンカルボキ
シイミダミドまたはその酸付加塩を降圧を必要とする患
者に投与することを特徴とする降圧方法、および式
（Ｉ）で示されかつR3がニトロキシ基の場合のピリジン
カルボキシイミダミドまたはその酸付加塩を狭心症の患
者に投与することを特徴とする狭心症治療方法にも関す
るものである。
図面の簡単な説明 図１は、式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造のた
めの反応経路図であり、式（Ｉ）のR1がアルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ
基もしくはヒドロキシル基の場合でR2が水素原子である
か、またはR1が水素原子である場合でR2がアミノ基もし
くはジアルキルアミノ基であるＮ−シアノ−ピリジンカ
ルボキシイミダミド化合物およびその酸付加塩の製造を
示すものである。
図２は、式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造のた
めの反応経路図であり、式（Ｉ）のR1がアシルアミノ
基、アルキルスルホンアミド基もしくはビスアルキルス
ルホニルアミノ基であるＮ−シアノ−ピリジンカルボキ
シイミダミド化合物およびその酸付加塩の製造を示すも
のである。
発明を実施するための最良の形態 ピリジンカルボキシイミダミド化合物 本発明によるピリジンカルボキシイミダミド化合物は
次式（Ｉ）で示されることは前記した通りである。
ここでR1がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カル
ボキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アル
キルスルホンアミド基、ビスアルキルスルホニルアミノ
基またはヒドロキシル基の場合、R2は水素原子、R3はニ
トロキシ基、２−クロロフェニル基またはフェニル基を
表し、R1が水素原子の場合、R2はアルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、アシルアミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アラル
キルアミノ基、アルキルスルホンアミド基、ビスアルキ
ルスルホニルアミノ基またはヒドロキシル基、R3はニト
ロキシ基、２−クロロフェニル基またはフェニル基を表
わす。
本発明化合物は塩基性の窒素原子を有しており酸付加
塩を形成しうる。酸付加塩を形成すべき酸としては、例
えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるい
は酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パル
ミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グ
ルタミン酸、パントテン酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、ラウリルスルホン酸などの有機酸をあげ
ることができる。なお、酸付加塩を医薬として使用する
場合は、酸は薬学上許容されるものでなければならない
ことは言うまでもない。
本発明による式Ｉで示されるピリジンカルボキシイミ
ダミド化合物の代表例として下記に示すものがあげられ
る。
（１）R3が２−クロロフェニル基またはフェニル基の場
合 化合物No. 化合物名 １） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−メチル−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミド ２） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−エチル−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミド ３） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカ
ルボキシイミダミド ４） ５−カルボキシ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２
−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシ
イミダミド ５） ６−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−ク
ロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミ
ダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−（２−アミノピリジン）カルボキシ
イミダミド） ６） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−ク
ロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミ
ダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−（３−アミノピリジン）カルボキシ
イミダミド） ７） ５−アセトアミド−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
キシイミダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−［３−（Ｎ−アセチルアミノ）ピリ
ジン］カルボキシイミダミド） ８） ５−ベンズアミド−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
キシイミダミド ９） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−ジメチルアミノ−３−ピリジンカル
ボキシイミダミド 10） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−エチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キシイミダミド 11） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−イソプロピルアミノ−３−ピリジン
カルボキシイミダミド 12） ５−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２
−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカル
ボキシイミダミド 13） ５−ベンジルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
キシイミダミド 14） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−メタンスルホンアミド−３−ピリジ
ンカルボキシイミダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−［３−（Ｎ−メタンスルホニルアミ
ノ）ピリジン］カルボキシイミダミド） 15） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−ビスメタンスルホニルアミノ−３−
ピリジンカルボキシイミダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−［３−（Ｎ、Ｎ−ビスメタンスルホ
ニルアミノ）ピリジン］カルボキシイミダミド） 16） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−フェネチ
ル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド 17） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキ
シイミダミド （２）R3がニトロキシ基の場合 化合物No. 化合物名 18） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキ
シエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）
−５−（３−アミノピリジン）カルボキシイミダミド） 19） Ｎ−シアノ−５−エチルアミノ−Ｎ′−（２−ニ
トロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）
−５−［３−（Ｎ−エチルアミノ）ピリジン］カルボキ
シイミダミド） 20） ６−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキ
シエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）
−５−（２−アミノピリジン）カルボキシイミダミド） 21） Ｎ−シアノ−６−ジエチルアミノ−Ｎ′−（２−
ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミ
ド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）
−５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）ピリジン］カ
ルボキシイミダミド） 22） ５−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２
−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダ
ミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）
−５−［３−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノ）ピリジン］カル
ボキシイミダミド） 23） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−
５−イソプロピルアミノ−３−ピリジンカルボキシイミ
ダミド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）
−５−［３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリジン］カ
ルボキシイミダミド） 24） ５−アセチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−
ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミ
ド （Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）
−５−［３−（Ｎ−アセチルアミノ）ピリジン］カルボ
キシイミダミド） ピリジンカルボキシイミダミド化合物の製法 本発明によるピリジンカルボキシイミダミド化合物
は、合目的的な任意の方法により製造することができる
が、例えば以下に述べる製造法により製造することがで
きる。
Ａ）式（Ｉ）のR1がアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、アラルキルアミノ基またはヒドロキ
シル基の場合でR2が水素原子であるか、またはR1が水素
原子である場合でR2がアミノ基またはジアルキルアミノ
基であるＮ−シアノ−ピリジンカルボキシイミダミド化
合物およびその酸付加物の製造 式（Ｉ）に示される本発明化合物の中でR1がアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキ
ルアミノ基またはヒドロキシル基の場合でR2が水素原子
であるか、またはR1が水素原子の場合でR2がアミノ基ま
たはジアルキルアミノ基であるピリジンカルボキシイミ
ダミド化合物は、図１に示すように、前記した式（Ｉ）
のR1およびR2を有するシアノピリジン（II）よりピリジ
ンカルボキシイミデート（III）を経て、Ｎ−シアノピ
リジンカルボキシイミデート（IV）へと導き、さらにア
ミン（Ｖ）またはアミン（VI）を作用させることにより
製造することができる。但し、R1がカルボキシル基であ
るピリジンカルボキシイミダミド化合物を製造する場
合、R1がメトキシカルボニル基であるシアノピリジン
（II）を原料として用い、ピリジンカルボキシイミデー
ト（III）およびＮ−シアノピリジンカルボキシイミデ
ート（IV）を経てピリジンカルボキシイミダミド化合物
に導いた後、メチル基を脱離することにより、R1がカル
ボキシル基であるピリジンカルボキシイミダミド化合物
を得ることができる。以下に順を追って説明する。
１）シアノピリジン（II） 式Ｉに示される本発明化合物の中でR1がアルキル基、
ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミ
ノ基またはヒドロキシル基の場合でR2が水素原子である
か、またはR1が水素原子の場合でR2がアミノ基またはジ
アルキルアミノ基であるピリジンカルボキシイミダミド
化合物は、図１に示すように、前記したR1およびR2を有
するシアノピリジン（II）より合成することができるこ
とは前記したとおりである。これらのシアノピリジン
は、それ自体が公知化合物であるか、または文献既知の
方法、例えばJournal of Medicinal Chemistry 10,149
−154,（1967）,Journal of Heterocyclic Chemistry 1
1,397−399,（1974），またはHeterocycles 22,117−12
4（1984）等に記載の方法によって調製することができ
る。
２）ピリジンカルボキシイミデート（III）の調製 シアノピリジン（II）よりピリジンカルボキシイミデ
ート（III）を調製する方法の一つとして、ピンナー法
によるピリジンカルボキシイミデート（III）の調製が
挙げられる。すなわち、シアノピリジン（II）にアルコ
ール中で塩化水素ガスを作用させることにより、使用す
るアルコールに対応するアルキル＝ピリジンカルボキシ
イミデートを得ることができる。この反応に使用しうる
アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、
１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノー
ル、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等が
あげられる。これらアルコールは反応触媒としても用い
ることができ、また他の溶媒の共存下で反応試薬として
のみ用いることもできる。反応溶媒としても用いるとき
は、シアノピリジン１モルに対して50〜200モルの範囲
内で用いられるのが普通であり、他の溶媒の存在下で使
用する場合はシアノビリジン１モルに対して１−５モル
の範囲内が好ましい。この反応に使用しうる溶媒として
は、例えば非プロトン性溶媒、例えばヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、石油エーテル等が望
ましい。この反応の反応温度は−10〜50℃の範囲内、特
に０℃〜室温が好ましい。
上記のような反応条件で、この反応は通常１〜24時間
で終了することができる。
この反応で生成するピリジンカルボキシイミデート
（III）は、塩酸塩として生成するが、塩酸塩のままで
も、またはアルカリによって塩酸を中和しても次の反応
に供することができる。また、このピリジンカルボキシ
イミデート（III）、またはその塩酸塩は単離精製する
こともでき、単離精製する場合その方法としては、結晶
化法、蒸留法、シリカゲルを担体としたカラムクロマト
グラフィーなど、有機合成化学の分野で公知の精製法を
用いることができる。
一方、ピリジンカルボキシイミデート（III）は別の
方法によっても調製することができる。シアノピリジン
（II）にアルコール中、触媒量の金属アルコラートを作
用させることによりピリジンカルボキシイミデート（II
I）に導くことができる。金属アルコラートとしては、
ナトリウムアルコラート、カリウムアルコラートが挙げ
られる。使用しうるアルコールおよびその使用量は上記
ピンナー法による調製の場合と同様である。また、この
反応が他の溶媒の共存下でも行ないうることは、前記と
同様であり、使用しうる溶媒も前記の通りである。この
反応の反応温度は溶媒の凝固点〜30℃の範囲内、特に０
〜10℃が望ましい。この反応は通常12〜24時間で終了す
ることができる。
この反応によって調製したピリジンカルボキシイミデ
ートを単離精製する方法もまた前記した通りである。
３）Ｎ−シアノ−ピリジンカルボキシイミデート（IV）
への変換 このようにして得られたピリジンカルボキシイミデー
ト（III）、またはその塩酸塩は、シアナミドを作用さ
せることにより、Ｎ−シアノ−ピリジンカルボキシイミ
デート（IV）へと変換される。
シアナミドの使用量はピリジンカルボキシイミデート
（III）１モルに対して少なくとも１モル以上、特に２
〜３モルが好ましい。またはこの反応は反応液のpHに依
存するが、至適pH範囲は6.0〜8.0の範囲内、より好まし
くは6.5〜7.5の範囲内が有利である。そこでこの至適pH
範囲を保持するため、本反応はリン酸緩衝液中で行なう
か、または塩酸塩を基質として用いる場合は炭酸ナトリ
ウムなどの塩基を添加することが適当である。またこの
反応は他の溶媒の共存下で行うこともできる。使用しう
る溶媒としてはアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、DMF等があげられる。反応温度は０〜50℃
の範囲内が好ましく、特に室温付近が好ましい。
このような反応条件で、この反応は５〜30時間で終了
することができる。
このようにして得られたＮ−シアノ−ピリジンカルボ
キシイミデート（IV）を単離精製する方法としては、結
晶化法、蒸留法、シリカゲルを担体としたカラムクロマ
トグラフィーなど、前記と同様の方法を用いることがで
きる。
４）Ｎ−シアノ−ピリジンカルボキシイミダミドの製造 こうして得られたＮ−シアノ−ピリジンカルボキシイ
ミデート（IV）にアミン（Ｖ）または（VI）を反応させ
ることにより、それぞれ式（Ｉ−ａ）および式（Ｉ−
ｂ）に示されるＮ−シアノ−ピリジンカルボキシイミダ
ミドを製造することができる。アミンの使用量は式（I
V）に示されるＮ−シアノ−ピリジンカルボキシイミデ
ート１モルに対して少なくとも１モル以上、好ましくは
１〜２モルの範囲が適当である。またこの反応は溶媒中
で行われるのが普通であり、使用しうる溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等の有機溶媒、または水があげられる。反応温度は０
℃〜溶媒の沸点の範囲内で、特に室温付近が好ましい。
上記の反応条件で、この反応は通常２〜24時間で終了す
ることができる。
上記反応で得られた反応混合物より式（Ｉ）（（Ｉ−
ａ）および（１−ｂ））で示されるＮ−シアノ−ピリジ
ンカルボキシイミダミドを単離精製する方法は式（II
I）に示されるピリジンカルボキシイミデートの単離精
製の項で述べたものと同様である。
このようにして製造したＮ−シアノ−ピリジンカルボ
キシイミダミド（（Ｉ−ａ）および（１−ｂ））は酸を
作用させることにより酸付加塩とすることができる。使
用しうる酸は前記したとおりである。
Ｂ）式（Ｉ）のR1がアシルアミノ基、アルキルスルホン
アミド基またはビスアルキルスルホニルアミド基である
Ｎ−シアノ−ピリジンカルボキシイミダミド化合物およ
びその酸付加塩の製造 本発明化合物の中で式（Ｉ）のR1がアシルアミノ基、
アルキルスルホンアミド基またはビスアルキルスルホニ
ルアミド基であるＮ−シアノ−ピリジンカルボキシイミ
ダミドは、図２に示すように上記の方法で製造された式
（Ｉ）のR1がアミノ基であるＮ−シアノ−ピリジンカル
ボキシイミダミド（Ｉ−ｃ）を原料として、そのピリジ
ンに結合しているアミノ基をそれぞれアシル化、アルキ
ルスルホニル化、またはビスアルキルスルホニル化する
ことにより製造することができる。以下はこの製造法を
更に具体的に説明するものである。
式（Ｉ−ｄ）で示される表題の化合物は、化合物（Ｉ
−ｃ）のアミノ基をＮ−アシル化またはＮ−アルキルス
ルホニル化することにより製造することができる。Ｎ−
アシル化またはＮ−アルキルスルホニル化の方法として
は、公知の様々なの生成方法を用いることができるが、
例えば以下に示す方法によりＮ−アシル化またはＮ−ア
ルキルスルホニル化することができる。
化合物（Ｉ−ｃ）のアミノ基をアシル化剤またはスル
ホニル化剤、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エ
ステル等と反応させるか、または化合物（Ｉ−ｃ）のア
ミノ基とカルボン酸を縮合剤、例えば１、３−ジクロロ
ヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−
（３′−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド（WS
CI）等を加えて反応させることにより化合物（Ｉ−ｄ）
を得ることができる。アシル化剤を用いる場合、アシル
化剤の使用量は原料（Ｉ−ｃ）１モルに対して少なくと
も１モル以上、好ましくは１〜２モルの範囲が適当であ
る。またこの反応は溶媒中で行われるのが普通であり、
使用しうる溶媒としては、例えばピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒があ
げられる。反応に際し、ピリジン、トリエチルアミン等
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基の存在下で行なうのがよい。反応温度は０℃〜溶
媒の沸点の範囲内で、特に室温付近が好ましい。また、
縮合剤を用いる場合、原料（Ｉ−ｃ）１モルに対してカ
ルボン酸及び縮合剤はそれぞれ１モル以上、好ましくは
等モル用いて反応させるのが適当である。この反応で
は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドやＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールなどの添加剤を使用すると、反応は速
やかに進行し、収率も向上する。またこの反応は溶媒中
で行われるのが普通であり、使用しうる溶媒としては、
例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒があるが、WSCIを
用いる場合には、水溶液中で反応を行なうことができ
る。反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲内で、特に室温
付近が好ましい。
上記の２つの反応条件で、これらの反応は通常２〜24
時間で終了することができる。
上記反応で得られた反応混合物より式（Ｉ−ｄ）で示
されるピリジンカルボキシイミダミドを単離精製する方
法は、式（III）に示されるピリジンカルボキシイミデ
ートの単離精製の項で述べたものと同様である。
このようにして製造したＮ−シアノ−ピリジンカルボ
キシイミダミド（Ｉ−ｄ）は酸を作用させることにより
酸付加塩とすることができる。使用しうる酸は前記した
とおりである。
ピリジンカルボキシイミダミド化合物の用途 （１） 式（Ｉ）においてR3が２−クロロフェニル基ま
たはフェニル基の場合 本発明によるピリジンカルボキシイミダミド化合物は
降圧作用を有するものであることは前記した通りであ
る。従って、本発明のピリジンカルボキシイミダミド化
合物は降圧剤として有用である。
本発明によるピリジンカルボキシイミダミド化合物を
降圧剤として投与する場合は、経口投与または非経口投
与（筋肉内、皮下、静脈内、経皮）または舌下錠、座剤
等にて投与することができる。
本発明のピリジンカルボキシイミダミド化合物の投与
量および投与方法は、患者の状況、性別、感受性、投与
時間、併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じ
て変化することはいうまでもなく、また一定条件のもと
における適量と投与回数は、上記指針を基にして専門医
の適量決定試験によって決定されなければならないが、
通常、成人１人当たりの投与量は約0.1〜200mg、好まし
くは0.3〜100mg程度であり、より好ましくは0.5〜50mg
である。
本発明化合物を医薬として経口投与する場合は、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤として投与され、非経口
投与される場合は、注射剤、懸濁剤として投与される。
これらの製剤を製造するには、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、安定剤等を添加することができる。
賦形剤として、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウ
ム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤とし
て、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、アラビアゴム等が、崩壊剤として、
例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース等が、滑
沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、硬化油等が、安定剤として、例えば乳糖、マンニト
ール、マルトース、ポリソルベート類、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油類があげられる。
これらの成分を用いて錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注
射剤等の剤形に製造することができる。
（２） 式（Ｉ）においてR3がニトロキシ基の場合 本発明によるピリジンカルボキシイミダミド化合物は
血管拡張作用、具体的には降圧作用もしくは抗狭心作用
を有するものであることは前記した通りである。従っ
て、本発明のピリジンカルボキシイミダミド化合物は降
圧剤もしくは狭心症治療薬として有用である。
本発明によるピリジンカルボキシイミダミド化合物を
降圧剤もしくは狭心症治療薬として投与する場合は、経
口投与または非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、経
皮）または舌下錠、座剤等にて投与することができる。
本発明のピリジンカルボキシイミダミド化合物の投与
量および投与方法は、患者の状況、性別、感受性、投与
時間、併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じ
て変化することはいうまでもなく、また一定条件のもと
における適量と投与回数は、上記指針を基にして専門医
の適量決定試験によって決定されなければならないが、
通常、成人１人当たりの投与量は約0.1〜200mg、好まし
くは0.5〜100mg程度であり、より好ましくは0.5〜50mg
である。
本発明化合物を医薬として経口投与する場合は、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤として投与され、非経口
投与される場合は、注射剤、懸濁剤として投与される。
これらの製剤を製造するには、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、安定剤等を添加することができる。
賦形剤として、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウ
ム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤とし
て、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、アラビアゴム等が、崩壊剤として、
例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース等が、滑
沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、硬化油等が、安定剤として、例えば乳糖、マンニト
ール、マルトース、ポリソルベート類、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油類があげられる。
これらの成分を用いて錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注
射剤等の剤形に製造することができる。
上述してきたように、本発明によるピリジンカルボキ
シイミダミド化合物は強い血管拡張作用を有する新規な
化合物であり、具体的には降圧作用もしくは抗狭心作用
を有している。後述の実験例に示すように、特に５−ア
ミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの降
圧作用を経時的に測定したところ、その作用は非常に強
くかつ持続的であり、また特に５−アミノ−Ｎ−シアノ
−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカル
ボキシイミダミドの降圧作用もしくは冠血管拡張作用を
経時的に測定したところ、その作用は非常に強くかつ持
続的であった。このような有用性は本発明者らにとって
思いがけなかったことといえよう。
実験例 以下の薬理試験および実施例は、本発明を更に詳しく
説明するものであるが、これらによって本発明はなんら
限定されるものではない。
（１） 式（Ｉ）のR3が２−クロロフェニル基またはフ
ェニル基の場合 薬理試験１ 高血圧自然発症ラットに対する血圧降下作
用（静脈内投与） 本発明化合物の血圧降下作用を雄性の高血圧自然発症
ラット（SHR）を用いて観察した。
ウレタン−α−クロラロースで麻酔したラットの頚動
脈にカニューレを挿入し、圧トランスデューサーを介し
て平均血圧を測定した。試験化合物は大腿静脈に挿入し
たカニューレから30分毎に累積投与した。投与前の血圧
を100％とし、血圧の変化をその降下率として求め、用
量−作用曲線からED20値（血圧を20％降下する用量）を
算出した。
結果 本発明化合物の中で、代表的な化合物のED20値を表１
に示す。 表１ 化合物No. ED20値（μg/kg i.v.） １ 17.1 ２ 7.0 ３ 8.7 ５ 33.3 ６ 4.6 ７ 12.3 10 7.9 16 28.0 薬理試験２ ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
キシイミダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロ
ロフェニル）エチル］−５−（３−アミノピリジン）カ
ルボキシイミダミド）（化合物６）のビーグル犬に対す
る血圧降下作用 本発明の５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２
−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシ
イミダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフ
ェニル）エチル］−５−（３−アミノピリジン）カルボ
キシイミダミド）（化合物６）の降圧作用を本発明の化
合物に最も近似した公知化合物と思われるＮ−シアノ−
Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピ
リジンカルボキシイミダミド（特開平３−163061参照）
と比較して調べた。
ビーグル犬（体重9.2〜10.4kg）を用いてペントバル
ビタールナトリウム30mg/kgを静脈内投与し麻酔下で実
験を行った。右大腿動脈にカニューレを挿入し、血圧を
測定した。被験物質の投与は右大腿静脈に挿入したカニ
ューレにより行った。
結果 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロ
フェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミ
ドの３〜30μg/kgの静脈内投与により、用量依存的な血
圧下降が観察された。また、この降圧作用の持続時間も
用量に対して延長され、持続時間は３、10、および30μ
g/kgでそれぞれ10、45、および60分以上であった。一方
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドでは10および
30μg/kgで血圧下降が認められたが、いずれの変化も投
与後10分以内に回復した。（表２に示す。） 薬理試験３ ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
キシイミダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロ
ロフェニル）エチル］−５−（３−アミノピリジン）カ
ルボキシイミダミド）の腎性高血圧ビーグル犬に対する
降圧作用 ビーグル犬（体重9.0〜11.0kg）をペントバルビター
ルナトリウム30mg/kg静脈内投与で麻酔後、左側腹部切
開により後腹膜側から左腎を露出させた。左静脈を注意
深く剥離後、２本の絹糸をかけ、18Gの注射針（外径1.2
mm）と共に5mm間隔で２箇所を狭窄した。また、大腿動
脈より血圧測定用ポリエチレンチューブ（IMG、PE−10
0）を挿入し、チューブの他端は皮下を通して頚背部に
出した。ポリエチレンチューブはヘパリン500U/mlを含
む生理食塩水で満たし、血圧測定時以外は金属栓をし
た。感染防止のため術後３日間抗生物質（ペニシリン及
びストレプトマイシン、明治製薬）を適宜筋肉内に投与
した。
術後１ヶ月を経過し、平均血圧が120mmHgを越える動
物を二腎性高血圧犬として実験に供した。
５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロ
フェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミ
ドを３号ゼラチンカプセルに充填後、空隙を100メッシ
ュ乳糖で充満させ経口投与し、血圧を薬物投与後24時間
まで測定した。測定は無麻酔、スリングシーツ懸垂下で
行った。血圧は血圧測定用チューブを圧トランスデュー
サー（日本光電、TP−400T）に接続して測定し、ポリグ
ラフ上に記録した。
結果 本発明による５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
キシイミダミドの0.25および0.5mg/kgの経口投与によ
り、持続的な血圧降下が観察された。（第３表に示す） 表３ ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−ク
ロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミ
ダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−（３−アミノピリジン）カルボキシ
イミダミド）の腎性高血圧ビーグル犬の血圧降下に与え
る効果 薬理試験４ SHRに対する経時的な血圧降下作用 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−フェネチル）
−３−ピリジンカルボキシイミダミド（化合物No.16）
の降圧作用を経時的に調べた。
（１）試験法 本発明化合物の血圧降下作用を無麻酔の雄性高血圧自
然発症ラット（SHR）において観察した。収縮期血圧（S
BP）をtail cuff法を用い、非観血的に測定した。
化合物（16）はポリエチレングリコール200と生理食
塩水の等量混液に溶解した。投与は経口ゾンデを用いた
強制経口投与とした。SBPは投与前と投与１、２、４、
６、８、12、24時間後に測定した。結果は投与前を100
％とし、その変化率（％）で表わした。
（２）結果 化合物（16）の3.0mg/kg投与により、血圧降下が観測
され、その持続時間は12時間以上であった。（表４に示
す。） 表４ ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−フェネチ
ル）−ピリジンカルボキシイミダミド（化合物No.16）
の投与による血圧降下作用（SHR） （値を投与前値に対する変化率で示す） 薬理試験５ 急性毒性 SD系雄性ラット（５週齢）を用いて、本発明の５−ア
ミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミド（化
合物No.6）の経口投与時の急性毒性を調べた。その結
果、50mg/kg群でなラットの死亡は認められなかった。L
D50は50mg/kg以上であった。
実施例１ ３−シアノ−５−メチルピリジンの調製 ３−シアノ−５−メチルピリジンは公知化合物であ
り、例えば、ヨーロッパ特許公開公報253360号（1988
年）記載の方法、Europian Journal of Biochemistry、
118巻、３号、479−486頁（1981年）記載の方法、もし
くはChemical and Pharmaceutical Bulletin、22巻、10
号、2402−2406頁（1974年）記載の方法等により調製で
きる。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−メチル−３−ピリジンカルボキシイミダミド
の合成 ３−シアノ−５−メチルピリジン（2g、16.9mmol）を
１−プロパノール（100ml）に溶解しナトリウムメトキ
シド（46mg、0.85mmol）を加えて０℃にて20時間撹拌し
た。反応後、反応液に酢酸（56mg、0.93mmol）を加えて
反応液を中和し、減圧濃縮した、濃縮後、残渣にてエチ
ルエーテル（50ml）を加えて不溶な酢酸ナトリウムを濾
過し、瀘液を減圧濃縮してプロピル＝５−メチル−３−
ピリジンカルボキシイミデートの粗精製物を得た。
続いてこのプロピル＝５−メチル−３−ピリジンカル
ボキシイミデートにシアナミド（1.42g、33.8mmol）、N
a2HPO4（2.40g、16.9mmol）およびNaH2PO4・2H2O（10.5
6g、67.7mmol）の水溶液（100ml）を加えて室温にて５
時間撹拌し、クロロホルム（100ml×３）にて抽出し
た。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、
減圧濃縮してプロピル＝Ｎ−シアノ−５−メチル−３−
ピリジンカルボキシイミデートの粗精製物（2.54g）を
得た。
IR（neat）cm-12200,1610,1320,730. 次に、得られたプロピル＝Ｎ−シアノ−５−メチル−
３−ピリジンカルボキシイミデート（0.77g、3.8mmol）
をメタノール（5ml）に溶解し、２−（２−クロロフェ
ニル）エチルアミン（0.59g、3.8mmol）を加えて室温に
て30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−200、3
0g、クロロホルム：メタノール＝100:1にて溶出）にて
精製し、さらにメタノール／ジエチルエーテルより結晶
化して表題の化合物（0.62g、2.1mmol）を無色結晶とし
て得た。（収率55％） IR（KBr）cm-12160,1580,1540,1440,1210,740,720.1 H−NMR（100MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.98（1H,d,J＝2.
7Hz,H−６）,8.67（1H,d,J＝1.8Hz,H−２）,8.27（1H,
m,H−４）,7.4−7.2（4H,C6H4Cl）,3.82（2H,dd,J＝6.
7,12.8Hz,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.12（2H,t,J＝6.7Hz,NHCH
2CH2C6H4Cl）,2.47（3H,s,Pyridine−CH3）． 実施例２ ３−シアノ−５−エチルピリジンの調製 ５−ブロモ−３−シアノピリジン（6.5g）をトリエチ
ルアミン（15ml）に溶解し、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムクロライド［（Ph3P）2PdCl2］（600m
g）、ヨウ化銅（CuI）（350mg）およびトリメチルシリ
ルアセチレン（TMS−CCH）（7.5ml）を加えて密封容器
中で100℃にて60分間撹拌した。反応液を冷却後、水（5
0ml）を加え、ジエチルエーテル（50ml×３）にて抽出
した。ジエチルエーテル層は、無水硫酸ナトリウムにて
脱水後、減圧濃縮して濃縮残渣（6.87g）を得た。次に
この濃縮残渣（4g）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶
解して５℃にてテトラブチルアンモニウムフルオライド
［Bu4NF］の1Nテトラヒドロフラン溶液（20ml）を加
え、室温に戻しながら10分間撹拌した。反応液に1N水酸
化ナトリウム水溶液（50ml）を加え、ジエチルエーテル
（50ml×３）にて抽出した。ジエチルエーテル層は無水
硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮し、さらにシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−20
0、40g、ジエチルエーテル：ヘキサン＝1:1にて溶出）
により精製して、３−シアノ−５−エチニルピリジン
（1.84g）を希黄色固形物として得た。（収率70％） この３−シアノ−５−エチニルピリジン（1g）をテト
ラヒドロフラン（30ml）に溶解して、10％パラジウム炭
素（100mg）を触媒として水素気流中で接触還元を行な
い、触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して３−シアノ−５
−エチルピリジン（0.87g）を得た。（収率84％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.58（1H,H−２）,
8.39（1H,H−６）,7.77（1H,H−４）,2.72（2H,q,J＝7.
5Hz,Pyridine−CH2CH3）,1.26（3H,t,J＝7.5Hz,Pyridin
e−CH2CH3）． Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−エチル−３−ピリジンカルボキシイミダミド
の合成 ３−シアノ−５−エチルピリジン（2.07g、15.7mmo
l）を１−プロパノール（80ml）に溶解し、塩化水素ガ
スを30分間吹き込んだ後、密栓をして室温で30時間撹拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を飽和炭
酸ナトリウム水溶液にて中和した後、クロロホルム（10
0ml×３）にて抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水
にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、減圧濃縮
してプロピル＝５−エチル−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（2.94g）の粗精製標品を得た。
次に、このプロピル＝５−エチル−３−ピリジンカル
ボキシイミデートをアセトニトリル（5ml）に溶解し、
シアナミド（1.13g、26,9mmol）、Na2HPO4（1.29g、9.1
mmol）およびNaH2PO4・2H2O（8.45g、54.2mmol）の水溶
液（30ml）を加えて室温にて19時間撹拌した。反応後、
反応液をクロロホルム（50ml×２）にて抽出した。クロ
ロホルム層は、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃
縮し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲル Ｃ−200、50g、ヘキサン：酢酸エチル＝5:1
にて溶出）にて精製して、プロピル＝Ｎ−シアノ−５−
エチル−３−ピリジンカルボキシイミデート（1.51g、
7.0mmol）を収率44％で得た。
続いてプロピル＝Ｎ−シアノ−５−エチル−３−ピリ
ジンカルボキシイミデート（276mg、1.27mmol）をメタ
ノール（2ml）に溶解し、２−（２−クロロフェニル）
エチルアミン（238mg、1.53mmol）を加えて室温にて１
時間15分撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得ら
れた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルより結晶
化して表題の化合物（217mg、0.69mmol）を収率55％で
無色結晶として得た。
Mp 118℃ IR（KBr）cm-13230,2290,1580. FD−MS m/z 312（M,C17H17N4Cl）1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.51（1H,s,H−
２）,8.43（1H,s,H−６）,7.77（1H,s,H−４）,7.4−7.
2（4H,C6H4Cl）,6.56（1H,brs,NH）,3.81（2H,,dd,J＝
6.7,12.8Hz,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.15（2H,t,J＝6.7Hz,NH
CH2CH2C6H4Cl）,2.70（2H,q,J＝7.6Hz,Pyridine−CH2CH
3）,1.26（3H,t,J＝7.6Hz,Pyridine−CH2CH3）． 実施例３ ３−シアノ−５−ヒドロキシメチルピリジンの調製 ３−シアノ−５−ヒドロキシメチルピリジンは公知化
合物であり、例えば、アメリカ特許5002949号明細書記
載の方法により調製することができる。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシ
イミダミドの合成 ３−シアノ−５−ヒドロキシメチルピリジン（0.79
g、5.9mmol）を１−プロパノール（30ml）に溶解し、氷
冷下で塩化水素ガスを30分間吹き込み、その後密栓をし
て室温で20時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮
し、飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した後、クロロ
ホルム（30ml×３）にて抽出した。クロロホルム層は無
水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた濃
縮残渣はアセトニトリル（20ml）に溶解し、シアナミド
（0.50g、11.9mmol）、Na2HPO4（0.84g、5.9mmol）およ
びNaH2PO4・2H2O（3.7g、23.7mmol）の水溶液（30ml）
を加えて室温で10時間撹拌した。反応後、反応液をクロ
ロホルム（100ml×３）にて抽出し、クロロホルム層は
無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮してプロピル
＝Ｎ−シアノ−５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカ
ルボキシイミデートの粗精製物を得た。
続いて、この粗精製物をメタノール（10ml）に溶解
し、２−（クロロフェニル）エチルアミン（0.5g、3.2m
mol）を加えて室温にて３時間撹拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（メルク社、No.5744、クロロホル
ム：メタノール＝10:1にて展開）で精製してさらにメタ
ノール／ジエチルエーテルより結晶化して表題の化合物
（0.12g、0.38mmol）を無色粉末として得た。（３−シ
アノ−５−ヒドロキシメチルピリジンより収率６％） IR（KBr）cm-13350,2200,1580. FD−MS m/z 314（M,C16H15N4OCl）．1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.72（1H,brs,H−
６）,8.68（1H,brs,H−２）,7.99（1H,m,H−４）,7.4−
7.0（4H,C6H4Cl）,6.82（1H,brs,NH,4.78（2H,CH2OH）,
3.82（2H,m,NHCH2C6H4Cl）,3.12（2H,t,NHCH2CH2C6H4C
l）． 実施例４ ３−カルボメトキシ−５−シアノピリジンの調製 ３−シアノ−５−エチニルピリジン（1.28g）（実施
例２参照）をアセトン（20ml）に溶解して、過マンガン
酸カリウム（350mg）の水溶液（40ml）をゆっくり滴下
した。滴下が終了した後、反応液を100℃に加温し、濾
過した。濾液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣はDMF（2
0ml）に溶解し、炭酸カリウム（1.6g）およびジメチル
硫酸（1ml）を加えて室温で10分間撹拌した。水（10m
l）を反応液に加え、ジエチルエーテル（30ml×３）に
て抽出した。ジエチルエーテル層は無水硫酸ナトリウム
にて脱水後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル Ｃ−200、10g、ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝1:1にて溶出）により精製して３−カル
ボキシ−５−シアノピリジン（670mg、収率41％）を無
色固形物として得た。
IR（KBr）cm-12210,1730. ５−カルボキシ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロ
ロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダ
ミドの合成 ３−カルボメトキシ−５−シアノピリジン（1.2g、7.
4mmol）を１−プロパノール（40ml）に溶解して氷冷
下、塩化水素ガスを20分間吹き込み、反応容器を密封し
て０℃にて22時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮
して得られた濃縮残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて
中和し、クロロホルム（50ml×３）で抽出した。クロロ
ホルム層は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で脱水して減圧濃縮した。得られた濃縮物はアセトニト
リル（3ml）に溶解して、シアナミド（682mg、16.2mmo
l）、Na2HPO4（1.15g、8.1mmol）およびNaH2PO4・2H2O
（5.07g,32.5mmol）の水溶液（16.5ml）を加え、室温に
て18時間撹拌してクロロホルム（50ml×３）にて抽出し
た。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、
減圧濃縮した。得られた濃縮残渣はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−200、40g、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:1にて溶出）で精製し、プロピル＝
Ｎ−シアノ−５−（３−カルボメトキシピリジン）カル
ボキシイミデート（1.39g、0.56mmol）を得た。（収率7
6％） IR（neat）cm-12960,2180,1730,1610,1280. FD−MS m/z 247（M,C12H13N3O3）．1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ（ppm）9.41（1H,d,J＝1.
8Hz,H−６）,9.39（1H,d,J＝1.8Hz,H−２）,8.94（1H,
t,J＝1.8Hz,H−４）,4.48（2H,t,J＝6.4Hz,OCH2CH2C
H3）,4.01（3H,s,COOCH3）,1.91（2H,m,OCH2CH2CH3）,
1.08（3H,t,J＝7.6Hz,OCH2CH2CH3）． プロピル＝Ｎ−シアノ−５−（３−カルボメトシピリ
ジン）カルボキシイミデート（448mg、1.81mmol）をメ
タノール（10ml）に溶解し、２−（２−クロロフェニ
ル）エチルアミン（340mg、2.19mmol）を加えて室温に
て１時間45分撹拌した。反応終了後、反応液にエーテル
（30ml）を加え、析出した白色沈殿を濾取した。続いて
この白色沈殿をメタノール（30ml）に溶解し、40％水酸
化ナトリウム水溶液（2ml）を加えて室温にて16時間撹
拌した。反応液を酸性イオン交換樹脂Dowex 50W×８（H
+）にて中和した後、樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮し
て表題の化合物（509mg、収率86％）を無色粉末として
得た。
IR（KBr）cm-13220,2160,1590,1435,1380,750.1 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）9.62（1H,m,NH）,9.
16（1H,d,J＝1.76Hz,H−２）,8.75（1H,d,J＝2.19Hz,H
−６）,7.40（1H,dd,J＝1.76,2.19Hz,H−４）,7.2−7.2
（4H,C6H4Cl）,3.70（2H,m,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.07（2
H,t,J＝6.82Hz,NHCH2CH2C6H4Cl）． 実施例５ ６−アミノ−３−シアノピリジンの調製 ６−アミノ−３−シアノピリジンは公知化合物であ
り、例えばHeterocycles 22巻、１号、117〜124頁、（1
984年）、Journal of Heterocyclic Chemistry 11巻、
３号、397〜399頁、（1974年）記載の方法などにより調
製することができる。
６−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフ
ェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミド
（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エ
チル］−５−（２−アミノピリジン）カルボキシイミダ
ミド）の合成 ６−アミノ−３−シアノピリジン（1.0g、8.4mmol）
を１−プロパノール（50ml）に溶解し、塩化水素ガスを
０〜10℃にて30分間吹き込み、その後密栓をして０℃に
て21時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、濃縮物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加えて塩基
性とした後、クロロホルム（50ml×３）にて抽出した。
クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水した後、
減圧濃縮してプロピル＝６−アミノ−３−ピリジンカル
ボキシイミデートの粗精製物（1.56g）を得た。
続いてこの粗精製物をアセトニトリル（6ml）およびD
MF（2ml）に溶解し、NaH2PO4・2H2O（5.24g、33.6mmo
l）、Na2HPO4（1.19g、8.38mmol）およびシアナミド（7
06mg、16.8mmol）を水（20ml）に溶解して加え、室温に
て18時間撹拌した。反応後、析出してきた無色粉末を濾
過、水洗して、プロピル＝Ｎ−シアノ−６−アミノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート（1.45g,収率85％）を
得た。
Mp 150℃ IR（KBr）cm-13380,2180,1650,1580,1295.1 H−NMR（500MHz,DMSO）：δ（ppm）8.74（1H,d,J＝2.4
Hz,H−６）,8.04（1H,dd,J＝2.4,9.2Hz,H−４）,7.20
（1H,brs,NH2）,6.53（1H,d,J＝9.2Hz,H−３）,4.27（2
H,t,J＝6.7Hz,OCH2CH2CH3）,1.75（2H,m,OCH2CH2CH3）,
0.97（3H,t,J＝7.3Hz,OCH2CH2CH3）． プロピル＝Ｎ−シアノ−６−アミノ−３−ピリジンカ
ルボキシイミデート（200mg、0.98mmol）、および２−
（２−クロロフェニル）エチルアミン（170mg、1.09mmo
l）をメタノール（10ml）、DMF（1.5ml）に溶解し、室
温にて2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel C−200,25g）
に供し、クロロホルム：メタノール（30:1）にて溶出し
て、表題の化合物（250mg、収率85％）を無色粉末とし
て得た。
Mp 222℃ IR（KBr）cm-13220,2160,1570,740.1 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）8.91（1H,brs,NH）,
8.13（1H,d,J＝2.5Hz,H−６）,7.60（1H,dd,J＝2.5,8.6
Hz,H−４）,7.45−7.2（4H,C6H4Cl）,6.60（2H,brs,N
H2）,6.48（1H,d,J＝8.6Hz,H−３）,3.56（2H,m,NHCH2C
H2C6H4Cl）,3.02（2H,t,J＝7.0Hz,NHCH2CH2C6H4Cl）． 実施例６ ５−アミノ−３−シアノピリジンの調製 ５−アミノ−３−シアノピリジンは公知化合物であ
り、例えば、Journal of Medicinal Chemistry、10巻、
２号、149−154頁（1967年）記載の方法により調製する
ことができる。
５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフ
ェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミド
（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エ
チル］−５−（３−アミノピリジン）カルボキシイミダ
ミド）の合成 ５−アミノ−３−シアノピリジン（380mg、3.19mmo
l）を１−プロパノール（15ml）に溶解し、塩化水素ガ
スを０〜５℃にて15分間吹き込み、その後密栓をして室
温にて22時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、濃
縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加えて
塩基性とした後、クロロホルム（50ml×３）にて抽出し
た。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水し減
圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wako
gel C−200,25g）に供し、クロロホルム：メタノール
（8:1）にて溶出してプロピル＝５−アミノ−３−ピリ
ジンカルボキシイミデート（526mg、収率92％）を無色
オイルとして得た。
IR（neat）cm-13330,3200,1630,1590,1080.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.37（1H,brs,H−
２）,8.14（1H,d,J＝2.6Hz,H−６）,7.31（1H,m,H−
４）,4.18（2H,t,J＝6.6Hz,OCH2CH2CH3）,1.77（2H,m,O
CH2CH2CH3）,1.03（3H,t,J＝7.0Hz,OCH2CH2CH3）． 続いてプロピル＝５−アミノ−３−ピリジンカルボキ
シイミデート（110mg、0.6mmol）をアセトニトリル（1m
l）に溶解し,NaH2PO4・2H2O（375mg,2.4mmol）,Na2HPO4
（85mg,0.6mmol）,NH2CN（50mg,1.2mmol）を水（2ml）
に溶解して加え、室温にて19時間撹拌した。反応後、反
応液をクロロホルム（20ml×３）にて抽出し、クロロホ
ルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮して、
プロピル＝５−アミノ−Ｎ−シアノ−３−ピリジンカル
ボキシイミデート（100mg、収率82％を粗精製オイルと
して得た。
IR（neat）cm-13350,2220,1610,1320,760.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.51（1H,d,J＝2.0
Hz,H−２）,8.27（1H,d,J＝2.6Hz,H−６）,7.72（1H,d
d,J＝2.0,2.6Hz,H−４）,4.39（2H,t,J＝6.6Hz,OCH2CH2
CH3）,4.12（2H,brs,NH2）,1.83（2H,m,OCH2CH2CH3）,
1.05（3H,t,J＝7.7Hz,OCH2CH2CH3）． プロピル＝５−アミノ−Ｎ−シアノ−３−ピリジンカ
ルボキシイミデート（100mg、0.49mmol）をメタノール
（1ml）に溶解し、２−（２−クロロフェニル）エチル
アミン（155mg、1.0mmol）を加え、室温にて20時間撹拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残査はジ
エチルエーテル／酢酸エチルより結晶化して表題の化合
物（100mg、0.33mmol、収率68％）を無色結晶として得
た。
Mp 184℃ IR（neat）cm-13200,2170,1570. FD−MS m/z 299（M,C15H14N5Cl）．1 H−NMR（90MHz,CD3OD）：δ（ppm）8.08（1H,d,J＝2.6
Hz,H−６）,7.83（1H,drs,H−２）,7.5−7.2（5H,H−4,
C6H4Cl）,3.73（2H,t,J＝7.3Hz,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.13
（2H,t,J＝7.3Hz,NHCH2CH2C6H4Cl）． 実施例７ ５−アセトアミド−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−ク
ロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミ
ダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
ル）エチル］−５−［３−（Ｎ−アセチルアミノ）ピリ
ジン］カルボキシイミダミド）の合成 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロ
フェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミ
ド（100mg、0.33mmol）をピリジン（1ml）に溶解し、無
水酢酸（20mg、0.34mmol）を加えて室温にて5.5時間撹
拌した。反応後、反応液を氷水中に注ぎ、生じた沈殿を
濾過し、冷水で洗浄した。この沈殿はメタノール／ジエ
チルエーテルより結晶化して表題の化合物（86mg、収率
75％）を無色粉末として得た。
Mp 230℃ IR（KBr）cm-13230,2160,1700,1580,720. FD−MS m/z 341（M,C17H16N5OCl）．1 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）10.43（1H,brs,NHCO
CH3）,9.41（1H,brs,NH）,8.87（1H,d,J＝2.4Hz,H−
６）,8.33（1H,d,J＝2.0Hz,H−２）,8.24（1H,dd,J＝2.
0,2.4Hz,H−４）,7.5−7.3（4H,C6H4Cl）,3.63（2H,m,N
HCH2CH2C6H4Cl）,3.08（2H,t,J＝3.2Hz,NHCH2CH2C6H4C
l）,2.12（3H,s,NHCOCH3）． 実施例８ ５−ベンズアミド−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−ク
ロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミ
ダミド ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロ
フェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミ
ド（100mg、0.33mmol）をDMF（3ml）に溶解し、トリエ
チルアミン（101mg,1mmol）および塩化ベンゾイル（94m
g、0.67mmol）を加えて室温にて３時間撹拌した。反応
後、反応液に氷および飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え
て中和し、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層は飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、
減圧濃縮した。得られた濃縮残渣はシリカゲルクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−200、30g、クロロホルム：
メタノール＝200:1にて溶出）にて精製して表題の化合
物（38mg、0.09mmol）を収率29％で得た。
Mp 220℃ IR（KBr）cm-13260,2160,1655,1555,1430. FD−MS m/z 404（Ｍ＋1,C22H18N5OCl）．1 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）10.71（1H,brs,NHCO
Ph）,9.46（1H,brs,NHCH2CH2C6H4Cl）,9.11（1H,d,J＝
2.2Hz,H−６）,8.5−8.3（2H,H−2,H−４）,8.1−7.3
（9H,Ph,C6H4Cl）,3.63（2H.m,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.08
（2H,t,J＝7.2Hz,NHCH2CH2C6H4Cl）． 実施例９ ３−シアノ−５−ジメチルアミノピリジンの調製 ５−アミノ−３−シアノピリジン（0.50g、4.20mmo
l）をDMF（5ml）に溶解し、氷冷下でNaH（60％in oil）
（0.37g、9.26mmol）を加えて20分間撹拌した。次にヨ
ウ化メチル（0.58ml、9.31mmol）のDMF溶液（2ml）を氷
冷下で滴下した。温度を室温にもどしながら２時間撹拌
し、反応液に氷を加えた後、ジエチルエーテル（30ml×
３）にて抽出した。ジエチルエーテル層は飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮し
た。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲル、Ｃ−200、20g、クロロホルム：メタノ
ール＝200:1にて溶出）にて精製し、３−シアノ−５−
ジメチルアミノピリジン（145mg、収率23％）を得た。
Mp 104℃ IR（KBr）cm-12230,1595,1450,1375,1235,695.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.28（1H,d,J＝3.1
Hz,H−６）,8.18（1H,d,J＝1.5Hz,H−２）,7.09（1H,d
d,J＝1.5,3.1Hz,H−４）,3.03（6H,s,N（CH3）２）． Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−ジメチルアミノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミドの合成 ３−シアノ−５−ジメチルアミノピリジン（140mg、
0.95mmol）を１−プロパノール（15ml）に溶解し、氷冷
下で塩化水素ガスを30分間吹き込み、密栓をして室温で
20時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残
渣を炭酸ナトリウムにて中和した後、クロロホルム（50
ml×３）にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナト
リウムにて脱水後、減圧濃縮した。濃縮残渣はアセトニ
トリル（5ml）に溶解し、シアナミド（80mg、1.9mmo
l）、Na2HPO4（135mg、0.95mmol）およびNaH2PO4・2H2O
（593mg、3.80mmol）の水溶液（10ml）を加えて室温に
て10時間撹拌した。反応後、クロロホルム（30ml）にて
抽出し、クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水
後、減圧濃縮して淡黄色のシロップを得た。
続いて、このシロップをメタノール（10ml）に溶解
し、２−（２−クロロフェニル）エチルアミン（170m
g、1.09mmol）を加えて室温にて４時間撹拌した。反応
後、反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残差をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−200、2
0g、クロロホルム：メタノール＝100:1にて溶出）にて
精製し、さらにメタノール／ジエチルエーテルより結晶
化して表題の化合物（219mg、0.67mmol）を収率70％で
得た。
Mp 158℃ IR（KBr）cm-13400,2160,1575,1430. FZ−MS m/z 327（M,C17H18N5Cl）．1 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）9.25（1H,brs,NHCH2
CH2C6H4Cl）,8.26（1H,d,J＝2.9Hz,H−６）,7.95（1H,
d,J＝1.8Hz,H−２）,7.5−7.2（4H,C6H4Cl）,7.11（1H,
dd,J＝1.8,2.9Hz,H−４）,3.63（2H,m,NHCH2CH2C6H4C
l）,3.05（2H,m,NHCH2CH2C6H4Cl）,2,98（6H,s,N（C
H3）２）． 実施例10 ３−シアノ−５−エチルアミノピリジンの調製 ５−アミノ−３−シアノピリジン（300mg、2.52mmo
l）をメタノール（10ml）に溶解し、アセトアルデヒド
（1.42ml、25.1mmol）を加えて室温で10分間撹拌した。
次に水素化シアノホウ素ナトリウム（950mg、15.1mmo
l）を加え、さらに酢酸を加えて反応液のpHを６付近に
調整した後、５時間撹拌した。反応後、炭酸ナトリウム
水溶液にて反応液を中和し、ジエチルエーテル（30ml×
３）にて抽出した。ジエチルエーテル層は無水硫酸ナト
リウムにて脱水後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣は
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ
−200、20g、クロロホルム：メタノール＝200:1にて溶
出）で精製して３−シアノ−５−エチルアミノピリジン
（200mg、1.36mmol、収率54％）を得た。
Mp 110℃ IR（neat）cm-12210,1585,1450,1180,690.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.2−8.1（2H,H−
2,H−６）,6.99（1H,dd,J＝1.8,2.9HZ,H−４）,4.08（1
H,brs,NH）,3.61（2H,m,NHCH2CH3）,1.25（3H,d,J＝6.4
Hz,NHCH2CH3）． Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−エチルアミノ−３−ピリジンカルボキシイミ
ダミドの合成 ３−シアノ−５−エチルアミノピリジン（380mg、2.5
9mmol）を１−プロパノール（40ml）に溶解し、氷冷下
で塩化水素ガスを30分間吹き込んだ後、反応容器を密封
して室温で20時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮
残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した後、クロ
ロホルム（50ml×３）にて抽出した。クロロホルム層は
無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮してプロピル
＝５−エチルアミノ−３−ピリジンカルボキシイミデー
トの粗精製標品を得た。次に、この粗精製標品をアセト
ニトリル（5ml）に溶解し、シアナミド（210mg、5.0mmo
l）、Na2HPO4（355mg、2.5mmol）およびNaH2PO42H2O
（1.56g、10mmol）の水溶液（18ml）を加えて室温にて
一晩撹拌した。反応後、クロロホルム（30ml×３）にて
抽出し、クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水
後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−200、30g、ヘ
キサン／酢酸エチルにて溶出）で精製してプロピル＝Ｎ
−シアノ−５−エチルアミノ−３−ピリジンカルボキシ
イミデート（322mg、1.38mmol）を無色オイルとして得
た。（収率54％） IR（KBr）cm-12960,2200,1600,1460,1330.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.41（1H,d,J＝2.0
Hz,H−６）,8.18（1H,d,J＝2.9Hz,H−２）、7.61（1H,d
d,J＝2.0,2.9Hz,H−４）,4.39（2H,t,J＝6.5Hz,OCH2CH2
CH3）,3.95（1H,brs,NH）,3.22（2H,m,NHCH2CH3）,1.82
（2H,m,OCH2CH2CH3）,1.31（3H,t,J＝7.2Hz,NHCH2C
H3）,1.06（3H,t,J＝6.8Hz,OCH2CH2CH3）． 続いて、プロピル＝Ｎ−シアノ−５−エチルアミノ−
３−ピリジンカルボキシイミデート（98mg、0.42mmol）
をメタノール（3ml）に溶解し、２−（２−クロロフェ
ニル）エチルアミン（79mg、0.51mmol）を加えて１時間
45分撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−
200、30g、クロロホルム：メタノール＝100:1にて溶
出）で精製し、さらにジエチルエーテルより結晶化して
表題の化合物（110mg、0.34mmol）を無色結晶として得
た。（収率80％） Mp 168℃ IR（KBr）cm-13230,2170,1560,1445,750. FD−MS m/z 327（M,C17H18N5Cl）．1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）7.95（1H,d,J＝2.6
Hz,H−６）,7.79（1H,d,J＝1.8Hz,H−２）,7.4−7.0（5
H,H−4,C6H4Cl）,4.35（1H,brs,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.76
（2H,m,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.3−2.9（4H,NHCH2CH2C6H4C
l,NHCH2CH3）,2.88（1H,brs,NHCH2CH3）,1.26（3H,t,J
＝7.1Hz,NHCH2CH3）． 実施例11 ３−シアノ−５−イソプロピルアミノピリジンの調製 ３−シアノ−５−エチルアミノピリジンの調製と同様
の方法により、３−シアノ−５−イソプロピルアミノピ
リジンを得た。
Mp 82℃ IR（neat）cm-12210,1585,1450,1180,690.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.2−8.1（2H,H−
2,H−６）,6.99（1H,dd,J＝1.8,2.9Hz,H−４）,4.08（1
H,brs,NH）,3.61（1H,m,NHCH（CH3）２）,1.25（6H,d,J
＝6.4Hz,NHCH（CH3）２）． Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−イソプロピルアミノ−３−ピリジンカルボキ
シイミダミド ３−シアノ−５−イソプロピルアミノピリジン（118m
g、0.73mmol）を１−プロパノール（20ml）に溶解し、
氷冷下、塩化水素ガスを30分間吹き込み、密栓をして室
温で17時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得
られた濃縮残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和し
てクロロホルム（50ml×３）にて抽出した。クロロホル
ム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮して黄
色シロップを得た。次に、このシロップにシアナミド
（61mg、1.45mmol）、Na2HPO4（104mg、0.73mmol）およ
びNaH2PO4・2H2O（456mg、2.92mmol）の水溶液（6ml）
を加えて室温で22時間撹拌した。反応後、反応液をクロ
ロホルム（30ml×３）にて抽出し、クロロホルム層は無
水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮してプロピル＝
Ｎ−シアノ−５−イソプロピルアミノ−３−ピリジンカ
ルボキシイミデート（80mg、0.33mmol）を黄色シロップ
として得た。（収率44％） IR（neat）cm−1 2950,2180,1580,1445,1310.1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.38（1H,d,J＝1.
8Hz,H−６）,8.16（1H,d,J＝3.1Hz,H−２）,7.58（1H,d
d,J＝1.8,3.1Hz,H−４）,4.38（2H,t,J＝6.4Hz,OCH2CH2
CH3）,4.09（1H,brs,NH）,3.66（1H,m,NHCH（C
H3）２）,1.86（2H,m,OCH2CH2CH3）,1.26（6H,d,J＝6.1
Hz,NCH（CH3）２）,1.05（3H,t,J＝7.3Hz,OCH2CH2C
H3）． 次に、調製したプロピル＝Ｎ−シアノ−５−イソプロ
ピルアミノ−３−ピリジンカルボキシイミデート（98m
g、0.42mmol）をメタノール（3ml）に溶解し、２−（２
−クロロフェニル）エチルアミン（79mg、0.51mmol）を
加えて室温で１時間45分撹拌した。反応後、反応液を減
圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル C−200、30g、クロロホル
ム：メタノール＝100:1にて溶出）にて精製し、さらに
ジエチルエーテルより結晶化して表題の化合物（110m
g、0.34mmol）を無色結晶として得た。（収率80％） IR（KBr）cm-12960,2160,1555,1440.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）7.98（1H,d,J＝2.6
Hz,H−６）,7.78（1H,d,J＝1.8Hz,H−２）,7.5−7.2（4
H,C6H4Cl）,7.12（1H,dd,J＝1.8,2.6Hz,H−４）,6.62
（1H,brt,NHCH2CH2C6H4Cl）,4.11（1H,NHCH（C
H3）２）,3.76（2H,m,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.46（1H,m,NH
CH（CH3）２）,3.14（2H,t,J＝6.6Hz,NHCH2CH2C6H4C
l）,1.24（6H,d,J＝6.4Hz,NHCH（CH3）２）． 実施例12 ５−ｎ−ブチル−３−シアノピリジンの調製 ３−シアノ−５−エチルアミノピリジンの調製と同様
の方法により、５−ｎ−ブチルアミノ−３−シアノピリ
ジンを得た。
Mp 73℃ IR（KBr）cm−1 3270,2240,1590,1440,690.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.2−8.1（2H,H−
2,H−６）,6.99（1H,dd,J＝2.0,2.6Hz,H−４）,3.96（1
H,brs,NH）,3.13（2H,m,NHCH2CH2CH2CH3）,1.6−1.3（4
H,NHCH2CH2CH2CH3）,0.98（3H,t,J＝6.4Hz,NHCH2CH2CH2
CH3）． ５−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２
−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシ
イミダミドの合成 ５−ｎ−ブチルアミノ−３−シアノピリジン（255m
g、1.46mmol）を１−プロパノール（30ml）に溶解して
氷冷下、塩化水素ガスを30分間吹き込み、反応容器を密
封して室温で16時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃
縮して得られた残渣を炭酸ナトリウム水溶液にて中和
し、クロロホルム（50ml×３）にて抽出した。クロロホ
ルム層は無水炭酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮して
シロップを得た。
次に、このシロップをアセトニトリル（3ml）に溶解
し、シアナミド（123mg、2.93mmol）、Na2HPO4（207m
g、1.46mmol）およびNaH2PO42H2O（911mg、5.84mmol）
の水溶液（20ml）を加えて室温で22時間撹拌した。反応
液はクロロホルム（30ml×３）にて抽出し、クロロホル
ム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワ
コーゲル Ｃ−200、30g、ヘキサン：酢酸エチル＝4:1
にて溶出）で精製してプロピル＝５−ｎ−ブチルアミノ
−Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデート（25
2mg、0.97mmol）を黄色シロップとして得た。
IR（neat）cm-12950,2170,1590,1460,1320.1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.40（1H,d,J＝2.0
Hz,H−６）,8.19（1H,d,J＝2.9Hz,H−２）,7.57（1H,d
d,J＝2.0,2.9Hz,H−４）,4.39（2H,t,J＝6.6Hz,OCH2CH2
CH3）,3.16（2H,m,NHCH2CH2CH2CH3）,2.0−1.2（6H,3xC
H2）,1.1−0.8（6H,2xCH3）． プロピル＝５−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−シアノ−３−
ピリジンカルボキシイミデート（99mg、0.38mmol）をメ
タノール（2ml）に溶解し、２−（２−クロロフェニ
ル）エチルアミン（71mg、0.46mmol）を加えて２時間撹
拌した。反応後、反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−200、30g、クロロホルム：メタノール＝200:1に
て溶出）にて精製し，さらにジエチルエーテルより結晶
化して表題の化合物（90mg、0.25mmol）を無色結晶とし
て得た。（収率67％） Mp 122℃ IR（KBr）cm-12950,2160,1560,1460,750. FD−MS m/z 355（M,C19H22N5Cl）．1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）7.92（1H,d,J＝2.6
Hz,H−６）,7.77（1H,d,J＝1.8Hz,H−２）,7.5−7.1（4
H,C6H4Cl）,7.07（1H,dd,J＝1.8,2.6Hz,H−４）,4.46
（1H,brt,NH）,3.75（2H,m,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.2−2.8
（4H,2xCH2）,1.7−1.2（4H,2xCH2）,0.95（3H,t,J＝6.
8Hz,CH3）． 実施例13 ５−ベンジルアミノ−３−シアノピリジンの調製 ３−シアノ−５−エチルアミノピリジンの調製と同様
の方法により、５−ベンジルアミノ−３−シアノピリジ
ンを調製した。
Mp 131℃ IR（KBr）cm−1 3220,2220,1610,1580,700.1 H−NMR（90MHz,CD3OD）：δ（ppm）8.36（1H,d,J＝1.5
Hz,H−２）,8.23（1H,d,J＝2.9Hz,H−６）,7.91（1H,d
d,J＝1.5,2.9Hz,H−４）,7.5−7.2（5H,CH2Ph）,4.48
（2H,s,CH2Ph）． ５−ベンジルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−
クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミドの合成 ５−ベンジルアミノ−３−シアノピリジン（250mg、
1.19mmol）を１−プロパノール（30ml）に溶解して氷冷
下、塩化水素ガスを30分間吹き込み、反応容器を密封し
て室温で16時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し
て得られた残渣を炭酸ナトリウム水溶液にて中和し、ク
ロロホルム（50ml×３）にて抽出した。クロロホルム層
は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。
次に、この濃縮残渣をアセトニトリル（2ml）に溶解
し、シアナミド（100mg、2.38mmol）、Na2HPO4（170m
g、1.20mmol）およびNaH2PO4・2H2O（743mg、4.76mmo
l）の水溶液（20ml）を加えて室温で24時間撹拌した。
反応液はクロロホルム（50ml×３）にて抽出し、クロロ
ホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮し
た。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲル Ｃ−200、30g、ヘキサン：酢酸エ
チル＝4:1にて溶出）で精製してプロピル＝５−ベンジ
ルアミノ−Ｎ−シアノ−５−ピリジンカルボキシイミデ
ート（206mg、0.7mmol）をシロップとして得た。
プロピル＝５−ベンジルアミノ−Ｎ−シアノ−３−ピ
リジンカルボキシイミデート（114mg、0.38mmol）をメ
タノール（2ml）に溶解し、２−（クロロフェニル）エ
チルアミン（72mg、0.46mmol）を加えて室温で１時間45
分撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮して得られた濃
縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲル Ｃ−200、20g、クロロホルム：メタノール＝200:
1にて溶出）で精製し、さらにジエチルエーテルより結
晶化して表題の化合物（126mg、0.32mmol）を無色結晶
として得た。（収率85％） Mp 146℃ IR（KBr）cm-12180,1560,1445,750. FD−MS m/z 389（M,C22H20N5Cl）．1 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）7.94（1H,d,J＝2.6
Hz,H−６）,7.82（1H,d,J＝1.8Hz,H−２）,7.4−7.0（1
0H）,4.92（1H,brs,NH）,4.29（2H,brd,J＝5.5Hz,NHCH2
Ph）,3.8−3.6（3H,NH,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.09（2H,t,J
＝6.6Hz,NHCH2CH2C6H4Cl）． 実施例14 Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−メタンスルホンアミド−３−ピリジンカルボ
キシイミダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロ
ロフェニル）エチル］−５−［３−（Ｎ−メタンスルホ
ニルアミノ）ピリジン］カルボキシイミダミド）の合成 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロ
フェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミ
ド（110mg、0.37mmol）をピリジン（2ml）に溶解し、無
水メタンスルホン酸（65mg、0.37mmol）を加えて室温に
て５時間撹拌した。反応後、反応液に氷および飽和炭酸
ナトリウム水溶液（20ml）を加え、酢酸エチル（30ml×
３）にて抽出した。酢酸エチル層は食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。得られ
た濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲル C−200,20g）に供し、クロロホルム：メタノ
ール（50:1）にて溶出して表題の化合物（45mg、収率32
％）を無色粉末として得た。
Mp 205℃ IR（KBr）cm-13400,2150,1590,1555,1150. FD−MS m/z 378（Ｍ＋1,C16H16N5O2SCl）．1 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）10.42（1H,brs,NHSO
4CH3）,9.46（1H,brs,NH）,8.87（1H,d,J＝2.4Hz,H−
６）,8.39（1H,d,J＝2.0Hz,H−２）,7.76（1H,dd,J＝2.
0,2.4Hz,H−４）,7.5−7.3（4H,Ph）,3.66（5H,NHCH2CH
2Ph,NHSO2CH3）,3.16（2H,NHCH2CH2Ph）． 実施例15 Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−ピスメタンスルホニルアミノ−３−ピリジン
カルボキシイミダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２
−クロロフェニル）エチル］−５−［３−（Ｎ、Ｎ−ビ
スメタンスルホニルアミノ）ピリジン］カルボキシイミ
ダミド）の合成 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロ
フェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミ
ド（108mg、0.36mmol）をアセトニトリル（1ml）、DMF
（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（144mg、1.43mmo
l）および塩化メタンスルホニル（88mg、0.77mmol）を
加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応後、反応液に氷
および食塩水を注ぎ、酢酸エチル（30ml×３）にて抽出
した。酢酸エチル層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて脱水した後、減圧濃縮した。濃縮残渣はシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200,20g）に
供し、クロロホルム：メタノール（100:1）にて溶出し
て、表題の化合物（89mg,収率54％）を無色粉末として
得た。
Mp 210℃ IR（KBr）cm-13230,2160,1580.1 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）9.60（1H,brs,NH）,
8.94（1H,d,J＝2.4Hz,H−６）,8.83（1H,d,J＝1.8Hz,H
−２）,8.23（1H,dd,J＝1.8,2.4Hz,H−４）,7.4−7.2
（4H,Ph）,3.83（8H,2xNHSO2CH3,NHCH2CH2Ph）,3.08（2
H,t,J＝7.8Hz,NHCH2CH2Ph）． 実施例16 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−フェネチル）−
３−ピリジンカルボキシイミダミドの合成 プロピル＝５−アミノ−Ｎ−シアノ−３−ピリジンカ
ルボキシイミデート（310mg、1.51mmol）をメタノール
（5ml）に溶解し、フェネチルアミン（230mg、1.90mmo
l）を加えて室温で２時間撹拌した。反応後、反応液を
減圧濃縮し、メタノール／ジエチルエーテルより結晶化
して表題の化合物（222mg、0.84mmol）を淡黄色結晶と
して得た。（収率56％） Mp 158℃ IR（KBr）cm-13200,2160,1580,1550,1430.1 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）9.21（1H,brs,NH）,
8.07（1H,d,J＝2.6Hz,H−６）,7.76（1H,d,J＝2.0Hz,H
−２）,7.4−7.2（5H,Ph）,7.00（1H,dd,J＝2.0,2.6Hz,
H−４）,5.70（2H,brs,NH2）,3.58（2H,m,NHCH2CH2P
h）,2.88（2H,t,J＝6.9Hz,NHCH2CH2Ph）． 実施例17 ３−シアノ−５−ヒドロキシピリジンの調製 国際特許公開公報WO8606628号明細書記載の方法によ
り調製した５−ヒドロキシニコチンアミド（0.69g、5mm
ol）をピリジン（50ml）に懸濁し、無水トリフルオロ酢
酸（2.52g、12mmol）を加えて０℃にて20時間撹拌し
た。反応液に水（20ml）を加えた後、減圧濃縮し、クロ
ロホルム（50ml×３）にて抽出した。クロロホルム層は
水（50ml）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、
減圧濃縮して濃縮残査を得た。この濃縮残渣はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ−200、2
0g、クロロホルム：メタノール＝100:1にて溶出）にて
精製して３−シアノ−５−ヒドロキシピリジン（0.42
g、3.5mmol）を得た。（収率70％） IR（neat）cm-13250,2920,2180.1 H−NMR（90MHz,CDCl3−CD3OD）：δ（ppm）8.86（1H,
d,J＝1.9Hz,H−２）,8.40（1H,d,J＝2.5Hz,H−６）,7.4
2（1H,dd,J＝1.9,2.5Hz,H−４）． Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−５−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミダ
ミドの合成 ３−シアノ−５−ヒドロキシピリジン（0.42g、3.50m
mol）を１−プロパノール（40ml）に溶解し、氷冷下塩
化水素ガスを30分間吹き込んだ後、密栓をして室温で20
時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮した。次に、
この濃縮物をアセトニトリル（20ml）に溶解し、シアナ
ミド（0.88g、20.9mmol）、Na2HPO4（1.5g、10.6mmol）
およびNaH2PO4・2H2O（3.27g、21.0mmol）の水溶液（30
ml）を加えて、室温で６時間撹拌し、反応液を飽和炭酸
水素ナトリウムにてpH7.0に調整した後、クロロホルム
（50ml×３）にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸
ナトリウムにて脱水後減圧濃縮して、プロピル＝Ｎ−シ
アノ−５−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミデ
ートの粗精製物（0.26g）を得た。
続いて、プロピル＝Ｎ−シアノ−５−ヒドロキシ−３
−ピリジンカルボキシイミデートの粗精製物（0.26g）
をメタノール（5ml）に溶解し、２−（２−クロロフェ
ニル）エチルアミン（0.22g、1.4mmol）を加えて室温で
４時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た濃縮残渣をクロロホルム（50ml×３）にて抽出した。
クロロホルム層は水（100ml）にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて脱水し、減圧濃縮した。濃縮物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C−200、30
g、クロロホルム：メタノール＝50:1にて溶出）にて精
製し、ジエチルエーテルより結晶化して表題の化合物
（0.16g、0.53mmol）を無色結晶として得た。（３−シ
アノ−５−ヒドロキシピリジンより収率15％） IR（KBr）cm-13250,2200,1590. FD−MS m/z 300（M,C15H13N4OCl）．1 H−NMR（90MHz,CD3OD）：δ（ppm）8.35（1H,d,J＝1.8
Hz,H−６）,8.22（1H,J＝2.6Hz,H−２）,7.54（1H,dd,J
＝1.8,2.6Hz,H−４）,7.4−7.1（4H,C6H4Cl）,3.70（2
H,m,NHCH2CH2C6H4Cl）,3.08（2H,t,J＝7.3Hz,NHCH2CH2C
6H4Cl）． 実施例18（錠剤/1錠中） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２ −クロロフェニル）エチル］−３−ピリジン カルボキシイミダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′− ［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５ −（３−アミノピリジン）カルボキシイミダ ミド） ２ mg 乳糖 75.5mg トウモロコシデンプン 18 mg タルク ４ mg ステアリン酸ナトリウム 0.5mg 計 100（mg） 上記成分を混合し、加圧して錠剤とする。
実施例19（カブセル剤/1カプセル中） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２ −クロロフェニル）エチル］−３−ピリジン カルボキシイミダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′− ［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５ −（３−アミノピリジン）カルボキシイミダ ミド） 5mg 乳糖 94 mg ステアリン酸ナトリウム １ mg 計 100（mg） 上記成分を混合し、カプセルに充填してカプセル剤と
する。
（２） 式（Ｉ）のR3がニトロキシ基の場合 薬理試験１ ラット大動脈標本に対する血管弛緩作用 （１）試験法 摘出したラットの大動脈を用いる方法によって、本発
明化合物の生理活性を試験した。
放血致死させた体重250〜350gのウイスター系雄性ラ
ットより速やかに胸部大動脈を摘出し、幅3mmの輪切り
標本を作成した。標本は95％O2−５％CO2の混合ガスを
通気した37℃のクレブス−リンゲル（Krebs−Ringer）
液を満たしたオルガンバス中に懸垂した。静止張力1gを
負荷して、標本の張力が安定した後、オルガンバス内を
40mMKClを含む等張の栄養液に交換し、標本の張力を増
加させた。KClによる発生張力が一定となった後、試験
化合物を累積的にオルガンバス内に添加し、標本を弛緩
させた。KClによる張力を100％とし、弛緩反応をその抑
制率として求め、IC50値（KClによる張力を50％抑制す
る濃度）は平均の用量−作用曲線からプロピット法によ
り算出した。
（２）結果 本発明化合物の中で、代表的な化合物のIC50値を表１
に示す。
表１化合物No IC50値（Ｍ） （18） 2.2 X 10−５ （19） 1.0 X 10−５ （20） 2.7 X 10−６ （21） 4.6 X 10−６ 薬理試験２ SHRに対する血圧降下作用 本発明の５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニト
ロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド
（Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−５−
（３−アミノピリジン）カルボキシイミダミド）（化合
物No.18）、Ｎ−シアノ−５−エチルアミノ−Ｎ′−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミド（Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチ
ル）−５−［３−（Ｎ−エチルアミノピリジン）］カル
ボキシイミダミド）（化合物No.19）の降圧作用を、本
発明の化合物に最も近似した公知化合物と思われるＮ−
シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジ
ンカルボキシイミダミドのメタンスルホン酸塩（特開平
３−163061の化合物）を対照化合物として比較して調べ
た。
（１）試験法 本発明化合物の血圧降下作用を無麻酔の雄性高血圧自
然発症ラット（SHR）において観察した。収縮期血圧（S
BP）をtail cuff法を用い、非観血的に測定した。化合
物（18）、化合物（19）はポリエチレングリコール200
と生理食塩水の等量混液に、対照化合物は生理食塩水に
溶解した。投与は経口ゾンデを用いた強制経口投与とし
た。SBPは投与前と投与１、２、４、６、８、12、24時
間後に測定した。結果は投与前を100％とし、その変化
率（％）で表わした。
（２）結果 化合物（18）、化合物（19）の3.0mg/kg投与により、
血圧降下が観測され、その持続時間は12時間以上であっ
た。一方対照化合物でも3.0mg/kg投与で血圧降下作用が
観察されたが、その持続時間は約６時間であった。（表
２に示す。） 表２ ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキ
シエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド（化合
物No.18）、Ｎ−シアノ−５−エチルアミノ−Ｎ′−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミド（化合物No.19）およびＮ−シアノ−Ｎ′−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミドのメタンスルホン酸塩（対照化合物）の投与に
よる血圧降下作用（SHRラット） （値を投与前値に対する変化率で示す） 薬理試験３ ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニ
トロキシメチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド
（化合物No.18）のビーグル犬に対する冠血管拡張作用 本発明の５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニト
ロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド
（化合物No.18）の冠血管拡張作用を本発明の化合物に
最も近似した公知化合物と思われるＮ−シアノ−Ｎ′−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミドのメタンスルホン酸塩（特開平３−163061の化
合物）を対照化合物として比較して調べた。
（１）試験法 犬（体重8.3kg）をペントバルビタールナトリウム30m
g/kg静脈内投与で麻酔後、気管カニューレを挿入し、人
工呼吸を行った。薬物は大腿静脈より投与し、冠血流量
は左冠動脈回旋枝に非観血型血流プローブを装着し測定
した。
（２）結果 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエ
チル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド（化合物N
o.18）の10μg/kgの静脈内投与により、冠血流量の増加
が観察され、その持続時間は15分以上であった。一方Ｎ
−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドのメタンスルホン酸塩（対照
化合物）でも10μg/kgの投与で冠血流量の増加が観察さ
れたが、その持続時間は10分以下であった。（表３に示
す。） 表３ ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキ
シエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド（化合
物No.18）およびＮ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキチ
エチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミドのメタン
スルホン酸塩（対照化合物）の10μg/kg静脈内投与によ
る冠血流量の影響（麻酔犬） （値を投与前値に対する変化率で示す） 薬理試験４ 急性毒性 SD系雄性ラット（５週令）を用いて、本発明の５−ア
ミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−
３−ピリジンカルボキシイミダミド（化合物No.18）の
経口投与時の急性毒性を調べた。その結果、LD50は約60
0mg/kgであった。
実施例１ ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニト
ロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミドの
製造 ２−ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（140mg,0.98mm
ol）をDMF（1ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（42
mg,0.78mmol）を加えた。続いて実験例１の実施例６記
載のプロピル＝５−アミノ−Ｎ−シアノ−３−ピリジン
カルボキシイミデート（100mg,0.49mmol）のメタノール
（1mL）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了
後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノ
ールとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによ
り表題の化合物（77mg,収率63％）を無色結晶として得
た。
mp 121℃ IR（KBr）cm-13230,2160,1640,1570,12801 H−NMR（90MHz,CD3OD）：δ（ppm）8.12（1H,d,J＝2.6
Hz）,7.93（1H,d,J＝2.0Hz）,7.24（1H,dd,J＝2.6,2.0H
z）,4.74（2H,t,J＝5.2Hz）,3.80（2H,t,J＝5.2Hz） MS 250（M+）,188［（Ｍ−ONO2）＋］ 実施例２ Ｎ−シアノ−５−エチルアミノ−Ｎ′−（２
−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダ
ミドの製造 ２−ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（659mg,4.62mm
ol）をDMF（1ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（22
7mg,4.20mmol）を加えた。続いて実施例１の実施例10記
載のプロピル＝Ｎ−シアノ−５−エチルアミノ−３−ピ
リジンカルボキシイミデート（195mg,0.84mmol）のDMF
（1ml）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了
後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノ
ールとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによ
り表題の化合物（208mg,収率89％）を無色結晶として得
た。
mp 100℃ IR（KBr）cm-13230,2170,1630,1550,12751 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.28（1H,brt）,7.
97（1H,d,J＝2.6Hz）,7.89（1H,d,J＝1.8Hz）,7.12（1
H,dd,J＝2.6,1.8Hz）,4.70（2H,t,J＝5.0Hz）,3,83（2
H,m）,3.15（2H,m）,1.25（3H,t,J＝7.2Hz） MS 278（M+）,216［（Ｍ−ONO2）＋］ 実施例３ ６−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニト
ロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミドの
製造 ２−ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（1.36g,9.54mm
ol）をDMF（3.5ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド
（470mg,8.7mmol）を加えた。続いて実験例１の実施例
５記載のプロピル＝Ｎ−シアノ−６−アミノ−３−ピリ
ジンカルボキシイミデート（355mg,1.74mmol）のDMF（2
ml）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、
反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウ
ムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール
とクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製することにより表
題の化合物（284mg,収率74％）を無色結晶として得た。
mp 108℃ IR（KBr）cm-13230,2160,1640,1570,12801 H−NMR（90MHz,DMSO）：δ（ppm）9.00（1H,brt）,8.2
3（1H,dd,J＝2.42,0.66Hz）,7.66（1H,dd,J＝8.79,2.64
Hz）,6.72（2H,brs）,6.50（1H,dd,J＝8.79,0.88Hz）,
4.70（2H,t,J＝5.27Hz）,3.66（2H,m） MS 250（M+）,188［（Ｍ−ONO2）＋］ 実施例４ Ｎ−シアノ−６−ジエチルアミノ−Ｎ′−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミドの製造 ６−クロロ−３−シアノピリジン（500mg,3.60mmol）
のDMF（5ml）溶液に炭酸カリウム（500mg,3.62mmol）と
ヨウ化ナトリウム（触媒量）およびジエチルアミン（40
0mg,5.50mmol）を加え、120℃で３時間撹拌した。反応
液に水（5ml）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製することにより６−ジエ
チルアミノ−３−シアノピリジン（560mg,収率89％）を
白色結晶として得た。
IR（neat）cm-12200、1600、1540、15101 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.39（1H,d,J＝2.4
4Hz）,7.55（1H,dd,J＝9.16,2.44Hz）,6.45（1H,d,J＝
9.16Hz）,3.55（4H,q,J＝7.30Hz）,1.20（6H,t,J＝7.30
Hz） ６−ジエチルアミノ−３−シアノピリジン（460mg,2.
63mmol）の１−プロパノール（15ml）溶液に塩化水素ガ
スを０〜５℃にて30分間吹き込んだ後、反応容器を密封
し０℃にて一晩撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を濃炭酸ナトリウム溶液に加えた。溶
液のpHがアルカリ性（pH＝９以上）であることを確認し
た後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は無水
硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮することにより粗プ
ロピル＝６−ジエチルアミノ−３−ピリジンカルボキシ
イミデートをオイルとして得た。得られたオイルをアセ
トニトリル（2ml）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム
二水和物（1.62g,10.4mmol）、リン酸二ナトリウム（37
0mg,2.61mmol）およびシアナミド（220mg,5.24mmol）の
水（5ml）溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応
後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は無水硫
酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣を
メタノールとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒とした
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とによりプロピル＝Ｎ−シアノ−６−ジエチルアミノ−
３−ピリジンカルボキシイミデート（630mg,収率92％）
を無色オイルとして得た。
IR（neat）cm-12960,2180,1580,12801 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.90（1H,d,J＝2.
45Hz）,8.38（1H,d,J＝2.44Hz）,7.55（1H,dd,J＝9.16,
2.44Hz）,6.47（1H,d,J＝9.16Hz）,4.31（2H,t,J＝6.41
Hz）,3.59（4H,q,J＝7.33Hz）,1.81（2H,m）,1.22（6H,
t,J＝7.33Hz）,1.03（3H,t,J＝7.21Hz） ２−ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（314mg,2.20mm
ol）をメタノール（3ml）に溶解し、ナトリウムメトキ
シド（115mg,2.13mmol）を加えた。続いてプロピル＝Ｎ
−シアノ−６−ジエチルアミノ−３−ピリジンカルボキ
シイミデート（370mg,1.42mmol）のメタノール（2ml）
溶液を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応
液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮した。得られた残渣を
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を溶出溶媒としたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することに
より表題の化合物（183mg,収率42％）を無色結晶として
得た。
mp 119℃ IR（KBr）cm-1 2160,1635,1565,12751 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.41（1H,d,J＝3.
05Hz）,7.84（1H,dd,J＝9.15,3.05Hz）,6.52（1H,br
s）,6.50（1H,d,J＝9.15Hz）,4.68（2H,t,J＝5.18Hz）,
3.82（2H,m）,3.55（4H,q,J＝7.32Hz）,1.20（6H,t,J＝
7.33Hz） MS 306（M+）,244［（Ｍ−ONO2）＋］ 実施例５ ５−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミドの製造 ２−ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（443mg,3.11mm
ol）をDMF（2ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（15
3mg,2.83mmol）を加えた。続いて実験例１の実施例12記
載のプロピル＝５−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート（147mg,0.56mmol）の
DMF（1ml）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応終
了後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタ
ノールとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することに
より表題の化合物（145mg,収率83％）を無色結晶として
得た。
mp 103.5℃ IR（KBr）cm-13230,2170,1630,1580,1555,12751 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）8.01（1H,d,J＝2.6
Hz）,7.91（1H,d,J＝1.8Hz）,7.80（1H,brs）,7.15（1
H,dd,J＝2.6,1.8Hz）,4.71（2H,t,J＝5.1Hz）,4.49（1
H,brs）,3.82（2H,m）,3.12（2H,m）,1.8−1.2（4H,
m）,0.96（3H,t,J＝6.37） MS 306（M+）,244［（Ｍ−ONO2）＋］ 実施例６ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチ
ル）−５−イソプロピルアミノ−３−ピリジンカルボキ
シイミダミドの製造 ２−ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（95mg,0.67mmo
l）をDMF（1ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（25m
g,0.46mmol）を加えた。続いて実験例１の実施例11記載
プロピル＝Ｎ−シアノ−５−イソプロピルアミノ−３−
ピリジンカルボキシイミデート（80mg,0.33mmol）のDMF
（1ml）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了
後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノ
ールとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによ
り表題の化合物（26mg,収率27％）を無色結晶として得
た。
mp 123℃ IR（KBr）cm-13220、2200、1640、1590、1560、1280、1
00、8451 H−NMR（90MHz,CDCl3−CD3OD）：δ（ppm）7.97（1H,
d,J＝3.9Hz）,7.86（1H,d,J＝1.5Hz）,7.03（1H,dd,J＝
3.9,1.5Hz）,4.62（2H,t,J＝5.0Hz）,3.80（1H,m）,3.5
7（1H,m）,1.25（6H,d,J＝6.4Hz） MS 292（M+）,230［（Ｍ−ONO2）＋］ 実施例７ ５−アセチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイ
ミダミドの製造 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエ
チル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド（実施例１
参照）（105mg,0.42mmol）のピリジン（1ml）溶液に塩
化アセチル（45μl,0.63mmol）を加え、室温で１時間反
応させた。反応後、冷炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をメタノールとクロロホルムの混合溶媒を溶出
溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製することにより５−アセチルアミノ−Ｎ−シアノ−
Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボ
キシイミダミド（116mg,収率95％）を吸湿性粉体として
得た。
IR（KBr）cm-12180,1680,1635,1565,1450,12801 H−NMR（90MHz,CDCl3）：δ（ppm）10.5（1H,brs）,9.
54（1H,brt）,8.90（1H,d,J＝2.4Hz）,8.42（1H,d,J＝
2.0Hz）,8.27（1H,dd,J＝2.4,2.0Hz）,4.75（2H,t,J＝
5.1Hz）,3.73（2H,m）,3.31（3H,s） MS 292（M+）,230［（Ｍ−ONO2）＋］ 実施例８ （錠剤/1錠中） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロ キシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミ ダミド ２ mg 乳糖 75.5mg トウモロコシデンプン 18 mg タルク ４ mgステアリン酸マグネシウム 0.5mg 計 100 mg 上記成分を混合し、加圧して錠剤とする。
実施例９ （カプセル剤/1カプセル中） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチ
ル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド 5mg 乳糖 94mgステアリン酸マグネシウム 1mg 計 100mg 上記成分を混合し、カプセルに充填し、カプセル剤と
する。
実施例10 （注射剤/1バイアル中） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキ シエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド 1mg マルトース 25mg注射用蒸留水 適量 計 2ml 上記成分を混合し、濾過した後、バイアルに充填す
る。常法により凍結乾燥後、密閉し、注射剤とする。
産業上の利用可能性 本発明化合物は血管拡張作用、具体的には降圧作用も
しくは抗狭心作用を有しており、降圧剤もしくは狭心症
治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柏原 智子 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株 式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 金田 宗一郎 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株 式会社医薬開発研究所内

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ）で示される、ピリジンカルボキ
    シイミダミドまたはその酸付加塩。 ［式中、R1がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カル
    ボキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アル
    キルスルホンアミド基、ビスアルキルスルホニルアミノ
    基またはヒドロキシル基の場合、R2は水素原子を、R3は
    ニトロキシ基、２−クロロフェニル基またはフェニル基
    を表し、 R1が水素原子の場合、R2はヒドロキシアルキル基、カル
    ボキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アル
    キルスルホンアミド基、ビスアルキルスルホニルアミノ
    基またはヒドロキシル基を、R3はニトロキシ基、２−ク
    ロロフェニル基またはフェニル基を表す。］
  2. 【請求項２】次式（Ｉ−ａ）で示される、請求の範囲第
    １項記載のピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸
    付加塩。 ［式中、R1がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カル
    ボキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アル
    キルスルホンアミド基、ビスアルキルスルホニルアミノ
    基またはヒドロキシル基の場合、R2は水素原子を、R4は
    水素原子または塩素原子を表し、 R1が水素原子の場合、R2はヒドロキシアルキル基、カル
    ボキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アル
    キルスルホンアミド基、ビスアルキルスルホニルアミノ
    基またはヒドロキシル基を、R4は水素原子または塩素原
    子を表す。］
  3. 【請求項３】次式（Ｉ−ｂ）で示される、請求の範囲第
    １項記載のピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸
    付加塩。 ［式中、R1がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カル
    ボキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アル
    キルスルホンアミド基、ビスアルキルスルホニルアミノ
    基またはヒドロキシル基の場合、R2は水素原子を表し、 R1が水素原子の場合、R2はヒドロキシアルキル基、カル
    ボキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アル
    キルスルホンアミド基、ビスアルキルスルホニルアミノ
    基またはヒドロキシル基を表す。］
  4. 【請求項４】式（Ｉ）中のR1およびR2において、アルキ
    ル基の炭素数が１〜５、ヒドロキシアルキル基のアルキ
    ルの炭素数が１〜５、アシルアミノ基のアシルがアセチ
    ル、プロピオニルまたはベンゾイル、アルキルアミノ基
    のアルキルの炭素数が１〜５、ジアルキルアミノ基のア
    ルキル基の炭素数が１〜５、アラルキルアミノ基がベン
    ジルアミノ、アルキルスルホンアミド基のアルキルの炭
    素数が１〜５、ビスアルキルスルホニルアミノ基のアル
    キルの炭素数が１〜５である、請求の範囲第１項記載の
    ピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付加塩。
  5. 【請求項５】式（Ｉ−ａ）中のR1およびR2において、ア
    ルキル基の炭素数が１〜５、ヒドロキシアルキル基のア
    ルキルの炭素数が１〜５、アシルアミノ基のアシルがア
    セチル、プロピオニルまたはベンゾイル、アルキルアミ
    ノ基のアルキルの炭素数が１〜５、ジアルキルアミノ基
    のアルキルの炭素数が１〜５、アラルキルアミノ基がベ
    ンジルアミノ、アルキルスルホンアミド基のアルキルの
    炭素数が１〜５、ビスアルキルスルホニルアミノ基のア
    ルキルの炭素数が１〜５である、請求の範囲第２項記載
    のピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付加塩。
  6. 【請求項６】式（Ｉ−ｂ）中のR1およびR2において、ア
    ルキル基の炭素数が１〜５、ヒドロキシアルキル基のア
    ルキルの炭素数が１〜５、アシルアミノ基のアシルがア
    セチル、プロピオニルまたはベンゾイル、アルキルアミ
    ノ基のアルキルの炭素数が１〜５、ジアルキルアミノ基
    のアルキルの炭素数が１〜５、アラルキルアミノ基がベ
    ンジルアミノ、アルキルスルホンアミド基のアルキルの
    炭素数が１〜５、ビスアルキルスルホニルアミノ基のア
    ルキルの炭素数が１〜５である、請求の範囲第３項記載
    のピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付加塩。
  7. 【請求項７】下記の化合物群から選ばれる、請求の範囲
    第５項記載のピリジンカルボキシイミダミドまたはその
    酸付加塩。 １） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−メチル−３−ピリジンカルボキシイ
    ミダミド、 ２） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−エチル−３−ピリジンカルボキシイ
    ミダミド、 ３） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカ
    ルボキシイミダミド、 ４） ５−カルボキシ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２
    −クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシ
    イミダミド、 ５） ６−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−ク
    ロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミ
    ダミド、 ６） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−ク
    ロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミ
    ダミド、 ７） ５−アセトアミド−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
    （２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
    キシイミダミド、 ８） ５−ベンズアミド−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
    （２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
    キシイミダミド、 ９） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−ジメチルアミノ−３−ピリジンカル
    ボキシイミダミド、 10） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−エチルアミノ−３−ピリジンカルボ
    キシイミダミド、 11） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−イソプロピルアミノ−３−ピリジン
    カルボキシイミダミド、 12） ５−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２
    −（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカル
    ボキシイミダミド、 13） ５−ベンジルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−
    （２−クロロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボ
    キシイミダミド、 14） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−メタンスルホンアミド−３−ピリジ
    ン］カルボキシイミダミド、 15） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−ビスメタンスルホニルアミノ−３−
    ピリジンカルボキシイミダミド、 16） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−フェネチ
    ル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド、 17） Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニ
    ル）エチル］−５−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキ
    シイミダミド。
  8. 【請求項８】下記の化合物群から選ばれる、請求の範囲
    第６項記載のピリジンカルボキシイミダミドまたはその
    酸付加塩。 １） ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキ
    シエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド、 ２） Ｎ−シアノ−５−エチルアミノ−Ｎ′−（２−ニ
    トロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミ
    ド、 ３） ６−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキ
    シエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド、 ４） Ｎ−シアノ−６−ジエチルアミノ−Ｎ′−（２−
    ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミ
    ド、 ５） ５−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２
    −ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダ
    ミド、 ６） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−
    ５−イソプロピルアミノ−３−ピリジンカルボキシイミ
    ダミド、 ７） ５−アセチルアミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−
    ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミ
    ド。
  9. 【請求項９】下記の化合物またはその酸付加塩である、
    請求の範囲第５項記載のピリジンカルボキシイミダミド
    またはその酸付加塩。 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフ
    ェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミ
    ド。
  10. 【請求項１０】下記の化合物またはその酸付加塩であ
    る、請求の範囲第６項記載のピリジンカルボキシイミダ
    ミドまたはその酸付加塩。 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチ
    ル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第２、５および７項のいずれ
    か１項に記載の式（Ｉ−ａ）で示されるピリジンカルボ
    キシイミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含
    む降圧剤。
  12. 【請求項１２】ピリジンカルボキシイミダミドまたはそ
    の酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第11項記
    載の降圧剤。 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフ
    ェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミ
    ド。
  13. 【請求項１３】請求の範囲第３、６および８項のいずれ
    か１項に記載の式（Ｉ−ｂ）で示されるピリジンカルボ
    キシイミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含
    む降圧剤。
  14. 【請求項１４】ピリジンカルボキシイミダミドまたはそ
    の酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第13項記
    載の降圧剤。 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチ
    ル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド。
  15. 【請求項１５】請求の範囲第３、６および８項のいずれ
    か１項に記載の式（Ｉ−ｂ）で示されるピリジンカルボ
    キシイミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含
    む狭心症治療薬。
  16. 【請求項１６】ピリジンカルボキシイミダミドまたはそ
    の酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第15項記
    載の狭心症治療薬。 ５−アミノ−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチ
    ル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド。
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