HU218487B - N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents

N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218487B
HU218487B HU9402218A HU9402218A HU218487B HU 218487 B HU218487 B HU 218487B HU 9402218 A HU9402218 A HU 9402218A HU 9402218 A HU9402218 A HU 9402218A HU 218487 B HU218487 B HU 218487B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
alkyl
cyano
pyridinecarboximidamide
formula
Prior art date
Application number
HU9402218A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70506A (en
HU9402218D0 (en
Inventor
Soichiro Kaneta
Tomoko Kashiwabara
Tatsuo Nakajima
Nobuyuki Ogawa
Hideki Okawara
Original Assignee
Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Beer Kabushiki Kaisha filed Critical Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Publication of HU9402218D0 publication Critical patent/HU9402218D0/hu
Publication of HUT70506A publication Critical patent/HUT70506A/hu
Publication of HU218487B publication Critical patent/HU218487B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

A találmány új, (I) általános képletű piridin-karboximid-amid-származékokra, továbbá ilyen vegyületeket tar- talmazó, főleg magasvérnyomás elleni és antianginális gyógyászati készítményekrevonatkozik. Az (I) általános képletben ha R1 jelentése alkil-,hidroxi-alkil-, karboxil-, amino-, alkanoil-amino-, benzoil-amino-,alkil-amino-, dialkil-amino-, fenil-alkil-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, bisz(alkil-szulfonil)-amino- vagy hidroxilcsoport, akkor R2jelentése hidrogénatom és R3 jelentése nitroxil-, 2-klór-fenil- vagyfenilcsoport; és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentésehidroxi-alkil-, karboxil-, amino-, alkanoil-amino-, benzoil-amino-,alkil-amino-, dialkil-amino-, fenil-alkil-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, bisz(alkil-szulfonil)-amino- vagy hidroxilcsoport és R3jelentése nitroxil-, 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport. ŕ

Description

A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 218 487 Β
A találmány új piridin-karboximid-amid-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti új piridin-karboximid-amid-származékok értágító hatásúak.
Korábbi 163 061/1991 és 218 343/1991 számú japán közrebocsátási iratainkban ismertettünk különböző N-ciano-karboximid-amid-származékokat, amelyeknek például vérnyomást csökkentő és értágító hatásuk van. Azonban még jobb hatású magas vérnyomást csökkentő vagy antianginális ágensekre igen nagy az igény az orvostudomány részéről, ha figyelembe vesszük a betegségek különböző jellegét, továbbá az életminőséget, vagyis azt, hogy a gyógyszerek a betegek mindennapos életét hogyan javítják, emellett milyen mellékhatásokat fejtenek ki.
A találmány kidolgozásakor tehát célul tűztük ki olyan új vegyületek megtalálását, amelyek értágító hatásúak, és ezen belül magas vérnyomást csökkentő vagy antianginális hatásúak. A későbbiekben összehasonlító kísérleti eredményekkel fogjuk igazolni, hogy a következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületeknek kedvezőbb a hatásuk, mint a fentiekben említett japán közrebocsátási iratokban ismertetett vegyületeké.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő (I) általános képletű piridin-karboximid-amid-származékok a fenti célkitűzéseknek megfelelnek. Az (I) általános képletben ha R1 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l—7 szénatomos alkil)amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-, bisz[(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy hidroxilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése nitroxil-, 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport; és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-, bisz[(l—7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy hidroxilcsoport és R3 jelentése nitroxil-, 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport.
A találmány oltalmi köre kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóira is.
A találmány továbbá olyan értágító hatású, főleg magas vérnyomást csökkentő vagy antianginális gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Az antianginális hatású gyógyászati készítmények hatóanyagként előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amelyeknél R3 jelentése nitroxilcsoport.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel előnyösen kezelhető magas vérnyomás úgy, hogy a magas vérnyomás elleni kezelést igénylő betegnek szokásos módon a találmány szerinti gyógyászati készítmények valamelyikét beadjuk. Angina pectoris betegségben szenvedő betegek esetében olyan találmány szerinti gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyek hatóanyagként R3 helyén nitroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képlettel - ahol haR1 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi(1-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoilamino-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l-7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]amino-, bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]amino- vagy hidroxilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése nitroxil-, 2-klórfenil- vagy fenilcsoport; és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoilamino-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(1-7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)szulfonil]-amino-, bisz[(l-7 szénatomos alkil)szulfonilj-amino- vagy hidroxilcsoport és R3 jelentése nitroxil-, 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport jellemezhetők.
A találmány szerinti vegyületek bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, így savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen savaddíciós sók képzésére alkalmas savak közé tartoznak például szervetlen savak, így például a hidrogén-klorid, kénsav, salétromsav és foszforsav, valamint szerves savak, például az ecetsav, propionsav, maleinsav, oleinsav, palmitinsav, citromsav, borostyánkősav, borkősav, fumársav, glutaminsav, pantoténsav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav és a laurilszulfonsav. Szakember számára nyilvánvaló, hogy gyógyászatilag elfogadható savakat kell hasznosítani olyan savaddíciós sók előállításához, amelyek gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülnek felhasználásra.
A találmány szerinti (I) általános képletű piridinkarboximid-amid-származékokra reprezentatív példákként a következő vegyületeket említhetjük:
(1) abban az esetben, ha R3 jelentése 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport:
A vegyület A vegyület neve száma
1. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-metil-3-piridinkarboximid-amid,
2. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-etil-3-piridin-karboximid-amid,
3. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(hidroxi-metil)3-piridin-karboximid-amid,
HU 218 487 Β
4. 5-karboxi-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid,
5. 6-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(2-amino-piridin)-karboximid-amid),
6. 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil-etil]-5-(3-amino-piridin)-karboximid-amid),
7. 5-acetamido-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-[3-(N-acetil-amino)-piridin]-karboximid-amid),
8. 5-benzamido-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N ’ -(2-(2-klórfenil)-etil]-5-[3-(N-acetil-amino)-piridin]-karboximid-amid),
9. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(dimetil-amino)-3-piridin-karboximid-amid,
10. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(etil-amino)-3piridin-karboximid-amid,
11. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(izopropil-amino)-3-piridin-karboximid-amid,
12. 5-(n-butil-amino)-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]3-piridin-karboximid-amid,
13. 5-(benzil-amino)-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]3-piridin-karboximid-amid,
14. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(metán-szulfonil-amino)-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-[3-(N-metán-szulfonil-amino)-piridin]-karboximid-amid),
15. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-bisz-(metán-szulfonil-amino)-3-piridin-karboximid-amid, (N-cianoN’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-[3-(N,N-bisz-metán-szulfonil-amino)-piridin]-karboximid-amid),
16. 5-amino-N-ciano-N’-(2-fenetil)-3-piridin-karboximid-amid,
17. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-hidroxi-3-piridin-karboximid-amid, (2) abban az esetben, ha R3 jelentése nitroxilcsoport:
A vegyület A vegyület neve száma
18. 5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-5-(3-aminopiridin)-karboximid-amid),
19. N-ciano-5-(etil-amino)-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)5-[3-(N-etil-amino-piridin]-karboximid-amid),
20. 6-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-5-(2amino-piridin)-karboximid-amid),
21. N-ciano-6-(dietil-amino)-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid), (N-ciano-N’-(2-nitroxietil)-5-[2-(N,N-dietil-amino)-piridin]-karboximidamid),
22. 5-(n-butil-amino)-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid), (N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)5-[3-(N-n-butil-amino)-piridin]-karboximid-amid),
23. N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-5-(izopropil-amino)-3piridin-karboximid-amid), (N-ciano-N’-(2-nitroxietil)-5-[3-(N-izopropil-amino)-piridin]-karboximidamid),
24. 5-(acetil-amino)-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid), (N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)5-[3-(N-acetil-amino)-piridm]-karboximid-amid).
A találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok előállíthatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek bármelyikével, például a következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel.
A) Az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő úgy, hogy valamely (II) általános képletű ciano-piridin-származékot - a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott - először valamely (III) általános képletű piridinkarboximidát-származékká alakítunk, majd az utóbbit valamely megfelelő ciano-piridin-karboximidát-származékká alakítjuk, és végül egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal vagy a (VI) képletű aminnal reagáltatjuk. Megjegyezzük, hogy az R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó piridin-karboximid-amid-származékok előállíthatók úgy, hogy kiindulási anyagként R1 helyén metoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű ciano-piridin-származékot használunk, ezt azután egy megfelelő (III) piridin-karboximidát-származékon és (IV) általános képletű N-ciano-piridin-karboximidát-származékon át piridin-karboximid-amid-származékká alakítjuk, és végül a metilcsoportot elimináljuk.
Az 1. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatot az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1) (II) általános képletű ciano-piridin-származékok
Miként a fentiekben említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyeknél R1 jelentése alkil-, hidroxi-alkil-, karboxil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aralkil-amino- vagy hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, vagy amelyeknél R1 hidrogénatom és R2 jelentése amino- vagy dialkil-amino-csoport, előállíthatók olyan (II) általános képletű ciano-piridin-származékokból kiindulva, amelyeknél R1 és R2 jelentése az itt megadott. Ezek a ciano-piridin-származékok ismert vegyületek vagy ismert módon előállíthatok, például a Journal of Medicinái Chemistry 10, 149-154 (1967), Journal of Heterocyclic Chemistry 11, 397-399 (1974) és a Heterocycles, 22, 117-124 (1984) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel.
2) (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékok előállítása
A (II) általános képletű ciano-piridin-származékokból kiindulva a (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékok előállítására alkalmas módszerek közül az egyik módszer a Pinner-módszer. Ennek során úgy járunk el, hogy egy megfelelő (II) általános képletű ciano-piridin-származékot gáz alakú hidrogén-kloriddal reagáltatunk egy alkoholban, amikor az alkalmazott alkoholnak megfelelő alkil-piridin-karboximidát-származékot kaphatunk. A reagáltatáshoz hasznosítható alkoholokra példaképpen megemlíthetjük a metanolt, etanolt, 1-propanolt, 2-propanolt, 1-butanolt, izobutanolt vagy a terc-butanolt. Az alkohol használható ugyanak3
HU 218 487 Β kor a reagáltatás oldószereként is. Továbbá az alkohol felhasználható egyszerűen reagensként más oldószerek jelenlétében. Ha az alkohol maga a reagáltatás oldószere, akkor egy 1 ciano-piridin-származékra vonatkoztatva rendszerint 50 mól és 200 mól közötti mennyiségű alkoholt hasznosítunk. Ha az alkoholt más oldószerek jelenlétében használjuk, akkor előnyös mennyisége 1-5 mól 1 mól ciano-piridin-származékra vonatkoztatva. Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aprotikus oldószereket, például a hexánt, benzolt, toluolt, dietil-étert és a petrolétert. A reakció-hőmérséklet előnyösen -10 °C és +50 °C, különösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti lehet.
A fentiekben említett reakciókörülmények között a reagáltatáshoz általában 1 óra és 24 óra közötti időre van szükség.
A fentiekben ismertetett reakció során képződő (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékot hidroklorid-só formájában kapjuk. Ez a só felhasználható a következő reakcióban önmagában vagy a sósavnak egy bázissal való semlegesítését követően. Továbbá valamely (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékot vagy sósavas sóját izolálási és tisztítási műveleteknek vethetjük alá. Ebben az esetben a szerves kémiában szokásosan használt tisztítási módszerek bármelyike hasznosítható, például kristályosítás, desztillálás és szilikagélen végzett oszlopkromatografálás.
A (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékok előállíthatók egy másik módszerrel is. Közelebbről valamely (II) általános képletű ciano-piridinszármazékot katalitikus mennyiségű fém-alkoholáttal reagáltatunk alkoholban. Fém-alkoholátra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-alkoholátokat és kálium-alkoholátokat. Az ehhez a reagáltatáshoz használható alkoholok és mennyiségük azonos a Pinner-módszer szerinti előállításnál alkalmazott alkoholokkal, illetve mennyiségükkel. Továbbá ez a reagáltatás is a korábbiakban említett egyéb oldószerek jelenlétében végrehajtható. A reakció-hőmérséklet előnyösen az alkalmazott oldószer fagyáspontja és 30 °C, különösen előnyösen 0 °C és 10 °C közötti. A reakció 12-24 órán belül teljes.
Az ebben a reagáltatásban kapott (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékot a korábbiakban ismertetett módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.
3) (IV) általános képletű N-ciano-piridin-karboximidát-származékok előállítása
Az előzőkben ismertetett módon előállított (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékot vagy sósavval képezett addíciós sóját (IV) általános képletű N-ciano-piridin-karboximidát-származékká alakíthatjuk ciánamiddal végzett reagáltatás útján.
Az e célra alkalmazott ciánamid mennyisége 1 mól (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékra vonatkoztatva előnyösen legalább 1 mól, különösen előnyösen 2-3 mól. Ez a reakció a reakcióelegy pHértékétől függ, így az optimális pH-tartomány 6,0 és 8,0 közötti, különösen előnyösen 6,5 és 7,5 közötti. Az említett optimális pH-tartomány biztosítása céljából célszerűen úgy járunk el, hogy a reagáltatást foszforsavalapú pufferoldatban hajtjuk végre, vagy pedig egy bázist, például nátrium-karbonátot adagolunk, ha kiindulási anyagként hidrokloridsót használunk. Tovább a reagáltatást más oldószerek jelenlétében is végrehajthatjuk. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az acetonitrilt, dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetil-formamidot. A reakció-hőmérséklet előnyösen 0 °C és 50 °C közötti, különösen előnyösen szobahőmérséklet körüli.
Az említett reakciókörülmények betartása mellett a reakció 5-30 órán belül teljes.
Egy így kapott (IV) általános képletű N-ciano-piridin-karboximidát-származék a korábbiakban ismertetett módon különíthető el és tisztítható, például kristályosítással, desztillálással vagy szilikagélen végzett oszlopkromatografálással.
4) N-ciano-piridin-karboximid-amid-származékok előállítása (I-a) és (I-b) általános képletű N-ciano-piridin-karboximid-amid-származékok állíthatók elő úgy, hogy a korábbiakban említett (IV) általános képletű N-cianopiridin-karboximidát-származékok valamelyikét egy (V) általános képletű aminnal vagy a (VI) képletű aminnal reagáltatjuk. 1 mól (IV) általános képletű N-cianopiridin-karboximidát-származékra vonatkoztatva legalább 1 mól, előnyösen 1 -2 mól amint használunk. Ezt a reagáltatást rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak például a szerves oldószerek, így például a metanol, etanol, diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, dioxán vagy tetrahidrofurán és a víz. A reakció hőmérséklete 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti lehet, különösen előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Ez a reakció a fentiekben említett reakciókörülmények között általában 2 és 24 óra közötti időn belül teljes.
Az így előállított (I-a) és (I—b) általános képletű N-ciano-piridin-karboximid-amid-származékok elkülönítését és tisztítását ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékok elkülönítését és tisztítását.
A fentiekben ismertetett módon előállított (I-a) és (I-b) általános képletű N-ciano-piridin-karboximidamid-származékok savaddíciós sókká alakíthatók egy savval való reagáltatás útján. E célra a korábbiakban említett savak valamelyikét használhatjuk.
B) R1 helyén acil-amino-, alkil-szulfonil-aminovagy bisz-(alkil-szulfonil-amino)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű N-ciano-piridin-karboximidamid-származékok és savaddíciós sóik előállítása
Az R1 helyén acil-amino-, alkil-szulfonil-aminovagy bisz-(alkil-szulfonil-amino)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I—c) általános képletű, a korábbiakban ismertetett módon előállított N-ciano-piridin-karboximid-amid-származékot, közelebbről annak a piridingyűrűhöz kapcsolódó aminocsoportját acilezésnek, alkilszulfonilezésnek vagy bisz-alkil-szulfonilezésnek vetjük alá. A 2. reakció vázlatban egyébként R5 jelentése meg4
HU 218 487 Β egyezik R1 előbb megadott jelentésével. A következőkben ezt az előállítási módszert részletesebben ismertetjük.
A 2. reakcióvázlat szerinti reagáltatás során tehát valamely (I-c) általános képletű vegyület aminocsoportját N-acilezésnek vagy N-alkil-szulfonilezésnek vetjük alá. Ez az N-acilezés vagy N-alkil-szulfonilezés végrehajtható az e célra jól ismert módszerek bármelyikével például a következőképpen.
Valamely (I-c) általános képletű vegyületet egy acilezőszerrel vagy szulfonilezőszerrel, például egy savhalogeniddel, savanhidriddel vagy reakcióképes észterrel reagáltatunk; vagy pedig egy ilyen (I-c) általános képletű vegyületet egy karbonsavval reagáltatunk kondenzálószer, például 1,3-diklór-hexil-karbodiimid (rövidítve: DCC) vagy l-etil-3-(3’-dietil-amino-propil)-karbodiimid (rövidítve: WSCI) adagolása útján. Ha egy acilezőszert használunk, akkor 1 mól (I-c) általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva célszerűen legalább 1 mól, előnyösen 1-2 mól acilezőszert használunk. A reagáltatást rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szerves oldószereket, például piridint, Ν,Ν-dimetil-formamidot, diklór-metánt, kloroformot, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt. Célszerű a reagáltatást egy szerves bázis, például piridin vagy trietilamin, vagy pedig egy szervetlen bázis, például káliumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezni. A reakció-hőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti lehet, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozunk. Ha kondenzálószert használunk, akkor célszerű a reagáltatást úgy végrehajtani, hogy 1 mól (I-c) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva a karbonsavat és a kondenzálószert legalább 1 mól mennyiségekben használjuk, előnyösen közel ekvimoláris mennyiségben. Ha a reagáltatást egy adalékanyag, például N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxi-benztriazol jelenlétében hajtjuk végre, akkor a reakció gyorsan végbemegy, és a hozam is növekszik. Ezt a reagáltatást rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szerves oldószereket, így például az Ν,Ν-dimetil-formamidot, az acetonitrilt vagy a tetrahidrofuránt. Végrehajtható a reagáltatás vízben is, ha kondenzálószerként WSCI-t használunk. A reakció-hőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti lehet, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozunk.
Ezek a reagáltatások a fentiekben említett kétféle reakciókörülmények között általában 2 óra és 24 óra között végrehajthatók.
Az (I-d) általános képletű piridin-karboximid-amidszármazékok izolálását és tisztítását a korábbiakban a (III) általános képletű piridin-karboximidát-származékok izolálására és tisztítására ismertetett módszerek valamelyikével végrehajthatjuk.
Az így előállított (I-d) általános képletű N-cianopiridin-karboximid-amid-származékok savaddíciós sókká alakíthatók egy megfelelő savval végzett reagáltatás útján, savként például a korábbiakban említettek valamelyikét használva.
A találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok hasznosítása (1) R3 helyén 2-klór-fenil- vagy fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek esetén:
A találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok - miként a korábbiakban ismertettük - vérnyomást csökkentő hatásúak. így felhasználhatók magas vérnyomás csökkentésére.
A találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok beadhatók magas vérnyomás csökkentésére orálisan, parenterálisan (azaz például intramuszkulárisan, szubkután, intravénásán vagy perkután) vagy szublingvális tabletta vagy kúp formájában.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok dózisa és beadási módja számos tényezőtől, többek között a beteg állapotától, azaz nemétől és érzékenységétől, továbbá a beadás módjától, az egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok jellegétől, valamint a beteg egészségi állapotától vagy a betegségtől függ. Ugyanakkor egy adott állapotnál az optimális dózis és a beadás gyakorisága szakember által megállapítható az előzőkben említett tényezők figyelembevételével, illetve optimális dózist meghatározó kísérletek eredményei alapján. Általában felnőttek esetén a napi dózis 0,1-200 mg, előnyösen 0,3-100 mg, különösen előnyösen 0,5-50 mg.
Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket például tabletták, granulák, porok vagy kapszulák formájában hasznosítjuk. Parenterális beadás esetén injekciókat vagy szuszpenziókat használunk. Az említett gyógyászati készítmények előállítása során használhatunk például hordozóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő ágenseket, csúsztatókat és stabilizátorokat.
A hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, keményítőt, kristályos cellulózt, mannitot, maltózt, kalcium-hidrogén-foszfátot, könnyű vízmentes kovasavat és a kalcium-karbonátot. A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a keményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t, hidroxi-propil-cellulózt, etil-cellulózt, karboximetil-cellulózt és a gumiarábikumot. A szétesést elősegítő szerekre példaképpen megemlíthetjük a keményítőt és a karboxi-metil-cellulózt. A csúsztatókra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, talkumot és a keményített növényi olajokat. A stabilizálószerekre példaképpen megemlíthetjük a laktózt, mannitot, maltózt, poliszorbátokat és polietoxilezett keményített törökvörösolajat.
Tabletta, granula, kapszula vagy injekció formájú gyógyászati készítmények előállíthatók tehát a fentiekben ismertetett komponensek alkalmazásával.
(2) R3 helyén nitroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében:
Miként a korábbiakban már említettük, az ilyen találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok értágító hatásúak, közelebbről vérnyomást csökkentő vagy antianginális hatásúak. Ezért ezek a vegyületek felhasználhatók magas vérnyomást csökkentő vagy antianginális hatóanyagokként.
HU 218 487 Β
A találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok beadhatók magas vérnyomást csökkentő vagy antianginális ágensekként orálisan, parenterálisan (például intramuszkulárisan, szubkután, intravénásán vagy perkután) vagy pedig szublingvális tabletta vagy kúp formájában.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok dózisa és beadási módja számos tényezőtől, többek között a beteg állapotától, azaz nemétől és érzékenységétől, továbbá a beadás módjától, az egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok jellegétől, valamint a beteg egészségi állapotától vagy a betegségtől függ. Ugyanakkor egy adott állapotnál az optimális dózis és a beadás gyakorisága szakember által megállapítható az előzőkben említett tényezők figyelembevételével, illetve optimális dózist meghatározó kísérletek eredményei alapján. Általában felnőttek esetén a napi dózis 0,1-200 mg, előnyösen 0,5-100 mg, különösen előnyösen 0,5-50 mg.
Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket például tabletták, granulák, porok vagy kapszulák formájában hasznosítjuk. Parenterális beadás esetén injekciókat vagy szuszpenziókat használunk. Az említett gyógyászati készítmények előállítása során használhatunk például hordozóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő ágenseket, csúsztatókat és stabilizátorokat.
A hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, keményítőt, kristályos cellulózt, mannitot, maltózt, kalcium-hidrogén-foszfátot, könnyű vízmentes kovasavat és a kalcium-karbonátot. A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a keményítőt, poli(vinilpirrolidon)-t, hidroxi-propil-cellulózt, etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt és a gumiarábikumot. A szétesést elősegítő szerekre példaképpen megemlíthetjük a keményítőt és a karboxi-metil-cellulózt. A csúsztatókra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, a talkumot és a keményített növényi olajokat. A stabilizálószerekre példaképpen megemlíthetjük a laktózt, mannitot, maltózt, poliszorbátokat és polietoxilezett keményített törökvörösolajat.
Tabletta, granula, kapszula vagy injekció formájú gyógyászati készítmények előállíthatok tehát a fentiekben ismertetett komponensek alkalmazásával.
Miként a korábbiakban említettük, a találmány szerinti piridin-karboximid-amid-származékok olyan új vegyületek, amelyek hatásos értágítók, közelebbről magas vérnyomást csökkentő vagy antianginális hatásúak. Miként a későbbiekben ismertetésre kerülő kísérleti példákból látható, meghatároztuk az 5-amino-N-ciano-N’[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid magas vérnyomást csökkentő hatását az idő múlásával, és eredményképpen megállapítottuk, hogy ez a hatás rendkívül potens és ugyanakkor tartós. Az 5-aminoN-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid magas vérnyomást csökkentő vagy koszorúér-tágító hatását is vizsgáltuk az idő múlásával, és megállapítottuk, hogy az figyelemreméltóan potens és tartós. Megállapíthatjuk, hogy ezek az előnyös tulajdonságok a találmány szerinti vegyületek esetében szakember számára meglepők.
Kísérleti példák
A találmányt közelebbről a következő farmakológiai kísérletekkel és előállítási példákkal kívánjuk bemutatni.
(1) R3 helyén 2-klór-fenil- vagy fenilcsoportot hordozó (1) általános képletű vegyületek esetén:
1. farmakológiai kísérlet: magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányokon intravénás beadás útján
A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását spontán magas vérnyomásban szenvedő hím patkányokon (angolszász rövidítése: SHR) vizsgáljuk.
A kísérleti állatokat uretán-kloralózzal érzéstelenítjük. Ezután a karotid artériába kanült vezetünk be az átlagos vérnyomás mérése céljából nyomásátvivő berendezés segítségével. A femorális vénába beiktatott kanül segítségével 30 perces időintervallumon belül kumulatív módon beadunk egy kísérleti vegyületet. A vérnyomás változását mint a kísérleti vegyület beadása előtti vérnyomás %-os változását határozzuk meg, és a dózisválaszgörbéből kiszámítjuk a ED2o-értéket, azaz azt a dózist, amely a vérnyomást 20%-kal csökkenti.
Kísérleti eredmények:
A találmány szerinti vegyületek közül néhány reprezentatív vegyület ED20-értékét az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
A kísérleti vegyület száma ED20 (pg/kg, intravénás)
1. 17,1
2. 7,0
3. 8,7
5. 33,3
6. 4,6
7. 12,3
10. 7,9
16. 28,0
2. kísérleti példa
5-Amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridinkarboximid-amid, (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5(3-amino-piridin)-karboximid-amid), azaz a 6. vegyület magas vérnyomást csökkentő hatása kopó kutyákon
A találmány szerinti 6. vegyület, azaz 5-amino-Nciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximidamid, (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(3-aminopiridin)-karboximid-amid) magas vérnyomást csökkentő hatását összehasonlításban vizsgáljuk, éspedig a 163 061/1991 számú japán közrebocsátási iratból jól ismert, a találmány szerinti vegyülethez szerkezetileg közel álló N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amiddal összehasonlításban.
A kísérleteket 9,2-10,4 kg testtömegű kopó kutyákon végezzük 30 mg testtömeg kg dózisban intravénásán beadott nátrium-pentobarbitál segítségével végzett altatás közben. A jobb oldali femorális artériába
HU 218 487 Β kanült illesztünk a vérnyomás mérése céljából. A kísérleti vegyületet a jobb oldali femorális artériába illesztett kanül segítségével adagoljuk.
Kísérleti eredmények:
3-30 pg/kg 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)- 5 etil]-3-piridin-karboximid-amid intravénás beadása esetén a vérnyomásnál dózisfuggő csökkenés állapítható meg. A magas vérnyomást csökkentő hatás időtartama perc, 45 perc és 60 perc 3 pg/kg, 10 pg/kg, illetve 30 pg/kg dózis esetén. Bár a vérnyomás csökkenése figyelhető meg 10 pg/kg, illetve 30 pg/kg N-ciano-N’(2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid beadása esetén is, mindkét dózis esetében a kiváltott vémyomáscsökkenés 10 perccel a beadás után megszűnik (lásd a 2. táblázatot).
2. táblázat
Intravénásán beadott 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid magas vérnyomást csökkentő hatása
A beadás után eltelt idő (perc) Magas vérnyomást csökkentő hatás (%)
5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin- karboximid-amid N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid- amid
Dózis (pg/kg) Dózis (pg/kg)
3 10 30 3 10 30
0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
1 -3,9 -16,0 -29,3 0,0 -23,4 -41,7
2 -12,8 -22,7 -40,0 1,9 -17,7 -39,8
3 -10,3 -26,7 -42,7 1,9 -13,1 -33,3
5 -6,4 -26,7 -46,7 -4,7 -16,7
7,5 -3,9 -26,7 -44,0 -2,8
10 -3,9 -26,7 -42,7 -0,9
15 -20,0 -40,0
20 -16,0 -36,0
30 -13,3 -33,3
45 -6,7 -24,0
60 -16,0
3. kísérleti példa
5-Amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)etil]-5-(3-amino-piridin)-karboximid-amid) magas vérnyomást csökkentő hatása renális magas vérnyomás- 45 bán szenvedő kopó kutyákon
9,0-11,0 kg tömegű kopó kutyákat 30 mg/kg dózisban nátrium-pentobarbitállal intravénásán altatunk, majd a bal oldali veseartériát óvatosan oldalági átmetszésnek vetjük alá, ezt követően a seb két oldalán két se- 50 lyemszálat vezetünk át, és 18G jelzésű tűvel (belső átmérője 1,2 mm) 5 mm távolságban lévő két helyzet között ligálást végzünk. Ezt követően a femorális artériába a vérnyomás mérésére alkalmas polietiléncsövet (IMG, PE-100) vezetünk be, míg a cső másik vé- 55 gét a hátoldalon kivezetjük. A polietiléncsőbe ezután 500 egység/ml koncentrációban heparint tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatot töltünk, majd a csövet acélból készült zárófejjel lezárjuk, kivéve a vérnyomás mérésének idejét. Az operációt követően 3 napon át intra- 60 muszkulárisan a Meiji Seika japán cég által gyártott penicillint és sztreptomicint adagolunk a fertőzések megelőzése céljából.
A műtét után egy hónappal 120 mmHg értéknél nagyobb átlagos vémyomású kopó kutyákat használunk fel mint úgynevezett „2-kidney-l-clipped” jelölésű, renális magas vérnyomásban szenvedő kutyákat. 3. számú zselatinkapszulákba bemérünk 5-amino-N-cianoN’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amidot, majd a kapszulát 100 mesh szemcseméretű laktózzal töltjük. A kapszulát orálisan adagoljuk, majd az adagolás után 24 órával mérjük a vérnyomást. A vérnyomás mérését altatás nélkül szorítólemez alatt mérjük. A vérnyomást úgy mérjük, hogy a vérnyomás mérésére alkalmas csövet a Nihon Kohden japán cég által TP-400T márkanéven gyártott nyomásérzékelőhöz kapcsoljuk, majd poligráfon rögzítjük.
Kísérleti eredmények:
A vérnyomás fokozatos csökkenését a találmány szerinti 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-37
HU 218 487 Β piridin-karboximid-amid 0,25 mg/kg és 0,5 mg/kg orális dózisban történő beadása után vizsgáljuk.
3. táblázat
5-Amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridinkarboximid-amid, (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)etil]-5-(3-amino-piridin)-karboximid-amid) hatása renális magas vérnyomásban szenvedő kopó kutyák vérnyomására
A beadás után eltelt idő(óra) Átlagos vérnyomás (mmHg) dózis (mg/kg, p. o.)
0,25 0,50
0 122,4+4,4 126,6+0,5
1 100,9+7,4 68,1+7,4
2 85,7+0,3 84,8+6,1
4 102,8+3,9 99,7+12,3
6 110,1+2,6 106,2+9,5
8 112,6+3,4 114,4+7,3
24 118,8+4,8 111,8+3,9
4. kísérleti példa
Spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál magas vérnyomás elleni hatás időbeli lefolyása
Vizsgáljuk az 5-amino-N-ciano-N’-(2-fenetil)-piri5 din-karboximid-amid (16. vegyület) magas vérnyomást csökkentő hatásának időbeli lefolyását.
(1) Kísérleti módszer
Spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál (angolszász rövidítése: SHR) eszméletüknél lévő hím egyedeken vizsgáljuk a kísérleti vegyület magas vérnyomást csökkentő hatását úgy, hogy az úgynevezett „tail cuff’-módszerrel mérjük a szisztolés vérnyomást (angolszász rövidítése: SBP).
A 16. vegyületet feloldjuk polietilénglikol (moleku15 latömeg: 200) és fiziológiás konyhasóoldat azonos térfogatarányú elegyében, majd orálisan beadjuk orális szonda segítségével. Az SBP-t a beadást megelőzően, majd a kísérleti vegyület beadása után 1,2,4, 6, 8,12 és 24 óra elteltével mérjük. A kísérleti eredményeket a be20 adás előtt mért SBP %-os változásaként adjuk meg.
(2) Eredmények
A vérnyomás csökkenése figyelhető meg a 16. vegyület 3,0 mg/kg dózisban történt beadása után, és a magas vérnyomást csökkentő hatás legalább 12 órán át tart (lásd a 4. táblázatot).
4. táblázat
5-Amino-N-ciano-N’-(2-fenetil)-piridin-karboximid-amid (16. vegyület) magas vérnyomást csökkentő hatása spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál
A vegyület száma A beadás után eltelt idő (óra)
1 2 4 6 8 12 24
16. -45,3 -23,9 -42,3 -27,9 -22,8 -15,1 -8,2
5. kísérleti példa
Akut toxieitás
5-Amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid (6. vegyület) akut toxieitását orális beadással 5 hetes, hím SD-patkányokon vizsgáljuk. Eredményként megállapítható, hogy 50 mg/kg dózis beadása után egyetlen patkány sem pusztul el. Az LD50érték így legalább 50 mg/kg.
1. példa
3-Ciano-5-metil-piridin előállítása
A 3-ciano-5-metil-piridin jól ismert vegyület, előállítható például a következő publikációkban említett módszerek valamelyikével: 253 360/1988 számú EP szabadalom; European Journal of Biochemistry, 118, 3, 479-486 (1981) vagy Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 22, 10, 2402-2406 (1974).
N-Ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-metil-3-piridin-karboximid-amid előállítása
100 ml 1-propanolban feloldunk 2 g (16,9 mmol) 3ciano-5-metil-piridint, majd az így kapott oldathoz 46 mg (0,85 mmol) nátrium-metilátot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet 0 °C-on 20 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 56 mg (0,93 mmol) ecetsavval semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlás után a maradékhoz 50 ml dietil-étert adagolunk, majd az oldhatatlan nátrium-acetátot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor nyerstermékként propil-5-metil-3-piridin-karboximidátot kapunk.
Ehhez a vegyülethez hozzáadunk 100 ml olyan vizes oldatot, amely 1,42 g (33,8 mmol) ciánamidot, 2,40 g (16,9 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 10,56 g (67,7 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. Az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük, majd 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,54 g mennyiségben nyerstermékként propil N-ciano-5-metil-3-piridinkarboximidátot kapunk.
IR-spektrum (önmagában) cm1: 2200,1610,1320, 730.
Az így 0,77 g (3,8 mmol) mennyiségben kapott propil N-ciano-5-metil-3-piridin-karboximidátot feloldjuk 5 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 0,59 g (3,8 mmol) 2-(2-klór-fenil)-etil-amint adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A ma8
HU 218 487 Β radékot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 0,62 g (2,1 mmol, 55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr) cm·: 2160, 1580, 1540, 1440, 1210, 740, 720.
H-NMR (100 MHz, CDC13), Ö (ppm): 8,98 (1H, d, J=2,7 Hz, H-6), 8,67 (1H, d, J=1,8 Hz, H-2), 8,27 (1H, m, H-4), 7,4-7,2 (4H, C6H4C1), 3,82 (2H, dd, J=6,7, 12,8 Hz, NHCH2CH2C6H4C1), 3,12 (2H, t, J=6,7 Hz, NHCH2CH2C6H4C1), 2,47 (3H, s, piridin-CH3).
2. példa
3-Ciano-5-etil-piridin előállítása ml trietil-aminban feloldunk 6,5 g 5-bróm-3ciano-piridint, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 600 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridot [(Ph3P)PdCl2], 350 mg réz(I)-jodidot (Cul) és 7,5 ml trimetil-szilil-acetilént (TMS-CCH). Az így kapott reakcióelegyet szorosan zárt reaktorban 100 °C-on 60 percen át keverjük. Lehűtés után 50 ml vizet adagolunk, majd a vizes elegyet 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, 6,87 g mennyiségű maradékot kapva. Ebből 4 g-ot feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 20 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 N tetrabutil-ammónium-fluoridoldatot (Bu4NF) 5 °C-on. Ezt követően a reakcióelegyet 10 percen át keverjük, miközben hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 50 ml vizes 1 N nátriumhidroxid-oldatot, majd 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített dietil-éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és 40 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 1,84 g (70%) mennyiségben halványsárga csapadékként 3-ciano-5-etinilpiridint kapunk.
ml tetrahidrofuránban feloldunk 1 g 3-ciano-5etinil-piridint, majd 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázáramban katalitikus hidrogénezést végzünk. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűijük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,87 g (84%) mennyiségben 3-ciano-5-etil-piridint kapunk.
H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,58 (1H, H-2), 8,39 (1H, H-6), 7,77 (1H, H-4), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz, piridin-CH2CH3), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz, piridin-CH2CH3).
N-Ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-etil-3-piridinkarboximid-amid előállítása ml 1-propanolban feloldunk 2,07 g (15,7 mmol) 3-ciano-5-etil-piridint, majd az így kapott oldaton percen át gáz alakú hidrogén-kloridot áramoltatunk át. Ezt követően a reaktort szorosan lezáijuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesítjük. Ezt követően 100-100 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,94 g mennyiségben nyerstermékként propil-5-etil-3-piridin-karboximidátot kapunk.
ml acetonitrilben feloldjuk a propil 5-etil-3piridin-karboximidátot, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 30 ml olyan vizes oldatot, amely 1,13 g (26,9 mmol) ciánamidot, 1,29 g (9,1 mmol) dinátriumhidrogén-foszfátot és 8,45 g (54,2 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, majd 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,51 g (7,0 mmol, 44%) mennyiségben propil N-ciano-5-etil-3-piridin-karboximidátot kapunk.
ml metanolban feloldunk az így kapott propil N-ciano-5-etil-3-piridin-karboximidátból 267 mg-ot (1,27 mmol), majd a kapott oldathoz 238 mg (1,53 mmol) 2-(2-klór-fenil)-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 75 percen át keverjük, majd a reakció befejeződése után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 217 mg (0,69 mmol, 55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 118 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cm-': 3230, 2290, 1580.
FD-tömegspektrum: m/z 312 (M, C17H17N4C1). H-NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,51 (1H, s, H-2), 8,43 (1H, s, H-6), 7,77 (1H, s, H-4),
7,4-7,2 (4H, C6H4C1), 6,56 (1H, széles, NH), 3,81 (2H, dd, J=6,7, 12,8 Hz, NHCH2CH2C6H4C1), 3,15 (2H, t, J=6,7 Hz, NHCH2CH2C6H4C1), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz, piridin-CH2CH3), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz, piridinch2ch3).
3. példa
3-Ciano-5-(hidroxi-metil)-piridin előállítása
A 3-ciano-5-(hidroxi-metil)-piridin jól ismert vegyület, előállítható az 5 002 949 számú US szabadalmi leírásban ismertetett módon.
N-Ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(hidroxi-metil)-3-piridin-karboximid-amid előállítása ml 1-propanolban feloldunk 0,79 g (5,9 mmol) 3-ciano-5-(hidroxi-metil)-piridint, majd a kapott oldaton jeges hűtés közben 30 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át. Ezt követően a reaktort lezár9
HU 218 487 Β juk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezt követően pedig 30-30 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml acetonitrilben, majd ehhez az oldathoz hozzáadunk 30 ml olyan vizes oldatot, amely 0,50 g (11,9 mmol) ciánamidot, 0,84 g (5,9 mmol) dinátriumhidrogén-foszfátot és 3,79 g (23,7 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után 100-100 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így nyerstermékként propil N-ciano-5-(hidroxi-metil)-3-piridinkarboximidátot kapunk.
Ezt a nyersterméket feloldjuk 10 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 0,5 g (3,2 mmol) 2-(2-klórfenil)-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot a Merck cég által 5744 szám alatt szállított szilikagéllemezen vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül metanol és dietil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 0,12 g [0,38 mmol; 3-ciano-5(hidroxi-metil)-piridinből kiindulva 6%-os hozam] mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként.
IR (KBr) cm1: 3350, 2200,1580.
FD-tömegspektrum: m/z 314 (M, C16H15N4OC1). •H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,72 (1H, széles, H-6), 8,68 (1H, széles, H-2), 7,99 (1H, m, H-4),
7,4-7,2 (4H, C6H4C1), 6,82 (1H, széles, NH), 4,78 (2H, CH2OH), 3,82 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 3,12 (2H, t, NHCH2CH2C6H4C1).
4. példa
5-(Metoxi-karbonil)-3-ciano-piridin előállítása ml acetonban feloldunk 1,28 g, a 2. példában ismertetett módon előállított 3-ciano-5-etinil-piridint, majd a kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 350 mg kálium-permanganát 40 ml vízzel készült oldatát. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 100 °C-ra felmelegítjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 20 ml dimetil-formamidban feloldjuk. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 1,6 g kálium-karbonátot és 1 ml dimetilszulfátot, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 ml vizet adagolunk, majd 30-30 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 10 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietiléter 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 670 mg (41%) mennyiségben színtelen csapadékként 5-(metoxi-karbonil)-3-ciano-piridint kapunk.
IR(KBr)cm ·: 2210,1730.
5-Karboxi-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid előállítása ml 1-propanolban feloldunk 1,2 g (7,4 mmol) 3(metoxi-karbonil)-5-ciano-piridint, majd az így kapott oldaton jeges hűtés közben 20 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át. Ezt követően a reaktort szorosan lezárjuk, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 22 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezt követően pedig 50-50 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. A kloroformos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 3 ml acetonitrilben, majd ehhez az oldathoz hozzáadunk 16,5 ml olyan vizes oldatot, amely 682 mg (16,2 mmol) ciánamidot, 1,15 g (8,1 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 5,07 g (32,5 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd 50-50 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 40 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,39 g (0,56 mmol, 76%) menynyiségben propil N-ciano-5-[3-(metoxi-karbonil)-piridin]-karboximidátot kapunk.
IR (KBr) cm 1: 2960, 2180, 1730, 1610, 1280. FD-tömegspektrum: m/z 247 (M, C12H13N3O3). •H-NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 9,41 (1H, d, J=l,8 Hz, H-6), 9,39 (1H, d, J=l,8 Hz, H-2),
8,94 (1H, t, J=l,8 Hz, H-4), 4,48 (2H, t, J=6,4 Hz, OCH2CH2CH3), 4,01 (3H, s, COOCH3), 1,91 (2H, m, OCH2CH2CH3), 1,08 (3H, t, J=7,6 Hz, OCH2CH2CH3).
ml metanolban feloldunk 448 mg (1,81 mmol) propil N-ciano-5-[3-(metoxi-karbonil)-piridin]-karboximidátot, majd a kapott oldathoz 340 mg (2,19 mmol) 2(2-klór-fenil)-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 105 percen át keverjük, majd a reakció befejeződése után 30 ml dietil-étert adagolunk. Az ekkor kivált fehér csapadékot kiszűijük, majd 30 ml metanollal mossuk. A csapadékhoz ezután 2 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet Dowex 50Wx8 (H+) márkanevű savas ioncserélő gyanta segítségével semlegesítjük. A gyantát kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 509 mg (86%) mennyiségben színtelen porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (KBr) cm-·: 3220, 2160, 1590,1435, 1380, 750. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 9,62 (1H, m, NH), 9,16 (1H, d, J=l,76 Hz, H-2), 1,29 Hz, H-4),
HU 218 487 Β
7,2-7,2 (4H, C6H4C1), 3,70 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 3,07 (2H, t, J=6,82 Hz, NHCH2CH2C6H4C1).
5. példa
6-Amino-3-ciano-piridin előállítása
A 6-amino-3-ciano-piridin jól ismert vegyület, előállítható például a Heterocycles, 22, 1,117-124 (1984) vagy Journal of Heterocyclic Chemistry, 11, 3, 397-399 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módszerek valamelyikével.
6-AmÍno-N-cÍano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N ’-[2-(2-klór-fenil)etil]-5-(2-amino-piridin)-karboximid-amid) előállítása ml 1-propanolban feloldunk 1,0 g (8,4 mmol) 6amino-3-ciano-piridint, majd az így kapott oldaton 0-10 °C hőmérsékleten 30 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át. Ezután a reaktort szorosan lezátjuk, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 21 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz a pH lúgosra való beállítására 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adagolunk. Ezt követően 50-50 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,56 g mennyiségben nyerstermékként propil-6-amino-3-piridin-karboximidátot kapunk.
Ezt a nyersterméket feloldjuk 6 ml acetonitril és 2 ml dimetil-formamid elegyében, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 20 ml olyan vizes oldatot, amely 5,24 g (33,6 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot,
1.19 g (8,38 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 706 mg (16,8 mmol) ciánamidot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a kivált színtelen port szűréssel elkülönítjük, és vízzel mossuk, így 1,45 g (85%) mennyiségben a 150 °C olvadáspontú propil N-ciano-6-amino-3-piridin-karboximidátot kapjuk.
IR (KBr) cm-': 3380, 2180,1650, 1580, 1295. •H-NMR (500 MHz, DMSO), δ (ppm): 8,74 (1H, d, J=2,4 Hz, H-6), 8,04 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz, H-4),
7.20 (1H, széles, NH2), 6,53 (1H, d, J=9,2 Hz, H-3), 4,27 (2H, t, J=6,7 Hz, OCH2CH2CH3), 1,75 (2H, m, OCH2CH2CH3), 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH2CH2CH3).
ml metanol és 1,5 ml dimetil-formamid elegyében feloldunk 200 mg (0,98 mmol) propil-N-ciano-6amino-3-piridin-karboximidátot és 170 mg (1,09 mmol) 2-(2-klór-fenil)-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 250 mg (85%) mennyiségben 222 °C olvadáspontú színtelen porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (KBr) cm-': 3220, 2160,1570, 740.
•H-NMR (90 MHz, DMSO), δ (ppm):8, 91 (1H, széles, NH), 8, 13 (1H, d, J=2,5 Hz, H-6), 7,60 (1H, dd, J=2,5, 8,6 Hz, H-4), 7,45-7,2 (4H, C6H4C1), 6,60 (2H, széles, NH2), 6,48 (1H, d, J=8,6 Hz, H-3), 3,56 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz, NHCH2CH2C6H4C1).
6. példa
5-Amino-3-ciano-piridin előállítása
Az 5-amino-3-ciano-piridin jól ismert vegyület, előállítható például a Journal of Medicinái Chemistry, 10, 2, 149-154 (1967) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
5-Amino-N-ciano-N'-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)etil]-5-(3-amino-piridin)-karboximid-amid) előállítása ml 1-propanolban feloldunk 380 mg (3,19 mmol) 5-amino-3-ciano-piridint, majd az oldaton 0-5 °C hőmérsékleten 15 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át. Ezután a reaktort szorosan lezárjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz pH-értékének lúgosra való beállítása céljából 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk. Ezt követően 50-50 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 25 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 526 mg (92%) mennyiségben színtelen olajként propil 5-amino-3-piridin-karboximidátot kapunk.
IR (önmagában) cm”1: 3330, 3200, 1630, 1590, 1080. •H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,37 (1H, széles, H-2), 8,14 (1H, d, J=2,6 Hz, H-6), 7,31 (1H, m, H-4), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz, OCH2CH2CH3), 1,77 (2H, m, OCH2CH2CH3), 1,03 (3H, t, J=7,0 Hz, OCH2CH2CH3).
ml acetonitrilben feloldunk 110 mg (0,6 mmol) propil 5-amino-3-piridin-karboximidátot, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml olyan vizes oldatot, amely 375 mg (2,4 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot, 85 mg (0,6 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 50 mg (1,2 mmol) ciánamidot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet 20-20 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor nyersolajként 100 mg (82%) mennyiségben propil 5-amino-N-ciano-3-piridin-karboximidátot kapunk. IR (önmagában) cm-·: 3350, 2200, 1610, 1320, 760. •H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,51 (1H, d, J=2,0 Hz, H-2), 8,27 (1H, d, J=2,6 Hz, H-6), 7,72 (1H, dd, J=2,0, 2,6 Hz, H-4), 4,39 (2H, t, J=6,6 Hz, OCH2CH2CH3), 4,12 (2H, széles, NH2), 1,83 (2H, m, OCH2CH2CH3), 1,05 (3H, t, J=7,7 Hz, OCH2CH2CH3).
100 mg (0,49 mmol) propil 5-amino-N-ciano-3-piridin-karboximidát 1 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 155 mg (1,0 mmol) 2-(2-klór-fenil)-etil11
HU 218 487 Β amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 100 mg (0,33 mmol, 68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 184 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (önmagában) cm-1: 3200, 2170, 1570. FD-tömegspektrum: m/z 299 (M, C15H|4N5C1). ‘H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,08 (1H, d, J=2,6 Hz, H-6), 7,83 (1H, széles, H-2), 7,5-7,2 (5H, H-4), C6H4C1), 3,73 (2H, t, J = 7,3 Hz,
NHCH2CH2C6H4C1), 3,13 (2H, t, J = 7,3 Hz, NHCH2CH2C6H4C1).
7. példa
5-(Acetil-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’-[2-(2-klórfenil)-etil]-5-[3-(N-acetil-amino)-piridin]-karboximidamid) előállítása
100 mg (0,33 mmol) 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid 1 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 20 mg (0,34 mmol) ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk, végül metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 86 mg (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 230 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
ÍR (KBr) cm-1: 3230, 2160,1700, 1580, 720. FD-tömegspektrum: m/z 341 (M, CI7H16N5OC1). •H-NMR (90 MHz, DMSO), δ (ppm): 10,43 (1H, széles, NHCOCH3), 9,41 (1H, széles, NH), 8,87 (1H, d, J=2,4 Hz, H-6), 8,33 (1H, d, J=2,0 Hz, H-2), 8,24 (1H, dd, J=2,0, 2,4 Hz, H-4), 7,5-7,3 (4H, C6H4C1), 3,63 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 3,08 (2H, t, J=3,2 Hz, NHCH2CH2C6H4C1), 2,12 (3H, s, NHCOCH3).
8. példa
5-Benzamido-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3piridin-karboximid-amid előállítása
100 mg (0,33 mmol) 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 101 mg (1 mmol) trietil-amint és 94 mg (0,67 mmol) benzoil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jég és telített vizes nátrium-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva. Így 38 mg (0,09 mmol, 29%) mennyiségben a 220 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (KBr) cm-1: 3260, 2160, 1655,1555,1430. FD-tömegspektrum: m/z 404 (M, C22HlgN5OCl). ‘H-NMR (90 MHz, DMSO), δ (ppm): 10,71 (1H, széles, NHCOPh), 9,46 (1H, széles, NHCH2CH2C6H4C1), 9,11 (1H, d, J=2,2 Hz, H-6), 8,5-8,3 (2H, H-2, H-4), 8,1-7,3 (9H, Ph, C6H4C1), 3,63 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz, NHCH2CH2C6H4C1).
9. példa
3-Ciano-5-dimetil-amino-piridin előállítása
Jeges hűtés közben 0,50 g (4,20 mmol) 5-amino-3ciano-piridin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0, 37 g (9, 26 mmol) nátrium-hidridet 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, majd az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben beadagoljuk 0,58 ml (9,31 mmol) metil-jodid 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez jeget adunk, majd 30-30 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 20 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva. így 145 mg (23%) mennyiségben a 104 °C olvadáspontú 3-ciano-5-(dimetil-amino)-piridint kapjuk.
ÍR (KBr) cm 1: 2230, 1595, 1450,1375,1235, 695. •H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,28 (1H, d, J = 3,l Hz, H-6), 8,18 (1H, d, J=l,5 Hz, H-2), 7,09 (1H, dd, J=l,5, 3,1 Hz, H-4), 3,03 (6H, s, N(CH3)2],
N-Ciano-N'-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(dimetil-amino)-3-piridin-karboximid-amid előállítása
Jeges hűtés közben 140 mg (0,95 mmol) 3-ciano-5(dimetil-amino)-piridin 15 ml 1-propanollal készült oldatán 30 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot vezetünk át, majd a reaktort szorosan lezárjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot nátrium-karbonáttal semlegesítjük, ezt követően pedig 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 5 ml acetonitrilben, majd az így kapott oldathoz 10 ml olyan vizes oldatot adunk, amely 80 mg (1,9 mmol) ciánamidot, 135 mg (0,95 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 593 mg (3,80 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30 ml kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk halványsárga színű szirupot kapva.
HU 218 487 Β
E szirup 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 170 mg (1,09 mmol) 2-(2-klór-fenil)-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 20 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül metanol és dietil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 219 mg (0,67 mmol, 70%) mennyiségben a 158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (KBr) cm': 3400, 2160,1575,1430.
•H-NMR (90 MHz, DMSO), δ (ppm): 9,25 (1H, széles, NHCH2CH2C6H4C1), 8,26 (1H, d, J=2,9 Hz, H-6),
7,95 (1H, d, J=l,8 Hz, H-2), 7,5-7,2 (4H, C6H4C1), 7,11 (1H, dd, J=l,8, 2,9 Hz, H-4), 3,63 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 3,05 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 2,98 [6H, s, N(CH3)2].
10. példa
3-Ciano-5-(etil-amino)-piridin előállítása
300 mg (2,52 mmol) 5-amino-3-ciano-piridin 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,42 ml (25,1 mmol) acetaldehidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután beadagolunk 950 mg (15,1 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet, majd a reakcióelegy pH-értékét ecetsavval 6 körüli értékre beállítjuk. Ezután 5 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 30-30 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 20 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva. így 200 mg (1,36 mmol, 54%) mennyiségben a 110 °C olvadáspontú 3-ciano-5(etil-amino)-piridint kapjuk.
IR (önmagában) cm-': 2210, 1585, 1450, 1180, 690. 'H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,2-8,1 (2H, H-2, H-6), 6,99 (1H, dd, J=l,8, 2,9 Hz, H-4), 4,08 (1H, széles, NH), 3,61 (2H, m, NHCH2CH3), 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz, NHCH2CH3).
N-Ciano-N'-[2-(2-klör-fenil)-etil]-5-(etil-amino)-3piridin-karboximid-amid előállítása
Jeges hűtés közben 380 mg (2,59 mmol) 3-ciano-5(etil-amino)-piridin 40 ml 1-propanollal készült oldatán 30 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át, majd a reaktort szorosan lezárjuk, és a reakcióelegyet ez után 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a kapott maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így nyerstermékként kapott propil 5-(etil-amino)-3-piridin-karboximidátot 5 ml acetonitrilben feloldjuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 18 ml olyan vizes oldatot, amely 210 mg (5,0 mmol) ciánamidot, 355 mg (2,5 mmol) dinátriumhidrogén-foszfátot és 1,56 g (10 mmol) nátriumdihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. A kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30-30 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használva. így 322 mg (1,38 mmol, 54%) mennyiségben színtelen olajként propil N-ciano-5-(etil-amino)-3-piridinkarboximidátot kapunk.
IR (KBr) cm-': 2960, 2200, 1600,1460, 1330. 'H-NMR (90 MHz, CDC13): δ (ppm): 8,41 (1H, d, J=2,0 Hz, H-6), 8,18 (1H, d, J=2,9 Hz, H-2), 7,61 (1H, dd, J=2,0, 2,9 Hz, H-4), 4,39 (2H, t, J=6,5 Hz, OCH2CH2CH3), 3,95 (1H, széles, NH), 3,22 (2H, m, NHCH2CH3), 1,82 (2H, m, OCH2CH2CH3), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz. NHCH2CH3), 1,06 (3H, t, J = 6,8 Hz, OCH2CH2CH3).
mg (0,42 mmol) propil N-ciano-5-(etil-amino)3-piridin-karboximidát 3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 79 mg (0,51 mmol) 2-(2-klór-fenil)etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 105 percen át keveijük. Ezt követően csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, majd a kapott maradékot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. Dietil-éterből végzett kristályosítás után végül 110 mg (0,34 mmol, 80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 168 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cm-': 3230, 2170,1560,1445, 750. FD-tömegspektrum: m/z 327 (M, C17H18N5C1). 'H-NMR (90 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,95 (1H, d, J = 2,6 Hz, H-6), 7,79 (1H, d, J=l,8 Hz, H-2),
7,4-7,0 (5H, H-4, C6H4C1), 4,35 (1H, széles, NHCH2C6H4C1), 3,16 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1),
3,3-2,9 (4H, NHCH2CH2C6H4C1, NHCH2CH3), 2,88 (1H, széles, NHCH2CH3), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz, NHCH2CH3.
11. példa
3-Ciano-5-(izopropil-amino)-piridin előállítása
A 3-ciano-5-(etil-amino)-piridin előállításához hasonló módon a 82 °C olvadáspontú 3-ciano-5-(izopropil-aminoj-piridin állítható elő.
IR (önmagában) cm *: 2210, 1585, 1450, 1180, 690. 'H-NMR (90 MHz, CDC13): δ (ppm): 8,2-8,1 (2H, H-2, H-6), 6,99 (1H, dd, J = l,8, 2,9 Hz, H-4), 4,08 (1H, széles, NH), 3,61 [1H, m, NHCH(CH3)2], 1,25 (6H, d, J=6,4 Hz, NHCH(CH3)2j.
N-Ciano-N'-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(izopropil-amino)-3-piridin-karboximid-amid előállítása
Jeges hűtés közben 118 mg (0,73 mmol) 3-ciano-5(izopropil-amino)-piridin 20 ml 1-propanollal készült ol13
HU 218 487 Β datán 30 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át, majd a reaktort szorosan lezárjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot telített nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük, ezután pedig 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk sárga színű szirupot kapva. Ezt a szirupot azután hozzáadjuk 6 ml olyan vizes oldathoz, amely 61 mg (1,45 mmol) ciánamidot, 104 mg (0,53 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 456 mg (2,92 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30-30 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 80 mg (0,33 mmol, 44%) mennyiségben sárga szirupként propil N-ciano-5-(izopropil-amino)3-piridin-karboximidátot kapunk.
IR (önmagában) cm-': 2950, 2180, 1580, 1445, 1310. 'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,38 (IH, d, J= 1,8 Hz, H-6), 8,16 (IH, d, J=3,l Hz, H-2), 7,58 (IH, dd, J=l,8, 3,1 Hz, H-4), 4,38 (2H, t, J = 6,4 Hz, OCH2CH2CH3), 4,09 (IH, széles, NH), 3,66 [IH, m, NHCH(CH3)2], 1,86 (2H, m, OCH2CH2CH3), 1,26 [6H, d, J=6,l Hz, NCH(CH3)2], 1,05 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH2CH2CH3).
mg (0,42 mmol) propil N-ciano-5-(izopropilamino)-3-piridin-karboximidát 3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 79 mg (0, 51 mmol) 2-(2-klórfenil)-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 105 percen át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. Dietil-éterből végzett végső átkristályosítás után 110 mg (0,34 mmol, 80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cm-': 2960, 2160, 1555, 1440.
'H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 7,98 [IH, d, J = 2,6 Hz, H-6), 7,78 (IH, d, J=l,8 Hz, H-2),
7,5-7,2 4H, C6H4C1), 7,12 (IH, dd, J=l,8, 2,6 Hz, H-4), 6,62 (IH, brt, NHCH2CH2C6H4C1), 4,11 [IH, NHCH(CH3)2], 3,76 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 3,46 [IH, m, NHCH(CH3)2], 3,14 (2H, t, J=6,6 Hz, NHCH2CH2C6H4C1), 1,24 [6H, d, J = 6,4 Hz, NHCH(CH3)2],
12. példa
5-(n-Butil-amino)-3-ciano-piridin előállítása
A 3-ciano-5-(etil-amino)-piridin előállításához hasonló módon állítható elő a 73 °C olvadásponttá 5-(nbutil-amino)-3-ciano-piridin.
IR (KBr) cm-': 3270,2240,1590, 1440, 690.
'H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,2-8,1 (2H, H-2, H-6), 6,99 (IH, dd, J=2,0, 2,6 Hz, H-4),
3,96 (IH, széles, NH), 3,13 (2H, m,
NHCH2CH2CH2CH3), 1,6-1,3 (4H,
NHCH2CH2CH2CH3), 0,98 (3H, t, J=6,4 Hz, NHCH2CH2CH2CH3).
5-(n-Butil-amino)-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]3-piridin-karboximidát előállítása
255 mg (1,46 mmol) 5-(n-butil-amino)-3-cianopiridin 30 ml 1-propanollal készült oldatán jeges hűtés közben 30 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át, majd a reaktort szorosan lezárjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezt követően pedig 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk szirupot kapva.
E szirup 3 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 20 ml olyan vizes oldatot, amely 123 mg (2,93 mmol) ciánamidot, 207 mg (1,46 mmol) dinátriumhidrogén-foszfátot és 911 mg (5,84 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd 30-30 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 252 mg (0,97 mmol) mennyiségben sárga szirupként propil-5-(n-butil-amino)-N-ciano-3-piridin-karboximidátot kapunk.
IR (önmagában) cm *: 2950, 2170, 1590, 1320. 'H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,40 (IH, d, J=2,0 Hz, H-6), 8,19 (IH, d, J=2,9 Hz, H-2), 7,57 (IH, dd, J = 2,0, 2,9 Hz, H-4), 4,39 (2H, t, J = 6,6 Hz, OCH2CH2CH3), 3,16 (2H, m, NHCH2CH2CH2CH3), 2,0-1,2 (6H, 3 xCH2), 1,1-0,8 (6H,2xCH3).
mg (0,38 mmol) propil 5-(n-butil-amino)-N-ciano-3-piridin-karboximidát 2 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 71 mg (0,46 mmol) 2-(2-klór-fenil)etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva. Dietil-éterből végzett végső kristályosítás után 90 mg (0,25 mmol, 67%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (önmagában) cm”*: 2950, 2160, 1560, 1460, 750. FD-tömegspektrum: m/z 355 (M, C19H22N5C1). 'H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 7,92 (IH, d, J = 2,6 Hz, H-6), 7,77 (IH, d, J=l,8 Hz, H-2),
7,5-7,1 (4H, C6H4C1), 7,07 (IH, dd, J=l,8, 2,6 Hz, H-4), 4,46 (IH, brt, NH), 3,75 (2H, m, NHCHjC^Cl), 3,2-2,8 (4H, 2xCH2), 1,7-1,2 (4H, 2xCH2), 0,95 (3H, t, J=6,8 Hz, CH3).
HU 218 487 Β
13. példa
5-(Benzil-amino)-3-ciano-piridin előállítása
A 3-ciano-5-(etil-amino)-piridin előállításához hasonló módon állítható elő a 131 °C olvadáspontú 5(benzil-amino)-3-ciano-piridin.
IR (önmagában) cm ·: 3220, 2220, 1610, 1580, 700. •H-NMR (90 MHz, CD3OD), 8 (ppm): 8,36 (1H, d, J= 1,5 Hz, H-2), 8,13 (1H, d, J=2,9 Hz, H-6), 7,91 (1H, dd, J=l,5, 2,9 Hz, H-4), 7,5-7,2 (5H, CH2Ph), 4,48 (2H, s, CH2Ph).
5-(Benzil-amino)-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]3-piridin-karboximid-amid előállítása
Jeges hűtés közben 250 mg (1,19 mmol) 5-(benzilamino)-3-ciano-piridin 30 ml 1-propanollal készült oldatán gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át 30 percen át, majd a reaktort szorosan lezárjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezt követően pedig 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradék 2 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 20 ml olyan vizes oldatot, amely 100 mg (2,38 mmol) ciánamidot, 170 mg (1,20 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 743 mg (4,76 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az oszlopot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű anyaggal töltve, illetve az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 206 mg (0,7 mmol) mennyiségben szirupként propil 5-(benzil-amino)-N-ciano-3-piridin-karboximidátot kapunk.
114 mg (0,38 mmol) propil 5-(benzil-amino)-Nciano-3-piridin-karboximidát 2 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 72 mg (0,46 mmol) 2-(2-klórfenil)-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 105 percen át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 20 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva. Dietil-éterből végzett végső kristályosítás után 126 mg (0,32 mmol, 85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 146 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cm-·: 2180,1560,1445, 750.
•H-NMR (90 MHz, CDC13), δ (ppm): 7,94 (1H, d, J = 2,6 Hz, H-6), 7,82 (1H, d, J=l,8 Hz, H-2),
7,4-7,0 (10H), 4,92 (1H, széles, NH), 4,29 (2H, széles, J = 5,5 Hz, NHCH2Ph), 3,8-3,6 (3H, NH,
NHCH2CH2C6H4C1), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz, NHCH2CH2C6H4C1).
14. példa
N-Ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(metán-szulfond-amino-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-[3-(N-metán-szulfonil-amino)piridin]-karboximid-amid) előállítása
110 mg (0,39 mmol) 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 65 mg (0,37 mmol) vízmentes metán-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez jeget és 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd ezt követően 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 20 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 45 mg (32%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
ÍR (KBr) cm-·: 3400,2150, 1590,1555, 1150. FD-tömegspektrum: m/z 378 (M, C16H16N5O2C1). ‘H-NMR (90 MHz, DMSO), δ (ppm): 10,42 (1H, brs, NHSO2CH3), 9,46 (1H, brs, NH), 8,87 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-6), 8,39 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-2), 7,76 (1H, dd, J=2,0, 2,4 Hz, H-4), 7,5-7,3 (4H, Ph), 3,66 (5H, NHCH2CH2Ph), NHSO2CH3) 3,16 (2H, NHCH2CH2Ph).
15. példa
N-Ciano-N ’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-bisz(metán-szulfonil-amino)-3-piridin-karboximid-amid, (N-ciano-N’[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-[3-(N,N-bisz-metán-szulfonilamino)-piridin]-karboximid-amid) előállítása
108 mg (0,36 mmol) 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid 1 ml acetonitril és 1 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatához hozzáadunk 144 mg (1,43 mmol) trietil-amint és 88 mg (0,77 mmol) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jég és telített vizes nátrium-karbonát-oldat keverékébe öntjük, majd 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 20 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 89 mg (54%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 210 °C olvadáspontú színtelen porként.
IR (KBr) cm-·: 3230, 2160, 1580.
‘H-NMR (90 MHz, DMSO), δ (ppm): 9,60 (1H, brs, NH), 8,94 (1H, d, J=2,4 Hz, H-6), 8,83 (1H, d, J=l,8 Hz, H-2), 8,23 (1H, dd, J=l,8, 2,4 Hz, H-4),
7,4-7,2 (4H, Ph), 3,83 (8H, 2xNHSO2CH3,
HU 218 487 Β
NHCH2CH2Ph), 3,08 (2H, t, J = 7,8 Hz,
NHCH2CH2Ph).
16. példa
5-Amino-N-ciano-N’-(2-fenetil)-3-piridin-karboximid-amid előállítása
310 mg (1,51 mmol) propil 5-amino-N-ciano-3-piridin-karboximidát 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (1,90 mmol) fenetil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 222 mg (0,84 mmol, 56%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 158 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
IR (önmagában) cm-·: 3200, 2160, 1580, 1550, 1430. ‘H-NMR (90 MHz, DMSO), δ (ppm): 9, 21 (1H, széles, NH), 8,07 (1H, d, J=2,6 Hz, H-6), 7,76 (1H, d, J=2,0 Hz, H-2), 7,4-7,2 (5H, Ph), 7,00 (1H, 7,76 (1H, d, J=2,0 Hz, H-2), 7,4-7,2 (5H, Ph), 7,00 (1H, dd, J=2,0, 2,6 Hz, H-4), 5,70 (2H, brs, NH2), 3,58 (2H, m, NHCH2CH2Ph), 2,88 (2H, t, J=6,9 Hz, NHCH2CH2Ph).
17. példa
3-Ciano-5-hidroxi-piridin előállítása ml piridinben feloldunk 0,69 g (5 mmol), a 86-06628 számú PCT közrebocsátási iratban ismertetett módon előállított 5-hidroxi-nikotinamidot, majd az így kapott oldathoz 2,52 g (12 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 20 órán át keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. Csökkentett nyomáson végzett bepárlást követően a maradékot 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 20 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,42 g (3,5 mmol, 70%) mennyiségben 3-ciano-5-hidroxipiridint kapunk.
IR (KBr) cm i: 3250, 2920, 2180.
•H-NMR (90 MHz, CDC13-CD3OD), δ (ppm): 8,86 (1H, d, J=l,9, H-2), 8,40 (1H, d, J=2,5 Hz, H-6), 7,42 (1H, dd, J= 1,9, 2,5 Hz, H-4).
N-Ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-hidroxi-3-piridin-karboximid-amid előállítása
Jeges hűtés közben 0,42 g (3,50 mmol) 3-ciano-5hidroxi-piridin 40 ml 1-propanollal készült oldatán 30 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át, majd a reaktort szorosan lezárjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradék 20 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 30 ml olyan vizes oldatot, amely 0,88 g (20,9 mmol) ciánamidot, 1,5 g (10,6 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 3,27 g (21,0 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd pH-értékét telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7,0-re beállítjuk. Ezt követően 5050 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,26 g mennyiségben nyerstermékként propil N-ciano-5-hidroxi-3-piridin-karboximidátot kapunk.
E vegyületből 0,26 g 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,22 g (1,4 mmol) 2-(2-klór-fenil)-etilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 g Wako Gél C-200 márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. Dietil-éterből végzett végső kristályosítás után 0,16 g (0,53 mmol, 3-ciano-5-hidroxi-piridinből kiindulva 15%-os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cm-·: 3250, 2220, 1590.
FD-tömegspektrum: m/z 300 (M, C15H13N4OC1). •H-NMR (90 MHz, CD3OD), δ (ppm): 8,35 (1H, d, J= 1,8 Hz, H-6), 8,22 (1H, J=2,6 Hz, H-2), 7,54 (1H, dd, J = l,8, 2,6 Hz, H-4), 7,4-7,1 (4H, C6H4C1), 3,70 (2H, m, NHCH2CH2C6H4C1), 3,08 (2H, t, J=7,3 Hz, NHCH2CH2C6H4C1).
18. példa
Tabletta
Komponens Mennyiség
5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)- etil]-3-piridin-karboximid-amid (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5- (3-amino-piridin)-karboximid-amid) laktóz kukoricakeményítő talkum nátrium-sztearát 2 mg 75,5 mg 18 mg 4 mg 0,5 mg
összesen 100 mg
A fentiekben említett komponenseket összekeverjük, majd ismert módon tablettává sajtoljuk.
19. példa Kapszula
Komponens Mennyiség
5-amino-N-ciano-N’-(2-(2-klór-fenil)- etil]-3-piridin-karboximid-amid (N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5- (3-amino-piridin)-karboximid-amid) laktóz nátrium-sztearát 5 mg 94 mg 1 mg
összesen 100 mg
HU 218 487 Β
A fentiekben említett komponenseket összekeverjük, majd ismert módon kapszulába töltjük.
(2) R3 helyén nitroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetén:
1. kísérleti példa
Patkány aortában kifejtett értágitó hatás (1) kísérleti módszer
A találmány szerinti vegyületek fiziológiai hatását izolált patkányaorta segítségével végrehajtott módszer- 10 rel vizsgáljuk.
Kivéreztetett, 250-350 g tömegű hím Wistar-patkányból mellkasi aortát izolálunk, hogy 3 mm vastag gyűrűpreparátumokat készíthessünk. A preparátumokat Kreps-Ringer-oldattal töltött szervfürdőben szusz- 15 pendáljuk, miközben a fürdőt 95 térfogat% oxigéngázból és 5 térfogat% szén-dioxid-gázból álló gázeleggyel 37 °C-on levegőztetjük. A preparátum esetében 1 g-os maradékfeszültséget állítunk. Miután a preparátum feszültsége stabilizálódott, a szervfürdőben lévő oldatot kicseréljük 40 mmol kálium-kloridot tartalmazó ekvimoláris oldatra, hogy a preparátum feszültségét fokozzuk. Amikor a kálium-klorid által kiváltott feszültség stabilizálódott, a kísérleti vegyületet kumulatív módon a szervfürdőhöz hozzáadjuk, hogy a preparátum eler- 25 nyedjen. Az elemyedési választ a kálium-kloriddal kiváltott összehúzódás százalékos gátlásaként fejezzük ki. így kiszámítjuk az átlagos koncentrációválasz-görbéből Probit-módszerrel az IC50-értéket, azaz a káliumklorid által kiváltott feszültség 50%-os csökkenését biz- 30 tosító koncentrációt.
(2) Eredmények
Néhány reprezentatív találmány szerinti vegyület IC50 értékét a következő 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
A kísérleti vegyület száma IC50(M)
18. 2,2 10-5
19. 1,0· 10-5
20. 2,7-10-8
21. 4,6-10-0
2. kísérleti példa
Magas vérnyomást csökkentő hatás spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál
Összehasonlítjuk az 5-amino-N-ciano-N’-(2-nit5 roxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid (N-ciano-N’-(2nitroxi-etil)-5-(3-amino-piridin)-karboximid-amid; 18. vegyület) és N-ciano-5-(etil-amino)-N’-(2-nitroxi-etil)3-piridin-karboximidamid (N-ciano-N ’-(2-nitroxi-etil)5-[3-(N-etil-amino-piridin)]-karboximid-amid; 19. vegyület) magas vérnyomást csökkentő hatását a 163061/1991 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximidamid-metán-szulfonátsó, azaz a találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez igen hasonló, jól ismert referenciavegyület hatásával.
(1) kísérleti módszer
A kísérleti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását eszméletüknél lévő hím spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál (rövidítve: 20 SHR) figyeljük meg. A szisztolés vérnyomást (rövidítve : SBP) az úgynevezett „tail cuff’-módszerrel mérjük.
A 18. és 19. vegyületek mindegyikét feloldjuk polietilén-glikol (molekulatömeg 200) és fiziológiás konyhasóoldat egyenlő térfogatarányú elegyében, míg a referenciavegyületet fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk. A vegyületeket ezután orálisan adagoljuk orális szonda segítségével. Az SBP-t a beadást megelőzően, illetve a kísérleti vegyület beadását követően 1, 2,4, 6, 8,12 és 24 óra elteltével mérjük. A kapott eredményeket a beadás előtt SBP %-os változásaként adjuk meg.
(2) Eredmények
A 18. és 19. vegyületekből 3,0 mg/kg dózis be35 adása során létrejövő vémyomáscsökkenést figyeljük meg. Mindkét vegyület által kiváltott magas vérnyomást csökkentő hatás legalább 12 órán át tart (lásd a 6. táblázatot). Ugyanakkor a referenciavegyület 3,0 mg/kg dózisban kiváltott magas vérnyomást csökkentő hatása mintegy 6 órán át (lásd a 6. táblázatot) tart csak.
6. táblázat
5-Amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid (18. vegyület), N-ciano-5-(etil-amino)-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid (19. vegyület) és N-ciano-N ’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid-metán-szulfonátsó (referenciavegyület) magas vérnyomást csökkentő hatása spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál (az adatok a kísérleti vegyület beadását megelőzően mért SBP %-os változásai)
Kísérleti vegyület száma A beadás után eltelt idő (óra)
1 2 4 6 8 12 24
Referen- ciavegyület -55,9 -41,5 -10,6 -6,8
18. -56,9 -49,2 -42,6 -17,9 -20,5 -22,2 -3,7
19. -60,2 -47,2 -24,3 -23,9 -25,9 -27,7 -9,8
HU 218 487 Β
3. kísérleti példa
5-Amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid (18. vegyület) koszorúér-tágítö hatása kopó kutyákon
A találmány szerinti 5-amino-N-ciano-N’-(2-nit- 5 roxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid (18. vegyület) és a 163061/1991 számú japán közrebocsátási iratból ismertetett N-ciano-N ’-(2-nitroxi-etil)-3 -piridin-karboximid-amid-metán-szulfonátsó koszorúér-tágító hatását összehasonlító kísérletben vizsgáljuk. 10 (1) kísérleti módszer
8,3 kg testtömegű kutyát 30 mg/kg nátrium-pentobarbitállal altatunk intravénásán. A szoba levegőjével a légzést fenntartjuk visszahajtott endotracheális cső segítségével. A kísérleti vegyületet a femorális vénába adjuk be, míg a koszorúérben a véráramot a bal oldali koszorúartéria circumflexágához kapcsolva mérjük.
(2) Eredmények
Ha a 5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridinkarboximid-amidot (18. vegyület) intravénásán 10 pg/kg dózisban adjuk be, akkor a koszorúér véráramának növekedése figyelhető meg legalább 15 percen át. Ha viszont a referenciavegyületet, azaz N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)3-piridin-karboximid-amid-metán-szulfonátsót 10 pg/kg mennyiségben adjuk be, akkor a koszorúér véráramának a növekedése legfeljebb 10 percen át tart.
7. táblázat
5-Amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amidot (18. vegyület) és az N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid-metán-szulfonátsó (referenciavegyület) 10 pg/kg dózisban intravénás beadáskor a koszorúér véráramára kifejtett hatása elaltatott kutyánál (a megadott adatok a kísérleti vegyület beadását megelőző véráramhoz viszonyított %-os értékek)
A pclda száma A beadás után eltelt idő (perc)
1 3 5 10 15 20
18. 200,0 123,8 71,4 19,0 19,0 0,0
Referencia- vegyület 219,0 42,9 14,3 0,0
4. kísérleti példa
Akut toxicitás
Az 5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridinkarboximid-amid (18. vegyület) akut toxicitását orális beadással vizsgáljuk 5 hetes hím SD-patkányokon. E vizsgálat eredményeképpen megállapítható, hogy az ED50 közel 600 mg/kg.
A. példa
5-Amino-N-ciano-N'-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid előállítása
140 mg (0,98 mmol) 2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 42 mg (0,78 mmol) nátrium-metilátot, majd 100 mg (0,49 mmol), a 6. példában ismertetett módon előállított propil 5-amino-N-ciano-3-piridin-karboximidát 1 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot vízben szuszpendáljuk, és a vizes szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform elegyét használva. így 77 mg (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 121 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cm-1: 3230, 2160, 1640, 1570, 1280. ‘H-NMR (90 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,93 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,24 (1H, dd,
J=2,6, 2,0 Hz), 4,74 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,80 (2H, t, J-5,2 Hz).
Tömegspektrum: 250 (M+), 188 [(M-ONO2)+].
B. példa
N-ciano-5-(etil-amino)-N ’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid előállítása
659 mg (4,62 mmol) 2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 227 mg (4,20 mmol) nátrium-metilátot, majd 195 mg (0,84 mmol), a 10. példában ismertetett módon előállított propil N-ciano-5-(etil-amino)-3-piridinkarboximidát 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a ka45 pott maradékot vízben szuszpendáljuk, és a vizes szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform elegyét használva, így 208 mg (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 100 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cm-': 3230,2170,1630,1550,1275.
‘H-NMR (90 MHz, CDC1J δ (ppm): 8,28 (1H, brt), 7,97 (1H, d, J = 2, 6 Hz), 7,89 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J=2,6, 1,8 Hz), 4,70 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,83 (2H, m), 3,15 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Tömegspektrum: 278 (M+), 216 [(M-ONO2)+j.
HU 218 487 Β
C. példa
6-Amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid előállítása
1,36 g (9,54 mmol) 2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid 3,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 450 mg (8,7 mmol) nátrium-metilátot, majd 355 mg (1,74 mmol), az 5. példában ismertetett módon előállított propil N-ciano-6-amino-3-piridin-karboximidát 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd a reakció befejeződése után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform elegyét használva. így 284 mg (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 108 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cnr1: 3230, 2160,1640, 1570, 1280. 'H-NMR (90 MHz, CDMSO), δ (ppm): 9,00 (1H, brt), 8,23 (1H, dd, J=2,42, 0,66 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,79, 2,64 Hz), 6,72 (2H, brs), 6,50 (1H, dd, J=8,79, 0,88 Hz), 4,70 (2H, t, J=5,27 Hz), 3,66 (2H, m). Tömegspektrum: 250 (M+), 188 [(M-ONO2)+j.
D. példa
N-Ciano-6-(dietil-amino)-N'-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid előállítása
500 mg (3,60 mmol) 6-klór-3-ciano-piridin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg (3,62 mmol) kálium-karbonátot, katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot és 400 mg (5,50 mmol) dietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 120 °C-on 3 órán át keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá, ezt követően pedig etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva, így 560 mg (89%) mennyiségben 6-(dietil-amino)-3ciano-piridint kapunk fehér kristályok alakjában.
IR (önmagában) cm 2200, 1600, 1540, 1510. 'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,39 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J=9,16, 2,44 Hz), 6,45 (1H, d, J=9,16 Hz), 3,55 (4H, q, J=7, 30 Hz), 1,20 (6H, t, J=7, 30 Hz).
°C és 5 °C közötti hőmérsékleten 460 mg (2,63 mmol) 6-(dietil-amino)-3-ciano-piridin 15 ml 1propanollal készült oldatán 30 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot áramoltatunk át, majd a reaktort szorosan lezáijuk, és a reakcióelegyet 0 °C-on egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot tömény vizes nátrium-karbonát-oldathoz adjuk. Ezt követően ellenőrizzük, hogy az oldat pH-értéke kellően lúgos-e (9 vagy több), majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor nyerstermékként olaj formájában propil 6-(dietilamino)-3-piridin-karboximidátot kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 2 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz 5 ml olyan vizes oldatot adunk, amely 1,62 g (10,4 mmol) nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot, 370 mg (2,61 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfátot és 220 mg (5,24 mmol) ciánamidot tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a reakció befejeződése után kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform elegyét használva. így 630 mg (92%) menynyiségben színtelen olajként propil N-ciano-6-(dietilamino)-3-piridin-karboximidátot kapunk.
IR (önmagában) cm-': 2960, 2180, 1580, 1280. 'H-NMR (500 MHz, CDCl·,) δ (ppm): 8,90 (1H, d, J=2,45 Hz), 8,38 (1H, d, J=2,44 Hz), 7,55 (1H, dd, j=9,16,2,44 Hz), 6,47 (1H, d, J=9,16 Hz), 4,31 (2H, t, J=6,41 Hz), 3,59 (4H, q, J=7,33 Hz), 1,81 (2H, m), 1,22 (6H, t, J=7,33 Hz), 1,03 (3H, t, J=7, 21 Hz).
314 mg (2,20 mmol) 2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 115 mg (2,13 mmol) nátrium-metilátot, majd 370 mg (1,42 mmol) propil N-ciano-6-(dietil-amino)-3-piridinkarboximidát 2 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 183 mg (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 119 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (önmagában) cnr*: 2160,1635, 1565,1275. 'H-NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 8,41 (1H, d, J=3,05 Hz), 7,84 (1H, dd, J=9,15, 3,05 Hz), 6,52 (1H, brs), 6,50 (1H, d, J = 9,15 Hz), 4,658 (2H, t, J=5,18 Hz), 3,82 (2H, m), 3,55 (4H, q, J=7,32 Hz), 1,20 (6H, t,J=7,33 Hz).
Tömegspektrum: 306 (M+), 244 [(M-ONO2)+j.
E. példa
5-(n-Butil-amino)-N-ciano-N'-(2-nitroxi-etil)-3piridin-karboximid-amid előállítása
443 mg (3,11 mmol) 2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 153 mg (2,83 mmol) nátrium-metilátot, majd 147 mg (0,56 mmol), a 12. példában ismertetett módon előállított propil 5-(n-butil-amino)-N-ciano-3-piridinkarboximidát 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot
HU 218 487 Β vízben szuszpendáljuk, majd a szubsztituenst kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform elegyét használva. így 145 mg (83%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 103,5 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. IR (KBr) cm-1: 3230, 2170, 1630, 1560, 1555, 1275. 'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,01 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,91 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,80 (1H, brt), 7,15 (1H, dd, J=2,6, 1,8 Hz), 4,71 (2H, t, J=5,l Hz), 4,49 (1H, brs), 3,82 (2H, m), 3,12 (2H, m), 1,8-1,2 (4H, m), 0,96 (3H, t, J=6,37).
Tömegspektrum: 306 (M+), 244 [(M-0N02)+].
F. példa
N-Ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-5-(izopropil-amino)-3piridin-karboximid-amid előállítása mg (0,67 mmol) 2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 25 mg (0,46 mmol) nátrium-metilátot, majd 80 mg (0,33 mmol), all. példában ismertetett módon előállított propil N-ciano-5-(izopropil-amino)-3-piridinkarboximidát 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, majd a szubsztituenst kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform elegyét használva. így 26 mg (27%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 123 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
IR (KBr) cm-': 3230, 2200, 1640, 1590, 1560, 1280, 1000, 845.
'H-NMR (90 MHz, CDC13-CD3OD) δ (ppm): 7,97 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,86 (1H, d, j = l,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J=3,9, 1,5 Hz), 4,62 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,80 (1H, m), 3,57 (1H, m), 1,25 (6H, d, J=6,4 Hz). Tömegspektrum: 292 (M+), 230 [(M-ONO2)+j.
G. példa
5-(Acetil-amino)-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid előállítása
105 mg (0,42 mmol), az A. példában ismertetett módon előállított 5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3piridin-karboximid-amid 1 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 45 μΐ (0,63 mmol) acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform elegyét használva.
így 116 mg (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk higroszkópos porként.
IR (KBr) cm ': 2180, 1680, 1635, 1565, 1450, 1280. 'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 10,5 (1H, brs), 9,54 (1H, brt), 8,90 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,27 (1H, dd, J=2,4, 2,0 Hz), 4,75 (2H t, J=5,l Hz), 3,73 (2H, m), 3, 31 (3H, s). Tömegspektrum: 292 (M+), 230 [(M-ONO2)+j.
H. példa Tabletta
Komponens Mennyiség
5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3- piridin-karboximid-amid 2 mg
laktóz 75,5 mg
kukoricakeményítő 18 mg
talkum 4 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
összesen 100 mg
A fentiekben említett komponenseket összekever-
jük, majd tablettává sajtoljuk.
1. példa Kapszula
Komponens Mennyiség
5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3- piridin-karboximid-amid 5 mg
laktóz 94 mg
magnézium-sztearát 1 mg
összesen 100 mg
A fentiekben említett komponenseket összekever-
jük, majd kapszulába töltjük.
J. példa Injekció
Komponens Mennyiség (1 üvegcsébe)
5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3- piridin-karboximid-amid 1 mg
maltóz 25 mg
injektálásra alkalmas desztillált víz szükséges
mennyiségben
összesen 2 ml
A fentiekben említett komponenseket összekeverjük, szűrjük és üvegcsébe töltjük. Liofilizálás után az üvegcsét légmentesen lezárjuk, injektálásra alkalmas készítményt kapva.
Összehasonlító kísérleti példa (1) Kísérlet R3 helyén nitroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekkel és referenciavegyülettel
A kísérleti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását spontán magas vérnyomásban szenve20
HU 218 487 Β dő (SHR) patkányokon vizsgáljuk intravénás beadással. Az összehasonlító kísérletsorozatban a 18.,
19., 20., 23. és 24. vegyületeknek az idő múlásával kifejtett vérnyomáscsökkentő hatását hasonlítjuk össze a 163 061/1991 számú japán közrebocsátási iratban is- 5 mertetett N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid-metán-szulfonátsóval (a továbbiakban: KRN 2391), amelynek szerkezete a technika állása szerint ismert vegyületek közül a legjobban hasonlít a találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez.
SHR patkányokat uretán-a-kloralózzal érzéstelenítünk, majd a karotid artériába kanült vezetünk be, és a vérnyomást nyomásátvivő berendezéssel mérjük.
A kísérleti vegyületeket a femorális vénába vezetett kanülőn át adjuk be. A hatást a kísérleti vegyületek beadása előtti vérnyomáshoz képest mért százalékos csökkenésként adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületeket 10-100 pg/kg dózisban intravénásán beadva vérnyomásesés figyelhető meg, amely több mint 7 perc után is fennmarad. Ugyanakkor viszont az N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridinkarboximid-amid-metán-szulfonátsót (KRN 2391) intra10 vénásan beadva 10 pg/kg dózisban a vémyomáscsökkenés megfigyelhető, azonban a beadás után 5 perccel a vérnyomás visszaáll az eredeti szintre. A következő 8. táblázatban adjuk meg a számszerű eredményeket.
8. táblázat
Vérnyomáscsökkentő hatás SHR patkányokon
A beadás után eltelt idő percekben Referenciavegyület (KRN 2391) Találmány szerinti vegyület
18. 19. 20. 23. 24.
0 0 0 0 0 0 0
1 0,75 2,7 -4,7 -18,4 -1,7 3,7
2 -7,7 -6,3 -14,8 -28,3 -8,3 -16,5
3 -9,2 -14,1 -16,9 -23,0 -12,2 -22,7
5 -5,0 -14,7 -15,7 -15,8 -14,4 -22,6
7 -18,9 -21,1 -12,9 -14,1 -27,9
A táblázatban megadott adatok a beadást megelőző értékhez képest mért százalékos csökkenést mutatják 2-5 kísérleti állaton.
Dózis: 18., 19. és 23.
vegyületek =10 pg/kg intravénásán 20. vegyület =100 pg/kg intravénásán 24. vegyület =30 pg/kg intravénásán (2) Kísérlet R3 helyén 2-klór-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekkel és referenciavegyülettel
A kísérleti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását spontán magas vérnyomásban szenvedő (SHR) patkányokon vizsgáljuk intravénás beadással. Az összehasonlító kísérletsorozatban a 3., 6., 7., 10. és 11. vegyületeknek az idő múlásával kifejtett vérnyomáscsökkentő hatását hasonlítjuk össze a 163 061/1991 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett N-ciano-N’-[2(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amiddal (a továbbiakban: ki3005), amelynek szerkezete a technika állása szerint ismert vegyületek közül a legjobban hasonlít a találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez.
SHR patkányokat uretán-a-kloralózzal érzéstelenítünk, majd a karotid artériába kanült vezetünk be, és a vérnyomást nyomásátvivő berendezéssel mérjük.
A kísérleti vegyületeket a femorális vénába vezetett kanülön át adjuk be. A hatást a kísérleti vegyületek beadása előtti vérnyomáshoz képest mért százalékos csökkenésként adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületeket 30 pg/kg dózisban intravénásán beadva vérnyomásesés figyelhető meg, amely több mint 10 perc után is fennmarad. Ugyanakkor viszont az N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridinkarboximid-amidot (ki3005) intravénásán beadva 30 pg/kg dózisban a vémyomáscsökkenés megfigyelhető, azonban a beadás után 3 perccel a vérnyomás visszaáll az eredeti szintre. A következő 9. táblázatban adjuk meg a számszerű eredményeket.
9. táblázat
Vérnyomáscsökkentő hatás SHR patkányokon 30 pg/kg dózisban intravénás beadással
A beadás után eltelt idő percekben Referencia- vegyület (kí3OO5) Találmány szerinti vegyület
3. 6. 7. 10. 11.
0 0 0 0 0 0 0
1 -19,8 -8,4 -2,6 -8,3 -10,0 -0,6
2 -14,3 -25,4 -9,6 -22,2 -29,2 -9,8
3 -5,8 -25,3 -11,0 -28,7 -36,2 -15,1
HU 218 487 Β
9. táblázat (folytatás)
A beadás után eltelt idő percekben Referencia- vegyület (ki3005) Találmány szerinti vegyület
3. 6. 7. 10. 11.
5 -28,5 -14,5 -32,0 -38,6 -17,2
7 -29,1 -16,8 -32,4 -39,4 -24,3
10 -26,7 -18,5 -32,8 -43,6 -28,9
A táblázatban megadott adatok a beadást megelőző értékhez képest mért százalékos csökkenést mutatják 2-9 kísérleti állaton.
A 8. és 9. táblázat adataiból egyértelműen látszik, hogy a találmány szerinti vegyületeknek nyilvánvalóan 15 tartósabb a vérnyomáscsökkentő hatásuk a technika állása szerinti ismert vegyületek közül a leginkább hasonló szerkezetű vegyületekhez képest, ami a találmány szerinti megoldás haladó jellegén túlmenően azt is bizonyítja, hogy a találmány szerinti megoldás felta- 20 lálói tevékenységen alapul.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű piridin-karboximid-amid-származékok és savaddíciós sóik - a képletben ha R1 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, 1-7 szén- 30 atomos alkil-amino-, di(l—7 szénatomos alkil)amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-, bisz[(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy hidroxilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom 35 és R3 jelentése nitroxil-, 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport; és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-ami- 40 no-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-, bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy hidroxilcsoport és R3 jelentése nitroxil-, 45 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
  2. 2. (I-a) általános képletű piridin-karboximid-amidszármazékok és savaddíciós sóik - a képletben ha R1 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szén- 50 atomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l-7 szénatomos alkil)amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-, bisz- 55 [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy hidroxilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom; és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, 60 amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, fenil(1-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-, bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom.
    Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  3. 3. (I-b) általános képletű piridin-karboximid-amidszármazékok és savaddíciós sóik - a képletben haR1 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi(1-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-ami25 no-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-, bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy hidroxilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom; és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfoniljamino-, bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]amino- vagy hidroxilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése amino-, benzoil-amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 2klór-fenil-csoport.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése nitroxilcsoport. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése amino-, benzoil-amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino- vagy di(l- 7 szénatomos alkil)-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése nitroxilcsoport. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti (I-a) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek és savaddíciós sóik:
    HU 218 487 Β
    1. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-metil-3-piridinkarboximid-amid,
    2. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-etil-3-piridinkarboximid-amid,
    3. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(hidroxi-metil)-3-piridin-karboximid-amid,
    4. 5-karboxi-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amid,
    5. 6-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridinkarboximid-amid,
    6. 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridinkarboximid-amid,
    7. 5-acetamido-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3piridin-karboximid-amid,
  8. 8. 5-benzamido-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3piridin-karboximid-amid,
  9. 9. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(dimetil-amino)3-piridin-karboximid-amid,
  10. 10. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(etil-amino)-3piridin-karboximid-amid,
  11. 11. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(izopropil-amino)-3-piridin-karboximid-amid,
  12. 12. 5-(n-butil-amino)-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]3-piridin-karboximid-amid,
  13. 13. 5-(benzil-amino)-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]3 -piridin-karboximid-amid,
  14. 14. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-(metán-szulfonil-amino)-3-piridin-karboximid-amid,
  15. 15. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-bisz-(metán-szulfonil-amino)-3-piridin-karboximid-amid,
  16. 16. 5-amino-N-ciano-N’-(2-fenetil)-3-piridin-karboximid-amid,
  17. 17. N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-5-hidroxi-3-piridin-karboximid-amid.
    (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
    8. A 3. igénypont szerinti (I-b) általános képleté vegyületek közé tartozó következő vegyületek és savaddíciós sóik:
    1. 5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid,
    2. N-ciano-5-(etil-amino)-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridinkarboximid-amid,
    3. 6-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid,
    4. N-ciano-6-(dietil-amino)-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid),
    5. 5-(n-butil-amino)-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid),
    6. N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-5-(izopropil-amino)-3piridin-karboximid-amid), és
    7. 5-(acetil-amino)-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid).
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
    9. A 4. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó következő vegyület és savaddíciós sója:
    5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridinkarboximid-amid.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
    10. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó következő vegyület és savaddíciós sója:
    5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxi-etil)-3-piridin-karboximid-amid.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
    11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyületek
    - a képletben R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - és savaddíciós sóik bármelyikét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
    12. Gyógyászati készítmény magas vérnyomás ellen, amely hatóanyagként a 4. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyületek - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a 4. igénypontban megadott - és savaddíciós sóik bármelyikét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
    13. All. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként 5-amino-N-ciano-N’-[2-(2-klór-fenil)-etil]-3-piridin-karboximid-amidot vagy savaddíciós sóját tartalmazza.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
    14. Gyógyászati készítmény angina ellen, amely hatóanyagként az 5. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyületek - a képletben R1, R2 és R3 jelentése az 5. igénypontban megadott - és savaddíciós sóik bármelyikét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
    15. Gyógyászati készítmény angina ellen, amely hatóanyagként a 6. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyületek - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a 6. igénypontban megadott - és savaddíciós sóik bármelyikét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
    (Elsőbbsége 1994. 07. 01.)
    16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként 5-amino-N-ciano-N’-(2-nitroxietil)-3-piridin-karboximid-amidot vagy savaddíciós sóját tartalmazza.
    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
    17. Eljárás az (I) általános képleté N-ciano-3-piridin-karboximid-amid-származékok és savaddíciós sóik
    - a képletben ha R1 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l—7 szénatomos alkil)amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-, bisz[(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy hidroxilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése nitroxil-, 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport; és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, karboxil-, amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-ami23
    HU 218 487 Β ηο-, 1-7 szénatomos alkil-amino-, di(l — 7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [(1 -7 szénatomos alkil)-szulfonil]amino-, bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]amino- vagy hidroxilcsoport és R3 jelentése nitroxil-, 2-klór-fenil- vagy fenilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (IV) általános képletű N-ciano-piridinkarboximidát-származékot - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom - vagy a (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d) általános képletű vegyületek - a képletben R5 jelentése benzoil-amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (I-c) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - N-acilezünk vagy N-szulfonilezünk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított célvegyületet megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1993.01.28.)
  18. 18. Eljárás az (I) általános képletű N-ciano-3-piridin-karboximid-amid-származékok és savaddíciós sóik - a képletben R1 jelentése amino-, benzoil-amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 2-klór-fenil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (IV) általános képletű N-ciano-piridinkarboximidát-származékot - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 jelentése klóratom - reagáltatunk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d) általános képletű vegyületek - a képletben R5 jelentése benzoil-amino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, [(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino- vagy bisz[(l-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 2klór-fenil-csoport - előállítására valamely (I-c) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése 2klór-fenil-csoport - N-acilezünk vagy N-szulfonilezünk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított célvegyületet megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1992.01.28.)
  19. 19. Eljárás az (I) általános képletű N-ciano-3-piridin-karboximid-amid-származékok és savaddíciós sóik - a képletben R1 jelentése amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino- vagy di(l — 7 szénatomos alkil)-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése nitroxilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű N-ciano-piridin-karboximidát-származékot - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - a (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott célvegyületet megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1992.03.24.)
  20. 20. Eljárás az (I) általános képletű N-ciano-3piridin-karboximid-amid-származékok és savaddíciós sóik - a képletben R1 jelentése amino-, benzoilamino-, (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-7 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—7 szénatomos alkil)amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése nitroxilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (IV) általános képletű N-ciano-piridinkarboximidát-származékot - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R’ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport - a (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d) általános képletű vegyületek - a képletben R5 jelentése benzoil-amino- vagy (1-7 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (I-c) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - Nacilezünk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított célvegyületet megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
HU9402218A 1992-01-28 1993-01-28 N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására HU218487B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1334292 1992-01-28
JP6622192 1992-03-24
JP32576092 1992-12-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402218D0 HU9402218D0 (en) 1994-09-28
HUT70506A HUT70506A (en) 1995-10-30
HU218487B true HU218487B (hu) 2000-09-28

Family

ID=27280214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402218A HU218487B (hu) 1992-01-28 1993-01-28 N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5508293A (hu)
EP (1) EP0634400B1 (hu)
JP (1) JP2648395B2 (hu)
KR (1) KR100249755B1 (hu)
CN (1) CN1043760C (hu)
AT (1) ATE151073T1 (hu)
AU (1) AU674839B2 (hu)
CA (1) CA2129013C (hu)
DE (1) DE69309454T2 (hu)
DK (1) DK0634400T3 (hu)
ES (1) ES2100522T3 (hu)
FI (1) FI105399B (hu)
HK (1) HK1000094A1 (hu)
HU (1) HU218487B (hu)
MX (1) MX9300433A (hu)
NO (1) NO302070B1 (hu)
TW (1) TW232009B (hu)
WO (1) WO1993015057A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075024A (en) 1991-11-27 2000-06-13 Sepracor Inc. Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin
WO1997000239A1 (fr) * 1995-06-14 1997-01-03 Sankyo Company, Limited Medicament contre l'angine contenant un derive nitroxy comme ingredient actif
WO1998035673A1 (fr) * 1997-02-14 1998-08-20 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Medicaments utilises dans la decongestion du flux sanguin peripherique
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
JP2003321329A (ja) * 2002-04-25 2003-11-11 Kirin Brewery Co Ltd 育毛剤
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
EP3088390A1 (en) 2015-04-30 2016-11-02 Bayer CropScience AG Catalytic hydrogenation of substituted cyanopyridines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0662567B2 (ja) * 1988-12-27 1994-08-17 麒麟麦酒株式会社 ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途
FI95244C (fi) * 1988-12-27 1996-01-10 Kirin Brewery Analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineina käyttökelpoisia uusia karboksimidiamidijohdannaisia tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja
JP2846070B2 (ja) * 1989-11-29 1999-01-13 麒麟麦酒株式会社 カルボキシイミダミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993015057A1 (en) 1993-08-05
KR950700255A (ko) 1995-01-16
TW232009B (hu) 1994-10-11
EP0634400A4 (en) 1995-06-14
CN1043760C (zh) 1999-06-23
CA2129013A1 (en) 1993-07-29
MX9300433A (es) 1994-07-29
CA2129013C (en) 2001-08-14
US5508293A (en) 1996-04-16
JP2648395B2 (ja) 1997-08-27
HK1000094A1 (en) 1997-11-21
NO942740D0 (no) 1994-07-22
FI943508A (fi) 1994-09-22
CN1077949A (zh) 1993-11-03
KR100249755B1 (ko) 2000-04-01
NO942740L (no) 1994-09-27
AU3367793A (en) 1993-09-01
EP0634400B1 (en) 1997-04-02
EP0634400A1 (en) 1995-01-18
DE69309454D1 (de) 1997-05-07
DK0634400T3 (da) 1997-04-28
AU674839B2 (en) 1997-01-16
ES2100522T3 (es) 1997-06-16
FI943508A0 (fi) 1994-07-26
DE69309454T2 (de) 1997-08-14
HUT70506A (en) 1995-10-30
HU9402218D0 (en) 1994-09-28
ATE151073T1 (de) 1997-04-15
NO302070B1 (no) 1998-01-19
FI105399B (fi) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218487B (hu) N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására
EP0784054B1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivatives and use as glutamate receptor antagonists
JP5008778B2 (ja) 新規５−フルオロウラシル誘導体
RU2195453C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
JP3690831B2 (ja) インドール含有スルホンアミド誘導体
JPWO2002057237A1 (ja) 置換アミノ基を有するヘテロ３環化合物
JP3712529B2 (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
EP0831092B1 (en) Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
EP0685470B1 (en) Benzene derivatives and pharmaceutical composition
EP0562796A1 (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
US4794118A (en) 1,4-benzodioxane derivatives
JPS6134424B2 (hu)
JP2802778B2 (ja) ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤
JP2535528B2 (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
JP3612328B2 (ja) ベンゼン誘導体
JP4624616B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物
JPH1192454A (ja) フェノキシピリジン誘導体
JP3000301B2 (ja) ３−（ビス−置換フェニルメチレン）オキシインド−ル誘導体
IE44999B1 (en) Hydrazinopyridazine dervatives
JPH09295977A (ja) ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
NL8802089A (nl) Aminederivaten en zouten ervan, werkwijzen om ze te bereiden en preparaten met een werking tegen zweren die ze bevatten.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees