JP2535528B2 - 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 - Google Patents
〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体Info
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- JP2535528B2 JP2535528B2 JP62082258A JP8225887A JP2535528B2 JP 2535528 B2 JP2535528 B2 JP 2535528B2 JP 62082258 A JP62082258 A JP 62082258A JP 8225887 A JP8225887 A JP 8225887A JP 2535528 B2 JP2535528 B2 JP 2535528B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として優れた作用を有する〔２−（1,3
−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル〕チオ誘導体
及びその薬理学的に許容できる塩に関する。
−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル〕チオ誘導体
及びその薬理学的に許容できる塩に関する。
肝疾患はその病因、病像、病態生理が一様でなく、不
明な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難
性が高いのが現状である。
明な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難
性が高いのが現状である。
現在、この肝疾患の治療及び予防に広く使用され、臨
床上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリ
チン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチ
ルリチン製剤は、肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後
の肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効
はそれ程強いものではなく、ステロイド様副作用がある
という問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製
剤であるが、経口では無効であるという欠点がある。
床上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリ
チン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチ
ルリチン製剤は、肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後
の肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効
はそれ程強いものではなく、ステロイド様副作用がある
という問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製
剤であるが、経口では無効であるという欠点がある。
このような状況から安全性が高く、経口で有効な優れ
た薬剤の開発が渇望されている。
た薬剤の開発が渇望されている。
このような実情に鑑み、本発明者等は新しい肝疾患治
療剤を開発するべく、探索研究に着手した。
療剤を開発するべく、探索研究に着手した。
本発明者等は、民間で使用されている植物を素材と
し、長期間にわたって研究を重ねた結果、ペティベリア
・アリアセア（Petivelia alliaceaL.）及びシンナモマ
ム・ポレクタム（Cinnamomumporrectum（Roxb.）Koster
m.）よりそれぞれ下記の化学構造式で示される２−
〔（フェニルメチル）トリチオ〕エタノール（Ａ）及び
クベビン（Ｂ）が肝疾患治療剤として有効な活性化合物
であることを見出した。
し、長期間にわたって研究を重ねた結果、ペティベリア
・アリアセア（Petivelia alliaceaL.）及びシンナモマ
ム・ポレクタム（Cinnamomumporrectum（Roxb.）Koster
m.）よりそれぞれ下記の化学構造式で示される２−
〔（フェニルメチル）トリチオ〕エタノール（Ａ）及び
クベビン（Ｂ）が肝疾患治療剤として有効な活性化合物
であることを見出した。
その後本発明者等は、これらの化合物を基本化合物と
し、種々の化合物を合成し、その薬理活性について鋭意
研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるベン
ゾジオキソール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
がより安全性が高く、より優れた肝疾患治療剤として有
効な化合物であることを見出し、本発明を完成した。
し、種々の化合物を合成し、その薬理活性について鋭意
研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるベン
ゾジオキソール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
がより安全性が高く、より優れた肝疾患治療剤として有
効な化合物であることを見出し、本発明を完成した。
肝疾患の治療を目的として、次の２件の特許出願が公
開されているが、本発明のベンゾジオキソール誘導体と
は化学構造上異なるものである。
開されているが、本発明のベンゾジオキソール誘導体と
は化学構造上異なるものである。
即ち、特開昭62−29522号公報に開示されている化合
物は、ベンゾジオキソールのフェニル環に飽和アルキル
基が結合している化合物であり、殆どが公知化合物であ
る。
物は、ベンゾジオキソールのフェニル環に飽和アルキル
基が結合している化合物であり、殆どが公知化合物であ
る。
更に特開昭62−39583号公報には、（1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）メチルチオ誘導体が開示されてい
るが、Ｓに結合しているのはピリジン、ピリミジン、チ
アジアゾールなどの複素環であり、本発明化合物とは構
造を著しく異にする。
キソール−５−イル）メチルチオ誘導体が開示されてい
るが、Ｓに結合しているのはピリジン、ピリミジン、チ
アジアゾールなどの複素環であり、本発明化合物とは構
造を著しく異にする。
本発明は上述の如く、植物成分から本発明者等自身が
見出した化合物（Ａ）及び（Ｂ）からヒントを得て、後
記する本発明化合物（Ｉ）に至ったものであり、前記２
件の公開公報に見られる発明とはその発想を異にしてお
り、それに伴って前記２件の特許出願とは化学構造を異
にしているものである。
見出した化合物（Ａ）及び（Ｂ）からヒントを得て、後
記する本発明化合物（Ｉ）に至ったものであり、前記２
件の公開公報に見られる発明とはその発想を異にしてお
り、それに伴って前記２件の特許出願とは化学構造を異
にしているものである。
本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で示される
〔２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル〕チオ誘導体又はその薬理学的に許容できる塩であ
る。
〔２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル〕チオ誘導体又はその薬理学的に許容できる塩であ
る。
〔式中Ｘは式−Ｓ−で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。
Ｒは 水素原子、又は低級アルキル基、 式−（CH2）ｎ−COOR1（式中ｎは１〜５の整数を意
味し、R1は水素原子又は低級アルキル基を意味する）で
示される基、 式−（CH2）ｎ−OR2（式中ｎは１〜５の整数を意味
し、R2は水素原子、低級アルキル基、又はアシル基を意
味する）で示される基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R3,R4は同一又は相
異なる水素原子、低級アルキル基又はカルボキシメチル
基を意味する）で示される基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R5,R6は同一又は相
異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する）で示さ
れる基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R7は水素原子又は低
級アルキル基を意味する）で示される基、 上記において、炭素数ｎ個からなるアルキレン鎖
において、１つ又はそれ以上の炭素原子に、水素原子の
代わりに低級アルキル基又は式−COOR8（式中R8は水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で示される基が結
合している基、 上記において、炭素数ｎ個からなるアルキレン鎖
において、１つ又はそれ以上の炭素原子に、水素原子の
代わりに水酸基が結合している基、 又は、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、ｍは３〜４の整数を
意味する）で示される基を意味する。
味し、R1は水素原子又は低級アルキル基を意味する）で
示される基、 式−（CH2）ｎ−OR2（式中ｎは１〜５の整数を意味
し、R2は水素原子、低級アルキル基、又はアシル基を意
味する）で示される基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R3,R4は同一又は相
異なる水素原子、低級アルキル基又はカルボキシメチル
基を意味する）で示される基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R5,R6は同一又は相
異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する）で示さ
れる基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R7は水素原子又は低
級アルキル基を意味する）で示される基、 上記において、炭素数ｎ個からなるアルキレン鎖
において、１つ又はそれ以上の炭素原子に、水素原子の
代わりに低級アルキル基又は式−COOR8（式中R8は水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で示される基が結
合している基、 上記において、炭素数ｎ個からなるアルキレン鎖
において、１つ又はそれ以上の炭素原子に、水素原子の
代わりに水酸基が結合している基、 又は、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、ｍは３〜４の整数を
意味する）で示される基を意味する。
但し、上記の定義において、Ｘが式−Ｓ−で示される
基であり、かつＲが低級アルキル基である場合は、その
低級アルキル基はメチル基である場合は除くものとす
る。〕 本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7及び８にみられる低級アルキル基
とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イ
ソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味するが、最も好まし
い例は、メチル基、エチル基である。
基であり、かつＲが低級アルキル基である場合は、その
低級アルキル基はメチル基である場合は除くものとす
る。〕 本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7及び８にみられる低級アルキル基
とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イ
ソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味するが、最も好まし
い例は、メチル基、エチル基である。
R2の定義にみられるアシル基とは、脂肪族飽和カルボ
ン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸、
芳香族カルボン酸又は複素環式カルボン酸のような有機
酸の残基が挙げられるが、具体的には、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどの低級ア
ルカノイル基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルな
どのアロイル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチ
ノイルなどのヘテロアロイル基などを挙げることができ
る。
ン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸、
芳香族カルボン酸又は複素環式カルボン酸のような有機
酸の残基が挙げられるが、具体的には、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどの低級ア
ルカノイル基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルな
どのアロイル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチ
ノイルなどのヘテロアロイル基などを挙げることができ
る。
薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無毒性塩類であ
り、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機
アミン塩、アンモニウム塩などを、更に置換基によって
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩な
どを挙げることができる。また、化合物によっては水和
物を形成してもよい。
り、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機
アミン塩、アンモニウム塩などを、更に置換基によって
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩な
どを挙げることができる。また、化合物によっては水和
物を形成してもよい。
なお、本発明化合物は置換基の種類によっては不斉炭
素を有し、光学異性体が存在しうるが、これらは本発明
の範囲に属することはいうまでもない。
素を有し、光学異性体が存在しうるが、これらは本発明
の範囲に属することはいうまでもない。
製造方法 本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的
な方法について述べれば以下の通りである。
な方法について述べれば以下の通りである。
製造方法Ａ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが式−Ｓ−で示される基で
ある場合〕 〔式（II）〜（IV）において、Halはハロゲン原子を意
味し、Ｒは前記と同様の意味を有する。〕 即ち、一般式（II）で表される５−（２−ハロゲノエ
チル）−1,3−ベンゾジオキソールと、一般式（III）で
表されるチオールとを反応させて、目的物質の一つであ
る化合物（IV）を得ることができる。
ある場合〕 〔式（II）〜（IV）において、Halはハロゲン原子を意
味し、Ｒは前記と同様の意味を有する。〕 即ち、一般式（II）で表される５−（２−ハロゲノエ
チル）−1,3−ベンゾジオキソールと、一般式（III）で
表されるチオールとを反応させて、目的物質の一つであ
る化合物（IV）を得ることができる。
この反応は無溶媒或いは、例えばベンゼン、エタノー
ル、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四
塩化炭素、N,N−ジメチルホルムアミドなどの中から選
ばれた反応に関与しない有機溶媒中で、常法により氷冷
下又は室温〜加熱下で数時間反応を行う。この場合、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウムの如き無機塩基類或いはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピリミジン、N,N−ジエチルアニリンの
ような有機塩基類を脱ハロゲン化水素剤として使用する
ことにより反応は容易に進行する。
ル、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四
塩化炭素、N,N−ジメチルホルムアミドなどの中から選
ばれた反応に関与しない有機溶媒中で、常法により氷冷
下又は室温〜加熱下で数時間反応を行う。この場合、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウムの如き無機塩基類或いはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピリミジン、N,N−ジエチルアニリンの
ような有機塩基類を脱ハロゲン化水素剤として使用する
ことにより反応は容易に進行する。
製造方法Ｂ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが式−Ｓ−で示される基で
ある場合〕 〔式（Ｖ）、（VI）及び（IV）において、Halはハロゲ
ン原子を意味し、Ｒは前記と同様の意味を有する。〕 即ち、２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
エタンチオール（Ｖ）と一般式（VI）で示されるハロゲ
ン化物とを、製造方法Ａと同様な条件で反応を行い目的
物質の一つである化合物（IV）を得ることができる。こ
の場合も、製造方法Ａで示した塩基を用いることが好ま
しい結果を与える。なお、製造方法A,Bにおいて、ハロ
ゲン原子とは臭素、塩素、ヨウ素などを挙げることがで
きるが、通常は臭素、塩素を用いる。
ある場合〕 〔式（Ｖ）、（VI）及び（IV）において、Halはハロゲ
ン原子を意味し、Ｒは前記と同様の意味を有する。〕 即ち、２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
エタンチオール（Ｖ）と一般式（VI）で示されるハロゲ
ン化物とを、製造方法Ａと同様な条件で反応を行い目的
物質の一つである化合物（IV）を得ることができる。こ
の場合も、製造方法Ａで示した塩基を用いることが好ま
しい結果を与える。なお、製造方法A,Bにおいて、ハロ
ゲン原子とは臭素、塩素、ヨウ素などを挙げることがで
きるが、通常は臭素、塩素を用いる。
製造方法Ｃ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが式−Ｓ−で示される基で
ある場合〕 〔式（VII）及び（VIII）において、R9は低級アルキル
を示し、R10は低級アルキルオキシカルボニル、N,N′−
ビス低級アルキルアミノカルボニル、カルバモイルを示
す〕 即ち、チオール（Ｖ）と一般式（VII）で表される不
飽和化合物とを無溶媒下、又は例えばベンゼン、ジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルム
アミド、エタノールなどから選択された溶媒中で氷冷下
又は室温〜加熱還流下で常法により反応を行い、目的物
質の一つである化合物（VIII）を得ることができる。反
応の進行が遅い場合は、例えばピペリジン、トリエチル
アミン、ナトリウムメチラート、トリトンＢ、硫黄、硫
酸などを触媒として加えることもできる。
ある場合〕 〔式（VII）及び（VIII）において、R9は低級アルキル
を示し、R10は低級アルキルオキシカルボニル、N,N′−
ビス低級アルキルアミノカルボニル、カルバモイルを示
す〕 即ち、チオール（Ｖ）と一般式（VII）で表される不
飽和化合物とを無溶媒下、又は例えばベンゼン、ジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルム
アミド、エタノールなどから選択された溶媒中で氷冷下
又は室温〜加熱還流下で常法により反応を行い、目的物
質の一つである化合物（VIII）を得ることができる。反
応の進行が遅い場合は、例えばピペリジン、トリエチル
アミン、ナトリウムメチラート、トリトンＢ、硫黄、硫
酸などを触媒として加えることもできる。
上記方法で得られた化合物（VIII）は、一般式（Ｉ）
においてＸが式−Ｓ−で示され、Ｒが式 で表される化合物であり、本発明化合物の目的物の一つ
である。
においてＸが式−Ｓ−で示され、Ｒが式 で表される化合物であり、本発明化合物の目的物の一つ
である。
製造方法Ｄ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが式−Ｓ−で示される基で
ある場合〕 （式中Ｒは前記の意味を有する） 即ち、５−エテニル−1,3−ベンゾジオキソール（I
X）と、一般式（III）で表されるチオールとを無溶媒
下、又は例えばテトラヒドロフランなどから選択された
溶媒中で、氷冷下又は室温〜加熱還流下で常法により反
応せしめて目的物質の一つである化合物（IV）を得るこ
とができる。反応の進行が遅い場合は、例えば過酸化ベ
ンゾイルなどの過酸化物、アゾビスイソブチロニトリル
などのような触媒を加えることもできる。
ある場合〕 （式中Ｒは前記の意味を有する） 即ち、５−エテニル−1,3−ベンゾジオキソール（I
X）と、一般式（III）で表されるチオールとを無溶媒
下、又は例えばテトラヒドロフランなどから選択された
溶媒中で、氷冷下又は室温〜加熱還流下で常法により反
応せしめて目的物質の一つである化合物（IV）を得るこ
とができる。反応の進行が遅い場合は、例えば過酸化ベ
ンゾイルなどの過酸化物、アゾビスイソブチロニトリル
などのような触媒を加えることもできる。
製造方法Ｅ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが で示される基である場合〕 （式中Ｒは前記の意味を有する） 本反応は、例えば前記の方法によって得られた目的化
合物の一つである化合物（IV）を酸化して、目的化合物
の一つである化合物（Ｘ）を得るものである。具体例に
は化合物（IV）を、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン下炭化水素類、
水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、更に
は酢酸エチル、アセトン、酢酸などから選択された溶媒
に溶解し、ドライアイス−アルコール又は氷水による冷
却下、等モルの例えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ
過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を加
えて常法により反応させて目的化合物の一つであるスル
ホキシド化合物（Ｘ）を得ることができる。
合物の一つである化合物（IV）を酸化して、目的化合物
の一つである化合物（Ｘ）を得るものである。具体例に
は化合物（IV）を、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン下炭化水素類、
水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、更に
は酢酸エチル、アセトン、酢酸などから選択された溶媒
に溶解し、ドライアイス−アルコール又は氷水による冷
却下、等モルの例えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ
過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を加
えて常法により反応させて目的化合物の一つであるスル
ホキシド化合物（Ｘ）を得ることができる。
製造方法Ｆ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが で示される基である場合〕 （式中Ｒは前記の意味を有する） 本反応は、例えば前記の方法によって得られた目的化
合物の一つである化合物（IV）を酸化して、目的化合物
の一つである化合物（XI）を得るものである。具体的に
は化合物（IV）を、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、
水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、更に
は酢酸エチル、アセトン、酢酸などから選択された溶媒
に溶解し、氷冷下又は室温で２当量以上の例えば過酸化
水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナト
リウム、ｍ−過ヨウ素酸ナトリウムなどのような酸化剤
を加え、反応させて、目的化合物の一つであるスルホン
化合物（XI）を得ることができる。
合物の一つである化合物（IV）を酸化して、目的化合物
の一つである化合物（XI）を得るものである。具体的に
は化合物（IV）を、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、
水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、更に
は酢酸エチル、アセトン、酢酸などから選択された溶媒
に溶解し、氷冷下又は室温で２当量以上の例えば過酸化
水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナト
リウム、ｍ−過ヨウ素酸ナトリウムなどのような酸化剤
を加え、反応させて、目的化合物の一つであるスルホン
化合物（XI）を得ることができる。
また別の製造方法として、例えば製造方法Ｅの方法に
よって得られたスルホキシド化合物（Ｘ）をクロロホル
ムなどの溶媒に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸の如き酸
化剤を加え、反応させて得ることもできる。
よって得られたスルホキシド化合物（Ｘ）をクロロホル
ムなどの溶媒に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸の如き酸
化剤を加え、反応させて得ることもできる。
製造方法Ｇ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが式−Ｓ−で示される基で
ある場合〕 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R11は低級アルキル
基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。） 即ち、一般式（XI）で表される〔２−（1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）エチル〕チオ誘導体を、例え
ば無溶媒又はベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド
等に溶解し、脱ハロゲン化水素剤として、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、炭酸
ナトリウムなどの塩基を用い、これに一般式（XII）で
表される酸ハロゲン化物を加え反応を行い、目的化合物
の一つである化合物（XIII）を得る。この場合、ピリジ
ンを溶媒兼脱ハロゲン化水素剤として用いることも可能
である。反応は水冷却下又は加熱還流下で行う。
ある場合〕 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R11は低級アルキル
基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。） 即ち、一般式（XI）で表される〔２−（1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）エチル〕チオ誘導体を、例え
ば無溶媒又はベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド
等に溶解し、脱ハロゲン化水素剤として、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、炭酸
ナトリウムなどの塩基を用い、これに一般式（XII）で
表される酸ハロゲン化物を加え反応を行い、目的化合物
の一つである化合物（XIII）を得る。この場合、ピリジ
ンを溶媒兼脱ハロゲン化水素剤として用いることも可能
である。反応は水冷却下又は加熱還流下で行う。
製造方法Ｈ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが式−Ｓ−で示される基で
ある場合〕 （式中ｎは１〜５の整数を意味する） 即ち、例えば製造方法A,B又はＤによって製造された
〔２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル〕チオ誘導体（XIV）を、例えばベンゼン、クロロホ
ルム、ジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解した後、
例えば塩化チオニル、蓚酸クロリド、オキシ塩化リン、
五塩化リンなどを加え、氷冷下又は室温〜加熱還流下で
反応させて化合物（XIV）の酸塩化物を得て、これにグ
リシン（XV）の例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸
ナトリウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を氷水冷
却撹拌下注ぎ、反応させて目的物質の一つであるグリシ
ンアミド（XVI）を得ることができる。
ある場合〕 （式中ｎは１〜５の整数を意味する） 即ち、例えば製造方法A,B又はＤによって製造された
〔２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル〕チオ誘導体（XIV）を、例えばベンゼン、クロロホ
ルム、ジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解した後、
例えば塩化チオニル、蓚酸クロリド、オキシ塩化リン、
五塩化リンなどを加え、氷冷下又は室温〜加熱還流下で
反応させて化合物（XIV）の酸塩化物を得て、これにグ
リシン（XV）の例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸
ナトリウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を氷水冷
却撹拌下注ぎ、反応させて目的物質の一つであるグリシ
ンアミド（XVI）を得ることができる。
上記方法で得られた化合物（XIV）は一般式（Ｉ）に
おいて、Ｘが式−Ｓ−で示され、R2が式−（CH2）ｎ−C
ONHCH2COOHで表される化合物であり、本発明化合物の目
的物の一つである。
おいて、Ｘが式−Ｓ−で示され、R2が式−（CH2）ｎ−C
ONHCH2COOHで表される化合物であり、本発明化合物の目
的物の一つである。
製造方法Ｉ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが式−Ｓ−で示される基で
ある場合〕 （式中（II）及び（XVIII）においてHalはハロゲン原子
を意味する。） 即ち、一般式（II）で表される５−（２−ハロゲノエ
チル）−1,3−ベンゾジオキソールと式（XVII）で表さ
れるチオ尿素とを例えばメタノール、エタノールなどの
溶媒に溶解した後、室温〜加熱還流下で反応させてチウ
ロニウム塩（XVIII）を得て、これを例えば水、メタノ
ール、エタノール、含水メタノール、含水エタノールな
どから適宜選択された溶媒中で、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの塩基存在下、室温〜加熱還流
下にて加水分解して目的物質の一つである２−（1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）エタンチオール（Ｖ）
を得ることができる。なお、ハロゲン原子とは臭素、塩
素、ヨウ素などを挙げることができるが、通常は臭素、
塩素を用いる。
ある場合〕 （式中（II）及び（XVIII）においてHalはハロゲン原子
を意味する。） 即ち、一般式（II）で表される５−（２−ハロゲノエ
チル）−1,3−ベンゾジオキソールと式（XVII）で表さ
れるチオ尿素とを例えばメタノール、エタノールなどの
溶媒に溶解した後、室温〜加熱還流下で反応させてチウ
ロニウム塩（XVIII）を得て、これを例えば水、メタノ
ール、エタノール、含水メタノール、含水エタノールな
どから適宜選択された溶媒中で、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの塩基存在下、室温〜加熱還流
下にて加水分解して目的物質の一つである２−（1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）エタンチオール（Ｖ）
を得ることができる。なお、ハロゲン原子とは臭素、塩
素、ヨウ素などを挙げることができるが、通常は臭素、
塩素を用いる。
製造方法Ｊ 〔一般式（Ｉ）において、Ｘが式−Ｓ−で示される基で
ある場合〕 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R3,R4は同一又は相
異なる水素原子、低級アルキル基を意味する。） 即ち、例えば製造方法A,B又はＤによって製造された
一般式（XIV）で示されるカルボン酸又はその反応性誘
導体を一般式（XIX）で示されるアミノ化合物に反応さ
せてアミド化することにより目的化合物の一つである化
合物（XX）を得ることができる。
ある場合〕 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R3,R4は同一又は相
異なる水素原子、低級アルキル基を意味する。） 即ち、例えば製造方法A,B又はＤによって製造された
一般式（XIV）で示されるカルボン酸又はその反応性誘
導体を一般式（XIX）で示されるアミノ化合物に反応さ
せてアミド化することにより目的化合物の一つである化
合物（XX）を得ることができる。
化合物（XIV）の反応性誘導体としては、酸クロライ
ド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド;N−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドなどとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル
炭酸やｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物等
が挙げられる。
ド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド;N−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドなどとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル
炭酸やｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物等
が挙げられる。
化合物（XIV）として遊離のカルボン酸を用いるとき
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドや1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に反応させるの
が好ましい。
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドや1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に反応させるの
が好ましい。
反応は、化合物（XIV）又はその反応性誘導体と化合
物（XIX）をほぼ等モルあるいは一方をやや過剰モルで
用い、反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、メチレンクロリド、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、酢酸エチ
ル、アセトニトリル等の溶媒中で行われる。
物（XIX）をほぼ等モルあるいは一方をやや過剰モルで
用い、反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、メチレンクロリド、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、酢酸エチ
ル、アセトニトリル等の溶媒中で行われる。
反応性誘導体の種類によっては、反応に際し、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジ
メチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の
塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる上で有利な
場合がある。
チルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジ
メチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の
塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる上で有利な
場合がある。
反応温度は、反応性誘導体の種類によって異なり特に
限定されない。
限定されない。
なお、本発明の目的物質の一つである目的物質（Ｉ）
の薬理学的に許容できる塩を製造する際は、例えば一般
式（Ｉ）において、Ｒが式−（CH2）ｎ−COOHである場
合のカルボン酸化合物（XIV）、Ｒが である場合のアミノ酸化合物、又はＲが−（CH2）ｎ−C
ONHCH2COOHである場合のグリシンアミド化合物（XVI）
に炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水
素アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸
アルカリ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリなどを作用させて前述のナトリウム塩、カ
リウム塩などの薬理学的に許容できる塩を製造すること
ができる。
の薬理学的に許容できる塩を製造する際は、例えば一般
式（Ｉ）において、Ｒが式−（CH2）ｎ−COOHである場
合のカルボン酸化合物（XIV）、Ｒが である場合のアミノ酸化合物、又はＲが−（CH2）ｎ−C
ONHCH2COOHである場合のグリシンアミド化合物（XVI）
に炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水
素アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸
アルカリ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリなどを作用させて前述のナトリウム塩、カ
リウム塩などの薬理学的に許容できる塩を製造すること
ができる。
次に本発明化合物の効果を詳細に説明するため薬理実
験例を示す。
験例を示す。
薬理実験例 実験例１ Ｄ−ガラクトサミン肝障害モデルに対する作用 1.実験方法 体重180g前後のフィシャー（Fischer系）（F344）雄
性ラットにＤ−ガラクトサミン400mg/kg皮下投与１時間
後に各試験化合物の0.5％メチルセルロース液（100mg/k
g）を経口投与した。Ｄ−ガラクトサミンは生理食塩水
で溶解希釈し、次いで10N−水酸化カリウム水溶液でpH
7.0に調整し、最終濃度を200mg/mlとした。
性ラットにＤ−ガラクトサミン400mg/kg皮下投与１時間
後に各試験化合物の0.5％メチルセルロース液（100mg/k
g）を経口投与した。Ｄ−ガラクトサミンは生理食塩水
で溶解希釈し、次いで10N−水酸化カリウム水溶液でpH
7.0に調整し、最終濃度を200mg/mlとした。
Ｄ−ガラクトサミン投与48時間後にラット尾部より採
血し、全血の血液凝固時間をヘパプラスチンテスト（HP
T）により測定すると共に、血漿中のGPT活性を酵素法に
より測定した。
血し、全血の血液凝固時間をヘパプラスチンテスト（HP
T）により測定すると共に、血漿中のGPT活性を酵素法に
より測定した。
各試験化合物のＤ−ガラクトサミンによる肝障害の抑
制率を表１に示した。
制率を表１に示した。
2.試験化合物及び結果 表１において抑制率の欄の＊印は50mg/kg経口投与の
場合の数値を示す。
場合の数値を示す。
実験例２ 四塩化炭素（CCl4）肝障害モデルに対する作用 1.実験方法 0.5％メチルセルロース溶液（100mg/kg）に懸濁した
試験化合物を、体重180g前後のフィシャー（Fischer）
系雄性ラットに経口投与し、１時間後に四塩化炭素0.5m
l/kgを腹腔内投与した。四塩化炭素はオリーブ油で希釈
し、最終濃度を0.25ml/mlとした。
試験化合物を、体重180g前後のフィシャー（Fischer）
系雄性ラットに経口投与し、１時間後に四塩化炭素0.5m
l/kgを腹腔内投与した。四塩化炭素はオリーブ油で希釈
し、最終濃度を0.25ml/mlとした。
四塩化炭素投与24時間後にラット尾部より採血し、血
漿中のGPT活性を酵素法により測定した。各試験化合物
の四塩化炭素による肝障害の抑制率を表２に示した。
漿中のGPT活性を酵素法により測定した。各試験化合物
の四塩化炭素による肝障害の抑制率を表２に示した。
実験例３ 毒性試験 体重30g前後の７週令ddY系雄性マウスを使用し、表１
に示した本発明化合物を４日間経口投与（投与量800mg/
kg）した場合、いずれの化合物も死亡例が見られなかっ
た。
に示した本発明化合物を４日間経口投与（投与量800mg/
kg）した場合、いずれの化合物も死亡例が見られなかっ
た。
実験例１、２から本発明化合物は、Ｄ−ガラクトサミ
ン及び四塩化炭素による肝障害を著しく抑制することが
明らかであり、肝疾患治療剤として有用である。
ン及び四塩化炭素による肝障害を著しく抑制することが
明らかであり、肝疾患治療剤として有用である。
従って本発明化合物は、ヒトを含む動物の種々の肝障
害の治療・予防薬として有用であり、具体的には、例え
ば慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、ウイルス性
肝炎、アルコール性肝炎、黄疸、更にはそれらの終末像
である肝硬変の治療或いは予防に使用することができ
る。
害の治療・予防薬として有用であり、具体的には、例え
ば慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、ウイルス性
肝炎、アルコール性肝炎、黄疸、更にはそれらの終末像
である肝硬変の治療或いは予防に使用することができ
る。
更に本発明化合物は実験例３で明らかな如く、毒性が
極めて低く、安全性が高い。従って、本発明化合物は疾
患の性質上、長期間の連続投与が余儀なくされる場合が
多いが、この意味でも本発明は価値が高い。
極めて低く、安全性が高い。従って、本発明化合物は疾
患の性質上、長期間の連続投与が余儀なくされる場合が
多いが、この意味でも本発明は価値が高い。
本発明化合物を肝疾患治療・予防剤として投与する場
合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など
として経口的に投与してもよいし、また噴霧剤坐剤、注
射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよ
い。投与量は症状の程度、年令、肝疾患の種類などによ
り著しく異なるが、通常成人１日当たり約0.1mg〜1000m
g、好ましくは2mg〜500mg、更に好ましくは５〜100mgを
１日１〜数回にわけて投与する。
合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など
として経口的に投与してもよいし、また噴霧剤坐剤、注
射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよ
い。投与量は症状の程度、年令、肝疾患の種類などによ
り著しく異なるが、通常成人１日当たり約0.1mg〜1000m
g、好ましくは2mg〜500mg、更に好ましくは５〜100mgを
１日１〜数回にわけて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造
する。
する。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差し支えない。
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調製
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限
定されることがないことは云うまでもない。
定されることがないことは云うまでもない。
実施例１（化合物１） ２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エタンチ
オール ５−（２−ブロモエチル）−1,3−ベンゾジオキソー
ル750gをエタノール１に溶解し、チオ尿素312gを加
え、沸騰水浴上で２時間加熱還流した。反応液を冷却
後、水酸化ナトリウム300gを水１に溶解した液を加
え、45分間沸騰水浴上で加熱還流した。冷却後、水３
を加え、酢酸エチル５で抽出し、これを希塩酸で洗浄
した。次いで洗液がほぼ中性となるまで水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、40℃で溶媒を留去し、帯黄色油
状物質約570gが得られた。これを約3kgのシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ベンゼン
＝2:1）を行い精製すると、標記化合物310gが無色油状
物として得られた。
オール ５−（２−ブロモエチル）−1,3−ベンゾジオキソー
ル750gをエタノール１に溶解し、チオ尿素312gを加
え、沸騰水浴上で２時間加熱還流した。反応液を冷却
後、水酸化ナトリウム300gを水１に溶解した液を加
え、45分間沸騰水浴上で加熱還流した。冷却後、水３
を加え、酢酸エチル５で抽出し、これを希塩酸で洗浄
した。次いで洗液がほぼ中性となるまで水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、40℃で溶媒を留去し、帯黄色油
状物質約570gが得られた。これを約3kgのシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ベンゼン
＝2:1）を行い精製すると、標記化合物310gが無色油状
物として得られた。
核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.36（m,1H）,2.6〜2.9（m,4H）,5.87（s,2H）,6.50〜
6.74（m,3H） 実施例２（化合物21） ２−アミノ−３−〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）エチル｝チオ〕プロピオン酸 ナトリウム
塩 Ｌ−システイン・HCl・H2O 406gを１とエタノール5
00mlに懸濁し、これに水酸化ナトリウム370gを水1.5
に溶解した液を加えた。これに５−エテニル−1,3−ベ
ンゾジオキソール527gを加え、更にエタノール500mlを
加え加熱還流下2.5時間反応させた。エタノールを減圧
留去し、濾過、瀘液を酢酸酸性とし、生じた無色結晶を
濾取し、３の水から再結し、無色針状晶の２−アミノ
−３−〔｛２−（1.3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）エチル｝チオ〕プロピオン酸250gを得た。
6.74（m,3H） 実施例２（化合物21） ２−アミノ−３−〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）エチル｝チオ〕プロピオン酸 ナトリウム
塩 Ｌ−システイン・HCl・H2O 406gを１とエタノール5
00mlに懸濁し、これに水酸化ナトリウム370gを水1.5
に溶解した液を加えた。これに５−エテニル−1,3−ベ
ンゾジオキソール527gを加え、更にエタノール500mlを
加え加熱還流下2.5時間反応させた。エタノールを減圧
留去し、濾過、瀘液を酢酸酸性とし、生じた無色結晶を
濾取し、３の水から再結し、無色針状晶の２−アミノ
−３−〔｛２−（1.3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）エチル｝チオ〕プロピオン酸250gを得た。
上記結晶を水酸化ナトリウム37gを水１に溶解した
液に加え溶解し、濾過後濾液を約半量に濃縮し、エタノ
ール1.5を加え、再結晶すると、標記化合物100gが無
色結晶として得られた。
液に加え溶解し、濾過後濾液を約半量に濃縮し、エタノ
ール1.5を加え、再結晶すると、標記化合物100gが無
色結晶として得られた。
融点:170〜172℃ 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,DMSO−d6）δ； 2.64〜2.74（m,5H）,2.91（dd,J＝12.8Hz,3.7Hz,1H）,
3.01（m,1H）,3.3（m,2H）,5.95（s,2H）,6.68（dd,J＝
8.1Hz,1.8Hz,1H）,6.79（d,J＝8.1Hz,1H）,6.83（d,J＝
1.8Hz,1H） 質量分析（FAB）m/z;314（M+＋Na）,292（M+＋１） 元素分析； 分子式:C12H14NO4SNaとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 49.48 4.84 4.81 実測値（％） 49.58 4.91 4.91 実施例３（化合物８） 〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル｝チオ〕酢酸 ナトリウム塩 ２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エタンチ
オール100gと、ブロム酢酸75.1gを１のエタノールに
溶解し、これに44gの水酸化ナトリウムを125mlの水に溶
解したものを加え、更にエタノール２を加えた後、加
熱還流下３時間反応させた。反応液は減圧下濃縮し、2.
5の水を加え、1N−水酸化ナトリウム液でアルカリ性
とした後、８（２×４）のクロロホルムで洗浄後、
35％塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、水洗４
回、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下溶媒を留去すると、
〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル｝チオ〕酢酸121gが帯黄色油状物として得られた。
3.01（m,1H）,3.3（m,2H）,5.95（s,2H）,6.68（dd,J＝
8.1Hz,1.8Hz,1H）,6.79（d,J＝8.1Hz,1H）,6.83（d,J＝
1.8Hz,1H） 質量分析（FAB）m/z;314（M+＋Na）,292（M+＋１） 元素分析； 分子式:C12H14NO4SNaとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 49.48 4.84 4.81 実測値（％） 49.58 4.91 4.91 実施例３（化合物８） 〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル｝チオ〕酢酸 ナトリウム塩 ２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エタンチ
オール100gと、ブロム酢酸75.1gを１のエタノールに
溶解し、これに44gの水酸化ナトリウムを125mlの水に溶
解したものを加え、更にエタノール２を加えた後、加
熱還流下３時間反応させた。反応液は減圧下濃縮し、2.
5の水を加え、1N−水酸化ナトリウム液でアルカリ性
とした後、８（２×４）のクロロホルムで洗浄後、
35％塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、水洗４
回、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下溶媒を留去すると、
〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル｝チオ〕酢酸121gが帯黄色油状物として得られた。
核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.80（s,4H）,3.20（s,2H）,5.85（s,2H）,6.44〜6.74
（m,3H）,10.24（bs,1H） 質量分析（EI）m/z;240（M+）,135（Base） 水酸化ナトリウム20.27gを200mlの水に溶解し、上記
油状物質に加え、溶解し、希エタノールより再結晶する
と、標記化合物102.5gが無色結晶として得られた。
（m,3H）,10.24（bs,1H） 質量分析（EI）m/z;240（M+）,135（Base） 水酸化ナトリウム20.27gを200mlの水に溶解し、上記
油状物質に加え、溶解し、希エタノールより再結晶する
と、標記化合物102.5gが無色結晶として得られた。
融点;224〜226℃ 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,DMSO−d6）δ； 2.69（m,4H）,2.95（s,2H）,5.95（s,2H）,6.66（dd,J
＝7.7Hz,1.5Hz,1H）,6.79（d,J＝7.7Hz,1H）,6.81（d,J
＝1.5Hz,1H） 質量分析（FAB）m/z;285（M+＋Na）,263（M+＋１） 元素分析； 分子式:C11H11O4SNaとして Ｃ Ｈ 理論値（％） 50.38 4.23 実測値（％） 50.27 4.31 実施例４（化合物17） ３−〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
エチル｝チル〕プロピオン酸アミド ２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エタン
チオール5gと、アクリルアミド4gとをエタノール100ml
に溶解し、加熱還流下20時間反応させた。反応液を氷冷
し、エタノール100mlを加え、析出した結晶を濾取する
と、標記化合物4.2gが無色針状晶として得られた。
＝7.7Hz,1.5Hz,1H）,6.79（d,J＝7.7Hz,1H）,6.81（d,J
＝1.5Hz,1H） 質量分析（FAB）m/z;285（M+＋Na）,263（M+＋１） 元素分析； 分子式:C11H11O4SNaとして Ｃ Ｈ 理論値（％） 50.38 4.23 実測値（％） 50.27 4.31 実施例４（化合物17） ３−〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
エチル｝チル〕プロピオン酸アミド ２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エタン
チオール5gと、アクリルアミド4gとをエタノール100ml
に溶解し、加熱還流下20時間反応させた。反応液を氷冷
し、エタノール100mlを加え、析出した結晶を濾取する
と、標記化合物4.2gが無色針状晶として得られた。
融点;103〜104℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.50（m,2H）,2.89（s,4H）,2.73〜2.93（m,2H）,5.6
（br,s,2H）,5.91（s,2H）,6.68（m,3H） 質量分析（EI）m/z;253（M+）,149,136（Base） 実施例５（化合物25） 〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル｝チオ〕酢酸エチル ５−エテニル−1,3−ベンゾジオキソール6gにチオグ
リコール酸エチル3.24gを加え、室温で14時間撹拌し
た。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝40:1）にて精製すると、標記化合
物5gが無色油状物として得られた。
（br,s,2H）,5.91（s,2H）,6.68（m,3H） 質量分析（EI）m/z;253（M+）,149,136（Base） 実施例５（化合物25） 〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）エチ
ル｝チオ〕酢酸エチル ５−エテニル−1,3−ベンゾジオキソール6gにチオグ
リコール酸エチル3.24gを加え、室温で14時間撹拌し
た。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝40:1）にて精製すると、標記化合
物5gが無色油状物として得られた。
核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.27（t,J＝7Hz,3H）,2.80（s,4H）,3.18（s,2H）,4.15
（q,J＝7Hz,2H）,5.86（s,2H）,6.62（m,3H） 質量分析（EI）m/z;268（M+）,149（Base） 実施例６（化合物26） ５−〔２−（メチルスルフィニル）エチル〕−1,3−ベ
ンゾジオキソール ５−｛２−（メチルチオ）エチル｝−1,3−ベンゾジ
オキソール3gを100mlのクロロホルムに溶解し、ドライ
アイス−アルコールで冷却下撹拌しながら等モルのｍ−
クロロ過安息香酸を加え、１時間反応させた後、300ml
のクロロホルムと300mlの水を加え、水層がアルカリ性
となるまで炭酸ナトリウムを加え、分液し、クロロホル
ム層を２回水洗後、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20:1）にて
精製すると、標記化合物1.6gが無色油状物として得られ
た。
（q,J＝7Hz,2H）,5.86（s,2H）,6.62（m,3H） 質量分析（EI）m/z;268（M+）,149（Base） 実施例６（化合物26） ５−〔２−（メチルスルフィニル）エチル〕−1,3−ベ
ンゾジオキソール ５−｛２−（メチルチオ）エチル｝−1,3−ベンゾジ
オキソール3gを100mlのクロロホルムに溶解し、ドライ
アイス−アルコールで冷却下撹拌しながら等モルのｍ−
クロロ過安息香酸を加え、１時間反応させた後、300ml
のクロロホルムと300mlの水を加え、水層がアルカリ性
となるまで炭酸ナトリウムを加え、分液し、クロロホル
ム層を２回水洗後、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20:1）にて
精製すると、標記化合物1.6gが無色油状物として得られ
た。
核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.55（s,3H）,2.74〜3.12（m,4H）,5.87（s,2H）,6.64
（m,3H） 質量分析（EI）m/z;212（M+）,196,148（Base） 実施例７（化合物28） ５−｛２−（メチルスルホニル）エチル｝−1,3−ベン
ゾジオキソール ５−｛２−（メチルチオ）エチル｝−1,3−ベンゾジオ
キソール3.5gを100mlのクロロホルムに溶解し、氷水冷
却下8.8gのｍ−クロロ過安息香酸を加え、２時間反応さ
せた後、300mlのクロロホルムと300mlの水を加え、水層
がアルカリ性となるまで炭酸ナトリウムを加え分液し、
クロロホルム層を２回水洗後、硫酸ナトリウム乾燥し、
減圧下溶媒を留去し酢酸エチル−イソプロピルエーテル
より再結晶すると、標記化合物3gが無色針状晶として得
られた。
（m,3H） 質量分析（EI）m/z;212（M+）,196,148（Base） 実施例７（化合物28） ５−｛２−（メチルスルホニル）エチル｝−1,3−ベン
ゾジオキソール ５−｛２−（メチルチオ）エチル｝−1,3−ベンゾジオ
キソール3.5gを100mlのクロロホルムに溶解し、氷水冷
却下8.8gのｍ−クロロ過安息香酸を加え、２時間反応さ
せた後、300mlのクロロホルムと300mlの水を加え、水層
がアルカリ性となるまで炭酸ナトリウムを加え分液し、
クロロホルム層を２回水洗後、硫酸ナトリウム乾燥し、
減圧下溶媒を留去し酢酸エチル−イソプロピルエーテル
より再結晶すると、標記化合物3gが無色針状晶として得
られた。
核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.80（s,3H）,2.93〜3.36（m,4H）,5.88（s,2H）,6.65
（m,3H） 質量分析（EI）m/z;228（M+）,148（Base） 実施例８（化合物22） ニコチン酸〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−
イル）エチル｝チオ〕エチル 実施例２に準じて合成した〔｛２−（1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）エチル｝チオ〕エタノール4gを
20mlのピリジンに溶解し、ベンゼン50mlを加え、撹拌し
ながら4.7gのニコチン酸塩化物塩酸塩4.7gを加え、沸騰
水浴上で２時間加熱後、氷水中に反応液を注ぎ、水100m
lと炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性とした
後、酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を４回水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
3:1）にて精製すると、標記化合物2gが無色油状物とし
て得られた。
（m,3H） 質量分析（EI）m/z;228（M+）,148（Base） 実施例８（化合物22） ニコチン酸〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−
イル）エチル｝チオ〕エチル 実施例２に準じて合成した〔｛２−（1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）エチル｝チオ〕エタノール4gを
20mlのピリジンに溶解し、ベンゼン50mlを加え、撹拌し
ながら4.7gのニコチン酸塩化物塩酸塩4.7gを加え、沸騰
水浴上で２時間加熱後、氷水中に反応液を注ぎ、水100m
lと炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性とした
後、酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を４回水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
3:1）にて精製すると、標記化合物2gが無色油状物とし
て得られた。
核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.80（s,4H）,2.85（t,J＝7Hz,2H）,4.44（t,J＝7Hz,2
H）,5.86（s,2H）,6.61（m,3H）,7.31（m,1H）,8.20
（m,1H）,8.69（m,1H）,9.13（m,1H） 質量分析（EI）m/z;331（M+,Base）,148 実施例９（化合物23） Ｎ−〔２−｛（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
エチル｝チオ〕−１−オキソエチル〕アミノ酢酸 実施例２で合成した〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）エチル｝チオ〕酢酸5.3gをベンゼン20
mlに溶解し、塩化チオニル6.43mlを加え、加熱還流下２
時間反応させた。反応液を減圧下溶媒を留去した。1.6g
の水酸化ナトリウムを10mlの水に溶解した液に3gのグリ
シンを加え、氷水冷却下、撹拌しながら上記反応物を加
え、約10℃で15分間撹拌後、室温で２時間反応させた。
水を加え、濃塩酸で酸性とし、生じた沈澱を濾取し、水
洗後希エタノールより再結を繰り返すと、標記化合物3g
が無色針状晶として得られた。
H）,5.86（s,2H）,6.61（m,3H）,7.31（m,1H）,8.20
（m,1H）,8.69（m,1H）,9.13（m,1H） 質量分析（EI）m/z;331（M+,Base）,148 実施例９（化合物23） Ｎ−〔２−｛（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
エチル｝チオ〕−１−オキソエチル〕アミノ酢酸 実施例２で合成した〔｛２−（1,3−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）エチル｝チオ〕酢酸5.3gをベンゼン20
mlに溶解し、塩化チオニル6.43mlを加え、加熱還流下２
時間反応させた。反応液を減圧下溶媒を留去した。1.6g
の水酸化ナトリウムを10mlの水に溶解した液に3gのグリ
シンを加え、氷水冷却下、撹拌しながら上記反応物を加
え、約10℃で15分間撹拌後、室温で２時間反応させた。
水を加え、濃塩酸で酸性とし、生じた沈澱を濾取し、水
洗後希エタノールより再結を繰り返すと、標記化合物3g
が無色針状晶として得られた。
融点;121.5〜122.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3−CD3OD）δ； 2.84（s,4H）,3.26（s,2H）,3.99（s,2H）,5.92（s,2
H）,6.71（m,3H）,7.54（s,1H） 質量分析（EI）m/z;297（M+）,149（Base）,148 以下の実施例10〜27は、下記の一般式（Ｉ′）におい
て、Ｒが以下に記載した基である場合の化合物をそれぞ
れ示す。
H）,6.71（m,3H）,7.54（s,1H） 質量分析（EI）m/z;297（M+）,149（Base）,148 以下の実施例10〜27は、下記の一般式（Ｉ′）におい
て、Ｒが以下に記載した基である場合の化合物をそれぞ
れ示す。
尚、製造方法の欄はＡが実施例２と同様の方法、Ｂが
実施例３と同様の方法、Ｃが実施例４と同様の方法、Ｄ
が実施例５と同様の方法、Ｅが実施例９と同様の方法で
製造したことを示す。
実施例３と同様の方法、Ｃが実施例４と同様の方法、Ｄ
が実施例５と同様の方法、Ｅが実施例９と同様の方法で
製造したことを示す。
実施例10（化合物２） Ｒ＝−CH2CH2CH3（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 0.98（t,J＝7Hz,3H）,1.4〜1.8（m,2H）,2.51（t,J＝7H
z,2H）,2.75（s,4H）,5.91（s,2H）,6.7（m,3H） 質量分析（EI）m/z;224（M+）,148,135,77（Base） 実施例11（化合物３） Ｒ＝−CH2CH2OH（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.72（t,J＝6Hz,2H）,2.78（s,4H）,3.72（q,J＝6Hz,2
H）,5.92（s,2H）,6.6〜6.8（m,3H） 質量分析（FD）m/z;226（M+） 元素分析； 分子式:C11H14O3Sとして Ｃ Ｈ Ｓ 理論値（％） 58.39 6.24 14.17 実測値（％） 58.61 6.22 13.83 実施例12（化合物４） Ｒ＝−（CH2）3OH（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.59（m,1H）,1.85（m,2H）,2.66（t,J＝7Hz,2H）,2.78
（s,4H）,3.76（m,2H）,5.93（s,3H）,6.70（m,3H） 質量分析（EI）m/z;240（M+）,148（Base）,135 実施例13（化合物５） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.02（t,J＝6Hz,1H）,2.6〜2.9（m,3H）,2.80（s,4H）,
3.4〜3.9（m,3H）,5.94（s,2H）,6.70（m,3H） 質量分析（EI）m/z; 256（M+）,149,135,91,77,65（Base） 実施例14（化合物６） Ｒ＝−CH2CH2OCH3（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.68（t,J＝7Hz,2H）,2.76（s,4H）,3.33（s,3H）,3.52
（t,J＝7Hz,2H）,5.87（s,2H）,6.62（m,3H） 質量分析（EI）m/z; 240（M+）,148,135,77（Base） 実施例15（化合物７） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.5〜2.2（m,4H）,2.46（m,2H）,2.79（s,4H）,2.6〜3.
1（m,3H）,5.91（s,2H）,6.68（m,3H） 質量分析（EI）m/z;266（M+）,149（Base） 実施例16（化合物９） Ｒ＝−CH2CH2COOH（フリー体）（製造方法A,B,D） 融点;63.0〜64.0℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.77（m,4H）,2.50〜2.90（m,4H）,5.91（s,2H）,6.67
（m,3H）,8.0（br,s1H） 質量分析（EI）m/z;254（M+,Base）,148,135 Ｒ＝−CH2CH2COONa（製造方法A,B,D） 融点;187〜189℃ 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,d6−DMSO）δ； 2.11（m,2H）,2.62〜2.74（m,6H）,5.95（s,2H）,6.68
（dd,J＝7.7Hz,1.5Hz,1H）,6.79（d,J＝7.7Hz,1H）,6.8
2（d,J＝1.5Hz,1H） 質量分析（FAB）m/z;299（M+＋Na）,277（M+＋１） 元素分析； 分子式:C12H13O4SNaとして Ｃ Ｈ 理論値（％） 52.17 4.74 実測値（％） 52.15 4.80 実施例17（化合物10） Ｒ＝−（CH2）3COONa（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,D2O）δ； 1.90（m,2H）,2.30（t,J＝7Hz,2H）,2.59（t,J＝7Hz,2
H）,2.85（s,4H）,5.94（s,2H）,6.80（m,3H） 質量分析（FAB）m/z;313（M+＋Na）,291（M+＋１） 実施例18（化合物11） Ｒ＝−（CH2）4COONa（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.69（m,4H）,2.46（m,4H）,2.74（s,4H）,5.87（s,3
H）,6.61（m,3H）,7.20（br.1H） 質量分析（Na塩）（FAB）m/z; 327（M+＋Na）,305（M+＋１） 実施例19（化合物12） Ｒ＝−（CH2）5COONa（製造方法Ｂ） 融点;248〜251℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,D2O）δ； 1.16〜1.70（m,6H）,2.17（m,2H）,2.45（m,2H）,2.66
（s,4H）,5.82（s,2H）,6.66（m,3H） 質量分析（FAB）m/z;341（M+＋Na）,319（M+＋１） 実施例20（化合物13） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.35（d,J＝7Hz,3H）,2.57（m,2H）,2.76（s,4H）,3.18
（m,1H）,5.86（s,2H）,6.62（m,3H）,7.2（br,1H） 融点;126〜128.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,DMSO−d6）δ； 1.18（d,J＝6.6Hz,3H）,1.88（dd,J＝14.7Hz,9.9Hz,1
H）,2.20（dd,J＝14.7Hz,4.4Hz,1H）,2.69（m,4H）,3.1
4（m,1H）,5.95（s,2H）,6.68（dd,J＝8.0Hz,1.8Hz,1
H）,6.79（d,J＝8.0Hz,1H）,6.82（d,J＝1.8Hz,1H） 質量分析（FAB）m/z;313（M+＋Na）,291（M+＋１） 元素分析； 分子式:C13H15O4SNa・3/4H2Oとすると Ｃ Ｈ 理論値（％） 51.39 5.47 実測値（％） 51.22 5.52 実施例21（化合物14） 融点;139〜140℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,DMSO−d6）δ； 2.77（br,s,4H）,3.28（br,s,2H）,3.50（m,1H）,5.88
（s,2H）,6.69（m,3H） 質量分析（EI）m/z;298（M+）,280,148（Base） 実施例22（化合物15） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,D2O）δ； 1.40（d,J＝7Hz,3H）,2.86（s,4H）,3.43（q,J＝7Hz,1
H）,5.93（s,2H）,6.80（m,3H） 質量分析（FAB）m/z;299（M+＋Na）,277（M+＋１） 実施例23（化合物16） Ｒ＝−CH2CONH2（製造方法Ｂ） 融点;93.5〜94.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.78（s,4H）,3.18（s,2H）,5.6〜6.9（br,s,2H）,5.86
（s,2H）,6.61（m,3H） 質量分析（EI）m/z;229（M+）,148（Base） 元素分析； 分子式:C11H13O3NSとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％） 55.21 5.48 5.85 13.40 実測値（％） 55.38 5.42 5.82 13.34 実施例24（化合物18） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.17（q,J＝7Hz,6H）,2.86（s,2H）,3.28（s,2H）,3.37
（q,J＝7Hz,2H）,3.39（q,J＝7Hz,2H）,5.92（s,2H）,
6.72（m,3H） 質量分析（EI）m/z;295（M+）,148（Base） 実施例25（化合物19） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.44〜2.85（m,4H）,2.75（s,4H）,2.92（s,3H）,2.96
（s,3H）,5.84（s,2H）,6.61（m,3H） 質量分析（EI）m/z;281（M+）,149（Base） 実施例26（化合物20） 融点;146〜148℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.79（s,6H）,2.84（s,4H）,3.06（m,4H）,5.94（s,2
H）,6.72（m,3H） 質量分析（EI）m/z; 253（M+）,149,135,105,91（Base） 実施例27（化合物24） 融点;152〜153℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3−CD3OD）δ； 2.53（m,2H）,2.73〜2.92（m,6H）,3.94（s,2H）,5.90
（s,2H）,6.69（m,3H）,7.58（s,1H） 質量分析（EI）m/z;311（M+）,149（Base）,148 以下の実施例28は、下記の一般式（Ｉ″）において、
Ｒが以下に記載した基である場合の化合物をそれぞれ示
す。
z,2H）,2.75（s,4H）,5.91（s,2H）,6.7（m,3H） 質量分析（EI）m/z;224（M+）,148,135,77（Base） 実施例11（化合物３） Ｒ＝−CH2CH2OH（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.72（t,J＝6Hz,2H）,2.78（s,4H）,3.72（q,J＝6Hz,2
H）,5.92（s,2H）,6.6〜6.8（m,3H） 質量分析（FD）m/z;226（M+） 元素分析； 分子式:C11H14O3Sとして Ｃ Ｈ Ｓ 理論値（％） 58.39 6.24 14.17 実測値（％） 58.61 6.22 13.83 実施例12（化合物４） Ｒ＝−（CH2）3OH（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.59（m,1H）,1.85（m,2H）,2.66（t,J＝7Hz,2H）,2.78
（s,4H）,3.76（m,2H）,5.93（s,3H）,6.70（m,3H） 質量分析（EI）m/z;240（M+）,148（Base）,135 実施例13（化合物５） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.02（t,J＝6Hz,1H）,2.6〜2.9（m,3H）,2.80（s,4H）,
3.4〜3.9（m,3H）,5.94（s,2H）,6.70（m,3H） 質量分析（EI）m/z; 256（M+）,149,135,91,77,65（Base） 実施例14（化合物６） Ｒ＝−CH2CH2OCH3（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.68（t,J＝7Hz,2H）,2.76（s,4H）,3.33（s,3H）,3.52
（t,J＝7Hz,2H）,5.87（s,2H）,6.62（m,3H） 質量分析（EI）m/z; 240（M+）,148,135,77（Base） 実施例15（化合物７） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.5〜2.2（m,4H）,2.46（m,2H）,2.79（s,4H）,2.6〜3.
1（m,3H）,5.91（s,2H）,6.68（m,3H） 質量分析（EI）m/z;266（M+）,149（Base） 実施例16（化合物９） Ｒ＝−CH2CH2COOH（フリー体）（製造方法A,B,D） 融点;63.0〜64.0℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.77（m,4H）,2.50〜2.90（m,4H）,5.91（s,2H）,6.67
（m,3H）,8.0（br,s1H） 質量分析（EI）m/z;254（M+,Base）,148,135 Ｒ＝−CH2CH2COONa（製造方法A,B,D） 融点;187〜189℃ 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,d6−DMSO）δ； 2.11（m,2H）,2.62〜2.74（m,6H）,5.95（s,2H）,6.68
（dd,J＝7.7Hz,1.5Hz,1H）,6.79（d,J＝7.7Hz,1H）,6.8
2（d,J＝1.5Hz,1H） 質量分析（FAB）m/z;299（M+＋Na）,277（M+＋１） 元素分析； 分子式:C12H13O4SNaとして Ｃ Ｈ 理論値（％） 52.17 4.74 実測値（％） 52.15 4.80 実施例17（化合物10） Ｒ＝−（CH2）3COONa（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,D2O）δ； 1.90（m,2H）,2.30（t,J＝7Hz,2H）,2.59（t,J＝7Hz,2
H）,2.85（s,4H）,5.94（s,2H）,6.80（m,3H） 質量分析（FAB）m/z;313（M+＋Na）,291（M+＋１） 実施例18（化合物11） Ｒ＝−（CH2）4COONa（製造方法Ｂ） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.69（m,4H）,2.46（m,4H）,2.74（s,4H）,5.87（s,3
H）,6.61（m,3H）,7.20（br.1H） 質量分析（Na塩）（FAB）m/z; 327（M+＋Na）,305（M+＋１） 実施例19（化合物12） Ｒ＝−（CH2）5COONa（製造方法Ｂ） 融点;248〜251℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,D2O）δ； 1.16〜1.70（m,6H）,2.17（m,2H）,2.45（m,2H）,2.66
（s,4H）,5.82（s,2H）,6.66（m,3H） 質量分析（FAB）m/z;341（M+＋Na）,319（M+＋１） 実施例20（化合物13） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.35（d,J＝7Hz,3H）,2.57（m,2H）,2.76（s,4H）,3.18
（m,1H）,5.86（s,2H）,6.62（m,3H）,7.2（br,1H） 融点;126〜128.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,DMSO−d6）δ； 1.18（d,J＝6.6Hz,3H）,1.88（dd,J＝14.7Hz,9.9Hz,1
H）,2.20（dd,J＝14.7Hz,4.4Hz,1H）,2.69（m,4H）,3.1
4（m,1H）,5.95（s,2H）,6.68（dd,J＝8.0Hz,1.8Hz,1
H）,6.79（d,J＝8.0Hz,1H）,6.82（d,J＝1.8Hz,1H） 質量分析（FAB）m/z;313（M+＋Na）,291（M+＋１） 元素分析； 分子式:C13H15O4SNa・3/4H2Oとすると Ｃ Ｈ 理論値（％） 51.39 5.47 実測値（％） 51.22 5.52 実施例21（化合物14） 融点;139〜140℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,DMSO−d6）δ； 2.77（br,s,4H）,3.28（br,s,2H）,3.50（m,1H）,5.88
（s,2H）,6.69（m,3H） 質量分析（EI）m/z;298（M+）,280,148（Base） 実施例22（化合物15） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,D2O）δ； 1.40（d,J＝7Hz,3H）,2.86（s,4H）,3.43（q,J＝7Hz,1
H）,5.93（s,2H）,6.80（m,3H） 質量分析（FAB）m/z;299（M+＋Na）,277（M+＋１） 実施例23（化合物16） Ｒ＝−CH2CONH2（製造方法Ｂ） 融点;93.5〜94.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.78（s,4H）,3.18（s,2H）,5.6〜6.9（br,s,2H）,5.86
（s,2H）,6.61（m,3H） 質量分析（EI）m/z;229（M+）,148（Base） 元素分析； 分子式:C11H13O3NSとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％） 55.21 5.48 5.85 13.40 実測値（％） 55.38 5.42 5.82 13.34 実施例24（化合物18） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 1.17（q,J＝7Hz,6H）,2.86（s,2H）,3.28（s,2H）,3.37
（q,J＝7Hz,2H）,3.39（q,J＝7Hz,2H）,5.92（s,2H）,
6.72（m,3H） 質量分析（EI）m/z;295（M+）,148（Base） 実施例25（化合物19） 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.44〜2.85（m,4H）,2.75（s,4H）,2.92（s,3H）,2.96
（s,3H）,5.84（s,2H）,6.61（m,3H） 質量分析（EI）m/z;281（M+）,149（Base） 実施例26（化合物20） 融点;146〜148℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.79（s,6H）,2.84（s,4H）,3.06（m,4H）,5.94（s,2
H）,6.72（m,3H） 質量分析（EI）m/z; 253（M+）,149,135,105,91（Base） 実施例27（化合物24） 融点;152〜153℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3−CD3OD）δ； 2.53（m,2H）,2.73〜2.92（m,6H）,3.94（s,2H）,5.90
（s,2H）,6.69（m,3H）,7.58（s,1H） 質量分析（EI）m/z;311（M+）,149（Base）,148 以下の実施例28は、下記の一般式（Ｉ″）において、
Ｒが以下に記載した基である場合の化合物をそれぞれ示
す。
尚、本化合物は実施例６と同様の方法で製造した。
実施例28（化合物27） Ｒ＝−CH2CH2OH 融点;107〜108℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.8〜3.3（m,7H）,4.18（m,2H）,5.94（s,2H）,6.72
（m,3H） 質量分析（FAB）m/z;243（M+＋１） 以下の実施例29〜32は下記の一般式（Ｉ）におい
て、Ｒが以下に記載した基である場合の化合物をそれぞ
れ示す。
（m,3H） 質量分析（FAB）m/z;243（M+＋１） 以下の実施例29〜32は下記の一般式（Ｉ）におい
て、Ｒが以下に記載した基である場合の化合物をそれぞ
れ示す。
尚、これらの化合物は実施例７と同様の方法で製造し
た。
た。
実施例29（化合物29） Ｒ＝CH2CH2OH 融点;78〜80℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl3）δ； 2.37（t,J＝6Hz,1H）,2.9〜3.5（m,6H）,4.12（m,2H）,
5.95（s,2H）,6.72（m,3H） 質量分析（EI）m/z;258（M+）,149,119（Base） 実施例30（化合物30） Ｒ＝−CH2COOH 融点;144.5〜145℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,DMSO−d6−CDCl3）
δ； 3.04（m,2H）,3.52（m,2H）,4.07（s,2H）,5.3（br,1
H）,5.95（s,2H）,6.86（m,3H） 質量分析（EI）m/z;272（M+）,148（Base） 実施例31（化合物31） Ｒ＝−CH2CH2COOH 融点;176.5〜177.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,DMSO−d6）δ； 2.60〜3.10（m,4H）,3.24〜3.50（m,4H）,5.98（s,2
H）,6.81（m,2H）,6.92（m,1H）,12.3（br,1H） 質量分析（EI）m/z;286（M+,Base） 実施例32（化合物32） Ｒ＝−（CH2）3COOH 融点;153.5〜155.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,DMSO−d6）δ； 1.95（m,2H）,2.40（t,J＝7Hz,2H）,2.80〜3.46（m,6
H）,5.96（s,2H）,6.80（m,1H）,6.91（m,1H）,12.5（b
r,1H） 質量分析（EI）m/z;300（M+）,149（Base）,148
5.95（s,2H）,6.72（m,3H） 質量分析（EI）m/z;258（M+）,149,119（Base） 実施例30（化合物30） Ｒ＝−CH2COOH 融点;144.5〜145℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,DMSO−d6−CDCl3）
δ； 3.04（m,2H）,3.52（m,2H）,4.07（s,2H）,5.3（br,1
H）,5.95（s,2H）,6.86（m,3H） 質量分析（EI）m/z;272（M+）,148（Base） 実施例31（化合物31） Ｒ＝−CH2CH2COOH 融点;176.5〜177.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,DMSO−d6）δ； 2.60〜3.10（m,4H）,3.24〜3.50（m,4H）,5.98（s,2
H）,6.81（m,2H）,6.92（m,1H）,12.3（br,1H） 質量分析（EI）m/z;286（M+,Base） 実施例32（化合物32） Ｒ＝−（CH2）3COOH 融点;153.5〜155.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（90MHz,DMSO−d6）δ； 1.95（m,2H）,2.40（t,J＝7Hz,2H）,2.80〜3.46（m,6
H）,5.96（s,2H）,6.80（m,1H）,6.91（m,1H）,12.5（b
r,1H） 質量分析（EI）m/z;300（M+）,149（Base）,148
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 下村 直之 茨城県新治郡桜村天久保２−23−５ メ ゾン学園207号 (72)発明者 金子 敏彦 茨城県筑波郡谷田部町春日４−18−４ 相場マンション203号 (72)発明者 山中 鼎司 茨城県新治郡桜村大字下広岡725 (72)発明者 菱沼 宇春 茨城県北相馬郡守谷町久保ヶ丘３−４− ８ (72)発明者 永川 純一 茨城県新治郡桜村梅園２−15−３ (72)発明者 広田 和雄 茨城県筑波郡谷田部町春日４−19−13 エーザイ紫山寮 (72)発明者 宮本 要 茨城県新治郡桜村千現２−８−９ 大好 アパート３号 (72)発明者 堀江 透 茨城県筑波郡谷田部町西郷25−４ (72)発明者 若林 庸夫 水戸市元吉田町368
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中Ｘは式−Ｓ−で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。 Ｒは 水素原子、又は低級アルキル基、 式−（CH2）ｎ−COOR1（式中ｎは１〜５の整数を意
味し、R1は水素原子又は低級アルキル基を意味する）で
示される基、 式−（CH2）ｎ−OR2（式中ｎは１〜５の整数を意味
し、R2は水素原子、低級アルキル基、又はアシル基を意
味する）で示される基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R3,R4は同一又は相
異なる水素原子、低級アルキル基又はカルボキシメチル
基を意味する）で示される基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R5,R6は同一又は相
異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する）で示さ
れる基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R7水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、 上記において、炭素数ｎ個からなるアルキレン鎖
において、１つ又はそれ以上の炭素原子に、水素原子の
代わりに低級アルキル基又は式−COOR8（式中R8は水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で示される基が結
合している基、 上記において、炭素数ｎ個からなるアルキレン鎖
において、１つ又はそれ以上の炭素原子に、水素原子の
代わりに水酸基が結合している基、 又は （式中ｎは１〜５の整数を意味し、ｍは３〜４の整数を
意味する）で示される基を意味する。 但し、上記の定義において、Ｘが式−Ｓ−で示される基
であり、かつＲが低級アルキル基である場合は、その低
級アルキル基はメチル基である場合は除くものとす
る。〕で表される〔２−（1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）エチル〕チオ誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）において、Ｒが式−（CH2）
ｎ−COOR1（式中ｎは１〜５の整数を意味し、R1は水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で示される基であ
る特許請求の範囲第１項記載の〔２−（1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）エチル〕チオ誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）において、Ｒが式−（CH2）
ｎ−OR2（式中ｎは１〜５の整数を意味し、R2は水素原
子、低級アルキル基又はアシル基を意味する）で示され
る基である特許請求の範囲第１項記載の〔２−（1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）エチル〕チオ誘導体又
はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）において、Ｒが （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R3,R4は同一又は相
異なる水素原子、低級アルキル基又はカルボキシメチル
基を意味する）で示される基である特許請求の範囲第１
項記載の〔２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）エチル〕チオ誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩。 - 【請求項５】一般式（Ｉ）において、Ｒが （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R7は水素原子又は低
級アルキル基を意味する）で示される基である特許請求
の範囲第１項記載の〔２−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）エチル〕チオ誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩。 - 【請求項６】一般式（Ｉ）において、Ｒは式−（CH2）
ｎ−COOR1（式中ｎは１〜５の整数を意味し、R1は水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で示される基の炭
素数ｎ個からなるアルキレン鎖の１つ又はそれ以上の炭
素原子に、水素原子の代わりに低級アルキル基又は式−
COOR8（式中R8は水素原子又は低級アルキル基を意味す
る）で示される基が結合している基である特許請求の範
囲第１項記載の〔２−（1,3−ベンゾジオキソール−５
−イル）エチル〕チオ誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項７】一般式（Ｉ） 〔式中Ｘは式−Ｓ−で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。 Ｒは 水素原子、又は低級アルキル基、 式−（CH2）ｎ−COOR1（式中ｎは１〜５の整数を意
味し、R1は水素原子又は低級アルキル基を意味する）で
示される基、 式−（CH2）ｎ−OR2（式中ｎは１〜５の整数を意味
し、R2は水素原子、低級アルキル基、又はアシル基を意
味する）で示される基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R3,R4は同一又は相
異なる水素原子、低級アルキル基又はカルボキシメチル
基を意味する）で示される基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R5,R6は同一又は相
異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する）で示さ
れる基、 （式中ｎは１〜５の整数を意味し、R7は水素原子又は低
級アルキル基を意味する）で示される基、 上記において、炭素数ｎ個からなるアルキレン鎖
において、１つ又はそれ以上の炭素原子に、水素原子の
代わりに低級アルキル基又は式−COOR8（式中R8は水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で示される基が結
合している基、 上記において、炭素数ｎ個からなるアルキレン鎖
において、１つ又はそれ以上の炭素原子に、水素原子の
代わりに水酸基が結合している基、 又は （式中ｎは１〜５の整数を意味し、ｍは３〜４の整数を
意味する）で示される基を意味する。 但し、上記の定義において、Ｘが式−Ｓ−で示される基
であり、かつＲが低級アルキル基である場合は、その低
級アルキル基はメチル基である場合は除くものとす
る。〕で表される〔２−（1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）エチル〕チオ誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩を有効成分とする肝疾患治療・予防剤。
Priority Applications (19)
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|---|---|---|---|
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| EP88103164A EP0281098B1 (en) | 1987-03-04 | 1988-03-02 | Benzodioxole derivatives, compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments |
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| NO880922A NO880922L (no) | 1987-03-04 | 1988-03-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzodioksolderivater. |
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| ES88103164T ES2052622T3 (es) | 1987-03-04 | 1988-03-02 | Derivados de benzodioxol, compuestos que los comprenden y utilizacion de los mismos para la fabricacion de medicamentos. |
| DE8888103164T DE3876114T2 (de) | 1987-03-04 | 1988-03-02 | Benzodioxol-derivate, diese enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung zur herstellung von medikamenten. |
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| CN198888101155A CN88101155A (zh) | 1987-03-04 | 1988-03-04 | 苯并间二氧杂环戊烯衍生物的制备及其应用 |
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| US07/832,220 US5292901A (en) | 1987-03-04 | 1992-02-06 | Benzodioxole derivatives |
| GR920402452T GR3006337T3 (ja) | 1987-03-04 | 1992-11-26 | |
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|---|---|
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Country Status (1)
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|---|---|
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1987
- 1987-04-03 JP JP62082258A patent/JP2535528B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| JPS63250374A (ja) | 1988-10-18 |
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