KR910005428B1 - 벤조디옥솔 유도체 - Google Patents

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마꼬도 이께다
세이이찌로오 노모또
마꼬도 오기따
나오유끼 시모무라
도시히꼬 가네꼬
다까시 야마나까
이에하루 히시누마
준이찌 나가가와
가즈오 히로따
가나메 미야모또
도루 호리에
쯔네오 와까바야시
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에자이 가부시끼가이샤
나이또오 유우지
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
벤조디옥솔 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 의약으로서 우수한 활성을 보이는 벤조디옥솔(benzodioxol) 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
간 질환 치료제의 개발은 간 질한의 원인, 양태 및 병리생리가 다양하고 대부분 모호하기 때문에 대단히 어렵다.
간 질환이 치료 및 예방에 널리 사용되고 임상학적으로 효과적인 것으로 평가되는 대표적인 의약에는 글리시리진(glycyrrhizin)제제가 있다. 글리시리진제제가 간 이환(affection), 간 경변 및 간염의 치료에, 그리고 외과수술후의 간의 보호에 효과적인 것으로 일반적으로 알려져 있지만 어떠한 제제도 만족할만한 효과를 나타내지 못하며 또한 스테로이드성 부작용을 유발한다는 문제점을 가지고 있다. 더욱이 글리시리진 제제는 경구투여로는 비효과적이라는 단점을 가지고 있고 정맥내 주사 투여에 의해 효과를 나타낸다.
이러한 상황하에서, 안전성이 탁월하고 경구투여로 뛰어난 효과를 나타내는 우수한 의약의 발전이 강력히 요구되고 있다.
이같은 상황하에서 본 발명의 발명자들은 새로운 간 질한 치료제의 개발을 위해 연구에 몰두하였다.
본 발명의 발명자들은 민간의약으로 사용되어온 식물을 오랜기간 연구한 결과 간 질환 치료제로서의 활성화합물로 효과적이고(Petivelia alliacea L. 및 Cinnamoum porrectum(Roxb.) Kosterm) 다음 화학식으로 대표되는 2- [(페닐메틸)트리티오]에탄올(A) 및 큐베빈(B)을 발견하였다.
Figure kpo00000
그런 다음에 본 발명의 발명자들은 상기 화합물을 기본물질로 사용하여 여러 가지 화합물을 합성하였고 얻어진 화합물에 대해 약리학적 활성을 측정하였다. 측정 결과 본 발명자들은 더 높은 안전성을 보이고 더 우수한 간 질환 치료제로서 유용한 화학식(I)로 대표되는 벤조디옥솔 유도체와 약리학적으로 허용가능한 그의 염을 발견하였다.
본 발명은 이 발견에 근거해서 완성되었다.
다음의 두 특허공보는 본 발명의 벤조디옥솔 유도체와는 화학구조가 다른 간 질환 치료제를 개시하고 있다.
더 상세하게는 일본 공개특허 소62-29522호에 개시된 화합물은 벤조디옥솔 고리와, 벤조디옥솔 고리의 페닐고리에 결합된 포화 알킬기로 구성된 구조를 각기 가지고 있으며 이들의 대부분은 이미 공지되어 있다.
또한 일본 공개특허 소62-39583호는(1,3-벤조디옥솔-5-일) 메틸티오 유도체를 개시하고 있다. 그러나 이들 유도체의 황 원자에 결합된 기는 피리딘, 피리미딘 또는 타아디아졸과 같은 복소환기이며 그결과 이들 유도체는 구조에 있어서 본 발명의 화합물과 명백히 다르다.
상기한 바와같이 본 발명은 본 발명의 발명자 자신들이 식물 성분으로부터 발견한 화합물(A) 및 (B)에서 받은 암시를 근거로 하여 완성되었으며 그에따라 상기한 두 특허공개의 발명과 개념이 다르다. 따라서 본 발명의 화합물은 화학구조에 있어서 상기 두 공개특허와 다르다.
본 발명는 T, U, V 및 W가 각각 다음에 표시된 여섯개의 군(a) 내지 (f)에 따라 정의되는 화학식(I)을 가진 벤조디옥솔 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00001
(a)는 수소이고, U는 수소이고, V는 R3이고, W는 다음식과 같음 :
Figure kpo00002
여기에서 R1과 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 각각 수소원자 또는 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기이고, R3는 수소원자 또는 저급 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기이고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R2와 R3는 함께 적어도 4원의 고리를 형성할 수 있고, 그리고 X는 화학식-S-,
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
의 기를 표시하며, 단, X가 기-S-이고 R3과 R2가 각각 수소원자일 때 R1은 적어도 탄소원자수가 3인 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기이다 ; (b) T는 수소이고, U는 수소이고, V는 수소이고 W는 -(CH2)2-X-R 임, 여기서는 X는 화학식-S-,
Figure kpo00005
또는
Figure kpo00006
의 기를 표시하고, R은 (1) 수소원자 또는 저급 알킬기, (2) 화학식-(CH2)-COOR1의 기(n은 1 내지 5의 정수를 표시하고 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시함), (3) 화학식-(CH2)n-OR2의 기(n은 1 내지 5의 정수이고 R2은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아실기를 표시함), (4) 화학식-(CH2)n-
Figure kpo00007
의 기(n은 1 내지 5의 정수이고, R3과 R4는 동일하거나 서로 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬 또는 카르복시메틸기를 표시함), (5) 화학식-(CH2)n-
Figure kpo00008
의 기(n은 1 내지 5의의 정수이고, R5과 R6는 동일하거나 서로 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시함), (6) 화학식-(CH2)n
Figure kpo00009
의 기(n은 1 내지 5의 정수이고 R7은 수소원자 또는 저급 알킬기임), (7) 상기 항(2)에 표시된 화학식의 기, 그러나 거기에 n개 탄소원자를 가진 알킬랜사슬의 하나 또는 그 이상의 탄소원자가 지급 알킬기 또는 화학식 COOR8(R8는 수소원자 또는 수소원자 대신의 저급 알킬기임)의 기와 결합되어 있는 그런 기, (8) 상기 항(3)에 표시된 화학식의 기, 그러나 거기에 n개 탄소원자를 가진 알칼렌사슬의 하나 또는 그 이상의 탄소원자가 수소원자 대신에 히드록실기와 결합되어 있는 그런 기, 또는 (9) 다음 화학식의 기,
Figure kpo00010
(n은 1 내지 5의 정수이고 m은 3 또는 4의 정수임) 단 X가 식-S-의 기를 표시하고 R이 저급 알킬기를 표시할 때 저급 알킬기는 메틸기일 수 없다 ; (c) T는 수소이고, U는 수소이고, V는 R1이고, W는 다음식과 같음,
Figure kpo00011
여기서 R1은 수소원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬기를 표시하고, R2는 수소원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 표시하고, R3는 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하고, R4는 수소원자 또는 저급 알릴기를 표시하고, 또는 R1과 R2또는 R1과 R3는 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 단 R1, R2및 R2의 모두가 동시에 수소원자 일수는 없다-(d) T는 R4이고, U는 R5이고, V는 R3이고, W는 다음식과 같음,
Figure kpo00012
여기에서 R1과 R2는 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하고, R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 식-(CH2)nCOOH(n은 1 내지 3의 정수를 표시함)의 기를 표시하고, R4와 R5는 동일하거나 서로 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하고, X는 식-S-
Figure kpo00013
또는
Figure kpo00014
의 기를 표시하고, A는 저급 알킬기, 식
Figure kpo00015
(n'는 1 내지 3의 정수를 표시하고 Het는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로 고리를 표시함)의 기, 식
Figure kpo00016
의 기, 식
Figure kpo00017
의 기, 식
Figure kpo00018
(R6과 R7는 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시함)의 기, 식-CH2-CN의 기, 식
Figure kpo00019
(R8은 저급 알킬기를 표시함)의 기, 또는 식
Figure kpo00020
(p는 1 내지 3의 정수를 표시하고 R9과 R10은 동일하거나 서로 상이할 수 있고 각각 저급 알킬기를 표시함)의 기를 표시한다 : (e) T는 수소이고, U는 수소이고, V는 수소이고, W는 다음식과 같음,
Figure kpo00021
여기에서 X는 식- CH2-, CH2- CH2-,- CH2- CH2- CH2- 또는
Figure kpo00022
의 기이고, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고 Y는 수소원자 또는 알킬, 히드록실, 카르복실, 아릴 또는 헤테로아릴카르보닐옥시기이다 : (f) T는 수소이고, U는 수소이고, V는 이고, W는 다음식과 같음,
Figure kpo00023
여기에서 R1과 R2는 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 표시하고, n은 0 또는 1의 정수를 표시하고, Y는 식-COOH 또는
Figure kpo00024
(R4와 R5는 동일하거나 서로 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬 또는 카르복시메틸기를 표시함)의 기를 표시하고 R3는 수소원자 또는 알킬 또는 아릴알킬기를 표시한다.
또한 본 발명은 상기 표시한 벤조디옥솔 유도체와, 그것과 약리학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 함유하는 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물(I)은 6개의 화합물 군, (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) 및 (I-f)로 구성되어 있다. 화학식(I)에서 각각의 T, U, V, 및 W의 6군이 정의에 따라 각 군은 다음에 정의된다.
[화합물 군(I-(a)]
화합물 군(I-a)는 다음과 화학식(I-a)를 갖는다 :
Figure kpo00025
상기 식에서 R1과 R2는 서로 같거나 상이할 수 있고 각기 수소원자 또는 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기를 표시하고, R3는 수소원자 또는 저급 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기를 표시하고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하거나, 또는 R2와 R3는 함께 적어도 4원 고리를 형성할 수 있고 X는 화학식-S-,
Figure kpo00026
또는
Figure kpo00027
를 표시하며, 단 X가-S-기이고 R3및 R2가 각각 수소원자일 때 R은 적어도 탄소수가 3인 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기이다.
식(I-a)에서 R1및 R2의 알킬에는 직쇄 또는 분기의 알킬이 포함되며 예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸 1-에틸 ; 프로필, 이소아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 있다. 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸이 바람직하다.
저급 R3및 R4에는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기의 알킬이 포함되며, 예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로틸, 이소-아밀 및 n-헥실이 있다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다.
R1,R2및 R3의 아릴알킬에는 벤질 및 펜에틸이 포함된다. 그것의 헤테로아릴알킬에는 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 알킬과 연결된 복소환이 포함된다. 헤테로아릴에는 질소를 가지는 5 또는 6원 고리가 포함되며, 예컨데 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피라졸 및 이미다졸, 티아졸, 옥사졸 및 푸란이 있다.
바람직한 헤테로-아릴알킬에는 피리딜메틸, 피리미딜메틸 또는 푸릴메틸이 있으며 복소환이 어느 위치에 도 알킬이 연결될 수 있다. R2및 R3는 서로 조합되어 4 또는 그 이상의 원의 고리를 형성할 수 있다. 이것은 실시예 15 및 17에 의해 뒷받침된다.
[화합물 군(I-b)]
화합물 군(I-b)는 다음의 화학식(I-b)를 갖는다.
Figure kpo00028
상기 식에서 는 다음식의 기를 표시하며,
-S-,
Figure kpo00029
또는
Figure kpo00030
R은 (1) 수소원자 또는 저급 알킬기, (2) 화학식-(CH2)n-COOR1의 기(n은 1 내지 5의 정수를 표시하고 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시함) (3) 화학식-(CH2)n-OR2의 기(n은 1 내지 5의 정수를 표시하고 R2는 수소원자, 저급 알킬기 또는 아실기를 표시함) (4) 화학식
Figure kpo00031
의 기(n은 1 내지 5의 정수를 표시하고 R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급 알킬 또는 카르복시메틸기를 표시함) (5) 화학식
Figure kpo00032
의 기(n은 1 내지 5의 정수를 표시하고 R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 탄소원자 또는 저급 알킬기를 표시함) (6) 화학식
Figure kpo00033
의 기(n은 1 내지 5의 정수이고 R7는 탄소원자 또는 저급 알킬기를 표시함) (7) 상이한 (2)항에 표시된 화학식의 기, 그러나 거기에 있어서 개 탄소원자를 가진 알킬렌사슬의 하나 또는 그 이상의 탄소원자는 화학식-COOR8(R8은 수소원자 또는 수소원자 대신의 저급 알킬기임)의 기와 결합되어 있는 그런 기 (8) 상기한 (3)항에 표시된 화학식의 기, 그러나 거기에 있어서 n개 탄소원자를 가진 알킬렌사슬의 하나 또는 그 이상의 탄소원자는 수소원자 대신에 히드록실 기와 결합되어 있는 그런 기, 또는 (9) 다음 화학식의 기
Figure kpo00034
(n은 1 내지 5의 정수, m은 3 또는 4의 정수를 표시함)
단 X가 식-S-의 기를 표시하고 R이 저급 알킬기를 표시할 때 저급 알킬기는 메틸기일 수 없다.
식(I-b)에서 R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7및 R8에는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분기의 알킬이 포함되며, 예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소-아밀 및 n-헥실이 있다. 메틸 및 에틸이 바람직하다.
R2의 아실에는 유기산의 잔기가 포함되며 예컨데 지방족 포화 카르복실산, 지방족 불포화 카르복실산, 탄소원 환식 카르복실산 및 복소환 카르복실산이 있다.
그것은 특히 저급 알카노일, 예컨데 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소-부티릴, 발레릴, 이소-발레릴 및 피발로일, 아로일 예컨데 벤조일, 톨루오일 및 나프토일과 헤테로 아로일 예컨데 푸로일, 니코티노일 및 이소-니코티노일을 포함한다.
[화합물 군(I-c)]
화합물 군(I-c)는 다음의 화학식(I-c)를 갖는다.
Figure kpo00035
상기 식에서 R1은 탄소원자 또는 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬기를 표시하고, R2는 수소원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 표시하고, R3는 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하거나, 또는 R1및 R2또는 R1및 R3는 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
단 R1, R2, 및 R3가 동시에 수소원자일 수는 없다.
식(I-c)에서 R1, R2, R3및 R4의 저급 알킬에는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분기의 알킬이 포함되며 예컨데 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(아밀), 이소-펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1, 2-디메틸프로필, 헥실, 이소-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, 1, 3-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 3, 3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1, 1, 2-트리메틸프로필, 1, 2, 2,-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이 있다. 메틸, 에틸, 프로필 및 이소-프로필이 바람직하다.
R2의 저급 알콕시에는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분기의 알콕시가 포함되며 예컨데 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-보톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 1, 2-디메틸프로폭시 및 핵실옥시가 있다. 메톡시와 에톡시가 바람직하다.
R1의 저급 알콕시-저급 알킬에는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸 및 프로폭시프로필이 있다. 메톡시메틸과 에톡시메틸이 바람직하다.
R1과 R2는 함께 조합으로 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 이것은 실시예 13에 예시되어 있다. 탄소원자로 구성된 고리 이외에 5 내지 7원 고리가 산소원자를 포함할 수 있다. R1과 R3는 또한 함께 조합으로 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
[화합물 군(I-d)]
화합물 군(I-d)는 다음의 식(I-d)를 갖는다 :
Figure kpo00036
상기 식에서 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하고, R3는 수소원자, 지금 알킬기 또는 식: (CH2)nCOOH(n은 1 내지 3의 정수)의 기를 표시하고, R4와 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하고, x는 식-S-,
Figure kpo00037
또는
Figure kpo00038
의 기를 표시하고, A는 저급 알킬기, 식
Figure kpo00039
(n'는 1 내지 3의 정수이고 Het는 치환된 또는 치환되지 않은 복소환을 표시함)의 기, 식
Figure kpo00040
의 기, 식
Figure kpo00041
의 기, 식
Figure kpo00042
(R6와 R7는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시함)의 기, 식-CH2-CN 의 기, 식
Figure kpo00043
(R8은 알킬기를 표시함)의 기, 또는 식
Figure kpo00044
(p는 1 내지 3의 정수를 표시하고 R9과 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 저급 알킬기를 표시한다.)
식(I-d)에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10의 저급 알킬에는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분기의 알킬이 포함되며 예컨데 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(아밀), 이소-펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1, 2-디메틸프로필, 헥실, 이소-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸 1, 3-메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 3,-3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1, 1, 2-트리메틸프로필, 1, 2, 2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이 있다. 메틸, 에틸, 프로필 및 이소-프로필이 바람직하다.
A에서 Het로 명명된 복소환은 질소 함유 복소환을 의미하며, 예컨데 피리딘, 피라딘, 피리미딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소-옥소졸, 티아졸 및 이소-티아졸이 있다. 복소환은 예컨데 메틸 및 히드로일과 같은 저급 알킬기를 가질 수 있다. 피리딜, 이미다조일릴 및 이소-옥소조일릴이 바랍직하다.
[화합물 군(I-e)]
화합물 군(I-e)는 다음의 식(I-e) 를갖는다 :
Figure kpo00045
상기 식에서 는-CH2-,-CH2-,-CH2-,-CH2-,-CH2-,-CH2-또는
Figure kpo00046
이고, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고 Y는 수소원자 또는 알킬, 히드록실, 카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴카르보닐옥시기이다.
식(I-e)에서 R1의 저급 알킬에는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분기의 알킬이 포함되며, 예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소-아밀 및 n-헥실이 있다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다.
Y의 알킬에는 직쇄 또는 분기의 알킬이 포함되며, 예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 있다. R1의 아릴에는 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐 및 나프틸이 있다. 페닐이 바람직하다.
헤테로-아릴카르복실옥시에는 질소 함유, 5 또는 6원 고리 예컨데 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피라졸 및 이미다졸, 티아졸, 옥사졸 또는 퓨란으로부터 유도된 하나가 포함된다. 니코티노일옥시가 바람직하다.
[화합물 군(I-f)]
화합물 군(I-f)는 다음의 식(I-f)를 갖는다.
Figure kpo00047
상기 식에서 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 표시하고 ; n은 정수 0 또는 1을 표시한다. Y는 식-COOH 또는
Figure kpo00048
(R4와 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬 또는 카르복시메틸기를 표시함)를 표시하고 R3는 수소원자 또는 저급 알킬 또는 아릴알킬기를 표시한다.
본 발명에 따른 화합물(I)의 기 R1, R2, R3, R4및 R5에 대한 상기 정의에서 저급 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 적쇄 또는 분기알킬기이며 그 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀 및 n-헥실기가 있다.
기 R1과 R2에 대한 정의에서 아릴기에는 페닐, 토일릴 및 나프틸기가 있으며 그중에서 페닐기가 가장 바람직하다.
기 R1, R2및 R3에 대한 정의에서 아릴알킬기의 바람직한 예에는 상기 아릴기로부터 유도된 기가 포함되며 그 중에서 벤질 및 펜에틸기가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에서 각각 식(I-a), (I-b) 및 (I-f)를 가지는 것이 바람직하다.
식(I-a)에서 x가-S-이고, R3가 수소 또는 저급 알킬이고 R1및 R2가 각각 수소 또는 저급 알킬인 것이 더욱 바람직하다. R3가 수소이고, R1이 수소이고, R2가 n-프로필이고, X가-S-이고, R4가 수소인 식(I-a)를 가지는 화합물 및 그의 나트륨 염이 가장 바람직하다.
또한 R3가 수소이고, R1및 R2가 수소이고 n은 1이고, Y가-COOH인 식(I-f)를 가지는 화합물이 가장 바람직하다.
식(I-b)에서 X는-S-인 것이 바람직하다. 이 경우에 R은-CH2-COOH,-(CH2)n-CH(NH2)-COOR7또는 -CH2-C(NH2)COOH인 것이 바람직하다. 또한 X가-S-이고, R3가 수소이고, R1은 수소이고 R2가 -C3H8인 것; X가-S-이고, R3가 수소이고 R1은 -CH3이고 R2가 -CH3인 것; 또는 X가-S-이고 R3는 -CH3또는 -C2H5이고, R1은 수소이고, R2는 -C2H5인 것이 바람직하다. 아래와 같이 약리학적 시험에 사용된 모든 화합물이 본 발명에 가장 중요하다. 특히 화합물 군(I-a)에 대해 표(1)에 표시한 화합물 1 내지 5와, 화합물 군(I-f)에 대해 표(6)에 수록된 화합물 1,2,4,7,8,10,11, 12,13 및 15가 가장 바람직하다.
약리학적으로 허용가능한 염은 보통의 비독성 염일 수 있으며 그 예에는 알칼리 금속, 예컨데 나트륨, 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨데 칼슘 및 마그네슘; 유기 아민염, 예컨데 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민 및 N, N'-디벤질에틸렌디아민과 암모늄염 그리고 추가적으로 치환기에 따라 무기산염, 예컨데 염화수소, 브롬화수소, 황산염 및 인산염; 유기산염 예컨데 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 톨루엔술폰산염; 그리고 아미노산염 예컨데 아르기닌 및 아스파르트산 및 글루탐산이 있다. 또한 이들 염은 수화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 광학적 이성질체로 존재하는 치환기에 따라 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며 이들이성질체로 당연히 본 발명의 범위에 포함된다.
실험에 1 및 2의 결과로부터 본 발명의 화합물은 D-갈락토스아민 또는 사염화탄소에 기인하는 간 질환을 현저히 억제한다는 것이 이해되어야 한다. 그에 따라 본 발명의 화합물은 간 질환 치료제로서 대단히 유용하다.
따라서 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 동물의 여러 가지 간 질환에 대해서 치료 및 예방 의약으로서 유용하다. 더 상세하게는 이들은 만성 또는 급성 간염, 약물, 비루스 간염, 알코올성 간염 및 안 콜로플라니아에 기인하는 간 이환과 이들 질병의 말기 증세로서 간 경변에 까지 치료 및 예방제로서 사용될 수 있다.
또한 실험예(3)의 결과로부터 본 발명의 화합물은 현저히 낮은 독성과 우수한 안전성을 보인다는 것이 이해되어야 한다. 그러므로 본 발명의 화합물은 이러한 관점에서 매우 가치가 있으며 질환의 본성에 의한 오랜기간의 치료에 반복적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약의 제조는 공지 방법에 따라 통상의 담체를 사용하여 실행된다.
더 상세하게는 경구투여용 고형제의 제조에 있어서 충전제와 필요시에는 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제 또는 교정제가 주 약제에 첨가하며 얻어진 혼합물은 공지의 방법에 따라 정제, 피복 정제, 과빌 또는 캡슐로 전환된다.
충전제의 예에는 락토오스, 옥수수 녹말, 설탕, 클루코오스, 소르비톨, 결정 셀룰로오스 및 이산화규소가 있고, 결합제의 예에는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘, 덱스트린 및 펙틴이 있다. 윤활제의 예에는 스테아린산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화식물유가 있고, 착색제는 의약에 첨가가 허용되는 어느 하나일 수 있다. 교정제에는 분말 카카오, 박하 허어브, 방향제 분말, 박하유, 보르네올 및 분말 계피가 있다. 물론 이들 정제와 과립은 설탕, 젤라틴 또는 다른 물질로 피복될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 주사액의 제조에 있어서 주 약제는 필요하다면 pH 조정제, 완충제, 안정제, 용해제 등과 혼합되고 공지의 방법에 따라 피하, 근육내 또는 정맥내 주사액으로 개조된다.
본 발명의 상기 약리적 효과는 약리학적 실험과정에 의해 뒷받침되며 그 결과는 화합물 군(I-a) 내지 (I-f)에 따라 다음에 기재된다.
(화합물(I-a))
(실험예 1a)
쥐에 있어서 D-갈락토스아민에 의해 유발된 간 장해에 대한 효과
실험방법
300㎎/㎏의 D-갈락토스아민을 피하 주사에 의해 약 180g의 숫컷의 핏셔(F344) 쥐에 투여하여 간 장해를 유발시켰다. D-갈락토스아민을 주사한후 1시간 뒤에 증류수에 용해된 각 화합물을 50㎎/㎏의 양으로 경구 투여하였다.
D-갈락토스아민을 주사한 후 48시간뒤에 쥐 꼬리 정맥에서 혈액을 채취하였다. 헤파플라스틴(hepaplastin) 시험(HPT)에 의해 혈액응고 시간을 측정하였고 효보법에 의해 혈장의 GPT 할성을 측정하였다.
각 화합물에 의한 간 장해의 억제율(%)이 표(1)에 표시되어 있다.
(실험에 2a)
사염화탄소(CCl4)에 의해 유발된 간 장해에 대한 효과
실험방법
0.5㎖/㎏의 사염화탄소를 약 180g의 숫컷의 핏셔(F344) 쥐에 복막내로 주사하여 간 장해를 유발켰다. 이 시험에서 사염화탄소를 올리브유로 희석하여 최종 농도가 0.25㎖/㎖가 되게 하였다.
사염화탄소 투여 1시간 전에 증류수에 용해된 각 화합물을 100㎎/㎏의 양으로 경구 투여하였다. 사염화탄소를 주사한 후 24시간 뒤에 쥐의 꼬리 정맥에서 혈액을 채취하였다. 간 장해의 지수로서 혈장의 GPT 활성을 효소법으로 측정하였다. 각 화합물에 간 장해의 억제율(%)은 표(2a)에 표시되어 있다.
(화합물 군(I-b))
(실험예 1b)
200㎎/㎖의 농도를 가지고 또한 수산화칼륨의 10N 수용액으로 pH를 7로 조정한 생리적 식염수의 용액으로 400㎎/㎏의 D-갈락토스아민을 사용하고 각각의 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액으로 투여한 것을 제외하고는 실혐예(1a)와 같은 방법으로 시험을 실시하였다. 결과는 표(1b)에 표시되어 있다.
(실험예 2b)
시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에서 100㎎/㎏ 의 양으로 쥐에게 경구 투여한 것을 제외하고는 실험예(1b)와 같은 방법으로 시험을 실시하였다. 결과는 표(2b)에 표시되어 있다.
(화합물 군(I-c))
(실험예 1c 및 2c)
실험예 1a 및 2a와 같은 방법으로 각각 시험을 실시하였다. 결과는 표(1c) 및 (2c)에 각각 표시되어 있다.
(화합물 군(I-d))
(실험예 1d)
각 시험 화합물을 증류수 또는 0.5% 메틸셀룰로오스 액의 용액에서 사용한 것을 제외하고는 실험예(1a)와 같은 방법으로 시험을 실시하였다. 결과는 표(1d)에 표시되어 있다.
(실험예 2d)
각 시험 화합물을 증류수의 용액에서 사용한 것을 제외하고는 실험예(2a)와 같은 방법으로 시험을 실시하였다. 결과는 표(2d)에 표시되어 있다.
(화합물 군(I-e))
(실험예 1e)
400㎎/㎖의 D-갈락토오스아민을 투여하고 각 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액의 분산액에서 100㎎/㎏의 양으로 사용한 것을 제외하고는 실험예(1a)와 같은 방법으로 실시하였다. 결과는 표(1e)에 표시되어 있다.
(실험예 2e)
각 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액의 분산액에서 사용한 것을 제외하고는 실험예(2a)와 같는 방법으로 시험을 실시하였다. 결과는 표(2e)에 표시되어 있다.
(화합물 군(I-f))
(실험예 1f)
200㎎/㎖의 농도를 가지고 수산화칼륨의 10N 수용액으로 pH를 7로 조정한 생리적 식염수로 400㎎/㎏의 D-갈락토오스아민을 투여하고 각 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액으로 100㎎/㎏의 양으로 사용한 것을 제외하고는 실험예(1f)에 표시되어 있다.
(실험예 2f)
각 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스의 분산액에서 100㎎/㎏의 양으로 사용한 것을 제외하고는 실험에(1a)와 같은 방법으로 시험을 실시하였다. 결과는 표(2f)에 표시되어 있다.
(화합물 군(I-a)내지 (I-f)의 독물학적 시험)
체중이 약 30인 7주된 숫컷이 쥐를 사용하였다. 표(1a), (1b), (1c), (1d) 및 (1f)에 표시된 각각의 화합물과 표(1e)의 각각의 화합물(1), (3), (6) 및 (7) 800㎎/㎏의 양으로 쥐에게 4일간 경구 투여하였다.
1마리의 쥐도 죽지 않았다.
[표1a]
Figure kpo00049
Figure kpo00050
[표2a]
Figure kpo00051
[표1b]
Figure kpo00052
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
[표2b]
Figure kpo00056
[표1c]
Figure kpo00057
Figure kpo00058
[표2c]
Figure kpo00059
[표1d]
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
[표2d]
Figure kpo00063
[표1e]
Figure kpo00064
[표2e]
Figure kpo00065
[표2f]
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
표(1b)의 기호 *는 50의 투어량을 표시한다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다. 제조방법의 전형적인 실시예를 각 화합물 군에따라 다음에 기재한다.(화합물 군(I-a)) (제조방법 A)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00069
상기 식에서 R1, R2및 R3는 앞에서 정의된 바와 같고 R4는 수소 또는 저급 알킬기를 표시한다.
이 방법에서 일반식(Ⅱ)의 알코올과 일반식(Ⅲ)의 티올을 반응하시켜 목적 화합물(Ⅳ)을 얻는다. 이 반응은 용매 없이, 또는 방향족 탄환수소 예컨데 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨데 에틸에테르, 이소프르필에테르, 테트라히드로-퓨란 및 디옥산, 할로겐화 탄화수소 예컨데 디클로로-메탄, 클로로포름 및 사염화탄소, 에스테르 예컨데 아세트산에틸, 케톤 예컨데 아세톤 및 메틸에틸케톤, 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 아세트산으로 구성된 군에서 선택된, 반응에 비활성인 유기용매에서 얼음으로 냉각하에, 실온에서 또는 수시간 가열하에 통상의 방법에 의해 실행한다. 이 반응은 황산, p-톨루엔술폰사 또는 D-10-캄포르술폰산과 같은 산을 촉매로 사용할 때 용이하게 진행된다.
(제조방법 B)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00070
상기 식에서 Hal는 할로겐 원자를 표시하고 R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에 있어서 일반식(Ⅴ)의 알로겐화합물과 일반식(Ⅲ)의 티올을 반응시켜 목적 화합물(Ⅳ)을 얻는다.
이 반응은 용매없이 또는 방향족 탄화수소 예컨데 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨데 테트라히드로-퓨란 및 디옥산, 케톤 예컨데 아세톤 및 알코올 예컨데 메탄올 및 에탄올, 할로겐화 탄화수소 예컨데 클로로포름 및 사염화탄소, 또는 아세토니트릴, 디메틴포름마이드 및 디메틸술폭시드로 구성된 군에서 선택된, 반응에 비활성인 유기 용매에서 얼음으로 냉각하에, 실온에서 또는 수시간 가열하에 통상의 방법에 의해 실시된다. 이 반응은 알칼리시 금속 탄산염 또는 탄산수소염 예컨데 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 알칼리 금속 수산화물 예컨데 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨, 유기염기 예컨대 트리에틸아민, 피리미딘 또는 디에틸아닐린, 또는 수소화나트륨을 탈할로겐화 수소제로 사용할 때 용이하게 진행된다.
(제조방법 C)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00071
상기 식에서 R1및 R3는 앞에서 정의한 바와 같고 R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하고, R5및 R6는 각각 수소원자 또는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴알킬 기를 표시한다.
이 방법에서 일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 티올을 난응시켜 목적 화합물(Ⅶ)을 얻는다. 이 반응은 용매없이 또는 방향족 탄화수소 예컨데 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨데 테트라히드로퓨란 및 디옥산, 할로겐화 탄화수소 예컨데 디클로로메탄, 클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소, 케톤 예컨데 아세톤 및 메틸에틸케톤, 에스테르 예컨데 아세트산에틸, 또한 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드로 구성된 군에서 선택된 유기 용매에서 얼음으로 냉각하에, 실온에서 또는 환류하에 가열에 의해서 통상의 방법으로 실시된다. 반응속도가 느리면 황산, p-톨루엔술폰산 또는 D-10-캄포르술폰산을 촉매로 사용할 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물(Ⅶ)은 X가-S-를 표시하고 R2가
Figure kpo00072
를 표시하는 상기 일반식(I)에 의해 표시된 본 발명의 목적 화합물이다.
(제조방법 D)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00073
상기 식에서 Hal은 수소원자를 표시하고, R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에서 일반식(Ⅷ)의 티올과 일반식(Ⅸ)의 할로겐화합물을 제조방법(B)과 같은 조건하에 반응시켜 목적 화합물(Ⅳ)을 얻는다. 제조방법(B)에 표시된 염기를 사용할 때 바람직한 결과가 얻어진다.
제조방법(B), (D)에서 사용된 할로겐 원자에는 브롬, 염소 및 요오드가 있다. 흔히 브롬 또는 염소가 사용된다.
(제조방법 E)
[X가 식-S-의 기를 표시하고 R4가 수소원자를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00074
상기 식에서 R1, R2및 R3는 앞에서 정의 바와 같고 R4'는 수소원자를 배제한 R4와 같으므로 즉 R4'는 저급 알킬기를 표시한다.
목적화합물이 하나인 일반식(Ⅹ)의 에스테르를 통상의 방법으로 가수분해하여 일반식(Ⅳ)'의 목적 카르복실산을 얻는다. 특히 가수분해는 염기 또는 산의 존재하에 물, 메탄올, 에탄올, 함수메탄올, 함수에탄올, 함수테트라히드로퓨란, 함수 아세토니트릴 및 함수아세톤으로 구성된 군에서 적절히 선택된 용매에서 통상의 방법에 의해 실시된다. 염기에는 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염과, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 있다. 산에는 예컨데 염산 및 황산이 있다.
(제조방법 F)
[X가
Figure kpo00075
의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00076
상기 식에서 R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에서 목적화합물(XI)는 예컨데 상기 방법에 의해 제조된 목적화합물(Ⅳ)을 산화시켜서 제조한다. 특히 화합물(Ⅳ)를 방향족 탄화수소 예컨데 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화 탄화수소 예컨데 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소, 물, 알코올 예컨데 메탄올 및 에탄올, 아세트산에틸, 아세톤 및 아세트산으로 구성된 군에서 선택된 용매에 용해시키고 여기에서 같은 양의 과산화수소, 과아세트산, m-클로로퍼어벤조산 또는 차아염소산나트륨을 드라이아이스/알코올 또는 얼음/물로 냉각하에 통상의 방법으로 반응시켜 목적 술포시화 화합물(XI)를 제조한다.
(제조방법 G)
[X가 식
Figure kpo00077
의 기를 표시하는 일반식 (I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00078
상기 식에서 R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에서 목적화합물(XII)은 예컨데 상기한 방법으로 제조된 목적화합물(Ⅳ)을 산화시켜 제조한다. 더 상세하게는 화합물(Ⅳ)을 방향족 탄화수소 예컨데 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화 탄화수소 예컨데 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소, 물, 알코올 예컨데 메탄올 및 에탄올, 아세트산에틸, 아세톤 및 아세트산으로 구성된 군에서 선택된 용매에 용해시키고 여기에서 적어도 2배에 상당하는 양의 산화제, 예컨데 과산화수소, 과아세트산,-클로로퍼어벤조산, 차아염소산나트륨 또는-과요오드산나트륨을 얼음으로 냉각하에 또는 실온에서 첨가하여 반응시켜 목적 술폰화합물(XII)을 얻는다.
또 다른 제조방법으로 예컨데 제조방법(F)에 의해 제조된 술폭시드화 화합물(XII)을 클로로포름과 같은 용매에 용해시키고 이어서 여기에 m-클로로퍼어벤조산과 같은 산화제를 첨가하여 반응시킨다.
본 발명에서 또한 의도하는 목적화합물(I)의 약리학적으로 허용가능한 염은, 예컨데 R4가 수소원자를 표시하는 카르복실산 화합물과 알칼리금속 탄산수소염 예컨데 NaHCO3또는 KHCO3,알칼리 금속 탄산염 예컨데 Na2CO3또는 K2CO3또는 알칼리 금속 수산화물 예컨데 NaOH 또는 KOH와 반응시켜 제조할 수 있고 그에 따라 약리학적으로 허용가능한 나트륨염 또는 칼륨염의 화합물을 얻는다.
(화합물 군(I-b))
(제조방법 A)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00079
상기 식에서 Hal은 수소원자를 표시하고 R은 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에서 일반식(Ⅱ)의 5-(2-할로게노에틸)-1, 3-벤조디옥솔과 일반식(Ⅲ)의 티올을 반응시켜 목적화합물(Ⅳ)을 얻는다. 본 발명의 화합물이 간 질환에 대한 치료 및 예방 의약으로 사용될 때 이들은 분말, 과립, 캡슐, 시럽등의 형태로 경구 투여되거나 좌약, 주사제, 외용제 또는 점적체의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 투여량은 증세, 나이 또는 간 질환의 종류에 따라 매우 달라지지만 일반적으로 성인에 대한 1일 투여량으로 0.1 내지 1,000mg, 바람직하게는 2 내지 500mg, 더 바람직하게는 5 내지 100mg이며 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
이 반응은 무기염 예컨데 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨, 또는 유기염 예컨데 트리에틸아민, 피리딘, 피리미딘 또는 N, N-디에틸아닐린을 탈할로겐화 수소제로 사용하는 것에 의해 용이하게 된다.
(제조방법 B)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00080
상기 식에서 Hal은 할로겐 원자를 표시하고 R은 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에서 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-에탄티올을 일반식(Ⅵ)의 할로겐화제와 제조방법(A)과 같은 조건하에 반응시켜 목적화합물(Ⅳ)을 얻는다. 또한 이 방법에서 제조방법(A)에 기재된 염기를 사용할 때 바람직한 결과가 얻어진다. 제조방법(A) 및 (B)에 사용되는 할로겐 원자에는 브롬, 염소 및 요오드가 있다. 흔히 브롬 또는 염소가 사용된다.
(제조방법 C)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00081
상기 식에서 R2은 지금 알킬기를 표시하고 R10은 저급 알킬옥시카르보닐, N, N'-비스(저급 알킬)아미노카르보닐 또는 카르바모일기를 표시한다.
이 방법에서, 용매없이 또는 예컨데 벤젠, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, N, N'-디메틸포름아미드 및 에탄올로 구성된 군에서 선택된 용매에서 얼음으로 냉각하에 실온에서 또는 환류하에 가열에 의해서 통상의 방법으로 제조된 일반식(Ⅶ)의 불포화 화합물과 티올(Ⅴ)을 반응시켜 목적화합물(Ⅷ)을 얻는다. 반응 속도가 느리면 피페리딘, 트리에틸아민, 메틸화나트륨, 트리톤 B, 황 또는 황산과 같은 촉매가 사용될 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물(Ⅷ)은 X가-S-를 표시하고 R이
Figure kpo00082
을 표시하는 상기 일반식(I)으로 표시된 본 발명의 목적화합물의 하나이다.
(제조방법 D)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00083
상기 식에서 R은 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에서, 용매없이 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매에서 얼음으로 냉각하에, 실온에서 또는 환류하에 가열에 의해 통상의 방법으로 일반식(Ⅲ)의 티올과 5-에테닐-1, 3-벤조디옥솔(Ⅸ)을 반응시켜 의도된 화합물(Ⅳ)을 얻는다. 반응속도가 느리면 과산화벤조일 또는 아조비스이소부티로니트릴과 같은 과산화물이 촉매로 사용될 수 있다.
(제조방법 E)
[X가 식
Figure kpo00084
의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00085
상기 식에서 R은 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에서, 목적화합물(Ⅹ)은 예컨데 상기한 방법으로 제조된 목적화합물(Ⅳ)를 산화시켜 제조할 수 있다. 특히 화합물(Ⅳ)을 방향족 탄화수소 예컨데 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화 탄화수소 예컨데 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소, 물, 알코올 예컨데 메탄올 및 에탄올, 아세트산에틸, 아세톤, 아세트산으로 구성된 군에서 선택된 용매에 용해시키고, 여기에 같은양의 산화제 예컨데 과산화수소, 과아세트산, m-클로로퍼어벤조산 또는 차아염소산나트륨을 드라이아이스/알코올 또는 얼음/물로 냉각하에 첨가하여 통상의 방법으로 반응시켜 의도된 술폭시화 화합물(Ⅹ)을 제조한다.
(제조방법 F)
[X가 식
Figure kpo00086
의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00087
상기 식에서 R은 앞에서 정의된 바와 같다.
이 방법에서, 상기 방법으로 제조된 목적화합물(Ⅳ)을 산화시켜 목적화합물(XI)을 제조하였다. 더 상세히는 화합물(Ⅳ)을 방향족 탄화수소 예컨데 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화 탄화수소 예컨데 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소, 물, 알코올 예컨데 메탄올 및 에탄올, 아세트산에틸, 아세톤 및 아세트산에 용해시키고, 여기에 그것에 2배에 상당하는 양의 산화제 예컨데 과산화수소, 과아세트산, m-클로로퍼어벤조산, 차아염소산나트륨 또는 m-과요오드화나트륨을 얼음으로 냉각하에 또는 실온에서 첨가하여 반응시켜 목적화합물(XI)을 얻었다.
또다른 제조방법으로 예컨데 제조방법(E)에 의해 제조된 술폭시드 화합물(Ⅹ)을 클로로포름과 같은 용매에 용해시키고 여기에 m-클로로퍼어벤조산과 같은 산화제를 첨가하여 반응시킨다.
(제조방법 G)
[X가 식-S-의기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00088
상기 식에서 n은 1 내지 5의 정수를 표시하고 R11은 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시한다.
이 방법에서, 일반식(XI)[2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-티오 유도체는 그 자체로 또는 예컨데 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 또는 N, N-디메틸포름아미드의 용액 형태로 탈할로겐화수소제로써의 피리딘, 트리에틸아민, N, N-디메틸아닐린 또는 탄산나트륨과 같은 염기와 혼합된다. 일반식(XI)의 산 할로겐화물을 혼합물에 첨가하고 반응시켜 목적화합물(ⅩⅢ)을 얻는다. 피리딘은 용매 또는 탈할로겐화수소제 양쪽 모두에 사용될 수 있다. 물로 냉각하에 또는 환류하에 가열에 의해서 반응을 시킨다.
(제조방법 H)
Figure kpo00089
상기 식에서 n은 내지 5의 정수를 표시한다. 예컨데 상기 방법(A), (B)또는 (D)에 의해 제조된 [2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸]티오 유도체(ⅩⅣ)를 벤젠, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에 용해시킨다. 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 염소화제를 용액에 첨가하고 얼음으로 냉각하에, 실온에서 또는 환류하에 가열에 의해 반응시켜 화합물(ⅩⅣ)로부터 유도된 산 염화물을 얻는다. 예컨데 탄산수소나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액 또는 수산화나트륨 수용액의 글리신(ⅩⅤ)용액을 얼음/물 냉각하에 교반하면서 반응시켜 목적인 글리신아미드(ⅩⅥ)를 얻는다.
이 방법으로 제조된 화합물(ⅩⅥ)은 X가-S-를 표시하고 R2가-(CH2)n-CONHCH2COOH를 표시하는 일반식(I)의 목적화합물이다.
(제조방법 I)
[X가 식-S-의 기를 표시하는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00090
상기 식에서 Hal은 수소원자를 표시한다. 일반식(Ⅱ)의 5-(2-할로게노에틸)-1, 3-벤조디옥솔과 식(ⅩⅦ)의 티오우레아를 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에 용해시키고 실온에서 반응시키거나 환류하에 가열하여 티오우레아염(ⅩⅦ)을 얻으며, 이어서 물, 메탄올, 에탄올, 함수에탄올 또는 함수에탄올과 같은 적절히 선택된 용매에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염의 존재하에 실온에서 또는 환류하에 가열에 의해 가수분해하여 목적인 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올(Ⅴ)을 얻는다. 할로겐 원자에는 브롬, 염소 및 요오드가 있다. 흔히 브롬 또는 염소가 사용된다.
(제조방법 J)
[X가 식-S-의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00091
(식중 n은 1 내지 5의 정수를 나타내고 R3와 R4는 동일하거나 서로 상이할 수 있으며 각각은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.)
제조방법 A, B 또는 D에 의하여 제조된 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체는 식(ⅩⅩ)으로 표시되는 목적화합물인 아미드를 형성하기 위해 일반식(ⅩⅨ)의 아미노화합물과 반응된다.
화합물(ⅩⅣ)의 반응성 유도체로서는 산 염화물 및 산 브롬화물같은 산 할로겐화물; 산 아지드화물; 그의 N-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시숙신이미드와의 활성에스테르; 대칭 산 무수물; 알킬탄산 및 p-톨루엔술폰산과 혼합된 산 무수물이 있다.
유리 카르복실산이 화합물(ⅩⅣ)로서 사용되는 경우, 반응은 디시클로헥실크르보디이미드 또는 1, 1'-카르보닐디이미다졸 같은 축합제의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
반응은 화합물(ⅩⅣ) 또는 그의 반응성 유도체 및 화합물 (ⅩⅨ)을 등몰량으로 사용하거나 또는, 그들중의 어느하나를 작은 범위의 초과량으로 사용하여 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 아세트산 에틸 또는 아세토니트릴 같은 반응에 불활성인 유기용매중에서 수행된다.
반응성 유도체의 종류에 따라 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N, N-디메틸아닐린, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 같은 염기를 첨가하는 것이 반응을 원할하게 수행하는데 유리하다.
반응온도는 반응성 유도체의 종류에 따라 변화하므로 특별히 제한되지는 않는다.
본 발명의 목적물이기도 한 목적화합물(I)의 약리학적 허용가능한 염은 예를들어, 일반식(I)의 카르복실산 화합물(식중R은 -(CH2)n-COOH를 나타냄), 일반식(I)의 아미노산 화합물(식중 R은
Figure kpo00092
를 나타냄) 또는 글리신아미드 화합물(ⅩⅥ)(식중 R은-(CH2)n-CONHCH2COOH 를 나타냄)을 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨같은 탄산수소 알칼리, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨같은 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 반응시킴으로써 상기 언급된 나트륨염 또는 칼륨염 같은 약리학적 허용가능한 염이 제조될 수 있다.
(화합물 군(I-c))
(제조방법 A)
[R4가 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00093
(식중 R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같다.)
이 방법에서, 일반식(Ⅱ)의 디카르복실산은 목적하는 카르복실산(I)'을 얻기위해 어느용매도 사용하지 않으면서 150℃ 또는 그 이상의 온도에서 가열된다.
(제조방법 B)
[R4가 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00094
(식중, R1, R2및 R3는상기 정의된 바와 같다.)
이 방법에서, 일반식(Ⅲ)의 니트릴은 목적하는 카르복실산(I)'을 얻기위해 상법으로 가수분해된다.
특히, 가수분해는 상법에 의하여 염기의 존재하에 물, 메탄올, 에탄올 및 에틸렌글리콜 같은 알코올, 함수 메탄올, 함수 에탄올, 함수 에틸렌 글리콜, 함수 디에틸렌 글리콜 및 함수 에틸렌 글리콜 같은 함수 알코올, 및 모노에틸 에테르등으로 이루어진 군으로부터 적절하게 선택된 용매중에서 수행된다. 여기에 사용된 염기로서는 예를들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화바륨이 있다.
(제조방법 C)
일반식(I)의 R1이 저급 알콕시-저급 알킬기인 경우에는, 목적화합물은 또한 다음방법에 의하여 제조될 수 있다 :
Figure kpo00095
(식중, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같으며, X는 할로겐 원자를 나타내고, M은 알칼리 금속 원자를 나타내며, ＂알킬＂은 상술된 바와 같은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기형 저급 알킬기를 나타내고, ＂알킬렌＂은 상기 언급된 알킬 기로부터 유도된 알킬렌기를 나타낸다.)
이 방법에서, 일반식(Ⅳ)의 할로겐화물은 상법에 의하여 예를들어, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 및 1-프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택된 유기용매 중에서, 빙냉하에, 실온에서 또는 가열하에 목적화합물(Ⅵ)을 얻기위하여 일반식(Ⅴ)의 알코올산염과 반응된다. 이 방법에서 사용가능한 할로겐 원자로는 예를들어, 브롬원자, 염소원자 및 요오드원자가 있다. 알칼리 금속 원자로는 예를들어, 나트륨과 칼륨이 있다.
이 방법에 의하여 얻어지는 화합물(Ⅵ)은 일반식(I)(식중 R1은 -알킬렌-O-알킬을 나타냄)에 의하여 표시되는 본 발명의 목적화합물이다.
(제조방법 D)
식중 R1이 식-CH2-O-알킬(그중 ＂알킬＂은 탄소원자수 1 내지 6의 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 저급 알콕시-저급 알킬기를 나타내는 일반식(I)의 목적화합물은 또한 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00096
(식중, R2, R3, R4및 ＂알킬＂은 상기 정의된 바와 같다.)
이 방법에서, 일반식(Ⅶ)의 아세톡시메틸 화합물은 산촉매의 존재하에 실온에서 또는 가열하에 일반식(Ⅸ)의 목적화합물을 얻기 위하여 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응된다. 이 반응은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올 같은 저급 알코올이 나아갔재하에 수행되는 것이 바람직하다.
산 촉매로서는 예를들어 염산, 황산, p-톨루엔 술폰산 및 D-10-캄포르술폰산이 있다.
이 방법에 의하여 제조되는 화합물(Ⅸ)은 일반식(I)(식중 R1은 -CH2-O-알킬을 나타냄)으로 표시되는 본 발명의 목적화합물이다.
(제조방법 E)
식중 R1과 R3가 함께 고리를 형성하는 일반식(I)의 화합물은 또한 다음의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00097
(식중, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고 n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다.)
일반식(Ⅹ)의 아크릴산 유도체는 본 발명의 목적화합물(XI)을 얻기 위하여 분자내 고리형성 반응되기 쉽다. 이 반응은 상법에 의하여 어떤 용매도 사용하지 않거나 벤젠, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 같은 유기용매중에서, 빙냉하에, 실온에서 또는 가열하여 여러시간동안에 걸쳐 수행된다. 반응은 에틸산나트륨, 칼륨 t-부톡시드 또는 나트륨 수소화물 같은 염기의 존재하에 쉽게 진행된다.
상기 언급된 방법에 의하여 얻어지는 화합물(XI)은 본 발명의 화합물중의 하나이다.
(화합물 군(I-d))
(제조방법 A)
[X가 식-S-의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00098
(식중 Y는 할로겐원자 또는 메탄술포닐옥시 기 또는 p-톨루엔술포닐옥시 기를 나타내고 A, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.)
이 방법에서, 일반식(Ⅱ)의 티올은 목적화합물(Ⅳ)을 형성하기 위하여 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응된다. 이 반응은 상법에 의하여 어떤 용매도 사용하지 않거나 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤같은 케톤, 메탄올 및 에탄올 같은 알코올, 클로로포름 및 사염화탄소 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드로 이루어지는 군으로부터 선택된 반응에 불할성인 유기용매중에서, 빙냉하에, 실온에서 또는 가열하에 여러시간동안에 걸쳐 수행된다. 반응은 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨같은 탄산알칼리 금속 또는 탄산수소 알칼리 금속, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디에틸아닐린같은 유기염기가 탈할로겐화수소용 시약, 또는 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰사 제거용 시약으로 사용되는 경우에 쉽게 진행된다.
(제조방법 B)
[X가 식-S-의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00099
(식중 Y는 할로겐원자 또는 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔 술포닐옥시기를 나타내고 A, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.)
이 방법에서, 일반식(Ⅴ)의 화합물은 제조방법 A의 것과 동일한 조건하에서 목적화합물(Ⅳ)을 얻기위하여 일반식(Ⅵ)의 티올과 반응된다. 또한 이방법에서는, 제조방법 A에 관련하여 상술된 염기가 사용될 때 바람직한 결과가 얻어진다.
제조방법 A 및 B에 사용되는 할로겐원자로서는 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 통상 브롬 또는 염소가 사용된다.
(제조방법 C)
[X가 식-S-의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00100
(식중, A, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.)
일반식(Ⅶ)의 화합물은 목적화합물(Ⅳ)을 얻기위하여 일반식(Ⅵ)의 티올과 반응된다. 이 반응은 상법에 의하여 어떤 용매도 사용하지 않거나 벤젠, 톨루엔 및 크실렌같은 방향족 탄산수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소같은 할로겐화 탄화수소, 아세톤 및 에틸케톤같은 케톤, 아세트산 에틸같은 에스테르, 아세토니트릴 및 N, N-디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매중에서, 빙냉하에, 실온에서 또는 환류하의 가열에 의하여 수행된다.
반응이 단지 느리게 진행될 경우에만 벤조일 페록시드같은 페록시드 또는 아조비스이소부티로니트릴같은 촉매가 첨가될 수 있다.
(제조방법 D)
[X가 식-S-의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00101
(식중 R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.)
목적화합물이기도한 일반식(Ⅷ)의 시아노화합물은 염기의 존재하에 일반식(Ⅸ)의 목적하는 카르복실산을 얻기위하여 이산화탄소와 반응된다. 이 방법에서, 화합물(Ⅷ)은 그 자체로서 또는 용액의 형태로 무수 에틸에테르, 무수 테트라히드로푸란 또는 무수 에틸렌글리콜 디메틸에테르 같은 무수 에테르 용매중에서 n-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 아미드같은 강염기와 드라이아이스/알코올 냉각하에 또는 빙냉하에 반응되고, 이 반응생성물은 나아가 이산화탄소와 드라이아이스/알코올 냉각하에 또는 빙냉하에 화합물(Ⅸ)을 얻기 위하여 반응된다.
화합물(Ⅸ)은 일반식(I)(식중 X는-S-를 나타내고 A는
Figure kpo00102
을 나타낸다)에 의해 표시되는 본 발명의 목적물 중의 하나이다.
(제조방법 E)
[X가 식-S-의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00103
(식중 R1, R2, R3, R4, R5, R9, R10및 p는 상기 정의된 바와 같다.)
일반식(Ⅹ)의 술폰산 나트륨은 예를들어 벤젠 또는 클로로포름에 현탁된다. 그런후, 염화티오닐 등이 거기에 첨가되고 화합물(Ⅹ)의 산 염화물을 얻기 위하여 환류하의 가열에 의하여 반응이 수행된다. 이 반응생성물은 염기의 존재하에 어떤 용매도 사용하지 않거나 물, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 N, N-디메틴포름아미드 같은 용매중에서 목적화합물(XII)을 얻기 위하여 아민(XI)과 반응된다. 여기에서 사용가능한 염기로는 예를들어 아민(XI)자체, 피리딘, N, N-디메틸아닐린 또는 트리에틸아민이 있다.
화합물(XII)은 일반식(I)(식중 X는-S-를 나타내고 A는
Figure kpo00104
을 나타냄)으로 표시되는 본 발명의 목적물중의 하나이다.
(제조방법 F)
[X가 식
Figure kpo00105
의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00106
(식중 A, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.)
예를들어, 상술된 방법에 의하여 제조된 목적화합물이기도한 화합물(Ⅳ)은 목적화합물(ⅩⅢ)을 얻기위하여 산화된다. 이 방법에서, 화합물(Ⅳ)은 벤젠, 톨루엔 및 크실렌같은 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소 같은 할로겐화 탄화수소, 물, 메탄올 및 에탄올 같은 알코올, 아세트산 에틸, 아세톤 그리고 아세드산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 용매에 용해된후 과산화수소, 과아세트산, m-클로로과벤조산 또는 차아염소산나트륨 같은 산화제의 등몰양과 상법에 의하여 드라이아이스/알코올 냉각하에 또는 빙수 냉각하에 목적하는 술폭시드화합물(ⅩⅢ)을 얻기 위하여 반응된다.
(제조방법 G)
[X가 식
Figure kpo00107
의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 제조]
Figure kpo00108
(식중 A, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.)
이 방법에서, 예를 들어 상술된 방법에 의하여 얻어진 목적화합물(Ⅳ)은 목적화합물(ⅩⅣ)을 얻기위하여 산화된다. 보다 구체적으로, 화합물(Ⅳ)은 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 같은 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소 같은 할로겐화 탄화수소, 물, 메탄올 및 에탄올 같은 알코올, 아세트산에틸, 아세톤 및 아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 용매에 용해된다. 과산화수소, 과아세트산, m-클로로과벤조산, 차아염소산나트륨 또는 m-과요오드산 나트륨같은 산화제의 적어도 2당량이 반응을 수행하기 위하여 빙냉하에 또는 실온에서 거기에 첨가되고 그럼으로써 목적하는 술폰화합물(ⅩⅣ)이 얻어진다.
또다른 방법에서, 예를들어 제조방법 F에 의하여 얻어진 술폭시드 화합물(ⅩⅢ)은 클로로포름같은 용매에 용해된후 m-클로로과벤조산 같은 산화제가 용액에 첨가되어 반응이 수행된다.
본 발명의 목적물이기도 한 목적화합물(I)의 약리학적 허용가능한 염은 예를들어, 일반식(I)의 화합물(식중 A는
Figure kpo00109
를 나타내고, R3는 를-(CH2)nCOOH를 나타내거나 A는
Figure kpo00110
를 나타냄)을 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨과 그의 나트륨염 또는 칼륨 염과 같은 약리학적 허용가능한 염을 얻기 위해 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(화합물 군(I-e))
(제조방법 A)
Figure kpo00111
(식중, X, R1및 Y는 상기 정의된 바와 같다.)
즉, 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 티올은 본 발명에 따르는 목적화합물의 하나인 화합물(I)을 얻기 위해 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 티올과 반응된다.
보다 구체적으로, 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)의 반응은 어떤 용매도 사용하지 않거나 또는 메탄올, 에탄올 및 프로판올 같은 알코올, 아세트산 및 요오드화 칼륨 등의 수용액 중에서 선택된 반응에 불활성인 용매중에서 빙냉 또는 가열하에 또는 실온에서, 상법에 따라 요오드, 과산화수소, 이산화납, 산소, 황산구리, 염화 제2철, 과망간산칼륨, 페리시안화칼륨, 염화 술푸릴, 디메틸 술폭시드, 이산화 황 또는 오염화인산같은 산화제를 사용하여 목적화합물의 하나인 화합물(I)을 얻기위하여 수행된다.
(제조방법 B)
Figure kpo00112
(식중 X는 상기 정의된 바와 같고; R2는 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고 H1은 할로겐원자를 나타낸다.)보다 구체적으로, 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 알코올과 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 산 할로겐화물의 반응은 어떤 용매도 사용하지 않거나, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 N, N-디메틸포름아미드 같은 용매중에서 피리딘, 트리에틸아민, N, N-디메틸아닐린, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 같은 염기를 탈할로겐화 수소용 시약으로서 사용하여 목적화합물의 하나인 화합물(Ⅵ)을 얻기위하여 수행된다. 이 반응에서, 피리딘은 용매로서도 사용되고 탈할로겐화 수소용 시약으로서도 사용될 수있다. 반응은 물냉각하에서나 또는 가열에 의한 환류하에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 목적화합물에 속하기도 하는 화합물들(I)의 약리학적 허용가능한 염의 제조는 예를들어, 일반식(I)으로 표시되는 화합물(그중 Y는
Figure kpo00113
이다.)을 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 그렇게하여, 화합물(I)의 염산염, 황산염 또는 브롬화수소산염이 얻어진다.
(화합물 군(I-f))
(제조방법 A)
Figure kpo00114
(식중 식(Ⅱ) 내지 (Ⅳ), R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같다.)
즉, 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 알코올은 본 발명에 따르는 목적화합물의 하나인 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 얻기 위하여 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 메르캅토 아세트산과 반응된다. 이 반응은 어떤 용매도 사용하지 않거나 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소같은 할로겐화 탄화수소; 아세트산 에틸 같은 에스테르-아세톤 및 메틸 에틸 케톤같는 케톤; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드와 그리고 아세트산 중에서 선택된 반응에 불활성인 유기용매중에서 상법에 따라 빙냉하에 또는 실온에서 여러시간에 걸쳐 수행된다.그런데 반응의 진행은 촉매로서 술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 D-10-캄포르술폰산을 사용함으로써 용이해진다.
(제조방법 B)
Figure kpo00115
(식중 식(Ⅴ)과 (Ⅵ), Hal은 할로겐원자 또는 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 나타내고 R1, R2, R3및 n은 상기 정의된 바와 같다.)
즉, 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물은 식(Ⅲ)으로 표시되는 메르캅도 아세트산과 반응하여 본 발명에 따르는 목적화합물의 하나인 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
보다 구체적으로, 상기 반응은 어떤 용매도 사용하지 않거나 벤젠, 톨루엔 및 크실렌같은 방향족 탄화수소-테트라히드로푸란 및 디옥산 같은 에테르; 및 메틸에틸케톤 같은 케톤; 메탄올 및 에탄올 같은 알코올; 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴, N, N-디메틸 포름아미드와 그리고 디메틸 술폭시드중에서 선택된 반응에 불활성인 유기용매중에서 상법에 따라 빙냉 또는 가열하에 또는 실온에서 여러시간에 걸쳐 수행된다. 반응의 진행은 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 같은 탄산알칼리 금속 또는 탄산수소 알칼리 금속-수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 알칼리 금속 수산화물-트리에틸아민, 피리딘 또는 디에틸아닐린 같은 유리염기 또는 수소화나트륨을 탈할로겐화수소용시약, 탈 술폰산메탄용 시약 또는 탈-p-톨루엔술폰산염용 시약으로서 사용함으로써 용이해질 수 있다.
제조방법 A 및 B에서의 할로겐원자로서는 염소, 브롬 및 요오드가 있고 그 중에서 브롬과 요오드가 통상 사용된다.
(제조방법 C)
Figure kpo00116
(식중 R4와 R5는 상호 동일하거나 상이할 수 있으며 각각은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고 R1, R2, R3및 n은 상기 정의된 바와 같다.)
즉, 예를들어 상기 제조방법 A 또는 B에 의해 제조될 수 있는 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체는, 일반식(Ⅶ)으로 표시되는 아민과 반응하여 본 발명에 따르는 목적화합물중의 하나인 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
화합물(Ⅵ)의 반응성 유도체로서는 산염화물 및 산 브롬화물 같은 산 할로겐화물; 산 아지드화물; 그의 N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드와의 반응성 에스테르등; 대청산 무수물과 그리고 알킬탄산 및 p-톨루엔술폭산과 홉합된 그의 산 무수물이 있다.
유리 카르복실기를 가지는 화합물(Ⅵ)이 사용되는 경우, 반응은 다시클로헥실카르보디이미드 또는 1, 1'-가르보닐이미다졸 같은 축합제의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
반응은 화합물(Ⅵ) 또는 그의 반응성 유도체와 화합물(Ⅶ)을 등몰량으로 또는 그것들중 각각이 다른 것을 약간 초과하는 양으로 사용하여 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등에서 선택된 반응에 불활성인 유기용매중에서 수행된다.
몇가지 종류의 반응성 유도체가 사용되는 경우, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N, N-디메틸아닐린, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 같은 열기의 첨가가 반응이 원활하게 진행되도록하는데 유리하다.
반응온도는 특별히 제한되지는 않으며 사용되는 반응성 유도체의 종류에 따라 변화한다.
(제조방법 D)
Figure kpo00117
(식중, R1, R2, R3및 n은 상기 정의된 바와 같다.)
보다 구체적으로, 제조방법 A 또는 B에 의하여 제조될 수 있는 화합물(Ⅵ)은 벤젠, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드 같은 용매에 용해되고, 이어서 염화티오닐, 염화옥살릴, 산염화인산 또는 오염화 인산이 첨가된다. 얻어진 혼합물은 빙냉 또는 가열에 의한 환류하에 또는 실온에서 화합물(Ⅵ)의 산염화물을 제조하기 위하여 반응되었다. 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨 등의 수용액 중의 글리신용액(Ⅸ)이 교반 및 빙냉하에 얻어진 혼합물에 부어짐으로써 반응이 수행된다. 그렇게하여, 목적화합물의 하나인 글리신아미드(Ⅹ)가 얻어진다.
상기 얻어진 글리신아미드(Ⅹ)는 일반식(I)으로 표시되는 화합물(그중, R4또는 R5는 카르복시메틸 기이다)에 상당하고 그러므로 본 발명에 따르는 목적화합물의 하나이다.
본 발명에 따르는 목적화합물중의 하나이기도한 화합물(I)의 약리학적 허용가능한 염의 제조는 일반식(I)으로 표시되는 화합물(그중 Y는 -CO2H 이다)에 상당하는 카르복실산(Ⅵ)또는 일반식(I)으로 표시되는 화합물(그중 R4또는 R5는 카르복시메틸기이다)에 상당하는 글리신아미드(Ⅹ)를 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 같은 탄산수소알칼리, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨같은 알칼리 금속탄산염 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨같은 알칼리 금속 수산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
(발명의 실시예)
본 발명의 화합물 군((I-a) 내지 (I-f))에 따라 발명화합물에 대한 출발물질의 제조와 함께 실시예의 관점에서 이하 기술하기로 한다.
(화합물 군(I-a))
(제조실시예 1)
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로판올
Figure kpo00118
1.5Ｍ 메틸리튬 약 600㎖(에테르중의 용액)을 테트라히드로푸란 500㎖에 첨가하였다. 거기에 테트라히드로푸란 900㎖중의 5-아세틸-1, 3-벤조디옥솔 93.45ｇ의 현탄액을 냉각하에 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이들 조건하에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하였다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하고 포화공통염 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후에 여과물을 농축하여 97ｇ의 목적화합물을 오일형태로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ : 1.54(s, 6H), 1.72(bs, 1H), 5.88(s, 2H), 6.6-7.0(m, 3H)
(제조실시예 2)
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로펜
Figure kpo00119
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일 )-2-프로판올 14.52ｇ을 200㎖의 벤젠에 용해시켰다. ｐ-톨루엔술폰산 모노 하이드레이트가 촉매로서 작용할 수 있는 양만큼을 용액에 첨가하고 혼합물을 데안-스타르크 환류 콘덴서가 부착된 짧은 목 켈달 플라스크에서 환류하에 2.5시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세척한후 포화공통염 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여과물을 농축하여 14.33ｇ의 목적화합물을 오일형태로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ : 2.08(bs, 3H), 4.8∼5.0(m, 1H), 5.19(bs, 1H), 5.89(s, 2H), 6.5-7.0(m, 3H)
(제조실시예 3)
1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00120
디에틸에테르중의 1.4Ｍ 메틸리튬용액 32㎖을 50㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고 그 용액을 질소분위기하에서 -40℃로 냉각하였다. 용액에 고체(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)카르복스알데히드 5.0ｇ을 첨가하고 온도를 1시간에 걸쳐 점차로 실온까지 승온시켰다. 반응혼합물에 물을 첨가하였다. 에테르로추출한후, 유기층을 공통염 수용액으로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨후 용매를 증류하여 백색고체를 얻었고, 그것을 디이소프로필에테르/ｎ-헥산으로부터 재결정하여 2.8ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 61 내지 62℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ : 1.39(d,J=7Hz, 3H), 1.72(bs, 1H), 2.22(s, 3H), 4.99(m, 1H), 5.83(s,2H), 6.53(s, 1H), 6.94(s, 1H)
(제조실시예 4)
1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로판올
Figure kpo00121
무수 테트라히드로푸란 15㎖중의 (6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)카르복스알데히드 2.0ｇ 용액을 0.32ｇ의 마그네슘 리본, 20㎖의 무수 테트라히드로푸란 및 1.4ｇ의 브로모에탄으로부터 제조된 그리나르(Grignard) 시약에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 포화염화암모늄용액을 첨가하였다. 용매를 증류하였다. 아세트산에틸로 추출한후 이어서 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하였으며, 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(아세트산에틸/헥산=2:8) 2.27ｇ의 목적화합물을 백색결정의 형태로 얻었다.
융점 : 71 내지 72℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ : 0.92(t,J=7Hz, 3H), 1.68∼1.92(m, 2H), 1.80(bs, 1H), 2.20(s, 3H), 4.72(t,J=7Hz, 1H), 5.82(s, 2H), 6.52(s, 1H), 6.88(s, 1H)
(제조실시예 5)
1-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로판올
Figure kpo00122
무수테트라히드로푸란 10㎖중의 (6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)카르복스알데히드 3.2ｇ 용액을 0.54ｇ의 마그네슘 리본, 10㎖의 무수 테트라히드로푸란 및 2.4ｇ의 브로모에탄으로부터 제조된 그리나르 시약에 실온에서 적가하였다. 그 온도에서 2시간동안 반응을 진행시켰다. 반응혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 용매를 증류하였다. 아세트산에틸로 추출한후 이어서 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여, 3.9ｇ의 미정제 알코올을 황색오일형태로 얻었고, 그것을 정제처리하지 않고 계속되는 반응에 사용하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ : 0.96(t,J=7Hz, 3H), 1.18(t,J=7Hz, 3H), 1.72(m, 3H), 2.32∼2.80 (m, 2H), 4.76(t,J=7Hz, 1H), 5.84(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.88(s, 1H)
(제조실시예 6)
5.6-메틸렌디옥시인단-1-올
Figure kpo00123
테트라히드로푸란 120㎖중의 5.6-메틸렌디옥시인단-1-온 30ｇ 용액을 무수 테트라히드로푸란 160㎖중의 수소화알루미늄 리튬 2.4ｇ의 현탁액에 빙냉하에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 거기에 물 2.4㎖, 그후 15% 수산화나트륨 수용액 2.4㎖과 마지막으로 물 7.2㎖을 첨가하고 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 증류하고 잔유물을 디이소프로필에테르로 세척하여 24.3ｇ의 목적화합물을 담갈색결정의 형태로 얻었다.
융점 : 92 내지 94℃
1H:NMR(90MHz, CDCl3) δ : 1.76(t,J=7Hz, 1H), 1.93(m, 1H), 2.28-3.08 (m, 3H), 5.10(m, 1H), 5.82(s, 2H), 6.65(s, 1H), 6.83(s, 1H)
[실시예 1]
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-부틸}티오]아세트산
Figure kpo00124
1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-부탄올 103ｇ, 메르캅토아세트산 73.3ｇ, Ｄ-10-캄포르술폰산 0.1ｇ 및 벤젠 500㎖의 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 반응혼합물에 2,000㎖의 에테르를 첨가하였다. 물로 세척한후, 생성물을 1Ｎ NaOH 750㎖에 재용해시키고 다시 1N NaOH 100㎖에 재용해시켰다. 그렇게하여 얻어진 용액을 에테르로 세척한후 클로로포름으로 세척하고, 농축염산으로 산성화한 다음 800㎖의 아세트산에틸로 추출하고 다시 400㎖의 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에 농축하여 132ｇ의 미정제물을 얻었다. 그것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산/포름산=100 : 900 : 1)로 정제하여 127의 목적화합물을 무색오일형태로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ: 0.88(m, 3H), 1.12-1.52(m, 2H), 1.78-1.94(m, 2H), 2.92 and 3.03 (ABq,J=15Hz, 2H), 3.92(t,J=7Hz, 1H), 5.92(s, 2H), 6.68-6.80(m, 3H)
[실시예 2]
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-부틸}티오]아세트산나트륨
Figure kpo00125
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-부틸}티오]아세트산 100ｇ을 500㎖의 에탄올에 용해시켰다. 거기에 1Ｎ-수산화나트륨 수용액 372㎖을 첨가하였다. 공비증류에 의하여 반응혼합물로부터 에탄올과 물을 제거한후 잔유물을 응고시키기 위하여 에테르를 첨가하였다. 그렇게하여 형성된 침전물을 여과에 의하여 회수하고 건조시켜서 102ｇ의 목적화합물을 백색분말형태로 얻었다.
융점 : 193 내지 207℃(분해)
H-NMR(400MHz, DMSO-d2) δ : 0.82(t,J=7.3Hz, 3H), 1.11-1.26(m, 2H), 1.59-1.77(m, 2H), 2.64와 2.73(ABq,J=13.9Hz, 2H), 3.87(dd,J=9.2Hz, 6.2Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 6.71(dd,J=8.1Hz, 1.8Hz,1H), 6.79(d,J=8.1Hz, 1H), 6.84(d,J=1.8Hz, 1H)
MS(FAB)m/z : 291(MH-)
[실시예 3]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로필}티오]아세트산
Figure kpo00126
벤젠 600㎖, 메르캅토아세트산 59.5ｇ 및 촉매로서 작용할 수 있을만큼의 Ｄ-10-캄포르술폰산을 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로판올 97ｇ에 첨가하고 그 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 용매를 증류하고 잔기의 pH를 1Ｎ 수산화나트륨 수용액으로 10으로 조정하였다. 아세트산에틸로 세척한 후, 거기에 4Ｎ 염산을 빙냉하에 첨가하여 수성층을 산성화하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 그것을 여과하고 여과물을 농축하였다. 그렇게하여 형성된 결정을 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 62.70ｇ의 목적화합물을 무색결정형태로 얻었다.
또한 상술된 것과 동일한 방법으로 37.32ｇ의 목적화합을 38.93ｇ의 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로펜으로부터 얻었다.
융점 : 78.5 내지 80℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ : 1.68(s, 6H), 2.99(s, 2H), 5.88(s, 2H), 6.64(d,J=8.3Hz, 1H), 6.86(dd,J=8.3Hz, 2.5Hz, 1H), 6.99(d,J=2.6Hz, 1H), 8.0-9.0(br, 1H)
[실시예 4]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로필}티오]아세트산나트륨
Figure kpo00127
실시예 2와 동일한 방법으로 무색결정형태의 목적화합물 107.62ｇ을 99.88ｇ의 [{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로필}티오]아세트산으로부터 얻었다.
융점 : 229.5 내지 230.5℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.54(s, 6H), 2.69(s, 2H), 5.98(s, 2H), 6.80(d,J=8.1Hz, 1H), 6.88(dd,J=8.1Hz, 1H), 7.06(d,J=1.8Hz, 1H)
MS(FAB)m/z : 277(MH­)
[실시예 5]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산
Figure kpo00128
메르캅토아세트산 3.7ｇ과 촉매로서 작용할 수 있을만큼의 D-10-캄포르술폰산을 1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올 3.2ｇ에 첨가하고 그 혼합물을 100㎖의 벤젠중에서 환류하에 1시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 물로 세척한 후 1Ｎ 수산화나트륨용액으로 추출하였다. 수성층을 아세트산에틸로 세척하고, 1Ｎ 염산으로 산성화한후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증류하여 결정잔기를 얻었다. 그것을 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 4.2ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 93.5 내지 94.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.51(d,J=7Hz, 3J), 2.26(s, 3H), 2.92 와 3.2(ABq,J=16Hz, 2H), 4.39(q,J=7Hz, 1H), 5.85(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.94(s, 1H), 10.12(m, 1H)
[실시예 6]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산나트륨
Figure kpo00129
실시예 2와 동일한 방법으로 3.85ｇ의 [{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산으로부터 4.0ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 189 내지 192℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.39(d,J=7.0Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.78(s, 2H), 4.28(q,J=7.0Hz, 1H), 5.92(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.92(s, 1H)
MS(FAB)m/z : 277(MH-)
[실시예 7]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로필}티오]아세트산
Figure kpo00130
1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로판올 2.27ｇ, ｐ-돌루엔술폰산 0.1ｇ 및 메르캅토아세트산 1.52ｇ을 80㎖의 벤젠에 용해시켰다. 물을 제거하면서 용액을 환류하에 12시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 물에 따라 부었다. 수성층을 알칼리화하고 에테르로 세척하였다. 그후 수성층을 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에 농축하여 담황색고체를 얻었다. 그것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2:8)로 정제하여 2.83ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 98 내지 99℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.88(t,J=7Hz, 3H), 1.60-2.12(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.96 and 3.08(ABq,J=14Hz, 2H), 4.26(dd,J=9Hz, 7Hz, 1H), 5.92(s, 2H), 6.62(s, 1H), 6.98(s, 1H)
[실시예 8]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로필}티오]아세트산나트륨
Figure kpo00131
실시예 2와 동일한 방법으로 2.83ｇ의 [{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로필}티오]아세트산으로부터 2.9ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 215 내지 216℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 0.78(t,J=7Hz, 3H), 1.62-1.69(m, 1H), 1.78-1.86(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.71 and 2.73(ABq,J=13.0Hz, 2H), 4.07(dd,J=9.2Hz, 5.9Hz, 1H), 5.93(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.86(s, 1H)
MS(FAM)m/z : 291(MH-)
[실시예 9]
[{1-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로필}티오]아세트산에틸
Figure kpo00132
1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로판올 3.9ｇ, ｐ-톨루엔술폰산 0.1ｇ 및 메르캅토아세트산에틸 3.35ｇ을 800㎖의 벤젠에 용해시켰다. 물을 제거하면서 용액을 환류하에 12시간동안 가열하였다. 거기에 물을 첨가하였다. 벤젠으로 추출한 후 이어서 황산마그네슘상에서 건조시킨후 강압하에서 농축하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:9)로 정제하여 4.0ｇ의 목적화합물을 무색의 투명한 오일형태로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.92(t,J=7Hz, 3H), 1.16(t,J=7Hz, 3H), 1.26(t,J=7Hz, 3H), 1.50-2.12(m, 2H), 2.44-2.80(m, 2H), 2.96 와 3.08(ABq,J=14Hz, 2H), 4.16(q,J=7Hz, 2H), 4.24(dd,J=9Hz, 7Hz, 1H), 5.92(s, 2H), 6.64(s, 1H), 7.00(s, 1H)
[실시예 10)]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로필}티오]아세트산
Figure kpo00133
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로필}티오]아세트산에틸 4.0ｇ 및 수산화나트륨 2.6ｇ을 물 20㎖과 에탄올 20㎖의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 에탄올을 증류하고 잔류물을 에테르로 세척하였다. 수성층을 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰으며 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2 : 8)로 정제하여 2.8ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 88 내지 89℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.92(t,J=7Hz, 3H), 1.16(t,J=7Hz, 3H), 1.56-2.12(m, 2H), 2.24-2.76(m, 2H), 2.95 and 3.08(ABq,J=16Hz, 2H), 4.20(t,J=7Hz, 1H), 5.88(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.90(s, 1H), 9.72(bs, 1H)
[실시예 11]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로필}티오]아세트산나트륨
Figure kpo00134
실시예 2와 동일한 방법으로 2.83ｇ의 [{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로필}티오]아세트산으로부터 3.0ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 211 내지 223℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 0.79(t,J=7Hz, 3H), 1.09(t,J=7Hz, 3H), 1.63-1.70(m, 1H), 1.80-1.88(m, 1H), 2.47-2.56(m, 1H), 2.60-2.67(m, 1H), 2.73 and 2.77(ABq,J=13.9Hz, 2H), 4.06(dd,J=8.4Hz, 6.2Hz, 1H), 5.93(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.87(s, 1H)
MS(FAM)m/z : 305(MH-)
[실시예 12]
[{(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세트산
Figure kpo00135
50% 함수 에탄올 130㎖중의 5-클로로메틸-6-메틸-1, 3-벤조디옥솔 6.0ｇ, 메르캅토아세트산 6.0ｇ 및 수산화나트륨 6.5ｇ의 현탁액을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 농축하였다. 거기에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 혼합물을 세척하였다. 수성층을 1Ｎ 염산으로 산성화하였다. 클로로포름으로 추출한후 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증류하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 생성물을 분리하였다. 그렇게하여 얻어진 결정을 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 1.6ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 90 내지 92℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.30(s, 2H), 3.14(s, 2H), 3.76(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.70(s, 1H)
[실시예 13]
[{(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세트산나트륨
Figure kpo00136
실시예 2와 동일한 방법으로 1.6ｇ의 [{(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세트산으로부터 1.7ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 214 내지 215℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 2.23(s, 3H), 2.85(s, 2H), 3.63(s, 2H), 5.93(s, 2H),6.73(s, 1H), 6.81(s, 1H), MS(FAM, Neg)m/z : 239(M-Na+)
[실시예 14]
{(5, 6-메틸렌디옥시인단-1-일)티오}아세트산
Figure kpo00137
5, 6-메틸렌디옥시인단-1-일 0.94ｇ, 메르캅토아세트산 0.98ｇ 및 촉매로서 촉매로서 작용할 수 있을만큼의 Ｄ-10-캄포르술폰산을 30㎖의 벤젠중에서 환류하에 30분동안 가열하였다. 반응혼합물을 물로 세척하고 1Ｎ 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성층을 1Ｎ 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증류하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 생성물을 분리하여 1.14ｇ의 목적화합물을 담갈색오일형태로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.07-3.09(m, 4H), 3.22(s, 2H), 4.37(m, 1H), 5.88(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.77(s, 1H), 9.72(m, 1H)
[실시예 15]
{(5, 6-메틸렌디옥시인단-1-일)티오}아세트산나트륨
Figure kpo00138
실시예 2와 동일한 방법으로 2.4ｇ의 {(5, 6-메틸렌디옥시인단-1-일)티오}아세트산으로부터 2.3ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 210 내지 224℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 2.01(m, 3H), 2.39(m, 2H), 2.67(ddd,J=15.4Hz, 8.4Hz, 4.4Hz, 1H), 2.84(m, 1H), 2.89, 2.89 and 2.94(ABq,J=13.6Hz, 2H), 4.28(dd,J=7.3Hz, 4.0Hz, 1H), 5.96(m, 2H), 6.76(s, 1H), 6.84(s, 1H)
MS(FAM, Neg)m/z : 251(M-Na+)
[실시예 16]
{(6, 7-메틸렌디옥시테트랄린-1-일)티오}아세트산
Figure kpo00139
6, 7-메틸렌디옥시-1 테트랄론 1.2ｇ을 테트라히드로푸란 20㎖중의 수소화알루미늄 리튬 0.2ｇ 현탁액에 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 빙수로 냉각하였다. 거기에 물 0.2㎖를 첨가하고, 그후 15% 수산화나트륨 수용액을 그리고 마지막으로 물 0.6㎖를 첨가하였다. 여과에 의하여 불용성 물질로 제거하였다. 여과물을 농축하여 결정성 잔류물을 얻었다. 잔류물에 메르캅토아세트산 1.1ｇ과 촉매로서 작용할 수 있을만큼의 Ｄ-10-캄포르술폰산을 첨가하고 혼합물을 30㎖의 벤젠중에서 혼류하에 1시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 물로 세척하였다. 1Ｎ 수산화나트륨 수용액으로 추출한 후, 수성층을 1Ｎ 염산으로 산성화하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증류하였다. 그렇게하여 얻어진 결정성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 처리하여 1.4ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 138 내지 139℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.6-2.2(m, 4H), 2.65(m, 2H), 3.20 and 3.34(ABq,J=16Hz, 2H), 4.18(m, 1H), 5.83(s, 2H), 6.45(s, 1H), 6.79(s, 1H)
[실시예 17]
{(6, 7-메틸렌디옥시테트라올린-1-일)티오}아세트산나트륨
Figure kpo00140
실시예 2와 동일한 방법으로 1.3ｇ의 {(6, 7-메틸렌디옥시테트랄린-1-일)티오}아세트산으로부터 1.3ｇ의 목적화합물을 백색결정형태로 얻었다.
융점 : 180 내지 184℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.63(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.95(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.89 and 3.04(ABq,J=13.9Hz, 2H), 4.18(m, 1H), 5.91(m, 2H), 6.55(s, 1H), 6.93(s, 1H)
MS(FAB,)m/z : 289(MH+)
[실시예 18]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}술피닐]아세트산
Figure kpo00141
80% m-클로로과벤조산 1.7ｇ을 클로로포름 40㎖중의 [{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 2.0ｇ 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과에 의하여 결정상불용성 물질을 회수하였고 에테르로 세척하여 백색결정형태의 목적화합물(단일 디아스테레오머로서) 0.24ｇ을 얻었다.
융점 : 129 내지 130℃(분해)
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.53(d,J=7Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 3.13 and 3.54(ABq,J=14Hz, 2H), 4.26(q,J=7Hz, 1H), 5.92(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.86(s, 1H)
상기 언급된 처리법에 의하여 얻어진 여과물을 농축하여 결정성 잔류물을 얻었고, 그것을 벤젠으로 세척하였다. 세척물을 농축하여 결정성 잔류물을 얻었고, 그것을 에테르로 세척하여 백색결정형태의 목적화합물(다른 디아스테레오머로서) 1.4ｇ을 얻었다.
융점 : 111 내지 112℃(분해))
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.52(d,J=7Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 3.51 and 3.60(ABq,J=14Hz, 2H), 4.27(q,J=7Hz, 1H), 5.92(s, 2H), 6.73(s, 3H)
[실시예 19]
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-부틸}술피닐]아세트산
Figure kpo00142
실시예 18과 동일한 방법으로 2.9ｇ의 [{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-부틸}티오]아세트산으로부터 무색오일형태의 목적화합물(NMR에 의해 측정된바 3-1의 디아스테레오머혼합물로서) 2.0g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 0.86(t,J=7.3Hz, 3H×3/4), 0.88(t,J=7.6Hz,3H×1/4), 1.14-1.33(m, 2H), 1.80-2.07(m, 2H), 2.89 and 3.55(ABq,J=14.4Hz, 2H×1/4), 3.40 and 3.43(ABq,J=14.3Hz, 2H×3/4), 3.85(dd,J=9.2Hz, 7.0Hz, 1H×1/4), 4.04(dd,J=11.9Hz, 3.9Hz, 1H×1/4), 6.02(s, 2H), 6.74-6.95(m, 3H)
[실시예 20]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}술피닐]아세트산
Figure kpo00143
80% m-클로로과벤조산 3.4ｇ을 [{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 2.0ｇ 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 거기에 벤젠을 첨가하고 그렇게하여 형성된 결정을 여과에 의하여 회수하였다. 결정을 아세트산에틸에 용해시키고 불용성물질로 여과해냈다. 여과물을 농축하고 그렇게하여 형성된 결정성 잔류물을 에테르로 세척하여 백색결정형태의 목적화합물 0.9ｇ을 얻었다.
융점 : 143 내지 144℃(분해)
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.62(d,J=7Hz, 3H), 2.27(s, 3H), 3.96 and 4.36(ABq,J=15Hz, 2H), 4.92(q,J=7Hz, 1H), 5.94(s, 2H), 6.74(s, 3H), 6.87(s, 1H)
(화합물 군(I-b))
[실시예 1(화합물1)]
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올
Figure kpo00144
5-(2-브로모에틸)-1, 3-벤조디옥솔 750ｇ을 1ℓ의 에탄올에 용해시켰다. 용액에 티오우레아 312ｇ을 첨가하고 혼합물을 끓는 수욕중에서 환류하에 2시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하였다. 거기에 물 1ℓ중의 수산화나트륨 300ｇ 용액을 첨가하고 혼합물을 끓는 수욕중에서 환류하에 45분동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 거기에 3ℓ의 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸 5ℓ로 추출하엿다. 추출물을 희석된 염산으로 세척하였다. 그런후, 세척물이 실제로 중성이 될 때까지 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 40℃에서 증류하여 약 570ｇ의 담황색 오일을 얻었다. 그것을 실리카겔 약 3㎏의 컬럼 크로마토그래피(헥산-벤젠=2 : 1)로 정제하여 무색오일형태의목적화합물 310ｇ을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.36(m, 1H), 2.6-2.9(m, 4H), 5.87(s, 2H), 6.50-6.74(m, 3H)
[실시예 2(화합물(21)]
2-아미노-3-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로피오산나트륨
Figure kpo00145
L-시스테인·HCl·H2O 406ｇ을 물 1와 에탄올 500㎖의 혼합물에 현탁시켰다. 물 1.5ℓ중의 수산화나트륨 370ｇ 용액을 현탁액에 첨가하였다. 거기에 5-에테닐-1, 3-벤조디옥솔 527ｇ과 그후 에탄올 500㎖를 첨가하고 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 가열하여 반응을 진행시켰다. 감압하에 에탄올을 증류하고 잔류물을 여과하였다. 여과물을 아세트산으로 산성화하여 무색결정을 형성하고, 그것을 여과로 회수하였으며 3ℓ의 물로부터 재결정하여 무색바늘형태의 2-아미노-3-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로피온산 250ｇ을 얻었다.
결정을 물 1ℓ중의 수산화나트륨 37ｇ 용액에 용해시켰다. 용액을 여과하고 여과물을 1/2 부피로 농축하였다. 거기에 1.5ℓ의 에탄올을 첨가하여 생성물을 재결정하였다. 100ｇ의 목적물을 무색결정형태로 얻었다.
융점 : 170 내지 172℃
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 2.64-2.74(m, 5H), 2.91(dd,J=12.8Hz, 3.7Hz, 1H), 3.01(m, 1H), 3.3(m, 2H), 5.95(s, 2H), 6.68(dd,J=8.1Hz, 1.8Hz, 1H), 6.79(d,J=8.1Hz, 1H), 6.83(d,J=1.8Hz, 1H)
MS(FAB)m/z : 314(M++Na), 292(M++1)
C12H14NO4SNa에 대한 분석
계산치(%) : C : 49.48, H : 4.84, N : 4.81
실측치(%) : C : 49.58, H : 4.91, N : 4.91
[실시예 3(화합물 8)]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산나트륨
Figure kpo00146
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올 100ｇ과 브로모아세트산 75.1ｇ을 1ℓ의 에탄올에 용해시켰다. 거기에 먼저 물 125㎖중의 수산화나트륨 44ｇ 용액과 그후 에탄올 2ℓ를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하였다. 거기에 2.5ℓ의 물을 첨가하였다. 혼합물을 1Ｎ 수산화나트륨 용액으로 알칼리로 만들고 35% 염산으로 세척하였으며, 아세트산에틸로 추출하고 물로 4회 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 121ｇ의 [{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산을 담황색오일형태로 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.80(s, 4H), 3.20(s, 2H), 5.85(s, 2H), 6.44-6.74(m, 3H), 10.24(bs, 1H)
MS(EI)m/z : 240(M+), 135(Base)
물 200㎖중의 수산화나트륨 20.27ｇ 용액을 유상물에 첨가하여 용액을 얻었다. 그것을 희석된 에탄올로부터 재결정하여 무색결정형태의 목적화합물 102.5ｇ을 얻었다.
융점 : 224 내지 226℃
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 2.69(m, 4H), 2.95(s, 2H), 5.95(s, 2H) 6.66(dd,J=7.7Hz, 1.5Hz, 1H), 6.79(d,J=7.7Hz, 1H), 6.81(d,J=1.5Hz, 1H)
MS(FAB)m/z : 285(M++Na), 263(M++1)
C11H11O4SNa에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 50.38, H : 4.23
실측치(%) : C : 50.27, H : 4.31
[실시예 4(화합물 17)]
3-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로피온아미드
Figure kpo00147
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올 5ｇ과 아크릴아미드 4ｇ을 100㎖의 에탄올에 용해시키고 그 용액을 환류하에 가열하면서 20시간동안 반응을 진행시켰다. 반응혼합물을 얼음으로 냉각시켰다. 거기에 100㎖의 에탄올을 첨가하고 그렇게하여 형성된 결정을 여과에 의하여 회수함으로써 무색바늘형태의 목적화합물 4.2ｇ을 얻었다.
융점 : 103 내지 104℃
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.50(m, 2H), 2.89(s, 4H), 2.73-2.93(m, 2H), 5.6(br, s, 2H), 5.91(s, 2H), 6.68(m, 3H)
MS(EI)m/z : 253(M+), 149, 136(Base)
[실시예 5(화합물 25)]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산에틸
Figure kpo00148
티오글리콜산에틸 3.24ｇ을 5-에테닐-1, 3-벤조디옥솔 6ｇ에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 반응생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠-아세트산에틸=40 : 1)로 정제하여 무색오일형태의 목적화합물 5ｇ을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.27(t,J=7Hz, 3H), 2.80(s, 4H), 3.18(s, 2H), 4.15(q,J=7Hz, 2H), 5.86(s, 2H), 6.62(m, 3H)
MS(EI)m/z : 268(M+), 149(Base)
[실시예 6(화합물 26)]
5-{2-(메틸술피닐)에틸}-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00149
5-{2-(메틸티오)에틸}-1, 3-벤조디옥솔 3ｇ을 100㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 등몰량의 m-클로로과벤조산릉 드라이아이스/ 알코올로 환류하에 교반하면서 용액에 첨가하여 반응을 1시간동안 진행시켰다. 거기에 300㎖의 클로로포름 및 물을 첨가한 후 탄산나트륨을 수성층이 알칼리로 될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리한 후, 클로로포름층을 물로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류하였다. 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올=20 : 1)로 정제하여 무색오일 형태의 목적화합물 1.6ｇ을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.55(s, 3H), 2.74-3.12(m, 4H), 5.87(s, 2H), 6.64(m, 3H)
MS(EI)m/z : 212(M+), 196, 148(Base)
[실시예 7(화합물 28)]
5-{2-(메틸술포닐)에틸}-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00150
5-{2-(메틸티오)에틸}-1, 3-벤조디옥솔 3.5ｇ을 클로로포름 100㎖에 용해시켰다. m-클로로과벤조산 8.8ｇ을 빙수로 냉각하면서 용액에 첨가하여 2시간동안 반응을 진행시켰다. 거기에 300㎖의 클로로포름 및 물을 첨가한 후 수성층이 알칼리성으로 될 때까지 탄산나트륨을 혼합물에 첨가하였다. 층분리후, 클로로포름층을 물로 2회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하였다. 아세트산에틸/이소프로필에테르로부터 재결정한후에 무색바늘형태의 목적화합물 3ｇ을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.80(s, 3H), 2.93-3.36(m, 4H), 5.88(s, 2H), 6.65(m, 3H)
MS(EI)m/z : 228(M+), 148(Base)
[실시예 8(화합물 22)]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]에틸니코티네이트
Figure kpo00151
실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 [{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]에탄올 4ｇ을 20㎖의 피리딘에 용해시켰다. 벤젠 50㎖을 용액에 첨가하였다. 거기에 염화니코틴염산염 4.7ｇ을 교반하에 첨가하고 혼합물을 2시간동안 꿇는 수욕에서 가열하였다. 반응혼합물을 빙수에 쏟아부었다. 물 100㎖과 탄산수소나트륨을 거기에 첨가하여 그것을 약알칼리성으로 만들었다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 4회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠-아세트산에틸=3 : 1)로 정제하여 무색오일형태의 목적화합물 2ｇ을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.80(s, 4H), 2.85(t,J=7Jz, 2H), 4.44(t,J=7Hz, 2H), 5.86(s, 2H), 6.61(m, 3H), 7.31(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.69(m, 1H), 9.13(m, 1H)
[실시예 9(화합물 23)]
N-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}옥소에틸]아미노아세트산
Figure kpo00152
실시예 2에서 제조한 [{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 5.3ｇ을 20㎖의 벤젠에 용해시켰다. 염화티오닐 6.43㎖을 용액에 첨가하고 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하여 반응을 진행시켰다. 용매를 감압하에 증류하였다. 글리신 3ｇ을 물 10㎖중의 수산화나트륨 1.6ｇ 용액에 첨가하였다. 거기에 상기와 같이 얻어진 반응생성물을 교반하에 빙수로 냉각하면서 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃에서 15분동안 교반한 후 실온에서 2시간동안 반응을 진행시켰다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 그것을 농축염산으로 산성화하였다. 그렇게하여 형성된 침전을 여과에 의하여 회수하고, 물로 세척하고 희석된 에탄올로부터 반복적으로 재결정하여 무색바늘형태의 목적화합물 3ｇ을 얻었다.
융점 : 121.5 내지 122.5℃
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.84(s, 4H), 3.26(s, 2H), 3.99(s, 2H), 5.92(s, 2H), 6.71(m, 3H), 7.54(s, 1H)
MS(EI)m/z : 297(M+), 149(Base), 148
다음의 실시예 10 내지 27에서는 다음 일반식(I')의 화합물(그중 R은 아래에 표시한 기이다)을 제조하였다.
제조방법 A, B, C, D 및 E는 각각 실시예 2, 3, 4, 5 및 9의 제조방법과 동일하였다.
Figure kpo00153
[실시예 10(화합물 2)]
R=-CH2CH2CH(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.98(t,J=7Hz, 3H), 1.4-1.8(m, 2H), 2.51(t.J=7Hz, 2H), 2.75(s, 4H), 5.91(s, 2H), 6.7(m, 3H)
MS(EI)m/z : 224(M+), 148, 135, 77(Base)
[실시예 11(화합물 3)]
R=-CH2CH2OH(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.72(t,J=6Hz, 2H), 2.78(s, 4H), 3.72(q,J=6Hz, 2H), 5.92(s, 2H), 6.6-6.8(m, 3H)
MS(EI)m/z : 226(M+)
C11H14O3S에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 58.39, H : 6.24, S : 14.17
실측치(%) : C : 58.61, H : 6.22, S : 13.83
[실시예 12(화합물 4)]
R=-(CH2)3OH(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.59(m, 1H), 1.85(m, 2H), 2.66(t,J=7Hz, 2H), 2.78(s, 4H), 3.76(m, 2H), 5.93(s, 3H), 6.70(m, 3H)
MS(EI)m/z : 240(M+), 148(Base), 135
[실시예 13(화합물 5)]
Figure kpo00154
(제조방법 A)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.02(t,J=6Hz, 1H), 2.6-2.9(m, 3H), 2.80(s, 4H), 3.4-3.9(m, 3H), 5.94(s, 2H), 6.70(m, 3H)
MS(EI)m/z : 256(M+), 149, 135, 91, 77, 65(Base)
[실시예 14(화합물 6)]
R=-CH2CH2OCH3(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.68(t,J=7Hz, 2H), 2.76(s, 4H), 3.33(s, 3H), 3.52(t,J=7Hz, 2H), 5.87(s, 2H), 6.62(m, 3H)
MS(EI)m/z : 240(M+), 148, 135, 77(Base)
[실시예 15(화합물 7)]
Figure kpo00155
(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.5-2.2(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.79(s, 4H), 2.6-3.1(m, 3H), 5.19(s, 2H), 6.62(m, 3H)
MS(EI)m/z : 266(M+), 149(Base)
[실시예 16(화합물 9)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.77(m, 4H), 2.50-2.90(m, 4H), 5.91(s, 2H), 6.67(m, 3H), 8.0(br, S1H)
R=-CH2CH2COOH(제조방법 A, B 또는 D)융점 : 63.0 내지 64.0℃
MS(EI)m/z : 254(M+, Base), 148, 135
R=-CH2CH2COONa(제조방법 A, B 또는 D)
융점 : 187 내지 189℃
NMR(400MHz, d6-DMSO)δ : 2.11(m, 2H), 2.62-2.74(m, 6H), 5.59(s, 2H), 6.68(dd,J=7.7Hz, 1.5Hz, 1H), 6.79(d,J=7.7=Hz,1H), 6.82(d,J=1.5Hz, 1H)
MS(FAB)m/z : 299(M++Na), 277(M++1)
C12H13O4SNa에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 52.17, H : 4.74
실측치(%) : C : 52.15, H : 4.80
[실시예 17(화합물 10)]
R=-(CH2)3COONa(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.90(m, 2H), 2.30(t,J=7Hz, 2H), 2.59(t,J=7Hz, 2H), 2.85(s, 4H), 5.94(s, 2H), 6.80(m, 3H)
MS(FAB)m/z : 313(M++Na), 291(M++1)
[실시예 18(화합물 1)]
R=-(CH2)4COONa(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.69(m, 4H), 2.46(m, 4H), 2.74(s, 4H), 5.87(s, 3H), 6.61(m, 3H), 7.20(br, 1H).
MS(Na salt)(FAB)m/z : 327(M++Na), 305(M++1)
[실시예 19(화합물 12)]
R=-(CH2)3COONa(제조방법 B)
융점 : 248 내지 251℃
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.16-1.70(m, 6H), 2.17(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.66(s, 4H), 5.82(s, 2H), 6.66(m, 3H)
MS(FAB)m/z : 341(M++Na), 319(M++1)
[실시예 20(화합물 13)]
Figure kpo00156
(유리형태)(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.35(d,J=7Hz, 3H), 2.57(m, 2H), 2.76(s, 4H), 3.18(m, 1H), 5.86(s, 2H), 6.62(m, 3H), 7.2(br, 1H)
Figure kpo00157
(제조방법 B)
융점 : 126 내지 128.5℃
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.18(d,J=6.6Hz, 3H), 1.88(dd,J=14.7Hz, 9.9Hz, 1H), 2.20(dd,J=14.7Hz, 4.4Hz, 1H), 2.69(m, 4H), 3.14(m, 1H), 5.95(s, 2H), 6.68(dd,J=8.0Hz, 1.8Hz, 1H), 6.79(d,J=8.0Hz, 1H), 6.28(d,J=1.8Hz, 1H)
MS(FAB)m/z : 313(M++Na), 291(M++1)
C13H15O4SNa.3/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 51.39, H : 5.47
실측치(%) : C : 51.22, H : 5.52
[실시예 21(화합물 14)]
Figure kpo00158
(제조방법 )
융점 : 139 내지 140℃
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 2.77(br, s 4H), 3.28(br, s, 2H), 3.50(m, 1H), 5.88(s, 2H), 6.69(m,-H).
MS(EI)m/z : 298(M+), 280, 148(Base)
[실시예 22(화합물 15)]
Figure kpo00159
(제조방법 D)
NMR(90MHz,2O)δ : 1.40(d,J=7Hz, 3H), 2.86(s, 4H), 3.43(q,J=7Hz), 5.93(s, 2H), 6.80(m, 3H).
MS(EI)m/z : 299(M++Na), 277(M++1)
[실시예 23(화합물 16)]
R=-CH2CONH2(제조방법 B)
융점 : 93.5 내지 94.5℃
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.78(s, 4H), 3.18(s, 2H), 5.6-6.9(br, s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.61(m, 3H).
MS(EI)m/z : 229(M+), 148(Base)
C11H13O3NS에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C : 55.21, H : 5.48, N : 5.85, S : 13.40
실측치(%) : C : 55.38, H : 5.42, N : 5.82, S : 13.34
[실시예 24(화합물 18)]
Figure kpo00160
(제조방법 B)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.17(q,J=7Hz, 6H), 2.86(s, 2H), 3.28(s, 2H), 3.37(q,J=7Hz, 2H), 3.39(q,J=7Hz, 2H), 5.92(s, 2H), 6.72(m, 3H).
MS(EI)m/z : 295(M+), 148(Base)
[실시예 25(화합물 19)]
Figure kpo00161
(제조방법 C)
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.44-2.85(m, 4H), 2.75(s, 4H), 2.92(s, 3H), 2.96(s, 3H), 5.84(s, 2H), 6.61(m, 3H).
MS(EI)m/z : 281(M+), 149(Base)
[실시예 26(화합물 20)]
Figure kpo00162
(제조방법 A)
융점 : 146 내지 148℃
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.79(s, 6H), 2.84(s, 4H), 3.06(m, 4H), 5.94(s, 2H), 6.72(m, 3H).
MS(EI)m/z : 253(M+), 149, 135, 105, 91(Base)
[실시예 27(화합물 24)]
Figure kpo00163
(제조방법 E)
융점 : 152 내지 153℃
NMR(90MHz, CDCl3-CD3OD)δ : 2.53(m, 2H), 2.73-2.92(m, 6H), 3.94(s, 2H), 5.90(s, 2H), 6.69(m, 3H), 7.58(s, 1H).
MS(EI)m/z : 311(M+), 148(Base), 148
다음 실시예 28에서, 다음 일반식(I)의 화합물(그중 R은 아래에 표시한 기이다)을 제조하였다.
이들 화합물은 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure kpo00164
[실시예 28(화합물 27)]
R=-CH2CH2OH
융점 : 107 내지 108℃
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.8-3.3(m, 7H), 4.18(m, 2H), 5.94(s, 2H), 6.72(m, 3H).
MS(EI)m/z : 243(M++1)
다음 실시예 29 내지 32에서는, 다음 일반식(I)의 화합물(그중 R은 아래에 표시한 기이다)을 제조하였다.
이들 화합물은 실시예 7과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure kpo00165
[실시예 29(화합물 29)]
R=CH2CH2OH
융점 : 78 내지 80℃
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.37(t,J=6Hz, 1H), 2.9-3.5(m, 6H), 4.12(m, 2H), 5.95(s, 2H), 6.72(m, 3H).
MS(EI)m/z : 258(M+), 149, 119(Base)
[실시예 30(화합물 30)]
R=-CH2COOH
융점 : 144.5 내지 145℃
NMR(90MHz, DMSO-d6-CDCl3)δ : 3.04(m, 2H), 3.52(m, 2H), 4.07(s, 2H), 5.3(br, 1H), 5.95(s, 2H), 6.86(m, 3H).
MS(EI)m/z : 272(M+), 148(Base)
[실시예 31(화합물 31)]
R=-CH2CH2COOH
융점 : 176.5 내지 177.5℃
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 2.60-3.10(m, 4H), 3.24-3.50(m, 4H), 5.98(s, 2H), 6.81(m, 2H), 6.92(m, 1H), 12.3(br, 1H).
MS(EI)m/z : 286(M+, Base)
[실시예 32(화합물 32)]
R=-(CH2)3COOH
융점 : 153.5 내지 155.5℃
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.95(m, 2H), 2.40(t,J=7Hz, 2H), 2.80-3.46(m, 6H), 5.96(s, 2H), 6.80(m, 1H), 6.91(m, 1H), 12.5(br, 1H).
MS(EI)m/z : 300(M+), 149(Base), 148
(화합물 군(IC))
[실시예 1]
3-(6-프로필-1,3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산
Figure kpo00166
(1)5-클로로메틸-6-프로필-1, 3-벤조디옥솔의 합성
Figure kpo00167
37%의 포름알데히드 수용액 22ｇ과 아세트산 에틸 20㎖를 농축염산 10㎖에 첨가하였다. 그 혼합물을 55℃로 가열하였다. 10.9ｇ의 5-프로필-1, 3-벤조디옥솔의 100㎖ 아세트산 에틸용액을 그 혼합물에 적가하는 한편 염화수소 기체를 그 내부에 도입하였다. 그 혼합물을 2시간 45분 교반하였다. 300㎖의 아세트산에틸과 300㎖의 물을 거기에 첨가하였다. 형성된 층을 분리하였다.
아세트산 에틸층을 물로 3회 세척하고 무수황산 나트륨으로 건조하였다. 그 용매를 증류분리하여 무색 유상의 미정제 목적화합물 16.1㎏를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.99(t,J=7.2Hz, 3H), 1.36-1.86(m, 2H), 2.64(t,J=7.2Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 5.95(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.83(s, 1H).
(2)(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸말론산 디에틸의 합성
Figure kpo00168
말론산 디에틸 24.3ｇ, 탄화 칼륨 42ｇ, 아세톤 300㎖ 및 브롬화 테트라부틸암모늄의 촉매량을 미정제의 5-클로로메틸-6-프로필-1, 3-벤조디옥솔 16.1ｇ에 첨가하였으며 그 혼합물을 환류하에서 25시간동안 가열 하였다.
반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 아세톤으로 세척하였다. 그 세척액은 여과액과 결합되었다. 용매를 증류 분리하였다. 500㎖의 아세트산에틸과 500㎖의 물을 그에 첨가하여 형성된 층을 분리하였다. 아세트산에틸층을 물로 3회 세척하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 그 용매를 증류분리하여 무색 유상의 미정제목적화합물 16.5ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.96(t,J=7.2Hz, 3H), 1.22(t,J=7.2Hz, 6H), 1.30-1.80(m, 2H), 2.32-2.60(m, 2H), 3.10(d,J=7.2Hz, 2H), 3.50(t,J=7.2Hz, 1H), 4.14(q,J=7.2Hz, 4H), 5.83(s, 2H), 6.58(s, 2H).
(3)(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸말로네이트의 합성
Figure kpo00169
(6-프로필 1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸말론산 디에틸 16.5ｇ를 150㎖의 에탄올에 용해하였다.
수산화나트륨 20ｇ과 물50㎖를 그 용액에 첨가하여 그 혼합물을 30분간 꿇는 수조에 중탕하였다. 반응혼합물을 농축하였다. 아세트산 에틸 300㎖와 물 300㎖를 그에 첨가하여 형성된 층을 분리하였다. 수성층을 농축 염산으로 산성화하였다. 아세트산 에틸로 추출한후, 아세트산 에틸층을 3회 세척한후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 그 용매를 증류분리하여 백색 분말상의 목적화합물 15.2ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 0.91(t,J=7.2Hz, 3H), 1.31-1.66(m, 2H), 2.50(t,J=7.2Hz, 2H), 2.98(d,J=7.2Hz, 2H), 3.47(t,J=7.2Hz, 1H), 5.94(s, 2H), 6.74(s, 2H), 12.7(bs, 2H)
(4)3-(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산의 합성
Figure kpo00170
(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸말론산 10ｇ를 유조상에서 1시간 동안 150 내지 160℃에서 가열하였다. 그후 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포롬/메탄올=20 : 1)로 정제하고 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색결정상의 목적화합물 6.9ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.95(t,J=7.0Hz, 3H), 1.28-1.80(m, 2H), 2.08-3.00(m, 6H), 5.85(s, 2H), 6.58(s, 2H).
[실시예 2]
3-(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산나트륨
Figure kpo00171
1Ｎ 수산화나트륨수용액 29.2㎖와 에탄올 100㎖를 3-(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산 6.9ｇ에 첨가하여 용액을 얻었다. 용매를 증류분리하여 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 따라서, 형성된 침전물을 여과하여 회수하고 건조하여 무색분말상의 목적화합물 7.5ｇ를 얻었다.
융점 : 213 내지 216℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 0.90(t,J=7.4Hz, 3H), 1.20-2.71(m, 2H), 1.92-2.22(m, 2H), 2.26-2.80(m, 4H), 5.82(s, 2H), 6.57(s, 1H), 6.64(s, 1H).
MS(FAB)m/z : 281(MNa+), 259(MH+)
[실시예 3]
3-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산
Figure kpo00172
무색 결정상의 목적화합물 1.42ｇ를 실시예 1과 동일한 방법으로 5-에틸-1, 3-벤조디옥솔 5.4ｇ로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.20(t,J=7Hz, 3H), 2.32-3.08(m, 6H), 5.84(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.64(s, 1H)
[실시예 4]
3-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산나트륨
Figure kpo00173
무색 결정상의 목적화합물 1.53ｇ를 실시예 2와 동일한 방법으로 3-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산 1.42ｇ로부터 얻었다.
융점 : 202 내지 204℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.10(t,J=7Hz, 3H), 2.60(t,J=8Hz, 2H), 2.51(q,J=7Hz, 2H), 2.66(t,J=8Hz, 2H), 5.88(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.71(s, 1H).
MS(FAB)m/z : 245(MH+)
[실시예 5]
3-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산
Figure kpo00174
무색 결정상의 목적화합물 80ｇ를 실시예 1과 동일한 방법으로 5-메틸-1, 3-벤조디옥솔 150g로부터 얻었다.
융점 : 129 내지 132℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.20(m, 3H), 2.36-2.98(m, 4H), 5.81(s, 2H), 6.56(s, 2H), 11.24(bs, 1H)
[실시예 6]
3-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산나트륨
Figure kpo00175
백색 분말상의 목적화합물 0.59ｇ를 실시예 2와 동일한 방법으로 3-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산 0.54ｇ로부터 얻었다.
융점 : 209 내지 212℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 2.54(s, 3H), 1.86-2.84(m, 4H), 5.80(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.63(s, 1H).
MS(FAB)m/z : 253(MNa+), 231(MH+)
[실시예 7]
3-(6-메톡시메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산
Figure kpo00176
3-(6-아세톡시메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산 1.6ｇ를 메탄올 100㎖에 용해하였다.
p-톨루엔술폰산 촉매량을 그 용액에 첨가하고 그 혼합물을 환류하에서 4시간 15분간 가열하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류분리 하였다. 5㎖ 물과 45㎖ 에탄올의 혼합물중의 수산화나트륨 1ｇ 용액을 잔류물에 첨가하고, 그 혼합물을 환류하에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 아세트산 에틸 200㎖와 물 200㎖를 농축액에 첨가하였다. 혼합물을 농축 염산으로 산성화하였다. 따라서, 형성된 층을 분리하였다. 그 생성물을 물로 3회 세척한후 무수 황산나트륨으로 건조하였다.
용매를 증류분리하여 백색 분말상의 목적화합물 1.25ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.24-3.10(m, 4H), 3.34(s, 3H), 4.33(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.74(s, 1H)
[실시예 8]
3-(6-메톡시메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)피로피온산나트륨
Figure kpo00177
백색 분말상의 목적화합물 1.3ｇ을 실시예 2와 동일한 방법으로 3-(6-메톡시메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산 1.25ｇ로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.18-2.90(m, 4H), 3.23(s, 3H), 4.28(s, 2H), 5.87(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.74(s, 1H).
MS(FAB)m/z : 283(MNa+), 261(MH+)
[실시예 9]
3-(6-에톡시메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산
Figure kpo00178
금속나트륨 0.6ｇ를 에탄올 100㎖에 용해하였다.
3-(6-클로로메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산 2.0ｇ를 소량으로 그 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하였다. 용매를 증류분리하고, 잔류물을 1Ｎ염산으로 산성화하였다. 클로로포름으로 추출한후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다.
그 용매를 증류분리 하였다.
실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름)로 분리한 후, 무색 결정상의 목적 화합물 0.73ｇ를 얻었다.
융점 : 97 내지 98℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.23(t,J=7Hz, 3H), 2.61(m, 2H), 2.91(m, 2H), 3.51(q,J=7Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 5.87(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.76(s, 1H)
[실시예 10]
3-(6-에톡시메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산 나트륨
Figure kpo00179
무색결정상의 목적 화합물 0.7ｇ를 실시예 2와 동일한 방법으로 3-(6-에톡시메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로피온산 0.71ｇ로부터 얻었다.
융점 : 165 내지 182℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.13(t,J=7.0Hz, 3H), 2.07(m, 2H), 2.68(m, 2H), 3.45(q,J=7.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 5.92(s, 2H), 6.78(S.1H), 6.81(s, 1H)
MS(FAB)m/z : 297(MNa+), 275(MH+)
[실시예 11]
(5, 6-네틸렌디옥시인단-2-일)카르복실산
Figure kpo00180
(1)5, 6-메틸렌디옥시인덴의 합성
Figure kpo00181
틀루엔 100㎖중의 1-히드록시-5, 6-메틸렌디옥시인단 10.8ｇ와 아세트산 15㎖ 용액을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 물과 소량의 탄산칼륨을 반응 혼합물에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 공통염 수용액으로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류분리하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름/헥산=1 : 3)에 따라 처리하여 무색 결정상의 목적 화합물 9.0ｇ를 얻었다.
융점 : 85 내지 86℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 3.29(m, 2H), 5.92(s, 2H), 6.43(dt,J=2Hz and 6Hz, 1H), 6.74(m, 1H), 6.86(s, 1H), 6.95(s, 1H)
(2) 5, 6-메틸렌디옥시인단-2-올의 합성
Figure kpo00182
테트라히드로푸란 23㎖중의 5, 6-메틸렌디옥시인덴 9.0ｇ 용액을 질소분위기하에서 0℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 5㎖중의 10.0Ｍ 보란/황화 메틸 복합체 2.2㎖ 용액을 거기에 적가하였다. 혼합물의 온도를 0℃에서 실온으로 4시간에 걸쳐 상승시킨 후 물 1.8㎖를 그에 적가하였다. 그후 3Ｍ 수산화 나트륨 수용액 7.4㎖과 35% 과산화수소 수용액 5.5㎖를 빙냉하에서 거기에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 공통염 수용액으로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 그 용매를 증류분리하고 그 잔류물을 아세트산 에틸로부터 결정화하여 백색 결정상의 목적 화합물 6.4ｇ를 얻었다.
융점 : 99 내지 100℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.73(m, 2H), 2.79(dd,J=4Hz and 16Hz, 2H), 3.14(dd,J=6Hz and 16Hz, 2H), 4.68(m, 1H), 5.91(s, 2H), 6.71(s, 2H)
(3) 2-시아노-5, 6-메틸렌디옥시인단의 합성
Figure kpo00183
염화메탄술포닐 7.45ｇ의 빙냉하에서 디클로로메탄 150㎖중의 5, 6-메틸렌디옥시인단-2-올 5.8ｇ와 트리에틸아민 9.1㎖ 용액에 적가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 얼음과 물의 혼합물을 반응 혼합물을 포화탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 그 용매를 증류분리하여 메탄술포네이트 8.0ｇ를 얻었으며, 이를 정제하지 않고 반응시켰다. 메탄술포네이트 2.6ｇ, 시안화나트륨 1.0ｇ 디메틸포름아미드 20㎖중의 촉매량의 요오드화 나트륨 용액의 혼합물을 80℃에서 6시간동안 가열하였다. 그 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 에테르로 추출한 후, 수성층을 물과 공통염 수용액으로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 그 용매를 증류분리하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 분리하여 무색 결정상의 목적 화합물 0.4ｇ를 얻었다.
융점 : 124 내지 125℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 3.19(m, 5H), 5.87(s, 2H), 6.60(s, 2H)
(4) (5, 6-메틸렌디옥시인단-2-일)카르복실산의 합성
Figure kpo00184
35%의 과산화수소 수용액 3.9㎖를 2-시아노-5, 6-메틸렌디옥시인단 1.4ｇ, 30% 수산화칼륨 수용액 50㎖와 에탄올 50㎖의 혼합물에 적가하였다. 그후 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하여 그 용매를 증류분리하였다. 묽은 염산을 그 잔류물에 첨가하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 그 용매를 증류분리하고 그 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 결정상의 목적 화합물 1.4ｇ를 얻었다.
융점 : 168 내지 169℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 3.00-3.44(m, 5H), 5.85(s, 2H), 6.60(s, 2H), 10.0(bs, 1H)
[실시예 12]
(5, 6-메틸렌디옥시인단-2-일)카르복실산 나트륨
Figure kpo00185
무색 결정상의 목적 화합물 1.5ｇ를 실시예 2와 동일한 방법으로(5, 6-메틸렌디옥시인단-2:일)카르복실산 1.4ｇ로부터 얻었다.
융점(℃)-〉270
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 2.77-3.04(m, 5H), 5.89(m, 2H), 6.68(s, 2H)
MS(FAB)m/z : 251(MNa+), 229(MH+)
[실시예 13]
(1)(7, 8-디히드로-5Ｈ-1, 3-디옥솔로[4, 5-ｇ][2]벤조피란-5-일)아세트산
Figure kpo00186
(7, 8-디히드로-5Ｈ-1, 3-디옥솔로[4, 5-ｇ][2]벤조피란-5-일)아세트산 에틸의 합성
Figure kpo00187
3-{6-(2-히드록시에틸)-1, 3-벤조디옥솔-5-일}아크릴산 에틸 1.3ｇ를 에탄올 30㎖에 용해시켰다. 에톡시화 나트륨의 촉매량을 그 용액에 첨가하여 그 혼합물을 한류하에서 2시간동안 가열하였다. 그 용매를 증류분리하고 1Ｎ 염산과 물을 그 잔기에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후 포화 공통염 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 그 용매를 증류분리하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸=85 : 15)로 정제하여 무색 유상의 목적 화합물 0.78ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.27(t,J=7.2Hz, 3H), 2.35-3.1(m, 4H), 3.5-4.37(m, 2H), 4.17(q,J=7.2Hz, 2H), 5.09(dd,J=7.2Hz and J=5.6Hz, 1H), 5.85(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.51(s, 1H)
(2)(7, 8-디히드로-5Ｈ-1, 3-디옥솔로[4, 5-ｇ][2]벤조피란-5-일)아세트산의 합성
Figure kpo00188
(7, 8-디히드로-5Ｈ-1, 3-디옥솔로 [4, 5-ｇ][2]벤조피란-5-일)아세트산 에틸 0.78ｇ를 에탄올 20㎖에 용해하였다. 물 4㎖중의 수산화 나트륨 0.35ｇ 용액을 그에 첨가하고 그 혼합물을 60℃에서 가열교반하였다. 그 용매를 증류분리하고 물을 잔류물에 첨가하였다. 그 혼합물을 아세트산 에틸로 세척하고 1Ｎ 염산으로 산성화하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 포화 공통염 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 그 용매를 증류분리하고 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피하여 무색 결정상의 목적 화합물 0.67ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.35-3.20(m, 4H), 3.5-3.95(m, 1H), 3.92-4.28(m, 1H), 4.95-5.25(m, 1H), 5.87(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.52(s, 1H), 7.2-8.6(br, 1H)
[실시예 14]
(7, 8-디히드로-5Ｈ-1, 3-디옥솔로[4, 5-ｇ][2]벤조피란-5-일)아세트산 나트륨
Figure kpo00189
무색 결정상의 목적 화합물 0.69ｇ를 실시예 2와 동일한 방법으로 (7, 8-디히드로-5Ｈ-1, 3-디옥솔로[4, 5-ｇ][2]벤조피란-5-일)아세트산 0.66ｇ로부터 얻었다.
융점 : 257.5 내지 258℃(분해)
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 2.26(d,J=6.5Hz, 2H), 2.3-2.55(m, 2H), 3.35-4.05(m, 2H), 4.89(t,J=6.5Hz, 1H), 5.83(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.75(s, 1H)
MS(FAB)m/z : 281(MNa+), 259(MH+)
(화합물 군(I-d))
(제조실시예 1)
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올
Figure kpo00190
5-(2-브로모에틸)-1, 3-벤조디옥솔 750ｇ를 에탄올 1l에 용해시켰다. 티오우레아 312ｇ를 그 용액에 첨가하고 그 혼합물을 환류하에서 2시간동안 끓는 수조에서 중탕하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물 1l중의 수산화 나트륨 300ｇ 용액을 거기에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 45분간 꿇는 수조에 중탕하였다. 냉각 후 물 3l를 거기에 첨가하였다. 아세트산 에틸 5l로 추출한 후, 추출물을 묽은 염산으로 세척한 다음 세척이 거의 중화를 이룰 때까지 물로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 그 용매를 40℃에서 증류하여 연한 황색오일 약 570ｇ를 얻었다. 이와 같은 생성물을 약 3㎏의 실리카겔로 컬럼 크로마토그라피(헥산/벤젠=2 : 1)로 정제하여 무색 유상의 목적 화합물 310ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.36(m, 1H), 2.6-2.9(m, 4H), 5.87(s, 2H), 6.50-6.74(m, 3H)
(제조실시예 2)
3-아세톡시-4-(2-히드록시에틸)-5-메틸 이소옥사졸
Figure kpo00191
4-(2-히드록시에틸)-5-메틸 이소옥사졸-3-올 7.8ｇ를 테트라히드로푸란 1l에 용해하였다. 수소화나트륨 1.70ｇ를 빙냉하에서 그 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 다시 빙냉하였다. 염화 아세틸 4.7ｇ를 거기에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 용매를 증류분리하고 물을 그 잔류물에 첨가하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 포화 공통염 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 증류분리하고 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름)로 정제하여 무색 프리즘 결정상의 목적 화합물 2.96ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.30(s, 3H), 2.49(t,J=6.1Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 3.76(t,J=6.1Hz, 2H)
(제조실시예 3)
5-(2-히드록시에틸)-2-메틸-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00192
톨루엔 9㎖중의 3, 4-디히드록시 페닐 아세트산 1.0ｇ, 아세트산 비닐 1.4ｇ, 산화수은(황색) 6㎎ 및 플루오르화 붕소/ 에틸 에테르착물 0.03㎖ 현탁액을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고 물과 공통염 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 증류분리하였다. 따라서 얻어진 오일을 테트라히드로푸란 10㎖에 용해하여 그 용액을 빙냉하에서 테트라히드로푸란중의 수소화 알루미늄 리튬 0.5ｇ 현탁액에 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 물 0.5㎖, 다음에 15% 수산화 나트륨 수용액 0.5㎖, 마지막으로 물 1.5㎖를 거기에 첨가하여 불용성 물질을 여과분리하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산=1 : 1)로 처리하여 무색 유상의 목적 화합물 0.8ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.66(d,J=5Hz, 3H), 1.74(m, 1H), 2.73(t,J=6Hz, 2H), 3.72(m, 2H), 6.14(q,J=5Hz, 1H), 6.59(s, 3H)
(제조실시예 4)
2, 2-디메틸-5-(2-히드록시에틸)-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00193
3, 4-디히드록시페닐아세트산 1.7ｇ, ｐ-톨루엔술폰산 촉매량, 아세톤 10㎖ 및 벤젠 10㎖를 환류하에서 18시간동안 가열하였다. 환류용액을 분자 시이브 4Ａ로 탈수소화하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 짙은 갈색오일을 테트라히드로푸란 20㎖중에 용해하였다. 그 용액을 빙냉하에서 테트라히드로푸란 30㎖중의 수소화 알루미늄 리튬 0.8ｇ 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 얼음/물로 냉각하였다. 물 0.8㎖, 다음에 15% 수산화 나트륨 0.8㎖, 마지막으로 물 2.4㎖를 거기에 첨가하여 불용성 물질을 여과분리하였다. 여과물을 농축하고 실리카겔 크로마토그라피(아세트산 에틸/ｎ-헥산=1 : 1)로 처리하여 무색 유상의 목적 화합물 1.1ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.67(s, 6H), 1.7(m, 1H), 2.73(t,J=6Hz, 2H), 3.75(bt,J=6Hz, 2H), 6.56(m, 3H)
(제조실시예 5)
2-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00194
(a)5-(2-벤질옥시에틸)-6-브로모-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00195
5-(2-아세톡시에틸)-1, 3-벤조디옥솔 15.0ｇ를 사염화탄소 10㎖에 용해시켰다. 브롬 4.6ｇ을 빙냉하에서 용액에 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시켜 2시간동안 반응시켰다. 탄산수소 나트륨 수용액을 거기에 첨가하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 황산 나트륨 수용액으로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압농축한 후, 미정제 브롬화합물을 갈색 침상으로 얻었다. 이와 같은 생성물(정제되지 않음)을 메탄올중의 수산화 나트륨 8.6ｇ 용액에 첨가하여 60℃에서 15시간동안 반응시켰다. 메탄올을 제거하고 물을 잔류물에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 황색오일 잔류물을 얻었다. 이와 같은 잔류물(정제되지 않음)을 디메틸포름아미드 150㎖중의 수소화 나트륨 3.8ｇ 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 염화벤질 13.7ｇ를 거기에 적가하여 60℃에서 다시 1시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물에 부었다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 미정제벤질 에테르를 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산=3 : 97)에 따라 정제한 후, 목적화합물 12.0ｇ를 연황색 유상으로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.98(t,J=7Hz, 2H), 3.66(t,J=7Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 5.95(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.34(s, 5H)
(b) 5-(2-벤질옥시에틸)-6-메틸-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00196
5-(2-벤질옥시에틸)-6-브로모-1, 3-벤조디옥솔 3.0ｇ를 무수 에테르 100㎖중에 용해하였다. 헥산중의 ｎ-부틸리튬 1.6Ｍ 용액 8.5㎖를 -78℃에서 그 용액에 첨가하여 -50℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하였다. 요오드화 메틸 6.4ｇ를 거기에 첨가하여 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다. 메탄올과 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하여 미정제 메틸 화합물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산=2 : 98)로 정제한 후, 목적 화합물 1.9ｇ를 담황색 유상으로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.20(s, 3H), 2.82(t,J=7Hz, 2H), 3.58(t,J=7Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.60(s, 1H), 7.44(s, 5H)
(c) 2-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일1)에탄올
Figure kpo00197
5-(2-벤질옥시에틸)-6-메틸 1, 3-벤조디옥솔 1.9ｇ를 에탄올 80㎖중에서 용해하였다. 10% 팔라듐/탄소(50% 물 함유) 0.2ｇ과 아세트산 4㎖를 거기에 첨가하여 3atm/㎠하에서 1시간동안 촉매 환원하였다. 팔라듐/탄소 제거 후, 에탄올을 증류분리하고 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산=2-3)로 정제하여 연한 황색 유상의 목적 화합물 1.0ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.88(bs, 1H), 2.32(s, 3H), 2.88(t,J=7Hz, 2H), 3.88(t,J=7Hz, 2H), 5.96(s, 2H), 6.76(bs, 2H)
(제조실시예 6)
2-(6-에틸 1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00198
(a) (6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)아세트산
Figure kpo00199
기체상 염화수소를 농축염산 500㎖, 아세트산 에틸 1l 및 포름알데히드 수용액 900㎖ 혼합물에 도입하였다. 아세트산 에틸 300㎖중의 5-에틸-1, 3-벤조디옥솔 600ｇ 용액을 55℃에서 거기에 적가하여 1시간동안 반응시켰다. 벤젠을 거기에 첨가하여 생성물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 연한 황색 유상의 미정제 염소 화합물을 얻었다.
미정제 염소 화합물을 술폭시화 디메틸 4l에 용해시켰다. 완전히 분쇄된 시안화 나트륨 400ｇ을 실온에서 용액에 첨가하고 그 혼합물을 12시간동안 교반하였다. 물을 거기에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 갈색 유상의 미정제 시아노 화합물을 얻었다. 에탄올 2l중의 상기와 같이 제조한 미정제 시아노 화합물 용액을 수산화 나트륨 800ｇ 용액에 첨가하고 그 혼합물을 환류하에 16시간동안 가열하였다. 에탄올을 반응 혼합물로부터 증류분리하여 물을 잔류물에 첨가하였다. 에테르로 세척한 후 수성층을 산성화하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다.
고체 잔류물을 아세트산 에틸로부터 재결정하여 무색 결정상의 목적 화합물 400ｇ를 얻었다.
융점 : 114 내지 115℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.16(t,J=7Hz, 3H), 2.52(q,J=7Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 5.84(s, 2H), 6.62(s, 2H)
(b) 2-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00200
수소화 알루미늄 리튬 62ｇ을 무수 테트라히드로푸란 1.5l중에 현탁시켰다. 테트라히드로푸란 200㎖중의 (6-에틸 1, 3-벤조디옥솔-5-일)아세트산 200ｇ 용액을 현탁액에 적가하여 실온에서 12시간동안 반응시켰다. 반응을 완결한 후, 물을 거기에 첨가하여 침전물을 여과분리하였다. 여과물을 감압농축하고 물을 잔류물에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산=1 : 4)로 정제하여 연한 황색 유상의 목적 화합물 169ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.16(t,J=7Hz, 3H), 2.80(bs, 1H), 2.54(q,J=7Hz, 2H), 2.78(t,J=7Hz, 2H), 3.74(t,J=7Hz, 2H), 5.84(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.62(s, 1H)
(제조실시예 7)
2-(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00201
(a) (6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)아세토니트릴
Figure kpo00202
부톡시화 피페로닐 15ｇ와 농축염산 300㎖를 벤젠 100㎖에 용해하고 그 용액을 환류하에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 거기에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 연한 갈색 유상의 6-프로필-5-클로로메틸-1, 3-벤조디옥솔 12ｇ를 얻었다. 생성물 2.0ｇ를 술폭시화 디메틸 30㎖에 용해하였다. 완전 분쇄된 시안화나트륨 1.5ｇ를 그 용액에 첨가하여 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산=7 : 93)로 정제하여 무색 침상의 목적 화합물 1.7ｇ를 얻었다.
융점 : 66 내지 67℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.98(t,J=7Hz, 3H), 1.60(sext,J=7Hz, 2H), 2.52(t,J=7Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 5.96(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.84(s, 1H)
(b) 2-(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00203
(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)아세토니트릴 1.7ｇ를 50% 가수 에탄올 40㎖중의 수산화 칼륨 1.7ｇ용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에서 14시간동안 가열하였다. 감압하에서 에탄올을 반응 혼합물로부터 증류분리하여 물을 잔류물에 첨가하였다. 에테르로 세척한 후 수성층을 산성화하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 2-(6-프로필-1, 3-벤조이옥솔-5-일)아세트산을 얻었다. 이와 같은 생성물을 0℃에서 테트라히드로푸란 20㎖중의 수소화 알루미늄리튬 0.64ｇ 용액에 첨가하여 1시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 형성된 침전물을 여과분리하였다. 여과물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산=3 : 7)로 정제하여 무색유상의 목적 화합물 1.4ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.96(t,J=7Hz, 3H), 1.56(sext, J=7Hz, 2H), 2.52(t,J=7Hz, 2H), 2.80(t,J=7Hz, 2H), 3.78(t,J=7Hz, 2H), 5.89(s, 2H), 6.68(s, 2H)
(제조실시예 8)
1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-1-프로펜)
Figure kpo00204
헥산중의 부틸리튬 1.6Ｍ 용액 62.5㎖를 무수 에테르 500㎖에 첨가하였다. 브롬화 이소프로필트리페닐포스포늄 38.5ｇ를 질소 기체 분위기하에서 거기에 첨가하고 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 피페로날 18ｇ를 반응 혼합물에 첨가하여 얻어진 혼합물을 5.5시간동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 에테르 1l로 세척하고 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(헥산/아세트산 에틸=10 : 1)로 정제하여 무색 유상의 목적 화합물 13.1ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.83(d,J=1Hz, 3H), 1.86(d,J=1Hz, 3H), 5.92(s, 2H), 6.15(m, 1H), 6.56-6.82(m, 3H)
(제조실시예 9)
염화 2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]에탄술포닐
Figure kpo00205
(a) 2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]에탄술폰산 나트륨
Figure kpo00206
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄디올 15ｇ와 2-브로모에탄술폰산 나트륨 17.4ｇ를 에탄올 280㎖와 물120㎖ 혼합물에 용해하였다. 수산화 나트륨 3.3ｇ를 용액에 첨가하고 혼합물을 환류하에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 아세트산 에틸 500㎖과 물 500㎖을 거기에 첨가하였다. 층을 분리시킨 후, 수성층을 염산으로 산성화하였다. ｎ-부탄올로 추출한 후 추출물을 포화 공통염 수용액으로 세척하였다. 그 용매를 증류분리하여 연한 황색 잔류물 19ｇ를 얻었다. 이와 같은 생성물을 묽은 메탄올중의 수산화 나트륨 2.94ｇ 용액에 용해하고 그로부터 재결정하여 무색 결정상의 목적 화합물 14.7ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 2.72(s, 8H), 5.94(s, 2H), 6.56-6.88(m, 3H)
(b) 염화 2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-에틸}티오]
Figure kpo00207
2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-에틸}티오]에탄술폰산 나트륨 1.9ｇ를 Ｎ, Ｎ-디메틸포름아미드 4㎖중에 현탁시켰다. 염화 티오닐 0.89ｇ를 얼음/물의 냉각하에서 그 현탁액에 적가하였다. 그 혼합물을 수냉하에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음/물을 첨가한 다음에 클로로포름 200㎖와 물 200㎖의 혼합물을 첨가한 후, 형성된 층을 분리하였다. 클로로포름층을 물로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 그 용매를 증류분리하여 무색 유상의 목적 화합물 2.1ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.83(s, 4H), 2.92-3.15(m, 2H), 3.65-3.94(m, 2H), 5.94(s, 2H), 6.56-6.85(m, 3H)
[실시예 1]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로판-2-온
Figure kpo00208
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올 10ｇ과 1-클로로-2-프로판온 5.1ｇ를 90% 에탄올 200㎖에 용해하였다. 수산화 나트륨 2.2ｇ를 그 용액에 첨가하고 그 혼합물을 환류하에서 10분간 가열하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 아세트산 에틸 200㎖를 거기에 첨가하여 용액을 얻었으며, 이것을 물로 3회 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 그 용매를 증류분리하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(벤젠/아세트산 에틸=30 : 1)로 정제하여 무색 유상의 목적 화합물 11.1ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.25(s, 3H), 2.50-2.90(m, 4H), 3.17(s, 2H), 5.85(s, 2H), 6.40-6.75(m, 3H)
MS m/z : 238(M+), 149
[실시예 2]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세토니트릴
Figure kpo00209
무색 유상의 목적 화합물 8.5ｇ를 실시예 1과 동일한 방법으로 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올 4.2ｇ와 클로로아세토니트릴 4.2ｇ로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.76-3.03(m, 4H), 3.22(s, 2H), 5.91(s, 2H), 6.56-6.82(m, 3H)
MS m/z : 221(M+), 135
[실시예 3]
2-메틸-2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로피온산
Figure kpo00210
무색 유상의 목적 화합물 6ｇ를 실시예 1과 동일한 방법으로 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일) 에탄티올 6ｇ과 2-브로모-2-메틸프로피온산-4.6ｇ로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.53(s, 6H), 2.70-2.90(m, 4H), 5.90(s, 2H), 6.52-6.80(m, 3H)
[실시예 4]
2-메틸-2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로피온산나트륨
Figure kpo00211
물 9.0㎖중의 수산화나트륨 0.90ｇ 용액을 2-메틸 2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로피온산 6ｇ에 첨가하여 용액을 얻었다.
에탄올 100㎖를 그 용액에 첨가하고 그 용매를 증류 분리하였다. 잔류물을 에테르로 세척하였다. 여과후, 생성물을 감압하에서 건조하여 백색 분말상의 목적 화합물 6ｇ를 얻었다.
융점 : 261 내지 265℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.32(s, 6H), 2.52-2.82(m, 4H), 5.90(s, 2H), 6.48-6.80(m, 3H)
MS(FAM)m/z : 313(MNa+), 291(MH+)
[실시예 5]
2-옥소-3-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로피온산
Figure kpo00212
목적 화합물 0.21ｇ를 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 황색결정상의 2:1 케토-엔올 호빈 혼합물로서 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올 0.50ｇ와 3-브로모 피루브산으로부터 얻었다.
융점 : 131 내지 132℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3-DMSO-d6)δ : 2.40-3.08(m2H+1H×1/3), 5.87(s, 2H), 6.20(s, 1H×2/3), 6.40-6.84(m, 3H), 8.10(bs, 1H)
MS m/z : 268(M+)
[실시예 6]
황화 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸(피리딘-4-일)메틸
Figure kpo00213
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올 3.30g을 에탄올 300㎖중에 용해하였다.
그 용액에 수산화나트륨 1.65ｇ를 첨가한 다음에 염화 4-피콜일 염산염 2.70ｇ를 첨가하고 그 혼합물을 70℃ 환류하에서 30분간 가열하였다.
그 용매를 증류 분리하고 물을 그 잔류물에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 1Ｎ 염산을 추출물에 첨가하였다.
수성층을 아세트산 에틸로 산성화하고, 흡수하고 세척하였다. 수성층 pH를 탄산 칼륨으로 8조 조정하였다.
아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 포화 공통염 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 그 용매를 증류 분리하고 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1 : 4)로 정제하여 무색 유상의 목적 화합물 2.69ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.4-2.87(m4H), 3.60(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.35-6.75(m, 3H), 7.05-7.25(m, 2H), 8.25-8.57(m, 2H)
MS(FD) m/z : 273(M+)
[실시예 7]
황화 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸(피리딘-2-일)메틸
Figure kpo00214
무색 유상의 목적 화합물 2.3ｇ를 실시예 6과 동일한 방법으로 2-(1, 3-벤조디옥솔 5-일) 에탄티올 3.0ｇ와 염화 2-피콜일 염산염 2.7ｇ으로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.55-2.9(m, 4H), 3.86(s, 2H), 5.91(s, 2H), 6.45-6.8(m, 3H), 7.0-7.3(m, 1H), 7.33(bd,J=7.9Hz, 1H), 7.61(td,J=7.9 and 2.2Hz, 1H), 8.51(bd,J=5.8Hz, 1H)
MS(FD) m/z : 273(M+)
[실시예 8]
황화 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸(이미다졸-4-일) 메틸
Figure kpo00215
염화티오닐 40㎖를 4-히드록시에틸이미다졸 염산염 2.5ｇ에 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃ 가열하에서 1시간동안 교반하였다. 염화 티오닐을 증류 분리하였다.
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일) 에탄티올 3.39ｇ, 에탄올 40㎖ 및 수산화나트륨 1.50ｇ를 잔류물에 첨가하고 그 혼합물을 70 내지 80℃의 가열하에서 1시간동안 교반하였다.
그 용매를 증류 분리하고 물을 그 잔류물에 첨가하였다 메탄올 5%를 함유하는 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 건조여과시켰다.
그 용매를 증류 분리하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1 : 49)로 정제하여 무색프리즘 결정상의 목적 화합물 1.94ｇ를 얻었다.
융점 : 81 내지 83℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.45-2.9(m, 4H), 3.68(s, 2H), 5.84(s, 2H), 5.8-6.9(broad, 1H), 6.4-6.75(m, 3H), 6.86(bs, 1H), 7.53(bs, 1H)
MS m/z : 262(M+)
[실시예 9]
4-[2-{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일 )에틸}티오]에틸-5-메틸이소옥사졸-3-올
Figure kpo00216
테트라히드로푸란 100㎖와 트리에틸아민 4.66ｇ를 3-아세톡시-4-(2-히드록시에틸)-5-메틸이소옥사졸 2.84ｇ에 첨가하였다.
염화메탄술포닐 4.39g를 -15℃에서 거기에 적가하고, 혼합물을 0℃ 이하에서 1시간동안 교반하였다. 그용매를 증류 분리하였다.
얼음/물을 첨가한 다음 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 1Ｎ 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 공통염 수용액을 순서대로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다.
그 용매를 증류 분리하고 얻어진 메탄 술포네이트를 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일) 에탄티올 4.19ｇ, 에탄을 30㎖와 수산화나트륨 1.53ｇ으로 이루어진 용액에 첨가하고 그 혼합물을 70℃ 가열하에서 교반하였다.
그 용매를 증류 분리하고 물을 잔류물에 첨가하였다.
메탄올 5%를 함유하는 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 포화공통염 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다.
여과 후, 여과물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 따라 정제하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 무색 침상의 목적 화합물 0.96ｇ를 얻었다.
용점 : 81 내지 81.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.25(s, 3H), 2.35-2.85(m, 8H), 5.87(s, 2H), 5.4-6.5(br, 1H), 6.45-6.75(M, 3H)
MS m/z : 307(M+)
[실시예 10]
4-[2-{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]에틸-5-메틸이소옥졸-3-올나트륨
Figure kpo00217
백색 분말상의 목적 화합물 1.01ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로 4-[2-{2-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]에틸-5-메틸이소옥졸-3-올 0.95ｇ으로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.98(s,3H), 2.1-2.8(m, 4H), 2.68(bs, 4H), 5.88(s, 2H), 6.48-6.9(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 352(MNa+), 330(MH+)
[실시예 11
[{2-(2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산
Figure kpo00218
염화메탄술포닐 0.97ｇ를 염화메틸렌 10㎖중의 5-(2-히드록시에틸)2-메틸-1, 3-벤조디옥솔 0.76ｇ와 트리에틸아민 1.2㎖ 용액에 적가하고 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 냉수 다음에 포화 탄화수소나트륨 용액, 마지막으로 공통염 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 그 용매를 증류 분리하였다.
메르캅토아세트산 0.9ｇ, 10% 수산화나트륨 용액 10㎖와 에탄올 10㎖를 얻어진 오일(메실레이트)에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하였다.
반응 혼합물을 농축하고 수성층을 에틸에테르로 세척한 다음 묽은 염산으로 산성화하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하여 황산 마그네슘으로 건조하였다.
그 용매를 증류 분리하고 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1 : 99)로 정제하여 연한 갈색 유상의 목적 화합물 1.0ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.66(d,J=5Hz, 3H), 2.84(s, 4H), 3.24(s, 2H), 6.20(q,J=5Hz, 1H), 6.63(m, 3H), 9.95(m, 1H)
[실시예 12]
[{2-(2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 나트륨
Figure kpo00219
백색 분말상의 목적 화합물 0.7ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로 [{2-(2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산으로부터 얻었다.
융점 : 200 내지 205℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58(d,J=4.8Hz, 3H), 2.68(m, 4H), 6.28(q,J=4.8Hz, 1H), 6.62-6.75(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 299(MNa+), 276(MH+)
[실시예 13]
[{2-(2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산
Figure kpo00220
무색 유상의 목적 화합물 3.4ｇ를 실시예 11과 동일한 방법으로 2, 2-디메틸-5-(2-히드록시에틸)-1, 3-벤조디옥솔-4.3ｇ로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.65(s, 6H), 2.84(s, 4H), 3.25(s, 2H), 6.61(m, 3H), 9.84(m, 1H)
[실시예 14]
[{2-(2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 나트륨
Figure kpo00221
백색분말상의 목적 화합물 3.3ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로 [{2-(2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 3.3ｇ로부터 얻었다.
융점 : 199 내지 202℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.60(s, 4H), 2.68(s, 4H), 2.95(s, 2H), 6.60-6.71(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 313(MNa+), 291(MH+)
[실시예 15]
[{2-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산
Figure kpo00222
백색분말상의 목적 화합물 1.5ｇ를 실시예 11과 동일한 방법으로 2-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올 1.5ｇ로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.22(s, 3H), 2.82(s, 4H), 3.26(s, 2H), 5.88(s, 2H), 6.66(s, 2H), 10.56(bs, 1H)
[실시예 16]
[{2-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 나트륨
Figure kpo00223
백색분말상의 목적 화합물 1.6ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로 [{2-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 1.5ｇ로부터 얻었다.
융점 : 194 내지 195℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 2.17(s, 3H), 2.59-2.63(m, 2H), 2.67-2.72(m, 2H), 2.96(s, 2H), 5.90(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.75(s, 1H)
MS(FAB) m/z : 277(MH+)
[실시예 17]
[{2-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산
Figure kpo00224
백색분말상의 목적 화합물 85ｇ를 실시예 11와 동일한 방법으로 2-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올 169ｇ로부터 얻었다.
융점 : 63 내지 64℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.16(t, 7Hz, 3H), 2.52(q,J=7Hz, 2H), 2.82(s, 4H), 3.24(s, 2H), 5.84(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.60(s, 1H), 9.80(bs, 1H)
[실시예 18]
[{2-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 나트륨
Figure kpo00225
백색분말상의 목적 화합물 91ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로[{2-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 85ｇ로부터 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.10(t,J=7Hz, 3H), 2.51(q,J=7Hz, 2H), 2.60-2.65(m, 2H), 2.69-2.74(m, 2H), 2.79(s, 2H), 5.91(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.75(s, 1H)
MS(FAB) m/z : 291(MH+)
[실시예 19]
[{2-(6-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산
Figure kpo00226
무색 결정상의 목적화합물 1.4ｇ를 실시예 11와 동일한 방법으로 2-(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일) 에탄올 1.4ｇ로부터 얻었다.
융점 : 72.5 내지 73.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.96(t,J=7Hz, 3H), 1.56(sext,J=7Hz, 2H), 2.52(t,J=7Hz, 2H), 2.84(s, 4H), 3.48(s, 2H), 5.90(s, 2H), 6.64(s, 2H)
[실시예 20
[{2-(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 나트륨
Figure kpo00227
백색분말상의 목적 화합물 1.5ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로 [{2-(6-프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 1.4ｇ으로부터 얻었다.
융점 : 189 내지 1
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 0.96(t,J=7Hz, 3H), 1.49(sext,J=7Hz, 2H), 2.46(t,J=8Hz, 2H), 2.62-2.64(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 3.00(m, 2H), 5.90(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.75(s, 1H)
MS(FAB) m/z : 305(MH+
[실시예 21
3-{6-(2-에틸티오) 에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일}프로피온산
Figure kpo00228
백색분말상의 목적 화합물 2.2ｇ를 실시예 11와 동일한 방법으로 3-{6-(2-메탄술포닐옥시)에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일}프로피온산 에틸3.5ｇ와 에틸 메르캅탄 1ｇ로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.28(t,J=7.2Hz, 3H), 2.50-3.10(m, 10H), 5.99(s, 2H), 6.75(s, 2H)
[실시예 22]
3-{6-(2-에틸티오) 에틸-1,3-벤조디옥솔-5-일}프로피온산 나트륨
Figure kpo00229
백색분말상의 목적 화합물 1.9ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로3-{6-(2-에틸티오) 에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일}프로피온산 2.2ｇ로부터 얻었다.
융점 : 218 내지 222℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.20(t,J=7.2Hz, 3H), 1.94-2.26(m, 2H), 2.28-2.88(m, 8H), 5.84(s, 2H), 6.67(s, 2H)
MS(FAB) m/z : 327(MNa+), 305(MH+)
[실시예 23]
[[{2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1, 1-디메틸}에틸]티오] 아세트산
Figure kpo00230
벤젠 30㎖를 1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-1-프로펜 5ｇ, 메르캅토아세트산 2.6ｇ 및 α,α'-아조비스이소부티로 니트릴 촉매량의 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 2일동안 환류하였다.
메르캅토아세트산 2.6㎖를 거기에 첨가하고 그 혼합물을 1주일동안 환류하였다.
아세트산 에틸 200㎖와 물 200㎖를 반응 혼합물에 첨가하여 형성된 층을 분리하였다.
탄산나트륨 수용액을 아세트산 에틸층에 첨가하여 목적 화합물을 추출하였다. 수성층을 묽은 염산으로 산성화하였다.
아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조하였다.
용매를 증류 분리하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸/아세트산=20 : 80 : 1)로 정제하였다.
그 생성물을 아세트산 에티중에 용해하고, 물로 세척하여 아세트산을 제거하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 그용매를 증류 분리하고 무색 유상의 목적 화합물 3.33ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.29(s, 6H), 2.78(s, 2H), 3.29(s, 2H), 5.92(s, 2H), 6.52-6.80(m, 3H)
[실시예 24]
[[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1, 1-디메틸} 에틸]티오]아세트산 나트륨
Figure kpo00231
무색 결정상의 목적 화합물 2.1ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로[[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1, 1-디메틸} 에틸]티오]아세트산 3.30ｇ로부터 얻었다.
융점 : 206 내지 210℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.14(s, 6H), 2.68(s, 2H), 3.02(s, 2H), 5.94(s, 2H), 6.52-6.88(m, 3H)
MS(FD) m/z : 313(MNa+), 291(MH+)
[실시예 25]
[[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}프로필]티오]아세트산
Figure kpo00232
5-(1-부테닐)-1, 3-벤조디옥솔 2.2ｇ와 메르캅토아세트산 5.4ｇ를 60℃에서 3시간동안 가열하였다.
반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물과 공통염 수용액으로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 그 용매를 증류 분리하고 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 분리하여 무색 유상의 목적 화합물 1.8ｇ를 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.00(t,J=7Hz, 3H), 1.54(m, 2H), 2.69-3.00(m, 3H), 3.14(s, 2H), 5.87(s, 2H), 6.62(m, 3H), 8.7(m, 1H)
[실시예 26]
[[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}프로필]티오]아세트산 나트륨
Figure kpo00233
백산분말상의 목적 화합물 1.7ｇ를 실시예 4와 동일한 방법으로[[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}프로필]티오]아세트산 1.7ｇ로부터 얻었다.
융점 : 184 내지 188(분해)
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 0.89(t,J=7.3Hz, 3H), 1.31(m, 1H), 1.48(m, 1H), 2.43-2.59(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.90 and 2.96(ABq,J=13.2Hz, 2H), 5.96(m, 2H), 6.65(m, 1H), 6.77-6.82(m, 2H)
MS(FAB) m/z : 291(MH+)
[실시예 27]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]시아노 아세트산
Figure kpo00234
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세토니트릴 5.0ｇ를 무수 에테르 50㎖중에 용해하였다. 헥산중의 ｎ-부틸리튬 1.6Ｍ 용액 22㎖를 -78℃에서 용액에 첨가하였다.
그 혼합물을 -50℃에서 2시간동안 교반하였다. 그것을 다시 -78℃로 냉각하여 드라이아이스 10ｇ를 거기에 첨가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 농축하였다.
잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름)로 정제하고 아세트삿 에틸/헥산으로부터 재결정하여 무색 침상의 목적 화합물 0.70ｇ를 얻었다.
융점 : 106 내지 107℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 2.62-3.10(m, 4H), 5.12(s, 1H), 5.90(s, 2H), 6.50-6.86(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 265(MH+)
[실시예 28]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]시아노 아세트산나트륨
Figure kpo00235
백색 분말상의 목적화합물 0.59%을 실시예 4와 동일한 방법으로[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]시아노아세트산 0.70ｇ로부터 얻었다.
융점 : 202 내지 208℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 2.80-2.84(m, 2H), 2.88-2.92(m, 2H), 4.25-4.50(bs, 1H), 5.97(s, 2H), 6.70-6.86(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 310(MNa+)
[실시예 29]
Ｎ, Ｎ-디메틸-2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-에틸}티오]에탄술폰아미드
Figure kpo00236
2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]에탄술포닐 클로라이드 4ｇ을 클로로포름에 용해시켰다. 여기에 기체상 디메틸아민을 교반하에 도입시켰다. 클로로포름용액을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증류하고 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름)에 따라 정제하였다. 생성물을 이소프로필 에티르/에탄올로부터 재결정하여 무색결정형태로 목적화합물을 3.0ｇ을 얻었다.
융점 : 93-94.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.75(s, 4H), 2.83(s, 6H), 2.68-3.19(m, 4H), 5.86(s, 2H), 6.48-6.76(m, 3H)
MS m/z : 317(M+), 149, 135
[실시예 30]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}술피닐]프로판-2-온
Figure kpo00237
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로판-2-온 4ｇ을 클로로포름 70㎖에 용해시켰다.
90% m-클로로퍼벤조산 3.2ｇ을 얼음물 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 40분간 교반하였다. 클로로포름 150㎖와 탄산나트륨수용액을 반응혼합물에 첨가하였다.
이와같이 형성된 층의 분리후, 클로로포름층을 물로 3회 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증류하고 잔유물을 이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 무색결정의 형태로 목적화합물 3.5ｇ을 얻었다.
융점 : 82-84.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.32(s, 3H), 2.99(s, 4H), 3.65 and 3.77(ABq,J=13.5Hz, 2H), 5.89(s, 2H), 6.50-6.77(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 255(MH+), 149
[실시예 31]
5-{2-(에틸술피닐)에틸}-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00238
실시예 30과 같은 방법으로 5-(2-에틸티오) 에틸-1, 3-벤조디옥솔 4ｇ으로부터 무색결정의 형태로 목적화합물 3.0ｇ을 얻었다.
융점 : 60.5-61.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.33(t,J=7.2Hz, 3H), 2.71(q,J=7.2Hz, 2H), 2.72-3.18(m, 4H), 5.92(s, 2H), 6.54-6.83(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 227(MH-)
[실시예 32]
5-{2-(에틸술피닐)에틸}-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00239
실시예 30과 같은 방법으로 5-{2-(1-메틸에틸)티오}에틸-1, 3-벤조디옥솔 4ｇ으로부터 무색오일의 형태로 목적화합물 3.7ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.24(d,J=5.4Hz, 3H), 1.31(d,J=5.4Hz, 3H), 2.45-3.27(m, 5H), 5.88(s, 2H), 6.53-6.78(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 241(MH+), 149
[실시예 33]
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}술피닐]아세토니트릴
Figure kpo00240
실시예 30과 같은 방법으로[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세토니트릴 3ｇ으로부터 무색결정의 형태로 목적화합물 3.0ｇ을 얻었다.
용점 : 57-59.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.76-3.34(m, 4H), 3.53 and 3.69(ABq,J=16.4Hz, 2H), 5.90(s, 2H), 6.52-6.79(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 238(MH+), 149
[실시예 34]
{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}술포닐]프로판-2-온
Figure kpo00241
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]프로판-2-온 4ｇ을 클로로포름 70㎖에 용해시킨다.
90% m-클로로퍼벤조산 8.1ｇ을 얼음물 냉각하에 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 클로로포름 150㎖와 탄산나트륨 수용액을 반응혼합물에 첨가하였다.
이와같이 형성된 층의 분리후, 클로로포름층을 물로 3회세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증류하고 잔유물을 에틸아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 무색결정의 형태로 목적화합물 4.1ｇ을 얻었다.
융점 : 97-99℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.39(s, 3H), 2.88-3.47(m, 4H), 3.92(s, 2H), 5.89(s, 2H), 6.50-6.77(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 270(M+), 149
[실시예 35]
5-{2-(에틸술포닐)에틸}-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00242
실시예 34와 같은 방법으로5-(2-에틸티오) 에틸-1, 3-벤조디옥솔 4ｇ으로부터 무색결정의 형태로 목적화합물 3.5ｇ을 얻었다.
융점 : 90-91℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.38(t,J=7.4Hz, 3H), 2.92(q,J=7.4Hz, 2H), 3.00-3.22(m, 4H), 5.93(s, 2H), 6.57-6.81(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 243(MH+), 149
[실시예 36)
5-{2-(1-메틸에틸술포닐)에틸}-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00243
실시예 34와 같은 방법으로 5-{2-(1-메틸에틸)티오}에틸-1, 3-벤조디옥솔 4ｇ으로부터 무색결정의 형태로 목적화합물 4.0ｇ을 얻었다.
융점 : 83-85℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.39(d,J=6.8Hz, 6H), 2.82-3.27(m, 5H), 5.90(s, 2H), 6.44-6.78(m, 3H)
MS m/z : 256(MH+), 149
[실시예 37)
[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}술포닐]아세토니트릴
Figure kpo00244
실시예 34와 같은방법으로 [{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세토니트릴 3ｇ로부터 무색결정의형태로 목적화합물 2.95ｇ을 얻었다.
융점 : 93-95℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.95-3.30(m, 2H), 3.33-3.67(m, 2H), 3.75(s, 2H), 5.91(s, 2H), 6.56-6.88(m, 3H)
MS m/z : 253(M+), 149
(화합물군(I-e))
(제조실시예 1)
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올
Figure kpo00245
5-(2-브로모에틸)-1, 3-벤조디옥솔 750ｇ을 에탄올 1ℓ에 용해시키고 이어서 티오요소 312ｇ을 첨가하였다.
혼합물을 끓는 수욕에서 환류하에 2시간동안 가열 및 냉각시키고 이어서 물 1ℓ중의 수산화나트륨 300ｇ의 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 끓는 수욕에서 환류하에 45분간 가열 및 냉각시키고 이어서 물 3ℓ을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 에틸아세테이트 5ℓ로 추출하였다. 추출물을 묽은 염산으로 세척한다음 세액이 중성이 될 때까지 물로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 40℃에서 증류하여 용매를 제거하였다. 약 570ｇ의 황색오일이 얻어졌다. 이 오일을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(헥산/벤젠=2 : 1)에 의해 정제하여 무색오일로서 표제 화합물 310ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.36(m, 1H), 2.6-2.9(m, 4H), 5.87(s, 2H), 6.50-6.74(m, 3H)
(제조실시예 2)
3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로판티올
Figure kpo00246
티오아세트산 25ｇ을 사프롤 53.5ｇ에 일부씩 가하되 혼합물을 실온에서 또는 얼음물 냉각하에 교반하였다. 반응은 30분간 수행되었다. 물100㎖와 에탄올 200㎖로 이루어지는 혼합물중의 수산화나트륨 20ｇ의 용액을 반응혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 환류하에 20분간 가열하고 냉각시키며 묽은 황산으로 중화시키고 벤젠 1ℓ로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 벤젠층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 실리카겔컬럼 크로마토그라피(헥산)로 정제하여 무색오일로서 표제 화합물 42.8ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.20-1.46(m, 1H), 1.68-2.10(m, 2H), 2.34-2.78(m, 4H), 5.84(s, 2H), 6.44-6.75(m, 3H)
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에탄디올
Figure kpo00247
무수염화주석5ｇ을 사프롤 100ｇ에 첨가하였다. 염산가스를 빙냉하에 1.5시간동안 혼합물을 통과시켰다. 에틸 아세테이트 2ℓ를 반응혼합물에 첨가하고 이어서 용해시켰다. 얻은 혼합물을 물로 2회 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(헥산/벤젠=10 : 1)로 정제하여 무색오일로서 5-(2-클로로프로필)-1, 3-벤조 디옥솔 41.7ｇ을 얻었다.
이 오일을 에탄올 150㎖에 용해시키고 이어서 티오요소 48ｇ을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 7일간 환류하에 가열하고 냉각 및 여과 하였다. 물 100㎖중의 수산화나트륨 12.8ｇ의 용액을 여액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하고 냉각시키며 묽은 황산으로 산성화시켰다. 벤젠 1ℓ와 물 1ℓ를 혼합물에 첨가하여 상분리를 수행하였다. 벤젠층을 물로 2회 세척하여 무수황산나트륨상에서 건조하고 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(헥산/벤젠=10 : 1)의 의해 정제하여 무색오일로서 표제 화합물 8.5ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDC[실시예ℓ3)δ : 1.32(d,J=6Hz, 3H), 1.54(d,J=6Hz, 1H), 2.61-2.84(m, 2H), 2.90-3.35(m, 1H), 5.86(s, 2H), 6.46-6.76(m, 3H)
[실시예 1(화합물 1)]
2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]에탄올
Figure kpo00248
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올 35ｇ과 2-메르캅토 에탄올 75ｇ을 에탄올 150㎖에 용해시키고 이어서 요오도 43ｇ을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 이어서 에틸 아세테이트 2ℓ와 물2ℓ를 첨가하였다. 혼합물을 2상으로 분리시켰다.
에틸아세테이트층을 물로 2회 세척한 다음 1% 아황산 수소나트륨수용액 1ℓ로 세척하고 최종적으로 3회 물로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 증류하여 용매를 제거하였다.
잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(벤젠/에틸 아세테이트=10 : 1)에 의해 정제하여 무색오일로서 표제화합물 11.5ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.98(t,J=7Hz, 1H), 2.85(t,J=7Hz, 2H), 2.91(s, 4H), 3.89(q,J=7Hz, 2H), 5.92(s, 2H), 6.55-6.84(m, 3H)
MS m/z : 258(M+), 149
[실시예 2(화합물 2)]
비스{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}디설파이드
Figure kpo00249
실시예 1에 기술된것과 같은 방법에 따라 무색오일로서 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄티올 3g로부터 표제화합물 2ｇ을 얻었다.
융점 : 75-78℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.87(s, 8H), 5.90(s, 4H), 6.51-6.81(m, 6H)
MS m/z : 362(M+), 149
[실시예 3(화합물 3)]
2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}디티오]에틸 니코티네이트
Figure kpo00250
실시예 1에서 제조한 2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}디티오]에탄올을 피리딘 20㎖과 벤젠 50㎖로 이루어지는 혼합물에 용해시켜 용액을 얻었다. 염화니코티닐 염산염 4ｇ을 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하고 얼음물에 부었다.
얻은 혼합물을 탄산수소나트륨으로 약 염기성화하였다. 에틸아세테이트를 혼합물에 첨가하여 상분리를 수행하였다. 에틸세테이트층을 물로 5회 세척하고 무수황산 나트륨상에서 건조하고 증류하에 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트=3 : 1)로 정제하여 무색오일로서 표제화합물 5.4ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.92(s, 4H), 3.06(t,J=7Hz, 2H), 4.62(t,J=7Hz, 2H), 5.92(s, 2H), 6.40-6.86(m, 3H), 7.30-7.50(m, 1H), 8.20-8.41(m, 1H), 8.68-8.85(m, 1H), 9.14-9.34(m, 1H)
MS m/z : 363(M+), 149
[실시예 4(화합물 4)]
2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}디티오]에틸 니코티네이트 염산염
Figure kpo00251
실시예 3에서 제조한 2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}디티오]에틸 니코티네이트 2.5ｇ을 에틸아세테이트 20㎖에 용해시키고 이어서 에틸아세테이트중의 염산용액을 첨가하였다. 혼합물을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 메탄올/에탄올 혼합물에 용해하고 이어서 여과하였다.
여액을 농축하고 에탄올/이소프로필에테르 혼합물로부터 재결정하여 무색결정으로서 표제화합물 2.5ｇ을 얻었다.
융점 : 113-122℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 2.66-3.00(m, 4H), 3.11(t,J=7Hz, 2H), 4.53(t,J=7Hz, 2H), 5.90(s, 2H), 6.48-6.92(m, 3H), 7.62-7.91(m, 1H), 8.36-8.60(m, 1H),8.78-9.02(m, 1H), 9.02-9.24(m, 1H)
MS m/z : 363, 149
원소분석 : C17H17NS2·HCl로서
계산치(%) : C : 51.06, H : 4.54, N : 3.50, Cl : 8.87
실측치(%) : C : 51.05, H : 4.51, N : 3.59, Cl : 8.84
[실시예 5(화합물 5)]
2-[{3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필}디티오]에탄올
Figure kpo00252
실시예 1에 기술된것과 같은 방법에 따라 무색오일로서 3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로판티올 27.8ｇ과 2-메르캅토에탄올 5.5ｇ으로부터 표제화합물 8.4ｇ을 제조하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.72-2.14(m, 3H), 2.48-2.72(m, 4H), 2.80(t,J=7Hz, 2H), 3.84(q,J=7Hz, 2H), 5.85(s, 2H), 6.44-6.74(m, 3H)
MS m/z : 272(M+), 135
[실시예 6(화합물 6)]
3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필 펜에틸디설파이드
Figure kpo00253
실시예 1에 기술된것과 같은 방법에 따라 무색오일로서 3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일) 프로판티올 5ｇ과 펜에틸메르캅칸 5ｇ으로부터 표제화합물 1.5ｇ을 제조하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.70-2.20(m, 2H), 2.50-2.80(m, 4H), 5.85(s, 2H), 6.44-6.78(m, 3H), 7.00-7.52(m, 5H)
MS m/z : 332(M-)
[실시예 7(화합물 7)]
2-[{3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필}디티오]에틸 니코티네이트
Figure kpo00254
실시예 3에 기술된 것과 같은 방법에 따라 무색 오일로서 2-[{3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필}디티오]에탄올 50ｇ과 염화니코티닐염산염 50ｇ으로부터 표제화합물 56.1ｇ을 제조하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.72: 2.12(m, 2H), 2.65(q,J=7Hz, 4H), 3.00(t,J=7Hz, 2H), 4.56(t,J=7Hz, 2H), 5.85(s, 2H), 6.42-6.70(m, 3H), 7.20-7.40(m, 1H), 8.10-7.30(m, 1H), 8.50-8.78(m, 1H), 9.06-9.22(m, 1H)
MS m/z : 377(M+)
[실시예 8(화합물 8))
2-[{3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필}디티오]에틸 니코티네이트 염산염
Figure kpo00255
표제화합물 48.5ｇ을 실시예 4에서와 같은 방법에 따라 무색결정으로서 2-[{3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필}디티오]에틸 니코티네이트 46.1ｇ으로부터 제조하였다.
융점 : 105-110℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.68-2.08(m, 2H), 2.71(q,J=7HZ, 4H), 3.13(t,J=7Hz, 2H), 4.58(t,J=7Hz, 2H), 5.96(s, 2H), 6.54-6.87(m, 3H), 7.69-7.90(m, 1H), 8.44-8.64(m, 1H), 8.87-9.02(m, 1H), 9.12-9.24(m, 1H)
MS m/z : 337
원소분석 C18H19O4NS2·HCl로서
계산치(%) : C : 52.23, H : 4.87, N : 3.38, Cl : 8.56
실측치(%) : C : 52.32, H : 4.80, N : 3.47, Cl : 8.58
[실시예 9(화합물 9))
3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필노닐 디설파이드
Figure kpo00256
표제화합물 6.2ｇ을 실시예 1에 기술된것과 같은 방법에 따라 무색오일로서 3-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로판티올 10ｇ과 노닐메르캅탄 5ｇ으로부터 제조하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.74-1.02(m, 3H), 1.08-1.48(bs, 14H), 1.80-2.12(m, 2H), 2.50-2.76(m, 6H), 5.86(s, 2H), 6.46-6.75(m, 3H)
MS m/z : 354(M+)
[실시예 10(화합물 10))
2-[{(1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}디티오]에틸 니코티네이트
Figure kpo00257
표제화합물 2.8ｇ을 실시예 3에 기술된것과 같은 방법에 따라 무색오일로서 2-[{(1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}디티오]에탄올 2ｇ과 염화 니코티닐염산염 2.2ｇ으로부터 제조하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.76(t,J=7Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 4.45(t,J=7Hz, 2H), 5.89(s, 2H), 6.52-6.91(m, 3H), 7.12-7.42(m, 1H), 8.10-8.34(m, 1H), 9.07-9.28(m, 1H)
MS m/s : 349(M+)
[실시예 11(화합물 11)]
비스{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸}디설파이드
Figure kpo00258
표제화합물 3.5ｇ을 실시예 1에 기술된것과 같은방법에 따라 무색오일로서 2-(1, 3-벤조디옥실-5-일)-1-메틸에탄티올 4ｇ으로부터 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.24(d,J=7Hz, 6H), 2.32-2.71(m, 2H), 2.72-3.16(m, 4H), 5.91(s, 4H), 6.48-6.82(m, 6H)
MS m/z : 390(M+)
[실시예 12(화합물 12))
2-[{2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸에틸}디티오]에탄올
Figure kpo00259
표제화합 5.0ｇ을 실시예 1에 기술된것과 같은방법에 따라 무색오일로서 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에탄티올 8.4ｇ과 2-메르캅토에탄올 2.24ｇ로부터 제조하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.27(d,J=7Hz, 3H), 1.80-2.20(br, 1H), 2.40-2.80(m, 1H), 2.68-3.25(m, 4H), 3.60-4.10(br, 2H), 5.90(s, 2H), 6.50-6.88(m, 3H)
MS m/z : 272(M+)
(화합물군(I-f))
(제조실시예 1)
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로판올
Figure kpo00260
에테르중의 1.5Ｍ 메틸리튬용액 약 600㎖를 테트라히드로푸란 500㎖에 첨가하여 혼합물을 얻었다.
테트라히드로푸란 900㎖중의 5-아세틸-1, 3-벤조디옥솔 93.45ｇ의 현탁액을 냉각에 의해 -20℃에서 유지하면서 혼합물에 첨가하고 얻은 혼합물을 그대로 1시간동안 교반하였다. 물을 반응혼합물에 첨가하고 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 공통염의 포화수용액으로 세척하고 무수화황산 마그네슘상에서 건조하였다. 결과 혼합물을 염과하고 여액을 농축하여 오일로서 표제화합물 97ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.54(s, 6H), 1.72(bs, 1H), 5.88(s, 2H), 6.6-7.0(m. 3H)
(제조실시예 2)
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)
Figure kpo00261
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로판올 14.52ｇ을 벤젠 200㎖에 용해시키고 이어서 ｐ-톨루엔술폰산일수화물 촉매량을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 된-스타아크환류 응축기가 장치된 짧은 목 킬달 플라스크에서 환류하에 2.5시간동안 가열하였다.
반응혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액과 계속해서 공통염의 포화수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 오일로서 표제화합물 14.33ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.08(bs, 4H), 4.8-5.0(m, 1H), 5.19(bs, 1H), 5.89(s, 2H), 6.5-7.0(m, 3H)
(제조실시예 3)
1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00262
디에틸에테르중의 1.4Ｍ메틸리튬용액 32㎖를 무수테트라 히드로푸란 50㎖에 용해시켰다. 얻은 용액을 질소분위기에서 -40℃로 냉각시키고 이어서 고체(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)카르복시알데히드 5.0ｇ을 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가열하고 이어서 물을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 에테르로 추출하고 얻은 유기층을 공통염의 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다. 얻은 백색 고체를 디이소프로필에테르/ｎ-헥산으로부터 재결정하여 무색결정으로서 표제화합물 2.8ｇ을 얻었다.
융점 : 61-62℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.39(d,J=7Hz, 3H), 1.72(bs, 1H), 2.22(s, 3H), 4.99(m, 1H), 5.83(s, 2H), 6.53(s, 1H), 6.94(s, 1H)
(제조실시예 4)
1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로판올
Figure kpo00263
무수테트라히드로푸란 15㎖중의 (6-메틸-1,3 -벤조디옥솔-5-일)카르복시알데히드 2.0ｇ용액을 마그네슘리본 0.32ｇ, 무수테트라히드로푸란 20㎖ 및 브로모에탄 1.4ｇ으로부터 제조된 그리나드시약에 실온에서 적가하고 이어서 2시간동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화수용액을 반응혼합물에 가하고 얻은 혼합물을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 에틸아세테이트로부터 추출하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산=2 : 8)에 의해 정제하여 무색 결정으로서 표제화합물 2.27ｇ을 얻었다.
융점 : 71-72℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.92(t,J=7Hz, 3H), 1.68-1.92(m, 2H), 1.80(bs, 1H), 2.20(s, 3H), 4.72(t,J=7Hz, 1H), 5.82(s, 2H), 6.52(s, 1H), 6.88(s, 1H)
(제조실시예 5)
1-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로판올
Figure kpo00264
무수테트라푸란 10㎖중의 (6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일) 카르복시알데히드 3.2ｇ용액을 실온에서 마그네슘리본 0.54ｇ, 무수테트라히드로푸란 10㎖ 및 브로모에탄 2.4ｇ으로부터 제조된 그리나드 시약에 첨가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응을 수행하였다. 염화암모늄 포화수용액을 반응혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 증류하여 용매를 제거하고 잔유물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축시켜 황색오일로서 미정제 알코올 3.9ｇ을 얻었다. 이 오일을 후속반응에서 그대로 사용하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.96(t,J=7Hz, 3H), 1.18(t,J=7Hz, 3H), 1.72(m, 3H), 2.32-2.80(m, 2H), 4.76(t,J=7Hz, 1H), 5.84(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.88(s, 1H)
(제조실시예 6)
2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-부탄올
Figure kpo00265
테트라히드로푸란 15㎖와 요오드 촉매량을 마그네슘리본 340㎎에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 브로모에탄 1.59ｇ을 반응시스템이 온화하게 환류되도록 하는 질소기류에서 혼합물에 점차 가하였다. 결과 혼합물을 환류하에 30분간 가열냉각시키고 이어서 테트라히드로푸란중의 5-아세틸-1, 3-벤조디옥솔 2ｇ용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 이어서 염화암모늄 포화수용액과 물을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하엿다. 유기층을 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 증류하여 용매를 제거하였다. 표제화합물 2.27ｇ을 미정제오일로서 얻었다.
(제조실시예 7)
5-클로로메틸-6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00266
37%포르말린 30ｇ, 진한염산 13㎖ 및 에틸아세테이트 100㎖로 이루어지는 혼합물을 통해 염산가스로 통과하면서 55℃로 가열하였다. 에틸아세테이트 20㎖중의 5-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔 7.5ｇ용액을 결과혼합물에 적가하고 얻은 혼합물을 그대로 2.5시간동안 교반하고 냉각하고 이어서 벤젠을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 오일로서 표제화합물 10.22ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.18(d,J=7.2Hz, 6H), 3.31(sept,J=7.2Hz, 1H), 5.88(s, 3H), 6.70(s, 1H), 6.91(s, 1H)
(제조실시예 8)
5-브로모-6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔
Figure kpo00267
5-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔 2.9ｇ을 사염화탄소 30㎖에 용해시켜 용액을 얻었다. 사염화탄소 5㎖중이 브롬 3.15ｇ용액을 -5 내지 5℃의 온도에서 용액을 적가하였다. 얻은 혼합물을 10℃에서 8.5시간동안 교반하였다. 질소가스를 결과 혼합물을 통과시키고 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액과 티오황산나트륨수용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 공통염의 포화수용액으로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제오일로서 표제화합물 4.38ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.18(d,J=7.2Hz, 6H), 3.31(sept,J=7.2Hz, 1H), 5.88(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.91(s, 1H)
(제조실시예 9)
5-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔) 카르복시알데히드
Figure kpo00268
헥산중의 1.6Mn-부틸리튬용액 7.8㎖를 -40℃에서 무수에테르 50㎖중의 5-브로모-6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔(미정제오일)2.34ｇ용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -10℃로 가열하고 다시 -50℃로 냉각시키고 이어서 Ｎ,Ｎ-디메틸포름아미드 4.48㎖를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 교반하에 가열하여 그의 온도를 서서히 0℃로 상승시켰다. 다음에, 결과 혼합물을 1Ｎ염산으로 산성화하고 30분간 교반하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 공통염의 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔컬럼 크로마트그라피(헥산)에 의해 정제하여 무색오일로서 표제화합물 1.40ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.28(d,J=6.5Hz, 6H), 3.84(sept,J=6.5Hz, 1H), 5.96(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.23(s, 1H)
(제조실시예 10)
2-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일) 벤질 알코올
Figure kpo00269
시클로헥산/디에틸에테르(7 : 3) 혼합물중의 2.0Ｍ 페닐리튬용액 8.1㎖를 -60℃에서 무수에테르중의 5-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일) 카르복실알데히드 2.08ｇ용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 그의 온도가 서서히 실온으로 상승되도록 하는 식으로 밤새 교반하였다. 얼음물을 결과 혼합물에 가하고 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 공통염의 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산=2 : 98)에 의해 정제하여 무색 무지개빛 결정으로서 표제화합물 2.49ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.03(d,J=6.8Hz, 3H), 1.18(d,J=6.8Hz, 3H), 2.03(d,J=1.8Hz, 1H), 3.18(m, 1H), 5.86(s, 2H), 6.05(d,J=1.8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.84(s, 1H), 7.05-7.4(m, 5H)
(제조실시예 11)
5-시아노메틸-6-이소프로필-1,3 -벤조디옥솔
Figure kpo00270
5-클로로메틸-6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔 6.9ｇ을 디메틸술폭시드 100㎖에 용해시키고 이어서 시안화나트륨 3.12ｇ을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 증류하여 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트를 잔유물에 첨가하고 얻은 혼합물과 공통염의 포화수용액으로 계속해서 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 미정제오일로서 표제화합물 6.26ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.21(d,J=7.2Hz, 6H), 2.96(sept,J=7.2Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 5.88(s, 1H), 6.73(bs, 2H)
(제조실시예 12)
(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)아세트산
Figure kpo00271
5-시아노메틸-6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔(미정제오일)6.22ｇ을 에탄올 120㎖에 용해시키고 이어서 물 40㎖와 수산화나트륨 12.24ｇ을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 100℃에서 오일욕의 온도를 유지하면서 20시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고 이어서 물을 가하였다. 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 세척하였다. 수층을 진한 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 공통염의 포화 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 미정제 결정으로서 표제화합물 6.13ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.17(d,J=6.5Hz, 6H), 2.99(sept,J=6.5Hz, 1H), 3.58(s, 2H), 5.85(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.72(s, 1H)
(제조실시예 13)
2-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00272
테트라히드로푸란 30㎖중의 (6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일) 아세트산(미정제결정)6.25ｇ용액을 빙냉하에 테트라히드로푸란 40㎖중의 수소화알루미늄리튬 1.6ｇ의 현탁액에 적가하였다. 얻은 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 1.6㎖, 15%수산화나트륨 수용액 1.6㎖와 물 4.8㎖를 빙냉하에 계속해서 결과 혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물에 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 무색오일로서 표제화합물 4.51ｇ을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.19(d,J=6.8Hz, 6H), 1.3-1.6(br, 1H), 2.82(t,J=6.8Hz, 2H), 3.10(sept,J=6.8Hz, 1H), 3.5-3.9(br, 2H), 5.84(s, 2H), 6.59(s, 1H), 6.72(s, 1H)
(제조실시예 14)
(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)아세트산
Figure kpo00273
5-벤젤-1, 3-벤조디옥솔 6.0ｇ을 에틸아세테이트 100㎖에 용해시켜 용액을 얻었다. 이 용액을 55℃에서 진한 염산 10㎖, 에틸아세테이트 20㎖ 및 37% 포르말린 22ｇ으로 이루어지는 혼합물에 적가하고 여기에 염화수소가스를 기포발생시켰다. 반응은 같은 온도에서 1.5시간동안 수행시켰다. 반응혼합물을 물로4회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색오일로서 미정제 클로로유도체 10.6ｇ을 얻었다.
미정제 클로로유도체 7.1ｇ을 디메틸술폭시드 50㎖에 용해시키고 이어서 잘 간 시안화나트륨 2.0ｇ을 첨가하였다. 물을 반응혼합물에 첨가하여 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색오일로서 미정제 시아노유도체 4.4ｇ을 얻었다.
이 시아노유도체와 수산화나트륨 7ｇ을 에탄올 20㎖와 물 20㎖로 이루어지는 혼합물에 용해시켰다. 얻은 용액을 환류하에 20시간동안 가열하였다. 반응의 완결후 반응혼합물을 진공에서 증류하여 에탄올을 제거하고 이어서 물 200㎖를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수층을 6Ｎ 염산으로 산성화하고 클로로포름으롤추출하였다. 유기층을 공통염의 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색고체를 얻었다. 이 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정하여 담황색 침상으로서 표제화합물 1.83ｇ을 얻었다.
융점 : 116-117℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 3.48(s, 2H), 3.88(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.80-7.40(m, 5H), 8.40-10.0(bs, 1H)
(제조실시예 15)
2-(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올
Figure kpo00274
무수테트라히드로푸란 22㎖중의 (6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)아세트산 1.82ｇ용액을 0℃에서 무수테트라히드로푸란중의 수소화알루미늄리튬 0.38ｇ 현탁액에 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 가온하여 반응을 4시간동안 수행시키고 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 침전을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하여 황색오일 잔유물을 얻었다. 이 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산=2 : 8)에 의해 정제하여 무색결정으로서 표제화합물 1.42ｇ을 얻었다.
융점 : 64-65℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.76(t,J=7Hz, 2H), 3.64(m, 2H), 3.90(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.66(s, 1H), 6.80-7.34(m, 5H)
[실시예 1)
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]아세트산
Figure kpo00275
1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-부탄올 103ｇ과 메르캅토 아세트산 73.3ｇ, Ｄ-10-캄포르술폰산 0.1ｇ, 벤젠 500㎖로 구성된 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한다음 에테르 2000㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물로 세척한다음 1Ｎ 수산화나트륨 750㎖로 추출하고 1Ｎ 수산화나트륨 100㎖로 연속해서 추출하였다. 추출액을 모아서 에테르와 클로로포름으로 연속해서 세척하고 진한 염산으로 산성화하여 아세트산 에틸(800㎖와 400㎖)로 추출하였다. 추출액을 모아서 물로씻고 황산마그네슘으로 건조한다음 진공하에 농축하여 미정제생성물 132ｇ을 얻었다. 이 미정제생성물을 실리카겔 크로마토그라피(아세트산에틸/헥산/포름산=100 : 900 : 1)로 정제하여 무색오일 127g을 얻었다. 이 오일을 n-헥산에서 재결정하여 목적화합물 115ｇ을 백색결정성분말로 얻었다.
융점 : 59-61℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.88(m, 3H), 1.12-1.52(m, 2H), 1.78-1.94(m, 2H), 2.92 and 3.03(ABq,J=15Hz, 2H), 3.92(t,J=7Hz, 1H) , 5.92(s, 2H), 6.68-6.80(m, 3H)
[실시예 2]
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸}티오]아세트산
Figure kpo00276
벤젠 600㎖, 메르캅토아세트산 59.5ｇ, 촉매분량의 Ｄ-10-캄포르술폰산을 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로판올 97ｇ에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열한다음 증류하여 용매를 제거하였다. 1Ｎ 수산화나트륨수용액으로 잔류액의 pH를 10으로 맞추었다. 얻어진 혼합물을 아세트산 에틸로 세척하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 4Ｎ 염산을 첨가하여 수용액층을 산성화하였다. 결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시켜서 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 결정을 얻었다. 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 재결정하여 무색결정으로 목적화합물 62.70ｇ을 얻었다.
융점 : 78.5-80℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.68(s, 6H), 2.99(s, 2H), 5.88(s, 2H), 6.64(d,J=8.3Hz, 1H), 6.86(dd,J=8.3Hz, 1H), 6.99(d,J=2.5Hz, 1H), 8.0-9.0(br, 1H)
[실시예 3]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산
Figure kpo00277
메르토아세트산 3.7ｇ과 촉매분량의 Ｄ-10-캄포르술폰산을 1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올 3.2ｇ에 첨가한다음 벤젠 100㎖를더하였다. 얻어진 혼합물을 한시간동안 환류하에 가열한다음 물로 세척하고 1Ｎ 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수용액층을 아세트산 에틸로 세척한다음 1Ｎ 염산으로 산성화하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜서 증류하여 얻어진 결정성잔유물을 디이소프로필 에테르로 재결정하여 목적화합물 4.2ｇ을 무색 결정으로 얻었다.
융점 : 93.5-94.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.51(d,J=7Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 2.92 and 3.12(ABq,J=16Hz, 2H), 4.39(q,J=7Hz, 1H), 5.85(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.94(s, 1H), 10.12(m, 1H)
[실시예 4]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필}티오]아세트산
Figure kpo00278
1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-프로판올 2.27ｇ, p-톨루엔술폰산 0.1ｇ, 메르캅토아세트산 1.52ｇ을 벤젠 80㎖에 녹여서 용액을 얻었다. 이 용액을 12시간동안 환류하에 가열하여 생성된 물을 제거하였다. 반응혼합물을 물에 쏟았다. 수용액층을 염기성화하여 에테르로 세척하였다. 수용액층을 산성화하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 물로 세척한후 황산마그네슘으로 건조한다음 진공하에 농축하여 옅은황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(아세트산 에틸/헥산=2 : 8)로 정제하여 표제화합물 2.83ｇ을 백색결정으로 얻었다.
융점 : 98-99℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.88(t,J=7Hs, 3H), 1.60-2.12(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.96 and 3.08(ABq,J=14Hz, 2H), 4.26(dd,J=9Hz, 7Hz, 1H), 5.92(s, 2H), 6.62(s, 1H), 6.98(s, 1H)
[실시예 5)
[{1-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)프로필}티오]아세트산
Figure kpo00279
에틸[{1-(6-에틸 1, 3-벤조디옥솔-5-일)-프로필}티오]아세테이트 4.0ｇ과 수산화나트륨 2.6ｇ,을 물 20㎖와 에탄올 20㎖로 구성된 혼합물에 녹였다. 얻어진 용액을 2시간동안 환류하에 가열한 다음 증류하여 에탄올을 제거하였다. 잔유물을 에테르로 세척하였다. 수용액층을 산성화하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 진공하에 농축하였다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2 : 8)로 정제하여 표제화합물 2.8ｇ을 무색결정으로 얻었다.
융점 : 88-89℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.92(t,J=7Hz, 3H), 1.16(t,J=7Hz, 3H), 1.56-2.12(m, 2H), 2.24-2.76(m, 2H), 2.95 and 3.08(ABq,J=16Hz, 2H), 4.20(t,J=7Hz, 1H), 5.88(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.90(s, 1H), 9.72(bs, 1H)
[실시예 6)
[{(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세트산
Figure kpo00280
5-클로로메틸-6-메틸-1, 3-벤조디옥솔 6.0ｇ, 메르캅토아세트산 6.0ｇ 수산화나트륨 6.5ｇ, 50% 수성에탄올 130㎖로 구성된 현탁액을 1시간동안 환류하에 가열한 다음 농축하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 세척하였다. 수용액층을 1Ｎ 염산으로 산성화한 다음 클로로포름 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카겔컬럼에 크로마토그래피하고 클로로폴롬으로 용출하여 미정제 결정을 얻었다. 이 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 재결정하여 표제화합물 1.6ｇ을 무색결정으로 얻었다.
융점 : 90-92℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.30(s, 3H), 3.14(s, 2H), 3.76(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.70(s, 1H)
[실시예 7]
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸프로필}티오]아세트산
Figure kpo00281
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-1-프로판올 2ｇ, 메르캅토아세트산 1.3ｇ, 촉매분량의 p-톨루엔술폰산 50㎖의 벤젠으로 구성된 혼합물을 5.5시간동안 환류하에 가열한 다음 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 물로 씻고 2Ｎ 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수용액층을 클로로포름으로 세척한 다음 묽은 염산용액으로 산성화하고 아세트산에틸을 추출하였다 추출액을 물로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에서 농축하여 잔유물을 얻는다. 이 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/탄올=20 : 1)로 정제하여 표제화합물 2.14ｇ을 무색오일로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.81(d,J=7.0Hz, 3H), 1.09(d,J=7.0Hz, 3H), 1.80-2.23(m, 1H), 2.88 and 3.01(ABq,J=15.1Hz, 2H), 3.73(d,J=9.0Hz, 1H), 5.89(s, 2H), 6.61-6.89(m, 3H), 8.18-8.69(bs, 1H)
[실시예 8)
나트륨[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸프로필}티오]아세테이트
Figure kpo00282
2Ｎ 수산화나트륨 수용액 3.99㎖를 [{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-1-프로필}티오]아세트산 2.14ｇ에 첨가하여 용액을 만든 다음 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 증류하여 용매를 제거하였다 획득된 잔유물에 에테르를 첨가하여 침전물을 얻었다. 이 침전물을 여과하여 분리한 다음 건조시켜 2.2ｇ의 표제화합물을 백색분말로 얻었다.
융점 : 243-250℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 0.75(d,J=7.0Hz, 3H), 1.01(d,J=7.0Hz, 3H), 1.61-2.22(m, 1H), 2.62 and 2.70(ABq,J=13.5Hz, 2H), 3.63(d,J=8.3Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 6.50-7.02(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 313(MNa+)
[실시예 9]
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)펜틸}티오]아세트산
Figure kpo00283
실시예 7에서 언급된 것과 동일한 과정으로 1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-펜탄올 2ｇ을 처리하여 표제화합물 2.0ｇ을 무색오일로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.70-0.98(m, 3H), 1.04-1.54(m, 4H), 1.60-2.02(m, 2H), 2.90 and 3.02(ABq,J=14.4Hz, 2H), 3.88(t,J=7Hz, 1H), 5.90(s, 2H), 6.62-6.90(m, 3H), 6.62-7.34(bs, 1H)
[실시예 10]
나트륨[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)펜틸}티오]아세테이트
Figure kpo00284
실시예 8에서 언급된 것과 동일한 과정으로 [{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)펜틸}티오]아세트산 2.0ｇ을 처리하여 표제화합물 1.9ｇ을 얻었다.
융점 : 232-234℃
1-MR(90MHz, DMSO-d6)δ : 0.62-0.80(m, 3H), 0.94-1.38(m, 4H), 1.54-1.88(m, 2H), 2.67 and 2.75(ABq,J=13.3Hz, 2H), 3.83(t,J=7.0Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 6.60-6.90(m, 3H)
[실시예 11)
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸프로필}티오]아세트산
Figure kpo00285
벤젠 50㎖, 메르캅토아세트산 1.29ｇ, 촉매분량의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 2.27ｇ의 2-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-부탄올(미정제오일)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 11시간동안 환류하에 가열한 냉각하고, 벤젠을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물로 세척한 다음 1Ｎ 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 염기성용액층을 분리하여 아세트산에틸로 세척한 다음 진한 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여과액을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제화합물1.11ｇ을 무색오일로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCL3)δ : 0.82(d,J=7.2Hz, 3H), 1.66(s, 3H), 1.7-2.1(m, 2H), 5.90(s, 2H), 6.65(d,J=7.9Hz, 1H), 6.82(dd,J=7.9Hz, and 1.8Hz, 1H), 6.96(d,J=1.8Hz, 1H), 7.4-8.6(br, 1H)
[실시예 12]
나트륨[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸프로필}티오]-아세테이트
Figure kpo00286
실시예 8에서 언급한 것과 동일한 과정으로 [{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸프로필}티오]아세트산 1.04ｇ을 처리하여 표제화합물 1.00ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-nMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 0.72(bt,J=7.2Hz,3H), 1.52(s, 3H), 1.6-2.1(m, 2H), 2.70(ABq,J=13.3Hz,ㅿν=20.5), 5.97(s, 2H), 6.5-H7.1(m, 3H)
MS(FAB) m/z : 313(MNa+), 291(MH+)
[실시예 13]
[[1-{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-페닐}에틸]티오]아세트산
Figure kpo00287
실시예 7에서 언급된 것과 동일한 과정으로 {1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-페닐}에탄-1-올 5.0ｇ을 처리하여 표제화합물 5.5ｇ을 무색침상 결정으로 얻었다.
융점 : 99-100℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 2.92 and 3.04(ABq,J=14.4Hz, 2H), 2.38-3.36(m, 2H), 4.20(t,J=7.2Hz, 1H), 5.90(s, 2H), 6.48-6.76(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.88-7.36(m, 5H), 9.50-10.00(br, 1H)
[실시예 14]
나트륨[[1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-페닐}에틸]티오]아세테이트
Figure kpo00288
실시예 8에서 언급된 것과 동일한 과정으로 [[1-{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2-페닐}에틸]티오]아세트산 2.0ｇ을 처리하여 표제화합물 1.7ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 201-215℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 2.71 and 2.79(ABq,J=13.9Hz, 2H), 3.00(dd,J=9.2Hz, and 13.7Hz, 1H), 3.12(dd,J=6.2Hz and 13.9Hz, 1H), 4.19(dd,J=6.2Hz and 9.5Hz, 1H, and 9.5Hz, 1H), 5.95(m, 2H), 6.64(dd,J=1.5Hz and 8.1Hz, 1H), 6.72(d,J=7.7Hz, 1H), 6.865(d,J=1.8Hz, 1H), 1.08-7.19(m, 5H)
MS(FAB) m/z : 339(MH+)
[실시예 15]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]아세트산
Figure kpo00289
(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-카르복살데히드 5ｇ을 20㎖의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 상온에서 마그네슘 리본 0.86ｇ, 테트라히디로푸란 10㎖, 1-브로모프로판 4.4ｇ으로 준비된 그리나드시약에 방울져 떨어뜨렸다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 염화암모니아 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 식염수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음, 증류하여 용매를 제거하였다. (6-틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-부탄-1-올 5.6ｇ을 얻었다.
융점 : 65.5-66.℃(이소프로필에테르/식유에테르)
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.92(m, 3H), 1.16-1.80(m, 5H), 2.21(s, 3H), 4.83(m, 1H), 5.85(s, 2H), 6.55(s, 1H), 6.92(s, 1H)
이 결과물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. (6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-부탄-1-올 5.6ｇ, 메르캅토아세트산 4.8g 촉매분량의 Ｄ-10-캄포르술폰산을 60㎖의 벤젠에 녹인 용액을 3시간동안 환류하에 가열한 다음 아세트산에틸을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물로 세척하고 1Ｎ 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수용액층을 아세트산에틸로 세척하고, 1Ｎ 염산으로 산성한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔컬럼으로 크로마토그래피하고 클로로포름으로 용출하여 무색결정을 얻었다. 이 결정을 이소프로필에테르/헥산으로 재결정하여 표제화합물 4.1ｇ을 무색프리즘형 결정으로 얻었다.
융점 : 77.5-78℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.88(m, 3H), 1.10-1.50(m, 2H), 1.60-1.90(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.89 and 3.05(ABq,J=16Hz, 2H), 4.26(t,J=7Hz, 1H), 5.86(s, 2H), 6.52(s, 1H), 6.89(s, 1H)
[실시예 16]
나트륨[{1-(6-1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]아세테이트
Figure kpo00290
실시예 8에서 언급한 바와 동일한 과정으로[{1-(6-메틸-1, 3 : 벤조디옥솔 : 5-일)부틸}티오]아세트산 3.0ｇ을 처리하여 표제화합물 3.2ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 233-236℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 0.82(t,J=7.3Hz, 3H), 1.12-1.27(m, 9Hz, 2H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.70-1.79(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.67 and 2.71(ABq,J=13.9Hz, 2H), 4.15(dd,J=6.2Hz and 8.8Hz, 1H), 5.93(m, 2H), 6.67(s, 1H), 6.87(s, 1H)
MS(FAB) m/z : 327(MNa+), 305(MH+)
[실시예 17]
[{(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세트산
Figure kpo00291
5-클로로메틸-6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔(미정제오일) 3.3ｇ과 에탄올 10㎖의 현탁액을 메르캅토아세트산 2.1ｇ, 수산화나트륨 3ｇ, 에탄올25㎖, 물 25㎖로 구성된 혼합액에 첨가한 다음 80℃에서 40분간 반응시켰다. 반응혼합물을 농축하고, 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 세척하였다. 진한 염산을 혼합물에 첨가하여 수용액층을 산성화한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 증류하여 용매를 제거하였다. 컬럼크로마토그래피로 잔유물을 정제하여 표제화합물 2.45ｇ을 무색프리즘형 결정으로 얻었다.
융점 : 83-84℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.21(d,J=7.2Hz, 6H), 3.16(s, 2H), 3.18(sept,J=7.2Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 5.90(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.6-8.0(br, 1H)
[실시예 18]
나트륨[{(6-이소프로필 :1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세테이트
Figure kpo00292
실시예 7에서 언급된 바와 동일한 과정으로 [{(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔 -5 -일)메틸}티오]아세트산 2.03ｇ을 처리하여 표제화합물 2.01ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 213-215℃(분해)
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 1.13(d,J=6.8Hz, 6H), 2.87(s, 2H), 3.20(sept,J=6.8Hz, 1H), 3.66(s, 2H), 5.87(s, 2H), 6.74(s, 1H), 6.76(s, 1H)
MS(FAB) m/z : 313(MNa+), 291(MH+)
[실시예 19]
[{α-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)벤질}티오]아세트산
Figure kpo00293
α-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)벤질알코올 1.2ｇ을 벤젠 10㎖에 녹인 다음 르캅토아세트산 490㎖과 촉매분량의 ｐ-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열한 다음 냉각하고, 벤젠을 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척한 후 수산화나트륨 1Ｎ 수용액을 첨가하였다. 염기성용액을 분리하여 진한 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름=3 : 7)로 정제하여 표제화합물 1.42g을 무색프리즘형 결정으로 얻었다.
융점 : 113.5-114.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.05(d,J=6.8Hz, 3H), 1.22(d,J=7.2HZ, 3H), 3.10(s, 2H), 3.28(m, 1H), 5.73(s, 1H), 5.7-6.0(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.05-7.60(m, 5H)
[실시예 20]
나트륨[{α-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)벤질}-티오]아세테이트
Figure kpo00294
실시예 8에서 언급된 바와 동일한 과정으로[{α-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)벤질}티오]아세트산 1.28ｇ을 처리하여 표제화합물 1.21ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 199-203℃(분해)
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ : 0.93(d,J=6.8Hz, 3H), 1.14(d,J=6.8Hz, 3H), 2.78(s, 2H), 3.0-3.7(m, 1H), 5.68(s, 2H), 5.8-6.05(m, 2H), 6.76(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.05-7.45(m, 5H)
MS(FAB) m/z : 389(MNa+)
[실시예 21]
[{(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세트산
Figure kpo00295
실시예 17에서 언급한 바와 같이 동일한 과정으로 6-벤질-5-클로로메틸-1, 3-벤조디옥솔 3.5ｇ을 처리하여 표제화합물 0.93ｇ을 무색결정으로 얻었다.
융점 : 99.5-100.5℃
1-MR(90MHz, CDC[실시예ℓ3)δ : 3.10(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.98(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.92-7.35(m, 5H), 8.00-8.80(br, 1H)
[실시예 22]
나트륨[{(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세테이트
Figure kpo00296
실시예 8에서 언급한 바와 동일한 과정으로[{(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)메틸}티오]아세트산 0.93ｇ을 처리하여 표제화합물 0.95ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 198-205℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSD-d6)δ : 2.86(s, 2H), 3.65(s, 2H), 4.00(s, 2H), 5.94(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.16-7.18(m, 3H), 7.25-7.29(m, 2H)
MS(FAB) m/z : 339(MH+)
[실시예 23]
[{(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]-아세트산
Figure kpo00297
2-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에탄올 2.41ｇ을 염화메틸렌 50㎖에 녹인 후 트리에틸아민 3.51ｇ을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 -10℃에서 메탄 술포닐 클로라이드 3.31ｇ을 방울져 떨어뜨렸다. 얻어진 혼합물을 -10℃에서 40분동안 교반한 후 얼음물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1Ｎ 염산으로 산성화한다음 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 식염표화 수용액으로 연속해서 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 메탄술포네이트 유도체를 미정제 오일로 얻었다. 이 유도체를 에탄올 15㎖에 나갔인 용액을 메르캅토아세트산 1.60ｇ, 수산화나트륨 2.3ｇ, 에탄올 15㎖, 물 15㎖으로 구성된 혼합물에 방울져 떨어뜨렸다. 얻어진 혼합물을 80℃-90℃에서 2시간 동안 교반한 다음 농축하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 세척한 다음 진한 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실시카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제화합물 2.72ｇ을 무색프리즘형 결정으로 얻었다.
융점 : 75.5-76℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.18(d,J=7.2Hz, 6H), 2.81(bs, 4H), 3.04(sept,J=7.2Hz, 1H), 3.24(s, 2H), 5.83(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.69(s, 1H), 8.1-9.0(br, 1H)
[실시예 24]
나트륨[{2-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}-티오]아세테이트
Figure kpo00298
실시예 8에서 언급된 것과 동일한 과정으로 [{2-(6-이소프로필-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 2.36ｇ을 처리하여 표제화합물 2.45ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 213-125℃
1H-NMR(90MHz, DMSD-d6)δ : 1.12(d,J=6.8Hz, 6H), 2.45-2.85(m, 4H), 2.96(s, 2H), 3.04(sept,J=6.8Hz, 1H), 5.86(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.74(s, 1H)
MS(FAB) m/z : 372(MNa+), 305(MH+)
[실시예 25]
[{2-(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산
Figure kpo00299
실시예 23에서 언급된 것과 동일한 과정으로 2-(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일) 에탄올 1.4ｇ을 처리하여 표제화합물 0.93ｇ을 무색투명한 오일로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 22.4-2.96(m, 4H), 3.14(s, 2H), 3.90(s, 2H), 5.88(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.76-7.36(m, 5H)
[실시예 26]
나트륨[{2-(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세테이트
Figure kpo00300
실시예 8에서 언급된 것과 동일한 과정으로 [{2-(6-벤질-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 0.93ｇ을 처리하여 표제화합물 1.0ｇ을 얻었다.
융점 : 185-205℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSD-d6)δ : 2.50-2.54(m, 2H), 2.66-2.70(m, 2H), 2.89(s, 1H), 3.90(s, 1H), 5.93(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.12-7.18(m, 3H), 7.25-7.28(m, 2H)
MS(FAB) m/z : 353(MH+)
[실시예 27]
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸}티오]아세트아미드
Figure kpo00301
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-메틸에틸}티오]아세트산 500㎎을 벤젠 10㎖에 녹힌 후 염화티오일 0.79㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 15시간 교반한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 테트라히드로푸란 3.5㎖를 잔유물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 암모니아수 30㎖에 방울져 떨어뜨렸다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 식염포화수용액으로 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카겔 컬럼트로마토그래피(아세트산에틸/헥산=4 : 6)로 정제하여 표제화합물 240㎎을 무색침상 결정으로 얻었다.
융점 : 70-71.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.67(s, 6H), 2.95(s, 2H), 5.2-5.7(bs, 1H), 5.90(s, 2H), 6.2-6.7(bs, 1H), 6.68(d,J=7.9Hz, 1H), 6.87(dd,J=7.9Hz and 1.8Hz, 1H), 6.99(d,J=1.8Hz, 1H)
MS(FAB) m/z : 507(2MH+), 254(MH+)
[실시예 28]
Ｎ-메틸-[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]아세트아미드
Figure kpo00302
40% 메틸아민 수용액을 사용하여, 실시예 27에서 언급된 것과 동일한 과정으로 [{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]아세트산 2.7ｇ을 처리하여 표제화합물 2.5ｇ을 무색오일로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.87(m, 3H), 1.10-1.50(m, 2H), 1.67-1.93(m, 2H), 2.72(d,J=5Hz, 3H), 3.00(s, 2H), 3.62(t,J=7Hz, 1H), 5.88(s, 2H), 6.50-6.73(m, 3H), 6.58(m, 1H)
MS m/z : 281(M+)
[실시예 29]
[{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]아세트아미드
Figure kpo00303
실시예 27에서 언급된 것과 동일한 과정으로 [{1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]아세트산 2.7ｇ을 처리하여 표제화합물 1.8ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 91-92℃(아세트산에틸/이소프로필 에테르)
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.88(m, 3H), 1.11-1.50(m, 2H), 1.68-1.94(m, 2H), 2.93 and 3.02(ABq,J=17Hz, 2H), 3.68(t,J=7Hz, 1H), 5.46(brs, 1H), 5.89(S, 2H), 6.45(brs, 1H) 6.52-6.75(m, 3H)
MS m/z : 267(M+)
[실시예 30]
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트아미드
Figure kpo00304
실시예 27에서 언급된 것과 동일한 과정으로[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 2.6ｇ을 처리하여 표체화합물 1.5ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 121-122℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.53(d,J=7Hz, 3H), 2.22(s, 3H), 2.93 and 3.05(ABq,J=16Hz, 2H), 4.21(q,J=7Hz, 1H), 5.68(brs, 1H), 5.85(s, 2H), 6.50(brs, 1H), 6.53(s, 1H), 6.87(s, 1H)
MS m/z : 253(M+)
[실시예 31]
[{2-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트아미드
Figure kpo00305
실시예 27에서 언급된 것과 동일한 과정으로 [{2-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-에틸}티오]아세트산 2.0ｇ을 처리하여 표제화합물을 1.1ｇ을무색결정으로 얻었다.
융점 : 98-99℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.10(t,J=7.5Hz, 3H), 2.49-2.54(m, 2H), 2.68-2.77(m, 4H), 3.11(s, 2H), 5.92(s, 2H), 6.73(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.43(s, 1H)
MS(FD) m/z : 267(MH+)
[실시예 32]
N, N-디메틸-[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-에틸}티오]아세트아미드
Figure kpo00306
[{1-(6-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)-에틸}티오]아세트산 2.6ｇ을 벤젠 20㎖에 녹인 후 염화티오닐 1.4㎖를 첨가하였다. 얻어진 화합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 다음 진공으로 농축하여 산염화물유도체를 갈색오일로 얻었다. 별도로, 수산화나트륨 2.0ｇ을 10㎖의 물에 녹여서 용액을 만들었다. 얼음으로 냉각하면서 디메틸아민 염산염을 용액에 첨가하였다. 위에서 언급한 유도체를 얻어진 혼합물에 방울져 떨어뜨렸다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻반 동안 교반한 다음 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=5 : 95)로 정제하여 표제화합물 2.1ｇ을 무색오일로 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.53(d,J=7Hz, 3H), 2.27(s, 3H), 2.90(s, 3H), 2.95(s, 3H), 3.08 and 3.19(ABq,J=14Hz, 2H), 4.34(q,J=7Hz, 1H), 5.85(s, 2H), 6.55(s, 1H), 6.94(s, 1H)
MS m/z : 281(M+)
[실시예 33)
N, N-디에틸-[{2-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}-티오]아세트아미드
Figure kpo00307
디에틸아민 2.7ｇ을 사용하여 실시예 32에서 언급된 것과 동일한 과정으로 [{2-(6-에틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일)에틸}티오]아세트산 2.0ｇ을 처리하여 표제화합물 2.1ｇ을 옅은 황색오일로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.01(t,J=7.1Hz, 3H), 1.10(t,J=7.5Hz, 3H), 1.12(t,J=7.1Hz, 3H), 2.52(q,J=7.3Hz, 2H), 2.68-2.78(m, 4H), 3.25(q,J=7.0Hz, 2H), 3.33(q,J=7.0Hz, 2H)
3.39(s, 2H), 5.92(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.76(s, 1H)
MS(FD) m/z : 323(M+)
[실시예 34]
N-[2-[{(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]-1-옥소에틸]-아미노아세트산
Figure kpo00308
[{(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]아세트산 1.4ｇ을 벤젠 10㎖에 녹힌 후, 염화티오닐 0.8㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에 1.5시간안 동안 가열한다음 진공으로 농축하여 잔유물을 얻었다. 산염화물 유도체를 갈색오일로 얻었다. 별도로, 수산화나트륨 0.43ｇ을 1㎖의 물에 녹인 후 글리신 0.8ｇ을 첨가하여 혼합물을 얻었다. 위에 언급한 자유물을 소량의 테트라히드로푸란에 녹여서 용액을 만들었다. 얼음/물로 냉각하면서 이 용액을 위의 혼합물에 방울져 떨어뜨렸다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 진한 염산을 산성화한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨후 증류하여 용매를 제거하였다. 갈색오일이 얻어졌다. 이 오일을 이소프로필 에테르로 결정화하여 표제화합물 1.0ｇ을 밝은갈색 결정으로 얻었다.
융점 : 95-96℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.87(m, 3H), 1.10-1.50(m, H), 1.68-1.93(m, 2H), 3.02 and 3.07(ABq,J=17Hz, 2H), 3.76(t,J=3Hz, 1H), 3.99(t,J=5Hz, 2H), 5.88(s, 2H), 6.63-6.75(m, 3H), 7.16(m, 1H), 7.49(brs, 1H)
[실시예 35]
나트륨 N-[2-[{(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]-1-옥소에틸]아미노아세테이트
Figure kpo00309
실시예 8에서 언급된 것과 동일한 과정으로 N-[2-[{(1, 3-벤조디옥솔-5-일)부틸}티오]-1-옥소에틸]-1-아미노아세트산 0.5ｇ을 처리하여 표제혼합물 0.5ｇ을 백색분말로 얻었다.
융점 : 264-170℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSD-d6)δ : 0.82(t,J=7.3Hz, 3H), 1.11-1.28(m, 2H), 1.67-1.80(m, 2H), 2.80 and 3.03(ABq,J=15.0Hz, 2H), 3.25(d,J=0Hz, 2H), 3.91(dd,J=6.6Hz and 8.8Hz, 1H), 5.99(s, 2H), 6.73(dd,J=5Hz and 7.7Hz, 1H), 6.80(d,J=7.7Hz, 1H), 6.89(d,J=1.5Hz, 1H), 44(brs, 1H)
MS(FAB) m/z : 370(MNa+), 348(MN+)

Claims (11)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 벤조디옥솔 유도체 및 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염.
    Figure kpo00310
    상기식에서 W는다음식 (a), (f)또는 (f')과 같음
    (a)
    Figure kpo00311
    X는-S-,
    Figure kpo00312
    또는
    Figure kpo00313
    를 나타내고 R1, R2는 같거나 서로 상이할 수 있고, 각각 수소, 저급알킬, 아릴알킬 또는헤테로아릴알킬기이고, R4는 수소 또는 저급알킬기이다.
    R3는 수소 또는 저급알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬이거나 R2와 R3함께 최소한 4원을 형성할 수 있다.
    (f)
    Figure kpo00314
    R7과 R8은 동일하거나 서로 상이할 수 있고 각각 수소, 저급알킬, 아릴알킬을 표시하고 Y는 식-COOH 또는
    Figure kpo00315
    (R5와 R6은 서로 같거나 상이할수 있고, 각각 수소, 저급 알킬 및 카르복실메틸기를 표시함)를 나타내고, R3은 수소, 저급알킬, 및 아릴알킬기를 표시한다.
    (f')
    Figure kpo00316
    R7과 R8은 상기식(b)에서의 R7, R8과 같고 Z는
    Figure kpo00317
    을 표시하고(R5, R6은 상기식(b)에서와 같음), R3은 수소, 저급알킬리를 표시한다. 단 X가 S인 경우에는 R1은 저급알킬, 벤질, 페네틸 또는 5 내지 6각환의 질소함유 복소환이고 R2, R3은 둘다 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반(I)이 군(a)으로 정의된 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(I)이 군(a)으로 정의되고 X는-S-인 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(I)이 군(a)으로 정의되고 X는-SO-인 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(I)이 군(a)으로 정의되고 X는-SO2-인 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(I)이 군(s)으로 정이되고, X는-S-이고, R3는 수소 또는 저급 알킬이고 R1과 R2는 각가 수소 또는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(I)이 군(a)으로 정의되고 X는-S-이고, R3는 수소이고, R1과 R2는 각각 수소 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, 일반식(I)은 군(f) 또는 군(f')로 정의된 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, W는-CH(n-C3H7)-S-CH2-COOH인 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 그의 나트륨염.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R3는 수소이고, W는-(CH2)2-S-CH2-COOH인 것을 특징으로 하는 벤조디옥솔 유도체 및 그의 나트륨 염.
  11. 제1항에 기재된 벤조디옥솔 유도체 및 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염의 치료학적으로 유효한 양과 약제학적으로 허용될 수 있는 담체로 되어 있는 것을 특징으로 하는 간장질환 용제인 약학적 조성물.
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