DD287038A5 - Benzodioxolderivate - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodioxolderivate der allgemeinen Formel * die sich zur Behandlung von Leberschaeden bei Mensch und Tier eignen. Formel (I){Benzodioxolderivate; pharmakologische; Salz; Aktivitaet; Medikament; Behandlung Leberschaeden; Mensch; Tier}

Description

(B)

und aktive Verbindung sind, die als Heilmittel bei der Behandlung von Leberschäden wirksam sind, isoliert wurden diese Verbindungen aus Petivella alllacea L und Clnnamonum porrectum (Rcxb.) Kotterm.

Danach haben die Autoren der vorliegenden Erfindung verschiedene Verbindungen unter Verwendung der oben genannten Verbindungen als Grundverbindungen synthetisiert und die ρ· vonnenen Verbindungen auf ihre pharmakologische Aktivität untersucht. Im Ergebnis der Untersuchung wurde festgestellt, das Benzodioxolderivate, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze eine höhere Sicherheit aufweisen und noch besser als Heilmittel zur Bekämpfung von Leberschäden geeignet sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf dor Grundlage dieser Erkenntnis erarbeitet.

Die beiden nachfolgenden Patentveröffentlichungen legen Medikamente gegen Leberschäden offen, die sich in der chemischen Struktur von den Benzodioxolderivaten der vorliegenden Erfindung unterscheiden.

Genauer formuliert, die Verbindungen, die in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 29522/1987 beschrieben werden, haben jeweils eine Struktur, die aus einem Benzodioxolring und einer gesättigten Alkylgruppe besteht, die an den Phenylring des Benzodioxolringes gebunden ist. und die meisten dieser Verbindungen waren bereits bekannt.

Außerdem gibt die japanische Offenlegungsschrift Nr.39583/1987 (1,3-Benzodioxol-5-yl)methylthioderivate an. Die an das S-Atom dieser Derivate gebundene Gruppe Ist jedoch eine hsterozyklische Gruppe wie Pyriain, Pyrimidfn oder Thiadiazol, so daß sich die Derivate in der Struktur eindeutig von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden.

Wie oben ausgeführt wurde, wurde die vorliegende Erfindung auf der Grundlage eines Hinweises erarbeitet, der den Verbindungen (A) und (B) entnommen wurde, die von den Autoren der "orliegenden Erfindung selbst aus Pflanzenkomponenten entwickelt wurden, und unterscheidet sich damit von den beiden gen jnnten Offenlegungsschriften. Demzufolge unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der chemischen Struktur von denen der beiden oben genannten Offenlegungsschriften.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung werden verbesserte Verbindungen zur Behandlung von Leberschäden bei Mensch und Tier bereitgestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft neuartige Benzodioxolderivate mit der Formel (I) und eines von deren pharmakologisch akzeptablen Salzen

T .0

worin T, U, V unü W jeweils nach den unten aufgeführten entsprechenden sechs Gruppen (a) bis (f) definiert sind: (a) T ist Wasserstoff, U ist Wasserstoff, V ist R³ und W ist gleich

worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder sine Alkyl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe darstellen, R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl·, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe darstellt, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt oder R² und R³ zusammen einen wenigstens viergliedrigen Ring bilden können und X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-,

-S- oder -S-, O

unter der Voraussetzung, daß R¹ eine Alkyl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen ist, wenn X eine -S-Grupp·» ist i;nd R³ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind; (b) T ist Wasserstoff, U lsi Wasserstoff, V ist Wasserstoff und W ISt-(CHj)₂-X-R worin X eine Gruppe darstellt mit der Formel:

g ο

τ i

- S-, -S- oder -S- und

R folgendes darstellt:

(1) ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,

(2) eine Gruppe mit der Formel -(CHj)_n-COOR¹, in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist,

(3) eine Gruppe mit der Formel -(CH₂J_n-OR², in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und R² ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Azylgruppe ist,

R³

(4) eine Gruppe mit der Formel „fmr \ _ COU / in welcher η eine canze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und

R³ und R⁴, die gleich oder verschieden voneinander sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Karboxymethylgruppe darstellen,

(5) eine Gruppe mit der Formel — ( CHp ) -N. » in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und

R⁶ und R*, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen,

' 7

(6) eine Gruppe mit der Formel -(CH«) -CH-COOR . in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und

R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

(7) eine Gruppe mit der Formel ist, die oben unter Pos. (2) dargestellt wurde, bei der aber ein oder mehrere Kohlenstoffatome der Alkylenkette mit η Kohlenstoffatomen mit einer niederen Alkylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel -COOR* gebunden ist, in welcher R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe anstelle des Wasserstoffatoms ist,

(8) eine Gruppe mit der Formel, wie sie oben unter Pos. (3) gezeigt wird, bei der aber ein oder mehrere Kohlenstoffatoms der Alkylenkette mit η Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxylgruppe anstelle des Wasserstoffatoms verbunden, oder

(9) eine Gruppe mit der Formel

in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und rri eine ganze Zahl 3 oder 4 darstellt, unter der Voraussetzung, daß eine niedere Alkylgruppe keine Methylgruppe sein kann, wenn X eine Gruppe mit der Formel -S- darstellt und R eine niedere Alkylgruppe ist; (c) T ist Wasserstoff, U ist Wasserstoff, V ist R¹ und W ist

R² sCH-CH-C00R^r

worin R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-niedere Alkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R* ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder R¹ und R¹ oder R¹ und R³ zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden, unter der Voraussetzung, daß R', R² und R³ nicht gleichzeitig alle Wasserstoffatome sein können; (d) T ist R⁴, U ist R⁵, V ist R³ und W ist gleich

-6- 237

/ CH₂-C-X-A

V \ 2

R^K R^ ι

worin R¹ und R² gleich oder voneinender verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, R³ ein Wasserstoffatom, eine niedere Aikylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel -(CH₂)(T-COOH darstellt, in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist, R⁴ und R^E gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, X eine Gruppe mit der Formol -S-,

O P

-S- oder -S-J

darstellt, A eine niedere Alkylgruppe darstellt, eine Gruppe mit der Formnl --(CH₇)n'-Het, in welcher n' eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und Het einen substituierten oder unsubstituierten heterozyklischen Ring darstellt, eine Gruppe mit der Formel -C-COOH, eine Gruppe mit der Formel CN

-C-COOH, R^6/V

in welcher R* und R⁷ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, eine Gruppe mit der Formel -CH₂-CN, eine Gruppe mit der Formel

-CH₂-Cf-R", in welcher R⁸ eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder eine Gruppe mit der Formel

R⁹

in welcher ρ eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und R⁹ und R¹⁰ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils eine niedere Alkylgruppe darstellen; je) T ist Wasserstoff, U ist Wasserstoff, V ist Wasserstoff und W ist

X-S-S-CH-CHj-Y

R¹ '

worin X eine Gruppe ist mit der Formel -CHr-, -CHj-CHt-, -CH₂-CH₂-CH₂ oder -CH₂-CH-, R¹ ein Wasserstoffatom oder

CH₃

eine niedere Alkylgruppe ist unJ Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyl-, Karboxyl-, Aryl- oder Heteroarylkarbonyloxygruppo ist - ' (f) T Wasserstoff ist, U Wasserstoff isi V R³ ist und W gleich

R¹ R^{2 N}C^/

^(CH2⁾n"^S"^CH2"^Y

ist, worin R' und R¹ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe darstellen; η eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt; Y eine Gruppe mit der Formel -COOH oder

PfYN P ^" darstellt (worin R⁴ und R⁶ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom

oder eine niedere Alkyl- oder Karboxymethylgruppe darstellen) und R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Arylalkylgruppe darstellt.

Außerdem sieht die Erfindung ein Verfahren vor für die Herstellung der oben gezeigten Benzodioxolderivate und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche diose enthält in Verbindung mit einem pharmakologisch akzeptablen Träger. Die Verbindung der Erfindung (I) besteht aus sechs Verbindungen (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e) und (If). Jede Gruppe wird unten definiert und entspricht den sechs Gruppendefinitionen (a), (b), (c), (d), (e) und (f) von T, U, V und W der Formel (I).

Verbindungsgruppe (l-a) Die Verbindungsgruppe (l-a) hat die Formel (l-a):

worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe darstellen. R³ ein Wassorstoffatom oder eine niedere Alkyl·, Arylalkyl- oder HetGroarylalkylgruppe darstellt, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt oder R² und R³ zusammen einen wenigstens viergliedrigen Ring bilden und X eine Gruppe mit der Formel

-S-, -S- oder -ö-

darstellt, unter der Voraussetzung, daß R¹ eine Alkyl-, Arylalkyl· oder Heteroarylalkylgruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen ist, wenn X eine -S-Gruppe ist und R³ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind. In der Formel (l-a) schließt das Alkyl für R¹ und R² ein gerades oder verzweigtes Alkyl ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1 -Methylpropy I, Tertbutyl, n-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Oktyl, n-Nonyl und n-Dezyl. Bevorzugt werden Methyl, Ethyl, n-Piopyl, Isopropyl und η-Butyl. Die niedero Alkylgruppe für R³ und R⁴ schließt ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1 -MethylpropyI, Terbutyl, n-Pentyl, 1 -Ethylprcoyl, Isoamyl und n-Hexyl. Bevorzugt werden Methyl, Ethyl und n-Propyl. Das Arylalkyl für R¹, R² und R³ schließt Benzyl und Phonethyl ein. Das Heteroarylalkyl für diese Symbole schließt einen heterozyklischen Ring ein, der mit einem Alkyl wie Methyl, Ethyl und Propyl verbunden ist. Das Heteroaryl schließt einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit Stickstoff ein, wie Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol und lmidazol,Thiazol, Oxazol und Furan. Ein bevorzugtes Heteroarylalkyl ist Pyridylmethyl, Pyrimidylmethyl odor Furylmethyl, wobei das Alkyl mit dem heterozyklischen Ring an einer beliebigen Position verbunden ist. R² und R³ können zusammen einen vier- oder mehrgliedrigen zyklischen Ring bilden. Das wird durch die Beispiele 15 und 17 veranschaulicht.

Verbindungsgruppe (l-b) Die Verbindungsgruppe (l-b) hat die Formel (l-b):

Ώ °

worin X eine Gruppe darstellt mit der Formel ¹I oder -S-!

und R folgendes darstellt:

(1) ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,

(2) eine Gruppe mit der Formel -(CH]I_n-COOR¹, in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

(3) eine Gruppe mit der Formel-(CH₂J_n-OR², in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und R² ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Azylgruppe darstellt,

(4) eine Gruppe mit der Formel _/ιττ \ η na in welcher η eine uanze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und

-*H₂ J-LlMK₄,

R¹ und R⁴, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine nie Jere Alkyl- oder Karboxymethylgruppe darstellen,

eine Gruppe mit der Formel -(CH₀) -N 'ⁿ welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 ·:Η 5 darstellt und

ⁿ V

R⁶ und R^s, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstf.'.'.i ..

NH₂ **

(6) Gruppe mit der Formel -(CH_2n-CH-COOR⁷, in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

(7) eine Gruppe mit der Formel, wie sie oben unter Pos. (2) gezeigt wurde, bei der aber ein oder mehrere Kohlenstoffatome der Alkylenkette mit η Kohlenstoffatomen mit einer niederen Alkylgruppe oder einer Gruppe anstelle des Wasserstoffatoms gebunden sind, welche die Formel -COOR⁸ hat, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

(8) eine Gruppe mit der Formel, wie sie oben unter Pos. (3) gezeigt wurde, bei der aber ein oder mehrere Kohlenstoffatome der Alkylenkette mit η Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxylgruppe ansieile des Wasserstoffatoms gebunden sind, oder

(9) eine Gruppe mit der Formel

0 ,

in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und m eine ganze Zahl von 3 oder 4 darstellt, unter der Voraussetzung, daß die niedere Alkylgruppe keine Methylgruppe sein kann, wenn X eine Gruppe mit der Formel -S-- darstellt und R eine niedere Alkylgruppe ist.

In der Formel (l-b) schließ! das niedere Aikyl für R¹, R², R³, R⁴, R^s, R⁶, R⁷ und R⁸ ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, Tertbutyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl Bevorzugt werden Methyl und Ethyl. Das Azyl für R² schließt einen Rest einer organischen Säure ein, wie einer aliphatischen, gesättigten Karbonsäure, einer aliphatischen, ungesättigten Karbonsäure, einer kohlenstoffgliedrigen, zyklischen Karbonsäure und einer heterozyklischen Karbonsäure. Es schließt insbesondere ein niederes Alkonoyl wie Formyl, Azetyl, Propyonyl, Butyryl, Isobutyryl, Valoryl, Isovaleryl und Pivalcyl, ein Aroyl wie Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl und ein Heteroyroyl wie Furoyl, Nikotinoyl und Isonikotinoyl ein.

Verbindungsgruppe (l-c) Die Verbindungsgruppe (Ic) hat die Formel (l-c):

CH-CH-COOR⁴ ., .

worin R¹ ein Wasterstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy- niedere Alkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkyl- oder niedere AIH. -,gruppe darstellt, R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R⁴ oin Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt oder worin R¹ und R² oder R¹ und R³ zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden können, unter der Voraussetzung, daß R', R² und R³ nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sein können.

In der Formel (l-c) schließt das niedere Alkyl für R¹, R², R³ und R⁴ ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl, Tert-Butyl, Pentyl (Amyl), Isopentyl, Neopentyl, Tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2-2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl u;id 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt werden Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Die niedere Alkoxygruppe für R² schließt eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Sec-Butoxy-, Tert-Butoxy-, Pentyloxy-, !sopentyloxy-, Neopentyloxy-, Tert-Pentyioxy-, 1-Methylbutoxy-, 2-Methylbutoxy-, 1,2-D!methylpropoxy- und Hexyloxygruppe ein. Bevorzugt werden die Methoxy- und Ethoxygruppe. Das niedere Alkoxy-niedere Alkyl für R¹ schließt Methoxymeihyl, Methoxyethyl, M ethoxy propyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxymethyl, Propoxyethyl und Propoxypropyl ein. Bevorzugt werden Methoxymethyl und Ethoxymethyl. R¹ und R² können zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden. Das wird durch Beispiel 13 veranschaulicht. Der fünf- bis siebengliedrige Ring kann neben einem aus Kohlenstoffatomen bestehenden Ring ein Sauerstoffatom enthalten. R¹ und R³ können ebenfalls zusammen einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden, was durch Beispiel 11 veranschaulicht wird.

Verblndung*gruppe (Id) Die Verbindungsgruppe (l-d) hat die Formel (l-d):

(l-d)

worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, R³ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe mit der Forme! -(CHj)_n-COOH darstellt, in welcher η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt, R⁴ und R⁵ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedeie Alkylgruppe darstellen, X eine Gruppe mit der Formel

darstellt, A eine niedere Alkylgruppe darstellt, eine Gruppe mit der Formel -(CH₂)„-Het, in welcher n' eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und Het einen substituierten oder unsubstituierten heterozyklisciien Ring darstellt, eine Gruppe mit der Formel

0 -CH₂-C-COOH,

eine Gruppe mit der Forme! -CH-COOH, eine Gruppe mit der Formel

CN -C-COOH,

^6/

in welcher R⁶ und R⁷ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, eine Gruppe mit der Formel -CH₂-CN, eine Gruppe mit der Formel

in welcher R⁸ eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder eine Gruppe mit der Formel

in welcher ρ eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und R⁹ und R¹⁰ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils eine niedere Alkylgruppe darstellen.

In der Formel (l-d) schließt das niedere Alkyl für R¹, R², R³, R⁴, R^s, R*, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, F.thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl, Tert-Butyl, Pentyl (Amyl), Isopentyl, Neopentyl, Tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpenty!, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-i-Methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt werden Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Unter dem heterozyklischen Ring, der in A mit Het bezeichnet ist, versteht man einen stickstoffhaltigen heterozyklischen Ring, wie Pyridin, Pyradin, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isooxazol, Thiazol und Isothiazol. Der heterozyklische Ring kann einen Substituenten, wie in niederes Alkyl, beispielsweise Methyl, und Hydroxyl, haben. Bevorzugt werden Pyridyl, Imidazolyl und Isooxyzolyl.

Verbindungsgruppe (Ι·β) Verbindungsgruppe (l-e) hat die Formel (l-e):

Cxr

X-S-S-CH-CK₂-Y

(l-e) 1

worin X eine Gruppe ist mit der Formel -CH_}, -CH₂-CH₂-, -CHj-CH₂-CH₁- oder CHrCH-; R¹ ist ein Wasserstoffatom oder eine

CH₃

oder eine Alkyl-, Hydroxyl-, Karboxyl-, Aryl- oder Heteroarylkarbonyloxygruppe.

In der Formel (l-e) schließt das niedere Alkyl für R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, Tert-Butyl, η Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl. Bevorzugt werden Methyl, Ethyl und n-Propyl. Das Alkyl für Y schließt ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Oktyl, n-Nonyl und n-Dezyl. Das Aryl für R¹ schließt Phenyl, ToIyI, XyIyI, Biphenyl und Naphthyl. Bevorzugt wird Phenyl. Zur Hetnroarylkarboxyloxylgruppe gehört eine von einem stickstoffhaltigen, fünf- oder sechsgliedrigen zyklischen Ring abgeleitete Gruppe, wie Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, Thiazol, Oxazol oder Furan. Bevorzugt wird Nikotinoyloxyverbindung.

Verbindungsgruppe (l-f) Die Verbindungegruppe (l-f) hat die Formel (l-f):

(l-f)

(CH₂)_n-S-0H₂-Y

worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wassorstoffatom oder eine niedere Alkyl·, Aryl- oder Arylalkylgruppe darstellen, η stellt eine ganze Zahl von 0 oder 1 dar; Y stellt eine Gruppe dar mit der Formel -COOH oder

-CON-R⁴

V .

(worin R⁴ und R⁵ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Karboxymethylgruppe darstellen), und R³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Arylilkylgruppe dtir.

Die niedere Alkylgruppe in der obigen Difinition, bezogen auf die Gruppen R¹, R², R¹, R⁴ und R^s der Verbindung (I) nach der

vorliegenden Erfindung ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und zu den Beispielen dafür gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-3utyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-MethylpropyI₁TeH-ButyI, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexylgruppen.

Die Arylgruppe in der Definition zu den Gruppen R' und R² schließt Phenyl-, ToIyI- und Naphthylgruppen ein, wobei die Penylgruppe am stärksten bevorzugt wird. Bevorzugte Beispiele für die Arylalkylgruppe in der Definition zu den Gruppen R¹, R² und R³ schließen Gruppen ein, die von den

oben genannten Arylgruppen abgeleitet wurden, wobei Benzyl- und Phenethylgruppen am stärksten bevorzugt werden. Bei den

Verbindungen nach der Erfindung werden die mit den Formeln (1-1), (l-b) bzw. (l-f) bevorzugt. In der Formel (l-a) ist es vorteilhaft, wenn X gleich -S- ist, R³ ein Wasserstoffatom oder oine niedere Alkylgruppe ist und R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind. Die Verbindung mit der Foprmel (i-a), in welcher R³ Wasserstoff ist, R¹ Wasserstoff ist, R² n-Propyl ist, X gleich -S- ist und R⁴ Wasserstoff ist, und deren Natriumsalz sind am vorteilhaftesten. Außerdem ist die Verbindung mit der Formel (l-f), in welcher R³ Wasserstoff ist, R' und R² Wasserstoff sind, η gleich Fins ist und Y gleich -COOH ist, und deren Natriumsalz sehr vorteilhaft. In der Formel (l-b) ist X vorzugsweise -S-; wenn das der Fall ist, ist eo vorteilhaft, wenn R-CHr-COOH,-(CH₂)„-CH(NH^-COOR⁷ OdOr-CH₂-C(NH₂)COCH ist. Außerdem ist es vorteilhaft, daß X gleich -S- ist, R³ Wasserstoff ist, R' Wasserstoff ist und R² gleich C₃H₈ ist; X gleich -S-, R³ Wasserstoff ist, R¹ gleich -CH₃ und R² gleich -CH₃ ist oder X gleich -S- ist, R³ gleich -CH₃ oder-C₂H₅ ist, R¹ Wasserstoff ist und R² gleich -C₂H₅ ist. Alle Verbindungen, die in den unten gezeigten pharmakologischen Versuchen eingesetzt werden, sind für die Erfindung

besonders wichtig. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen 1 bis S, die in der Tabelle gezeigt werden, für die

Verbindungsgruppe (l-a) und die Verbindungen 1,2,4,7,8,10,11,12,13 und 15, die in der Tabelle 6 gezeigt werden, für die Verbindungsgruppe (l-f). Die pharmakologisch akzeptablen Salze können norrmle, nichttoxische Salze sein, und zu den Beispielen dafür gehören Salze

von Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium; Salze von Erdalkalimetallen, wie Kalzium und Magnesium; Salze von organischen

Aminen wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Pikolin, Dizyklohexylamin und N-N'-Dibenzylethylendiamin und Ammoniumslaze, und außerdem, in Abhängigkeit vom Substituenten, anorganische Säuresalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat; organische Säuresalze wie Azetat, Maleat, T: at, Methansulfonat, Benzensulfonat und Toluensulfonat, und Salze von Aminosäuren, wie Arginin und Asprgin- und Glutaminsäuren. Außerdem können diese Salze Hydrate bilden. Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in Abhängigkeit von den Substituenten, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben können, um als optische Isomere vorhanden zu sein, ist es natürlich selbstverständlich, daß diese Isomere in den Rahmen der vorliegenden Erfindung einbezogen werden. Aus den Ergebnissen der experimentellen Beispiele 1 und 2 dürfte hervorgehen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Leberschäden auf Grund von D-Galaktosamin oder Kohlenstofftetrachlorid bemerkenswert unterbinden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher als Heilmittel gegen Leberschäden sehr nützlich. Demzufolge sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich als therapeutische und präventive Medikamente für

verschiedene Leberschäden von Tieren, einschließlich Menschen. Genauer formuliert, sie können eingesetzt werden bei der

Behandlung und Verbindung von chronischer oder akuter Hepatitis, Leberstörungen durch Drogen, Virenhepatitis,

alkoholverursachte Hepatitis, Choloplanie und selbst Zirrhose als Endxymptom dieser Erkrankungen.

Außerdem dürfte aus den Ergebnissen des experimentellen Beispiels 3 ersichtlich werden, daß die Vorbindungen der

vorliegenden Erfindung eine bemerkenswerte niedrige Toxizität aufweisen und ausgezeichnet in der Sicherheit sind. Die

Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher in dieser Hinsicht sehr wertvoll, da sie im allgemeinen auf Grund der Art

der Erkrankung wiederholt über einen längeren Zeitraum verabreicht werden.

Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als therapeutisches und präventives Medikament für Leberstörungen

verabreicht werden, können sio oral als Pulver, Granulat, Kapsel, Sirup oder ähnliches verabreicht werden, oder sie können parenteral als Zäpfchen, Injektion, äußeres Präparat oder als Tropfen verabreicht werden. Die Dosis dafür variiert in Abhängigkeit vom Symptom, dem Alter oder der Art der Leberstörung stark, liegt aber im allgemeinen zwischen etwa 0,1 und 1000mg, vorzugsweise zwischen 2 und 500mg und besser noch zwischen 5 und 100mg je Erwachsenem und Tag und kann auf einmal oder in mehreren Dosen am Tag verabreicht werden.

Die Herstellung eines Medikament, welches die Verbindung der inliegenden Erfindung enthält, erfolgt unter Verwendung

herkömmlicher Trägermittel nach einer normalon Methode.

Genauer formuliert, bei der Herstellung c'nes festen Präparats zur oralen Verabreichung werden dem eigentlichen Wirkstoff ein Füllstoff und, soweit erforderlich, ein Bindemittel, Desintegrationsmittel, Schmiermittel, Färbungsmittel oder Korrigentum

zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wird in eine Tablette, ein Dragee, Granulat, Pulver oder eine Kapsel nach einer üblichen Mothode umgewandelt.

Zu den Beispielen für Füllstoffe gehören Laktose, Getreidestärke. Sukrose, Giukose, Sorbitol, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid., während zu den Beispielen für Bindemittel Polyvinylalkohol, Po./vinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Gummi arabikum, Tragakanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Kalziumzitrat, Dextrin und Pektin gehören. Beispiele für das Schmiermittel sind u. a. Magr.esiumste irat, Talk, Polyethylenglykol, Silika und gehärtete Pflanzenöle, während als Färbemittel solche eingesetzt werden können, die als Zusatzstoffe für Drogen geeignet sind. Zum Korrigentum gehören pulverisierte; Kakao, Mentholkrsut, aromatische Pulver, Mentholöl, Borneol und pulverisierte Zimtrinde. Natürlich können diese Tabletten und Granulate mit Zucker, Gelatine oder anderem Material überzogen werden. Bei der Herstellung einer Injektion, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, is? natürlich der Hauptwirkstoff notv/endig, vermischt mit einem den pH-Wert regulierenden Mittel, einem Puffer, Stabilisator, Mittel zur Löslichmachung oder ähnlichen, die dann nach herköm ...wehen Methoden in eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion umgewandelt werden.

Die obengenannte pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wird durch die pharmakologischen Experimente unterstrichen, deren Ergebnisse unten für die Verbindungsgruppen (l-a) bis (l-f) verschrieben werden.

Verbindungsgruppa (l-a)

Experimentelles Beispiel 1 a

Wirkung auf Ltberverlbtzung, die bei Ratten durch D-G aktosamln verursacht wurde Experimentelle Methode:

300mg/kg an D-Galaktosamin wurden männlichen FisclK.'-Ratton (F₃₄₄-RaItCn) π it einem Gewicht von rund 180g durch subkutane Injektion verabreicht, um eine Leberverletzung hervorzurufen. Jede Vb. bindunmg wurde in destilliertem Wasser aufgelöst und durch orale Verabreichung in einer Dosis von 50mg/kg eine Stunde nach der Injektion von D-Galaktosamin gegeben.

48h nach der Injektion von D-Galaktosamin wurde der Schwanzvene der Ratten Blut entnommen. Die Koagulationszeit des Blutes wurde anhand des Hepaplastin-Tests (HPT) und die GPT-Aktivität durch eine enzymatische Methode bestimmt.

Die Unterbindung (%) der Leberschädigung durch die einzelnen Verbindungen wird in der Tabelle 1 a gezeigt.

Experimentelles Beispiel 2 a

Wirkung auf eine Leberschädipung, die durch Kohlenstofftetrachlorid (CCI₄) hervorgerufen wurde Experimentella Methode:

Männlichen Fischer-Ratten (F₃₄₄-Ratten) mit einem Gewicht von etwa 180g wurden du·cn intraperitoneale Injektion 0,5ml/kg Koltlenstofftetrachlorid verabreicht, um eine Leberschädigung auszulösen. Bei diesem Versuch wurde Kohlenstofftetrachlorid mit Olivenöl avf eine Endkonzentration von 0,25 ml/ml verdünnt.

Die einzelnen Verbindungen wurden in destilliertem Wasser aufgelöst und durch orale Verabreichung in einer Dosis von 100mg/kg eine Stunde vor Verabreichung des Kohlenstofftetrachlorids gegeben.

24 Stunden nach der Injektion des Kohlenstofftetrachlorids wurde der Schwanzvene der Ratten Blut entnommen. Die GPT-Aktivität im Plasma als Index der Leberschädigung wurde nach einer enzymaticchen Methode bestimmt. Die Unterbindung (%) der Leberschädigung durch die einzelnen Verbindungen wird in der Tabelle 2a gegeben.

Verbindungsgruppe (l-b)

Experimentelles Beispiel 1 b

Die Methode wurde auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 1 a durchgeführt, wobei allerdings 400mg/kg D-Galaktoscmin in Lösung in physiologischer Salzlösung mit einer Konzentration von 200 mg/ml eingesetzt wurden, die mit 10N wäßriger Lösung von Kaliumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,0 abgestimmt worden war, und jede Testverbindung in einer Menge von 100mg/kg in einer 0,5%igen Mothylzelluloselösung vera> reicht wurde Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 b gezeigt.

Experimentelles Beispiel 2 b

Der Test wurde auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 1 b durchgeführt, wobei ailerdeings die Testverbir.d jng der Ratten oral in einer Menge von 100mg/kg in 0,5%iger Methylzelluloselösui, j verabreicht Wurde. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 2 b gezeigt.

Verbindungsgruppe (l-c)

Experimentelle Beispiele 1 c bis 2c

Die Versuche wurden auf dieselbe Weise wie in den experimentellen Beispielen 1 a bzw. 2a durchgeführt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1 c bzw. 2c gezeigt.

Verbindungsgruppe (l-d)

Experimentelles Beispiel 1 rl

Der Test wurde auf dieselbe Weise wie im experimentellen Beispiel 1 a durchgeführt, wobei allerdings jeds Testverbindur.g in Lösung in destilliertem Wasser oder als Dispersion in einer 0,5%igen Methylzelluloselösung eingesetzt wurde. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 d gezeigt.

Exporlmentalles Beispiel 2d

Der Test wurde auf dieselbe Weise wie im experimentollen Beispiel 2a durchgeführt, wobei allerdings die einzelnen Testverbindungen in einer Lösung in destilliertem Waiser eingesetzt wurden. Die Ergebnisse werden in .1er Tabelle 2d gezeigt.

Verbindungsgruppe (l-e) Experimentelles Beispiel 1e

Der Test wurde auf dieselbe Weise wie im experimentellen Beispiel 1 a durchgeführt, wobei allerdings 400 mg/kg D-Galaktosamin verabreicht wurden und jede Testverbindung in einer Menge von 100mg/kg in einer Dispersion von 0,5%iger wäßriger Methylzelluloselösung eingesetzt wurde. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 e gezeigt.

Experimentelles Beispiel 2e

Der Test wurde in derselben Weise wie im experimentellen Beispiel 2a durchgeführt, wobei allerdings die einzelnen Testverbindungen in einer Dispersion vonO,5%iger wäßriger Methylzelluloselösung eingesetzt wurden. Die Ergehnisse werden in der Tabelle 2 e gezeigt.

Verbindungsgruppe (l-f) Experimentelles Beispiel 1 f

Der Test wurde in derselbon Weise wie im experimentellen BeisMtel 1 a durchgeführt, wobei allerdings 400 mg/kg D-Galaktosam in der physiologischen Salzlösung mit einer Konzentration von 200mg/ml verabreicht wurden, die mit 10 N wäßriger Lösung von Kaliumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,0 abgestimmt worden war, und jede Testverbindung in einer Menge von 100mg/kg in einer 0,5%igen Methylzelluloseflüssigkeit eingesetzt wurde. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 f gezeigt.

Experimentelles Beispiel 2f

Der Test wurde in derselben Weise wie im experimentellen Beispiel 1 a durchgeführt, wobei allerdings jede Testverbindung in einer Menge von 100mg/kg in einer Dispersion in 0,5%iger Methyl.'elluloselösung eingesetzt wurde. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 2 f gezeigt.

Toxikologischer Test der Verbindungsgruppen (l-a) bis (l-f)

Verwendet w rden männliche ddy-Mäuse mit einem Alter von 7 Wochen und einem Gewicht von rund 30g. Über 4 Tage wurden den Mäusen 800mg/kg der entsprechenden Verbindungen, die in den Tabellen 1 a, 1 b, 1 c, 1 d und 1 f gezeigt werden, und die entsprechenden Verbindungen 1,3,6 und 7 der Tabelle 1 e oral verabreicht. Keine der Mäuse starb.

Tabelle 1a	Ζ0	\3	R1	.R2	2C02Na	Unterbindungsverhältnis	GPT
			S-CH		(%)	90
\rerbindung Kä			R3	HPT
(Beispiel 112)	-CHpCHoCH.	R2		88	78
	^ C, J
Verbindung 1			H	96	81
(Beispiel 2)		H
Verbindung 2	-CHo		H	94	100
(Beispiel 4)		-CH3
Verbindung 3	-CHpCH1		-CH3	100	82
(Beispiel 6)		-
Verbindung 4	β \J Xl λ\JΓΙ ο		-CH3	3 96	45
(Beispiel 8)	D	H
Verbindung 5	H		-CH2CH-	51
(Verbindung 1		H
Verbindung 6			-CHo
(Beispiel Ί3)	H

Tabelle 1a. fortgesetzt	R^ RJ	-13- 287 038	GPT	•
Verbindung N2 R1 (Beispiel N2)		Unterbindungsverhältnis (*)	56 92
	-(CH2)2- -(CHg)3-	HPT
Verbindung 7 H (Beisp. 15) Verbindung 3 H (Beisp. 17)		86 100	Unterbindungsverhältnis (%) GPT
Tabelle 2a			96 88 98 80
Verbindung H2
Verbindung 1 Verbindung 2 Verbindung 3 Verbindung 4
Tabelle 1b

—( V(CH₂J₂-X-R

(I-b)

Verbindung N2 X (Beispiel KS)

Unt er bindungs verh. (,%) HPT

GPT

Verbindung 1 -S- H (Beispiel 1)

91

Tabelle 1b. fortgesetzt

Verbindung NS X (Beispiel N2)

Unterbindungsverh.

HPT

GPT

Verbindung 2 -S-(Beispiel 10) Verbindung 3 -S-(Beispiel 11) Verbindung 4 -S-(Beispiel \2) Verbindung 5 -S-(Beispiel 13) Verbindung 6 -S-(Beispiel 14) Verbindung 7 -S-(Beispiel 15) Verbindung 8 -SJ-(Beispiel 3) Verbindung 9 -S-(Beispiel 16) Beispiel 10 -S-(Beispiel 17) Verbindung 11 -S-(Beispiel 18) Verbindung 12 -S-(Beispiel 19) Verbindung 13 -S-(Beispiel 20) Verbindung 14 -S-(Beispiel 21) Verbindung 15 -S-(Beispiel 22)

-CH₂CH₂CH,

-CH₂CH₂OH

-(CH₂)

94

94

98

.CH₀-CH-CH₀OH 65 2 ι 2

OH

-CH₂CH₂QCH₃ 93

96

-CH₂COON₂ 97

-CH₂CH₂COON₂ 99

-(CH₂)₃C00N_o 99

-(CH₂J₄COON₂ 98

-(CH₂J₃COON₂ 75^X

-CH-CH₂COON₂ 99

CH₃

-CH-CH₂COOH 50

COOH

-CH-COOH 90

CH₃ 84 97 98 43 79 92 97 100

89 96 69

99 35 73

Tabelle 1b, fortgesetzt

	X	R	0	Unt erbindungsverh. - (,%)	61	GPT
Verbindung K2			2 2" Vn^			86
(Beispiel NS)			§ /H	HPT	100
	-S-	-CH2CONH2	-CH0-C-N^	94		97
Verbindung 16			^ CH2COOH		65
(Beispiel 23)	-S-		? H	99		51
Verbindung 17		-CH2CH2-C-NH2	-(CH0)p-C-N^
(Beispiel 4)	-S-	0 CH		50	69
Verbindung 18		U • 9 H
(Beispiel 24)	-S-	0	90
Verbindung 19		-CH0CH0-C-Ni 3		43
(Beispiel 25)		ά ά CH3
	-S-	CH3	71	93X
Verbindung 20		-CH0CH0-N^ J ά ά CH,
(Beispiel 26)	-S-	3 -CH2CH-COONa	93X	67
Verbindung 21		NH2
(Beispiel 2)	-S-	69	77
Verbindung 22
(Beispiel 8)	..S-	92
Verbindung 23			86
(Beispiel 9)
	-S-	90
Verbindung 24			34
(Beispiel 27)		d ά CH2COOH
	-S-	-CHpCOOOpH,-	100
Verbindung 25		C* Cm J
(Beispiel 5)	0	-CH3	54
Verbindung 26	-S-
(Beispiel 6)	0 *,	-CH2CH2OH
Verbindung 27	-S-
(Beispiel 28)

Tabelle 1b, fortgesetzt

Verbindung M X (Beispiel Hi)

Unterbindungsverh. {%)

HPT

GPT

Verbindung 28 O (Beispiel 7) -S-

Verbindung 29 (Beispiel 29)

Verbindung 30 (Beispiel 30)

Verbindung 31 (Beispiel 3D

0 0

-S-

0 0

-CH₂CH₂OH

-CH₂COOH

-CH₂CH₂COOH

95

Verbindung 32 0

-<CH₂)₃C00H (Beispiel 32) -S-

Tabelle 2b

Verbindung

Unt er bindungs verhältnis (,%) GPT

Verbindung 3 47

Verbindung 4 93

Verbindung 8 53

Verbindung 9 98

Verbindung 10 43

Verbindung 11 90

-17- 287 Tabelle 2b. fortgesetzt

Verbindung H2 Unterbindungsverhältnis (%) GPT

Verbindung 13 86

Verbindung 16 61

Verbindung 17 98

Verbindung 21 34

Verbindung 25 21

Verbindung 26 97

Verbindung 28 97

Tabelle 1c

,2

R' CH-CH-COONa

R¹

Verbindung HJ R¹ R² R³ Unterbindungsverh. (%) (Beispiel N2)

HPT GPT

Verbindung 1 -CH₂CH₂CH₃ HH 78

(Beispiel 2) Verbindung 2 -CH₂CH₃ HH 75

(Beispiel 4) Verbindung 3 -CH₃ HH 89

(Befepiel 6) Verbindung 4 TCH₂OCH₃ HH 67

(Beispiel 8) Verbindung 5 -CH₂OCH₂CH₃ H H 75

(Beispiel 10)

-18- 287 Tabelle 1c_t fortgesetzt

1 2 3 Verbindung H2 R R R^ Unterbindungsverhältn.

(Beispiel H2)

" HPT GPT

Verbindung 6 H 67 60

(Beispiel 12) ^CH2

Verbindung 7 -CHgCHgO ^H 51 12

(Beispiel 14)

Tabelle 2c

Verbindung K2 lint erbindungsverh« {%)

Verbindung 3 Verbindung 4 Verbindung 6 Verbindung 7	77 72 94 84	0	^0—C^J	Unterbind.	-verh.
Tabelle 1d		0 ^^s./ CH9CH0SCH0CN	HPT	GPT
Verbindung lis	Strukturformel		100	89
Verbindung 1	100	88
Verbindung 2

Tabelle Id. fortgesetzt

Verbindung K2 Strukturformel Unterbind«-verh.

HPT

GPT

Verbindung 4 ,0

Verbindung 5

,0

0 Verbindung 6 .0

Verbindung 7

Verbindung 8 0\

Verbindung 10

Verbindung 12

Verbindung Η

H₃C

Verbindung 16 0

0 Verbindung 18 _/0

3 ^CH3

CH₂CH₂SCH₂CCO₂H

H₂CH₂SCH₂

N=I

CH₀CHoSCH₀-A I

91 23

76 58 61 25

85

CH₂CH₂SCH₂CO₂Na

XJH₂CH₂SCH₂CO₂Na -CHo

H₂CH₂SCH₂CO₂Na

-CH₂CH₃ 85

4I

62

84 23

64 37 28 35

85

09 25

60

Tabelle 1d. fortgesetzt

Verbindung KS Strukturformel Unterbind.-verh·

HPT

Verbindung 20 0 Verbindung 22 0 Verbindung 24 .0

Verbindung 26 0 Verbindung 28 Verbindung 29 0

ν 0

Verbindung 30

/^v

Verbindung 31

Verbindung 32 CHpCHpSCHpCOpNa 93

pCHpSCHpCOp

CH₂CH₂CO₂Na

CH

H₂C«₂SCHCO₂Na

" CN

SCHpCHpSOpN

SCHC

77

59

48

45

_CH CH₃

22

0 ,SCH₂CH₂

CH₀CH₀SCHCH

92

88

GPT

87 74 40

53

44

46

89

80

-21- 287 Tabelle 1d. fortgesetzt

Verbindung M8 Strukturformel Unterbind.-verh.

Verbindung 33

^O "⁵^ 0

Verbindung 37

Tabelle 2d

Verbindung KS Unterbindungsverhältnis (%) GPT

Verbindung 1 90 Verbindung 2 99

HPT GPT

CH₂CH 78 82

Verbindung 34 0

0 ^^N^· CH₀CH₀ScH₀CCHo 17

Verbindung 35 0

,0_S//V^CHo^CHJ^c¥^Hi 8°

/ Y^ Ji <- c- jl & J

Verbindung 36 0

₀₀o 68 59

ί ³

CH₂CH₂SCH₂CN 44 52 0

-22- 287 Tabelle 2d. fortgesetzt

Verbindung Ki UnterbindungsVerhältnis (%) GPT

Verbindung 16 73

Verbindung 18 82

Verbindung 86 55

Verbindung 28 75

Verbindung 33 99

Tabelle 1e

Testver- Strukturformel , Unterbind.-verh· bindung NS

HPT GPT

Verbindung 1 (Beiap. 1)

Verbindung 2 Ό (Beiap. 2) *

Verbindung 3

(Beiap. 3) ^O ^V" (CH₂)₂S-S(OH₂)₂OÖ-j^|\ 62

Verbindung 4 Q ^_^ 59

(Beiap,, 4) ^

Verbindung 5 0^^, (CH₂ J₃S-S(CH₂ JgOH 51 .

(Beiap. 5)

Verbindung 6 « ^*. ^/nu ^ q q/mr ^ «^ \k ei c£ yO-^I^V^\ CH₀; 0S-SCCH₀; _n-^ 7 53

-23- 287 Tabelle Ie. fortgesetzt

Testver- Strukturformel Unterbind.-

bindung 0 (%)

g; ^λ

Verbindung 7 O 43 72

(Beisp. 7) ^C

Verbindung 8 O 55 87

(Beisp. 8) sO^^^fACEr,)_OS

\ JT J " ^C Vs-H.HCl

Verbindung 9 49 53

(Beisp. 9) ^O^x?V(CHp)pS-S(CHp)pCHp

Verbindung 10 0 ^^^ 43 72

(Beispiel 10) 0^^._%CH₂S-S(CH_?)pO

Verbindung 11 (Beisp. 11) < Verbindung 12 (Beisp. 12) >	^O^nG^CHS» 3 3	SCHCH2y> CH3 1^	O	88 45	76 63
Tabelle 2e
	Unterbindungsverhältnis GPT	(%)
Verbindung K!	97
Verbindung 1

-24- 287 Tabelle 2e. fortgesetzt

Verbindung H2 Unterbindungsverhältnis {%) GPT

Verbindung 3 97

Verbindung 4 94

Verbindung 5 91

Verbindung 6 66

Verbindung 7 91

Verbindung 8 82

Verbindung y 42

Verbindung 10 75

Tabelle 1f

Testverbin- Strukturformel Unterbind.-Verh.

dung Ei (%)

HPT GPT 1 /CH₂ 100

CH₂CH₂CH₂GH₃ 83

CHuCH₂CO₂Na

OH., ^CH₀CH- 100 1Φ0

\ V ² C-SCH₂CO₂Na

Tabelle 1f« fortgesetzt

Teetverbind. Strukturformel

Unterbind.-verh.

HPT

GPT

CO:

CHSCH₂CO₂Na

CH₂CH₂CH₃

Cl

CH.

CHSCH₂CO₂Na

H₂SCH₂CO₂Na

CH₃ CH₃

CH,

,CH \

CH,

CHSCH₂CO₂Na

fin-

<!i

100

67

100

67

O ^*^"-CH,

*O 89

97

100

83

96 100 67 88

3H₂CH₂SCH₂CO₂Na 96 100

Tabelle 1f. fortgesetzt

Testverbin- Strukturformel dung K2 Unterbind.-verh« HPT

GPT

CH₃

CHSCH₂CONH₂

SCH₂CONH₂

CH₂CH₃

CHSCH₂CON(CH₂)₂ "CH-,

₂H₅)₂

oCHo

68

76

17

32

50

76

70

97

75

50

33

42

96 91

Tabelle 2f

Testverbin- Strukturformel dung K2

Unterbind·-verb.«

HPT

GPT

<o

CH₃

I ™3 HSCH_nCOnNa

CHnCHpCH^CH CHSCHgCOgNa 100

100

94

95

CH₂ CHSCH₂COgNa

CHgSCHnCOgNa ΐ7~κ<

CH,

CH₃

CH.

"TCHgCHgSCHgCOgNa

CHnCHnCH₀

I 2 2

CH₂CHgCH₃

Ή, !CH₂CONHCHgCOgNa 100

75

100

100

75

94

89

97

92

89

Der Symbolvbrweis * in der Tabelle 1 b bezeichnet die Verabreichung von 50 mg/kg. Die Verbindungen der Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Typische Beispiele für diese Verfahren werden unten nach den entsprechenden Verbindungsgruppen beschrieben. Verbindungsgruppe (Ι·β) Herstellungsverfahren A

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen X eine Gruppe mit der Formel -S- darstellt)

(II)

HS-CH_n-CO_nR

Säure

(III) (IV)

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und R⁴ H oder eine niedere Alkylgruppe darstellt.

Bei diesem Verfahren wird ein Alkohol mit der allgemeinen Formel (II) mit einem Thiol mit der allgemeinen Formel (III) reagiert, um eine vorgesehene Verbindung (IV) zu erhalten. Diese Reaktion wird nach einer gewöhnlichen Methode ausgeführt, ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel, das inert gegenüber de ι Reaktion ist und ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, Ethern wie Ethyiether, Isopropyiether, Tetrahydrofuran und Dioxan, haiogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichioromethyn, Chloroform und Kohlentetrachlorid, Estern wie Ethylazetat, Ketonen wie Azeton und Methylethylketon sowie Acetonitril, Dimethylformamid und Essigsäure besteht, unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen über einige Stunden. Die Reaktion erfolgt leicht, wenn eine Säure wie Schwefel-, p-Toluensulfon- oder D-10-Kamphorsulfonsäure als Katalysator verwendet wird.

Herstellungsverfahren B

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I], bei denen X eine Gruppe mit der Formel -S- darstellt)

Hai

(V)

HS-CH₂-CO₂R

Base

R¹

(III)

S-CH₉CO₀R^

ac.

(IV)

worin Hai ein Halogenatom darstellt und R', R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfuhren wird eine Halogenverbindung mit der allgemeinen Formel (V) mit einem Thiol mit der allgemeinen Formel (III) reagiert, um eine vorgesehene Verbindung (IV) zu erhalten.

Diese Reaktion wird nach einer gewöhnlichen Methode durchgeführt, ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel, das inert für die Reaktion ist und ausgewählt wurde aus der Gruppe, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, Ethern wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketonen wie Azeton und Methylethylketon, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, halogenieren Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid sowie Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besteht, unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen über einige Stunden. Die Reaktion erfolgt leicht, wenn ein Alkalimetallkarbonat oder Wasserstoff karbonat wie Natriumwasserstoff karbonat, Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, ein Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin oder Diethylanilin oder Natriumhydrid als dehydrohalogenierendes Mittel verwendet wird.

Herstellungsverfahren C

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

(Vl)

0, CU

HS-CH₂-CO₂R

(VIl)

worin R* und R³ wie oben definiert sind, R* ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R⁵ und R⁹ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe darstellen. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vl) mit einem Thiol mit der allgemeinen Formel (III) reagiert, um oine vorgesehene Verbindung (VII) zu erhalten. Diese Reaktion wird nach einer gewöhnlichen Methode durchgeführt, ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel, das aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, Ethern wie Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichloromethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Ketonen wie Azeton und Methylethylketon, Estern wie Ethylazetat sowie Acetonitril und Dimethylformamid besteht, unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen unter Rücklauf. Wenn diese Reaktion nur langsam abläuft, kann eine Säure wie Schwefelsäure, p-Toluensulfonsäure oder D-10-Kamphorsulfonsäure als Katalysator verwendet werden. Die so gewonnene Verbindung (VII) ist eine vorgesehene Verbindung der vorliegenden Erfindung, die durch die oben genannte allgemeine Formel (I) dargestellt wird, in welcher X-S- darstellt und R² gleich

-CH

^ist·

Herstellungsverfahren D

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I), bei denen X eine Gruppe mit der Formel -S- darstellt)

(VIII)

HaI-CH₂-CO₂R⁴ (ix)

(IV)

worin Hal ein Halogenatom darstellt und R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird ein Thiol mit der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Halogenverbindung mit der allgemeinen Formel (IX) unter den gleichen Bedingungen wie im Herstellungsverfahren B reagiert, um eine vorgesehene Verbindung (IV) zu

erhalten. Bevorzugte Ergebnisse werden erzielt, wenn eine in Verbindung mit dem Herstellungsverfahren B genannte Base verwendet wird.

Zu den Halogenatomen, die in den Herstellungsverfahren B und D eingesetzt werden können, gehören Brom, Chlor und Jod. In

der Regel werden Brom und Chlor verwendet.

Herstellungsverfahren E

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel Hl, bei denen X eine Gruppe mit der Formel -S- und R⁴ ein

Wasserstoff atom darstellen)

ca ι

S-CH₀-COOR*

² (X)

Hydrolyse

S-CH₀-COOH

U-υυυη (|_V)·

worin R¹, R¹ und R³ wie oben definiert sind und R⁴' das gleiche wie R⁴ ist, ausgenommen das Wasserstoffatom, d. h., R⁴' stellt eine niedere Alkylgruppe dar.

Ein Ester mit der allgemeinen Formel (X), der eine der vorgesehenen Verbindungen isi, kann nach einer gewöhnlichen Methode hydrolysiert werden, um eine vorgesehene Karbonsaure mit der allgemeinen Formel (IV)' *ü erhalten. Speziell wird die Hydrolyse nach einer gewöhnlichen Methode bei Vorhandensein einer Base ooar einer Säure in einem Lösungsmittel ausgeführt, das in geeigneter Weise ausgewählt wird aus der Gruppe, die 3'jS Wasser, Methanol, Ethanol, wäßrigen Methanol, wäßrigen Ethanol, wäßrigen Tetrahydrofuran, wäßrigen Acetonitril und wäßrigem Azeton. Zu den Basen gehören Alkalimetallkarbonate wie Natrium- und Kaliumkarbonate und Alkalihydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxide. Zu den Säuren gehören beispielsweise Chlorwasserstoff- und Schwefelsäure.

Herstellungsverfahren F

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I], bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel

S-CH₂-CO₂R

(IV)

Oxydation R¹ R²

(Xl)

worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird eine vorgesehene Verbindung (Xl) hergestellt durch Oxydation von beispielsweise der vorgesehenen Verbindung (IV), die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Speziell wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel aufgelöst, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzer., Toluen und Xylen, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichloromethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, Ethylazetat, Azeton und Essigsäure besteht, und eine äquimolare Menge eines Oxydationsmittels wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Criloroperbenzoesäure oder Natriumhypochlorid ist dazu unter Kühlen mit Trockeneis/Alkohol oder Eis/Wasser zugegeben, um die Reaktion in gewöhnlicher Weise durchzuführen und eine vorgesehene Sulfoxidverbindung (Xl) herzustellen.

Herstellungsverfahren Q

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I], bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel — S ~

S-CH₂-CO₂R

(IV) (XIl)

worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird eine vorgesehene Verbindung (XII) hergestellt durch Oxydation einer vorgesehenen Verbindung (IV), die beispielsweise nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Insbesondere wird dip Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel aufgelöst, dieses wird aus der Gruppe ausgewählt, welche aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichloromethan, Chloroform und Kohlei'stofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, Ethylazetat, Azeton und Essigsäure besteht, und dazu werden mindestens zwei Äquivalente eines Oxydationsmittels wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natrium-m-perjodat unter Kühlen mit Eis oder bei Zimmertemperatur zugogeben, um die Reaktion durchzu führen und so die vorgegebene Snlfonverbindung (XII) zu schaffen.

Bei einem anderen Herstellungsverfahren wird eine Sulfoxidverbindung (Xl) beispielsweise nach dem Herstellungsverfahren F hergestelt und in einem Lösungsmittel wie Chloroform aufgelöst, und anschließend wird ein Oxydationsmittel wie m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt, um die Reaktion durchzuführen.

Pharmakologisch akzeptable Salze der vorgesehenen Verbindungen (I), die nach der vorliegenden Erfindung ebenfalls vorgesehen sind, können beispielsweise durch Reaktion einer Karbonsäureverbindung mit der allgemeinen Formel (I), in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Alkaliwasserstoffkarbonat wie NaHCO₃ oder KHCO₃, einem Alkalikarbonat wie Na₂CO₃ oder K₂CO₃ oder einem Alkalihydroxid wie NaOH oder KOH hergestellt werden, um ein pharmakologisch akzeptables Salz wie das Natrium- oder Kaliumsalz der Verbindung zu erhalten.

Verbindungsgruppe (l-b) Herstellungsverfahren A

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I], bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

HS-R

r I

g)₂-HaI _(ll)

dl» Base

worin Hai ein Halogenatom darstellt und R wie oben definiert ist.

Bei diesem Verfahren wird 5-(2-Halogenoethyl)-1,3-benzodioxol mit der allgemeinen Formel (II) mit einem Thiol mit der Formel (III) reagiert, um eine vorgesehene Verbindung (IV) zu erhalten. Die Reaktion wird nach einer gewöhnlichen Methode durchgeführt, ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem

organischen Lösungsmittel, das Inert gegenüber der Reaktion ist und ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Benzen, Ethanol,

Xylen, Tetrahydrofuran, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Ν,Ν-Dimethylformamid usw. besteht, unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen über mehrere Stunden. Die Reaktion wird durch die Verwendung einer anorganischen Base wie Natriumwasserstoffkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat oder Natriumhydroxid, oder einer organischen Base

wie Triethylamin, Pyridin, Pyrimidin oder Ν,Ν-Diethylanilin als dehydrohalogenierendes Mittel erleichtert.

Herstellungsverfahren B

(Herstellung von Verbindungen n.'t der allgemeinen Formel [I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

(Vl)

-(CH₉)p-S-R ,

^ ^c ' (IV)

worin Hai ein Halogenatom darstellt und R wie oben definiert ist.

Bei diesem Verfahren wird 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol(V) mit einem halogenisierenden Mittel mit der allgemeinen Formel (Vl) unter denselben Bedingungen wie im Herstellungsverfahren A reagiert, um eine vorgesehene Verbindung (IV) zu erhalten. Auch in diesem Verfahren erzielt man vorteilhafte Ergebnisse, wenn eine Base, wie sie oben im Zusammenhang mit Herstellungsverfahren A beschrieben wurde, eingesetzt wird. Zu den bei den Herstellungsverfahren A und B eingesetzten Halogenatomen gehören Brom, Chlor und Jod. In der Regel werden Brom oder Chlor eingesetzt.

Herstellungsverfahren C

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formet -S-)

R^-CH=CH-R¹ ° ^(V1I)

Ο— χ 7—(CH₉)_o-S-CH-CH₂-R¹⁰

τ=* p9 ; (Vim

worin R⁹ eine niedere Alkylgruppe darstellt und R¹⁰ eine niedere Alkyloxykarbonyl-, N,N'-bis(niederes AlkyD-Aminokarbonyl- oder Karbamoylgruppe darstellt.

Bei diesem Verfahren wird ein Thiol (V) mit einer ungesättigten Vorbindung mit der allgemeinen Formel (VII) räch einer

gewöhnlichen Methode reagiert, ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, das ausgewählt wird aus der Gruppe, welche beispielsweise besteht aus Benzen, Dichloromethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylk>rmamid und

Ethanol, unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen unter Rücklauf, um eine vorgesehene Verbindung (VIII)

zu erhalten. Wenn die Reaktion nur langsam abläuft, kann ein Katalysator wie Piperidin, Triethylamin, Natriumn iethylat, Triton B,

Schwefel odei Schwefelsäure verwendet werden. Die so gewonnene Verbindung (VIII) ist eine nach der vorliegenden Erfindung vorgesehene Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, in welcher X gleich -S- ist und R -CH-CH₂-R¹⁰ darstellt. Herstellungsverfahren D

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I], bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

^(IX>

(CH₂) 2-S-R

worin R wie oben definiert ist.

Bei diesem Verfahren wird 5-Ethelyl-1,3-benzodioxol (IX) mit einem Thiol mit der allgemeinen Formel (III) nach einem gewöhnlichen Verfahren reagiert, ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder mit Erhitzen unter Rücklauf, um eine vorgesehene Verbindung (IV) zu erhalten. Wenn die Reaktion nur langsam abläuft, kann ein Peroxid wie Benzoylperoxid oder Azobisisobutyronitril als Katalysator verwendet werden.

Herstellungsverfahren E

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I], bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel

(IV)

(CH₂)2-S-R

(X)

worin R wie oben definiert ist.

Bei diesem Verfahren wird eine vorgesehene Verbindung (X) hergestellt durch Oxydation von beispielsweise einer vorgesehenen Verbindung (IV), die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Im einzelnen wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel aufgelöst, das aus der Gruppe gewählt wurde, welche aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Oichloromethan, Chloroform um Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, Ethylazetat, Azeton und Essigsäure besteht, und dazu wird eine äquimolare Menge eines Oxydationsmittels wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesäure oder Natriumhypochlcrit unter Kühlen mit Trockeneis/Alkohol oder Eis/Wasser gegeben, um die Reaktion auf gewöhnliche Weise durchzuführen und dabei eine vorgesehene Sulfoxidverbindung (X) herzustellen.

Herstellungsverfahren F

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-

(IV)

Oxydation

(Xl)

worin R wie oben definiert ist.

Bei diesem Verfahren wird eine vorgesehene Verbindung (Xl) hergestellt durch Oxydieren einer vorgesehenen Verbind, ng (IV), die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Im einzelnen wird die Verbindung (IV) in einem Lösung mittel aufgelöst, das aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, Ethylazotat, Azeton und Essigsäure besteht, und dazu werden zwei Äquivalente eines Oxydationsmitteis wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natrium-m-perjodat gegeben, unter Kühlen mit Eis oder bei Zimmertemperatur, um die Reaktion durchzuführen und so eine vorgesehene Sulfonverbindung zu schaffen (Xl).

Nach einem anderen Herstellungsverfahren wird beispielsweise die nach Herstellungsverfahren E hergestellte Sulfoxidverbindung (X) in einem Lösungsmittel wie Chloroform aufgelöst, und ein Oxydationsmittel wie m-Chloroperbenzoesäure wird zur Durchführung der Reaktion zugegeben.

-35- 297 038

Herstellungsverfahren Q

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I], bei denen X eine Gruppe da^rstsllt mit der Formel -S-)

Hal

¹¹

wobei η eii ie ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und R" eine niedere Alkyl-, Aryl- odei Heteroar> !gruppe ist. In diesem Verfahren wird [2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl|-thioderivat mit der allgemeinen Formel (Xl) im ursprünglichen Zustand oder in Form einer Lösung in beispielsweise Benzen, Dichloromethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid mit einer Base wie Fyridin, Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Natriumkarbonat als dehydrohalogonierendem Mittel gemischt. Dem Gemisch wird ein Säureh&lid mit der allgemeinen Formel (XII) zugesetzt, um die Reaktion durchzuführen und dabei eine vorgesehene Verbindung (XIII) zu gewinnen. Pyridin kann sowohl als Lösungsmittel als auch als dehydrohalogenierendes Mittel verwendet werden. Die Reaktion wird durch Kühlen mit Wasser oder durch Erhitzen unter Rücklauf durchgeführt.

Herstellungsverfahren H

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel [I], bei denen X durch eine Gruppe dargestellt wird mit der Fo mel

K V-(CH₂)₂-S-(CH₂)_n-COOH

H₀N-CH₀-COOH 0 —f 7-(CH₀) _o-S- (CH₀) -C0NHCH_oC00H

<^xvl>

worin η eine ganze Zahl zwischen¹ vind B darstellt.

Ein 2-(1,3-Bonzodioxol-5-yl)ethyl thioderivat (XIV), das beispielsweise nach den oben beschriebenen Verfahren A, B oder D hergestellt wurde, wird in einem Lösungsmittel wie Benzen, Chloroform oder Dimethylformamid aufgelöst. Der Lösung wird ein Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid zugesetzt, um die Reaktion unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen unter Rücklauf durchzuführen und ein Säurechlorid zu erhalten, das von der Vo.-blndung (XIV) abgeleitet wurde. Eine Lösung von Glyzin (XV) in beispielsweise einer wäßrigen Natriumwasserstoffkarbonatlösung, wäßrigen Natriumkarbonatlösung oder wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird unter Kühlen mit Eis/Wasser gerührt, um die Reaktion durchzuführen und so das vorgesehene Glyzinamid (XVI) zu erhalten. Die Verbindung (XVI), die nach diesem Verfahren hergestellt wurde, ist eine vorgesehene Verbindung mit dar aiigemeinen Formel (I), in welcher X gleich -S- ist und R²-(CH₁I_n-CONHCH₂COOH darstellt.

Herstellungsverfahren I

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S--)

0 -KL 7-(CH₂)₂-Hal

(ID

Hai

(XVIl)

(XVIII)

Alka-lihydrolyse

(CH₂) ₂-SH

(V)

worin Hai ein Halogenatom darstellt.

Ein 5-(2-Halogenoethyl)-1,3-benzodiaxol mit der allgemeinen Formel (II) und der Thioharnstoff nV der Formel (XVII) werden in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol aufgelöst, um die Reaktion bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen unter Rücklauf durchzuführen und ein Thiuroniumsalz (XVIII) zu erhalten, das dsm - bei Vorhandensein einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeignet ausgewählten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, wäßriges Methanol oder wäßriges Ethanol bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen unter Rücklauf hydrolysiert wird, um das vorgesehene 2-(1,3-Benzodioxol-f-yDethanthiol (V) zu erhalten. Zu den Halogenatomen gehören Brom, Chlor und Jod. In der Regel werden Brom oder Chlor verwendet.

Herstellungsverfahren J

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

(CH₂)₂-S-(CH₂)_n-C00H

(XlV)

(XlX)

(XX)

worin η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 darstellt und R³ und R⁴ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppo darstellen.

Die Karbonsäure, die nach dem Herstellungsverfahren A, B oder D hergestellt wurde, oder deren reaktives Derivat werden mit

einer Aminoverbindung mit der allgemeinen Formel (XIX) reagiert, um ein Amid zu bilden, das eine vorgesehene Verbindung mit der Formel (XX) ist.

Zu den reaktiven Derivaten der Verbindung (XIV) gehören Säurehalide wie Säurechloride und Säurebromide, Säureazide, deren

aktive Ester mit N-Hydroxybenzotriazol und N-Hydroxysukzinimiden, symmetrische Säureanhydride und gemischte

Säureanhydride mit Alkylkarbonsäure und p-Toluensulfonsäure. Wenn eine freie Karboxylsäure als Verbindung (XIV) verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei Vorhandensein einas Kondensationsmittels wie Dizyklohexylkarbodiimid oder 1,1'-Karbonyldiimidazol durchgeführt. Die Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung einer Verbindung (XIV) oder deren reaktivem Derivat und einer Verbindung

vXIX) in äquimolaten Mengen oder, als Alternative dazu, unter Verwendung einer der beiden Verbindungen in einer geringfügig überschüssigen Menge, in einem organischen Lösungsmitte!, das inert gegenüber der Reaktion ist, wie Pyridin, Tetrahydrofuran,

Dioxati, Ether, Benzen, Toluen, Xylen, Methylenchlorid, Dichloroethan, Chloroform, Dimethylformamid, Ethylazetat oder Azetonitril. In Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats, ist es vorteilhaft, eine Base wie Triethylamin, Pyridin, Pikolin, Lutidin, N₁N- Dimethylanilln, Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid zuzusetzen, um die Reaktion ruhig durchführen zu können. Die Reaktionstemperatur ist nicht speziell eingeengt, da sie in Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats variiert. Pharmakologisch akzeptable Salze der vorgesehenen Verbindungen (I), die gleichfalls vorgesehene Erzeugnisse der

vorliegenden Erfindung sind, können beispielsweise hergestellt werden durch Reaktion einer Karboxylsäureverbindung mit der allgemeinen Formel (I), in welcher R gleich -(CH₂I_n-COOH ist, einer Aminosäureverbindung mit der allgemeinen Formel (I), bei welcher R gleich

-CH₉CH

* ^s COOH

ist, oder einer Glyzinamidverbindung (XVI), in welcher R gleich -(CHj)_n-CONHCH]COOH ist, mit einem Alkaliwauserstoffkarbonat wie Natrlumwasieritoffkarbonat oder Kaliumwasserstoffkarbonat, mit einem Alkallkarbonat wie Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat oder einem Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, um ein pharmakologisch akzeptables Salz wie das oben erwähnte Natrium- oder Kaliumsalz zu erhalten.

Verbindungsgruppe (l-c) Herstellungsverfahren A (Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei der R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt)

COOH

(H)

worin R¹, R² und R³ wio oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird eine Dikarboxylsäure mit der allgemeinen Formel (II) auf eine Temperatur von 15O⁰C oder höher bei Fehlen jedes Lösungsmittels erhitzt, um eine vorgesehene Karboxylsäure (I)' zu erhalten. Herstellungsverfahren B

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt)

-CH-CN

»3

R-*

(III)

Hydrolyse R² 0 ^^^ ^CH-CH-COOH

(D'

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird ein Nitril mit der allgemeinen Formel (III) auf gewöhnliche Weise hydrolysiert, um eine vorgesehene Karboxylsäure (I)' zu erhalten. Im einzelnen wird die Hydrol_v „d nach einem gewöhnlichen Verfahren bei Vorhandensein einer Base in einem Lösungsmittel

durchgeführt, das in geeigneter Weise aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus Wasser, Alkoholen wie Methanol, Ethanol und

Ethylenglykol, wäßrigen Alkoholen wie wäßriges Methanol, wäßriges Ethanol, wäßriges Ethylenglykol, wäßriges Diethylenglykol und wäßriges Ethylenglykol, Monoethylether usw. besteht. Zu den hier verwendeten Basen gehören

beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Bariumhydroxid.

Herstellungsverfahren C Wenn R¹ in der allgemeinen Formel (I) eine niedere Alkoxy-niedere Alkylgruppe ist, kann die vorgesehene Verbindung nach dem

folgenden Verfahren hergestellt werden:

R CH-CH-COOR^

Alkylen-X

MO . Alkyl

I/ ρ

CH-CH-COOR⁴ ' 3

Alkylen-O-Alkyl

(IV)

(V) (Vl)

worin R^J, R¹ und R⁴ wie oben definiert sind, X ein Halogenatom darstellt, M ein Alkalimetallatom darstellt, .Alkyl" für eine niedere

Alkylgruppe steht, die geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie das oben beschrieben wurde, und

„Alkylen" für eine Alkylengruppe steht, die von der oben genannten Methylgruppe abgeleitet wurde.

Bei diesem Verfahren wird ein KaMd mit der allgemeinen Formel (IV) mit einem Alkoholat mit der allgemeinen Formel (V) nach

einem gewöhnlichen Verfahren in einem organischen Lösungsmittel reagiert, das aus der Gruppe ausgewählt wurde, die

beispielsweise aus Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol und 1 -Propanol besteht, unter Kühlung mit Eis, bei

Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, um eine vorgesehene Verbindung (Vl) zu erhalten. Zu den Halogenatomen, die bei

diesem Verfahren eingesetzt werden können, gehören beispielsweise Brom-, Chlor- und Jodatome. Zu den Alkalimetallatomon gehören beispielsweise Natrium und Kalium.

Die nach diesem Verfahren hergestellte Verbindung (Vl) ist eine vorgesehene Verbindung der vorliegenden Erfindung, die durch

die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, in welcher R'-Alkylen-O-Alkyl da-iielh.

Herstellungsverfahren D

Eine vorgesehene Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), in welcher R' eine niedere Alkyl-niedere Alkoxygruppe mit der Formel -CHj-O-Alkyl darstellt, wobei .Alkyl" eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden.

Säure

CH-CH-COOR^ ¹

CH₂OCOCH₃

HO . Alkyl

^CH-pH-COOR⁴ ^H₂-O-A Iky 1

(VIl) (VIII)

(IX)

worin R², R³, R⁴ und .Alkyl" wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird eine Azetoxymethylverblndung mit der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung mit der

allgemeinen Formel (VIII) bei Vorhandensein eines Säurekatalysators bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen eagiert, um

eine vorgesehene Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX) zu erhalten. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Vorhandensein eines niederen Alkohols wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol oder 2-Propanol ausgeführt.

Zu den Säurekatalysatoren gehören beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel·, p-Toluensulfon- und D-10- Kamphcrsulfonsäure. Die nach diesem Verfahren hergestellte Verbindung (IX) ist eine vorgesehene Verbindung der vorliegenden Erfindung, die durch

die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, in welcher R' -CHj-O-Alkyl darstellt.

Herstellungsverfahren E Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), in welcher R' und R³ zusammen einen Ring bilden, kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

COOR

(CH₂)_n0H

(X)

_f Zykliaierung R³

COOR

(Xl)

worin R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt.

Ein Akrylsäurederivat mit der allgemeinen Formel (X) wird einer intramolekularen Zyklisierung unterzogen, um eine

vorgesehene Verbindung (Xl) nach der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Diese Reaktion wird nach einer gewöhnlichen

Methode ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel wie Benzen, Eth&r.ol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen über mehrere Stunden

durchgeführt. Die Reaktion erfolgt leicht bei Vorhandensein einer Base wie Natriumethylat, Kalium-t-butoxid oder

Natriumhydrid. Die nach dem oben genannten Verfahren hergestellte Verbindung (Xl) ist eine der vorgesehenen Verbindungen der vorliegenden

Erfindung

Verbindungsgruppe (l-d) Herstellungsverfahren A (Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

(II!)

(IV)

worin Y ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe darstellt und A, R¹, R', R³, R⁴ und R⁶ wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird ein Thiol mit der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) reagiert, um eine vorgesehene Verbindung (IV) herzustellen. Diese Reaktion wird nach einer gewöhnlichen Methode, ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, welches organisch, für die Reaktion inert ist, und ausgewählt wurde aus der Gruppe, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, Ethern wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketonen wie Azeton und Methylethylketon, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, halogenieren Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen über mehrere Stunden durchgeführt. Die Reaktion erfolgt leicht, wenn ein Alkalimetallkarbonat oder -Wasserstoffkarbonat wie Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, ein Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin oder Diethylanilin als dehydrohalogenierende Mittel oder ein Mittel zur Entfernung von Methansulfon- oder p-ToluensulfonsBure eingesetzt werden.

Herstellungsverfahren B

(Hersteilung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

R-

HS-A

(V) (Vl)

(IV)

worin Y ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe ist und A, R', R², R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung mit de* allgemeinen Formel (V) mit einem Thiol mit der allgemeinen Formel (Vl)

unter den gleichen Bedingungen wie im Herstellungsverfahren A reagiert, um eine vorgesehene Verbindung (IV) zu erhalten.

Auch bei diesem Verfahren werden vorteilhafte Ergebnisse erzielt, wenn eine Base, wie oben im Zusammenhang mit Herstellungsverfahren A beschrieben wurde, eingesetzt wird. Zu den Halogenatomen, die bei den Herstellungsverfahren A und B eingesetzt werden, gehören Chlor, Brom und Jod; in der Regel werden Brom und Chlor verwendet. Herstellungsverfahren C

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

^CH=C

HS-A

(VIl)

(Vl)

O -

R-

(IV)

worin A, R¹, R², R^J, R⁴ und R⁶ wie oben definiert sind.

Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VII) wird mit einem Thiol mit der allgemeinen Form (Vl) reagiert, um eine

vorgesehene Verbindung (IV) zu erhalten. Diese Reaktion wird nach einer gewöhnlichen Methode durchgeführt, ohne die

Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, das aus d r Gruppe ausgewählt wurde, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, Ethern wie Tetrahydrof iran und Dioxan, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Ketonen wie Azeton und Methylethylketon, Estern wie Ethylazetat, Azetonitril und N,N-D!methylformamid besteht, unter Kühlen mit Eis, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen unter Rücklauf. Wenn die Reaktion nur langsam abläuft, kann ein Peroxid wie Benzoylperoixd oder ein Katalysator wie Azobisisobutyronitril

zugesetzt werden.

Herstellungsverfahren D

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

CH₀-C-S-CH₀CN

Vs

R¹ R^d

CH₀-C-S-CH-COOH

ιΛ₂

R IT CN

(VIII)

(IX)

worin R¹, R², R¹, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.

Eine Zyanoverbindung mit der allgemeinen Formel (VIII), die ebenfalls eine vorgesehene Verbindung ist, wird mit Kohlendioxid bei Vorhandensein einer Base reagiert, um eine vorgesehene Karboxylsäure mit der allgemeinen Formel (IX) zu erhalten. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung (VIII) in ihrer ursprünglichen Form oder in Form einer Lösung in einem anhydrischen Etherlösungsmittel wie anhydrischem Ethylether, anhydrischem Tetrahydrofuran oder anhydrischem Ethylenglykoldimethylether mit einer starken Base reagiert wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid unter Kühlen mit Trockeneis/Alkohol oder mit Eis, und das Reaktionsprodukt wird weiter unter Kühlen mit Trockeneis/Alkohol oder mit Eis mit Kohlendioxid reagiert, um die Verbindung (IX) zu erhalten.

Die Verbindung (IX) ist eine vorgesehene Verbindung nach der vorliegenden Erfindung, die durch durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, bei welcher X gleich -S- ist und A -CH-COOH darstellt.

CN

Herstellungsverfahren E

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel -S-)

,CH₉-C-S-(CH₀) SO.Na

R¹' R² · (X)

ch₂-c-s-(ch₂)_pso₂n<_r1o

R¹ R²

worin R¹, R², R³, R⁴, R^s, R⁹, R¹⁰ und ρ wie oben definiert t\nd.

Ein Natriumsulfonat mit der allgemeinen Formel (X) wird in beispielsweise Benzen oder Chloroform zur Suspension gebracht. Dann wird Thionylchlorid oder etwas ähnliches zugesetzt, und die Reaktion wird durch Erhitzen unter Rücklauf durchgeführt, um ein Säurechlorid der Verbindung (X) zu erhalten. Dieses Produkt wird mit einem Amin (Xl) bei Vorhandensein einer Base und bei Fehlen eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Benzen, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid reagiert, um eine vorgesehene Verbindung (XII) zu erhalten. Zu den hier einsetzbaren Basen gehören beispielsweise das Amin (Xl) als solches, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Triethylamin. Die Verbindung (XII) ist eine vorgesehene Verbindung der vorliegenden Erfindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, worin X gleich -S- ist und A \

R⁹

-(CH₂IpSO₂N darstellt

_Rio

Herstellungsverfahren F

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I),

1,

bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel

,4

(IV)

worin A, R¹, R', R', R⁴ und R^s wie oben definiert sind.

Eine Verbindung (IV), die ebenfalls eine vorgesehene Verbindung ist und beispielsweise nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wird oxydiert, um eine gewünschte oder vorgesehene Verbindung (XIII) zu erhalten. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel aufgelöst, das aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichloromethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, Ethylazetat, Azeton und Essigsäure besteht, und dann mit einer äquimolaren Menge eines Oxydationsmittels wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesäure oder Natriumhypochlorid nach einer gewöhnlichen Methode unter Kühlen mit Trockeneis/Alkohol oder mit Eis/Wasser reagiert, um eine vorgesehene Sulfoxidvcrbindunp (XIII) zu erhalten.

Herstellungsverfahren G

(Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (l),bei denen X eine Gruppe darstellt mit der Formel

(XIV)

worin A, R¹, R², R³, R⁴ und R^s wie oben definiert sind.

Bei diesem Verfahren wird eine vorgesehene Verbindung (IV), die beispielsweise nach dem oben beschriebenen Verfahren

hergestellt wurde, oxydiert, um eine vorgesehene Verbindung (XIV) zu erhalten. Im einzelnen wird die Verbindung (IV) in einem

Lösungsmittel aufgelöst, das aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen

und Xylen, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, Ethylazetat, Azeton und Essigsäure besteht. Dazu werden wenigstens zwei Äquivalente eine«;

Oxydationsmittels wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natriu n-m-

perjodat unter Kühlen mit Eis oder bei Zimmertemperatur zugesetzt, um die Reaktion durchzuführen und dabei eine voi gesehene

Sulfonverbindung (XIV) zu erhalten. Bei einem anderen Verfahren wird eine Sulfoxidverbindung (XIII), die beispielsweise nach dem Herstellungsverfahren F

gewonnen wurde, in einem Lösungsmittel wie Chlorform aufgelöst, und dann wird der Lösung ein Oxydationsmittel wie m-

Chloroperbenzoesäure zugesetzt, um die Reaktion durchzuführen. Pharmakologisch akzeptable Salze der vorgesehenen Verbindungen (I), die auch vorgesehene Erzeugnisse nach der

vorliegenden Erfindung sind, können beispielsweise hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung mit der

/^r6

allgemeinen Formel (I), worin A gleich -C-—-y-COOH ist, R³ -(CH₂J_nCOOH darstellt oder A gleich -(CH₂)₂ OH

CH₃

ist, mit Natriumwasserstoffkarbonat, Kaliumwasserstoffkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, um ein pharmakologisch akzeptables Salz wie deren Natrium- oder Kaliumsalz zu erhalten.

Verbindungsgruppe (l-e) Herstellungsverfahren A

HS-CH-CH₀-Y p ²

Oxydation

^X-S-S-CH-CHo-Y

worin X, R¹ und YwIe oben definiert sind.

Das heißt, ein Thiol, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird, wird mit einem Thiol reagiert, das durch die allgemeine Formel (III) dargestellt wird, um eine Verbindung (I) zu erhalten, die eine der Zielverbindungen nach der vorliegenden Erfindung Genauer formuliert, erfolgt die Reaktion einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) bei Fehlen jedes Lösungsmittels oder in

einem Lösungsmittel, das inert gegenüber der Reaktion ist und ausgewählt wurde aus Alkoholen wie Methanol, Ethanol und

Propanol, Essigsäure und einer wäßrigen Lösung von Kaliumiodid oder ähnlichem, entweder unter Kühlen mit Eis oder unter Erhitzen odir bei Zimmertemperatur unter Verwendung eines. Oxydationsmittels wie Jod, Wasserstoffperoxid, Bleidioxid, Sauerstoff, Kupfersulfat, Eisenchlorid, Kaliumpermanganat, Kaliumferrizyanld, Sulfurylchlorid, Dimethylsulfo id. Schwefeldioxid oder Phosphorpentachlorld nach einer gewöhnlichen Methode, um eine Verbindung (I) zu erhalten, die eine der Zielverbindungen ist. Herstellungsverfahren B X-S-S-OH₉CH₉OlI

(IV)

S ₅

iO—C— R

(V)

worin X wie oben definiert ist, R¹ eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt und Hai ein Halogenatom darstellt. Genauer formuliert, die Reaktion eines Alkohols, der durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt wird, mit einem Säurehalid, das durch die allgemeine Formel V dargestellt wird, wird beim Fehlen eines Lösungsmittels ausgeführt oder in Vorhandensein eines Lösungsmittels wie Dichloromethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid unter Verwendung einor Base wie Pyridin, Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Natriumkarbonat oder Natriumwasserstoffkarbonat als dehydrohalogcnierendes Mittel, um eine Verbindung (Vl) zu erhalten, die eine der Zielverbindungen ist. Bei der Reaktion kann Pyridin als Lösungsmittel und auch als dehydrohalogenierendes Mittel dienen. Die Reaktion kann entweder unter Kühlen mit Eis oder unter Rücklauf durch Erhitzen ausgeführt werden.

Die Herstellung von pharmakologisch akzeptablen Salzen der Verbindungen (I), die zu den Zielverbindungen nach der vorliegenden Erfindung gehören, kann beispielsweise erfolgen durch Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, in welcher Y steht tür

-ο-3/Λ,

mit Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Bromwasserstoffsäure. Auf diese Weise erhält man das

Hydrochlorid, Sulfat oder Hydrobromid der Verbindung (I). Verbindungsgruppe (M) Herstellungsverfahren A

(II)

HS-CII₂-GO₂Il

(!II)

(IV)

worin die Formel (II) bis (IV), R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.

Das heißt, ein durch die allgemeine Formel (II) dargestellter Alkohol wird mit einer Merkaptoessigsäure, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt wird, reagiert, um eine durch die allgemeine Formel (IV) dargestellte Verbindung zu erhalten, die eine der Zielverbindungen nach der vorliegenden Erfindung ist. Diese Reaktion wird ausgeführt ohne jedes Lösungsmittel oder bei Vorhandensein eines organischen Lösungsmittels, das inert gegenüber der Reaktion ist und ausgewählt wurde aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, Ethern wie Ethern, Isopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Estern wie Ethylazetat, Ketonen wie Azeton und Methylethylketon, Azetonitril, Dimethylformamid und Essigsäure, entweder unter Kühlen mit Eis oder unter Erhitzen oder bei Zimmertemperatur über mehrere Stunden, nach einem herkömmlichen Verfahren. Der Fortgang der Reaktion wird durch die Verwendung einer Säure wie Sulfon-, p-Toluensulfon- oder D-10-Kamphorsulfonsäure als Katalysator erleichtert.

Herstellungsverfahren B

(V)

(Ml) (Vl)

worin die Formel (V) und (Vl) wie oben definiert sind. Hai ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe darstellt und R¹, R², R³ und η wie oben definiert sind.

Das heißt, eine durch die allgemeine Formel (V) dargestellte Vorbindung wird mit einer Merkaptoessigsäure, die durch die Formel (III) dargestellt wird, reagiert, um eine durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellte Verbindung zu erhalten, die eine der Zielverbindungen der vorliegenden Erfindungen ist.

Im einzelnen wird die oben genannte Reaktion ohne jedes Lösungsmittel oder bei Vorhandensein eines organischen Lösungsmittels ausgeführt, das inert gegeüber der Reaktion ist und ausgewählt wird aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzen, Toluen und Xylen, Ethern wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketonen wie Azeton und Methylethylketon, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, halogenieren Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Azotonitril, N,N-Dimethylformamid und Dimothylsulfrxid, entweder unter Kühlen mit Eis oder unter Erhitzen oder bei Zimmertemperatur, über mehrere Stunden, nach einem herkömmlichen Verfahren. Der Fortgang der Reaktion kann erleichtert werden durch die Verwendung eines Alkalimetallkarbonats oder Wasserstoffkarbonats wie Natriumwasserstoffkarbonat oder Kalium· oder Natriumkarbonat; eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid; einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder Diethylanilin oder Natriuml drid als dehydrohalogenierendem, demethansulfonatierenden oder de-ptoluensulfonatierendem Mittel.

Bei den Herstellungsverfahren A und B kann das Halogenatom Chlor, Brom und Jod sein, woboi im allgemeinen Brom und Jod verwendet werden.

Herstellungsverfahren C

(CH_p) -S-CH2C0_pH

^{2 n 2} (IV)

_f (VIII)

wobei R⁴ und R⁶ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere

Alkylgruppe darstellen und R¹, R², R¹ und η wie oben definiert sind. Das heißt, eine durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellte Karboxylsäure oder deren reaktives Derivat, das beispielsweise

durch die oben beschriebenen Herstellungsverfahren A oder B hergestellt werden kann, wird mit einem Amin reagiert, das durch die allgemeine Formel (VII) dargestellt wird, um eine durch die allgemeine Formel (Viii) dargestellte Verbindung zu erhalten, die eine der Zielverbindungen nach der vorliegenden Erfindung ist.

Zu den reaktiven Derivaten der Verbindung (Vl) gehören Säurehalide wie Säurechlorid und Säurebromid, Säureazid, deren

reaktive Ester mit N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysukzinimid oder ähnlichen, symmetrisches Säureanhydrid und deren gemischtes Säureanhydrid mit Alkylkarbonsäure und p-Toluensulfonsäure.

Wenn eine Verbindung (Vl) mit einer freien Karboxylgruppe verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei Vorhandensein

eines Kondensationsmittels wie Dizyklohexylkarbodiimid oder 1,1'-Karbonyldiimidazol ausgeführt.

Die Reaktion wird ausgeführt unter Verwendung einer Verbindung (Vl) oder deien reaktivem Derivat und einer Verbindung (VII)

in äquimolaren Mengen oder in solchen Mengen, daß die eine der beiden Verbindungen in einem geringen Überschuß gegenüber der anderen vorhanden ist, in einem organischen Lösungsmittel, das inert gegenüber der Reaktion ist und ausgewählt wird aus Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzen, Toluen, Xylen, Methylenchlorid, Dichlorethan,

Chloroform, Dimethylformamid, cthylazetat, Azetonitril und ähnlichem. Wenn einige Arten von reaktiven Derivaten verwendet werden, dient der Zusatz einer Base wie Triethylamin, Pyridin, Pikolin, Lutidin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid vorteilhaft dazu, den Reaktionsablauf zu beschleunigen. Die Reaktionstemperatur ist nicht im einzelnen begrenzt und ist von der Art des verwendeten reaktiven Derivats abhängig.

-47- 287 Herstellungsverfahren D

₅) -S-CH₅CO₅H 2 η 2 · 2

(IX) (X)

wobei R¹, R², R⁵ und η wie cb&r» definiert sind.

Im einzelnen wird eine Verbindung (Vl), die nach dem Herstellungsverfahren A oder B hergestellt werden kann, aufgelöst in einem Lösungsmittel wie Benzen, Chloroform oder Dimethylformamid, worauf der Zusatz von Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid erfolgt. Das erzielte Gemisch wird entweder unter Kühlen mit Eis oder unter Rücklauf durch Erhitzen oder bei Zimmertemperatur reagiert, um ein Säurechlorid der Verbindung (Vl) herzustellen. Eine Lösung von Glyzin (IX) in einer wäßrigen Lösung von Natriumwasserstoffkarbonat, Natriumkarbonat oder Natrium¹ /droxid oder ähnlichem wird unter Rühren und Kühlen mit Eis in das gewonnene Reaktionsgemisch gegossen, um die Rt> jktion auszuführen. Folglich erhält man ein Glyzinamid (X), das eine der Zielverbindungen ist.

Das oben gewonnene Glyzinamid (X) entspricht einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, bei welcher R⁴ oder R* eine Karboxymethylgruppe ist, und ist damit eine der Ziilveibindungen nach der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung eines pharmakologisch akzeptablen Salzes der Verbindung (I). welches auch eine der Zielvdrbindungen nach der vorliegenden Erfindung ist, kann beispielsweise erfolgen durch die Reaktion uiner Karboxylsäure (Vl), die einer Verbindung entspiicht, welche durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, in der Y g'eich -COjH ist, oder eines Gylzinamios (X), das einer Verbindung entspricht, welche durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, in der R⁴ oder R⁵ eine Karboxymethylgruppe ist, mit einem Alkaliwasserstoffkarbonat wie Natrium· oder K'dliumwasserstoffkarbonat, einem Alkalikarbonat wie Natrium· oder Kaliumkarbonat oder einem Alkalihydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.

Ausführungsbeispiele der Erfindung

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen sowie der Herstellung der Ausgangsstoffe für die Verbindungen der Erfindung nach den Erfindungsgruppen (l-a) bis (l-f) von Verbindungen beschrieben.

Verbindungsgruppe (l-a)

HerstQllungsbelsplel 1 2·(1,3·ΒβηζοαΙοχοΙ·5·νΙ)·2·ρκ>ρ8ηοΙ

Etwa 600ml von 1,5M Methyllithium (Lösung in Ether) wurden 50OmI Tetrahydrofuran zugesetzt. Dazu wurden unter Kühlen bei

-2O⁰C 93,45g siner Suspension von 5-Azetyl-1,3-Benzodioxol in 900ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter diesen Bedingungen 1 h lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit Ethylazetat extrahiert, mit einer gesättigten, wäßrigen, gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtern wurda das Filtrat konzentriert, und man erhielt 97g der vorgesehenen Verbindung in Form eines

¹H-MKROOMHz₁CDCI))S;

1,54 (s,6H), 1,72 (bs, 1 H),5,88 (s,2H),β,β ~ 7,0(m,3H).

Herstellungsbelsplel 2 2-(1,3-Benrodioxol-5-yl)propen

14,52g 2-(1,3-Beniodioxol-5-yl)-2-propanol wurden in 20) ml Beriten aufgelöst. Der Lösung wurde eine katalytische Menge an p-Tolyensulfonsäuremonohydrat zugosetzt, und das Gemisch WLrde unter Rücklauf in einer kurzhalsigen Kjeldahl-Flasche erhitzt, die mit einem Dean-Stark-Rücklaufkondensator ausgestattet war. Behandlungsdauer 2,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumwasserstoffkarbonatlösung und dann mit einer gesättigten, wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Natriummagnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtern wurde das Filtrat konzentriert, und man erhielt 14,33g der vorgesehenen Verbindung in Form eines Öls. ¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,08 (bs, 3 H), 4,8 ~ 5,0 (m, 1 H), 5,19 (bs, 1 H) 5,89 (s, 2 H), 6,5 ~ 7,0 (m, 3 H).

Herstellungsbelsplel 3 1-(6-Methyl-1,3-benzodloyol-5-yl)ethanol

32ml einer 1,4M-Lösung von Methyllithium in Diethylether wurden in 50ml anhydrischem Tetrahydrofuran aufgelöst, und die

Lösung wurde bei -40°C in einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Der Lösung wurden 5,0g festes (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-

yDkarboxaldehyd zugesetzt, und die Temperatur wurde über eine Stunde allmählich auf Zimmertemperatur erhöht. Dem

Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Ether wurde die organische Schicht mit einer wäßrigen

gewöhnlichen Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Ma<- lesiumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, und man erhielt einen weißen Feststoff, der aus Diisopropalether/n-Hex^r. rekristallisiert wurde und 2,8g der vorgesehenen

Verbindung in Form von weißen Kristallen ergab. Schmelzpunkt: 61 °C-62°C.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

1,39 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,72 (bs, 1 H), 2,22 (s, 3H), 4,99 (m, 1 H), 5,83 (s, 2H), 6,53 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H).

Herstellungsbelsplel 4 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol

θ-

OH Ο-

Eine Lösung von 2,0g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)karboxaldehyd in 15ml anhydrischen Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise einem Grignard-Reagens zugesetzt, das aus 0,32g Magnesiumband, 20ml anhydrischem Tetrahydrofuran und 1,4g Bromoethan hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Nach der Extraktion mit Ethylazetat, gefolgt vom Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentration unter vermindertem Druck, wurde der Rückstand durch Kieselsöuregelkolonnenchromatografie (Ethylazetat/Hexan = 2:8) gereinigt, und man erhielt 2,27g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen

Schmelzpunkt: 71 ^eC-72°C

'H-KMR (90 MHz, CDCI₁) δ; 0,92 (t, J - 7Hz, 3H), 1,68-1,92 (m, 2H), 1,8 (bs, 1 H), 2,20 (s, 3H), 4,72 (t, J = 7Hz, 1 H), 5,82 (s, 2H), 6,52 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H).

Herstellungsbeispiel 5

1 -(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol

Eine Lösung von 3,2 g (6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)karboxaldehyd in 10mI anhydrischem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur einem Grignard-Reagens zugecstzt, das aus 0,54g Magnesiumband, 10ml anhydrischem Tetrahydrofuran und 2,4g Bromoethan hergestellt worden war. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur über 2 Stunden durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Nach der Extraktion mit Ethylazetat, an die sich das Trocknen über Magnesiumsulfat und die Konzenfation unter vermindertem Druck anschlossen, erhielt man 3,9g des Rohalkohols in Form eines gelben Öls, das ohne Reinigen in der anschließenden Reaktion verwendet wurde

¹H-MKR (90MHz, CDCI,) δ:

0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,72 (m, 3 H), 2,32-2,80 Jm, 2 H), 4,76 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5,84 (s, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 6,88 (s, 1H).

Herstellungsbeisplel β 5,6-Met'~>ylendioxylndan-'l-ol

Eine Lösung von 30g 5,6-Methylendioxyindan-1-on in 120ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Suspension von 2,4g Lithiumaluminiumhydrid in 160ml anhydrischem Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dazu wurden 2,4 ml Wasser, anschließend 2,4 ml 15%ige, wäßrige Natriumhydroxidlösung und abschließend 7,2ml Wassei gegeben, und die unlöslichen Substanzen wurden ausgefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen und ergab 24,3g der vorgesehenen Verbindung in Form von blaßbraunen Kristallen. Schmelzpunkt: 92^OC-94"C.

¹H-MKROOMHz₁CDCI])O;

1,76 (d, J = 7 Hz, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 2,28-3.08 (m, 3 H), 5,10 (m, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H).

Beispiel 1 [{1-(1,3-Benzodloxot-5-yl)-1-butyl}thlo]esslgsfiure

Ein Gemisch aus 103g 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-butanol, 73,3g Merkaptoessigsäure, 0,1 g D-10-Kamphorsulfonsäure und 500ml Benzen wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurden 2000ml Ether zugesetzt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Produkt wieder in 750ml 1 NNaOH und anschließend in 100ml davon aufgelöst. Die so gewonnene Lösung wurde mit Ether und anschließend mit Chloroform gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit 800 ml und anschließend mit 400 ml Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 132 g des Rohproduktes. Es wurde mit Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Ethylazetat/Hexan/Formsäure = 100:900:1) gereinigt und ergab 127g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,88 (m, 3 H), 1,12-1,52 (m, 2 H), 1,78-1,94 (m, 2 H), 2,92 und 3,03 (ABq, J = 15 Hz, 2 H), 3,92 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,68-6,80 (m,3H).

Beispiel 2 Notrium[t1-(1,3-benzodloxol-5-yl)-1-butyl)thlo]azetat

100g [{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-butyl}thio]essigs8ure wurden in 500ml Ethanol aufgelöst. Dazu wurden 372ml von 1N-wäßriger Natriumhydroxidlösung gegeben. Ethanol und Wasser wurden durch azeotrope Destillation aus dem

Reaktionsgemitch entfernt, und anichlleßend wurde dem Rückstand Ether zugeieut, um diesen zu verfestigen. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtern gewonnen und getrocknet und ergab 102g der vorgesehenen Verbindung In Form eines

weißen Pulvers.

Schmelzpunkt: 193°C-207'C (Zersetzung).

¹H-MKH (400MHz, DMSO-d,) δ;

0,82(t,J - 7,3Hz,3H),1,11-1,2e(m,2H),1.59-1,77(m,2H),2,e4und2,73(ABqJ = 13,9Hz,2H),3,87(dd,J = 9,2Hz,6,2Hz, 1H), 5,97 (a, 2H), 6,71 (dd, J - 8,1 Hz, 1 H), 6,79 (d, J ° 8,1 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 1,8Hz, 1 H). MS (FAB) m/z: 291 (MH').

Beispiel 3 [(2-(1,3-Benzodloxol-5-yl)-2-propyl}thlo]esslgs8ure

' S

600ml Benzen, 69,5g Merkaptoessigsäure und eine katalytische Menge an D-10-Kamphorsulfonsäure wurden 97g 2-(1,3-

Benzodioxol-5-yl)-2-propanol zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf über 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel

wurdaausdestilllert, und der pH-Wert des Rückstands wurde mit 1 N-wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 10 abgestimmt. Nach dem Waschen mit Ethylazetat wurde 4 N Chloi wasserstoffsäure zugesetzt unter Kühlen mit Eis, um die wäßrige Schicht sauer zu stellen. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Er wurde gefiltert, und das Filtrat wurde konzentriert. Die so gebildeten Kristalle wurden aus Diisopropylether rekristallisiert und ergaben 62,70g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen.

Von 38,73 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propen wurden auf die gleiche Weise, wie oben beschrieben, auch 37,32 g der vorgesehenen Verbindung gewonnen. Schmelzpunkt: 78,5°C-80^eC.

¹H-MKR (90MHz, CDCIj) δ;

1,68 (s, 6 H), 2,99 (s, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz. 1 H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,0-9,0 (br,

Beispiel 4 Natr!um-[{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propyl)thio]azetat

GOONa

107,62g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 99,88g [{2-(1,3-Benzodiuxol-5-yl)-2-propyl}thio)esslgsäure in derselben Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 229,5°C-230,5^cC.

¹H-KMR (400MHz, DMSOd₆) δ;

1,54 (s, 6H), 2,69 (s, 2 H), 5,98 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 1,8Hz, 1 H).

MS (FAB) m/z: 277 (MH')

Beispiel 5 [{1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]esslgsäure

3,7g Merkaptoessigsäure und eine katalytische Menge an D-10-Kamphorsulfonsäure wurden zu 3,2g 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol gegeben, und das Gemisch wurde unter Rücklauf in 100ml Benzen über eine Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einer 11 N-Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylazetat gewaschen, mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, so daß man einen kristallinen Rückstand erhielt. Nach der Rekristailisation aus Diisopropylether erhielt man 4,2g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen

Schmelzpunkt: 93,5°C-94,5^CC

¹H-MKR (90MHz, CDCI₅) δ;

1,51 (d, J = 7Hz, 3H), 2,26(s, 3H), 2,92 und 3,12 (ABq, J = 16Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7Hz, 1 H), 5,85 (s, 2H), 6,54 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 10,12 (m,1 H).

Beispiel 6 Natrium[(1-(6-Mothyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]a2etat

CO₂Na

4,0g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen wurden aus 3,85g [{1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio)essigsaure in dergleichen Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 189°C-192°C (Zersetzung).

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d,) δ;

1.39(d₍J = 7,0Hz,3H_<2,24(s,3H),2,78(s,2H),4,28(q,J=7₍0Hz,1H),5,92(m,2H),e,68(s,1H),6,92(s,1H).MS(FAB)m/z:227

Beispiel 7 [{1-(6-Methyl-1,3-Benzodioxol-5-Yl)-1-propyl)thlo]esslgsSure

2,27g 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-S»-yl)-1-propanol,0,1g p-Toluensulfonsäure und 1,52g Merkaptoessigsäure wurden in 80 ml Benzen aufgelöst. Die Lösung wurde unter Rücklauf für die Dauer von 12 Stunden erhitzt, wobei Wasser entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde alkalisch gemacht und mit Ether gewaschen. Dann wurde die wäßrige Schicht sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch man einen blaßgelben Feststoff erhielt. Dieser wurde mit Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Ethylazetat/Hexan = 2:8) gereinigt und ergab 2,83g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen

Schmelzpunkt: 98°C-99°C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,88 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,60-2,12 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,96 und 3,08 (ABq, J = 14 Hz, 2 H), 4,26 (dd, J = 7 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,62 (s,1 H), 6,98(s₍1 H).

Beispiel 8 Natrlum[{1-(5-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)1-propyl}thioJ-azetat

CO₂Na

2,9g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen wurden aus 2,83g [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propyl}thlo]es(lgiaure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 hergestellt.

Schmelzpunkt: 215°C-216*C (Zersetzung).

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d,) δ;

0,78 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,62-1,69 (m, 1 H), 1,78-1,86 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,71 und 2,73 (ABq, J = 13,0 Hz, 2 H), 4,07 (dd, J = 9,2 Hz, 5,9 Hz, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H).

MS (FAB) m/z: 292 (MH").

Beispiel 9 Ethyl-Ki-te-ethyl-La-benzodloxol-S-yD-i-propylJthlolazetat

3,9g 1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol, 0,1 g p-Toluensulfonsäure und 3,35g Ethylmerkaptoazetat wurden in 80ml Benzen aufgelöst. Die Lösung wurde unter Rücklauf 12 Stunden lang erhitzt, wobei Wasser entfernt wurde. Anschließend wurde Wasser zugesetzt. An die Extraktion mit Benzen schloß sich das Trocknen über Magnesiumsulfat und die Konzentration unter vermindertem Druck an. Dann wurde das Produkt durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 1:9) gereinigt, und man erhielt 4,0g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen, durchsichtigen Öls. 'H-MKR (90MHz, CDCI₁) δ;

0,92 (t,J = 7Hz,3H), 1,16(t, J =7Hz,3H), 1,26 (t, J = 7Hz,3H), 1,50-2,21 (m, 2H), 2,44-2,80 (m, 2H), 2.96 und 3,08 (ABq, J - 14Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 9Hz, 7Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H). 6.64 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H).

Beispiel 10 [{1-(6-Ethyl-1,3-benzodloxol-5-yl)-1-propyl}thlo]esslgsäure

4,0g Ethyl-[{1-(3-ethyl-1,3 benzodioxol-5-yl)-1-propyl}-thio]a,!etat und 2,6g Natriumhydroxid wurden in einem Gemisch von 20ml Wasser und 20ml Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt. Das Ethanol wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Ether gewascher. Die wäßrige Schicht wurde sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Ethylazetat/Hexan = 2:H) gereinigt, und man erhielt 2,8g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißan Kristallen

Schmelzpunkt: 88^OC-89°C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃)?.;

0,92 (t. J = 7 Hz, 3 H), 1,1 β (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,56 bis 2,12 (m, 2 H), 2,24-2,76 (m, 2 H), 2,95 und 3,08 (ABq, J = 16 Hz, 2 H), 4,20 (t, J = 7Hz, 1 H), 5,88 (s. 2H), 6,58 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 9,72 (bs, Ί H).

Beispiel 11 Natrlum[{1-(6-Ethyl-1,3-':>enzodloxol-5-yl)-1-propyl}thlo]-a;:etat

CO₂Na

3,0g der vorgesehenen Verbindung in Form von woißen Kristallen wurden aus 2,83g ({1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propyl)thio]esslgs8ure luf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 221 °C-223°C (Zersetzung).

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d,) δ;

0,79(t,J«»7Hz,3H),1,0a(t,J = 7Hz,3H),1,63-1,70(m,1H),1,80-1,88(m,1H),2,47-2_l66(m,1H),2,60bis2,67(m,1H),2,73und 2,77 (ABq, J - 13,9 Hz, J: H), 4,06 (dd, J « 8,4 Hz, 6,2 Hz, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H).

MS (FAB) m/z: 305 (MH").

Beispiel 12 ({(6-Methyl-1,3-benz,idloxol-5-yl)methyl}thlo]esslgsaure

CQP

S CO₂H

CH.

Eine Suspension aus 6,0g 5-Chloromethyl-6-methyl-1,3-benzodioxol, 6,0g Merkaptoossigsäure und 6,5g Natriumhydroxid in 130ml wäßrigem, 50%igen Ethanol wurde unter ROcklaufeine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Es wurde Wasser dazu gegeben und das Gemisch mit Ethylazetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde sauer gestellt mit 1N-Chlorwasserstoffsäur«. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und das Produkt durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Chloroform) isoliert. Die so gewonnenen Kristalle wurden aus Diisopropylether rekristallisiert, und man erhielt 1,6g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen

Schmelzpunkt: 90°C-92'C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,30 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,86 (s, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H)I

Beispiel 13 Natrlum[((6-mothyl-1,3-benzodloxol-5-yl)methyl)thIo]azetat

CO₂Na

1,7g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen wurden aus 1,6g |{(6-Methy|-1,3-benzodioxol-5-yO-methyl)thio]essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 214°C-215°C (Zersetzung).

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d„) δ;

2,23 (s, 3 H), 2,85 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 5,93 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H)

MS (FAB; Neg) m/z: 239 (M"Na").

Beispiel 14 {(5,6-Methylend!oxy!ndan-1-yl)thlo}esslgsäure

COQ

0,94g 5,6-Methylendioxyindan-1-yl, 0,98g Merkaptoessigsäure und eine katalytische Menge an D-10-Kamphorsulfonsäure wurden in 30ml Benzen unter Rücklauf 30min lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 1N-Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 1N Hydrochlorsäure sauergestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und das Produkt wurde durch Kieselsäure^elkolonnenchromatografie (Chloroform) gereinigt und isoliert und ergab 1,14g der vorgesehenen Verbindung in Form eines btaßbraunen Öls

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O; 2,07-3,09 (m, 4 H), 3,22 (s, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 5,88 (s, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 9,72 (m, 1 H).

Beispiel 15 Natrium{(5,6-methylendloxylndan-1-yl)thlo}azetat

,0

CO₂Na

2,3g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen wurden aus 2,4g {(5,6-Methylendioxyindan-1-yl)thio)-essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 210°C-224°C (Zersetzung).

¹H-MKR (40OMHz, DMSO-d,) 6;

2,01 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2.67 (ddd, J = 15,4 Hz, 8,4 Hz, 4,4 Hz, 1 H), 2,84 (m, 1 H). 2,89,2,89 und 294 (ABq, J = 13..6 Hz, 2 H), 4,28 (dd, J => 7,3 Hz, 4,0 Hz, 1 H), 5,96 (m, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H)

MS (FAB, Neg) m/z: 251 (m-Na").

Beispiel 16 {(6,7-Methylendloxytetralln-1-yl)thlo)eselg»aure

1,2g 6,7-Methylendioxy-1-tetralon wurden einer Suspension von 0,2g Lithiumaiuminiumhydrid in 20ml Tetrahydrofuran, unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und mit Eis/Wasser gekühlt. Dazu wurden 0,2 ml Wasser, dann 0,2 ml einer wäßrigen, 15%igen Natriumhydroxidlösung und abschließend 0,6 ml Wasser gegeben. Unlösliche Substanzen wurden durch Filtern entfernt. Das Fiitrat wurde konzentriert und ergab einen kristallinen Rückstand. Dem Rückstand wurden 1,1 g Merkaptoessigsäure und eine katalytische Menge an D-10-KamphorGulfonsäure zugesetzt, und das Gemisch in 30 ml Lenzen unter Rücklauf für din Dauer von einer Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Nach der Extraktion mit einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung wurde die wäßrige Schicht mit 1 N Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Der so gewonnene kristalline Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Chloroform) behandelt und ergab 1,4g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen

Schmelzpunkt: 138'C-139^eC

¹H-MKROOMHz^DCIj)O; 1,6-2,2 fm, 4 H), 2,65 (m, 2H), 32,0 und 3,34 (ABq, J = 16Hz, 2H), 4,18 (m, 1 H), 5,83 (s, 2H), 6,45 (s, ί H), 6,79 (s, 1 H).

Beispiel 17 Natrium-{(6.7-methylendloxytetraolln-1-yl)thlo}azetat

.CO₂Na

1,3g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen wurden aus 1,3g {(6,7-Methylendioxytetralin-1-yl)-thio}-essigsäure in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 hergestellt.

Schmelzpunkt: 180°C-184°C (Zersetzung).

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d_f) δ;

1,63(m,1H).1,85(m,1H),1,'95(m,2H),2,59(m,2H),2,89und3,04(ABq,J = 13,9Hz,2H),4,18|m,1H),5,91 (m,2H),6.55(s,1H),

MS (FAB) m/z: 289 (ΜΗ')

Beispiel 18 [{!•(e-Methyl-La-benzodioxol-S-yllethylJtuHlnyllesslgsaure

1,7 g von 80%iger m-Chloroperbenzosaure wl \1en einer Lösung von 2,0g [(1 -(6-MethyM,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}-thiolessigsSure in 40ml Chloroform unter Kühl \i mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, und durch Filtern wurde eine unlöslich«¹, kristalline Substanz gewonnen und mit Ether gewaschen, um 0,24g der vorgesehenen Verbindung (als einzelnes Diastereomer) in der Form von weißen Kristallen zu ergeben.

Schmelzpunkt: 129°C-130°C (Zersetzung).

¹H-MKR (90MHz, DMSO-d,) δ; 1,53(d, J = 7Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,13 und 3,54 (ABq, J=-14Hz, 2H), 4,26(q, J = 7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).

Das durch die oben beschriebene Behandlung gewonnene Filtrat wurde konzentriert und ergab einen kristallinen Rückstand, der

mit Benzen gewaschen wurde. Die Waschung wurde konzentriert, und sie ergab einen kristallinen Rückstand, der mit Ether gewaschen wurde und 1,4 g der vorgesehenen Verbindung (als das andere Diasteroomer) in Form von weißen Kristallen zu ergeben.

Schmelzpunkt: 111⁰C-112⁰C (Zersetzung).

¹H-MKR (90MHz, DMSO-d,) δ; 1,52 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,51 und 3,60 (ABq, J = 14 Hz, 2 H), 4,27 (q, J = 7 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,73 (s, 3 H)

Beispiel 19 [{1-(1,3-Benzodloxol-5-yl)-1-butyl}sulfinyl]esiigsaure

2,0g der vorgesehenen Verbindung (als Diastereomer-Gernisch von 3:1, bestimmt durch magnetische Kernresonanz) in Form

eines farblosen Öls wurden aus 2,9g [(1 -(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -butyl)thiojessigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel gewonnen.

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d,) δ; 0,86(t, J = 7,3Hz,3H χ Vt).0,88(t, J = 7,6Hz,3H x V«), 1,14-1,33 (m, 2H), 1,80-2,07 Im,2H),2,89und3,55(ABq, J = 14,4Hz, 2Hx Ά),3,40und3,43 (ABq, J = 14,3Hz,2H x Va). 3,85(dd, J = 9,2Hz, 7,0Hz, 1H x V«),4,04 (dd, J = 11,9Hz, 3,9Hz, 1H X V<), 6,02 (s, 2H), 6,74-6,95 (m, 3H).

Beispiel 20 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodloxol-5-yl)et!>yl)sulfonyl)esslgs8ure

3,4g von 80%iger m-Chloroperbenzoesäure wurden einer Lösung von 2,0g ({1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-y-yl)ethyl}-thio]essigsäure unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Es wurde Benzen zugesetzt, und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtern gewonnen. Die Kristalle wurden in Ethylazetat aufgelöst, und es wurde eine unlösliche Substanz a jsgefiltert; das Filtrat wurde konzentriert, und der so entstandene kristalline Rückstand wurde mit Ether gewaschen und ergab 0,9g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 143⁰C-144^oC (Zersetzung)

¹H-MKR (90MHz, DMSOd₆) δ; 1,62 (d, J = 7Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,96 und 4,36 (ABq, J = 15Hz, 2H), 4,92 (q, J = 7 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H).

Verblndungsgruppt* (l-b) Beispiel 1 (Verbindung 1) 2-(1,3-Benzodloxol-5-yl)ethanthlol

750g 5-(2-Bromoethyl)-1,3-benzodioxol wurden in 11 Ethanol aufgelöst. Der Lösung wurden 312g Thioharnstoff zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf auf einem siedenden Wasserbad für die Dauer von 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt. Dazu wurde eine Lösung von 300 g Natriumhydroxid in 11 Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter Rücklauf auf einem siedenden Wasserbad 45min lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 31 Wasser dazu gegeben, und das Produkt wurde mit 51 Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Anschließend v/urde er mit Wasser gewaschen, bis er im wesentlichen neutral war, und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei 40°C ausdestilliert und ergab etwa 570g eines blaßgelben Öls. Es wurde durch Kolonnenchromatografie mit etwa 3kg Kieselsäuregel (Hexan:Benzen = 2:1) gereinigt und ergab 310g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls

MKR (90MHz, CDCI,) δ; 1,36 (m, 1 H), 2,6-2,9 (m, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,50-6,74 (m, 3H).

Beispiel 2 (Verbindung 21) Natrlum-2-amlno>3>({2-(1,3-benzodioxol*6-yl)ethyl}thlo]proplonat

COONa

406g L-Zystein.HCI.HjO wurden in einem Gemisch aus 11 Wasser und 500ml Ethanol zur Suspension gebracht. Der Suspension wurde eine Lösung von 370g Natriumhydroxid in 1,51 Wasser zugesetzt. Dazu wurden 527 g 5-Ethenyl-1,3-benzodioxol und anschließend 600ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 2,5h erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Ethanol wurde unter vermindertem Druck ausdestilliert, und der Rückstand wurde gefiltert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure sauer gestellt, um farblose Kristalle zu bilden, die durch Filtern gewonnen wurden und anschließend aus 3I Wasser rekristallisiert wurden, um 250g 2-ΑΓηίηο-3·|{2·(1,3^θηζοαίοχοΙ·5-γΙ)θΐΓ>νΙ)ΐΓ>1ο|ρωρΙοη53ικθ in Form von farblosen Nadeln zu erhalten. Die Kristalle wurden in einer Lösung von 37 g Natriumhydroxid in 11 Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde gefiltert, und das Filtrat wurde auf etwa die Hälfte des Volumens konzentriert. Dazu wurden 1,5I Ethanol gegeben, um das Produkt zu rekristallisieren. Man erhielt 100g des vorgesehenen Produktes in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 170*C-172^eC

MKR (400MHz, DMSO-d«) δ;

2,64-2,74 (m, 5 H), 2,91 (dd, J =" 12,8 Hz, 3,7 Hz, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,3 (m, 2 H). 5,95, (s, 2 H), 6,68 (dd, J - 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 1.8Hz, 1 H)

MS (FAB) m/z: 314 (M* + Na), 292 (M⁺ + 1) Elementaranalyso für CuHuNO₄SNa:

CHN Errechnet (%) 49,48 4,84 4,81 Ermittelt (%) 49,58 4,91 4,91

Beispiel 3 (Verblndug 8) r>irluml{2-(1,3bflnzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]azetat

S ..COONa

100g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 75,1 g Brom jssigsäure wurden in 11 Ethanol au (gelöst. Dazu wurde eine Lösung von 44g Natriumhydrox'd in 12SmI Wasser und anschließend 2I Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemi&ch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dazu wurden 2,5I Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit 1N Natriumhydroxids*ung alkalisch gestellt, mit 35%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, mit Ethylazetat extrahiert, viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ausdestilliert, und man erhielt 121 g ({2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}thio|essigsäure in Form eines blnßgelbenöls.

MKR (9OMHz, CDCIj)O;

2,80 (β, 4 H), 3,20 (s, 2 H), 5,85 (s, 2 H), 6,44-6,74 {m, 3 H), 10,24 (bs, 1 H)

MS (El) m/z: 240 (M⁺), 135 (Baals) Dem öligen Produkt wurde eine Lösung von 20,27g Natriumhydroxid zugesetzt, um eine Lösung zu erhalten. Nach der Rekristallisierung aus verdünntem Ethanol erhielt man 102,5g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 224°C-226°C. MKR(400MHz,DMSO-de)S;

2,69 (m,4H), 2,95 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 7,7Hz, 1,5Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,7Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 1,5Hz, 1 H).

MS (FAB) m/z: 285 (M⁺ + Na), 263 (M⁺ + 1) Elementaranalyse für C_nH_nO₄SNa:

C H

Errechnet (%) 50,38 4,23 Ermittelt (%) 50,27 4,31

Beispiel 4 (Verbindung 17)

ο—-

5g 2-(1,3-Benzodioxol-6-yl)ethanthiol und 4g Akrylamid wurden in 100ml Ethanol aufgelöst, und die Lösung wurde unter

Rücklauf erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Dauer 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt. Dazu wurden 100ml Ethanol gegeben, und die so gebildeten Kristeile wurden durch Filtern gewonnen und ergaben 4,2g der

vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Nadeln.

Schmelzpunkt: 103°C-104'C. MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,50 (m, 2 H), 2,89 (s, 4 H), 2,73-2,93 (m, 2 H), 5,6 (br, s, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 6,68 (m, 3 H).

MS (El) m/z: 253 (M*), 149,136 (Basis)

Beispiel 5 (Verbindung 25) Ethyl[(-(1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]azetat

3,24g Ethylthioglykolat wurden zu 6g 5-Ethenvl-1,3-benzodioxol gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (BenzenEthylazetat = 40:1) gereinigt und ergab 5g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls.

MKR (90MHz, CDCI₁)O;

1,27 (t, J = 7Hz, 3H),2,80 (2,4H),3,18 (s, 2H),4,15 (q, J = 7Hz. 2H). 5,86 (s, 2H), 6,62 (m, 3h')

MS (El) m/z: 268 (M⁺), 149 (Basis)

Beispiel 6 (Verbindung 26) 5-[2-(Methylsulflnyl)ethylJ1,3-Benzodloxol

3g 5-{2-(Methylthio)ethyl) 1,3-benzodioxol wurden in 100ml Chloroform aufgelöst. Der Lösung wurde unter Rühren und unter

Rücklauf mit Trockeneis/Alkohol eine fiqulmolare Menge an m Chlorperbenzos&ure zugesetzt, um über eine Stunde die Reaktion

durchzuführen. Dazu wurden 300ml Chloroform und 300 ml Wasser gegeben, und anschließend wurde dem Gemisch

Natriumkarbonat zugesetzt, bis die wäßrige Schicht alkalisch wurde; nach der Trennung der Schichten wurde die Chloroformschicht zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter

vermindertem Druck ausdestilliert. Das ölige Erzeugnis wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie

(Chlor }form:Methanol » 20:1) gereinigt und ergab 1,6g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls.

MKR (90MHz, CDCI))O;

2,55 (s, 3H), 2,74-3,12 (m,4H), 5,87 (s, 2H), 6,64 (m, 3H]

MS (El) m/z: 212 (M'). 196,148 (Basis)

Beispiel 7 (Verbindung 28) 5-{2-(Methylsulfonyl)ethyl)-1,3-benzodloxol

3,5g 5-{2-(Methylthio)ethyl}-1,3-benzodioxol wurden in 10OmI Ch'.oro orm aufgelöst. Der Lösung wurden unter Kühlen mit Eis/Wasser 8,8g an m-Chloroperbenzosäure zugesetzt, um über 2 Stunden die Reaktion durchzuführen. Dazu wurden 300ml Chloroform und 300 ml Wasser gegeben, anschließend wurde dem Gemisch Natriumkarbonat zugesetzt, bis die wäßrige Schicht alkalisch wurde. Nach der Trennung der Schichten wurde die Cliloroformschicht zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ausdestilliert. Nach der Rekristallisation aus Ethylazetat/Isopropylether erhielt man 3g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Nadeln. MKR (90MHz, CDCI₁) δ;

2,80 (s, 3H), 2,93-3,36 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 6,65 (m, 3 H!

MS (El) m/z: 228 (M⁺), 148 (Basis)

Beispiel 8 (Verbindung 22) [{2-(1,3-Benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]ethylnlkotlnat

4g I{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio] ethanol, die wie Im Beispiel 2 hergestellt worden waren, wurden in 20ml Pyridin aufgelöst. Der Lösung wurden 50ml Benzen zugesetzt. Dazu wurden unter Rühren 4,7g Nikotinchloridhydrochlorid gogeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen. Dazu wurden 100ml Wasser und Natriumwasserstoffkarbonat gegeben, um es schwach alkalisch zu machen. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde die Ethylazetatschicht viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde nach KieselsSuregelkolonnenchromatografie

(Benzon:Ethylazetat «= 3:1) gereinigt und ergab 2g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls.

MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,80 (s, 4 H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,44 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,86 (s, 2 H), 6,61 (m, 3 H), 7,31 (m, 1 H), 8,20 (m. 1 H), 8,69 (m, 1 H), 9,13 (m,

MS (El) m/z: 331 (M⁺, Basis), 148 Beispiel 9 (Verbindung 23)

COOH

5,3g der im Beispiel 2 hergestellten |(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio)essigsäure wurden in 20ml Benzen aufgelöst. Der

Lösung wurden 6,43ml Thionylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt, um die Reaktion

durchzuführen. Das Lösungsmittel wurde unter Vermindertem Druck ausdestilliert. Einer Lösung von 1,6g Natriumhydroxid in 10ml Wasser wurden 3g Glyzin zugesetzt. Dieser wurde das oben gewonnen» Reaktionsprodukt unter Rühren und unter Kühlen mit Eis/Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 10°C 15 Minuten lang gerührt, anschließend wurde über 2 Stunden bei

Zimmertemperatur die Reaktion durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch, das mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer

gestellt wurde, wurde Wassor zugesetzt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtern gewonnen, mit Wasser gewaschen und wiederholt aus verdünntem Ethanol rekristallisiert, wobei man 3g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen

Nadeln erhielt. Schmelzpunkt: 121,5^cCbis 122,5'C. MKR (90MHz, COCI₁-CDjOD) ö;

2,84 (s, 4 H), 3,26 (s, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 5,92 (<, 2 H), 6,71 (m, 3 H), 7,54 (s, 1 H).

MS (El) m/z: 297 (M⁺), 149 (Basis), 148. In den nachstehenden Beispielen 10 bis 27 wurden Verbindungen rr.it der folgenden allgemeinen Formel (Γ) hergestellt, bei

denen R eine unten gezeigte Gruppe ist.

Die Herstellungsverfahren A, B, C, D und E waren die gleichen ν.,ο die der Beispiele 2,3,4,5 bzw. 9.

— (CH₂) ₂-S-R ^In

Beispiel 10 (Verbindung 2) R = -CHjCH₂CH) (Herstellungsverfahren B) MKR (9OMHz, CDCI,) δ;

0,98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,4-1,8 (m, 2 H), 2,51 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,75 (s, 4 H), 5,91 (s, 2 H), 6,7 (m, 3 H)

MS (El) m/z: 224 (M⁺), 148,135,77 (Basis) Beispiel 11 (Verbindung 3) R = -CH]CH₃OH (Herstellungsverfahren B) MKR (90MHz, CDCI,) δ;

2,72 (t, J = β Hz, 2 H), 2,78 (s, 4 H), 3,72 (q, J = 6 Hz, 2 H), 5,92 (s, 2 H), 6,6-6,8 (m, 3 H) MS(FD! m/z: 226 (M⁺)

Elementaranalyse für C₁₁Ht₄O₃S:

CHS Errechnet (%) 58,39 6.24 14,17

Ermittelt (%) 58,61 6,22 13,83

Beispiel 12 (Verbindung 4) R = -(CH₂I)OH (Herstellungsverfahren B) MKR (90MHz, CDCI₃);

1,59 (m, 1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,78 (s, 4 H), 3,76 (m, 2 H), 5,93 (s, 3 H), 6,70 (m, 3 H).,

MS (El) m/z: 240 (M⁺), 148 (Basis), Beispiel 13 (Verbindung 5) R = -CH₂-CH-CH]OH (Herstellungsverfahren A) MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,02 (t, J = 6Hz, 1 H), 2,6-2,9 (m, 3H), 2,80 (s, 4H), 3,4-3,9 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,70 (m, 3H) MS (El) m/z; 256 (M⁺), 149,135,91,77,65 (Basis)

Beispiel 14 (Verbindung 6) R = -CH₂CH]OCH₁ (Herstellungsverfahren B) MKR (90MHz, CDCI₁) δ;

2,68 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,76 (s, 4 H), 3,33 (s, 3 H), 3,52 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,87 (s, 2 H), 6,62 (m, 3 H)

MS (El) m/z; 740 (M⁺), 148,135,77 (Basis) Beispiel 15 (Verbindung 7)

R = -CH₂J^ J (Herstellungsverfahren B)

MKR (90MHz, CDCI₁) δ;

1,5-2,2 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,79 (s, 4H> 2,6-3,1 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,68 (m, 3H)

MS (El) m/z; 266 (M⁺), 149 (Basis) Beispiel 16 (Verbindung 9) R = -CH₂CH₂COOH (freie Form) (Herstellungsverfahren A, B oder D) Schmelzpunkt: 63,O⁰C-^O⁰C MKR (90MHz, CDCI,) δ;

2,77 (m, 4H), 2,50-2 90 (m, 4 H), 5,91 (s, 2H), 6,67 (m, 3 H), 8,0 (br, s, 1 H)

MS (El) m/z; 254 (M , Basis), 148,135 R = -CH₂CH₂COONa (Herstellungsverfahren A, B oder D Schmelzpunkt: 187'C-189°C MKR(400MHz,d₆-DMSO)ö;

2,11 (m, 2 H), 2,62-2,74 (m, 6 H), 5,95 (s, 2 H), 6,68 (dd, J = 7,7 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

MS (FAB) m/z; 299 (M⁺ + Na), 277 (M* + 1) Elementaranalyse für C₁₁H₁]O₄SNa:

C H

Errechnet (%) 52,17 4,74 Ermittelt (%) 52,15 4,80

Beispiel 17 (Verbindung 10) R = -(CH₂I)COONa (Herstellungsverfahren B)

MKR (90MHz, D₂O) δ; 1,90 (m, 2 H), 2.30 (t, .1-7 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,85 (s, 4H), 5,94 (s, 2 H), 6,80 (m, 3 H)

MS (FAB) m/s; 313 (M⁺ + Na), 291 (M⁺ + 1) BeltpUM 8 (Verbindung 1) R - -(CH₁I₄ COONa (Herstellungsverfahren B) MKR (90MHz, CDCI,) δ;

1,69 (m, 4 H), 2,48 (m, 4 H), 2,74 (s, 4 H), 6,87 (s, 3 H), 6,61 (m, 3 H), 7,20 (br, 1 H)

MS (Ne-SaIz) (FAB) m/z; 327 (M⁺ + Na), 305 (M⁺ + 1) Beispiel 19 (Verbindung 12) R = -(CH₂)SCOONa (Herstellungsverfahren B) Schmelzpunkt: 248°C-251⁰C

MKR (90MHz, D₂O) S; 1,16-1,70 (m, 6 H), 2,17 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 2,66 (s, 4 H), 5,82 (s, 2 H), 6,66 (m, 3 H)

MS (FmB) m/z; 341 (M⁺ + Νεί. 319 (M⁺ + 1) Pr'spiel 20 (Verbindung 13) H = -CH-CH₂COOH (freie Form) (Herstellungsverfohren B) MKR 49OMHz, CDCi₃) δ;

1,35 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,57 (m, 2 H). 2,76 (s, 4 H), 3,18 (m, 1 H), 5,86 (s, 2 H), 6,62 (m, 3 H), 7,2 (br, 1 H) R = -CH-CH₂OONa (Herstellungsvorfahren B)

Schmelzpunkt: 126°C-128,5°C MKR(400MHz,DMSO-d«)ö; 1,18 (d, J = 6,6Hz,3H), 1.88 (dd, J = 14,7Hz, 9,9Hz, 1 H), 2,20 (dd, J = 14,7Hz, 4,4 Hz, 1 H), 2,69{m,4H), 3,14 (m, 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (dd, J = 8,0Hz, 1,8Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 1,8Hz, 1 H) MS (FAB) m/z: 313 (M⁺ + Na), 291 (M⁺ + 1) Elementaranalyse für O₁₃ H₁₆O₄SNa 3/4H₂O

C H

Errechnet (%) 51,39 5,47 Ermittelt (%) 61,22 5,52

Beispiel 21 (Verbindung 14) R = -CH-CH₂COOH (Herstellungsverfahren D)

Schmelzpunkt: 139"C-140°C MKR(90MHz,DMSO-d,)ö;

2.77 (br, s, 4 H), 3,28 (br, s, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 5,88 (s, 2 H), 6,69 (m, 3 H) MS (El) m/z; 298 (M⁺), 280,148 (Basis)

Beispiel 22 (Verbindung 15) R = -CH-COOH (Herstellungsvorfahren D)

MKR (90MHz, D₂O) δ; 1,40 (d, J =< 7 Hz, 3 H), 2,86 (s, 4 H), 3,43 (q, J = 7 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 6,80 (m, 3 H) MS (FAB) rr./z; 299 (M⁺ + Na), 277 (M⁺ + 1)

Beispiel 23 (Verbindung 16)

R = -CH₂CONH₂ (Hersteilungsverfahren B) Schmelzpunkt: 93,5"0-94,5"C MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2.78 (s, 4 H), 3,18 (s, 2 H), 5,6-6,9 (br, s, 2 H), 5,86 (s, 2 H), 6,61 (m, 3 H) MS (El) m/z; 229 (M*), 148 (Basis)

Elementaranalyse für C₁)Hi₃O₃MS:

CCNS Errechnet (%) 55,21 5,48 5,85 13,40

Ermittelt!%) 55,38 5,42 5,82 13,34

Beispiel 24 (Verbindung 1B)

R = -CH₀-C-N-C * ° (Herstellungsverfahren B)

^{2 C}2^H5

MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

1,7 (q, J = 7 Hz, 6 H), 2,86 (s, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 3,37 (q, -1 = 7 Hz, 2 H), 3,39 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,92 (s, 2 H), 6,72 (m, 3 H)

MS (Ei) m/z; 295 (M⁺), 148 (Basis) Beispiel 25 (Verbindung 19)

R = -CH₀CH₀-C-N' -> (Herstellungsverfahren C) ^{d d N} CH

MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,44-2,85 (m, 4 H), 2,75 (s, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 5,84 (s, 2 H), 6,61 (m, 3 H)

MS (El) m/z; 281 (M⁺), 149 (Basis)

-80- 287 Beispiel 26 (Verbindung 20)

CH. R = -GH₀CH₀-Nv (Herstellungsverfahren A)

^{ά ά} CH

Schmelzpunkt: 146"C-148^eC MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,79 (s, 6 H), 2,84 (s, 4 H), 3,06 (m, 4 H), 5,94 (s, 2 H), 6,72 (m, 3 H) MS (El) m/z; 253 (M⁺), 149,135,105,91 (Basis)

Beispiel 27 (Verbindung 24)

R = -(CH₀)o-Q-W (Herstellungsverfahren E)

^{d ά N}CH₂C00H

Schmelzpunkt: 152'C-153'C

MKR (90MHz, CDCI₃-CD₃OD) δ; 2,53 (m, 2 H), 2,73-2,92 (m, 6 H), 3,94 (s, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 6,69 (m, 3 H), 7,58 ,s, 1 H) MS (El) m/z; 311 (M⁺), 149 (Basis), Im folgenden Beispiel 28 wurden Verbindungen mit der unten gegebenen allgemeinen Formel (Γ) hergestellt, bei denen R die angegebene Gruppe ist.

Diese Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie die im Beispiel 6 hergestellt.

(CH₂)₂-S-R

Beispiel 28 (Verbindung 27)

R=-CH₂CHjOH

Schmelzpunkt: 107⁰C-IOO⁰C MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,8-3,3 (m, 7H). 4,18 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (m, 3H) MS(FAB)m/z;243(M⁺ + 1) In den folgenden Beispielen 29 bis 32 wurden Verbindungen mit der nachstehend genannten allgemeinen Formel (ΓΊ hergestellt, bei denen R die angegebene Grupe ist.

Diese Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie die von Beispiel 7 hergestellt.

d")

Beispiel 29 (Verbindung 29) R = CH₂CH₁OH

Schmelzpunkt: 78°C-80°C MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,37 (t, J = 6 Hz, 1 H), 2,9-3,5 (m, 6 H). 4,12 (rn, 2 H), 5,95 (s, 2 H), 6,72 (m, 3 H) MS (El) m/z; 258 (M⁺), 149,119 (Basis)

Beispiel 30 (Verbindung 30) R =-CH₂COOH

Schmelzpunkt: 144,5^OC-145°C MKR (90MHz, DMSO-de-CDCb) δ; 3,04 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 5,3 (br, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,86 (m, 3 H) MS (El) m/z; 272 (M⁺), 148 (Basis)

Beispiel 31 (Verbindung 31)

R =-CH₂CHjCOOH Schmolzpunkt: 176,5°C-177,5°C MKR (90MHz₁DMSOd.) δ;

2,60-3,10 (m, 4H), 3,24-3,50 (τ», 4H), 5,93 (s, 2 H), 6,81 (m, 2H), 6,92 (m, 1 H), 12,3 (br, 1 H) MS (El) m/z; 286 (M⁺, Basis)

Beispiel 32 (Verbindung 32)

R=HCH₂)JCOOH

Schmelzpunkt 153,5 ⁰C-155,5⁰C MKR(90MHz,DMSO-d_e)6;

1,95 (m, 2 H), 2,40 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,80-3,46 (m, 6 H), 5,96 (s, 2 H), 6,80 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 12,5 (br, 1 H)

MS (El) m/z; 300 (M⁺), 149 (Basis), 148 Verbindungsgruppe (l-c) Beispiel 1

3-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)proplons8ure

COOH

(1) Synthese von 5-Chloromethyl-6-propyl-1,3-benzod!oxol

⁰ t

22g einer wäßrigen, 37%igen Formaldehydlösung und 20ml Ethylazetat wurden zu 10ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wurde auf 55⁰C erhitzt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 10,9g 5-Propyl-1,3-benzodioxol in 100ml Ethylazetat zugesetzt, während gleichzeitig Wasserstoffchloridgas eingeführt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden und 45 Minuten lang gerührt. Dazu wurden 300ml Ethylazetat und 300ml Wasser gegeben. Die gebildeten Schichten wurden getrennt. Die Ethylazetatschicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilüert, und man erhielt 16,1 g der vorgesehenen Rohverbindung in Form eines farblosen Öls

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O; 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,36-1,06 (m, 2 H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,B7 (s, 2 H), 5,95 (s, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H)

(2) Synthese von DIethyl-(6-propyl-1,3-benzodloxol-5-yl)-methylmalonat

,COOEt 'COOEt

24,3 g Diethylmalonat, 42 g Kaliumkarbonat, 300 ml Azeton und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumbromid wurden zu 16,1 g des Roh-S-Chloromethyl-e-propyl-i ,3,benzodioxols gegeben, und das Gemisch wurde unter Rücklauf für die Dauer von 25 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und der Rückstand wurde mit Azeton gewaschen. Die Waschung wurde mit dem Filtrat kombiniert. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Dazu wurden 500ml Ethylazetat und 500ml Wasser gegeben, und die so gebildeten Schichten wurden getrennt. Die Ethylazetatschicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über dnhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und man erhielt 16,5g vorgesehenen Rohverbindung in Form eines farblosen Öls

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,30-1,80 (m, 2 H), 2,32-2,60 (m, 2 H), 3,10 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,14 (q, J = 7,2Hz, 4H), 5,83 (s, 2H) 6.58 (s, 2H)

(3) Synthese von (6-Propyl-1,3-benzodloxol-5-yl)-methylmalonat

»C00H COOH

16,5g Diethyl-(6-propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methylamononat wurden in 150ml Ethanol aufgelöst. Der Lösung wurden 20g Natriumhydroxid und 50ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wude auf einem siedenden Wasserbad 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Dazu wurden 300ml Ethylazetat und 300ml Wasser gegeben, und die so gebildeten Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure sauer gestellt. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde die Ethylazetatschicht dreimal mit Wasser gewaschen und dann über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und man enthielt 15,2g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers

¹H-MKR (90MHz, DMSO-d_e) δ;

0,91 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,31-1,66 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,2Hz, 2H), 2,98 (d, J = 7,2Hz, 2H), 3,47 (t, J = 7,2Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,74 is, 2H), 12,7 (br, 2H)

(4) Synthese von 3-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-proplonsäure

0OH

10g (6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)rnethylmalonsäure wurden über eine Stunde auf einem Ölbad auf 15O⁰C bis 16O⁰C erhitzt.

Danach erfolgte eine Reinigung durch Kieselsäuregelkolonnenchromaiografie, (Chloroform/Methanol - 20.1) die Rekristallisation aus Isopropylether ergab 6,9g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) 6; 0,95^t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,28-1,80 (m, 2 H), 2,08-3,00 (m, 6 H), 5,85 (s, 2 H), 6,58 (s, 2 H).

Beispiel 2 Natrlum-3-(6-propyl-1,3-benzodloxol-5-yl)proplonat

COONa

29,2ml einer 1 N-wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 100ml Ethanol wurden zu 6,9g 3-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-proplonsäure gegeben und ergaben eine Lösung. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und dem Rückstand wurde Ether zugesetzt. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtern gewonnen und getrocknet und ergab 7,5g der vorgesehenen

Verbindung in Form eines farblosen Pulvers. Schmelzpunkt: 213°C-216°C

¹H-MKR (90MHz, DMSO-d,) δ; 0,90 (t, J = 7,4Hz, 3H), 1,20-2,71 (m, 2H), 1,92-2,22 (m, 2H), 2,26-2,80 (m, 4H), 5,82 (s, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H)

MS (FAB) m/z; 281 (MNa"), 259 (MH")

Beispiel 3 3-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)proplonsäure

COOH

1,42g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 5,4g 5-Ethyl-1,3-benzodioxol auf die gleiche

Weise wi im Beispiel 1 gewonnen.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O; 1.20 (t, J = 7Hz, 3H), 2,32-3,08 (m, 6H), 5,84 (s, 2H), 6,60 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H)

Beispiel 4 Natrlum-3-(6-ethyl-1,3-benzodloxol-5-yl)proplonat

1,53g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 1,42g 3-(6-Ethyl-1,3-b3nzodioxol-5-yDpropionsäure in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 202°C-204°C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d,) δ; i,10(t,J = 7Hz,3H),2,06(t,J = 8Hz,2H),2,51(q,J = 7Hz,2H),2,66(t,J = 8Hz,2H),5,88,(s,2H),6,68(s,1H),6,71(s, 1H) MS (F B) m/z; 245 (MH")

Beispiel 5 3-(6-Methyl-1,3-benzodloxol-5-yl)proplons8ure

80g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 150g 5-Methyl-1,3,-benzodioxol in der gleichen

Weise wie im Beispiel 1 gewonnen. Schmelzpunkt: 129^βΰ-132Χ

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,20 (s, 3H), 2,36-2,98 (m,4H), 5,81 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 11,24 (bs, 1 H)

Beispiele Natrlum-3-(emethyl-1,3-benzodloxol-5-yl)proplonat

COONa

0,59g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 0,54g 3-(6-Methyl-1,3,benzodioxol-5-yl) propionsäure in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 209°C-212^eC '-Mite (90MHa DMSO-dj) δ; 2,54 (s, 3 H), 186-2,84 (m, 4 H), 5,80 (s, 2 H) 6,56 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H) MS (FAB) m/z; 253 (MNa"), 231 (MH")

Beispiel 7 3-(6-Methoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propions8ure

COOH

"0

1,6g 3-(6-Azetoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure wurden in 100ml Methanol aufgelöst. Der Lösung wurde eine katalytische Menge p-Toluensulfonsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf für die Dauer von 4 Stunden und 15 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch ausdestilliert. Dem Rückstand wurde eine Lösung von 1 g Natriumhydroxid in einer Mischung von SmI Wasser und 45ml Ethanol zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 20min lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Dem Konzentrat wurden 200ml Ethylazet&t und 200ml Wasser zugeseUt. Das Gemisch wurde mit konzentriert ^r Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Die so gebildeten Schichten wurden getrennt. Das Produkt wurde dreimal mit Wa waschen und dann über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das

Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und man α 1,25g der vorg ;ehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers. ¹H-MKROOMHz₁CDCi₃)O; 2,24-3,10 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,64 (s, 1 H), 0,74 (s, 1 H)

Beispiel 8 Natrium-3-(e-methoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)proplonat

COONa

On

1,3g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 1,25g 3-(6-Methoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-y-) propionsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 155"0-159⁰C ¹H-MKR (90MHz, DMSO-d«) δ; 1,88-2,90 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,71 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H) MS (FAB) m/z; 283 (MNa"), 261 (MH")

Beispiel 9 3-(6-Ethoxymethyl-1,3-bonzodloxol-5-yl)propion3äure

COOH

0,6g metallisches Natrium wurden in 100ml Ethanol aufgelöst. Der Lösung wurde in kleinen Portionen 2,0g 3-(6-Chloromethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 5O⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurden die organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Nach der Trennung durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Chloroform) erhielt man 0,73g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen.

Schmelzpunkt: 97°C-98^CC 'H-MKR (90MHz, CDCI₃.) δ; 1,23(t, J = 7Hz,3H), 2,61 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,51 (q, H = 7Hz, 2H7,4,38 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,64 (s, 1 H), 6,76 (s,

Beispiel 10 Natrium-3-(6-ethoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionat

COONa

0,7g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 0,71 g 3-(6-Ethoxymethy!-1,3-benzodioxol-5-yhpropionsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 165^CC-182°C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz DMSO-d,) δ;

1,13 (t, J = 7,0Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,45 (q, J = 7,0Hj, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,78 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H)

MS (FAB) m/z: 297 (MNa"), 275 (MH")

B«ltpttl11 (5,6-Methylendloxylndsn-2-yl)karboxyl*lure

(1) Synthese von 6,6-Methyiendloxylnden

blneLdiung von 10,8g 1-Hydroxy-6,6-methylendloxylndan und 16ml Essigsaure in 100ml Toluen wurde unter Rücklauf für die

Dauer von 4 Stunden erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und eine geringe Menge an Kaliumkarbonat zugesetzt. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde die organische Schicht mit Wasser und einer wäßrigen, gewöhnlichen Salzlösung

gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Chloroform/ Hexan = 1:3) behandelt und ergab 9,0g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 85°C-86^CC

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

3,29 (m, 2H), 5.92 (s, 2 H), 6,43 (dt, J = 2Hz und 6Hz, 1 H), 6,74 (m, 1 H), 6,86 (2,1 H), 6,95 (s, 1 H).

(2) Synthese von 5,6-Methylendloxylndan-2-ol

COO-

Eine Lösung von 9,0g 5,6-Methyldioxyinden in 23 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Stickstoff atmosphäre auf O⁰C gekühlt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 2,2 ml 10,OM Boran-Methylsulfid-Komplex in 5ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur des Gemischs wurde von O⁰C auf Zimmertemperatur über einen Zeitraum von 4 Stunden erhitzt, und dann wurden tropfenweise 1,8ml Wasser dazugegeben. Dazu wurden unter Kühlen mit Eis7,4ml einer wäßrigen 3M-Natriumhydroxidlös>ung und ansc. .ließend 5,5ml einer wäßrigen, 35%igen Wasserstoffperoxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylazetat verdünnt, mit einer wäßrigen, gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethylazetat kristallisiert und ergab 6,4g der vorgesehenen Verbindung in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 99⁰C-IOO⁰C ¹H-MKR (90MHz, CDCI₃J 6; 1,73 (m, 1 H), 2,79 (dd, J = 4Hz und 16Hz, 2H) 3,14 (dd, J = 6Hz und 16Hz, 2H), 4,68 (m, 1 H), 5,91 (s, 2H), 6,71 (s, 2H)

(3) Synthese von 2-Zyano-5,6-methylendloxylndan

7,45g Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise einer Lösung von 5,8g 5,6-Methylendioxyindan-2-ol und 9,1 ml Triethylamin in 150ml Dichlormethan unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei O⁰C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine Mischung von Eis und Wasser zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und man erhielt 8,0g Methansulfonat, die ohne Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet wurden.

Ein Gemisch von 2,6g Methansulfonat, 1,0g Natriumzyanid und einer Lösung einer katalytischen Menge von Ni triumjodid in 20ml Dimethylformamid wurde bei 8O⁰C h lang erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Ether wurde die wäßrige Schicht mit Wasser und einer wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und über

Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkclonnenchromatographie getrennt und ergab 0,4g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 124^OC-125°C

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃); 3,19 (m, 5 Hi, 5,87 (s, 2 H), 6,60 (s, 2 H)

(4) Synthese von (5,S-Methylendioxyindan-2-yl)karboxyls5ure · •0

0 0.

3,9ml einer wäßrigen, 35%igen Wasserstoffperoxidlösung wurden tropfenweise einem Gemisch von 1,4g 2-Zyano-5,6-methylendioxyindan, 50ml einer wäßrigen, 30%igen Kaliumhydroxidiösung und 50ml Ethanol zugesetzt. Dann wurde das Gemisch für die Dauer von 2 Stunden auf 60°C erhitzt, und das Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Dem Rückstand wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde aus Diisopropylether rekristallisiert und ergab 1,4g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 168°C-169°C ¹

3,00-3,44 (m, 5H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 10,0 (bs, 1 H)

Beispiel 12 Natrium-(5,6-methylerdloxylndan-2-yl)karboxylat

COONa

1,F.g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 1,4g (5,6-Methylendioxyindan-2-yDkarboxylsäuro auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 hergestellt.

Schmelzpunkt: >270"C

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d„) S; 2,77-3,04 (m, 5H), 5,89 (m, 2 H), 6,68 (s, 2H)

MS (FAB) m/z: 251 (MNa^-), 2,29 !ΜΗΊ

Beispial 13 (7,8-Dlhydro-5H-1,3-dloxolo[4,5-g][2]benzopyran-5-yl)esslgs8ure

.COOEt

1) Synthese von Ethyl-(7,8-dlhydro-5 H-1,3-dioxolo-[4,5-gM2]benzopyren-5-yl)azetat 1,3g Ethyl-3-{6-(2-hydroxyethyi)-1,3-benzodioxol-5-yl}akrylat wurden in 30ml Ethanol aufgelöst. Der Lösung wurde eine katalytische Menge Natriumethylat zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf für die Dauer von 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und dem Rückstand wurden 1N Chlorwasserstoffsäure und Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Ethylazetat, gefolgt vom Waschen mit gesättigter, wäßriger gewöhnlicher Salzlösung und dom Trocknen über anhydrischem Magnesiumsulfat, wurde das Lösungsmittel ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Hexan/Ethylazatat = 85:15) gereinigt und ergab 0,78g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls.

¹H-MKROOMHz₁CDCj₁O; 1,27 (t, = 7,2 Hz, 3 H), 2,35-3,1 (m, 4 H), 3,5^,37 (m, 2 H), 4,17 (q, J = 7,2 HZ, 2 H), 5,09 (dd, J = 7,2 Hz und J = 5,6Hz, 1 H) 5,85 (s, 2 H), 6,46 (s,1 H), 6,51 (s, 1H)

(2) Synthese von (7,8-Dihydro-5H-1,3-dioxolo[4,5-g][2]benzopyran-5-yl)esslgsäure 0.

0,78g Ethyl-(7,8-dihydro-5H-1,3-dioxolo[4,5-g]|2]benzopyran-5-yl)8zetat wurden in 20 ml Ethanol aufgelöst. Dazu wurde eine Lösung von 0,35g Natriumhydroxid in 4 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde mit Ethylazetat gewaschen und mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit einer gesättigten, wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtern wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, und der Rückstand wurde einer Kieselsäuiogelkolonnenchrornatographie (Chloroform) unterzogen und ergab 0,67 g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen

¹HMKROOMHz ,CDCI₃) δ; 2,35-3,20 (m, 4 H), 3,5-3,95 (m, 1 H), 3,92-4,28 (m, 1 H), 4,95-5,25 (m, 1 H), 5,87 (s, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 7,2-8,6 (br, 1 H) Beispiel 14 Natrium-(7,8-d!nyr1ro-5H-1,3dloxolo[4,5-g][2]benzopyran-5-yl)azetat

COONa

0,69g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 0,66g (7,7-Dihydro-5H-1,3-dioxolo- |4,5-g]|2|benzopyran-5-yl)essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 gewonnen.

Schmelzpunkt: 257,5°C-258°C (Zersetzung)

¹HMKR (90MHz, DMSOd₆) δ;

2,26(d, J = 6,5Hz, 2H), 2,3-2,55 (m, 2H),3,35-4,05 (m, 2H), 4,89 (t, J = 6,5Hz, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H)

MS (FAB) m/z: 281 (MNa^-), 259 (MH") Verbindunasgruppe (l-d) Herstellungsbeispiel 1

2-(1,3-Benzodloxol-5-yl)ethanthlol

<:xr

CH₂CH₂SH

750g 5-(2-Bromoethyl)-1,3-benzodioxol wurden in 11 Ethanol aufgelöst. Der Lös wurden 312 g Thioharnstoff zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf auf einem siedenden Wasserbad für die Dauei η 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und es wurde eine Lösung von 300g Natriumhydroxid in 11 Wasser dazugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rücklauf auf einem siedenden Wasserbad für die Dauer von 45 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 3I Wasser dazugegeben. Nach der Extraktion mit 5I Ethy's'etat wurde dor Extrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, bis die Waschung annähernd neutral wurde. Nach dem Trocknen über anhydrischem Natriumsulfat, gefolgt von der Destillation des Lösungsmittels bei 4O⁰C, erhielt man etwa 570g eines blaßgelben Öls. Dieses Produkt wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Hexan/Benzen = 2:1) unter Verwendung von etwa 3kg Kieselsäuregel gereinigt und ergab 31 Og der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls. ¹H-MKROoMH^CDCI₃)O; 1,36 (m, 1 H), 2,0-2,9 (m, 4 H), 5,87 (s, 2 H), 6,50-6,74 (m, 3 H)

Hersteilungsbeispiel 2 3-Azetoxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methyllsoxazol

HOCH₂CH₂ ^ ^OCOCH₃

CH

Xf

7,8g 4-(2-Hydroxyethyl)-5-methylisoxazol-3-ol wurden in 11 Tetrahydrofuran aufgelöst. Der Lösung wurden unter Kühlen mit Eis 1,7Og Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 min lang gerührt und dann wieder mit Eis gekühlt. Dazu wurden 4,7 g Azetylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde der Extrak' iit gesättigter, wäßriger gewöhnlicher Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtern wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Chloroform) gereinigt und ergab 2,96g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen, prismatischen Kristallen. ¹H-MKROOMHz, CDCI₃) δ; 2,30 |s, 3H), 2,49 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H)

Herttellunqsbelsplel 3 5-(2-Hydroxyethyl)-2-methy!-1,J-benzod!oxol

,0

«₃c -<_o

Eine Suspension von 1 ,Og 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure, 1,4 g Vinylazetat, G mg Quecksilberoxid (gelb) und 0,03 ml Borfluorid/ Ethyletherat in 9ml Toluen wurde bei Zimmertemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylazetat verdünnt und mit Wasser und einer wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wuroe ausdestilliert. Das so gewonnene Öl wurde in 10ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und die Lösung wurde tropfen reise einer Suspension von 0,5g Lithiumaluminiumanhydrid in Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dazu wurden 0,5ml Wasser, anschließend 0,5ml einer wäßrigen, 15%igen Natriumhydroxidlösung und abschließend 1,5ml Wasser gegeben, und eine unlösliche Substanz wurde ausgefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert unc' durch Kieselsäurekolonnenchromatographie (Ethylazetat/Hexan »1:1) behandelt und ergab 0,8g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls. ¹H-MKROOMHz)O;

= 5Hz,3H),1,74(m,1H),2,73{t,J = 6Hz,2H),3,72(m,2H),6,14(q,J = 5Hz,1H),6,59|s,3H)

Hersiellungsbeisplel 4 2,2-Dimethyl-5-(2-hydroxyothyl)-1,3-benzodloxol

CH₂CH₂OH

1,7g 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure,ein9 katalytische Menge an p-Toluensulfonsäure, 10ml Azeton und 10ml Benzen wurden unter Rücklauf 18 Stunden lang erhitzt. Die Rücklauflösung wurde mit dem Molekularsieb 4 Adehydriert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und das gewonnene dunkelbraun? Öl wurde in 20ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wurde zu einer Suspension von 0,8g Lithiumaluminiumhydrid in 30ml Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eis/Wasser gekühlt. Dazu wurden 0,8ml Wasser, anschließend 0,8ml einer wäßrigen, 15%igen Natriumhydroxidlösung und abschließend 2,4 ml Wasser gegeben, und es wurde eine unlösliche Substanz ausgefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Kieselsäuregelkolonnenchromatcgraphie (Ethylazetat/n-Hexan = 1:1) behandelt und ergab 1,1 g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls. ¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 1,67 (s, 6H), 1,7 (m, 1 H), 2,73 (t, J = 6Hz, 2H), 3,75 (bt, J = 6Hz, 2H), 6,56 (m, 3H)

Herstellungsbeispiel S 2-(6-Methyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethanol

(a) 5-(2'Benzyloxyethyl)-6-bromo-1,3-benzodloxol

H₂CH₂OCH₂

15,0g 5-(2-Azetoxyethyl)-1,3-benzodioxol wurden in 10ml Kohlenstofftetrachlorid aufgelöst. Der Lösung wurden unter Kühlen mit Eis 4,6g Brom zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Zimmertemperatur erhöht, und die Reaktion wurde über 2 Stunden weitergeführt. Dazu wurde ein wäßrige Natriumwasserstoffkarbonatlösung gegeben. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit einer wSßricen Natriicrisulfatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der

Konzentration unter vermindertem Druck erhielt man eine Bromrohverbindung in Form von braunen Nadeln. Dieses Produkt (ungereinigt) wurde einer Lösung von 8,6g Natriumhydroxid in Methanol zugesetzt, und die Reaktion wurde bei

60⁰C über 1,5 Stunden geführt. Es wurde Methanol entfernt und'dem Rücketand Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit

Ethylazetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck

konzentriert, so daß man einen gelben, öligen Rückstand erhielt.

Dieser Rückstand (ungereinigt) wurde einer Lösung von 3,8g Natriumhydrid in 150mi Dimethylformamid zugesetzt, das Gemisch wurde bei 60⁰C 30 Minuten lang gerührt, und die Reaktion wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dazu wurden

tropfenweise 13,7 g Benzylchlorid gegeben, und die Reaktion wurde wieder '>ei 60⁰C für die Dauer von einer Stunde geführt. Das

Reaktionsgemisch wurde in Lis/Wasser gegossen. Nach der Extraktiv' .Mit Ethylazetat wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat

getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was eine: · rtohbenzylether ergab. Nach der Reinigung mit

Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Ethylazetat/Hexan = 3:97) erhielt man 12,0g der vorgesehenen Verbindung in Form

eines blaßgelben Öls.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

2,98 (t, J - 7 Hz, 2), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 5,95 (s, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,34 (s, 5 H)

(b) 5-(2-Benzyloxyethyl)-e-methyM,3-benzodloxol

0 ^P\^ CH₂CH₂OCH₂ 0

3,0g 5-{2-Benzyloxyethyl)-6-bromo-1,3-benzodioxol wurden in 100ml anhydrischem Ether aufgelöst. Der Lösung wurden bei

-78°C ö,5ml einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt, und die Reaktion wurde bei -50°C über 2 Stunden

geführt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf -78°C gekühlt. Dazu wurden 6,4g Methyljodid gegeben, und die Temperatur wurde allmählich auf Zimmertemperatur erhöht.

Dem Reaktionsgemisch wurden Methanol und Wasser zugegeben. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was eine Methylrohverbindung ergab. Nach dem Reinigen mit Kiesolsäuregelkolonnenchromatographie (Ethylazetat/Hexan = 2:98) erhielt man 1,9g der vorgesehenen Verbindung in Form eines blaßgelben Öls.

¹H-MKR (90MHz) δ;

2,20 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,58 (t J = 7 Hz, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 5,82 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,60 <s, 1 H), 7,44 (s, 5 H).

(c) 2-(6-MethyM,3-benzodioxoi-5-yl)ethanol

0 —-^j^V^ CH₂CH₂OH 0

1,9g 5-(2-Benzyloxye!hyl)-6-methy 1-1,3-benzodioxoi wurden in 80ml Ethanol aufgelöst. Dazu wurden 0,2g 10%iges Palladium/

Kohlenstoff (mit einem Wassergehalt von 50%) und 4ml Essigsaure gegeben, und die katalytisch«» Reduktion wurde über eine Stur.de unter 3at/cm² durchgeführt. Nach der Entfernung von Palladium/Kohlenstoff wurde das Ethanol ausdestilliert, und das Produkt wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Ethylazetat/Hexan = 2:3) gereinigt und ergab 1,0g der

vorgesehenen Verbindung in Form eines blaßgelben Öls.

'H-MKROOMHcCDCIi)O;

1,88 (bs, 1 H), 2,32 (β, 3 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,88 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,96 (s, 2 H), 0,76 (bs, 2 H).

Heritellungsbelsplei β 2-(6-Ethyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethanol

CH₂CH₂OH

(a) (6-EthyM,3-benzodloxol-5-yl)ei»lgilure

CH₂CH₃

Gasförmiges Wasserstoffchlorid wurde in ein Gemisch von 500ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 11 Ethylazetat und

900ml einer wäßrigen Formaldehydlösung eingeführt. Dazu wurde bei 55⁰C tropfenweise eine Lösung von 600g 5-Ethy 1-1,3-benzodioxol in 300ml Ethylazetat gegeben, und die Reaktion wurde über eine Stunde geführt. Dazu wurde Benzen gegeben, und das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und untei vermindertem Druck konzentriert und ergab eine Chlorrohverbindung in der Form eines blaßgelben Öls.

Die Chlorrohverbindung wurde in 41 Dimethylsulfoxid aufgelöst. Der Lösu~q wurden bei Zimmertemperatur 400g gründlich

zerriebenes Natriumzyanid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stundor. nj gerührt. Dazu wurde Wasser gegeben. Nach der

Extraktion mit Ethylazetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was eine Zyanorohverbindung in Form eines braunen Öls ergab. Eine Lösung der oben hergestellten Zyanorohverbindung in 21 Ethanol wurde einer Lösung von 800g Natriumhydroxid

zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang unter Rücklauf erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde Ethanol

herausdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugeseUN Nach dem Waschen mit Ether wurde die wäßrige Schicht sauer gestellt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde der Extrak; mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.

Der feste Rückstand wurde aus Ethylazetat rekristallisiert und ergab 400g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 114^OC-116°C

'H-MKR(SOMHz₁CDCI)Ie;

= 7Hz,3H),2,52(q,J = 7Hz,2H),3,54(s,2H),5,84(s,2H),6,62(s,2H).

(b) 2-(6-Ethyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethanol

CH₂CH₂OH

62g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 1,51 anhydrischem Tetrahydrofuran zur Suspension gebracht. Der Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 200g (6-Ethyl-1,3-benzodir Ol-5-yl)ossigsäure in 200ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang g.'iührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde Wasser dazugegeben, und der Niederschlag wurde ausgefiltert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und dem Rückstand wurde

Wässer zugesetzt. Nach dor Extraktion mit Ethylazetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat

getrocknet, unter vermindertem Druck konzentri <t und durch Silikagelkolonnenchromatographie (Ethylazetat/Hsxan = 1:4) gereinigt, was 169g der vorgesehenen Verbindung in Form eines blaßgelben Öls ergab.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ

1,16 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,80 (bs, 1 H), 2,54 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,74 (t, ' = 7 Hz, 2), 5,84 {s, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,62 (s,

Herctellungsbelsplel 7

2-(6-Propyl *^-benzodioxol-5-yl)ethanol

Y^* CH₀CH₀OH

(a) (6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)azetonitril

CH₂CN CH₂CH₂CH,

15g Piperonylbutoxid und 300ml konzentrierte Chlorwasserstoffsaure wurden in 100ml Benzen aufgelöst, und die Lösung wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt. Das Roaktlonsgemisch wurue auf Zimmertemperatur abgekühlt, und es wurde

Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat

getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was 12g e-Propyl-5-chloromethyl-1,3-benzodioxol in Form eines

blaßbraunen Öls ergab.

2,0g des Produktes wurden In 30ml Dimethylsulfoxid aufgelöst Der Lösung wurden 1,5g gründlich zerriehenes Natriumzyänid zugesetzt, und die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur über 2 Stunden geführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mit Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Ethylazetat/Hexan = 7:93) gereinigt, was 1,7g der vorgestnenen Verbindung in Form von farblosen Nudeln ergab.

Schmelzpunkt: 66°C-67°C

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

0,98 it, J = 7 Hz, 3H), 1,60 (sext, J = 7Hz, 2 H), 2,52 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,72 Is₁.1 H), 6,84 {s, 1 H)

(b) 2-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol

I₂CH₂OH

1,7g (6-Propyl-1,3-benzodioxo!-5-yl)azetonitril wurden einer Lösung von 1,7g Kaliumhydroxid in 40ml 50%igem, hydrischen

Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 14 Stunder, lang erhitzt. Ethanol wurde unter vermindertem Druck aus

dom Reaktionsgemisch herausdestilliert, und dem Rückstand wu.de Wasser zugesetzt. Nach dem Waschen mit Ether wurde die wäßrige Schicht sauer gestellt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde das Extrakt mit Wasser gewaschen, über

Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was 2-(6-Propyl-1,3-b9nzodioxol-5-yl)-essigsäure

ergab.

Dieses Produkt wurde einer Lösung von 0,64g Lithiuma'Mminiumhydrid in 20ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugesetzt, und αιβ Reaktion wurde über eine Stunde geführt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, und der so gebildete Niederschlag

wurde ausgefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Ethylazetat/

Hexan = 3:7) gereinigt und ergab 1,4g der vorgesehenen Verbiu 'mg in Form eines farblosen Öls.

¹HMKR (90MHz, CDCI₁Jd;

0,96 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,S6 (sext, J = 7 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,68 (ä,

Herstollungsbolsplel 8 1-(1-3-Benzodloxol-5-yl)-2-methyl-Vpropen

CH

° ^CH=(C

62,5ml einer 1,6M-Lösung von Butyllithium in Hexan wurden zu 500ml anhydrischem Ether gegeben. Dazu wurden in einer Stickstoffatmosphäre (Stickstoffgasstrom) 38,5g Isopropyltriphenylphosphoniumbromid gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 18g Pipercnal zugesetzt, und das resultiere..da Gemisch wurde 5,5 Stunden lang gerührt und dann gefilieit. Das Filtrat wuide mit 11 Ether gewaschen, unter vermindertem Druck konzentriert

und mit Kieselsäuregelkolönnenchrornatographie (Hexan/Ethylazetat = 10:1) gereinigt, was 13,1 g der vorgesehenen

Verbindung in Form eines farblosen Ölf ergab.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

1,83 (d, J - 1 Hz, 3H), 1,86 (d, J = 1 Hz, 3H), 5,92 (β, 2H), 6,15 (m, 1 H), 6,56-6,82 (m, 3H)

Herstellungsbeispiel 9 2-[{2-(1,3-Benzodloxo!-5-yl)ethyl)thlo]ethansulfona!chlorld

(a) Natrium-2-[{2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thlo]ethansulfonat

15g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 17,4g Natrium-2-Bromcethansulfonat wurden in einem Gemisch von 280ml Ethanol und 120ml Wasser aufgelöst. Der Lösung wurden 3,3 g Natriumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf eine Stunde lang erhitzt. Das RoAktionsrjemis'-S wurde konzentriert und dazu 500ml Ethylazetat und 500ml Wasser gegeben. Nach der Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Nach der Extraktion mit n-Butanol wurde der Extrakt mit gesättigter, wäßriger gewöhnlicher Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und man erhielt 19g eines blaßgelben Rückstands. Dieses Produkt wurde in einer Lösung von 2,94g Natriumhydroxid in verdünntem Methanol aufgelöst und daraus rekristallisiert, was 14,7g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen ergab

¹H-MKR (90MHz, DMSO-J₆) δ; 2,72 (s, 8H), 5,94 (s, 2H), 6,56-6,88 (m, 3H)

(b) 2-[{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]ethansulfonylchiorid /0-

1,9g Natrium-2-[{2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-ethyl}thio]ethansulfonat wurden in 4ml Ν,Ν-Dimethylformamid zur Suspension gebracht. Der Suspension wurden unter Kühlen mit Eis/Wasser 0,89g Thionylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Kühlen mit Wasser 20 Minuten lang gerührt. Nach dem Zusatz von Eis/Wasser und anschließend von einem Gemisch aus 200 ml Cl loroform und 200ml Wasser zum Reaktionsgemisch wurden die so gebildeten Schichten getrennt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und man erhielt 2,1 g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls. ¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,83 (s, 4H), 2,92-3,15 (m, 2H), 3,65-3,94 (m,.. '\ 5,94 (s, 2H), 6,56-6,85 (m, 3H).

Beispiel 1 [{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}thlo]propan-2-on

10g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 5,1 g 1 -Chloro-2-Propanon wurden in 200ml 90%igem Ethanol aufgelöst. Der Lösung wurden 2,2g Natriumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch wuide 10 Minuten lang unter Rücklauf erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dazu wurden 200ml Ethylazetat gegeben, urn eine Lösung herzustellen, die dreimal mit Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen über anhydrischem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Benzen/ Ethylazetat = 30:1) gereinigt und ergab 11,1g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls. 'H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,25 (s, 3H), 2,50-2,90 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,40-6,75 (m, 3H), MS m/z; 238 (M"), 149

Beispiel 2 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}thlo]azetonltril

CH₂CH₂SCH₂CN

8,5g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls wurden aus 4,2g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 4,2g

Chloroazetonitril auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,76-3,03 (m, 4H), 3,22 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,56-6,82 (m, 3H)

MS m/z; 221 (M"), 135

Beispiel 3 2-Methyl-2-[{2-(1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]proplons8ure

, 0 »n^>^ y CH₂CH₀SCCO₀H

6g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farbusen Öls wurden aus 6g (2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 4,6g 2-Bromo-2-nethylpropionsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiet 1 gewonnen.

¹H-MKROOrV₁Hz₁CDCI₃)O;

1,53 (s, 6H), 2,70-2,90 (m, 4H), 5,90 (s, 2H), 652-6,80 (m, 3H)

Beispiel 4 Natrlum-2-methyl-2-[{2-(1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]proplonat

CH₂CH₂SCCO₂Na

(TU /TtT j

O J j

Eine Lösung von 0,90g Natriumhydroxid in 9,0 ml Wasser wurde zu 6g 2-Methyl-2-[{2-(1,3-benzodioxol-5-

yl)ethyl}thio)propionsäure gegeben, um eine Lösung herzustellen. Der Lösung wurden 100ml Ethanol zugesetzt, und das

Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Nach dem Filtern wurde das Produkt unter vermindertem Druck getrocknet und ergab ßg der

vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers.

Schmelzpunkt: 261°-265°C

¹H-MKR (90MHz₁ DMSOd₆) δ;

1,32 (s, 6H), 2,52-2,82 (m, 4H), 5,90 (s, 2H), 6,48-6,80 (m, 3H)

MS (FAB m/z; 313 (MNa'), 291 (MH")

Beispiel 5 2-Oxo-3-[{2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]propionsäure

vO-

0,21 g der vorgesehenen Verbindung wurden als tautomeres Keto-Enol-Gemisch von 2:1 in Form von blaßgelben Kristallen aus 0,50g 2-(1,3-Benzodioxol-5yl)ethanthiol und 0,43g 3-Bromopyrivinsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 gewonnen. Schmelzpunkt: 131"-132'C ¹H-MKR (90MHz, CDCIj-DMSO-de) δ;

2,40-3,08 (m, 2H-1H x Vs), 5,87 (s, 2H), 6,20 (s, 1H x Va), 6,40-6,84 (m, 3H), 8,10 (bs, 1H) MS m/z; 268 (M")

Beispiel 6

^Ο^έ?*γ' CH₀CH₀SCH

3,30g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol wurden in 30ml Ethanol aufgelöst. Der Lösung wurden 1,65g Natriumhyd'oxid und anschließend 2,70g 4-Pikclylchloridhydrochlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 30 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde dem Extrakt 1 N-Chlorwasserstoffsäuro zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde sauer gestellt, aufgenommen und mit Ethylazetat gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde mit Kaliumkarbonat auf 8 abgestimmt. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde das Extrakt mit gesättigter, wäßriger gewöhnlicher Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Mg-Sulfat getrocknet. Nach dem Filtern wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselsa'uregelknlonennenchromatographie (Ethylazetat/Hexan = 1 :4) gereinigt und ergab 2,69g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,4-2,87 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 5,86 (β, 2H), 6,35-6,75 (m, 3H), 7,05-7,25 (m, 2H), 8,25-8,57 (m, 2H) MS (FD) m/z; 273 (M")

-72- 237 038

Beispiel 7 2-(1,3-Benzod!oxol-'J-Yl)ethyl-(pyrldin-2-yl)methylsulfld

2,3g der vorgesehenen Verbindung in Form von einem farblosen Öl wurden aus 3,0g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethynthiol und 2,7g 2-Pikolylchloridhydrochlorid auf die gleiche Weise wie im Beispiel 6 gewonnen.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

2,55-2,9 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,45-6,8 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 1 H), 7,33 (bd, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,61 (td, J = 7,9 und 2,2 Hz, 1H),8,51{bd,J = 5,8Hz,1H)

MS (FD) m/z; 723 (M")

Beispiel 8 2-{1,3-Benzodloxol-5-yl)ethyl-(lmldazol-4-yl)methylsulfid

40ml Thionylchlorid wurden zu 2,50g 4-Hydroxyethylimidazolhydrochlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Erhitzen auf 7O⁰C eine Stunde lang gerührt. Thionylchlorid wurde ausdestilliert. Dem Rückstand wurden 3,39g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yDethanthiol, 40ml Ethanol und 1,50g Natriumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Erhitzen auf 70° bis 8O⁰C eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform, das 5% Methanol enthielt, wurde der Extrakt über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Methanol/ Chloroform = 1:49) gereinigt und ergab 1,94 g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen, prismatischen Kristallen. Schmelzpunkt: 81^OC-83°C ¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,4E-2,9 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,8-6,9 (breit, 1 H), 6,4-6,75 (m, 3H), 6,86 (bs, 1 H), 7,53 (bs, 1 H) MS m/z; 262 (M")

Beispiel 9 4-[2-(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]ethyl-5-methyllsoxazol-3-ol

CH₂CH₂SCH₂CH₂

100 ml Tetrahydrofuran und 4,66g Triethylamin wurden zu 2,84 g 3-Azetoxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methylisoxazol gegeben. Dazu wurden bei -15⁰C tropfenweise 4,39g Methansulfonylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei 0°C oder darunter für die

Dauer von einer Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Nach dem Zusatz von Eis/Wasser, gefolgt von der Extraktion mit Chloroform, wurde das Extrakt mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten, wäßrigen Natriumwasserstoffkarbonatlösung und einer

gesättigten, wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über anhydrischem

Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdeslilliert, und das resultierende Methansulfonat wurde einer Lösung zugesetzt, die aus 4,19g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol, 30ml Ethanol und 1,53g Natriumhydroxid gebildet wurde,

und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 70⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und dem Rückstand wurde

Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform, das 5% Methanol enthielt, wurde das Extrakt mit einer gesättigten,

wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und übor anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtern wurde da3 filtrat konzentriert, durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie gereinigt und aus Ethylazetat/Hexan rekristallisiert, was 0,96g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Nadeln ergab.

Schmelzpunkt: 81"C-81,5^OC

'H-MKROOMHz₁CDH₃)O;

2,25 \\ 3H), 2,35-2,85 (m, 8H), 5,87 (s, 2H), 5,4 bis 6,5 (br, qH), 6,45-6,75 (m, 3H) MS m/.·; 307 (M")

BelipleHC

NaO '° ^tf^N^ CH₂CH₂SCH₂CH₂

\o

H₃C

1,01 g der vorgesehenen Verbindung in Form von einem weißen Pulver wurden aus 0,95g 4-[2-{2-{1,3-Benzodioxol-5-yl)-ethvl}thio]ethyl-5-methylisoxazol-3-ol auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 144'0-152"C (Zersetzung)

¹H-MKR (90MHz), DMSO-d«) δ; 1,98 (s, 3H), 2,1-2,8 (m, 4H), 2,68 (bs, 4H), 5,88 (s, 2H), 6,48-6,9 (m, 3H)

MS (FAB) m/z; 352 (MNa"), 330 (MH")

Beispiel 11 [{2-(2-Methy!-1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]esslgsSure

0,97g Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise einer Lösung von 0,76g (5-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-1,3-benzodioxol und 1,2 ml Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit kaltem Wasser, anschließend mit einer gesättigten Natriumwasserstoffkarbonatlösung und abschließend mit einer wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert; dem so gewonnenen Öl (Mesylat) wurden 0,9g Merkaptoessigsäure, 10ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und 1CmI Ethanol zugesetzt, und das Gemisch wurde bei f)°C 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylether gewaschen und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und das Produkt wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Methanol/Chloroform = 1:99) gereinigt, was 1,0g der vorgesehenen Verbindung in Form eines biaßbraunen Öls ergab. ¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O; 1,66 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,84 (s, 4H), 3,24 (s, 2H), 6,20 (q, J = 5 Hz, 1 H), 6,63 (m, 3H), 9,95 (m, 1 H)

Beispiel 12 Natrium-[{2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thioIazetat

CH₀CH₀SCH₀CO₀Na

IpUUp Ul/ilpl/VpI

0,7g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 1,0g [{2-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 200^eC-205°C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d_e) δ; 1,58 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,96 (s, 2H), 6,28 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,62-6,75 (m, 3H)

MS (FAB) m/z: 299 (MNa"), 276 (MH")

Beispiel 13 [{2-(2,2-Dlmethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]esslgsäure

^H1^GV ^Ov^^K^ CH₀CH₀SCH₀CO₀H

J \/^ ^{r Ύ\ d d d d

X.

H₃C 0

3,4g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls wurden aus 4,3g 2,2-Dimethyl-5-(2-hydroxyethyl)-1,3-benzodioxol auf die gleiche Weise wie im Beispiel 11 hergestellt.

¹H-MKROoMH^CDCI₃)O; 1,65 (s, 6H), 2,84 (s, 4H), 3,25 (s, 2H), 6,61 (m, 3H), 9,84 (m, 1 H)

Beispiel 14 Natrium-[(2-(2,2-dlmethyl-1,3-benzodixol-5-yl)ethyl}thlo]azetat

3,3g der vorgesehenen Verbindung In Form eines weißen Pulvere wurden tue 3,3g I{2-(2,2-Dimethyl-1_l3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio|essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 199^eC-202°C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d«) δ; 1,60 (s, 6H), 2.68 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 6,60-6,71 (m, 3H)

MS (FAB m/z), 313 (MNa"), 291 (MH")

Beispiel 15 [{2-(6-Methyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]esslgsäure

CH₀CII₀SCH₀Co₀II cd dc

CH₃

1,5g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 1,5g 2-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol auf die gleiche Weise wie im Beispiel 11 hergestellt.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

2,22 (s', 3H), 2,82 (s, 4H)₁3,26 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 10,56 (bs, 1 H)

Beispiel 16 Natrlum-[{2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thlo]azetat

1,6g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 1,5g [{2-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 194°C-195^OC

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d«) δ;

2,17 (s,3H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,67-2,72 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H)

MS (FAB) m/z; 277 (MH") _Λ Beispiel 17

t{2-(C-Ethyl, 1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thlo)essigsäure

H₂CH₂SCH₂CO₂H

CH₂CH₃

85g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 169g 2-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol auf die gleiche Weise wie im Beispiel 11 hergestellt.

Schmelzpunkt: 63°C-64°C

¹H-MKROoMH^CDCI₃)O;

1,16 (t, J = 7Hz, 3H), 2,52 (q, J = 7Hz, 2 H), 2,82 (s, 4H), 3,24 (s, 2 H), 5,84 (s, 2H), 6,58 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 9,80 (bs, 1 H)

Beispiel 18 Nütrium-iil-ie-Ethyl-I.S-benzodloxol-B-yDethyOthlolazetat

H₂CH₂SCH₂CO₂Nq

CH₂CH₃

91 g vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 85g ((2-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-ethyl}lhio]essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 193^οΰ-196"ΰ (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d₆) δ;

1,10(t,J = 7Hz,3H),2,51 (q,J = 7Hz, 2H), 2,60 bis 2,65 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 5,91 (s,2H),6,71 (s, 1 H), 6,75 (s,

MS (FAB) m/z; 291 (MH")

Beispiel 19 [(2-(6-Propyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thio)esslgs8ure

CH₂CH₂SCH₂CO₂H H₂CH₂CH₃

1,4g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 1,4g 2-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol auf die gleiche Weise wie im Beispiel 11 hergestellt.

Schmelzpunkt: 72,5°C-73,5°C

¹H-MKROOMH^CDCIj)O;

0,96 (t, J = 7Hz, 3H), 1,56 (sext, J = 7Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,84 (s, 4H), 3,48 (s, 2 H), 5,90 (s, 2H), 6,64 (s, 2 H)

Beispiel 20 Natrlum-[{2-(6-propyM,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]azetat

CH₂CH₂SCH₂CO₂Na CH₂CH₂CH₃

1,5 g der vorgesehenen Verbindung wurden in Form eines weißen Pulvers aus 1,4 g [ {2-(6-Propyi-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]essigsäure auf die gleiche Weise wie ir.ι Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 189-190⁰C

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d,) δ;

0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,49 (sext, J = 7 Hz, 2 H). 2,46 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,62-2,64 (m, 2 H), 2,69-2,72 (m, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 6,69 (s, 1H), 6,75 (s, IH).

MS (FAB) m/z; 305 (MH")

Beispiel 21 3-{6-(2-Ethylthlo)ethyl-1,3-benzodlGxol-5-yl}proplonsaure

>'0\^_>^CH₂CH₂ SCH₂CH₃

0-^ ^^V^ CH₂CH₂CO₂H

2,2g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 3,5g Ethyl-3-6-(2-methansulfonyloxy)ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl propionat und 1 g Ethylmerkaptan auf die gleiche Weise wie im Beispiel 11 hergestellt.

¹H-MKR(SOMHz₁CDCI₃)S;

1,28 (t, J = 7,2Hz, 3H), 2,50-3,10 (m, 10H), 5,99 (s, 2H), 6,75 (s, 2H)

Beispiel 22 Natrlum-3-{6-(2-ethylthlo)ethyl-1,3-benzodloxol-5-yl}-proplonat

1 0 -^^^^»«yjCHpCHpSCHpCH-5

\ 0-"^ ^¹N)K₂CH₂CO₂Na

1,9g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 2,2g 3-6-(2-Ethylthio)ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl propionsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 218-222°C

¹H-MKR (90MHz, DMSO-d,) δ;

1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,94-2,26 (m, 2 H), 2,28-2,88 (m, 8 H), 5,84 (s, 2 H), 6,67 (s, 2 H)

MS (FAB) m/z; 327 (MNa"), 305 (MH")

Beispiel 23 [[{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,1-dlmethy)}ethyl]thlo]esslgsaure

CH₃ CH₃

30ml Benzen wurden zu einem Gemisch von 5g 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-1-propen, 2,6g Merkaptoessigsäure und einer katalytischer! Menge u,«-Azobisisobutyronitril gegeben. Das Gemisch wurde zwei Tage lang unter Rücklauf behandelt. Dazu wurden 2,6g Merkaptoessigsäure gegeben, und das Gemisch wurde eine Woche lang unter Rücklauf behandelt. Dem

Reaktionsgemisch wurden 200ml Ethylazetat und 200ml Wasser zugesetzt, und die so gebildeten Schichten wurden getrennt. Der Ethylazetatschicht wurde eine wäßrige Natriumkarbonatlösung zugesetzt, um die vorgesehene Verbindung zu extrahieren. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Nach der Extraktion mit Ethylazetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Hexan/ Ethylazetat/Essigsäure = 20:80:1) gereinigt. Das Produkt wurde in Ethylazetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen, um die Essigsäure zu entfernen, und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und man erhielt 3,33g der vorgesehenen Verbindung in Form

eines farblosen Öls.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

1,29 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,52-6,80 (m, 3H)

Beispiel 24 Natr!um-([{2-(1,3-benzodloxol-5-yl)-1,1-dimethyl}etliyl]-thio]azetat

CH₀CSGH₀GO₀Na W ²

CH₃ CH₃

2,1 g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 3,33g [I{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,1-dimethyl}ethyl]essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 206-210⁰C

¹H-MKROOMHz₁DMSCkI₁₁)O;

1,14 (s, 6 H), 2,68 (s, 2 H), 3,02 (s, 2 H), 5,94 (s, 2 H), 6,52-6,88 (m, 3 H)

MS (FD) m/z; 313 (MNa"), 291 (MH")

Beispiel 25 i[1-{(1,3-Benzodloxol-5-yl)mothyl)propylJthlo]e»slgsäure

₂C0₂H CH₂CH₃

2,2g 5-{1-Butenyl)-1,3-benzodioxol und 5,4g Merkaptoessigsäure wurden für die Dauer von 3 Stunden auf 6O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylazetat verdünnt, mit Wasser und einer wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dao Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und das Produkt wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Chloroform) getrennt und ergab 1,8g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls.

1,00 (t, J = 7Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,69-3,00 (m, 3H), 3,14 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,62 (m, 3H), 8,7 (m, 1 H)

Beispiel 26 Natrium-[[1 -{(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl} propyl]thlo]azetat CH₂CHSCH₂CO₂Na

CH₂CH₃

1,7g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 1,7 g |[1-{(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl}propyl)thlo]essigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 184-188°C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d,) δ;

0,85» ;· J = 7,3 Hz, 3 H), 1,31 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 2,43 bis 2,59 (m, 1 H), 2,80 bis 2,90 (m, 2 H), 2,90 und 2,96 (ABq, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,96 (m, 2 H), 6,65 (m, 1 H), 6,/7 bis 6,82 (m, 2 H) MS (FAB) m/z; 291 (MH")

Beispiel 27 ((2-(1,3-Benzodio)!ol-5-yl)ethyl)thlo]zyanoesslgs8ure

CH₂CH₂SCHCO₂H

CN

5,0g |(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}thio)azetonitril wurden in 50ml anhydrischem Ether aufgelöst. Der Lösung wurden bei -78⁰C 22ml einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -50°C zwei Stunden lang gerührt. Es wurde erneut auf -78°C abgekühlt und 10g Trockeneis dazu gegeben. Die Temperatur des Gemisct as wurde auf

Zimmertemperatur erhöht. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurdo der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kieselsäuregelkolonnenchromatographie

(Chloroform) gereinigt und aus Ethvlazetat/Hexan rekristallisiert, was 0,70g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Nadeln ergab.

Schmelzpunkt: 106-107°C

¹H-MKR (90MHz, DMSOd₆) δ;

2,62-3,10 (m, 4H), 5,12 (s, 1 H), 5,90 (s, 2H), 6,50 bis 6,86 (m, 3H) MS (FAD) m/z; 265 (MH")

Beispiel 28 Natrium-[{2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]zyanoazetat

CH₉CH₉SCHCO₉Na

CN

0,59g der vorgesehenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurden aus 0,70g [{2-(1,3-Benzodioxol-3-yl)ethyl}thio]zyanoessigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Schmelzpunkt: 202-208°C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d„) δ; 2,80-2,84 (m, 2 H), 2,88-2,92 (m, 2 H), 4,25-4,50 (bs, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 6,70-6,86 (m, 3 H)

MS (FAB) m/z; 310 (MNa")

Beispiel 29 N,N-Dlmethyl-2-[{2-(1,3-benzodloxol-5-yl)-2ethyl}thlo]ethansulfonamld

4g 2-[{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]ethansuitonyichit>i id wuiciön in Chicreform aufgelöst. Unter Rühren wurde gasförmiges Dimethylamin eingeführt. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und über anhydrischen

Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Chloroform) gereinigt. Das Produkt wurde aus Isopropyiether/Ethanol rekristallisiert

und ergab 3,0g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen.

Schmelzpunkt: 93-94,5⁰C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,75 (8,4 H), 2,83 (s, 6 H), 2,68-3,19 (m, 4 H), 5,86 (s, 2 H), 6,48-6,76 (m, 3 H) rViS m/z; 317 (M"), 149,135

Beispiel 30 [{2-(1,3-Benzodloxo!-5-yl)ethyl}sulfinyl]propan-2-on

r

.CH₂CH₂SCH₂CCII₃

4g I{2-(1,3-Bonzodioxol-5-yl)ethyl}thiolpropan-2-on wurden in 70ml Chloroform aufgelöst. Der Lösung wurden unter Kühlen mit Eis/Wasser 3,2g 90%ige m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang gerührt. Dem

Reaktionsgemisch wurden 150 ml Chloroform und eine wäßrige Natriumkarbonatlösung zugesetzt. Nach der Trennung der so

gebildeten Schichten wurde die Chloroformschicht dreimal mit Wasser gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliei;, und der Rückstand wurde aus Isopropylather rekristallisiert und ergab 3,5g der vorgesehener! Verbindung in Form von farblosen Kristallen.

Schmelzpunkt: 82-84,5⁰C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃)O; 2,32 (s, 3 H), 2,99 (s, 4 H), 3,65 und 3,77 (ABq, J = 13,5 Hz, 2 H), 5,89 (s, 2 H), 6,50-6,77 (m, 3 Hi MS (FAB) m/z; 255 (MH"),

Beispiel 31 5-{2-(Ethylsu!finyl)ethyl}-1,3-benzodioxol

-O-jjis. CH₂CH₂SCH₂CH₃

3,0g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 4 g 5-(2-(Ethylthio)ethyl}-1,3-benzodioxol auf die gleiche Weise wie im Beispiel 30 hergestellt.

Schmelzpunkt: 60,5-61,5⁰C

^-MKRßOMHz.CDCIslö; 1,33 (t, J = 7,2Hz, 3H), 2,71 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,72 bis 3,18 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,54-6,83 (m, 3H) MS (FAB) m/z; 227 (MH')

Beispiel 32 5-{2-(1-Methylethylsulfinyl)ethyl}-1,3-beiuodioxol

,CH₂CH₂SCHCH₃

3,7g der vorgesehenen Verbindung in Form eines farblosen Öls wurden aus 4g 5-{2-(1-Methylethyl)thio}ethyl-1,3-benzodioxol

auf die gleiche Weise wie im Beispiel 30 hergestellt.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

1,24 (d, J = 5,4 Hz, 3 H), 1,31 (d, J = 5,4 Hz, 3 H), 2,45 bis 3,27 (m, 5 H), 5,88 (s, 2 H), 6,53-6,78 (m, 3 H) MS (FAB) m/z; 241 (MH"), 149

Beispiel 33 [{2-{1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}sul«nylJazetonltril

CH₂CH₂SCH₂CN

3,0g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 3g [{2-{1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}thlo]azetonitril auf die gleiche Weise wie im Beispiel 30 hergestellt.

Schmelzpunkt: 57-59,5'C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,76-3,34 (m, 4H), 3,53 und 3,69 (ABq, J = 16,4Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,52-6,79 (m, 3H) MS (FAB) m/z; 238 (MH"), 149

Beispiel 34 [{2-(1,3-Benzod!oxol-5-yl)ethyl}sulfinyl]propan-2-on

ο ο

ti N CH₂CH₂SCH₂CCH₃

4g [{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propan-2-on wurden in 70ml Chloroform aufgelöst. Der Lösung wurden unter Kühlen mit Eis/Wasser 8,1 g 90%ige m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt, und das Gemisch wurde zwei Stunden lang gerührt.

Dem Reaktionsgemisch wurden 150 ml Chloroform und eine wäßrige Natriumkarbonatlösung zugesetzt. Nach der Trennung der

so gebildeten Schichten wurde die Chloroformschicht dreimal mit Wasser gewaschen und über anhydrischen Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethylazetat/Isopropylether rekristallisiert und ergab 4,1 g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen.

Schmelzpunkt: 97-99"C

¹H-MKROOMH^cDCI₃)O;

2,39 (s, 3 H), 2,88-3,47 (m, 4 H), 3,92 (s, 2 H), 5,89 (s, 2 H), 6,50-6,77 (m, 3 H) MS (FAB) m/z; 270 (M'), 149

Beispiel 35 5-(2-(Ethylsulfonyl)ethyl}-1,3-benzodioxol

/ O

3,5g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus4g 5-(2-(E(hylthio)ethyl-1,3-benzodioxol auf die gleiche Weise wie im Beispiel 34 hergestellt.

Schmelzpunkt: 90-91°C

¹H-MKROOMH^cDCI₃)O;

1,38 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,92 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,00 bis 3,22 (m, 4 H), 5,93 (s, 2 H), 6,57-6,81 (m, 3 H) MS (FAB) m/z; 243 (MH"), 149

Beispiel 36 5-(2-(1-Methylethylsulfonyl)ethyl}-1,3-benzodloxol

4,0g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 4g 5-({2-{1-Methylethyl)thio}ethyl-1,3-benzodioxol auf die gleiche Weise wie im Beispiel 34 hergestellt.

Schmelzpunkt: 83-85⁰C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,82-3,27 (m, 5 H), 5,90 (s, 2 H), 6,44-6,78 (m, 3 H)

MS m/z; 256 (MH"), 149

Beispiel 37 [{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl]ethyl}sulfonyl]azetonitril

.CH₂CH₂SCH₂CN

2,95g der vorgesehenen Verbindung in Form von farblosen Kristallen wurden aus 3g |{2-{1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]azetonitril auf die gleiche Weise wie im Beispiel 34 hergestellt.

Schmelzpunkt: 93-95⁰C

¹H-MKB (90MHz, CDCI₃) δ;

2,95-3,30 (m, 2H), 3,33-3,67 (m, 2H), Λ75 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,56-6,88 (m, 3H) MS m/z; 253 (M"), 149

Verbindungsgruppe (I-O) Herstellungsbelspiel 1 2-(1,3-Benzodlexo!-5-yl)ethanthlol

CH₂CH₂SH

750g 5-(2-Bromoethyl)-1,3-benzodioxol wurden in 11 Ethanol aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 312 g Thioharnstoff. Das

Gemisch wurde unter Rücklauf auf einem Siedebad (Wasser) 2 Stunden lang erhitzt und abgekühlt, gefolgt vom Zusatz einer Lösung von 300g Natriumhydroxid in 11 Wasser. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf auf einen siedenden Wasserbad für die Dauer von 45 Minuten erhitzt und abgekühlt, gefolgt vom Zusatz von 3I Wasser. Das gewonnene Gemisch

wurde mit 5I Ethylazetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, bis die Waschungen neutral wurden, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und bei 40⁰C rie^tilliert, um das

Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt etwa 570g eines gelben Öls. Dieses Öl wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Hexan/Benzen = 2:1) gereinigt und ergab 310g der Titelverbindung in Form eines

farblosen Öls.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) 6;

1,36 (m, 1 H), 2,6-2,9 (m, 4 H), 5,87 (s, 2 H), 6,50 bis 6,74 (m, 3 H)."

Herstellungsbelspiel 2 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propanthlol

CH₂CH₂CH₂SH

25g Thioessigsäure wurden zu 53,5g Safrol in Portionen gegeben, wobei das Gemisch bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen mit Eis/Wasser gerührt wurde. Die Reaktion wurde über 30 Minuisn geführt. Dem Reaktionsgemisc'n wurde eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid in einer Mischung zugesetzt, die euo 100ml Wa.-ier und 200ml Ethanol bostand. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf für die Dauer von 20 Minuten erhitzt, gekühlt, mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert und mit 11 Benzen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und die Benzenschicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und durch Kieselsäumgelkolonnenchromatographie (Hexnn) gereinigt, wae 42,8g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls ergab

¹H-MKROOMH^CDCIj)O; 1,20-1,46(m, 1 H), 1,68-2,10 (m, 2H), 2,34-2,78 (m,4H), 5,84 (s, 2H), 6,44-6,75 (m, 3H).

Herstellur.gsbeisplel 3 2-(1,3-Benzodloxol-5-yl)-1-methylethanthiol

co·

.CH₂CHSH

5g anhydrisches Zinnchlorid wurden zu 100g Safrol gegeben. Durch das Gemisch wurde unter Kühlen mit Eis während 1,5h Chlorwasserstoffgas geführt. Dem Reektionsgemisch wurden 21 Ethyl&zetat zugesetzt, gefolgt von der Auflösung. Das gewonnene Gemisch wurde zweimal mit Wasser gewaschen, Ober anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Hexan/Benzen = 10:1) gereinigt und ergab 41,7g 5-(2-Chloropropyl)-1,3-benzodioxol als farbloses Öl. Dieses Öl wurde in 150ml Ethanol aufgelöst, anschließend wurden 48g Thioharnstoff zugegeben. Das so hergestellte Gemisch wurde unter Rücklauf 7 Tage lang erhitzt, gekühlt und gefiltert. Dem' Filtrat wurde eine Lösung von 12,8g Natriumhydroxid in 100ml Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt, gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure sauer gestellt. Dem Gemisch wurden 11 Benzen und 11 Wt-sser zugesetzt, um die Phasentrennung auszuführen. Die Benzenschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Hexan/Benzen = 10:1) gereinigt und ergab 8,5g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 1,32 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,54 (d, J = 6 Hz, 1 H), 2,61 bis 2,84 (m, 2 H), 2,90-3.35 (m, 1 H)₁5,86 (s, 2 H), 6,46 bis 6,76 (m, 3 H)

Beispiel 1 (Verbindung 1) 2-[{2-(1,3-Benzod!oxol-5-yl)ethyl}d!thlo]ethanol

(CH₂)₂S-3(CH₂)₂0H

35g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 75g 2-Merkaptoethanol wurden in 150ml Ethanol aufgelöst, anschließend wurden 43g Jod zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt, danach wurden 21 Ethylazetat und 21 Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde in zwei Phasen getrennt. Die Ethylazetatschicht wurde zweimal mit Wasser, anschließend zweimal mit 11 einer wäßrigen, 1%igen Lösung von Natriumwasserstoffsulfit und abschließend dreimal mit

Wasser gewaschen, über anhydrischen Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Benzen/Ethylazetat = 10:1)

gereinigt und ergab 11,5g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

1,98 (t, J = 7 Hz, 1 H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,91 (s, 4 H), 3,89 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,92 (s, 2 H), 6,55-6,84 (πι, 3 H).

MS m/z; 258 (M"), 149

Beispiel 2 (Verbindung 2) Bls(2-(1,3-benzoüloxol-5-yl)ethyl}dlsulfld

(CH₂J₂S-S(CH₂)

2 g der Titelverbindung wurden aus 3g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol in Form eines farblosen Öls nach dem gleichen

Verfahren v>ie im Beispiel 1 hergestellt. Schmelzpunkt: 76-78⁰C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,87 (s, 8H), 5,90 (s, 4 H), 6,51-6,81 (m, 6H),

MS m/z; 362 (M"). 149

Beispiel 3 (Verbindung 3) 2-[{2-(1,3-Benzodloxol-5-yl)ethyl}dithlo]ethylnlkotlnat

4g des im Beispiel 1 hergestellten 2-({2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}dithioi)ethanols wurdon in einem Gemisch aufgelöst, das aus 20ml P/ridin und 50ml Benzen bestand, um eine Lösung herzustellen. Der Lösung wurden 4g Nikotinylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 2 Stunden erhitzt und in Eis/Wasser gegossen. Das so hergestellte Gemisch wurde mit Natriumwasserstoffkarbonat schwach basisch gestellt. Dem Gemisch wurde Ethylazetat zugesetzt, um die

Phasentrennung vorzunehmen. Die Ethylazetatschicht v urdefünfmalmitWassergewaschen, über anhydrisrhem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch /Cieselsäuregelkolonnenchromatographie (Hexan/Ethylazetat = 3:1) gereinigt und ergab 5,4g der "nietverbindung in Form eines farblosen Öls.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O; 2,92 (s, 4 H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,62 It, J = 7 Hz, 2 H), 5,92 (s, 2 H), 6,40-6,86 (m, 311), 7,30--7,5O im, 1 H), 8,20-6,41 (m, 1 H), 8,08-8,85 (m, 1 H), 9,14-9,34 (m, 1 H) MS m/z; (363 [M"D, 149

Beispiel 4 (Verhlndung 4) 2-[{2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}dithlo]ethylnikotlnathydrochlorld

.HCl

2,5g des 2-({2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl}dithio)ethylnikotinats, das im Beispie! 3 hergestellt wurde, wurden in 20ml Ethylazetat aufgelöst, gefolgt vom Zusatz einer Lösung aus Chlorwasserstoffsäure in Ethylazetat. Das Gemisch wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in einem Methanol-Ethanol-Gemisch aufgelöst, gefolgt von der Filterung. Das Fittrat wurde konzentriert und aus einem Ethanol-Isopropylether-Gernisch rekristallisiert und ergab 2,5g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

Schmelzpunkt: 113-122°C ¹H-MKR (90MHz, DMSO-d„) δ; 2,66-3,00 (m, 4 H), 3,11 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,53 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 6,48-6,92 (m, 3 H), 7,62-7,91 (m,¹ H), 8,36-8,60 (m, 1 H), 8,78-9,02 (m, 1 H), 9,02 bis 9,24 (m, 1 H); MS m/z; 363,149 Elementaranalyse für C₁₇H₁ZNS₂ HCI

C H N Cl

Errechnet (%) 51,06 4,54 3,50 8,87

Ermittelt (%) 51,05 4,51 3,59 8,84

Beispiel 5 (Verbindung 5) 2-[{3-(1,3-BenzodloKol-5-yl)propyl}dlthlo]et'ienol

/0

8,4g derTitelverbindung wurden aus 27,8g 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propanthiol und 5,5g 2-Merkaptoethanol nachdem gleichon Verfahren wie im Beispiel 1 in Form eines farblosen Öls hergestellt.

1,72-2,14 (m, 3 H), 2,48-2,72 (m, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,84 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,85 (s, 2 H), 6,44 bis 6,74 (m, 3 H) MS m/z; 272 (M"), 135

Beispiel 6 (Verbindung 6) 3-(1,3-Benzodloxol-5-yl)propylphenethyldlsulfid

1,5g der Titelverbindung wurden aus 5g 3-(1,3-Bonzodioxol-5-yl)propanthiol und 5g Phenethylmerkaptan nach dem gleichen

Verfahren wie im Beispiel 1 in Form eines farblosen Öls hergestellt.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 1,70-2,20 (m, 2 H), 2,50-2,80 (m, 4 H), 2,92 (s, 4 H), b,85 (s, 2 H), 6,44-6,78 im, 3 H), 7,00-7,52 (m, 5 H) MS m/z; 332 (M")

Bebplel ? (Verbindung 7) 2-[(3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propal)dithlo]eihylnikotln«t

(CH₂) 3S-S(CH₂)

56,1 g derTitelverbindung wurden aus 50g 2-[{3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propyl}dithio]ethanol und 50g

Nikotinylchloridhydrochlorid nach dem gleichen Verfahren wie i r Beispiel 3 in Form eines farblosen Öls hergestellt.

'H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 1,72-2.12 fm, 2 H), 2,65 (q, J = 7 Hz, 4 H), 3,00 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,85 (s, 2 H), 4,56 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6,42 bis 6,70 (m, 3 H), 7,20 bis 7,40 (m, 1 H), 8,10 bis 8.30 (m, 1 H), 8,58 bis 8,78 (m, 1 H), 9,06 bis 9,22 (m, 1 H) MS m/z; 377 (M")

Beispiel 8 (Verbindung 8) 2-t{3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propyl}dlthlo]ethylnikotinathydrochlorld

N.HCl

48,5g der Titelverbindung wurden aus 46,1 g 2-[{3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propyl}dithio]ethylni'<c tinat nsch dem gleichen

Verfahren wie im Beispiel 4 in Form von farblosen Kristallen hergestellt. Schmelzpunkt: 105-110°C

¹H-MKR (90MHz, DMSO-d₆) δ; 1,68-2,08 (m,:? H), 2,71 (q, J = 7 Hz, 4 H), 3,13 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,58 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,96 (s, 2 H), 6,54 bis 6,87 (m, 3 H), 7,69-7,90 (m, 1 H), 8,44-8,64 (m, Ί H), 8,87-9,02 (m, 1 H), 9,12-9,24 (m, 1 H) MS m/z; 377

Elomentaranalyse für C₁₈H)₉O₄NS₂ · HCI

C H H Cl

Errechnet (%) 52,23 4,87 3,38 8,56

Ermittelt (%! 52,32 4,80 3,47 8,58

Beispiel 9 (Verbindung 9) 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propylnonyldlsulfld

6,2g derTitelverbindung wurden aus 10g 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propanthiol und 5g Nonylmarkaptan nach dem gleichen

Verfahren wie im Beispiel 1 in Form eines farblosen Öls hergestellt.

'H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 0,74-1,02 (m 3H), 1,08-1,48 (bs, 14H), 1,80 bis 2,12 (in, 2 H), 2,50 -2,76 (m 6H), 5,83 (s, 2H), 6,46-6,75 (m, 3H) MS m/z; 354 (M')

Beispiel 10 (Verbindung 10) 2-[{(1,3-Benzodioxol-5-yl)melhyl}dlthlo]ethylnlkotlnal

0-

2,8g der Titelverbindung wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 3 aus 2g 2-[((1,3-Benzodioxol-5-yl)-

methyl}dithio]ethanol und 2,2g NiKotinylchloridhydrochlcrid in Form eines farblosen Öls hergestellt.

'H-MKR (90 MHz, CDCI₃) δ; 2,76 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 4,45 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,89 (s, 2 H), 6,52-6,91 (m, 3 H), 7,12-7,42 (m, 1), 8,10-8,34 (m, 1 H), 8,64-8,87 (m, 1 H), 9,07 bis 9,28 (m, 1 H) MS m/z; 349 (M")

Beispiel 11 (Verbindung 11) Bis(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)1-methylethy!)disultld

_CH₉CHSvSCHCH

²I ι CH-

3,5g der T'telverbindung wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 in Form eines farblosen Öls aus 4g 2-(1,3-

Benzodioxol-5-yl)-1 -methylethanthiol hergestellt.

'H-MKR (90 MHz, CDCI₁) δ; 1,24 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,32-2,71 (m, 2 H), 2,72-3,16 (m, 4 H), 5,91 (s, 4 H), 6,48-6,82 (m, 6 H) MS m/z; 390 (M ).

Beispiel 12 (Verbindung 12) a-t^-IU-Benzodioxol-B-yO-i-methylQthylJdlthlolethanol

JCH₂CHS-S(CH₂)₂0H

CH₃

5,0g der Titolverbindung wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 in Form eines farblosen Öls aus 8,4 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethan!hiol und 2,24 g 2-Merkaptoethanol hergestellt.

¹H-MK:. (90 MHz, CDCI₃) δ;

1,27 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,80-2,20 (br, 1 H), 2,40-2,80 (m, 1 H), 2,68-3,25 (m, 4 H), 3,60-4,10 (br, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 6,50-6,88 (m, 3 H) MS m/z; 272 (M")

Verbindungsgruppe (M) Herstellungsbelsplel 1 2-(1,3-Benzodloxol-5-yl)-2-propanol

Etwa 600ml einer 1,5M-Lösung Methyllithium in Ether wurden zu 500ml Tetrahydrofuran gegeben, um ein Gemisch herzustellen. Dem Gemisch wurde eine Suspension von 93,45g 5-Azetyl-1,3-benzodixol in 900ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und dieses dabei durch "'ihlen bei -2O⁰C gehalten, da so gewonnene Gemisch wurde als solches eine Stunde lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, und das gewonnene Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Das resultierende Gemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde konzentriert und ergab 97g der Titelverbindung in Form eines Öls

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)S; 1,54 (s, 6H), 1,72 (bs, 1 H), 5,88 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H)

Herstellungsbelsplel 2 2-(1,3-Benzodloxol-5yl)propen

?^H3

C=CHr

14,52g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propanol wurden in 20OmI Benzen aufgelöst, danach wurde eine katalytische Menge an p-Toluensulfonsäuremonohydrat zugegeben. Das se· gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf in einer kurzhalsigen Kieldahl· Flasche, die mit einem Dean-Stark-Rücklaufkondonsator ausgestattet war, 2,5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumwasserstoffkarbonat und anschließend mit einer gesättigten, wälSrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wu''de konzentriert und ergab 14,33g der Titelverbindung in Form eines Öls

'H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,08 (bs, 3H), 4,8-5,0 (m, 1 H), 5,19 (bs, 1 H), 5,89 (s, 2H), 6,5-7,0 (m, 3H).

Herstellungsbeispiel 3 1-l6-MethyM,3-benzod!oxol-5-yl)ethanol

5i2ml einer 1,4M-Lösung von Methyllithium in Diethylether wurde in 50ml anhydrischem Tetrahydrofuran aufgelöst. Die so Ijewonnene Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre auf - 40°C gekühlt, danach wurden 5,0g eines festen (6-Methyl-1,3-l)enzodioxol-5-yl)karboxaldehyds zugesetzt. Das Gemisch wurde über eine Zeitspanne von einer Stunde auf eine Zimmertemperatur erwärmt, worauf Wasser zugesetzt wurde. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die gewonnene organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung gewöhnlichen Salzes gewascher., über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so gewonnene weiße Feststoff wurde aus Diisopropylether/n-Hexan rekristallisiert und ergab 2,8g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

Schmelzpunkt: 61-62°C

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

1,39 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,72 (bs, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 4,99 (m, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H)

Herstellungsbeispiel 4

1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol

H₂CH₃ HOH

Eine Lösung von 2,0g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)karboxaldehyd in 15ml anhydrischem Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise einem Grignard-Reagens zugesetzt, das aus 0,32g Mc jnesiumband, 20ml anhydrischem Tetrahydrofuran und 1,4g Bromoethan hergestellt worden war, anschließend wurde 2 Stunden lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte, wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zugesetzt, und das gewonnene Gemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylazetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Ethylazetat/Hexan = 2:8) gereinigt und ergab 2,27g der Titelverbindung in Form eines farblosen Kristalls.

Schmelzpunktk: 71-72⁰C.

¹H-MKROOrVIHz₁CDCI₃)O;

0,92 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,68-1,92 (m, 2 H), 1,80 (bs, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 4,72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5,82 (s, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H)

Herstellungsbeispiel 5 1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol

CH₂CH₃

Eine Lösung von 3,2g (6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)karboxaldehyd in 10ml anhydrischem Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise einem Grignard-Reagens zugesetzt, das aus 0,54g Magnesiumband, 10ml anhydrischem Tetrahydrofuran und 2,4g Bromoethan hergestellt worden war, um bei dieser Temperatur die Reaktion über 2 Stunden durchzuführen. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte, wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab 3,9g eines Rohalkohols in Form eines gelben Öls. Dieses Öl wurde als solches in den nachfolgenden Reaktionen eingesetzt. ¹HMKR (90 MHz, CDCI₃);

0,96 (t, J = 7Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,72 (m, 3H), 2,32-2,80 (m, 2H), 4,76 (t, J = 7Hz, 1 H), 5,84 (s, 2H), 6,58 (s, 1 H), 6,88 (s, 1H)

Herstellungsbeispiel 6 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-butanol

H₂CH₃

15ml Tetrahydrofuran und eine katalytische Menge Jod wurden zu 340mg Magnesiumband gegeben, um ein Gemisch herzustellen. Dem Gemisch wurden in einem Stickstoffstrom allmählich 1,59g Bromoethan so zugesetzt, daß das Reaktionssystem einen schwachen Rücklauf aufwies. Das resultierende Gemisch wurde unter Rücklauf 30 Minuten lang erhitzt und danach abgekühlt, anschließend wurde eine Lösung von 2g 5-AzetyM ,3-benzodioxol in Tetrahydrofuran zugegeben. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang gerührt, anschließend wurden eine gesättigte, wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid und Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung aus gewöhnlichem Salz gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt 2,27 g der Titelverbindung in Form eines Rohöls.

Herstellungsbelsplel 7 5-Chloromethyl-6-lsopropyl-1,3-benzodioxol

Ein Gemisch, das aus 30g 37%igen Formalins, 13 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure und 100ml Ethylazetat bestand, wurde auf 55°Cerhitzt, wobei Chlorwasserstoffsäuregas durch das Gemisch geleitet wurdo. Dem resultierenden Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 7,5g 5-lsopropyl-1,3-benzodioxol in 20ml Ethylazetat zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde als solches 2,5 Stunden lang gerührt und gekühlt, danach wurdo Benzen zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab 10,22 g der Titelverbindung in Form eines Rohöls

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O; 1,18 (d, J = 7,2Hz, 6H), 3,31 (sept.J = 7,2Hz, 1 H), 5,88 (s,2 H), 6,70 (s, 1H), 6,91 (s,1H).

Herstellungsbelsplel 8 5-BK>mo-6-lsopropyl-1,3-benzodioxol

2,94g'5-lsopropy 1-1,3-benzodioxol wurden in 30ml Kohlenstofftetrachlorid aufgelöst und ergaben eine Lösung. Der Lösung wurde bei einer Temperatur von --5⁰C bis 5°C tropfenweise eine Lösung von 3,15g Brom in 5 ml Kohlenstofftetrachlorid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 10°C für die Dauer von 8,5 Stunden gerührt. Durch das resultierende Gemisch wurde Stickstoffgas geführt, anschließend wurde eine gesättigte, wäßrige Lösung von Natriumwasserstoffkarbonat und eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab 4,38g der Titelverbindung in Form eines Rohöls. ¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O; 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 3,31 (sept, J = 7,2 Hz 1 H), 5,38 (s, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H).

Herstellungsbelsplel 9 5-(6-lsopropyl-1,3-benzodioxol)karboxaldehyd

CHO

7,8ml einer 1,6M-Lösung von n-dutyllithium in Hexan wurden zu einer Lösung von 2,34g 5-Bromo-6-isopropyl-1,3-benzodioxol (Rohöl) in 50ml anhydrischem Ether bei -40°C gegeben. Das so gewonnene Gemisch wurde auf -10°C erhitzt und wieder auf -5O⁰C abgekühlt, anschließend wurden 4,48ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rühren eVhitzt, um die Temperatur langsam auf O⁰C anzuheben. Dann wurde das resultierende Gemisch mit 1N Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt, 30 Minuten lang gerührt und mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Hexan) gereinigt und ergab 1,40g c'er Titelverbindung in Form eines farblosen Öls. ¹H-MKROOMHz₁CDCIj)O; 1,28 (d, J = 6,5Hz, 6H), 3,84 (sept, J = 6,5Hz, 1 H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H), 7,23 {s, 1 H).

Herstellungsbelsplel 10 a-(6-lsopropyl-1,3-benzodloxol-5-yl)benzylalkohol

8,1 ml einer 2,0M-Lösung von Phenyllithium in Zyklohexan/Diethylether (7:3) wurden einer Lösung von 2,08g 5-(6-lsopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)karboxaldehyd in anhydrische..-' Ether bei -6O⁰C zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde über Nacht so gerührt, daß die Temperatur langsam auf Zimrnertmperatur anstieg. Dem resultierenden Gemisch wurde Eis/Wasser zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von gewöhnlichem Salz gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Ethylazetat/ Hexan = 2:98) gereinigt und ergab 2,49g der Titelverbindung in Form eines farblosen, prismatischen Kristalls. ¹H-MKROOMHz₁CDCIj)O;

1,03 (d, J « 6,8Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,03 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 5,86 (s, 2H), 6,05 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,05-7,4 (m, 5H)

-86- 267 038

Herstellungsbelsple! 11 5-Zyanomethyl-6-Isopropyl-1,3-benzodloxol

CH₂CN

6,9g 5-Chloromethyl-6-fsopropyl-1,3-benzodioxol wurden in 10OmI Dimethylsu'lfoxid aufgelöst, anschließend wurden 3,12g

Natriumzyanid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 'Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt und destilliert, um

das°Lösungsmittel zu entfernen. Dem Rückstand wurde Ethylazetat zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde mit

Wasser und anschließend mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung gewöhnlichen Salzes gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert, das Filtrat wurde konzentriert und ergab 6,26g der Titelverbindung in Form eines

Rohöls.

'H-MKROOMHz₁CDCI])S;

1,21 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 2,96 (sept, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,73 (bs, 2 H).

Hersfellungsbelsplel 12 (6-lsopropyl-1,3-benzodloxol-5-yl)esslgsSure

6,22g 5-Zyanomethyl-6-isopropyl-1,3-benzodioxol (Rohöl) wurden in 120ml Ethanol aufgelöst, anschließend wurden 40ml Wasser und 12,24g Natriumhydroxid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 20 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur eines Ölbades bei 100⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Ethylazetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von gewöhnlichem Salz gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab 6,31 g der Titelverbindung in Form eines Rohkristalls

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 1,17 (d, J = 6,5Hz, 6H), 2,99 (sept, J = 6,5Hz, 1 H), 3,58 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H)

Herstellungsbolsplel 13 2-(6-lsopropyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethanol

CH₂CH₂OH

Eine Lösung von 6,25g (6-lsopropyl-1,3-benzod)oxol-5-yl)essigsäure (Rohkristall) in 30ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Suspension von 1,6g Lithiumaluminiumhydrid in 40ml Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dom resultierenden Gemisch wurden nacheinander unter Kühlen mit Eis 1,6ml Wasser, 1,6ml einer 15%igen, wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und 4,8ml Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie goreinigt und ergab 4,51 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls

'H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

1,19(d,J = 6,8Hz,6H),1,3-1,6(br,1H),2,82(t,J = 6,8Hz,2H),3,10(sept,J = 6,8Hz,iH),3,5-3,9(br,2H),5,84(s,2H),6,59(s,1H), 6,72 (s, 1 H)

Herstellungsbelsplel 14 (6-Benzyl-1,3-benzodloxol-5-yl)esslgs8ure

6,0g 5-Benzyl-1,3-benzodioxol wurden in 100ml Ethylazetat aufgelöst und eine Lösung hergestellt. Diese Lösung wurde tropfenweise bei 55'C einem Gemisch zugesetzt, das aus 10ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 20ml Ethylazetat und 22g 37%igen Formalins bestand und in welches Wasserstoffchlorid geblasen wurde. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur über 1,5 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde viermal mit Wasser gewaschen, über Με jnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab 10,6g eines Chlororohderivats in Form eines blaßgelben Öls.

7,1 g des Chlororohderivats (ungereinigt) wurden in 50ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 2,0g gut gemahlenen Natriumzyanids. Die Reaktion wurde über 2 Stunden durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab 4,4g eines Zyanorohderivats in Form eines gelben Öls. Dieses Zyanoderivat und 7g Natriumhydroxid wurden in einem Gemisch aufgelöst, das aus 20ml Ethanol und 20ml Wasser bestand. Die gewonnene Lösung wurde unter Rücklauf 20 Stunden lang erhitzt. Nach Abschluß dor Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Vakuum destilliert, um das Ethanol zu entfernen, anschließend wurden 200 ηI Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Dij organische Schicht wurde mit einergesättigten, wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, was einen braunen Feststoff ergab. Dieser feste Stoff wurde aus Ethylazetat rekristallisiert und ergab 1,83g der Titelverbindung in Form von blaßgelben Nadeln. Schmelzpunkt: 116-117⁰C ¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 3,48 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,56 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,80-7,40 (m, 5H), 8,40-10,0 (bs, 1 H)

Herstellungsbelsplel 15 2-(6-Benzyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethanol

CH₂CH₂OH

Eine Lösung von 1,82g (6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)essigsäure in 22ml anhydrischem Tetrahydrofuran wurde bei O⁰C tropfenweise einer Suspension von 0,38g Lithiumaluminiumhydrid in anhydrischem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, um die Reaktion über 4 Stunden durchzuführen, anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde gefiltert, um den Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ergab einen gelben Ölrückstand. Dieser Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Ethylazetat/Hexan = 2:8) gereinigt und ergab 1,42g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 64-65°C ¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,76 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,80-7,34 (m, 5 H)

Beispiel 1 [{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl}thio]ess!gsSure

CH₀CH₀CH

,223

CHSCH₀CO₀H

FJn Gemisch, das aus 103g 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)1-butanol, 73,3g Merkaptoessigsfiure, 0,1g D-10-Kamphorsulfonsäure und 500ml Benzen bestand, wurde unter Rücklauf für die Dauer von 2 Stunden erhitzt, anschließend wurden 2000ml Ether zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und mit 750ml und anschließend mit 100ml 1N Natriumhydroxid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, nacheinander mit Ether und Chloroform gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Ethylazetat (800ml und 400ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, was 132g eines Rohproduktes ergab. Dieses Rohprodukt wurde durch Kieselsäuregelchromatografie (Ethylazetat/Hexan/Formsäure = 100:900:1) gereinigt und ergab 127g eines farblosen Öls. Dieses Öl wurde aus η-Hexan rekristallisiert und ergab die Titelverbindung in Form eines weißen, kristallinen Pulvers.

Schmelzpunkt: 59-61 °C 'H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,88(m,3H),1,12-1,52(m,2H),1,78-1,94(m,2H),2,92und3,03(ABq,J = 15Hz,2H),3,92(t,J = 7H' 1H), 5,92 (s, 2 H), 6,68-6,80 (m,3H).

Beispiel 2 [{1-(1,3-Benzodloxot-5-yl)-1-methylethyl)thlo]essigs8ure

600ml Benzen, 59,5g Merkaptoessigsäure und eine katalytische Menge an D-10-Kamphorsulfonsäure wurden zu 97g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propanol gegeben. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 4 Stunden lang erhitzt und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der pH-Wert des Rückstandes wurde mit 1 N-wäßriger Lösung von Natriumhydroxid auf 10 abgestimmt. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylazetat gewaschen. Dem Gemisch wurde 4 N-Chlorwasserstoffsäure

unter Kühlen mit Eis zugesetzt, um die wäßrige Schicht sauer zu stellen. Das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform

extrahisrt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert.

Das Filtrat wurde konzentriert, und man erhielt ein Rohkristall. Dieses Rohkristall wurde aus Diisopropylether rekristallisiert und

ergab 62,70g der Titelverbindung in Form von farblosen Ki istallen.

Das oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei aber 38,72 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propen anstelle des

entsprechenden Propanols verwendet wurden, dabei erhielt man 37,32g der Titelverbindung.

Schmelzpunkt: 78,5-80⁰C

¹H-MKROOMHz₁CDCI])O;

1.68 (s, 6H), 2,99 (s, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,0-9,0 (br,

Beispiel 3 [{i-ie-Methyl-i^-benzodloxol-S-yllethyllthloJesslgsSure

- ^^ ^CHSOH₂CO₂H \ JL IL-CH.

3,7g MerkaptoessigsSure und eine katalytisch^ Menge an D-10-Kamphorsulfonsäure wurden zu 3,2g 1-(6-Methy!-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol gegeben, anschließend wurden 100ml Benzen zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf eine Stunde lang erhitzt, mit Wasser gewaschen und mit einer 1 N-wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylazetat gewaschen, mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so gewonnene kristalline Rückstand wurde aus Diisopropylether rekristallisiert und ergab 4,2 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen

Schmelzpunkt: 93,5-94,5⁰C ¹

1,51(d,J = 7Hz,3H),2,26(s,3H),2,92und3,12(ABq,J = 16Hz,2H),4,39(q,J = 7Hz,1H),5,85(s,2H),6,54(s,1H),6,94(s,1H), 10,12 (m,1 H)

Beispiel 4 [(V(6-Methyl-1,3-benzodloxol-5-yl)propyl}thlo]essigsSure

OH₂CH₃

CHSCH₂CO₂H

2,27g 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol, 0,1 g p-Toluensulfonsäure und 1,52g Merkaptoessigsäure wurden in 80ml Benzen aufgelöst und ergaben eine Lösung. Diese Lösung wurde unter Rücklauf 12 Stunden lang erhitzt, wobei das erzeugte Wasser entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde basisch gestellt und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab einen blaßgelben Feststoff

Dieser feste Stoff wurde durch Kieselsfiuregelkolonnenchromatografle (Ethylazetat/Hexan »2:8) gereinigt und ergab 2,83g der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen

Schmelzpunkt: 98-99⁰C

0,88 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,60-2,12 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,96 und 3,08 (ABq, J = 14 Hz, 2 H), 4,26 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H)

Beispiel 5 [{1-(8-Ethyl-1,3-bonzodioxol-5-yl)propyl}thlo]esstgsa'ure

OH₂CH₃

.CHSCH₂CO₂H H₂CH₃

4,0g Ethyl-|{1-(e-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propyl}thiolazetat und 2,6g Natriumhydroxid wurden in einem Gemisch aufgelöst, das aus 20 ml Wasser und 20 ml Ethanol bestand. Die so gewonnene Lösung wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt und destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Ethylazetat/Hexan = 2:8) gereinigt und ergab 2,8g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

Schmelzpunkt: 88-89T

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,92 (t,J = 7Hz,3H),1,16(t,J = 7Hz, 3H), 1,56-2,12 (m, 2H), 2,24-2,76 (m, 2H), 2,95 und 3,08 (ABq.J = 16Hz, 2H), 4,20 (t,

J = 7Hz, 1 H), 5,88 (s, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 9,72 (bs, 1 H)

Beispiel β [{(6-MethyM,3-benzodioxol-G-yl)methyl}thio]essigsSure

.CH₂SCH₂OO₂H

Eine Suspension von 6,0g S-Chloromcthyl-e-methyl-i^-benzodioxol, 6,0g Merkaptoessigsäure und 6,5g Natriumhydroxid in

130ml wäßrigem, 50%igem Ethanol wurde unter Rücklauf eine Stunde lang erhitzt und konzentriert, anschließend wurde Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylazetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das

Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde über einer Kieselsäuregelkolonne chromatografie^ und mit Chloroform

eluiert und ergab ein rohes Kristall. Diese Rohkristallmasse wurde aus Diisopropylether rekristallisiert und ergab 1,6g der

Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt: 90-92°C

¹H-MKROOMHz₁CDCIj)S;

2,30 (s, 3 H), 3,14 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 5,86 (s, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H).

Beispiel 7 [{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methylpropyi}thlo]essigsäure

Ein Gemisch, das aus 2g 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-1-propanol, 1,3g Merkaptoessigsäure, einer katalytischen Menge p-Toluensulfonsäure und 50ml Benzen bestand, wurde unter Rücklauf 5,5 Stunden lang erhitzt, anschließend wurde Ethylazetat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 2 N-Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, dabei erhielt man einen Rückstand. Dieser Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Chlorform/Methanol = 20:1) gereinigt und ergab 2,14g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls. ¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

0,81(d,J = 7,0Hz,3H),1,09(d,J = 7,0Hz,3H),1,80bis2,23(m,1H),2,88und3,01(ABq,J = 15,1Hz,2H),3,73(d,J 5,89 (s, 2H), 6,61-6,89 (m, 3 H), 8,18-8,69 (bs, 1 H)

Beispiel 8 Natrlum-[{1-(1,3-benzodloxol-5yl)-2-methylpropyl}thlo]azetat

CH,

CHSCH₂CO₂Na

3,99ml einer wäßrigen 2 N-Lösung von Natriumhydroxid wurde zu 2,14g |{1-(1,3-Bnezodioxol-5-yl)-2-methyl-1-propyl}· thio)essigsäure gegeben, um eine Lösung herzustellen, der Ethanol zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem so entstandenen Rückstand wurde Ether zugesetzt, um einen Niederschlag herzustellen. Dieser Niederschlag wurde durch Filtern getrennt und getrocknet und ergab 2,2 g der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers. Schmelzpunkt: 243°C-250°C (Zersetzung) ¹H-MKR (90MHz, DMSO-d,) 6;

0,75 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,61 bis 2,22 (m, 1 H), 2,62 und 2,70 (ABq, J = 13,5 Hz, 2 H), 3,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2H), 6,50-7,02 (m, 3H) MS (FAB) m/z; 313 (MNa")

Beispiele [{1-(1,3-Benzodloxol-5-yl)pentyl}thlo]essigs8ure

CH₂CH₂CH₂CH₃ y O^^y.C

2,0g der Titelverbindung wurden in Form eines farblosen Öls nach dem gleichen Veriahren wie im Beispiel 7 aus 2 g 1-(1,3-

Benzodioxol-5-yl)-1-pentanol hergestellt.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃)O;

0,70-0,98 (m, 3H), 1,04-1,54 (m, 4H), 1,60-2.02 (m, 2H), 2,90 und 3,02 (ABv;, J = 14,4Hz, 2 H), 3,88 (t, J = 7Hz, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,62-6,90 (m, 3H), 6,62-7,34 (bs, 1 H)

Beispiel 10 Natrium·! (1 -(1,3-benzodioxol-5-Yl)pentyl}thlo]azetat

CH₂CH₂CH₂CH₃

θ ^ v>^ CHSCH₂CO₂Ne

X)-

1,9g der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers wurde nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 2,0g l{1-(1,3-

Benzodioxol-5-yl)pentyl}thiolessigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 232°C-242°C (Zersetzung)

¹H-MKR (90MHz, DMSOd₈) ö;

0,62-0,80 (m, 3 H), 0,94-1,38 (m, 4 H), 1,54-1,88 (m, 2 H), 2,67 und 2,75 (ABq, J = 13,3 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 6,60-6,90 (m, 3H) MS (FAB) m/z, 327 (MNa")

Beispiel 11 [{1-(1,3-Benzodloxol-5-yl)-1-methylpropyl}thlo]esslgj8ure

CH, CH₉CH, .C-SOH₂CO₂H

50ml Benzen, 1,29g Merkaptoessigsäure und eine katalytische Menge an p-Toluensulfonsäuremonohydrat wurden zu 2,27g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-butanol (Rohöl) gegeben. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 11 Stunden erhitzt und abgekühlt, anschließend wurde Benzen zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, anschließend wurde eine wäßrige 1 N-Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die alkalische Schicht wurde abgetrennt, mit Ethylazetat gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und m it Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getroc '<net und gefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelko onnenchromatografie (Chloroform) gereinigt und ergab 1,11g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃)O;

0,82 (d, J = 7,2Hz, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,7-2,1 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,9Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 7,9 Hz und 1,8Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 7,4-6,8 (br, 1 H)

Beispiel 12 Natrlum-((1-(1,3-benzodloxol-5-yl)-1-methylpropyl)thlo]azetat

CH, CH₀CH, S³/^{2 3}

Ογχ^ C-SCH₂CO₂Na

1,0Og der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 1,04g [{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-melhylpropyl}thio]essigsäure hergestellt.

Schmelzpunkt: >280^cC

¹H-MKR (90MHz, DMSOd,) 6;

0,72 (bt, J « 7,2 Hz, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,6-2,1 (m, 2 H), 2,70 (ABq, J = 13,3 Hz, Av - 20,5), 5,97 (s, 2 H), 6,5 bis 7,1 (m, 3 H)

MS (FAB) m/z; 313 (MNa"), 291 (MH')

Beispiel 13 [[1-{1-(1,3-Benzod!oxol-5-yl)-2-phenyl}ethyl]thio]esslgsäure

5,5g* der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln wurden η :h dem gleichen Verfahen wie im Beispiel 7 aus 5,0g {1-(1,3-

Benzo -.xol-5-yl)-2-phenyl}ethan-1-ol hergestellt. Schmelzpunkt: 99"C-IOO⁰C

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,92 und 3,04 (ABq, J = 14,4Hz, 2H), 2,88-3,36 (m, 2H), 4,20 (t, J = 7,2Hz, 1 H), B,90 (s, 2H), 6,48-6,70 (m, 2H), 6,43 (s, 1 H), 6,88-7,36 (m, 5H), 9,50-10,00 (br, 1 H)

Beispiel 14 Natrlum-[[1-{1-(1,3-benzodloxol-5-yl)-2-phenyi}ethyl]thlo]azetat

OHSCH₂CO₂Na

1,7g der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 2,0g |[1-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenyl}ethyl]thio]essigsäure hergestellt.

Schmelzpunkt: 20rC-215⁰C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d») δ;

2,71 und 2,79 (ABq, J = 13,9 Hz, 2 H), 3,00 (dd, J = 9,2 Hz und 13,7 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 6,2Hzund13,9Hz,1H),4,19(dd,J = 6,2Hz und 9,5Hz, 1 H), 5,95 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 1,5Hz und 8,1 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 7,7Hz, 1 H), 6,865 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 7,08-7,19 (m,

MS (FAB) m/z; 339 (MH")

Beispiel 15 [{1-(6-Meihyl-1,3-benzodioxol-5-yl)butyl}thlo]es$lgsaure

Eine Lösung von 5,0g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-karboxaldehyd in 20ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperaturzu

einem Grignard-Reagens tropenweise gegeben, welches aus 0,86g Magnesiumband, 10ml Tetrahydrofuran und 4,4g 1-

Bromopropan hergestellt worden war. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt,

anschließend wuide eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von gewöhnlichem Salz gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt 5,6g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-butan-1-ol.

Schmelzpunkt: 65,5°C-66,5°C (Isopropyleth6r/Petrolether)

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

0,92 (m,3H), 1,16-1,80 (m, 5H), 2,21 (s, 3H),4,83 (m, 1 H), 5,85 (s, 2H), 6,55 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H).

Dieses Produkt wurde ohne Reinigung in der folgenden Reaktion eingesetzt. Eine Lösung aus 5,6g (6-Mothyl-1,3-benzodioxol-5yl)butan-1-ol, 4,8g Merkaptoessigsäure und einer katalytischem Menge von D-10-Kamphorsulfonsa'ure in 60ml Benzen wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt, anschließend wurde Ethylazetat

zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 1 N-Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylazetat gewaschen, mit 1 N-Chlorwssserstoffsäure s >uer gestellt und mit

Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destillit rt, um das Lösungsmittel zu

entfernen. Der so gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselsäuregelkolonne chromatografiert und mit Chloroform eluiert und ergab farblose Kristalle. Diese Kristalle wurden aus Isopropylether/Hexan rekristallisiert und ergaben 4,1 g der

Titelverbindung in Form von farblosen, prismatischen Kristallen. Schmelzpunkt: 77.5*C-78'C

¹H-MKR (90MHz, CDCIj) δ;

0,88(m, 3H), 1,10-1,50(m, 2H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,89 und3,05 (ABq, J = 16Hz, 2H),4,26 (t, J = 7Hz, 1 H), 5,86(s, 2H), 6,52 (s,1 H), 6,89 (s, 1H)

Beispiel 16 Natrium-[{1-(6-methyl-1,3-benzodloxol-5-yl)butyl}thlo]azetat

CHnCHnCHn

,223

3,2g~der Titelverbindung in Form eines .veißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 3,0g [((1 (6-

MethyM,3-benzodioxol-5-yl)butyl}thiolessigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 233°C-236°C (Zersetzung).

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d,) δ;

0,82 (t, J = 7,3Hz, 3H), 1,12-1,27 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 1 H), 1,70-1,79 (m, 1 H), 2,21 (s,3H), 2,67 und 2,71 (ABq, J = 13,9Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 6,2Hz und 8,8Hz, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 6,87 's, 1 H).

MS (FAB) m/z; (MNa"), 305 (MH").

Beispiel 17 [{(6-lsopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl}thlo]esslgsäure

CH₂SCH₂CO₂H

Eine Suspension von 3,3g 5-Chlormethyl-6-isopropyl-1,3-benzodioxol (Rohöl) in 10ml Ethanol wurde einem flüssigen Gemisch

zugesetzt, das aus 2,i1 g Merkaptoessigsäure, 3g Natriumhydroxid, 25ml Ethanol und 25rr,¹ Wasser bestand, und die Reaktion wurde bei 80°C über 40 Minuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, anschließend wurde Waser zugesetzt.

Das so gewonnene Gemisch wurde mit Ethylazetat gewasche.). Dem Gemisch wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure

zugesetzt, um die v/Sßrige Schicht sauer zu stellen, anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt und ergab 2,45g der Titelverbindung in Form von farblosen, prismatischen Kristallen.

Schmelzpunkt: 83°C-84°C

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

1,21 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 3,16 (s, 2 H), 3,18 (sept, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,6-8,0 (br, 1 H).

Beispiel 18 Natrlum-[{(6-!sopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl}thlo]azetat

CH₃ CH₃

H₂SCH₂CO₂IJa

2,01 g der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 2,03g [{(6-lsopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl}thio]essigsäure hergestellt.

Schmelzpunkt: 213°C-215⁰C (Zersetzung)

¹H-MKR (90MHz, DMSO-d,,) δ;

1,13 (d, J = 6,8 Hz, β H), 2,87 (s, 2 H), 3,20 (sept, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,66 U' 2 H), 5,87 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H)

MS (FAB) m/z; 313 (MNa"), 291 (MH").

Beispiel 19 [{a-(6-liopropyl-1,3-beruodloxol-5-yl)benzyl}thlo]esslgsäure

HSCH₂CO₂H

1,2g a-(e-lsopropyM,3-benzodioxol-5-yl)benzylalkohol wurden in 10ml Benzen aufgelöst, anschließend wurden 490mg Merkaptoessiger re und eine katalytische Menge an p-Toluensulfonsäuremonohydrat zugegeben. Das so gewonnene Gemisch

wurde unter Rücklauf eine Stunde lang erhitzt und abgekühlt, anschließend wurde Benzen zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, anschließend wurde eine wäßrige 1 N-Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die alkalische Schicht wurde abgetrennt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatografie (Hexan/Chloroform - 3:7) gereinigt und ergab 1,42g der Titelverbindung in Form von farblosen, prismatischen Kristallen. Schmelzpunkt: 113,5⁰C-114,5⁰C 'H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,10 (s, 2 H), 3,28 (m, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,7-6,0 (m, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,98 (s, I H), 7,05-7,60 (m, 5H).

Beispiel 20 Natr!um-[{a-(6-lsopropyl-1,3-benzodloxol-5-yl)-bonzyl)thlojazetat

^CH^0H OHSOH₂OQ₂Na

1,21 g der Titelverbindung In Form eine· weißen Pulvert wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 1,28g !{a-(e-lsopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-benzyl}thio]essigsfiure hergestellt.

Schmelzpunkt: 199-203⁰C (Zersetzung)

¹H-MKR (90MHz, DMSO-d.) δ; 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,78 (s, 2 H), 3,0-3,7 (m 1 H), 5,68 (s, 2 H), 5,8-6,05 (m, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,05-7,45 (m 5H). MS (FAB) m/z; 389 (MNa").

Beispiel 21 [{(6-Benzyl-1,3-benzodloxol-5-yl)methyl}thlo]esslg38ure

OH₂SCH₂CO₂H

0,93g der Titelverbindung wurden aus 3,5g 6-Benzyl-5-chloromethyl-1,3-benzodioxol in Form von farblosen Kristalle > nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 17 hergestellt.

Schmelzpunkt: 99,5-100,5°C

'H-MKR (90MHz, CDCI₃) δ; 3,10 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,54 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,92-7,35 (m, 5H), 8,0" ¹Js 8,80 (br, I H).

Beispiel 22

.0H₂SOH₂OO₂Na

0,95g der Titolverbindung in Form eines weißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 0,93g [{(6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]essigsäure hergestellt.

Schmelzpunkt: 195-205 ⁰C (Zersetzung)

¹H-MKR (4COMHz, DMSO-d,) 6; 2,86(s, 2H), 3,65 is, 2H), 4,00 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,64 (s. 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,16-7,18 (m, 3H), 7,25 bis 7,29 (m, 2H).

Beispiel 23 [{2-(6-lsopropyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]esslgsäure

2,41 g 2-(6-lsopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol wurden in 50ml Methylenchlorid aufgelöst, anschließend wurden 3,51 g Triethylamin zugesetzt. Dem so gewonnenen Gemisch wurden bei -1O⁰C tropfenweise 3,31 g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 40 Minuten lang bei - 1O⁰C gerührt, anschließend wurde Eis/Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen gewöhnlichen Salzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab ein Methansulfonatderivat als Rohöl. Eine Lösung dieses Derivats in,15 ml Ethanol wurde tropfenweise einem Gemisch zugesetzt, das aus 1,60 g Merkaptoessigsäure, 2,3g Natriumhydroxid, 15 ml Ethanol und 15 ml Wasser bestand. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 8O⁰C bis 9O⁰C 2 Stunden lang gerührt und konzentriert, anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylazetat gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet imd gefiltert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Chloroform) gereinigt und ergab 2,72g der Titelverbindung in Form von farblosen, prismatischen Kristallen

Schmelzpunkt: 75,5-76⁰C 'H-MKR (SOMHz, CDCI₃) δ;' 1,18(d_/J = 7,2Hz,6H),2,81(bs,4H),3,04(sept,J = 7,2Hz,1H),3,24(s,2H),5,83(s,2H),6,56(s,1H),6,69(s,1H),8,1-9,0(br,1H).

Beispiel 24 Natrlum-[{2-(6-lsopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]azetat

2,45g der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 2,36g

I {2-(6-lsopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio)essigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 213-21S⁰C (Zersetzung)

'H-MKR (90MHz, DMSO-d,) δ;

1,12 (d, J = 6,8Hz₁6H), 2,45-2,85 (m, 4H), 2,96 (s, 2H), 3,04 (sept, J = 6,8Hz, 1 H), 5,86 (s, 2H), 6,66 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H).

MS (FAB) m/z; 327 (MNa", 305 (MH").

Beispiel 25 [^•(B-Benzyl-LS-benzodloxolii-yOethyOthloJesslgsaure

COC

.0H₂CB₂SCH₂CO₂H

CH₂-

0,93g der Titelverbindung in Form eines farblosen, transparenten Öls wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 23 aus 1,4g 2-(6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol hergestellt.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃) 5;

2,44-2,96 (m, 4 H), 3,14 (s, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,76-7,36 (m, 5 H).

Beispiel 26 Natr!um-[{2-(6-benzyM,3-b8nzodioxol-5-yl)ethyl}thlo]azetat

-OH₂

1,0g dor Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 0,93g ({2-(6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyi}thiolossigs8ure hergestellt.

Schmelzpunkt: 185-205⁰C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d.) δ;

2,50-2,54 (m, 2H), 2,68-2,70 (m, 2H), 2,89 (s, 1 ri), 3,90 (s, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,12-7,18 (m, 3H), 7,25-7,28

MS (FAB) m/z; 353 (MH")

BeUpIeI 27 [{i-d.S-Benzodioxot-S-ylM-methylethyOthiolazetamld

OH-CH₃

500mg [{(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-m6thylethyl}thio]essigsäiire wurden in 10ml Benzen aufgelöst, anschließend wurden 0,79ml Thionylchlorid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem Rückstand wurden 3,5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde tropfenweise zu 30ml wäßrigen Ammoniaks gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt und mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde dann mit einer gesättigten, wäßriger Lösung von gewöhnlichem Salz gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Ethylazetat/Hexan = 4:6) gereinigt und ergab 240mg der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln.

Schmelzpunkt: 70-71,5"C ¹H-MKROOMH^cDCI₃)S; 1,67Js,6H),2,95(s,2H),5,2-57(bs,1H),5,90(s,2H),6,2-6,7(bs,1H),6,68(d,J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,9 Hz und 1,8 Hz, 1H), 6,99(d,J = 1,8Hz,1H).

MS (FAB) m/z; 507 (2MH"), 254 (MH").

Beispiel 28 M-Methy!-[{1-(1,3-benzodloxol-5-yl)butyl}thlo]azetamld

OH₂OH₂CH₃

OHSCH₂OOIiHCH₃

2,5g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 27 aus 2,7 g ({1 -0,3-Benzodioxol-5-yl)butyl}thio]ess:gsäure unter Verwendung einer wäßrigen, 40%igen Methylamirilösung hergestellt.

¹H-MKR (90MHz, CDCI₃)S; 0,87 (m,3H), 1,10-1,50 (m,2H), 1,67-1,93 (m, 2H), 2,72 (d, J = 5Hz, 3H), 3,00 (s, 2H), 3,62 (t, J = 7Hz, 1 H), 5,88 (s, 2H), 6,50-6,73 (m,3H),6,58(m,1H).

MS m/z; 281 (M").

Beispiel 29 l{1-(1,3-Benzodloxot-5-yl)butyl}thlo]azetamld

CH₂CH₂CH₃ HSCH₂CONH₂

1,8g der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 27 aus 2,7 g [{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl}thio]essigsäure hergestellt.

Schmelzpunkt: 91-92⁰C (Ethylazetat/Isopropylether) ¹H-MKROOMH^cDCI₃)S; 0,88(m,3H),1,11-1,50(m,2H),1,68-1,94(m,2H),2,93und3,02 (ABq₁J = 17 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 7Hz, 1 H), 5,46 (brs, 1 H), 5,89 (s, 2H), 6,45 (brs, 1 H), 6,52 bis 6,75 (m, 3H).

Ms m/z; 267 (M").

Beispiel 30 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thlo]azetamld

OH₃ CHSCH₀CONH,

X^s₁ /CHSCH₂CONH₂

CXC,

^l3

1,5g der Titelverbindung wurden aus 2,6g [{1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio!essigsäure in Form eines weißen Pulvers nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 27 hergestellt.

Schmelzpunkt: 121-122⁰C ¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O; 1,53 (d, J = 7Hz,3H), 2,22 (s, H), 2,93 und 3,05 (ABq, J = 16Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7Hz, 1 H), 5,68 (brs, 1 H), 5,8C (s, 2H), 6,50 (brs, 1H),6,53(s,1H),6,87(s,iH).

MS m/z; 253 (M").

Beispiel 31 [{2-(6-EthyM,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]azetamld

1,1g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 27 aus 2,0 g

I{2-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]essigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 98-99⁰C.

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d») δ;

1,10 (t, J = 7,5Hz, 3H), 2,49-2,54 (m, 2 H), 2,68-2,77 (m, 4 H), 3,11 (s, 2 H), 5,92 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,43 (s,

MS (FD) m/z; 267 (MH").

Beispiel 32 N,N-Dlmethyl[{1-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thlo]azetamid

CH₃

2,6g t{1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio]essigsäuro wurden in 20ml Benzen aufgelöst, anschließend wurden 1,4ml

Thionylchlorid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf für die Dauer von einer Siunde erhitzt und im Vakuum konzentriert, so daß man ein SSurechloridderivat in Form eines braunen Öls erhielt. Gesondert wurden 2,0g Natriumhydroxid in 10ml Wasser aufgelöst und eine Lösung hergestellt. Der Lösung wurde unter Kühlen mit Eis Dimethylaminhydrochlorid zugesetzt. Dem so gewonnenen Gemisch wurde tropfenweise das oben genannte Derivat zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, anschließend wurde Wasser

zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, anschließend wurde der Rückstand durch

Kieselsäuregelkolonnenchromatographie (Ethylazetat/Hoxan = 5:95) gereinigt und ergab 2,1 g der Titelverbindung in Form

eines farblosen Öls.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

1,53(d,J = 7Hz,3H),2,27(s,3H),2,90(s,3H),2,95(s,3H),3,08und3,19(ABq,J = 14Hz,2H),4,34(q,J = 7Hz,1H),5,85(s,2H), 6,55 (S, 1H), 6,94(8,1H).

MS m/z; 281 (M").

Beispiel 33 N,N-Dlmethyl-[{2-(6-ethyl-1,3-benzodloxol-5-yl)ethyl}thio]azetamld

CH₂CH₂SGH₂CON(C₂H₅),

2,1 g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 32 aus 2,0g |{2-(8-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl}thio)essigsäure unter Verwendung von 2,7g Diethylamin hergestellt.

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d«) δ;

1,01 (t,J = 7,1Hz,3H), 1,0 (t, J = 7,5Hz,3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,52 (q,J = 7,3 Hz,2H), 2,68 bis 2,78 (m,4H), 3,25 (q,

J = 7,0Hz, 2H), 3,33 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H).

MS (FD) m/z; 323 (M").

Beispiel 34 N-[2-[((1,3-Benzodloxol-5-yl)-butyl)thlo]-1-oxoethyl]arnhioessigsiure

1,'1g({(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl)thiolessigsäure wurden in 10ml Benzen aufgelöst, anschließend wurden 0,8ml Thionylchlorid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 1,5 Stunden lang erhitzt und im Vakuum konzentriert, was einen Rückstand ergab. Gesondert wurden 0,43g Natriumhydroxid in 4ml Wasser aufgelöst und dazu 0,8g Glyzin gegeben, um eine Mischung herzustellen. Der oben genannte Rückstand wurde in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran

aufgelöst, um eine Lösung herzustellen. Diese Lösung wurde unter Kühlen mit Eis/Wasser tropfenweise dem oben genannten

Gemisch zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauergestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht

wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhielt man ein

braunes Öl. Dieses Öl wurde aus Isopropylether kristallisiert und ergab 1 ,Og der Titelvorbindung in Form von lichtbraunen

Kristallen. Schmelzpunkt: 95-96°C.

¹H-MKROOMHz₁CDCI₃)O;

0,87 (m, 3H), 1,20-1,50 (m, 2H), 1,68-1,93 (m, 2H), 3,02 und 3,07 (ABq, J = 17Hz, 2H), 3,76 (t, J = 7Hz, 1 H), 3,99 (t, J = 5Hz, 2H), 5,88Js, 2H), 6,63-6,75 (m, 3H), 7,16 (m, 1 H), 7,49 (brs, 1 H).

Beispiel 35 Natrlum-N-[2-[{(1,3'benzodloxol-5-yl)butYl}thlo]-1-oxoethyl]amlnoazetat

CH₂CH₂CH₃

SCH₂CONHCH₂CO₂Na

0-

0,5g der Titeiverbtndung in Form eines weißen Pulvers wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 8 aus 0,5g N-(2-[{(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl}thio]-1-oxoethyl]aminoessigsäure hergestellt.

Schmelzpunkt: 264-27O⁰C (Zersetzung)

¹H-MKR (400MHz, DMSO-d_e) δ;

0,82(t,J = 7,3Hz,3H),1,11-1,28(m,2H),1,67-1,80(m,2H),2,80und3,03(ABq,J = 15,0Hz,2H),3,25(d,J = 4,0Hz,2H),3,91(dd,

J = 6,6Hz und 8,8Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,73 (dd, J = 1,5 Hz und 7,7 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,44 MS (FAB) m/z; 370 (MNa"), 348 (MH").

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung eines Benzodioxolderivates mit der Formei (I) und dessen pharmakologisch akzeptables Salz:

   in welcher definiert sind:

   T ist Wasserstoff, U ist Wasserstoff, V ist R³ und W ist

   worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe darstellen, η eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt, Y eine Gruppe darstellt mit der Formel

   -COOH oder -CON-R⁴

   V ,

   (worin R⁴ und R⁵ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Karboxymethylgruppe darstellen) und R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Arylalkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man a) einen Alkohol der Formel Il

   mit einer Merkaptoessigsäure der Formel III

   HS-CH₂-CO₂H (III)

   zur allgemeinen Forme! IV

   umsetzt, wobei die Reaktion ohne jedes Lösungsmittel oder bei Vorhandensein eines organischen Lösungsmittels, das inert gegenüber der Reaktion ist, entweder unter Kühlen, unter Erhitzen oder bei Zimmertemperatur nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt wird, worin die Formen (II) bis (IV) R¹, R² und R³ wie oben definiert sind,
   oder
   b) eine allgemeine Formel V

   O ^ .C

   (V)

   mit einer Merkaptoessigsäure der Formel III

   HSCH₂CO₂ zur allg&meinen Formel Vl

   (III)

   (CH₂J_n-S-CH₂CO₂H

   (Vl)

   umsetzt,

   worin die Formel (V) und (Vl) wie oben definiert sind, Hai ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe darstellt und R¹, R², R³ und η wie oben definiert sind, wobei die Reaktion ohne jedes Lösungsmittel oder bei Vorhandensein eines organischen Lösungsmittels, das inert gegenüber der Reaktion ist, entweder unter Kühlen oder unter Erhitzen oder bei Zimmertemperatur nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt wird,
   oder
   c) eine Karboxylsäure der allgemeinen Formel Vl

   „1 _n2

   (CH₂J_n-S-CH₂CO₂H

   oder deren reaktives Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel VII „4

   (IV)

   HN

   (VII)

   zur allgemeinen Formel VIII

   (CH₂J_n-S-CH₂CON^

   (VIII)

   R^J

   umsetzt,

   wobei R⁴ und R⁵gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen und R¹, R², R³ und η wie oben definiert sind, wobei die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, das inert gegenüber der Reaktion ist, durchgeführt

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl

   (CH₂J_n-S-CH₂CO₂H

   (Vl)

   O ^ ^>^ ^_R3

   mit einer Formel

   H₂KCH₂CO₂H zur allgemeinen Formel X

   (IX)

   (CHg)_n-S-CH₂CONHCH₂CO₂H

   (X)

   umsetzt,

   wobei R¹, R², R³ und η wie oben definiert sind, wobei die Reaktion entweder unter Kühlen oder unter

   Erhitzen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.

   Anwendungsgebiet der Erfindung

   Die Erfindung betrifft Benzodioxolderivate oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, die eine ausgezeichnete Aktivität als Medikamente aufweisen.

   Charakteristik des bekennten Standes der Technik

   Die Entwicklung eines Heilmittels für Leberschäden ist sehr schwierig, weil Ursache, Erscheinungsbild und Pathophysiologie

   von Leberschäden sehr unterschiedlich, meistens nicht eindeutig sind.

   Zu den repräsentativen Medikamenten, die bei der Behandlung und Verhinderung von Leberschäden verbreitet eingesetzt und

   als klinisch wirksam bewertet werden, gehören Glyzyrrhizinpiäparate. Es wird zwar allgemein angenommen, daß die

   Glyzyrrhizinpräparate wirksam bei der Behandlung einer Lebererkrankung, Zirrhose und Hepatitis und beim Schutz der Leber

   nach einem chirurgischen Eingriff sind, keines dieser Präparate weist jedoch eine ausreichende Wirkung auf, und sie sind außerdem dahingehend problematisch, daß sie eine steroidale Gegenwirkung hervonufen. Außerdem ist es ein Nachteil der

   Glyzyrrhizinpräparate, daß ihre orale Verabreichung unwirksam ist, so daß sie als intravenöse Injektionen verabreicht werden

   müssen, um eine Wirkung zu erzielen.

   Unter diesen Umständen ist es äußerst wünschenswert, ein ausgezeichnetes Medikament zu entwickeln, das ausgezeichnet in

   der Sicherheit ist und oral verabreicht werden kann und dabei eine ausgezeichnete Wirkung bringt.

   Ausgehend davon, haben die Autoren intensive Forschungen betrieben, um ein neues Heilmittel für die Behandlung von

   Leberschäden zu entwickeln.

   Die Autoren haben sich lange mit Pflanzen beschäftigt, die:. Is Volksmedizin Verwendung finden, und haben

   2-|(Phenylmethyl)trithio]ethanol (A) und Kubebin (B! gefunden, die durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt

   werden:

   CH₂-S-S-S-CH₂CH₉OH

   (A)