DE3723648A1 - Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 10 definierten
Gegenstand.
Die Verbindungen der Formel I werden nachfolgend auch als Verbindungen
gemäß der Erfindung bezeichnet.
Alk steht vorzugsweise für einen Alkylenrest mit 1 Kohlenstoffatom.
Die Phenylringe des Diphenylalkyl-Restes sind vorzugsweise unsubstituiert.
Sind sie jeweils substituiert, so sind sie vorzugsweise monosubstituiert,
insbesondere in meta- oder para-, insbesondere in para-
Stellung. Sind sie jeweils disubstituiert, so sind sie vorzugsweise in
orto- oder meta- und para-Stellung substituiert. Sind sie substituiert,
so sind sie vorzugsweise durch Halogen oder Alkoxy, insbesondere durch
Halogen substituiert, vorzugsweise sind die Substituenten identisch.
Alkyl und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1
Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder
Brom, insbesondere Fluor.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen
stellen die Verbindungen der Formel Ia,
worin
R₁′für H oder CH₃
R₂′für Phenyl oder p-Fluorphenyl
R₃′für Phenyl, p-Fluorphenyl oder 4-Pyridinyl und
Alk′für Methylen stehen
und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen
Säuren dar.
Man gelangt zu Verbindungen der Formel I unter Verwendung des im Anspruch
4 beschriebenen Verfahrens. Das Verfahren kann unter Verwendung
von, für die Herstellung analoger Verbindungen, bekannten Bedingungen
erfolgen, wie sie in den nachfolgenden Beispielen im einzelnen dargestellt
sind. Eine Verfahrensweise besteht darin, daß man die Verbindungen
der Formeln II und III zusammen in einem organischen Lösungsmittel
beispielsweise Methanol, Ethanol oder Dioxin löst und die
Lösung am Rückfluß während ca. 10 bis 24 Stunden zum Sieden erhitzt.
Gemäß einer anderen Verfahrensvariante werden die Verbindungen der
Formeln II und III im Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid in Gegenwart
einer Base z. B. Kaliumcarbonat oder einem tert.-Amin während 6
bis 24 Stunden auf 50 bis 100° erhitzt.
Vorprodukte der Verbindungen der Formeln II und III sind Verbindungen,
die in Verbindungen der Formeln II und III umgesetzt werden können,
z. B. durch entsprechende Schutzgruppenabspaltung oder Umwandlung.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemäßen Verbindungen
nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, z. B. durch
Chromatographie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form, d. h. normalerweise
als Base, oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in
freier Form lassen sich in bekannter Weise Salzen z. B. Säureadditionssalze
z. B. mit Chlorwasserstoff-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure gewinnen
und umgekehrt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Propanol-Seitenkette
chiral. Die Verbindungen können (falls R₂ = R₃) in Form von Racematen
oder in Form der entsprechenden Enantiomeren auftreten. Falls ein weiteres
Chiralitätszentrum besteht (falls R₂≠ R₃), besteht die Möglichkeit
von diastereomeren als auch enantiomeren Formen. Falls sie in
optisch aktiver Form auftreten, sind diejenigen optisch aktiven Formen
bevorzugt, in denen die S-Konfiguration am asymmetrisch substituierten
Kohlenstoffatom der Seitenkette, das die Hydroxylgruppe trägt, vorliegt.
Die einzelnen Enantiomeren bzw. Diastereomeren der erfindungsgemäßen
Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten
werden, z. B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomere bzw.
Racemate der Ausgangsverbindungen oder durch fraktionierte Kristallisation
von Salzen einzelner, gegebenenfalls diastereoisomerer Racemate
mit optisch aktiven Säuren.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II
sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenverbindungen zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man unter Verwendung des im Anspruch
6 beschriebenen Verfahrens gelangen.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel IV erfolgt zweckmäßigerweise
mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff, der beispielsweise durch
Einwirkung von Säuren beispielsweise Chlorwasserstoffsäure auf Eisenpulver
entsteht, in einem Lösungsmittel beispielsweise Ethanol.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV
kann man gelangen, indem man eine 4-Nitroindol-2-carbonsäure mit
Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt, daraus
durch Umsetzung mit Ammoniak zum entsprechenden 4-Nitroindol-2-carboxamid
gelangt, woraus man durch Wasserabspaltung das entsprechende
4-Nitroindol-2-carbonitril erhält. Durch Umsetzung des 4-Nitroindol-
2-carbonitrils mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise Alkyljodid auf
an sich bekannte Weise gelangt man zu den in Stellung 1 durch Alkyl
substituierten 4-Nitroindol-2-carbonitrilen.
Die Einzelheiten dieser Verfahren sind in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.
Die Herstellung der bisher nicht bekannten Ausgangsverbindungen der
Formel III ist in den Beispielen 3 und 4 beschrieben. Diejenigen Verbindungen
der Formel III, deren Herstellung in den Beispielen 3 und 4
nicht spezifisch beschrieben wird, können aus bekannten Ausgangsverbindungen
analog hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden, ohne Korrektur.
24,7 g 4-Nitroindol-2-carbonsäure (JACS. 80, 4621) werden in
400 ml Benzol suspendiert und mit 50 ml Thionylchlorid versetzt.
Diese Mischung wird während 4½ Stunden bei 60° gerührt. Der dabei
entstehende dicke Brei wird im Vakuum eingedampft und gut getrocknet.
Dieser trockene Rückstand wird in 200 ml Dioxan suspendiert
und mit 200 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt. Dieses
Reaktionsgemisch wird ½ Stunde bei Raumtemperatur gut durchgeschüttelt,
anschließend mit 1 l Wasser verdünnt, der Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum bei 60°
getrocknet: Die Titelverbindung schmilzt bei 175-176°.
Die Suspension von 10,25 g 4-Nitroindol-2-carboxamid in 40 ml
Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden bei 90° gerührt, anschließend
zur Trockne verdampft und im Vakuum gut getrocknet. Der so erhaltene
Rückstand wird mit 200 ml Wasser gut verrührt und die ungelöste
Titelverbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im
Vakuum bei 60° getrocknet. Smp. = 248-250°.
Zur Suspension von 39,2 g 4-Nitroindol-2-carbonitril und 35,7 g
Eisenpulver in 420 ml 50%igem wäßrigem Ethanol tropft man bei
Siedehitze innert 2 Stunden eine Mischung von 3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure
in 210 ml Ethanol. Dieses Reaktionsgemisch wird
über Nacht am Rückfluß gekocht, heiß filtriert und das Filtrat
im Vakuum zur Trockene verdampft. Der erhaltene dunkle Rückstand
wird in Essigester gelöst und über Kieselgel chromatographiert.
Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in gelben
Kristallen vom Smp. 155-156°.
Eine Mischung von 14,3 g 4-Nitroindol-2-carbonitril, 12,2 ml
Methyljodid und 21,1 g Pottasche in 200 ml Methylethylketon wird
2½ Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch
wird anschließend im Vakuum zur Trockene verdampft, der
Rückstand mit Essigester versetzt und mehrmals mit Wasser extrahiert.
Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesters verbleibende
kristalline Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus
Methanol die Titelverbindung vom Smp. 182-184°.
Zu einer Mischung von 13,9 g 1-Methyl-4-nitroindol-2-carbonitril
und 11,9 g Eisenpulver in 150 ml 50%igem wäßrigem Ethanol gibt
man bei Siedehitze innert 2 Stunden eine Lösung von 1,2 ml konz.
Salzsäure in 80 ml Ethanol. Dieses Reaktionsgemisch wird über
Nacht am Rückfluß gekocht, heiß filtriert und das Filtrat im
Vakuum zur Trockne verdampft. Der dunkle kristalline Rückstand
wird in Essigester gelöst und über Silicagel chromatographiert.
Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in mauve-farbigen
Kristallen vom Smp. 160-161°.
Die Mischung von 201,6 g N-Diphenylmethylpiperazin, 52 g Tetrabutylammoniumbromid,
240 ml 50%ige Natronlauge und 500 ml Methylenchlorid
wird portionenweise bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren mit
520 ml Epichlorhydrin versetzt, wobei die Temperatur langsam auf ca.
35° ansteigt. Nach 20 Stunden wird mit 1 l Methylenchlorid verdünnt
und mehrmals mit Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen
der organischen Phase wird der ölige Rückstand mit 1,3 l Ether ausgezogen,
die etherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des erhaltenen
Rückstandes aus Ether/Hexan erhält man die Titelverbindung in
weißen Prismen; Smp. 99-100°.
In ganz analoger Weise erhält man das (R, S)-1-[Bis(4-fluorphenyl)-
methyl]-4-(2,3-epoxypropyl)piperazin aus 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-
piperazin und Epichlorhydrin.
96 g 1-Diphenylmethylpiperazin und 32 g R-2,3-Epoxypropanol werden in
800 ml Isopropanol 2½ Stunden bei 50° gerührt, die flüchtigen Anteile
im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ether kristallisiert. 42 g
des so erhaltenen S-1-Diphenylmethyl-4-(2,3-dihydroxypropyl)piperazins
vom Smp. 111-112° und einer spezifischen Drehung [α] = -8,8° (in
Methanol) werden in 225 ml Methylenchlorid und 37 ml Triethylamin gelöst
und bei -10° unter Rühren innert 15 Minuten mit 29 g p-Toluolsulfonsäurechlorid
versetzt. Diese Reaktionslösung wird über Nacht bei
-18° stehen gelassen. Nun gibt man eine Lösung von 6,6 g Natrium in
150 ml Methanol bei -10° rasch dazu und rührt noch 20 Minuten nach.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 700 g Eis und 330 ml 2N
Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit 1 l Essigester zur Entfernung
von neutralen Nebenprodukten extrahiert. Die wäßrige saure Phase wird
mit konz. Natronlauge neutralisiert und mit Ether extrahiert. Nach dem
Trocknen und Eindampfen der organischen Phase verbleibt ein weißer
kristalliner Rückstand. Durch Umkristallisation aus Ether/Hexan erhält
man die Titelverbindung in weißen Prismen; Smp. 84-85°, [α] =
-14,8° (in Methanol).
3,9 g 4-Aminoindol-2-carbonitril und 7,7 g (R, S)-1-Diphenylmethyl-4-
(2,3-epoxypropyl)piperazin werden in 60 ml Ethanol in Gegenwart weniger
Tropfen Piperidin 24 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt und
anschließend im Vakuum zur Trockene verdampft. Das rohe Reaktionsgemisch
wird an Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung
in Form eines hellen Schaums anfällt.
In ganz analoger Weise erhält man das S-Enantiomere, wenn man von
(S)-1-Diphenylmethyl-4-(2,3-epoxypropyl)piperazin ausgeht. Heller
Schaum, [α] = +8,0° (in Methanol).
1,6 g 4-Aminoindol-2-carbonitril und 3,2 g (R, S)-1-(Bis-4,4′-fluorphenylmethyl)-
4-(2,3-epoxypropyl)piperazin (Herstellung analog zu Beispiel
3) werden analog zu Beispiel 5 miteinander umgesetzt und wie im
Beispiel 5 aufgearbeitet. Die Titelverbindung erhält man dabei als
gelblichen Schaum.
1,3 g 4-Amino-1-methylindol-2-carbonitril und 2,35 g (R, S)-1-Diphenylmethyl-
4-(2,3-epoxypropyl)piperazin werden wie im Beispiel 5 beschrieben
miteinander reagieren gelassen und aufgearbeitet. Die durch Chromatographie
an Silicagel gereinigte Titelverbindung kristallisiert aus
Essigester in nahezu farblosen Prismen; Smp. 114-115°.
4-Amino-1H-indol-2-carbonitril und (R, S)1-[(4-Pyridinyl-phenyl)-methyl]-
4-(2,3-epoxypropyl)piperazin werden wie im Beispiel 5 beschrieben
in aliquoten Anteilen miteinander umgesetzt und das Umsetzungsprodukt
gereinigt. Die Titelverbindung wird hierbei als Schaum erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer
physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante
pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet
werden.
Dies geht aus Standard-Tests hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen kardiotone Eigenschaften.
Sie bewirken an der mit Inactin(R) narkotisierten Ratte in einer Dosis
von etwa 0,03 mg/kg bis etwa 3 mg/kg i. v. eine Zunahme der Kontraktionskraft
des Linksventrikels. Mit der Verbindung des Beispiels 8
beträgt die Zunahme 12% bzw. 61% bei Dosen von 0,1 und 1,0 mg/kg i. v.
Die entsprechenden Werte für Amrinon betragen 7% und 29%.
Am isolierten, akut insuffizienten Kaninchenherz können Kontraktionskraftzunahmen
bei Dosen von etwa 0,1 µg/min bis etwa 100 µg/min festgestellt
werden. So werden für die Verbindungen des Beispiels 8 Zunahmen
von 7% bzw. 47% bei Dosen von 10 bzw. 100 µg/min festgestellt.
Mit Amrinon beträgt die Kontraktionskraftzunahme 3% bei 100 µg/min und
15% bei 2000 µg/min.
Dieser Test wird wie folgt durchgeführt:
Beim Versuch handelt es sich um eine apparativ modifizierte im Prinzip
jedoch unveränderte Methode nach LANGENDORFF (1895). Männliche Kaninchen
(2,2 bis 2,5 kg) erhalten 5 mg/kg Heparin i. v. injiziert, sie
werden 10 Minuten später durch Nackenschlag getötet und durch Öffnen
der Halsschlagadern entblutet. Nach Öffnen des Brustraums wird eine
Kanüle in die Aorta eingebunden und diese mit Sauerstoff angereicherter
(95% O₂ und 5% CO₂) Tyrodelösung von 37°C durchströmt. Die
Tyrodelösung hat die folgende Zusammensetzung (g/Liter): NaCl 8 g; KCl
0,2 g; CaCl₂ 0,2 g; MgCl₂ 0,1 g; NaHCO₃ 1 g; NaH₂PO₄ 0,05 g; Glucose 1
g. Nachdem das Herz freipräpariert ist, wird es an die Perfusionsapparatur
gehängt. Das Herz wird unter einem konstanten Druck von 60
cm H₂O (44 mmHg) perfundiert. Unter Schonung der Koronargefäße wird
ein Strain-gauge an die linke Kammerwand befestigt. Die Reizelektroden
für die elektrische Stimulation werden in den rechten Vorhof gesteckt
und mit einem Graß-Stimulator Typ S5 verbunden. Die linksventrikuläre
Kontraktionskraft, mit einem Strain-gauge isometrisch in Gramm gemessen,
wird auf einem Schwarzer-Schnellschreiber aufgezeichnet. Um die
Empfindlichkeit der Herzen zu erhöhen, werden die Organe mit hohen
Isoprenalin-Konzentrationen geschädigt. Zwei- bis dreimal wiederholte,
10minütige Infusionen von 0,5 oder 1 µg/min Isoprenalin führen im Anschluß
an die Infusionen zu einer Kontaktionskraft-Abnahme. Als Kristerium
für ein akut insuffizientes Herz wird eine Kontraktionskraftabnahme
von ca. 40% festgelegt. Die Testsubstanz wird jeweils während 10
Minuten infundiert.
Aufgrund dieser Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als
Kardiotonika z. B. in der Therapie der Herzinsuffizienz Verwendung
finden.
Für oben genannten Anwendung als Kardiotonika variiert die zu verwendende
Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und
der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende
Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10
mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls
in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere
Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr
500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale
Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,25 bis etwa 250 mg neben
festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiarrhythmische
Eigenschaften. Sie bewirken eine Verlängerung der funktionellen
Refraktärzeit im linken Meerschweinchenvorhof bei Badkonzentrationen
von etwa 10-7 M bis etwa 10-4 M (R. Hof und G. Scholtysik, J. Cardio-
vasc. Pharm. 5 [1983] 176-183).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher ebenfalls als Antiarrhythmika
z. B. zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie der
supraventrikulären Tachykardie oder der Fibrillation eingesetzt
werden.
Für oben genannte Anwendung als Antiarrhythmika variiert die zu verwendende
Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und
der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende
Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10
mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls
in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere
Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis
ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht
orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,025 mg bis etwa
250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Bevorzugt ist die Verbindung des Beispiels 8.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer
physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter
Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung
oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt
werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch
verträglichen Salze enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen
gemäß der Erfindung zur Herstellung dieser zur Behandlung der
Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen geeigneten Arzneimittel.
Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen
Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Claims (10)
1. 4-Aminoindol-2-carbonitrile der Formel I,
worinR₁für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl steht und
R₂ und R₃jeweils gleich oder verschieden sind und ein gegebenenfalls
durch Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C1-4)Alkoxy mono- oder di-substituiertes
Phenyl, einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder einen 2- oder
3-Thienyl-Rest und Alk einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeutenund deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.
2. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in racemischer oder
in enantiomerer Form.
3. Verbindungen der Formel I sind:
(R, S)-4-[3-(Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl-amino]-1H- indol-2-carbonitril
+(S)-4-[3-(Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl-amino]-1H- indol-2-carbonitril
(R, S)-4-(3-[4-Bis-4,4′-fluorphenylmethyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropy-lamino)- 1H-indol-2-carbonitril
(R, S)-4-[3-(Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-2-hydroxy-propylamino]-1- methyl-indol-2-carbonitril
(R, S)-4-(3-[(4-Pyridinyl-phenyl-methyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propy-lamino)- 1H-indol-2-carbonitril
(R, S)-4-[3-(Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl-amino]-1H- indol-2-carbonitril
+(S)-4-[3-(Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl-amino]-1H- indol-2-carbonitril
(R, S)-4-(3-[4-Bis-4,4′-fluorphenylmethyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropy-lamino)- 1H-indol-2-carbonitril
(R, S)-4-[3-(Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-2-hydroxy-propylamino]-1- methyl-indol-2-carbonitril
(R, S)-4-(3-[(4-Pyridinyl-phenyl-methyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propy-lamino)- 1H-indol-2-carbonitril
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß
Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
II,
worin R₁ obige Bedeutung besitzt oder deren Vorprodukte mit einem
Epoxidrest der Formel III,
worin R₂, R₃ und Alk obige Bedeutung besitzen oder deren Vorprodukten
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in
ihre Salze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren überführt.
5. Verbindungen der Formel II,
worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und deren
Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II und
ihren Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der Formel IV,
worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und
die erhaltenen Verbindungen der Formel II gegebenenfalls in ihre
Säureadditionssalze überführt.
7. Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, daß sie die im Anspruch 1
definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
8. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier
Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
zur Behandlung der Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen.
9. Die im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder
in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur
Verwendung als Arzneimittel.
10. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen zur Herstellung
von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Herzinsuffizienz und
Herzrhythmusstörungen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873723648 DE3723648A1 (de) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873723648 DE3723648A1 (de) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3723648A1 true DE3723648A1 (de) | 1989-01-26 |
Family
ID=6331767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873723648 Withdrawn DE3723648A1 (de) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3723648A1 (de) |
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