DE3875866T2 - Sulfonamidolphenyl-derivate und diese enthaltende therapeutische und vorbeugend wirkende mittel gegen arrhythmie. - Google Patents

Sulfonamidolphenyl-derivate und diese enthaltende therapeutische und vorbeugend wirkende mittel gegen arrhythmie.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate und pharmakologisch verträgliche Salze hiervon mit einer ausgezeichneten medizinischen Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung dieser und sie enthaltende Arzneimittel.
  • Rhythmusstörungen werden durch Herzkrankheiten, wie myokardialer Infarkt und Herzversagen, verursacht. In einem schweren Fall kann Kammerflimmern einen plötzlichen Tod verursachen.
  • Obwohl verschiedene antiarrhythmische Mittel gegenwärtig auf dem Markt verfügbar sind, kann keines dieser Mittel eine zufriedenstellende Wirkung und gleichzeitig eine Sicherheit geben. Zum Beispiel besitzen die antiarrhythmischen Mittel der Klasse I gemäß der Klassifizierung von Vaughan-Williams nur eine unzureichende Wirkung hinsichtlich der Verhinderung des Kammerflimmerns, und sie sind problematisch dadurch, daß sie die Myokardie hemmen und Rhythmusstörungen durch Inhibieren der Leitung verursachen.
  • Obwohl beta-Blocker und Kalziumantagonisten auch verwendet werden, üben sie ihre Wirkungen nur mit begrenzter Sicherheit auf, obwohl diese höher ist als bei den antiarrhythmischen Mitteln der Klasse I.
  • Auf der anderen Seite hemmen antiarrhythmische Mittel der Klasse III (wirksam bei der Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials) nicht die Myokardie und inhibieren kaum die Herzleitung im Hinblick auf den Wirkungsmechanismus. Deshalb sollte ein durch sie bedingtes Auftreten von Rhythmusstörungen selten sein. Die Entwicklung von antiarrhythmischen Mitteln der Klasse III wird damit angestrebt.
  • EP-A-0 158 775 und US-A-4 044 150 offenbaren verschiedene substituierte Sulfonamidobenzamide, die als beta-adrenergische Blockiermittel geeignet sind und deshalb eine antiarrhythmische Wirksamkeit zeigen. Insbesondere offenbaren diese Entgegenhaltungen die folgenden beiden Verbindungen:
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Piperidinderivate und pharmakologisch verträgliche Salze hiervon zu schaffen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und Salze zu liefern. Weiterhin besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, Arzneimittel zu schaffen, die diese Derivate und Salze als Wirkverbindungen enthalten.
  • Die Erfindung schafft eine neue Piperidinverbindung mit der allgemeinen Formel (XX) und ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon:
  • wobei R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und W bedeutet:
  • wobei X -S-, -SO- oder -SO&sub2;- ist; R² ist Wasserstoff oder -(CH&sub2;)n-Y; n ist eine Zahl von 1 bis 5; Y ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom ausgewählt werden, oder eine Pyridylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom substituiert ist; X' ist -CO- oder -CH(OH)-; p ist eine Zahl von 1 bis 4; R¹² ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Y' ist -(CH&sub2;)m-A, oder R¹² und Y' können einen Pyrrolring oder einen Piperidinring bilden, der gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert ist; m ist 1 oder 2; A ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstofatomen und einem Halogenatom ausgewählt sind, oder eine Pyridylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist; R²² ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die Verbindung der Erfindung beinhaltet drei Ausführungen mit der Formel (II), bei denen W jeweils (1), (2) und (3) ist. Die Verbindung, bei der W (1) ist, ist bevorzugt, und die Verbindung, bei der W (1) ist und X -SO- ist, ist insbesondere bevorzugt.
  • Die Erfindung schafft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmakologisch wirksame Menge der oben definierten Verbindung oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes hiervon und einen pharmakologisch verträglichen Träger umfaßt, und damit ein therapeutisches oder vorbeugendes Medikament gegen Rhythmusstörungen, das die obige Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon umfaßt.
  • Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Behandlung von Personen, die unter Rhythmusstörungen leiden, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der oben definierten Verbindung beinhaltet.
  • Die pharmakologisch verträglichen Salze beinhalten anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid, Perchlorat und Hydrojodid, und organische Säureadditionssalze, wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Succinat und Methansulfonat.
  • Die Zielverbindungen (XX) und die pharmakologisch verträglichen Salze gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer ausgezeichneten antiarrhythmischen Wirksamkeit und einer hohen Sicherheit werden als antiarrythmische Mittel eingesetzt. Es können Wirkungen bei speziellen Rhythmusstörungen, bei denen andere Arzneimittel unwirksam sind, und hinsichtlich hartnäckiger Arrythmie erwartet werden.
  • Es wird deshalb erwartet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als antiarrhythmische Mittel der Klasse III geeignet sind für die Behandlung oder zur Vorbeugung aller Arten von Rhythmusstörungen, wie ventrikulärer Rhythmusstörungen und aurikulärer (supraventrikulärer) Rhythmusstörungen. Diese Verbindungen sind in der Lage, wiederkehrende Rhythmusstörungen bei Menschen zu kontrollieren, und auch den plötzlichen Tod, bedingt durch Kammerflimmern, zu verhindern.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als antiarrhythmisches Mittel verwendet werden soll, dann wird sie durch orale oder parenterale (intramuskuläre oder subkutane) Verabreichung gegeben. Die Dosis ist nicht speziell begrenzt und sie variiert in Abhängigkeit von der Art der Krankheit, der Symptome, des Alters, des Zustands und des Körpergewichts des Patienten, von einer gleichzeitig mit dieser Behandlung durchgeführten anderen Behandlung, von der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirksamkeit. Üblicherweise beträgt bei der oralen Verabreichung an Erwachsenen die Dosis ungefähr 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, und insbesondere bevorzugt 5 bis 15 mg pro Tag. Die Verabreichung erfolgt einmal oder mehrere Male am Tag. Bei der Verabreichung durch Injektion beträgt die Dosis ungefähr 0,01 bis 1 mg/kg, vorzugsweise ungefähr 0,03 bis 0,1 mg/kg.
  • Das antiarrhythmische Mittel liegt beispielsweise in der Form von Pulvern, feinen Körnern, Granulen, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder Injektionen vor. Bei der Formulierung wird ein üblicher Träger eingesetzt, und es wird ein übliches Herstellungsverfahren verwendet.
  • Eine orale Feststoffzubereitung wird hergestellt, indem man einen Arzneimittelträger und, falls notwendig, einen Binder, ein Trennmittel, ein Schmiermittel, ein Farbmittel, ein Korrigens und dgl., zu der Wirkverbindung hinzugibt und die Mischung zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Granulen, Pulvern oder Kapseln mittels eines üblichen Verfahrens formt.
  • Die Arzneimittelträger beinhalten z. B. Laktose, Maisstärke, weißen Zucker, Glukose, Sorbit, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid. Die Bindemittel beinhalten z. B. Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Akazie, Traganth, Gelatine, Shellak, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon. Die Trennmittel beinhalten z. B. Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcitrat, Dextrin und Pektin. Die Schmiermittel beinhalten z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Silika und gehärtete pflanzliche Öle. Die Farbmittel beinhalten solche, die als Farbmittel für Arzneimittel zugelassen sind. Die Geschmacksmittel beinhalten z. B. Kakaopulver, Menthol, aromatisches Pulver, Pfefferminzöl, Borneol und Zinnamonpulver. Diese Tabletten und Granulen können in geeigneter Weise mit Zucker, Gelatine und dgl. beschichtet werden.
  • Bei der Herstellung der Injektion werden Zusätze, wie ein pH-Reguliermittel, Puffer, Stabilisator oder Löslichkeitsvermittler, falls notwendig, zu der wirksamen Verbindung hinzugegeben, und es wird eine intravenöse Injektion daraus über ein übliches Verfahren hergestellt.
  • Die Erfindung wird im folgenden detaillierter in bezug auf die Verbindungen (1), (2) und (3) beschrieben.
    • Verbindung, bei der W (1) ist:
  • Die Ausführungsform (1) der Verbindung der vorliegenden Erfindung besitzt die allgemeine Formel (1-I)
  • wobei R¹ eine Niedrigalkylgruppe ist, X eine Gruppe der Formel -S-, - - oder
  • bedeutet und R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-Y ist, wobei n eine Zahl von 1 bis 5 ist, und Y eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe, bedeutet.
  • Bei der Definition der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Niedrigalkylgruppe R&sub1; geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl, wobei eine Methylgruppe insbesondere bevorzugt ist.
  • X bedeutet eine Gruppe der Formel -S-, oder
  • Bei der Definition von R² ist n eine Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2.
  • Bei der Definition von Y ist die Arylgruppe vorzugsweise eine Phenylgruppe. Die Phenylgruppe kann mit den oben genannten Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxygruppen, abgeleitet von diesen Niedrigalkylgruppen, oder Halogenatomen substituiert sein. Die Phenylgruppe kann mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die entweder gleich oder untereinander unterschiedlich sind. Deshalb beinhalten bevorzugte Beispiele der Arylgruppen substituierte oder unsubstituierte Phenethyl- und Benzylgruppen. Wenn Y eine Pyridylgruppe ist, dann wird sie dargestellt durch die Formel
  • wobei R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, Cyano oder eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt. Die bevorzugtesten Beispiele von R² beinhalten eine Pyridylmethylgruppe, eine Pyridylethylgruppe und Gruppen, bei denen der Pyridinring mit einer Methylgruppe substituiert ist, wie z. B. Methylpyridylmethyl- und Methylpyridylethylgruppen.
    • Verbindung, bei der W (2) ist:
  • Die Ausführungsform (2) der Verbindung der vorliegenden Erfindung besitzt die allgemeine Formel (2-I)
  • wobei R¹ eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, X' eine Gruppe der Formel:
  • - - oder - -
  • darstellt,
  • p eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
  • R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist, Y' eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m-A bedeutet, bei der m eine Zahl von 1 oder 2 ist, und A eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder Pyridylgruppe darstellt,
  • oder R¹² und Y' zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der substituiert sein kann.
  • Bei der Definition von R¹ und R¹² sind die Niedrigalkylgruppen geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl.
  • R¹ ist insbesondere bevorzugt eine Methylgruppe, und R¹² ist insbesondere bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Bei der Definition von A ist die Arylgruppe insbesondere bevorzugt eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe.
  • Die Substituenten beinhalten z. B. die oben genannten Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxygruppen, die von diesen Niedrigalkylgruppen abgeleitet sind, und Halogenatome. Die Phenylgruppe kann mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die entweder gleich oder untereinander verschieden sind.
  • Die substituierten Pyridylgruppen sind solche der Formel
  • wobei R³ eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkoxygruppe oder eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom darstellt.
  • Das bevorzugteste Beispiel für substituierte Pyridylgruppen ist eine Methylpyridylgruppe.
  • R¹² und Y' können zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der substituiert sein kann. Die Ringe beinhalten Pyrrol- und Piperidinringe. Das bevorzugteste Beispiel davon ist eine Gruppe der Formel
    • Verbindung, bei der W (3) ist:
  • Die Ausführungsform (3) der Verbindung der Erfindung besitzt die allgemeine Formel (3-I)
  • wobei R¹ eine Niedrigalkylgruppe darstellt und R²² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
  • Bei der Definition von R¹ und R²² bei der allgemeinen Formel (3-I) bedeutet die Niedrigalkylgruppe geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl. Die Niedrigalkoxygruppen bei der Definition von R²² beinhalten alle solche Niedrigalkoxygruppen, die von den oben genannten Niedrigalkylgruppen abgeleitet sind. Die bevorzugtesten Gruppen R¹ und R²² sind Methyl- und Ethylgruppen bzw. Methoxy- und Ethoxygruppen.
  • Die Halogenatome bei der Definition von R²² beinhalten Chlor, Brom, Jod und Fluor.
  • Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung in bezug auf die Verbindungen (1), (2) und (3) beschrieben.
    • Herstellung der Verbindung (I)
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können über verschiedene Verfahren hergestellt werden. Typische Beispiele hierfür werden im folgenden gegeben.
  • Bei den folgenden Verfahren werden nicht nur der Endschritt zur Bildung des Zielprodukts, sondern auch die vorangehenden Schritte, die die Ausgangsverbindungen umfassen, beschrieben, um das Verständnis zu erleichtern.
    • Herstellungsverfahren A
  • Wenn X eine Gruppe der Formel -S- ist:\ erster Schritt Alkylsulfonylierung zweiter schritt Reduktion dritter Schritt (worin Z eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Tosyl oder Mesyl darstellt) vierter Schritt Hydrolyse fünfter Schritt Alkylierung (worin Z, Y und n wie oben definiert sind)
    • Der erste Schritt
  • Bei diesem Schritt werden Alkylsulfonylgruppen in das Anilinderivat (II) eingeführt.
  • Das Anilinderivat (II) wird mit einem Alkylsulfonylierungsmittel, wie einem Alkylsulfonylchlorid oder Alkylsulfonsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, Acetonitril, Benzol, Dichloromethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur von -20ºC bis Raumtemperatur auf übliche Weise umgesetzt, um ein Alkylsulfonylanilid (III) zu erhalten.
    • Der zweite Schritt
  • Bei diesem Schritt wird die S-S-Bindung des Alkylsulfonylanilidderivats (III), das im ersten Schritt erhalten wurde, durch Reduktion aufgebrochen.
  • Die Bindungsspaltung kann durch Reduktion durchgeführt werden, die mit einer Kombination eines Metalls, wie Zink oder Zinn, mit einer Säure, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid oder in einer Mischung von Triphenylphosphin mit einem wäßrigen Alkohol oder einem wäßrigen Dioxan auf übliche Weise bewirkt wird. Vorzugsweise wird das Thiolderivat (IV) dadurch erhalten, indem man die Reaktion in Gegenwart von Triphenylphosphin oder EDTA als auch von saurem, wäßrigem Methanol oder 1N HCl in wäßrigem Methanol oder wäßrigem Dioxan bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur durchführt.
    • Der dritte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das im zweiten Schritt erhaltene Thiolderivat (IV) mit dem Piperidinderivat (V) gekoppelt.
  • Das Thiolderivat (IV) wird mit dem Piperidinderivat (V) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, Acetonitril, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100ºC alkyliert, um das entsprechende Sulfidderivat (VI) herzustellen.
    • Der vierte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird die Amidogruppe des im dritten Schritt erhaltenen Sulfidderivats (VI) hydrolysiert.
  • Die Reaktion wird beispielsweise in einer verdünnten, wäßrigen Alkalilösung oder verdünnten, wäßrigen Mineralsäurelösung durchgeführt. Gemäß einem bevorzugten Beispiel wird die Hydrolyse in 2 bis 6 N Salzsäure oder 0,5 bis 3 N wäßriger Natriumhydroxidlösung bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt, um das Aminderivat (VII) herzustellen.
    • Der fünfte Schritt
  • (1) N-Alkylierung der Verbindung (VII) der obigen Formel (I), wobei n 0 ist und Y H bedeutet:
  • Die Verbindung (VII), die im vierten Schritt erhalten wurde, wird der Kondensationsreaktion mit der Verbindung (VIII) auf übliche Weise unterzogen.
  • In einem bevorzugten Verfahren wird die Reaktion in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, und Kaliumjodid, das unnötig ist, wenn Z Jod ist, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton, Butanol, Propanol, Ethanol oder Methanol, bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis 120ºC durchgeführt, um die Verbindung (IX) herzustellen.
  • (2) Wenn n 2 ist, und Y eine Gruppe der Formel bedeutet:
  • wobei R³ wie oben bei der Definition von R² definiert ist: die Zielverbindung kann durch das im folgenden beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Das obige Reaktionsschema kann spezifischer im folgenden dargestellt werden, um das Verständnis zu erleichtern:
  • Das unsubstituierte oder substituierte Vinylpyridin (X) wird mit der Verbindung (freie Base) (VIII), das in dem oben beschriebenen vierten Schritt erhalten wurde, oder einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz hiervon in einem Niedrigalkylalkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, alleine oder in einer Mischung hiervon mit Wasser bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ungefähr 100ºC umgesetzt, um die Zielverbindung (XI) herzustellen. Wenn eine freie Base als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann werden bevorzugte Ergebnisse erhalten, indem man einen sauren Katalysator, wie Essigsäure oder Salzsäure, oder einen Alkalimetallkatalysator, wie Natrium, einsetzt.
    • Herstellungsverfahren B
  • Wenn X eine Gruppe der Formel - - bedeutet: Verfahren (1) sechster Schritt Oxidation Verfahren (2) siebter Schritt Oxidation achter Schritt Hydrolyse neunter Schritt Alkylierung
    • Der sechste Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das das im fünften Schritt erhaltene Sulfidderivat (IX) zu dem Sulfoxidderivat (XII) oxidiert.
  • Die Oxidation wird auf übliche Weise durchgeführt. Zum Beispiel wird die Verbindung (IX) mit einem Oxidationsmittel, wie Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder m-Chloroperbenzoesäure, in Gegenwart eines Überschusses an Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder Wasser, oxidiert. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Überschusses an Salzsäure in wäßrigem Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
    • Der siebente Schritt
  • Bei diesem Schritte wird das im dritten Schritt erhaltene Sulfidderivat (VI) oxidiert, um ein Sulfoxidderivat (XIII) zu erhalten.
  • Das Zielprodukt (XIII) kann auf die gleiche Weise wie im sechsten Schritt hergestellt werden. In diesem Fall ist keine überschüssige Säure notwendig.
    • Der achte Schritt
  • Die im siebten Schritt erhaltene Verbindung (XIII) wird hydrolysiert. Die Zielverbindung (XIV) der vorliegenden Erfindung kann z. B. durch das gleiche Verfahren wie im vierten Schritt erhalten werden.
    • Der neunte Schritt
  • Die Verbindung (XIV), die im achten Schritt erhalten wurde, wird alkyliert. Die Zielverbindung (XII) der vorliegenden Erfindung kann z. B. mit dem gleichen Verfahren wie im fünften Schritt erhalten werden.
    • Herstellungsverfahren C
  • Wenn X eine Gruppe der Formel
  • bedeutet: zehnter Schritt Oxidation elfter Schritt Hydrolyse zwölfter Schritt Alkylierung
    • Der zehnte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das im dritten Schritt erhaltene Sulfidderivat (VI) oxidiert, um das Sulfonderivat (XV) zu erhalten.
  • Die Reaktion wird durchgeführt, indem man ein Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, eine Persäure, z. B. Peressigsäure, oder m-Chlorobenzoesäure oder Natriumperjodat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Dichloromethan oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur verwendet. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten m-Chlorobenzoesäure in Chloroform oder Dichlormethan bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
    • Der elfte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird die Acrylgruppe des im zehnten Schritt erhaltenen Sulfonderivats (XV) hydrolysiert, um das Aminderivat (XVI) zu erhalten.
  • Die Zielverbindung (XVI) der vorliegenden Erfindung kann z. B. durch das gleiche Verfahren wie im vierten Schritt erhalten werden.
    • Der zwölfte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das im elften Schritte erhaltene Aminderivat (XVI) N-alkyliert. Die Zielverbindung (XVII) der vorliegenden Erfindung kann z. B. durch das gleiche Verfahren wie im fünften Schritt erhalten werden.
  • Die durch die vorliegende Erfindung erhaltenen Piperidinderivate sind in der Lage, Rhythmusstörungen zu heilen, indem sie die refraktäre Periode durch spezielle Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials verlängern, ohne einen Einfluß auf die Leitungsgeschwindigkeit der Herzmuskeln auszuüben. Sie entsprechen den antiarrhythmischen Mitteln der Klasse III der oben genannten Klassifizierung nach Vaughan-Williams.
    • Herstellung der Verbindung (2)
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können über verschiedene Verfahren hergestellt werden. Typische Beispiele werden im folgenden gegeben.
    • Herstellungsverfahren A
  • Wenn X eine Gruppe der Formel - - ist:
  • wobei Z eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe ist erster Schritt
    • Herstellungsverfahren B
  • Wenn n in der Formel (I) 2 oder 3 ist, dann kann die Zielverbindung durch das folgende Verfahren hergestellt werden: zweiter Schritt dritter Schritt Reduktion vierter Schritt Oxidation
    • Herstellungsverfahren C
  • Wenn R² in der Formel (I) nicht Wasserstoff, sondern eine Niedrigalkylgruppe ist, dann kann die Verbindung durch das folgende Verfahren hergestellt werden: fünfter Schritt sechster Schritt Reduktion siebter Schritt Alkylierung worin R2' eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, die R² in der obigen Formel (I) entspricht, und Z wie oben definiert ist. achter Schritt Oxidation
    • Der erste Schritt
  • Bei diesem Schritt wird ein bekanntes Benzoylderivat (II) oder ein Derivat, das über ein bekanntes Verfahren hergestellt wurde, mit einem bekannten Aminderivat (III) oder einem Derivat, das über ein bekanntes Verfahren hergestellt wurde, umgesetzt, um ein Aminderivat (IV) gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Das Benzoylderivat (II) wird mit dem Aminderivat (III) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, einem Niedrigalkylalkohol, z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Aceton, bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 50 bis 120ºC auf übliche Weise unter Erhalt der Zielverbindung (IV) umgesetzt. Die Basen beinhalten z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumethoxid, Natriummethoxid und Natriumhydrid.
    • Der zweite Schritt
  • Bei diesem Schritt wird ein bekanntes Carbonsäurederivat (V) oder ein Derivat, das über ein bekanntes Verfahren hergestellt wurde, einer Kondensationsreaktion mit dem Aminderivat (III) unterzogen, um ein Amidderivat (VI) zu erhalten.
  • Ein aktives Derivat, abgeleitet von dem Carbonsäurederivat (V), wie ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, Imidazolid [hergestellt aus dem Carbonsäurederivat (V) und 1,1'-Carbonyldiimidazol] oder ein Aktivester [hergestellt z. B. aus dem Carbonsäurederivat (V), Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol], wird mit einem geeigneten Aminderivat (III) auf übliche Weise umgesetzt.
    • Der dritte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das im zweiten Schritt erhaltene Amidderivat (VI) reduziert, um ein Aminderivat (VII) zu erhalten.
  • Die Reduktion wird auf übliche Weise durchgeführt. Vorzugsweise wird das Amidderivat (VI) mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ether, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur umgesetzt.
    • Der vierte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das im dritten Schritt erhaltene Aminderivat (VIII) mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert, um eine Zielverbindung (VIII) der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Die Oxidation wird vorzugweise mit einem Chromsäurereagens, wie das Jones-Reagens oder Collins-Reagens, dem Swan-Oxidationsmittel (Oxaloylchlorid und Dimethylsulfoxid), Dicyclohexylcarbodiimid oder Diethylazadicarboxylat, durchgeführt.
    • Der fünfte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das Carbonsäurederivat (V) mit einem bekannten primären Aminderivat (IX) oder einem Derivat, das über ein bekanntes Verfahren hergestellt wurde, kondensiert, um ein Amidderivat (X) zu erhalten. Die Reaktion wird z. B. auf die gleiche Weise wie im zweiten Schritt durchgeführt.
    • Der sechste Schritt
  • Die Rekations wird in gleicher Weise wie im dritten Schritt durchgeführt.
    • Der siebte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das im sechsten Schritt erhaltene Aminderivat (XI) N-alkyliert, um ein Aminderivat (XIII) zu erhalten.
  • Z. B. wird die Verbindung (XI) mit einer Verbindung der obigen Formel (XII) mit einer Abgangsgruppe, wie Halogen, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Ethanol oder Propanol, bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 50 bis 120ºC auf übliche Weise umgesetzt, um die Zielverbindung (XIII) zu erhalten. Die geeigneten Basen in diesem Schritt beinhalten z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumethoxid, Natriummethoxid und Natriumhydrid.
    • Der achte Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das im siebten Schritt erhaltene Aminderivat (XIII) oxidiert, um das beabsichtigte Benzoylderivat (XIV) der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Die Reaktions wird beispielsweise auf die gleiche Weise wie im vierten Schritt durchgeführt.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Piperidinderivate sind in der Lage, Herzrhyhthmusstörungen zu heilen, indem sie die refraktäre Periode durch spezielle Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials verlängern, ohne einen Einfluß auf die Leitungsgeschwindigkeit der Herzmuskeln auszuüben. Sie entsprechen den antiarrhythmischen Mitteln der Klasse III der oben erwähnten Klassifikation gemäß Vaughan-Williams.
    • Herstellung der Verbindung (3)
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können über verschiedene Verfahren hergestellt werden. Ein typisches Beispiel hierfür wird im folgenden gegeben. erster Schritt Reduktion wobei Hal ein Halogenatom bedeutet zweiter Schritt Alkylierung
    • Der erste Schritt
  • Bei diesem Schritt wird ein bekanntes Ketonderivat (II) reduziert, um ein entsprechendes Alkoholderivat (III) zu erhalten.
  • Das Ketonderivat (II) wird mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, bei einer Temperatur von -20ºC bis Raumtemperatur auf übliche Weise unter Erhalt der Verbindung (III) reduziert.
    • Der zweite Schritt
  • Bei diesem Schritt wird das Halogenid (III), wie ein Bromid, das im ersten Schritt erhalten wurde, mit einem bekannten Piperidinderivat (IV) oder einem Derivat, das über ein bekanntes Verfahren hergestellt wurde, umgesetzt, um die beabsichtigte aminoalkylierte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Zum Beispiel wird die Verbindung (IV) mit dem Halogenid (III) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, einem Niedrigalkylalkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Aceton, bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 50 bis 120ºC auf übliche Weise umgesetzt, um die Zielverbindung (I) zu erhalten. Die Basen beinhalten z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumethoxid, Natriummethoxid und Natriumhydrid.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenene Piperidinderivate sind in der Lage, Herzrhythmusstörungen zu heilen, indem sie die refraktäre Periode durch spezielle Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials verlängern, ohne einen Einfluß auf die Leitungsgeschwindigkeit der Herzmuskeln auszuüben. Sie entsprechen den antiarrhythmischen Mitteln der Klasse III der obigen Klassifikation gemäß Vaughan-Williams.
    • Versuchsbeispiel 1 Beeinflussung der Wirkungspotentialdauer in isoliertem Myokardium von Meerschweinchen
  • Rechte, ventrikuläre papillenförmige Muskeln wurden aus männlichen Meerschweinchen des Hartley-Stranges, die 300 bis 400 g wogen, isoliert und am Boden eines Acrylsäurebades mit Pins fixiert. Sie wurden mit einer Tyrod-Lösung von 37ºC durchströmt und mit einer Mischung von 95 % Sauerstoff und 5 % CO&sub2; gesättigt. Die Muskeln wurden bei 1 Hz mit rechteckigen Impulsen von einer Dauer von 1 ms und einer supramaximalen Spannung stimuliert. Die Wirkungspotentiale wurden unter Verwendung üblicher Glasmikroelektroden, gefüllt mit 3 M KCl, aufgezeichnet. Die Dauer des Wirkungspotentials und die maximale Geschwindigkeit des Anstiegs des Wirkungspotentials (Vmax) wurde bestimmt. Jede der Testverbindungen war in der Tyrod-Lösung mit 10&supmin;&sup6; oder 10&supmin;&sup5; M beinhaltet und durchströmt. Die Wirkungen der 10&supmin;&sup6; M-Lösung wurden für die ersten 10 min beobachtet, dann wurden für weitere 10 min die Wirkungen der 10&supmin;&sup5; M-Lösung beobachtet.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Testverbindungen, die im Beispiel 1 gezeigt sind, waren die folgenden. Sotalol, ein beta-Adrenozeptorantagonist wurde als Bezugsdroge eingesetzt, da von dieser Verbindung bekannt ist, daß sie die Dauer des myokardialen Wirkungspotentials verlängert.
    • Test hinsichtlich der Verbindung (1) und Ergebnisse
  • Verbindung A: 4-(4-Methylsulfonylaminophenylthio)-1-[2-(3-pyridyl)ethyl]piperidin
  • Verbindung B: 4-(4-Methylsulfonylaminophenylsulfinyl)-1-[2-(3-pyridyl)ethyl]piperidin
  • Aus den Ergebnissen der oben beschriebneen Experimente ist deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkungen besitzen.
  • Es wurden akute Toxizitätstests typischer Verbindungen (der oben genannten Verbindungen A und B) der vorliegenden Erfindung durchgeführt, indem man sie männlichen ddy-Mäusen, die 20 bis 30 g wogen, durch intravenöse Injektion verabreichte. Sie zeigten einen LD&sub5;&sub0;-Wert von 180 bis 400 mg/kg.
    • Test hinsichtlich der Verbindung (2) und Ergebnisse
  • Verbindung A: Verbindung, hergestellt in Beispiel 1:
  • N-[4-(N-methyl-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino)acetylphenyl]methansulfonamiddioxalat:
  • Verbindung B: Verbindung, hergestellt in Beispiel 2:
  • N-[4-[3-(N-methyl-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino)propionyl]phenyl]methansulfonamiddioxalat:
  • Verbindung C: Verbindung, hergestellt in Beispiel 4:
  • N-[4-[4-(N-methyl-2-( 6-methyl-2-pyridyl)ethylamino)butyryl]phenyl]methansulfonamiddioxalat:
  • Verbindung D: Verbindung, hergestellt in Beispiel 5:
  • N-[4-[4-(N-ethyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino)butyryl]phenyl]methansulfonamiddioxalat:
  • Verbindung E: Verbindung, hergestellt in Beispiel 6:
  • N-[4-[5-(N-methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino)valeryl]phenyl]methansulfonamiddioxalat:
  • Aus den Ergebnissen der oben beschriebenen Versuche wird deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkungen aufweisen.
  • Es wurden akute Toxizitätstest von typischen Verbindungen (der oben genannten Verbindungen A bis E) der vorliegenden Erfindung durchgeführt, indem man sie männlichen ddy-Mäusen, die 20 bis 30 g wogen, durch intravenöse Injektion verabreichte. Sie zeigten einen LD&sub5;&sub0;-Wert von 180 bis 400 mg/kg.
    • Test hinsichtlich der Verbindung (3) und Ergebnisse
  • Verbindung A: Verbindung, hergestellt in Beispiel 1:
  • N-[4-[2-Hydroxy-1-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidyl)ethyl]phenyl]methansulfonamidhydrochlorid
  • Verbindung B: Verbindung, hergestellt in Beispiel 4:
  • N-[4-[2-Hyroxy-1-(4-(4-chlorobenzoyl)piperidyl)ethyl]phenyl]methansulfonamid
  • Aus den Ergebnissen der oben beschriebenen Versuche wird deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkungen aufweisen.
  • Es wurden akute Toxizitätstests von typischen Verbindungen (der oben genannten Verbindungen A und B) der vorliegenden Erfindung durchgeführt, indem man sie männnlichen ddy-Mäusen, die 20 bis 30 g wogen, durch intravenöse Injektion verabreichte. Sie zeigten einen LD&sub5;&sub0;-Wert von 180 bis 400 mg/kg.
  • Die Ergebnisse sind im folgenden im Hinblick auf die APD&sub9;&sub0;-Verlängerung (%) und der Vmax-Inhibierung (%) gezeigt. Tabelle 1 Testverbindung Verbindung
  • Die Erfindung wird im folgenden in bezug auf die Beispiele näher erläutert. Diese betreffen die Verbindungen (1), (2) und (3).
    • Verbindung (1) Beispiel 1 (1) Herstellung von N-Benzoyl-4-hvydroxypiperidin
  • Eine Lösung von 73,1 g (520 mMol) von Benzoylchlorid in 70 ml Dichloromethan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 50,0 g (495 mMol) von 4-Hydroxypiperidin und 260 ml Pyridin in 260 ml Dichloromethan bei 0 bis 15ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt, und weiße Kristalle (Pyridinhydrochlorid), die so ausgefällt wurden, wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und ein rückständiges Öl wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH = 95:5) gereinigt, unter Erhalt von 79,8 g (Ausbeute: 79 %) der Zielverbindung:
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,20 - 2,05 (4H, m), 2,80 - 4,30 (4H, m) 3,82 (1H, septetartig, J=4Hz), 7,24 (5H, s) (2) Herstellung von N-Benzoyl-4-piperidinmethansulfonat
  • Eine Lösung von 53,7 g (467 mMol) Methylsulfonylchlorid in 30 ml Dichloromethan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 79,8 g (389 mMol) von N-Benzoyl-4-hyroxypiperidin, das in dem obigen Schritt (1) erhalten wurde, und 47,2 g (467 mMol) an Triethylamin in 600 ml Dichloromethan bei einer Temperatur von -10 bis 10ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten, wäßrigen Salzlösung üblicher Art gewaschen. Die organische Schicht wurde eingeengt unter Erhalt von 102,2 g (Ausbeute: 98 %) der Zielverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,60 - 2,20 (4H, m), 3,02 (3H, s), 3,20 - 4,00 (4H, m), 4,91 (1H, m), 7,33 (5H, s) (3) Herstellung von N-Benzoyl-4-bromopiperidin
  • Eine Lösung von 13,8 g (159 mMol) Lithiumbromid in 150 ml Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 34,5 g (112 mMol) N-Benzoyl-4-piperidinmethansulfonat, das in dem obigen Schritt (2) erhalten wurde, in 100 ml Dimethylformamid (DMF) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 90ºC 6 h lang gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie unter Erhalt von 16,5 g (Ausbeute: 50 %) der Zielverbindung in Form eines hellen braunen Öls gereinigt.
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,80 - 2,36 (4H, m), 3,28 - 4,20 (4H, m), 4,41 (1H, m), 7,36 (5H, s) (4) Herstellung von 4-Methansulfonylaminophenyldisulfid
  • Eine Lösung von 22,8 g (199 mMol) Methylsulfonylchlorid in 40 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 20,0 g (80,7 mMol) 4-Aminophenyldisulfid und 40 ml Pyridin in 160 ml Chloroform bei -10 bis 0ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 2 h lang gerührt. 80 ml Wasser wurden hierzu hinzugegeben, und die Mischung wurde stark gerührt. So ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei man 32,2 g (Ausbeite 99 %) der Zielverbindung in Form von hellen, roten Kristallen erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 211 - 212
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 2,98 (6H, s), 7,10 (4H, d, J=8Hz), 7,40 (4H, d, J=8Hz) (5) Herstellung von 4-Methylsulfonylaminothiophenol
  • 52,9 g (203 mMol) Triphenylphosphin wurden zu einer Lösung von 41,0 g (102 mMol) 4-Methansulfonylaminophenyldisulfid, das in dem obigen Schritt (4) erhalten wurde, 3,83 g (13,1 mMol) Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und 20 ml 1 N Salzsäure in einer Mischung von 400 ml Dioxan mit 400 ml Wasser hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht auf einen pH-Wert von ungefähr 11 mit einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung eingestellt. Nach Extraktion mit Wasser wurde die wäßrige Schicht mit einer kleinen Menge an Ether gewaschen. 1 N Salzsäure wurde bei 0ºC hinzugegeben, um den pH-Wert auf ungefähr 3 einzustellen. So ausgefällte weiße Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, wobei man 40,7 g (Ausbeute: 99 %) der Zielverbindung erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 181 - 182
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 2,98 (3H, s), 7,09 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (2H, d, J=8Hz) (6) Herstellung von N-Benzoyl-4-(4-methylsulfonylaminophenylthio)piperidin
  • Eine Lösung von 5,60 g (27,6 mMol) 4-Methylsulfonylaminothiophenol, das in dem obigen Schritt (5) erhalten wurde, und 7,61 g (55,2 mMol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt. 7,40 g (27,6 mMol) N-Benzoyl-4-bromopiperidin, das in dem obigen Schritt (3) hergestellt wurde, und 0,22 g (55,2 mMol) an Kaliumjodid wurden zu der Lösung hinzugegeben und die Mischung wurde bei 90ºC 1,5 h lang gerührt. Die Mischung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH=98:2) gereinigt. Die Fraktion mit der Zielverbindung wurde eingeengt, wobei man 8,80 g (Ausbeute: 80 %) der Verbindung in Form von weißen Kristallen erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 184 - 185
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,40 - 2,10 (4H, m), 2,99 (3H, s), 2,90 - 4,10 (5H, m), 7,22 (2H, d, J=8Hz), 7,36 (5H, s), 7,36 (2H, d, J=8Hz) (7) Herstellung von 4-(4-Methylsulfonylaminophenylthio)piperidinhydrochlorid
  • 88 ml einer Lösung von 8,60 g (21,5 mMol) N-Benzoyl-4-(4-methylsulfonylaminophenylthio)piperidin, das in dem obigen Schritt (6) erhalten wurde, in einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 6 h lang refluxiert. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt. 120 ml 1 N Salzsäure wurden hinzugegeben, um die Lösung anzusäuern, und um hierbei weiße Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, wobei man 6,11 g (Ausbeute: 88 %) der Zielverbindung erhielt.
  • Massenspektrum; (FAB) 287 (MH&spplus;)
  • Elementaranalyse:
  • C H N
  • Berechnet (%) 44,69 5,94 8,69
  • Gefunden (%) 44,69 5,76 8,67
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,60 - 2,20 (4H, m), 2,70 - 3,50 (5H, m), 3,00 (3H, s), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 9,40 (2H, br) (8) Herstellung von 4-(4-Methylsulfonylaminophenylthio)-1-[2-(3-pyridyl)ethyl]piperidin
  • Eine Lösung von 4,00 g (12,4 mMol) von 4-(4-Methylsulfonylaminophenylthio)piperidinhydrochlorid, das in dem obigen Schritt (7) erhalten wurde, und 4,17 g (49,6 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Dimethylformamid wurden bei 85ºC 40 min lang gerührt. 4,12 g (24,8 mMol) Kaliumjodid und 2,43 g (13,6 mMol) 2-(3-Pyridyl)ethylchloridhydrochlorid, das über ein übliches Verfahren hergestellt wurde, wurden zu einer Lösung hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 85ºC 1,5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, der durch Silikagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH=97:3:0,3) gereinigt wurde. Die Fraktion mit der Zielverbindung wurde eingeengt, wobei man einen Festrückstand erhielt, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei man 1,82 g (Ausbeute: 38 %) der Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 126 - 129
  • Massenspektrum: m/e (EI) 391 (M&spplus;), 299 (Basis), 97
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S&sub2;.0,5H&sub2;O:
  • C H N
  • Berechnet (%) 56,97 6,54 10,49
  • Gefunden (%) 56,97 6,40 10,40
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,50 - 2,40 (4H, m), 2,40 - 3,20 (5H, m), 3,03 (3H, s), 7,08 - 7,24 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, breit, J=8Hz), 8,44 (2H, m)
    • Beispiel 2 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(4-methylsulfonylaminophenylthio)piperidin
  • Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 (1) bis (8) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-(3-Pyridyl)ethylchloridhydrochlorid duch 3,4-Dimethoxyphenethylchlorid ersetzt wurde, um die Zielverbindung herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 104 - 106
  • Massenspektrum (FD) 450(M&spplus;), 372, 203
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 58,64 6,71 6,22
  • Gefunden (%) 58,87 6,69 6,16
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,50 - 2,30 (4H, m), 2,40 - 3,20 (9H, m), 3,01 (3H, s), 3,84 (6H, s), 6,74 (3H, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 3 4-(4-Methylsulfonylaminophenylsulfinyl)-1-[2-(3-pyridyl)ethyl]piperidin
  • Eine Mischung von 0,50 g (1,28 mMol) von 4-(4-Methylsulfonylaminophenylthio)-1-[2-(3-pyridyl)ethyl]piperidin, 0,33 g (1,53 mMol) Natriumperjodat, 5 ml 1 N Salzsäure und 5 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Ungefähr 5 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung wurden hinzugegeben, um den pH-Wert auf ungefähr 7 einzustellen. Nach Extraktion mit Chloroform wurde die organische Schicht eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH=95:5:0,5) gereinigt. Die die Zielverbindung enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei man 0,34 g (Ausbeute: 64 %) der Verbindung erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 158 - 159
  • Massenspektrum: m/e (FAB) 408(MH&spplus;), 392
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 56,00 6,18 10,31
  • Gefunden (%) 55,98 6,18 10,27
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,56 - 2,30 (6H, m), 2,40 - 3,20 (7H, m), 3,07 (3H, s), 7,40 (1H, dd; J=8Hz, 5Hz), 7,30 - 7,68 (5H, m), 8,44 (2H, m)
    • Beispiel 4 1-[2-(3,4-Dimethyoxyphenyl)ethyl]-4-(4-methylsulfonylaminophenylsulfinyl)-piperidin
  • Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(4-methylsulfonylaminophenylthio)piperidin verwendet wurde, um die Zielverbindung herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 128 - 130
  • Massenspektrum; m/e (FAB) 467 (MH&spplus;), 451, 248
  • Elementaranalyse füpr C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 56,63 6,48 6,00
  • Gefunden (%) 56,75 6,46 5,98
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,58 - 2,30 (6H, m), 2,45 - 3,20 (7H, m), 3,07 (3H, s), 3,84 (6H, s), 6,72 (3H, m), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,58(2H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 5 4-(4-Methylsulfonylaminophenylsulfonyl)piperidinhydrochlorid (1) 1-Benzoyl-4-(4-methylsulfonylaminophenylsulfonyl)piperidin
  • 8,18 g (40,3 mMol) m-Chloroperbenzoesäure wurden portionsweise zu einer Lösung von 7,00 g (17,5 mMol) 1-Benzoyl-4-(4-methylsulfonylaminothio)piperidin in 100 ml Dichloromethan hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. 20 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt. So ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man die Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt.
    • (2) 4-(4-Methylsulfonylaminophenylsulfonyl)piperidinhydrochlorid
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1-(7) wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1-Benzoyl-4-(4-methylsulfonylaminophenylsulfonyl)piperidin, das im obigen Schritt (1) erhalten wurde, verwendet wurde, um die Zielverbindung in Form von weißen Kristallen zu erhalten.
  • Schmelzpunkt (ºC): ca. 273 (Zersetzung)
  • Massenspektrum: m/e (FAB) 319 (MH&spplus;), 277, 201 (Basis)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S&sub2;.HCl:
  • C H N
  • Berechnet (%) 40,65 5,40 7,90
  • Gefunden (%) 40,62 5,27 7,86
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,40 - 2,20 (4H, m), 2,60 - 3,70 (5H, m), 3,18 (3H, s), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (2H, d, J=8Hz), 9,70 (2H, br)
    • Beispiel 6 1-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-4-(4-methylsulfonylaminophenylsulfonyl)piperidin
  • 0,60 g (1,86 mMol) an 4-(4-Methylsulfonylaminophenylsulfonyl)piperidinhydrochlorid, das in Beispiel 5 erhalten wurde, 0,44 g (3,72 mMol) 6-Methyl-2-vinylpyridin und 0,31 g Natriumacetat wurden in 10 ml einer Mischung von Methanol und Wasser (1:1) suspendiert, und die Suspension wurde 2 h lang refluxiert.
  • Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands eingeengt. Nach Extraktion mit Dichloromethan und anschließendem Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht eingeengt, wobei weiße Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 0,52 g (Ausbeute: 64 %) der Zielverbindung erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 199 - 200
  • Massenspektrum: m/e (FAB) 438 (MH&spplus;), 360, 331, 277
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;S&sub2;.0,5H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet (%) 53,79 6,32 9,41
  • Gefunden (%) 53,79 5,95 9,33
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,40 - 2,40 (6H, m), 2,40 - 3,50 (7H, m), 2,40 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,03 (2H, d, J=7 Hz), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, t, J=7Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 7 1-[2-(2-Chloro-4,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(4-methylsulfonylaminohenylsulfonyl)piperidin
  • 0,61 g (3,0 mMol) an m-Chloroperbenzoesäure wurden zu einer Mischung von 0,54 g (1,20 mMol) von 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(4methylsulfonylaminophenylthio)piperidin, 0,85 ml 8 N Salzsäure/Ethanol und 15 ml Ethanol hinzugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. 5 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung wurden hier hinzugegeben, und die Mischung wurde alkalisch mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung eingestellt. Nach Extraktion mit Dichloromethan wurde die organische Schicht eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie gereinigt. Eine die Zielverbindung enthaltende Fraktion wurde eingeengt, und der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 0,34 g (Ausbeute: 55 %) der Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt:
  • Schmelzpunkt (ºC); 162 - 164
  • Massenspektrum; m/e (FD) 518(MH&spplus;) (FAB) 520(12), 519(46), 518(28), 517(M&spplus;, Basis)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 51,10 5,65 5,42
  • Gefunden (%) 50,75 5,68 5,07
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) delta;
  • 1,60 - 2,40 (6H, m), 2,40 - 4,20 (7H, m), 3,08 (3H, s), 3,80 (6H, s) 6,66(1H, s), 6,77 (1H, s), 7,32(2H, d, J=8Hz), 7,74 (2H, d, J=8Hz)
    • Beispiele 8 und 9
  • Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1-(8) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4-(4-Methylsulfonylaminophenylthio)piperidinhydrochlorid durch 4-(4-Methylsulfonylaminophenylsulfonyl)piperidinhydrochlorid ersetzt wurde, um die unten aufgeführten Verbindungen zu erhalten.
    • Beispiel 8 4-(4-Methylsulfonylaminophenylsulfonyl)-1-[2-(3-pyridyl)ethyl]piperidin
  • Schmelzpunkt (ºC): 169 - 171
  • Massenspektrum: m/e (FAB) 424(MH&spplus;), 311, 277, 201 (Basis)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 53,88 5,95 9,92
  • Gefunden (%) 53,93 5,79 9,87
  • ¹H- NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,40 - 2,20 (4H, m), 2,40 - 3,40 (9H, m), 3,15 (3H, s), 7,28 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=8Hz), 7,61 (1H, dt, J=7Hz, 1Hz), 7,77(2H, d, J=8Hz), 8,37 (2H, m)
    • Beispiel 9 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(4-methylsulfonylaminophenylsulfonyl)piperidin
  • Schmelzpunkt (ºC): 151 - 152
  • Massenspektrum: m/e (FAB) 483(MH&spplus;), 405, 331, 246
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 54,75 6,27 5,80
  • Gefunden (%) 54,78 6,22 5,77
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,30 - 2,10 (4H, m), 2,20 - 3,30 (9H, m), 3,14 (3H, s), 3,69 (6H, s), 6,57 - 6,79 (3H, m), 7,38 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz)
    • Verbindung (2) Beispiel 1 N-[4-[N-Methyl-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]acetylphenyl]methansulfonamiddioxalat (1) Herstellung von N-Methyl-N-benzyl(6-methyl-2-pyridyl)ethylamin
  • 0,5 ml Eisessigsäure wurden zu einer Lösung von 10,0 g (84,0 mMol) an 6-Methyl-2-vinylpyridin und 10,2 g (84 mMol) an N-Methylbenzylamin in 100 ml einer Mischung von Methanol mit Wasser (1:1) hinzugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 8 h lang refluxiert. Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 97:3:0,3) gereinigt. Eine die Zielverbindung enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man die Verbindung in Form eines Öles erhielt.
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,64 - 3,12 (4H, m), 5,55 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (5H, s), 7,46 (1H, t, J=8Hz)
    • (2) Herstellung von N-Methyl-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamin:
  • N-Methyl-N-benzyl-[(6-methyl-2-pyridyl)ethyl]amin, das in dem obigen Schritt (1) erhalten wurde, wurde in einer Mischung von 200 ml Methanol mit 17,2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. 2,0 g an wäßrigem Palladium/Kohlenstoff (10 %) wurden zu der Lösung hinzugegeben, und die katalytische Reduktion wurde bei 50ºC in einer Atmosphäre von 1 atm Wasserstoff 6 h lang durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde vollständig eingeengt. 200 ml Acetonitril wurden zu dem Rückstand hinzugegeben. 20 ml Wasser wurden hinzugegeben unter starkem Rühren, und anschließend wurde pulverförmiges Natriumhydrogencarbonat im Überschuß zu der Mischung hinzugegeben. Die Mischung wurde stark 1 h lang gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Heißes Acetonitril wurde zu dem Rückstand hinzugegeben. Ein unlösliches anorganisches Salz wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde wiederum eingeengt, wobei man 11,2 g (Ausbeute: 87 % in bezug auf 6-Methyl-2-vinylpyridin) der im wesentlichen reinen Zielverbindung in Form von Kristallen erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 88 - 90
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta,
  • 2,52 (6H, s), 3,03 (3H, s), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (1H, t, J=8Hz) (3) Herstellung von N-[4-[N-methyl(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]acetylphenyl]methansulfonamiddioxalat
  • 0,35 g (1,73 mMol) N-[4-(2-Bromoacetyl)phenyl]methansulfonamid wurden zu einer Suspension von 0,26 g (1,73 mMol) N-Methyl-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamin, das in dem obigen Schritt (2) erhalten wurde, und 0,44 g (5,20 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt. Die Mischung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 97:3:0,3). Eine die Zielverbindung enthaltende Fraktion wurde eingeengt. 0,18 g (Ausbeute: 29 %) des Rückstands wurden in Ethanol gelöst. Eine Lösung von 0,09 g Oxalsäure in Methanol wurde zu der Lösung hinzugegeben, wobei man die Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 122 - 123
  • m/e (FAB); 362 MH&spplus;
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;S . 2(COOH)&sub2; . 1,5H&sub2;O:
  • C H N
  • Berechnet (%) 46,48 5,31 7,39
  • Gefunden (%) 46,49 4,92 7,27
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 2,46 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,00 - 3,66 (4H, m), 4,93 (2H, s), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,66 (1H, t, J=8Hz), 7,96 (2H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 2 N-[4-[3-[N-Methyl-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]propionyl]phenyl]methansulfonamiddioxalat
  • 2,04 g (6,67 mMol) N-[4-(3-Bromopropionyl)phenyl]methansulfonamid, 1,00 g (6,67 mMol) N-Methyl-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamin, das im Beispiel 1-(2) erhalten wurde, und 1,68 g (20,0 mMol) Natriumhydrogencarbonat wurden zu einer Lösung von 2,12 g (6,54 mMol) an Kaliumjodid in 10 ml Dimethylformamid hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatograpahie gereinigt (Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 97:3:0,3). Eine die Zielverbindung enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man 1,21 g Rückstand erhielt. Eine Lösung von 2 Äquivalenten Oxalsäure in Methanol wurden zu dem Rückstand gegeben. Nach Umkristallisation aus Ethanol/Methanol wurden 0,90 g (Ausbeute: 32 %) der Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten.
  • Schmelzpunkt (ºC): 142 - 155
  • Massenspektrum: m/e (FAB); 376 (MH&spplus;), 163
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;S . 2(COOH)&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 49,72 5,26 7,56
  • Gefunden (%) 49,72 5,24 7,36
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 2,46 (3H, s), 2,80 - 3,70 (8H, m), 3,13 (3H, s), 7,15 (2H, breit, J=8Hz), 7,33(2H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, t, J=8Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 3 N-[4-[1-Hydroxy-4-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyl]phenyl]methansulfonamidoxalat (1) Herstellung von N-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethyl]phthalimid
  • 45,6 (262 mMol) Diethylazadicarboxylat (DEAD) wurden tropfenweise zu einer Lösung von 30,0 g (219 mMol) 2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethanol, 38,6 g (262 mMol) Phthalimid und 68,6 g (262 mMol) Triphenylphosphin in 300 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 15 bis 25ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Mischung hinzugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen. Nach Extraktion mit 2 N Salzsäure wurde eine 3 N Natriumhydroxidlösung zu der wäßrigen Schicht bei 0ºC hinzugegeben, um diese alkalisch einzustellen. So gebildete weiße Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, wobei man 39,04 g (Ausbeute: 67 %) der Zielverbindung erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 81 - 83
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 2,42 (3H, s), 3,11 (2H, t, J=7Hz), 4,06 (2H, t, J=7Hz), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,45 1H, t, J=8Hz), 7,62 - 7,88 (4H, m) (2) Herstellung von 2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethylamid
  • 28,5 ml (29,4 g, 586 mMol) Hydrazinmonohydrat wurden zu einer Lösung von 39,0 g (147 mMol) N-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethyl]phthalimid, das im obigen Schritt (1) erhalten wurde, in 300 ml Ethanol hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt. Die Mischung wurde in 300 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung gegeben. Nach Extraktion mit Chloroform wurde die organische Schicht eingeengt, und der ölige Rückstand, der so erhalten wurde, wurde mittels Destillation gereinigt (75 bis 80ºC/0,01 mmHg). 12,6 g (Ausbeute: 63 %) der Zielverbindung wurden als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 2,53 (3H, s), 2,77 - 3,18 (4H, m), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (1H, t, J=8Hz) (3) Herstellung von N-[4-[4-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethylamino]-1,4- dioxobutyl]phenyl]methansulfonamid
  • 4,76 g (35,3 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 7,27 g (35,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 7,02 g (29,4 mMol) 4-(4-Methylsulfonylaminophenyl)-4-oxobuttersäure in 60 ml Dimethylformamid bei 0ºC hinzugegeben, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt. 4,80 g (35,3 mMol) 2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethylamin, das in dem obigen Schritt (2) erhalten wurde, wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der feste Rückstand, der so erhalten wurde, wurde mit einer Lösungsmittelmischung aus Chloroform/Essigsäure/Ethanol gewaschen, wobei man 9,39 g (Ausbeute 89 %) der Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 155 - 156
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 2,35 - 3,60 (8H, m), 2,43 (3H, s), 3,10 (3H, s), 7,02 (2H, dd, J=7Hz, 3Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,94 (2H, d, J=8Hz) (4) Herstellung von N-[4-[1-Hydroxy-4-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyl]phenyl]methansulfonamidoxalat
  • 5,38 g (15,1 mMol) N-[4-[4-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethylamino]-1,4-dioxobutyl]phenyl]methansulfonamid, das in dem obigen Schritt (3) erhalten wurde, wurde in kleinen Teilen zu 94,2 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in Tetrahydrofuran hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. 25 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung wurde tropfenweise hierzu bei 0ºC hinzugegeben. Weitere 300 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser wurden zu der Mischung hinzugegeben, und anschließend wurde konzentrierte Salzsäure tropfenweise dazu hinzugegeben, um den pH-Wert der Mischung auf 8,0 einzustellen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die wäßrige Schicht weiterhin einer Extraktion mit Chloroform unterzogen. Die organischen Schichten wurden vereingt und eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 90:9:1) gereinigt. Eine die Zielverbindung enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man 3,60 g (Ausbeute: 64 %) eines öligen Rückstandes erhielt. 0,17 g dieses Produktes wurden ausgewogen, und zwei Äquivalente Oxalsäure wurden hierzu hinzugegeben. Nach Umkristallisation aus Ethanol/Methanol wurden 0,18 g der Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten.
  • Schmelzpunkt (ºC): 137 - 147
  • m/e (FAB), 378 (MH&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;S . (COOH)&sub2; x H&sub2;O:
  • C H N
  • Berechnet (%) 51,94 6,43 8,65
  • Gefunden (%) 51,94 6,27 8,12
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,50 - 1,90 (4H, m), 2,15 - 3,60 (6H, m), 2,43 (3H, s), 2,95 (3H, s), 6,90 - 7,40, (6H, m), 7,63 (1H, t, J=8Hz)
    • Beispiel 4 N-[4-[4-[N-Methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyryl]phenyl]methansulfonamiddioxalat (1) Herstellung von N-[4-[1-Hydroxy-4-[N-methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyl]phenyl]methansulfonamid
  • 5,19 ml Formalin wurden zu einer Lösung von 2,12 g (freie Verbindung: 6,12 mMol) N-[4-[1-Hydroxy-4-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyl]phenyl]methansulfonamid, das im Beispiel 3-(4) erhalten wurde, in 20 ml Methanol hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang refluxiert. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt, und 0,81 g Natriumborhydrid wurden in kleinen Anteilen hierzu hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 20 min lang gerührt. 36 ml an 1 N Salzsäure wurden zur Ansäuerung hinzugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde in 100 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Nach Extraktion mit Dichloromethan wurde die organische Schicht eingeengt, wobei man 2,16 g (Ausbeute: 94 %) der Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,50 - 2,00 (4H, m), 2,30 - 3,12 (6H, m), 2,34 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,91 (3H, s), 4,53 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,00 - 7,32 (4H, m), 7,48 (1H, t, J=8Hz) (2) Herstellung von N-[4-[4-[N-Methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyryl]phenyl]methansulfonamiddioxalat
  • 0,42 ml an Jones-Reagens wurden zu einer Lösung von 0,10 g (0,27 mMol) von N-[4-[1-Hydroxy-4-[N-methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyl]phenyl]methansulfonamid, das im obigen Schritt (1) erhalten wurde, in 6 ml Aceton/Wasser (1:1) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt. 1 ml an 2-Propanol wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde in 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Nach Extraktion mit Dichloromethan wurde die organische Schicht eingeengt, wobei man einen Rückstand von 0,10 g erhielt. Zwei Äquivalente Oxalsäure wurden zu dem Rückstand hinzugegeben. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Ethanol wurden 0,06 g (Ausbeute: 40 %) der Zielverbindung erhalten.
  • Schmelzpunkt (ºC): 142 - 151
  • m/e (FAB); 390 (MH&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;S . 2 (COOH)&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 50,61 5,49 7,38
  • Gefunden (%) 50,61 5,74 7,26
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,80 - 2,20 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,11 (3H, s), 2,80 - 3,60 (8H, m), 7,14 (2H, d, J=8Hz), 7,29 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (1H, t, J=8Hz), 7,95 (2H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 5 N-[4-[4-[N-Ethyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyryl]phenyl]methansulfonamiddioxalat (1) Herstellung von N-[4-[1-Hydroxy-4-[N-ethyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyl]phenyl]methansulfonamid
  • 0,24 ml (3,04 mMol) Ethyljodid wurden zu einer Suspension von 1,0 g (2,77 mMol) von N-[4-[1-Hydroxy-4-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyl]phenyl]methansulfonamid, das im Beispiel 3-(4) hergestellt wurde, und 0,70 g (8,31 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 15 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 50ºC 2 h lang gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, der mittels Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 97:3:0,3) gereinigt wurde. 0,96 g (Ausbeute: 89 %) der Zielverbindung wurden in Form eines farblosen Öls erhalten. (2) Herstellung von N-[4-[4-[N-Ethyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyryl]phenyl]methansulfonamid
  • Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 4-(2) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß N-[4-[1-Hydroxy-4-[N-methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino)butyl]phenyl]methansulfonamid durch N-[4-[1-Hydroxy-4-[N- ethyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]butyl]phenyl]methansulfonamid, das im obigen Schritt (1) erhalten wurde, ersetzt wurde.
  • Schmelzpunkt (ºC): 145 - 148
  • m/e (FAB); 404 (MH&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S . 2(COOH)&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 51,45 5,70 7,20
  • Gefunden (%) 51,40 5,67 6,97
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,26 (3H, t, J=7Hz), 0,80 - 1,20 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,95 - 3,65 (10H, m), 3,11 3H, s), 7,16 (2H, breit, J=8Hz), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,66 (1H, t, J=8Hz), 7,95 (2H, d, J=(Hz)
    • Beispiel 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 3 oder 4 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 4-(4-Methylsulfonylaminophenyl)-4-oxobuttersäure als Ausgangsmaterial durch 5-(4-Methylsulfonylaminophenyl)-5-oxopentansäure ersetzt wurde. (1) N-[4-[5-[N-Methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]-1,5-dioxopentyl]phenyl]methansulfonamid
  • Schmelzpunkt (ºC): 130 - 131
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,84 - 2,26 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,60 - 3,00 (4H, m), 3,10 (3H, s) 3,20 - 3,32 (2H, m), 7,01 (2H, d, J=8Hz), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (2H, d, J=8Hz), 7,91 (2H, d, J=8Hz) (2) N-[4-[1-Hydroxy-5-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]pentyl]phenyl]methansulfonamid
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,10 - 1,80 (6H, m), 2,50 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,94 (7H, s), 4,58 (1H, t, J=7Hz), 6,96 (2H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7,21 (4H, m), 7,48 (1H, t, J=8Hz) (3) N-[4-[1-Hydroxy-5-[N-methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]pentyl]phenyl]methansulfonamid
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta;
  • 1,15 - 1,80 (6H, m), 2,18 - 3,03 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,96 (3H, s), 4,60 (1H, t, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (4H, m), 7,47 (1H, t, J=8Hz) (4) N-[4-[5-[N-Methyl-2-(6-methyl-2-pyridyl)ethylamino]valeryl]phenyl]methansulfonamiddioxalat
  • Schmelzpunkt (ºC): 149 - 151
  • m/e (FAB); 404 (MH&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S . 2(COOH)&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet (%) 51,45 5,70 7,20
  • Gefunden (%) 51,24 5,56 7,06
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,50 - 2,20 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,70 - 3,60 (8H, m), 3,10 (3H, s), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,29 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, t, J=8Hz), 7,94 (2H, d, J=8Hz)
    • Beispiele 7 bis 13
  • Die Verbindungen, die in Tabelle 2 gezeigt sind, wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 hergestellt. Tabelle 2 Elementaranalyse oberer Wert: ber.(%) unterer Wert: gef. (%) Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Tabelle 2 Elementaranalyse oberer Wert: ber.(%) unterer Wert: gef. (%) Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Tabelle 2 Elementaranalyse oberer Wert: ber.(%) unterer Wert: gef. (%) Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel
    • Verbindung 3 Beispiel 1 Herstellung von N-[4-[2-Hydroxy-1-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidyl]ethyl]phenyl]methansulfonamidhydrocholorid (1) N-[4-(2-Bromo-1-hydroxyethyl)phenyl]methansulfonamid
  • 20,0 g (61,0 mMol) N-[4-(2-Bromoacetyl)phenyl]methansulfonamid wurden in 240 ml Methanol suspendiert. 2,84 g Natriumborhydrid wurden in drei Teilen in Intervallen von 5 min zu der auf -20ºC abgekühlten Suspension hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -20ºC 2 h lang gerührt. Konzentrierte Salzsäure wurde tropfenweise zur Ansäuerung zu der Mischung hinzugegeben. 300 ml Wasser und 500 ml Chloroform wurden hinzugegeben. Nach Extraktion mit Chloroform wurde die organische Schicht eingeengt, und ein so erhaltener fester Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, wobei man 16,4 g (Ausbeute 82 %) der Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt.
  • Schmelzpunkt (ºC): 91 - 93
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 2,96 (3H, s), 3,61 (2H, m), 4,75 (1H, q-artig, J=7Hz), 5,78 (1H, d, J=5Hz), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 9,70 (1H, breit) (2) N-[4-[2-Hydroxy-1-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidyl]ethyl]phenyl]methansulfonamidhydrochlorid:
  • Eine Lösung von 4,00 g (16,4 mMol) 4-(4-Fluorobenzoyl)piperidinhydrochlorid und 11,3 g (81,9 mMol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. 4,82 g (16,4 mMol) N-[4-(2-Bromo-1-hydroxyethyl)phenyl]methansulfonamid, das im obigen Schritt (1) hergestellt wurde, und 2,72 g (16,4 mMol) Kaliumjodid wurden hierzu hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 90ºC 3 h lang gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 97:3) gereinigt. Eine die Zielverbindung enthaltende Fraktion wurde eingeengt. Ein Überschuß an Salzsäure/Ethanol-Lösung wurde zu dem Rückstand hinzugegeben. Nach Umkristallisation aus Ethanol/2-Propanol wurden 2,41 g der Zielverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten.
  • Schmelzpunkt (ºC): 199 - 202
  • Massenspektrum: m/e 389 (M&spplus; -H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O&sub4;S.HCl:
  • C H N
  • Berechnet (%) 55,20 5,73 6,13
  • Gefunden (%) 55,22 5,97 5,94
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta;
  • 1,70 - 2,40 (4H, m), 2,60 - 3,50 (8H, m), 3,04 (3H, s), 7,10 - 7,70 (6H, m), 8,00 (2H, m)
    • Beispiele 2 bis 5
  • Die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden aus den entsprechenden Verbindungen (IV) in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 erhalten. Tabelle 3 Elementaranalyse oberer Wert: ber.(%) unterer Wert: gef. (%) Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel

Claims (10)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (XX) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon:
wobei R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und W bedeutet:
wobei X -S-, -SO- oder -SO&sub2;- ist; R² ist Wasserstoff oder -(CH&sub2;)n-Y; n ist eine Zahl von 1 bis 5; Y ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom ausgewählt sind, oder eine Pyridylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom substituiert ist; X' ist -CO- oder -CH(OH)-; p ist eine Zahl von 1 bis 4; R¹² ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Y' ist -(CH&sub2;)m-A, oder R¹² und Y' können einen Pyrrolring oder einen Piperidinring bilden, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert sind; m ist 1 oder 2; A ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstofatomen und einem Halogenatom ausgewählt sind, oder eine Pyridylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cyanogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist; R²² ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon, wobei W (1) ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon, wobei W (1) ist, und X -SO- ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon, wobei W (2) ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon, wobei W (3) ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
7. Therapeutisches oder vorbeugendes Arzneimittel zur Behandlung von Rhythmusstörungen, das eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon umfaßt.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen.
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