KR910002581B1 - 피페리딘 유도체 및 그를 함유하는 부정맥을 위한 치료예방제 - Google Patents

피페리딘 유도체 및 그를 함유하는 부정맥을 위한 치료예방제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 유도체 및 그를 함유하는 부정맥을 위한 치료예방제
본 발명은 의약효과가 우수한 피페리딘 유도체와 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 의약에 관한 것이다. 부정맥(否整脈)은 심근경색증과 심기능부전등과 같은 심장병에 의해 발생된다. 심한 경우에는 심실 세동으로 급사를 당하게 된다. 각종 항부정맥제가 지금 시판가능하여도, 그들중 어떠한 것도 동시에 만족스런 효과와 안정성을 부여할 수 없다. 예를 들면, 보언-윌리암분류에 의한 분류 I의 항부정맥제는 심실세동을 예방하는데 불충분한 효과를 가질뿐이며 그들이 심근을 구속하고 그 전도를 억제하므로써 부정맥을 일으킨다는 점에서 문제가 된다. β-차단제와 칼슘 길항근을 사용하여여도, 그들은 안정성이 분류 I 의 항부정맥제보다 높지만 틀림없이 한정된 효과를 나타낸다. 한편, 분류 III의 항부정맥제(활동 전위의 기간을 지연하는데 효과적)는 활동 메카니즘을 고려하여 심근을 구속하지 않고 심장의 전도를 억제하지 않는다. 그러므로, 그들에 의해 일어난 부정맥의 발생은 드물다고 생각된다. 따라서 분류 III의 항부정맥제의 발전이 기대된다. 본 발명의 목적은 신규한 피페리딘유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 다른 목적은 이들 유도체와 염의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 이들 유도체와 염의 어떠한 것도 함유하는 의약을 제공한다. 본 발명은 다음 일반식(XX)을 갖는 신규한 피페리딘화합물과 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure kpo00001
식중 R1은 저급알킬기이고, W는
Figure kpo00002
이다.
(X는 -S-,-SO- 또는 -SO2-이고, R2는 수소 또는 -(CH2)n-Y이고(여기서 n은 1 내지 5의 정수이고, Y는 아릴기, 피리딜기 또는 치환된 피리딜기), X'은 -CO- 또는 -CH(OH)-이고, p는 1 내지 4의 정수이고, R12는 수소 또는 저급알킬기이고, Y'는 -(CH2)m-A이고(여기서 m은 1 또는 2이고, A는 아릴기, 치환된 아릴기, 피리딜기 또는 치한된 피리딜기), R12와 Y는 5- 나 6- 원환 또는 하나이상의 치환체를 갖는 5- 나 6- 원환을 형성할 수 있으며, R22는 수소, 할로겐, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 히드록시기이다.)
본 발명의 화합물에는 W가 각각 (1),(2) 및 (3)인 식(XX)을 갖는 3개의 구체예가 있다. W가 (1)인 화합물이 바람직하고 W가 (1)이고 X가 -SO-인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 상기한 약리학적으로 유효량의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 그리고 약리학적으로 허용가능한 담체로 구성되는 약학적 조성물과 상기한 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 부정맥을 위한 치료 예방약을 제공한다.
본 발명은 상기한 치료적으로 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 되어 있는 부정맥으로 괴로와하는 환자의 치료방법을 제공한다.
약리학적으로 허용가능한 염에는 수산염, 말레인산염, 푸마르산염, 숙신산염 및 메탄술폰산염등의 유기선부가염 뿐 아니라 염산염, 황산염, 브롬산염, 과염소산염 및 요오드화수소산염등의 무기산 부가염등이 있다.
항부정맥 활성이 우수하고 안전성이 높은 본 발명의 목적화합물(XX)과 약리학적으로 허용가능한 염은 항부정맥제로서 사용가능하다. 다른 의약에 비효과적인 특수 부정맥과 난치의 부정맥에 관한 효과를 기대할수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 분류 III의 항부정맥제로서 심실부정맥과 심방(상실성의)부정맥등의 모든 유형의 부정맥 예방치료에 사용가능하다. 이들 화합물은 사람의 순환부정맥을 조절하고 심실 세동에 의해 생긴 급사를 예방하는데 사용가능하다.
본 발명의 화합물이 항부정맥제로서 사용되려면, 경구투여 또는 비경구투여(근육내 또는 피하투여)된다. 복용량은 특히 한정되지 않으며, 환자의 질병, 증상, 연령, 상태 및 체중의 유형, 있다면 이와 같은 치료와 동시에 행해진 다른 치료, 치료의 빈도 그리고 소망한 효과의 특성에 따라 변한다. 통상 성인에게 경구투여하면, 복용량은 하루에 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 약 5 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 15mg이다. 하루에 한번 이상 복용한다. 주사로 투여하는 경우에는, 약 O.O1 내지 1mg/kg, 바람직하게는 약0.03 내지 0.1mg/kg이다.
항부정맥제는 예를 들면, 분말, 미립자, 과립, 정제, 캡슐, 좌약 또는 주사의 형태로 존재한다. 제제에 있어서, 통상의 담체가 사용되고 통상의 제조방법이 사용된다.
경구용 고체제제는 부형제, 그리고 필요하다면 활성성분으로서 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교정제등을 첨가하고 그 혼합물을 통상의 방법에 의해 정제, 도포정제, 과립, 분말 또는 캡슐로 형상화하여 제조된다.
부형제로는 예를 들면, 락토오스, 코온스타치, 백설탕, 글루코오스, 소르비톨, 결정 셀룰로오스 및 이산화 실리콘등이 있다. 결합제로는 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아카시아, 트라가칸드, 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치 및 폴리비닐피롤리돈 등이 있다. 붕해제로는 예를 들면, 스타치, 한천, 젤라틴분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 텍스트린 및 펙틴등이 있다. 윤활제로는 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 운모, 폴리에틸렌클리콜, 실리카 및 경화 야채유등이 있다. 착색제로는 의약용 착색제로 허용된 것들이 있다. 교정제로는 예를 들면, 코코아분말, 멘톨, 방향성분말, 박하유, 보르네올 및 계피분말등이 있다. 이들 정제와 과립은 설탕, 젤라틴등으로 적합하게 도포될수 있다.
주사제제에 있어서, pH 조절제, 완충제, 안정제 또는 용해제등의 첨가제를 필요하다면 활성성분에 첨가하고 통상의 방법으로 그들로부터 정맥내 주사를 제조한다.
본 발명은 화합물(1),(2) 및 (3)을 참조하여 아래에 상세히 설명한다.
W가 (1)인 화합물
본 발명의 화합물 구체예(1)는 다음 일반식(1-I)을 갖는다.
Figure kpo00003
식중 R1은 저급알킬기를 나타내고, X는
Figure kpo00004
식의 기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 -(CH2)n-Y식의 기(식중 n은 1 내지 5의 정수이고 Y는 아릴기나 치환된 또는 비치환된 피리닐기이다)를 나타낸다.
본 발명의 화합물 정의에 있어서, 저급알킬기 R1에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀 및 n-헥실기등의 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬기등이 있으며, 그 가운데 메틸기가 가장 바람직하다.
X는
Figure kpo00005
식의 기를 나타낸다.
R2의 정의에 있어서, n은 1 내지 5, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이다.
Y의 정의에 있어서, 아릴기는 페닐기인 것이 바람직하다. 페닐기는 이들 저급알킬기 또는 할로겐원자로부터 유도된 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 상기한 저급알킬기, 저급알콕시기로 치한될 수 있다. 페닐기는 동일하거나 서로 다를수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 그러므로, 아릴기의 바람직한 실예로는 치환된 또는 비치환된 페네틸기 및 벤질기가 있다. Y가 피리딜기인 경우에, 다음식
Figure kpo00006
(식중 R3는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 시아노기 또는 히드록시기 또는 할로겐원자를 나타낸다)으로 나타낸다.
R2의 가장 바람직한 실예로는 피리딜메틸기, 피리딜에틸기 그리고 피리딘환이 메틸피리닐메틸기 및 메틸피리딜에틸기등의 메틸기로 치환되는 기가 있다.
W가 (2)인 화합물
본 발명의 화합물 구체예(2)는 다음 일반식(2-I)을 갖는다.
Figure kpo00007
식중 R1은 저급알킬기를 나타내고, X'는
Figure kpo00008
식의 기를 나타내고, p는 1 내지 4의 정수를 나타내고, R12는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, Y'는 -(CH2)m-A(식중 m는 1 또는 2이고 A는 치환된 또는 비치환된 아릴기나 피리딜기)식의 기를 나타내고, 또는 R12와 Y'는 치환될 수 있는 5- 또는 6- 원환을 함께 형성시킬 수 있다.
R1과 R12의 정의에 있어서, 저급알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀 및 n-헥실기등의 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄기이다. R1은 메틸기가 가장 바람직하고 R12는 메틸기 또는 에틸기가 가장 바람작하다.
A의 정의에 있어서, 아릴기는 치환된 또는 비치환된 페닐기가 가장 바람직하다.
치환체로는 예를 들면, 이들 저급알킬기와 할로겐원자로부터 유도된 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 상기한 저급알킬기, 저급알콕시기 등이 있다. 따라서 페닐기는 동일하거나 서로 다를수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
치환된 피리딜기는 식
Figure kpo00009
(식 R3는 저급알킬기, 저급알콕시 또는 시아노기 또는 할로겐원자를 나타낸다)의 기이다. 치환된 피리딜기의 가장 바람직한 실예는 메틸피리딜기이다.
R12와 Y'는 치환될 수 있는 5- 또는 6- 원환을 형성할 수 있다. 환에는 피롤과 피페리딘환이 있다. 그들의 가장 바람직한 실예는 식
Figure kpo00010
기이다.
W가 (3)인 화합물
본 발명의 화합물 구체예(3)는 다음 일반식(3-I)을 갖는다.
Figure kpo00011
(식중 R1은 저급알킬기를 나타내고 R22는 수소 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 히드록시기를 나타낸다)
일반식(3-I)의 R1과 R22의 정의에 있어서, 저급알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀 및 n-헥실기등의 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 기이다. R22의 정의에서 저급알콕시기에는 상기한 저급알킬기로부터 유도된 모든 저급알콕시기가 있다. 가장 바람직한 기 R1과 R22는 각각 메틸 및 에틸기, 그리고 메톡시 및 에톡시기이다.
R22의 정의에서 할로겐원자에는 염소, 브롬, 요오드 및 플루오린원자가 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 화합물(1),(2) 및 (3)을 참조하여 아래에 기재되어 있다.
화합물(1)의 제조
본 발명은 화합물(I)은 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 그들의 대표적 실례가 하기에 주어져 있다.
다음의 방법에 있어서, 목적화합물을 형성하는 최종단계 뿐 아니라 출발화합물을 함유하는 앞의 단계도 이해를 돕기위해 기재되어 있다.
제조방법 A
X가 -S-식의 기인 경우,
Figure kpo00012
Figure kpo00013
제1단계
제1단계에서는, 알킬술포닐기가 아닐린유도체(II)에 도입된다. 아닐린유도체(II)는 통상의 방법으로 -20℃ 내지 실온의 온도에 있는 DMF, 아세토니트릴, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 디옥산등의 비활성 용제에서 피리딘 또는 트리에틸아민등의 염존재하에서 염화알킬술포닐 또는 무수알킬술폰산 등의 알킬술포닐화제와 반응되어 알킬술포닐아닐리드(III)를 제조한다.
제2단계
제2단계에서는, 제1단계에서 얻어진 알킬술포닐아닐리드 유도체(III)의 S-S결합은 환원적으로 파손된다. 결합파손은 아연 또는 주석등의 금속과 산과 결합하며, 수소화 알루미늄리튬 또는 수소화 붕소나트륨으로 처리된 환원에 의해서 또는 통상의 방법으로 트리페닐포스핀과 함수 알코올 또는 함수 디옥산과의 혼합물에서 초래될 수 있다. 바람직하게는 티올유도체(IV)는 0℃ 내지 환류온도범위의 온도에서 산성함수 메탄올 또는 함수 메탄올 또는 함수 디옥산에서의 1N HCl뿐 아니라 트리페닐포스핀 또는 EDTA 존개하에서 반응을 행하므로써 얻어진다.
제3단계
제3단계에서는, 제2단계에서 얻어진 티올유도체(IV)는 피페리딘유도체(V)와 결합된다.
티올유도체(IV)는 실온 내지 100℃범위의 온도에 있는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, 벤젠, 디옥산 또는 테드라히드로푸란등의 비활성 용제에서 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 트리에틸아민등의 염존재하에서 피페리딘유도체(V)와 알킬화되어 대응 황화물유도체(VI)를 제조한다.
제4단계
제4단계에서는, 제3단계에서 얻어진 황화물유도체(VI)의 아미도기를 가수분해한다.
이와 같은 반응은 예를 들면, 묽은 알칼리수용액 또는 묽은 광산수용액에서 행해진다. 바람직한 실시예에 있어서, 실온 내지 환류온도범위의 온도의 2 내지 6N 염산 또는 0.5 내지 3N 수산화나트륨수용액에서 가수분해되어 아민유도체(VII)를 제조한다.
제5단계
(1) 상기 식(I)(식중 n은 0이고 Y는 H이다)의 화합물(VII)의 N-알킬화 제4단계에서 얻어진 화합물(VII)은 통상의 방법으로 화합물(VIII)과 축합반응한다.
바람직한 공정에 있어서, 반응은 약 50 내지 120℃의 온도에 있는 N,N-디메틸포름아미드, 술폭시화디메틸, 아세토니트릴, 아세톤, 부탄올, 프로판올, 에타올 또는 메탄올 등의 용제에 있어서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 그리고 요오드화칼륨등의 탈산제존재하에서(Z가 요오드인 경우에는 불필요함) 행해지어 화합물(IX)을 제조한다.
(2) n이 2이고 Y가 식의 기
Figure kpo00014
인 경우(R3은 R2의 정의에 있어서 상기한 바와 같다), 하기한 공정에 따라 목적화합물을 제조할 수 있다.
즉, 상기 반응기구는 이해를 돕기위해 다음과 같이 더욱 상세히 나타낼 수 있다.
Figure kpo00015
얻어진 화합물(유리염)(VIII) 또는 실온 내지 약 10O℃범위의 온도에서 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 저급알킬알코올에서 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염 또는 그의 물과의 혼합물과 반응하여 목적화합물(XI)을 제조한다. 유리염을 출발물질로 사용하면, 아세트산 또는 염산등의 산촉매 또는 나트륨등의 알칼리금속 촉매를 사용하여 바람직한 결과를 얻는다.
제조공정 B
X가
Figure kpo00016
식의 기를 나타내는 경우,
공정(1)
Figure kpo00017
공정(2)
Figure kpo00018
제6단계
제6단계에서는, 제5단계에서 얻어진 황화물유도체(IX)가 술폭시화물유도체(XII)로 산화된다. 산화는 통상의 방법으로 행해진다. 예를 들면, 화합물(IX)은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 물등의 용제에서 염산과 같은 과량의 광산존재하에서 과요오드화나트륨, 과산화수소, 과초산 또는 m-퍼벤조산 등의 산화제로 산화된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도의 함수 메탄올에서 과량의 염산존재하에서 행해지는것이 바람직하다.
제7단계
제7단계에서는, 제3단계에서 얻어진 황화물유도체(VI)는 산화되어 술록시화물유도체(XIII)을 얻는다. 목적생성물(XIII)은 제6단계의 생성물과 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 이와 같은 경우에 있어서, 어떠한 과량의 산도 필요없다.
제8단계
제7단계에서 얻어진 화합물(XIII)을 가수분해한다. 본 발명의 목적화합물(XIV)은 예를 들면, 제4단계와 동일한 방법에 의해 얻어질 수 있다.
제9단계
제8단계에서 얻어진 화합물(XIV)을 알킬화한다. 발명의 목적화합물(XII)은 예를 들면, 제5단계와 동일한 방법에 의해 얻어질 수 있다.
제조공정 C
X가
Figure kpo00019
식의 기를 나타내는 경우,
Figure kpo00020
Figure kpo00021
제10단계
제10단계에서는, 제3단계에서 얻어진 황화물유도체(VI)는 산화되어 술폰유도체(W)를 얻는다.
반응은 실온 내지 환류온도범위의 온도에 있는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디클로로메탄 또는 클로로포름등의 용제에서 과산화수소, 과산, 예컨대 과초산 또는 m-클로로벤조산, 또는 과요오드산나트륨등의 산화제를 사용하여 행해진다. 반응은 0℃ 내지 실온에서 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 적어도 두개의 동량의 m-클로로벤조산 존재하에서 행해지는 것이 바람직하다.
제11단계
제11단계에서는, 제10단계에서 얻어진 술폰유도체(XV)의 아크릴기는 가수분해되어 아민유도체(XVI)를 얻는다. 본 발명의 목적화합물(XVI)은 예를 들면, 제4단계와 동일한 방법에 의해 얻어질 수 있다.
제12단계
제12단계에서는, 제11단계에서 얻어진 아민유도체(XVI)는 N-알킬화된다. 본 발명의 목적화합물(XVII)은 예를 들면, 제5단계와 동일한 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 의해 얻어진 피페리딘유도체는 심장 근육의 전도율에 어떠한 영향도 미치지않고 난치의 기간을 지연하여, 특히 활동 전위의 기간을 지연하여 부정맥을 치료할 수 있다. 그들은 상기한 보언-윌리암 분류중 분류 III의 항부정맥제에 해당한다.
화합물(2)의 제조
본 발명의 화합물(I)은 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 그들의 대표적인 실례가 다음과 같다.
제조방법 A
X가
Figure kpo00022
식의 기의 경우,
Figure kpo00023
식중 Z는 수소원자, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기등의 이탈기를 나타낸다.
Figure kpo00024
제조방법 B
식(I)의 n이 2 또는 3인 경우, 목적화합물은 다음의 방법에 따라서 또한 제조될 수 있다.
Figure kpo00025
제조방법 C
식(I)의 R2가 수소가 아니라 저급알킬기인 경우, 화합물은 다음의 방법에 따라서 또한 제조될 수 있다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
제1단계
제1단계에서는, 공지의 벤조일유도체(II) 또는 공지방법에 의해 제조된 것은 공지된 아민유도체(III) 또는 공지방법에 의해 제조된 것과 반응하여 본 발명의 아민유도체(IV)를 얻는다. 벤조일유도체(II)는 약 50내지 120℃의 반응온도에서 통상의 방법으로 디메틸포름아미드, 술폭시화디메틸, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 프로판올등의 저급알킬알코올, 또는 아세톤등의 용제에서 염존재하에 아민유도체(III)와 반응하여 목적화합물(IV)을 얻는다. 예컨대 염으로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 이탄산나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨 및 수소화나트륨등이 있다.
제2단계
제2단계에서는, 공지의 카르복실산유도체(V) 또는 공지방법으로 제조된 것은 아민유도체(III)와 축합반응하여 아미드유도체(VI)를 얻는다. 산할로겐화물, 산무수물, 혼합산무수물, 이미다졸리드[카르복실산유도체(V)와 1,1'-카르보닐디이미다졸] 또는 활성에스테르[예를 들면, 카르복실산유도체(V), 디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸]등의 카르복실산유도체(V)로부터 유도된 활성유도체는 통상의 방법으로 적절한 아민유도체(III)와 반응한다.
제3단계
제3단계에서는, 제2단계에서 얻어진 아민유도체(VI)는 환원되어 아민유도체(VI)를 얻는다, 환원은 통상의 방법으로 행해진다. 아미드유도체(VI)는 실온 내지 환류온도범위의 온도에 있는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 에테르등의 비활성 용제에서 수소화 알루미늄리튬 또는 디보란등의 환원제로 환원된다.
제4단계
제4단계에서는, 제3단계에서 얻어진 아민유도제(VIII)는 적절한 산화제로 산화하여 본 발명의 목적화합물(VIII)을 얻는다. 산화는 죤스시약 또는 클린스시약등의 크롬산시약, 스완산화제(염화옥살오일과 술폭시화디메틸), 디시클로헥실카르보디이미드 또는 아자디카르복실산디에틸로 행해지는 것이 바람직하다.
제5단계
제5단계에서는, 카르복실산유도체(V)는 공지의 제1급아민유도체(IX) 또는 공지방법에 의해 제조된 것과 축합하여 아미드유도체(X)를 얻는다. 반응은 예를 들면, 제2단계와 동일한 방법으로 행해진다.
제6단계
반응은 제3단계와 동일한 방법으로 행해진다.
제7단계
제7단계에서는, 제6단계에서 얻어진 아민유도체(XI)는 N-알킬화되어 아민유도체(XIII)를 얻는다. 예를들면, 화합물(XI)은 약 50 내지 120℃의 반응온도에 있는 디메틸포름아미드, 술폭시화디메틸, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올등의 용제에서 염존재하에서 할로겐등의 이탈기를 갖는 상기의 식(XII) 화합물과 통상의 방법으로 반응하여 목적화합물(XIII)을 얻는다. 이와 같은 단계에서 사용가능한 염으로는 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨 및 수소화나트륨등이 있다.
제8단계
제8단계에서는, 제7단계에서 얻어진 아민유도체(XIII)는 산화되어 본 발명의 목적벤조일유도체(XIV)를 얻는다, 반응은 예를 들면, 제4단계와 동일한 방법으로 행해진다. 본 발명에 의해 얻어진 피페리딘유도체는 심장 근육의 전도율에 어떠한 영향도 미치지않고 난치의 기간을 지연하여, 특히 활동전위의 기간을 지연하여 부정맥을 치료할 수 있다. 그들은 상기한 보언-윌리암분류중 분류 III의 항부정맥제에 해당한다.
화합물(3)의 제조
본 발명의 화합물(I)은 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 그들의 대표적인 실예는 다음과 같다.
Figure kpo00028
(식중 Hal은 할로겐원자를 나타낸다)
Figure kpo00029
제1단계
제1단계에서는, 공지의 케톤유도체(II)는 환원되어 대응 알코올유도체(III)를 얻는다. 케톤유도체(II)는 -20℃ 내지 실온이 온도에 있는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올등의 용제에서 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨등의 환원제로 통상의 방법으로 환원하여 화합물(III)을 얻는다.
제2단계
제2단계에서는, 제1단계에서 얻어진 브롬화물등의 할로겐화물(III)은 공지의 피페리딘유도체(IV) 또는 공지방법으로 제조된 것과 반응하여 본 발명의 목적 아미노알킬화 화합물(I)을 얻는다.
예를 들면, 화합물(IV)은 약 50 내지 120℃의 반응온도에 있는 디메틸포름아미드, 술폭시화디메틸, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올등의 저급알킬알코올, 또는 아세톤등의 용제에서 염존재하에서 할로겐화물(III)과 통상의 방법으로 반응하여 목적화합물(I)을 얻는다. 그 염으로는 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨 및 수소화나트륨등이 있다.
본 발명에서 얻어진 피페리딘유도체는 심장 근육의 전도율에 어떠한 영향도 미치지않고 난치의 기간을 지연하여 특히 활동전위의 기간을 지연하여 부정맥을 치료할 수 있다. 그들은 상기한 보언-윌리암 분류중 분류 III의 항부정맥제에 해당한다.
실험실시예 1
기니아픽의 고립된 심근층의 활동전위기간에 관한 영향
우심실 유두근의 300 내지 400g중량의 하트리(Hartley) 긴장의 숫 기니아픽으로부터 고립되어 핀으로 아크릴조바닥에 고정된다. 그들은 37℃로 유지된 타이로드액으도 부어 95% O2와 5% CO2혼합물로 포화되었다. 그 근육에 1msec 기간의 직각 맥파의 1Hz와 최대의 볼트로 자극한다. 3M KCl로 채워진 종래의 유리미량전극을 사용하여 활동전위를 기록하였다. 활동전위기간과 활동전위의 업스로우크의 최대 속도(Vmax)를 측정하였다. 각각의 시험화합물을 10-6또는 10-5M의 타이로드액에 넣어부었다.
10-8M용액의 효과를 처음 10분간 관찰한 후, 10-5M용액의 효과를 10분간 관찰하였다. 그 결과를 표 1에 나타내고 있다. 실시예 1에 나타낸 시험화합물은 다음과 같다. 이와 같은 화합물은 심근활동 전위기간을 지연하는 것으로 공지되어 있기 때문에 베타-아드레노셉터 길항근인 소탈올을 기준 약으로 사용하였다.
화합물(1)에 대한 시험 및 결과
화합물 A : 4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)-1-[2-(3-피리닐)에틸]피페리딘
Figure kpo00030
화합물 B : 4-(4-메틸술포닐아미노페닐술피닐)-1-[2-(3-피리닐)에틸]피페리딘
Figure kpo00031
본 발명의 화합물이 우수한 항부정맥 효과를 갖는다는 사실은 상기한 실험결과로부터 명백하다. 본 발명의 대표적인 화합물(상기한 화합물 A와 B)의 급성독성시험은 그들을 정맥내 주사로 20 내지 30g중량의 숫 ddy생쥐에 적용하여 행해진다. 그들은 180 내지 400mg/kg의 LD50을 나타내었다.
화합물(2)에 대한 시험 및 결과
화합물 A : 실시예 1에서 제조한 화합물 :
디옥살산 N-[4-{N-메틸-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노}아세틸페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00032
화합물 B : 실시예 2에서 제조한 화합물 :
디옥살산 N-[4-[3-{N-메틸-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노}프로피오닐]페닐]메탄술폰아미드:
Figure kpo00033
화합물 C : 실시예 4에서 제조한 화합물 :
디옥살산 N-[4-[4-{N-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노}부티릴]페닐]메탄술폰아미드 :
Figure kpo00034
화합물 D : 실시에 5에서 제조한 화합물 :
디옥살산 N-[4-[4-{N-에틸-2-(6-메틸-2-피리닐)에틸아미노}부티릴}페닐]메탄술폰아미드 :
Figure kpo00035
화합물 E : 실시예 6에서 제조한 화합물 :
디옥살산 N-[4-[5-{6-메틸-2-피리틸)에틸아미드}발레릴}페닐]메탄술폰아미드 :
Figure kpo00036
본 발명의 화합물이 우수한 항부정맥효과를 갖는다는 사실은 상기한 실험결과로부터 명백하다.
본 발명의 대표적 화합물(상기한 화합물 A 내지 E)의 급성독성시험은 그들을 정맥내 주사로 20 내지 30중량의 숫 ddy생쥐에 적용하여 행해진다. 그들은 180 내지 400mg/kg의 LD50을 나타내었다.
화합물(3)에 대한 시험 및 결과
화합물 A : 실시예 1에서 제조된 화합물 :
N-[4-[2-히드록시-1-{4-(4-플루오로벤조일)피페리딜}에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염
Figure kpo00037
화합물 B : 실시예 4에서 제조된 화합물 :
N-[4-[2-히드록시-1-{4-(4-클로로벤조일)피페리딜}에틸]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00038
본 발명의 화합물이 우수한 항부정맥효과를 갖는다는 사실은 상기한 실험결과로부터 명백하다.
본 발명의 대표적 화합물(상기한 화합물 A와 B)의 급성독성시험은 그들을 정맥내 주사로 20 내지 30g중량이 숫 ddy생쥐에 적용하여 행해진다. 그들은 180 내지 400mg/kg의 LD50를 나타내었다. APD90신장율(%)과 Vmax억제율(%)에 대한 결과를 하기에 나타내고 있다.
[표 1]
Figure kpo00039
본 발명은 실시예를 참조하여 하기에 설명한다. 실시예에는 화합물(1),(2) 및 (3)에 대하여 기재되어 있다.
화합물(1)
실시예 1
(1) N-벤조일-4-히드록시피페리딘의 제조
Figure kpo00040
디클로로메탄 70ml중의 염화벤조일 73.1g(520mmol)용액을 0 내지 15℃에서 디클로로메탄 260ml중에 4-히드록시피페리딘 50.0g(495mmol)과 피페리딘 260ml용액에 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하여 침전된 백색결정(피리딘 염산염)을 여과분리하였다. 여과액을 농축하고 잔유를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(CHCl3: CH3OH=95 : 5)로 정제하여 목적화합물 79.8g(수율 : 79%)를 얻었다.
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.20∼2.05(4H,m), 2.80∼4.30(4H,m), 3.82(1H,septet like,J=4Hz), 7.24(5H,s)
(2) 메탄술폰산 N-벤조일-4-피페리딘의 제조
Figure kpo00041
디클로로메탄 30ml중의 염화메틸술포닐 53.7g(467mmol)용액을 -10 내지 10℃의 온도에서 디클로로메탄600ml중에 상기 (1)단계에서 얻어진 N-벤조일-4-히드록시피페리딘 79.8g(389mmol)과 트리에틸아민 47.2g(467mmol)용액에 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하여 물로 세척한 후 포화공통염수용액으로 세척하였다, 유기층을 농축하여 무색유상의 목적화합물 102.2g(수율 : 98%)을 얻었다.
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.60∼2,20(4H,m), 3.02(3H,s), 3.20∼4.00(4H,m), 4.91(1H,m), 7.33(5H,s)
(3) N-벤조일-4-브로모피페리딘의 제조
Figure kpo00042
디메틸포름아미드 150ml중의 브롬화리튬 13.8g(159mmol)용액을 디메틸포름아미드(DMF) 100ml중의상기 (2)단계에서 얻어진 메탄술폰산 N-벤조일-4-피페리딘 34.5g(112mmol)에 첨가하여 혼합물을 90℃에서 6시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하여 잔기에 물을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 농축하여 그 잔기를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 엷은 갈색유상의 목적화합물 16.5g(수율 : 150%)를 얻었다.
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.80∼2.36(4H,m), 3.28~4.20(4H,m), 4.41(1H,m), 7.36(5H,s)
(4) 이황화 4-메탄술포닐아미노페닐의 제조
Figure kpo00043
클로로포름 40ml중의 염화메틸술포닐 22.8g(199mmol)용액을 -10 내지 0℃에서 클로로포름 160ml중의 이황화 4-아미노페닐 20.0g(80.7mmol)와 피리딘 40ml용액에 적가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 물 80ml를 거기에 첨가하여 그 혼합물을 강렬하게 교반하였다. 따라서 침전된 결정을 여과포집하여 엷은 적색 결정상의 목적화합물 32.2g(수율 : 99%)를 얻었다,
○ 융점(℃) : 211 내지 212
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 2.98(6H,s), 7.10(4H,d,J=8Hz), 7.40(4 H,d,J=8Hz)
(5) 4-메틸술포닐아미노티오페닐의 제조
Figure kpo00044
트리페닐포스핀 52,9g(203mmol)을 디옥산 400ml와 물 400ml와의 혼합물중에 용해된 상기 (4)단계에서 얻어진 이황화 4-메탄술포닐아미노페닐 41.0g(102 mmol), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 3.83g(13.1mmol) 및 1N 염산 20ml용액에 첨가하였다. 따라서 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 1N 수산화나트륨수용액으로 pH를 약 11로 조정하였다. 물로 추출한후, 수성층을 소량의 에테르로 세척하였다. 1N 염산을 0℃에서 거기에 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 따라서 침전된 백색결정을 여과포집하여 목적화합물 40.7g(수율 : 99%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 181 내지 182
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 2.98(3H,s), 7.09(2H,d,J=8Hz), 7.39(2H,d,J=8Hz)
(6) N-벤조일-4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)피페리딘의 제조
Figure kpo00045
디메틸포름아미드 100ml중의 상기 (5)단계에서 얻어진 4-메틸술포닐아미노티오페놀 5.60g(27.6mmol)와 탄산칼륨 7.61g(55.2mmol)용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 상기 (3)단계에서 제조된 N-벤조일-4-브로모피페리딘 7.40g(27.4 mmol)와 요오드화칼륨 9.22g(55.2mmol)를 그 용액에 첨가하여 그 혼합물을 90℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 잔기를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(CHCl3: CH3OH=98 : 2)로 정제하였다. 목적화합물의 유분을 농축하여 백색결정상의 화합물 8.80g(수율 : 80%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 184 내지 185
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.40∼2.10(4H,m), 2.99(3H,s), 2.90∼4.10(5H,m), 7.22(2H,d,J=8Hz), 7.36(5H,s), 7.36(2H,d,J=8Hz)
(7) 4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)피페리딘 염산염의 제조
Figure kpo00046
1N 수산화나트륨수용액중의 상기 (6)단계에서 얻어진 N-벤조일-4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오) 피페리딘 8.6g용액 88ml를 6시간동안 환류하였다. 반응용액을 냉각하였다. 1N 염산 120ml를 거기에 첨가하여 그 용액을 산성화하므로써 백색결정을 형성하였다. 그 결정을 여과포집하고 에탄올로 세척하여 목적화합물 6.11g(수율 : 88%)를 얻었다.
○ 질량; (FAB) 287(MH+)
○ 원소분석
계산치(%) : C;44.69, H;5.94, N;8.69
이론치(%) : C;44.69, H;5.76, N;8.67
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.60∼2.20(4H,m), 2.70∼3.50(5H,m), 3.00(3H,s), 7.17(2H,d,J=8Hz), 7.40(2H,d,J=8Hz), 9.40(2H,br)
(8) 4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)-1-[2-(3-피리닐)에틸]피페리딘
Figure kpo00047
디메틸포름아미드 40ml중의 상기 (7)단계에서 얻어진 4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)피페리딘 염산염 4.00g (12.4mmol)와 탄산수소나트륨 41.19g(49.6 mmol) 용액을 85℃ 에서 40분간 교반하였다. 통상의 방법에따라 제조된 요오드화칼륨 4.12g(24.8mmol)염화 2-(3-피리딜)에틸염산염 2.43g(13.6mmol)을 그 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 85℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하였다. 그 여과액을 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(CHCl3: CH3OH : NH4OH=97 : 3 : 0.3)로 정제된 잔기를 얻었다. 목적화합물을 함유하는 유분을 농축하여 고체잔기를 얻었으며, 이것을 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색결정상의 목적화합물 1.82g(수율 : 38%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 126 내지 129
○ 질량 : m/e(EI) 391(M+), 299(염),97
○ C19H25N3O2S2·0.5H2O의 원소분석 :
계산치(%) : C;56.97, H;6.54, N;10.49
이론치(%) : C;56.97, H;6.40, N;10.40
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.50∼2.40(4H,m), 2.40∼3.20(5H,m), 3.03(3H,s), 7.08∼7.24(3H,m), 7.40(2H,d.J=8Hz), 7.52(1H,brd,J=8Hz), 8.44(2H,m)
실시예 2
1-[2-[3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)피페리딘
Figure kpo00048
실시예 1(1 내지 8)과 동일한 방법으로 반복하되 염화 2-(3-피리딜)에틸염산염을 염화 3,4-디메톡시페네틸로 대체하여 목적화합물을 제조하였다.
○ 융점(℃) : 104 내지 106
○ 질량 : (FD) 450(M+), 372, 203
○ C22H30N2O4S2의 원소분석 :
계산치(%) : C;58.64, H;6.71, N;6.22
이론치(%): C;58.87, H;6.69, N;6.16
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.50∼2.30(4H,m), 2.40∼3.20(9H,m), 3.01(3H,s), 3.84(6H,s), 6.74(3H,m), 7.13(2H,d,J=8Hz), 7.40(2H,d,J=8Hz)
실시예 3
4-(4-메틸술포닐아미노페닐술피닐)-1-[2-(3-피리틸)에틸]피페리딘
Figure kpo00049
4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)-1-[2-(3-피리딜)에틸]피페리딘 0.50g( 1.28mmol), 과요오드산나드륨 0.33g(1.53mmol), 1N 염산 및 5ml 및 메탄올 5ml의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 1N수산화나트륨 약 5ml를 거기에 첨가하여 pH를 약 7로 조정하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 농축하여 그 잔기를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(CHCl3: CH3OH : NH4OH=95 : 5 : 0.5)로 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 농축하여 고체잔기를 얻었으며, 이는 아세트산에틸로부터 재결정하여 화합물 0.34g(수율 : 64%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 158 내지 159
○ 질량 : m/e(FAB) 408(MH+), 392
○ C19H25N3O3S2의 원소분석 :
계산치(%) : C;56.00, H;6.18, N;10.31
이론치(%) : C;55.98, H;6.18, N;10.27
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.56∼2.30(6H,m), 2.40∼3.20(7H,m), 3.07(3H,s), 7.40(1H,dd,J=8Hz,5Hz), 7.30∼7.68(5H,m), 8.44(2H,m)
실시예 4
1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-(4-메틸술포닐아미노페닐술피닐)피페리딘
Figure kpo00050
실시에 3과 동일한 방법을 반복하되 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)피페리딘을 사용하여 목적화합물을 제조하였다.
○ 융점(℃) : 128 내지 130
○ 질량 : m/e(FAB) 467(MH+), 451, 248
○ C22H30N2O5S2의 원소분석 :
계산치(%) : C;56.63, H;6,48, N;6.00
이론치(%) : C;56.75, H;6.46, N;5.98
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.58∼2.30(6H,m), 2.45∼3.20(7H,m), 3.07(3H,s), 3.84(6H,s), 6.72(3H,m), 7.34(2H,d,J=8Hz), 7.58(2H,d,J=8Hz)
실시예 5
4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘 염산염
Figure kpo00051
(1) 1-벤조일-4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘
m-클로로퍼벤조산 8.18g(40.3mmol)를 디클로로메탄 100ml중의 1-벤조일-4-(4-메틸술포닐아미노티오)피페리딘 7.00g(17.5mmol)용액에 조금씩 첨가하여 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다.
10%의 티오황산나트륨수용액 20ml를 거기에 첨가하여 그 혼합물을 교반하였다. 따라서 첨전된 결정을 여과하여 포집하고 물로 세척하여 백색침전상의 목적화합물을 얻었다.
(2) 4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘 염산염
실시예 1-(7)와 동일한 방법을 반복하되 상기 (1)단계에서 얻어진 1-벤조일-4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘을 사용하여 백색결정상의 목적화합물을 얻었다.
○ 융점(℃) : ca. 273(분해)
○ 질량 : m/e(FAB) 319(MH+), 277, 201(기제)
○ C12H18N2O4S2·HCl의 원소분석 :
계산치(%) : C;40.65, H;5.40, N;7.90
이론치(%) : C;40.62, H;5.27, N;7.86
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.40∼2.20(4H,m), 2.60∼3.70(5H,m), 3.18(3H,s), 7.42(2H,d,J=8Hz), 7.76(2H,d,J=8Hz), 9.70(2H,br)
실시예 6
1-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘
Figure kpo00052
Figure kpo00053
실시예 5에서 얻어진 4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘염산염 0.60g(1.86mmol), 6-메틸-2-비닐피리딘 0.44g(3.72mmol) 및 아세트산나트륨 0.31g를 메탄올과 물(1:1)과의 혼합물 10ml에 현탁하여 그 현탁액을 2시간동안 환류하였다. 반응액체를 여과하고 여과액을 눙축하여 잔기를 얻었다. 디클로로메탄으로 추출한 후 물로 세척하여, 유기층을 농축하여 백색결정을 침전하였다. 그 결정을 여과포집하고 아세트산에틸로부터 재결정하여 목적화합물 0.52g(수율 : 64%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 199 내지 200
○ 질량 : m/e(FAB) 438(MH+), 360, 331, 277
○ C20H2N3O4S2·0.5H2O의 원소분석 :
계산치(%) : C;53.79, H;6.32, N;9.41
이론치(%) : C;53.79, H;5.95, N;9.33
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.40∼2.40(6H,m), 2.40∼3.50(7H,m), 2.40(3H,s), 3.16(3H,s), 7.03(2H,d,J=7Hz), 7.40(2H,d,J=8Hz), 7.54(1H,t,J=7Hz), 7.78(2H,d,J=8Hz)
실시예 7
1-[2-(2-클로로-4,5-디메톡시페닐)에틸]-4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘
Figure kpo00054
m-클로로퍼벤조산 0.61g(3.0mmol)를 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)피페리딘 0.54g(1.20mmol), 8N 염산/에탄올 0.85ml 및 에탄올 15ml의 혼합물에 첨가하여 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 10% 티오황산나트륨수용액 5ml를 거기에 첨가하여 그 혼합물을 탄산수소나트륨수용액의 알칼리로 만들었다. 유기층을 농축하고 잔기를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 농축하고 고체 잔기를 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색결정상의 목적화합물 0.34g(수율 : 55%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 162 내지 164
○ 질량 : m/e(FD) 518(MH+), (FAD) 520(12), 519(46), 518(28), 517(M+,기제)
○ C22H29ClN2O6S2의 원소분석 :
계산치(%) : C;51.10, H;5.65, N;5.42
이론치(%) : C;50.75, H;5.68, N;5.07
○1H-NMR(90MHz,CDCl3-CD3OD) δ; 1.60∼2.40(6H,m), 2.40∼4.20(7H,m), 3.08(3H,s), 3.80(6H,s), 6.66(1H,s), 6.77(1H,s), 7.32(2H,d,J=8Hz), 7.74(2H,d,J=8Hz)
실시예 8 및 9
실시예 1-(8)과 동일한 방법을 반복하되 4-(4-메틸술포닐아미노페닐티오)피페리딘염산염을 4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘염산염으로 대체하여 아래에 나타낸 화합물을 얻었다.
실시예 8
4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)-1-[2-(3-피리딜)에틸]피페리딘
Figure kpo00055
○ 융점(℃) : 169 내지 171
○ 질량 : m/e(FAB) 424(MH+), 311, 277, 201(기제)
○ C19H25N3O4S2의 원소분석 :
계산치(%) : C;53.88, H;5.95, N;9.92
이론치(%) : C;53.93, H;5.79, N;9.87
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.40∼2.20(4H,m), 2.40∼3.40(9H,m), 3.15(3H,s), 7.28(1H,m), 7.38(2H,d,J=8Hz), 7.61(1H,dt,J=7Hz,1Hz), 7.77(2H,d,J=8Hz), 8.37(2H,m)
실시예 9
1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-(4-메틸술포닐아미노페닐술포닐)피페리딘
Figure kpo00056
○ 융점(℃) : 151 내지 152
○ 질량 : m/e(FAB) 483(MH+), 405, 321, 246
○ C22H30N2O6S2의 원소분석 :
계산치(%) : C;54.75, H;6.27, N;5.80
이론치(%) : C;54.78, H;6.22, N;5.77
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.30∼2.10(4H,m), 2.20∼3.30(9H,m), 3.14(3H,s), 3.69(6H,s), 6.57∼6.79(3H,m), 7.38(2H,d,J=8Hz), 7.77(2H,d,J=8Hz)
화합물(2)
실시예 1
디옥살산 N-[4-[N-메틸-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]아세틸페닐]메탄술폰아미드
(1) N-메틸-N-벤질(6-메틸-2-피리딜)에틸아민의 제조
Figure kpo00057
빙초산 0.5ml을 메탄올과 물(1:1)과의 혼합물 100ml중의 6-메틸-2-비닐피리딘 10.0g(84.0mmol)와N-메틸벤질아민 10.2g(84mmol)용액에 첨가하여 얻어진 혼합물을 8시간동안 환류하였다. 혼합물을 농축하고 그 잔기를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름/메탄올/수성 암모니아=97 : 3 : 0.3)로 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 농축하여 유상의 화합물을 얻었다.
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 2.27(3H,s), 2.51(3H,s), 2.64∼3.12(4H,m), 5.55(2H,s), 6.94(2H,d,J=8Hz), 7.25(5H,s), 7.46(1H,t,J=8Hz)
(2) N-메틸-(6-메틸-2-피리딜)에틸아민의 제조
상기 (1)단계에서 얻어진 N-메틸-N-벤질-[(6-메틸-2-피리딜)에틸]아민을 메탄올 200ml와 농축염산 17.2ml와의 혼합물에 용해하였다. 함수 파라듐/탄소(10%) 2.0g를 그 용액에 첨가하고 촉매환원은 50℃에서 6시간동안 1-atm 수소분위기하에서 행해진다. 여과하여 그 촉매를 제거하고 여과액을 완전히 농축하였다. 아세토니트릴 200ml를 잔기에 첨가하였다. 물 20ml를 거기에 강렬한 교반하에서 첨가한 다음 과량의 분말상 탄산수소나트륨을 그 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간동안 강렬하게 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 고온의 아세토니트릴을 그 잔기에 첨가하였다. 여과하여 불용성 무기염을 제거하고 여과액을 다시 농축하여 결정상의 실질적으로 순수한 목적화합물 11.2g(수율 : 6-메틸-2-비닐피리딘을 기준하여 87%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 151 내지 152
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) D; 2.52(6H,s), 3.03(3H,s), 6.98(2H,d,J=8H z}, 7.48(1H,t,J=8Hz)
(3)디옥살산 N-[4-[N-메틸-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]아세틸페닐]메탄술폰아미드의 제조
Figure kpo00058
N-[4-(2-브로모아세틸)페닐]메탄술폰아미드 0.35g(1.73mmol)를 디메틸포름아미드 10ml중의 상기(2)단계에서 얻어진 N-메틸-(6-메틸-2-피리딜)에틸아민 0.26g(1.73mmol)와 탄산수소나트륨 0.44g(5.20mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 그 여과액을 농축하고 그 잔기를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름/메탄올/수성 암모니아=97 : 3 : 0.3)로 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 농축하였다. 잔기 0.18 g(수율 : 29%)를 에탄올에 용해하였다. 메탄올중의 옥살산 0.09g용액을 그 용액에 첨가하여 백색결정상의 목적화합물을 얻었다.
○ 융점(℃) : 122 내지 123
○ m/e(FAB) : 362(MH+)
○ C18H23N3O3S·2(COOH)2·1.5H2O의 원소분석 :
계산치(%) : C;46.48, H;5.31, N;7.39
이론치(%) : C;46.49, H;4.92, N;7.27
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 2.46(3H,s), 2.91(3H,s), 3.14(3H,s), 3.00∼3.66(4H.m), 4.93(2H,s), 7.15(2H,d,J=8Hz), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.66 (1H,t,J=8Hz), 7.96(2H,d,J=8Hz)
실시예 2
디옥살산 N-[4-[3-[N-메틸-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]프로피오닐]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00059
N-[4-(3-브로모프로피오닐)페닐]메탄술폰아미드 2.04g(6.67mmol), 실시예 1-(2)에서 얻어진 N-메틸-(6-메틸-2-피리딜)에틸아민 1.00g(6.67mmol) 및 탄산수소나트륨 1.68g(20.0mmol)를 디메틸포름아미드 10ml중의 요오드화칼륨 2.12g(6.54mmol)용액에 첨가하여 그 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 그 여과액을 농축하고 그 잔기를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름/메탄올/수성 암모니아=97 : 3 : 0.3)로 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 농축하여 잔기 1.21g를 얻었다. 메탄올중의 옥살산 2당량의 용액을 잔기에 첨가하였다. 에탄올/메탄올로부터 재결정화한 후, 목적화합물 0.9g(수율 : 32%)를 백색결정상으로 얻었다.
○ 융점(℃) : 142 내지 144
○ m/e(FAB) : 376(MH+), 163
○ C19H25N3O3S·2(COOH)2의 원소분석 :
계산치(%) : C;49.72, H;5.26, N;7.56
이론치(96) : C;49.72, H;5.24, N;7.36
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 2.46(3H,s), 2.80∼3.70(8H,m), 3.13 (3H,s), 7.15(2H,brd,J=8Hz), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.67(1H,t,J=8Hz), 8.00(2H,d,J =8Hz)
실시예 3
옥살산 N-[4-[1-히드록시-4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드
(1) N-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸]프탈이미드의 제조
Figure kpo00060
Figure kpo00061
아자디카르복실산디에틸(DEAD) 45.6g(262mmol)를 15 내지 25℃의 온도에서 테트라히드로푸란 300ml중의 2-(6-메틸-2-피리딜)에탄올 30.0g(219mmol), 프탈이미드 38.6g(262mmol) 및 트리페닐포스핀 68.6g(262mmol)용액에 적가하였다. 그 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 그 혼합물에 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물로 세척하였다. 2N 염산으로 추출한 후, 3N 수산화나트륨용액을 0℃에서 수성층에 첨가하여 알칼리로 만들었다. 따라서 형성된 백색결정을 여과로 포집하여 목적화합물 39.04g(수율 : 67%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 81 내지 83
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 2.42(3H,s), 3.11(2H,t,J=7Hz), 4.06(2H, t,J=7Hz), 6.95(2H,d,J=8Hz), 7.45(1H,t,J=8Hz), 7.62∼7.88(4H,m)
(2) 2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아민의 제조
Figure kpo00062
히드라진 단일수화물 28.5ml(29.4g,586mmol)를 에탄올 300ml중의 상기 (1)단계에서 얻어진 N-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸]프탈이미드 39.0g(147mmol)용액에 첨가하여 그 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 탄산나트륨 포화수용액 300ml에 부었다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 농축하여 얻어진 오일잔기를 증류(75 내지 80℃/0.01mmHg)하여 정제하였다. 목적화합물 12.6g(수율 : 63%)를 무색 오일로서 얻었다.
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 2.53(3H,s), 2.77∼3.18(4H,m), 6.96(2H,d ,J=8Hz), 7.48(lH,t,J=8Hz)
(3) N-[4-[4-[2-(6-메틸-2-피리틸)에틸아미노]-1,4-디옥소부틸]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00063
Figure kpo00064
1-히드록시벤조트리아졸 4.76g(35.3mmol)와 디시클로헥실카르보디이미드 7.27g(35.3mmol)를 0℃에서 디메틸포름아미드 60ml중의 4-(4-메틸술포닐아미노페닐)-4-옥소부티르산 7.02g(29.4mmol)용액에 첨가하여 그 혼합물을 그 온도에서 1시간동안 교반하였다. 상기 (2)단계에서 얻어진 2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아민 4.80g(35.3mmol)를 거기에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한 다음 여과하였다. 그 여과액을 농축하였다. 이와 같이 얻어진 고체 잔기를 클로로포름/아세트산/에탄올의 용제 혼합물로 세척하여 백색결정상의 목적화합물 9.39g(수율 : 89%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 155 대지 156
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 2.35∼3.60(8H,m), 2.43(3H,s), 3.10 (3H,s), 7 02(2H,dd,J=7Hz,3Hz), 7.27(2H,d,J=8Hz), 7.57(1H,t,J=8Hz), 7.94(2H, d,J=8Hz)
(4) 옥살산 N-[4-[1-히드록시-4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00065
상기(3)단계에서 얻어진 N-[4-[4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]-1,4-디옥소부틸]페닐]메탄술폰아미드 5.38g[15.1mmol)를 테트라히드로푸란중의 수소화알루미늄리튬(LAH) 1M용액 94.2ml에 소량으로 첨가하여 그 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액 25ml를 0℃에서 거기에 적가하였다. 더우기 아세트산에틸 300ml와 물 100ml를 그 혼합물에 첨가한 다음 농축염산을 거기에 적가하여 혼합물의 pH를 8.0으로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 수성층을 클로로포름으로 더욱 추출하였다. 유기층을 결합농축하여 용제를 제거하였다. 그 잔기를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름/메탄올/수성암모니아=90 : 9 : 1)로 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 농축하여 오일잔기 3.60g(수율 : 64%)를 얻었다. 이와 같은 생성물 0.17g를 무게를 달아 옥살산 2당량을 거기에 첨가하였다. 에탄올/메탄올로부터 재결정한 후, 목적화합물 0/18g를 백색결정상으로 얻었다.
○ 융점(℃) : 137 내지 147
○ m/e(FAB) : 378(MH+)
○ C19H27N3O3S·(COOH)2·H2O의 원소분석 :
계산치(%) : C;51.94, H;6.43, N;8.65
이론치(%) : C;51.94, H;6.27, N;8.12
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.50∼1.90(4H,m), 2,15∼3.60(6H,m), 2.43(3H,s), 2.95(3H,s), 6.90∼7.40(6H,m), 7.63(1H,t,J=8Hz)
실시예 4
디옥살산 N-[4-[4-[N-메틸-2-{6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부티릴]페닐]메탄술폰아미드
(1) N-[4-[1-히드록시-4-[N-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00066
메탄올 20ml중의 실시예 3-(4)에서 얻어진 N-[4-[1-히드록시-4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드 2.12g(유리화합물 : 6.12m mol)용액에 포르말린 5.19ml를 첨가하였다. 그 혼합물을 30분간 환류하였다. 그 혼합물을 0℃에서 냉각하여 거기에 수소화붕소나트륨 0.81g를 소량으로 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 거기에 1N 염산으로 36ml를 첨가하여 산성화하였다. 이와 같이 얻어진 용액을 탄산수소나트륨 포화용액 1OOml에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 농축하여 목적화합물 2.16g(수율 : 94%)를 얻었다.
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.50∼2..00(4H,m), 2,30∼3.12(6H,m), 2.34(3H,s), 2.51(3H,s), 2.91(3H,s), 4.53(1H,m), 6.98(2H,d,J=8Hz), 7.00∼7.32(4H,m), 7.48(1H,t,J=8Hz)
(2) 이옥살산 N-[4-[4-[N-메틸-2-(6-메틸-2-피리틸)에틸아미노]부티릴]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00067
아세톤/물(1 : 1) 6ml중의 상기 (1)단계에서 얻어진 N-[4-[1-히드록시-4-[N-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드 0.10g(0.2 7mmol) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 2-프로판올 1ml를 거기에 첨가하여 그 혼합물을 탄산수소나트륨 포화용액 50ml에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 농축하여 잔기 0.10g를 얻었다. 옥살산 2당량을 잔기에 첨가하였다. 메탄올과 에탄올의 혼합물로부터 재결정화한 후, 목적화합물 0.06g(수율 : 40%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 142 내지 151
○ m/e(FAB) : 390(MH+)
○ C20H27N3O3S·2(COOH)2의 원소분석 :
계산치(%) : C;50.61, H;5.49, N;7.38
이론치(%) : C;50.61, H;5.74, N;7.26
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.80∼2.20(2H,m), 2.46(3H,s), 2.85(3H,s), 3.11(3H,s), 2.80∼3.60(8H,m), 7.14(2H,d,J=8Hz), 7.29(2H,d,J =8Hz), 7.64(1H,t,J=8Hz), 7.95(2H,d,J=8Hz)
실시예 5
디옥살산 N-[4-[4-[N-에틸-2-(6-메틸-2-피리딘)에틸아미노]부티릴]페닐]메탄술폰아미드
(1) N-[4-[1-히드록시-4-[N-에틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드의 제조
Figure kpo00068
디메틸포름아미드 15ml중의 실시예 3-(4)에서 제조된 N-[4-[1-히드록시-4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드 1.0g(2.77mmol)와 탄산수소나트륨 0.70g(8.31mmol) 현탁액에 요오드화에틸 0.24ml(3.04mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반한 다음 여과하였다. 그 여과액을 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름/메탄올/수성 암모니아=97 : 3 : 0.3)로 정제한 잔기를 얻었다. 목적화합물 0.96g(수율 : 89%)를 무색 유상으로 얻었다.
(2) N-[4-[4-[N-에틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부티릴]페닐]메탄술폰아미드의 제조
Figure kpo00069
실시예 4-(2)와 동일한 방법을 반복하되 N-[4-[1-히드록시-4-[N-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드를 상기 (1)단계에서 얻어진 N-[4-[1-히드록시-4-[N-에틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]부틸]페닐]메탄술폰아미드로 대체하였다.
○ 융점(℃) : 145 내지 148
○ m/e(FAB) : 404(MH+)
○ C21H29N3O3S·2(COOH)2의 원소분석 :
계산치(%) : C;51.45, H;5.70, N;7.20
이론치(%) : C;51.40, H;5.67, N;6.97
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.26(3H,t,J=7Hz), 0.80∼1,20(2H,m), 2.46(3H,s), 2.95∼3.65(10H,m), 3.11(3H,s), 7.16(2H,brd,J=8Hz), 7.30(2H,d,J=8Hz), 7.66(1H,t,J=8Hz), 7.95(2H,d,J=8Hz)
실시예 6
다음의 화합물을 실시예 3 또는 4와 동일한 방법으로 제조하되 출발물질로서 사용된 4-(4-메틸술포닐아미노페닐)-4-옥소부티르산을 5-(4-메틸술포닐아미노페닐)-5-옥소펜타노산으로 대체하였다.
(1) N-[4-[5-[N-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노-1,5-디옥소펜틸]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00070
○ 융점(℃): 130 내지 131
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.84∼2.26(4H,m), 2.42(3H,s), 2.60∼3.00(4H,m), 3.10(3H,s), 3.20∼3.32(2H,m), 7.01(2H,d,J=8Hz), 7.28(2H,d,J=8Hz), 7.54(2H,d,J=8Hz), 7.91(2H,d,J=8Hz)
(2) N-[4-[1-히드록시-5-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]펜틸]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00071
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.10∼1.80(6H,m), 2.50(3H,s), 2.66(2H,m), 2.94(7H,s), 4.58(1H,t,J=7Hz), 6.96(2H,dd,J=8Hz,3Hz), 7.21(4H,m), 7.48(1H,t,J=8Hz)
(3) N-[4-[1-히드록시-5-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]펜틸]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00072
○1H-NMR(90MHz,CDCl3) δ; 1.15∼1.80(6H,m), 2.18∼3.03(6H,m), 2.26(3H,s), 2.49(3H,s), 2.96(3H,s), 4.60(1H,t,J=7Hz), 6.94(2H,d,J=8Hz), 7.23(4H,m), 7.47(1H,t,J=8Hz)
(4) 디옥살산 N-[4-[5-[N-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]발레릴]페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00073
○ 융점(℃) : 149 내지 151
○ m/e(FAB) : 404(MH+)
○ C21H29N3O3S·2(COOH)2의 원소분석 :
계산치(%) : C;51.45, H;5.70, N;7.20
이론치(%) : C;51.24, H;5.56, N;7.06
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.50∼2.20(4H,m), 2.45(3H.s), 2.82(3H,s), 2.70∼3.60(8H,m), 3.10(3H,s), 7.15(2H,d,J=8Hz), 7.29(2H,d,J=8Hz), 7.65(1H,t,J=8Hz), 7.94{2H,d,J=8Hz)
실시예 7 내지 13
실시에 2와 동일한 방법으로 대응 출발물질로부터 제조된 표2에 나타난 화합물.
[표 2]
Figure kpo00074
Figure kpo00075
화합물(3)
실시예 1
N-[4-[2-히드록시-1-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딜]에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염의 제조
(1) N-[4-(2-브로모-1-히드록시에틸)페닐]메탄술폰아미드
Figure kpo00076
N-[4-(2-브로모아세틸)페닐]메탄술폰아미드 20.0g(61.0mmol)를 메탄올 240ml에 현탁시켰다. 수소화붕소나트륨 2.84g를 -20℃로 냉각된 현탁액에 5분간격으로 3회분 첨가하였다. 그 혼합불을 -20℃에서 2시간동안 교반하였다. 농축염산을 그 혼합물에 적가하여 산성화하였다. 물 300ml와 클로로포름 500ml를 거기에 첨가하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 농축하여 얻어진 고체잔기를 에테르로부터 재결정하여 백색결정상의 목적화합물 16.4g(수율 : 82%)를 얻었다.
○ 융점(℃) : 91 내지 93
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 2.96(3H,s), 3.61(2H,m), 4.75(1H,q like,J=7Hz), 5.78(1H,d,j=5Hz), 7.15(2H,d,J=8Hz), 7.35(2H,d,J=8Hz), 9.70(1H,brs)
(2) N-[4-[2-히드록시-1-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딜]에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염
Figure kpo00077
디메틸포름아미드 100ml중의 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘염산염 4.00g(16.4mmol)와 탄산칼륨 11.3g(81.9mmol)를 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 한 단계(1)에서 제조한 N-[4-(2-브로모-1-히드록시에틸)페닐]메탄술폭아미드 4.82g(16.4mmol)과 요오드화칼륨 2.72g(16.4mmol)를 거기에 첨가하였다. 그 혼합물을 90℃에서 3시간동안 교반한 다음 여과하였다. 그 여과액을 농축하여 얻어진 잔기를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(클로로포름/메탄올=97 : 3)로 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 농축하였다. 과량의 염산/에탄올용액을 잔기에 첨가하였다. 에탄올/2-프로판올로부터 재결정한 후, 목적화합물 2.41g를 백색결정상으로 얻었다.
○ 융점(℃) : 199 내지 202
○ 질량 : m/e 389(M+-H2O)
○ C21H25FN2O4S·HCl의 원소분석 :
계산치(%) : C;55.20, H;5.73, N;6.13
이론치(%) : C;55.22, H;5.97, N;5.94
○1H-NMR(90MHz,DMSO-d6) δ; 1.70∼2.40(4H,m), 2.60∼3.50(8H,m), 3.04(3H,s), 7.10∼7.70(6H,m), 8.00(2H,m)
실시예 2 내지 5
실시예 1과 동일한 방법으로 대응화합물(IV)로부터 표3에 나타난 화합물을 얻었다.
[표 3]
Figure kpo00078

Claims (6)

  1. 하기에 나타낸 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 피페리딘화합물과 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00079
    식중 R1은 저급알킬기이고, W는
    Figure kpo00080
    (X는 -S-,-SO- 또는 -SO2-이고, R2는 수소 또는 -(CH2)n-Y(n은 1 내지 5의 정수이고, Y는 아릴기, 피리딜기 또는 치환된 피리딜기)이고, X'는 -CO- 또는 -CH(OH)-이고, p는 1 내지 4의 정수이고, R12는 수소 또는 저급알킬기이고, Y'는 -(CH2)m-A(여기서 m은 1 또는 2이고, A는 아릴기, 치환된 아릴기, 피리딜기 또는 치환된 피리딜기)이고, R12와 Y는 5- 또는 6- 원환 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 갖는 5- 또는 6- 원환을 형성할 수 있으며, R22는 수소, 할로겐, 저급알킬기, 저급알콕시기, 또는 히드록시기이다.)
  2. 제1항에 있어서, W가 (1)인 것을 특징으로 하는 화합물과 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, W가 (1)이고 X가 -SO-인 것을 특징으로 하는 화합물과 그의 약리적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, W가 (2)인 것을 특징으로 하는 화합물과 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, W가 (3)인 것을 특징으로 하는 화합물과 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
  6. 다음 일반식(XX)으로 표시되는 피페리딘화합물과 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 약리학적 유효량 및 약리학적으로 허용가능한 담체로 구성된 것을 특징으로 하는 부정맥치료 예방의약 조성물.
    Figure kpo00081
    식중 R1은 저급알킬기이고, W는
    Figure kpo00082
    상기식에서 X는 -S-,-SO- 또는 -SO2-이고, R2는 수소 또는 -(CH3)n-Y(n은 1 내지 5의 정수이고, Y는 아릴기, 피리딜기 또는 치환된 피리딜기)이고, X'은 -CO- 또는 -CH(OH)-이고, p는 1 내지 4의 정수이고, R12는 수소 또는 저급알킬기이고, Y'는 -(CH2)m-A(여기서 m은 1 또는 2이고, A는 아릴기, 치환된 아릴기, 피리딜기 또는 치환된 피리딜기)이고, R12와 Y는 5- 또는 6- 원환 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 갖는 5- 또는 6- 원환을 형성할 수 있으며, R22는 수소, 할로겐, 저급알킬기, 저급알콕시기, 또는 히드록시기이다.
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