CH671579A5

CH671579A5 -

Info

Publication number: CH671579A5
Application number: CH2740/86A
Authority: CH
Inventors: Ronald J Mattson; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-07-08
Filing date: 1986-07-07
Publication date: 1989-09-15
Also published as: IL79351A0; DK323986A; CA1272725A; IT8621049A1; NZ216720A; ATA185286A; DK323986D0; AU5978786A; IT1196467B; NO167389B; GB2177692B; NL8601763A; SE8603026L; DE3622842A1; NO862729L; CN86104681A; BE905061A; FI88300C; DK170441B1; HU199455B

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft die substituierte Piperidin-derivate, worin ein Substituent ein zyklisches Amid oder Imid 35 darstellt, welches über eine Methylengruppe am Stickstoffatom gebunden ist, und der andere Substituent ist ein Diazinylring-system, welches am Piperidinstickstoffatom gebunden ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind biologisch aktiv und sind nützlich bei der Behandlung von verschiedenen senilen Demen-40 zen, unter welchen ältere Leute leiden.

Die klinischen Aspekte von verschiedenen senilen Demenzen ebenso wie die Probleme, welche sie bei den unter Altersbeschwerden leidenden Personen verursachen, sind den Fachleuten wohl bekannt. Es muss ebenfalls gewürdigt werden, dass verschie-45 dene medikamentöse Behandlungen dieser Leiden von älteren Personen ständig studiert werden. Von solchen Medikamenten ist eine Klasse von Mitteln als nootrope Mittel oder gewöhnlich als Gedächtnisverbesserer bekannt; davon werden gegenwärtig einige einer klinischen Auswertung unterworfen, an Patienten, bei wel-50 chen die Alzheimer Krankheit diagnostiziert wurde, einem schwerwiegenden und recht gewöhnlichen Leiden des Zentralnervensystems von älteren Leuten. Chemisch sind diese Drogen, welche klinischen Studien unterworfen werden, Mitglieder einer Klasse von N-substituierten 2-Pyrrolidinon-Derivaten der Struk-55 tur 1.

.0

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n-r

(1)

a) X = H; R = -CH2CONH2 (Piracetam)

es b) X = OH; R = -CH2CONH2 (Oxiracetam)

c) X = H; R = -CH2CONH[CH2]2N[CH(CH3)2]2 (pramira-cetam)

d)X = H; R = -CO

0CHo (Aniracetam)

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als typische Literaturstelle, worin Tests und Eigenschaften eines Mitgliedes dieser Serie 1 beschrieben sind, sei auf Butler et al., J. Med. Chem., 27, 684-691 (1984) verwiesen. Vorläufige klinische Ergebnisse mit dieser Wirkstoffklasse, welche durch die Strukturen la-d beispielhaft dargestellt ist, zeigen, dass diese Mittel einige vorteilhafte Wirkungen bei der Behandlung von senilen Demenzen bei älteren Leuten besitzen.

Zum Stand der Technik gehören die Verbindungen der Formet

CVb (2) Vj/ V_/

worin X Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen oder den 1,2-Benzoring darstellt; Y Carbonyl oder Methylen bedeutet; A ein Brückenglied wie Alkylen, Alkanoyl, Alkylenamidoalkylen und dergleichen bedeutet; W Stickstoff oder CH darstellt; und B ein Aryl-oder Pyrimidinyl-Ringsystem darstellt. Der nächstliegende Stand der Technik wird durch die schwebende US-cip Patentanmeldung U.S.S.N. 799670, eingereicht am 11. November 1985, offenbart. Der Gegenstand bezieht sich auf eine Serie von Verbindungen der Formel 2, worin W Stickstoff bedeutet. Die nächstliegenden Verbindungen, welche in dieser Anmeldung offenbart sind, können durch die Strukturformel 3 charakterisiert werden

0

n n-ch-n h

worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R2 ebenfalls Wasserstoff oder Niederalkyl sein kann. Es ist ersichtlich, dass diese früheren Verbindungen strukturell von den vorliegenden Verbindungen auf Basis der chemischen Struktur zu unterscheiden sind, da nämlich diese früheren Verbindungen Piperazinderi-vate derstellen (W = N in Formel 2), während die vorliegenden Verbindungen Piperidinderivate (W = CH in Formel 2) sind.

Weitere Verbindungen, welche den Verbindungen der Formel 3 verwandt sind, wurden von Malawska et al., in «Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-pyrrolidinon Mannich Bases» in the Polish Journal of Pharmacology, 1982,34, 373-382 offenbart. Es werden eine Serie von Verbindungen beschrieben, von welcher eine Unterklasse die Strukturformel 4 aufweist

0 x n-ch worin X Wasserstoff oder Chlor bedeutet, welche, wie geschildert wird, analgetische Eigenschaften, ebenso wie eine schwache entzündungshemmende Wirkung besitzen.

Eine grosse Anzahl von psychotropen Verbindungen mit Strukturen, die der Formel 2 entsprechen, worin Y Carbonyl ist, W Stickstoff ist und A Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, sind durch Wu, Temple, New und ihrer Mitarbeiter wie auch von anderen veröffentlicht worden. Diese Verbindungen enthalten zyklische Imidringe, z.B. Succinimide, Glutarimide, Phtalimide. Die kürzeste Verbindung, welche durch A in diesen Verbindungen offenbart wird, ist Ethylen, wobei jedoch Verbindungen,

worin A Methylen darstellt, für den praktischen Gebrauch zu unstabil sind, insbesondere in saurem Medium. Für weitere Informationen bezüglich dieser Verbindungen sei auf die folgenden Patentschriften verwiesen: US-A-3717634, US-A-4423049 und US-A-452406.

Es wurde eine zunehmende Abweichung von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung in anderen Dokumenten des Standes der Technik festgestellt, welche in den obengenannten Patentanmeldungen zitiert sind. Zusammenfassend gesagt, sind die Diazinylpiperidin-Verbindungen, welche hier beschrieben werden, strukturell neue Gedächtnisverbesserungsmittel und es bestehen keine Lehren des Standes der Technik, welche die spezifischen erfindungsgemässen Verbindungen vorwegnehmen oder nahelegen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die l-(Diazi-nyl)piperidinyl-derivate von N-Methylen-substituierten zyklischen Amiden und Imiden der Formel I

0

n-ch

[-z worin

X Ethylen oder den 1,2-Benzoring darstellt;

Y Carbonyl oder -CH2- ist, mit der Massgabe, dass Y nur Carbonyl darstellt, wenn X den 1,2-Benzoring bedeutet;

R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet;

und

Z ein durch R2 und R3 disubstituierter Diazinylring, ausgewählt aus Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin bedeutet, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Halogen bedeuten; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Solvate davon. Die Verbindungen sind insbesondere nützlich als Wirkstoffe für pharmazeutische Zusammensetzungen, welche in der Geriatrie zur Behandlung von senilen Demenzen eingesetzt werden können. Eine repräsentative Anzahl dieser Verbindungen wurde getestet und zeigte eine Prävention der ECS-induzierten Amnesie bei Ratten. Halogen bedeutet in der vorliegenden Beschreibung Fluor, Chlor, Brom oder Jod. In bevorzugten Verbindungen der Formel I ist X Ethylen, Y Methylen, R1 Wasserstoff und R2 und R3 ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Trifluormethyl und Halogen, wobei Chlorid das bevorzugteste Halogen darstellt.

Optische Isomere einschliesslich individuelle Enantiomere, Mischungen von Enantiomeren, Diastereomeren und Mischungen von Diastereomeren, welche als Konsequenz einer strukturellen Asymetrie aufgrund der Gegenwart eines oder zwei asymetri-schen Kohlenstoffatomen auftreten, sollen ebenfalls von der Definition der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfasst werden. Die Trennung von individuellen Isomeren kann durch Anwendung verschiedener dem Chemiker wohlbekannter Verfahren durchgeführt werden. Für die medizinische Verwendung werden die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in einigen Fällen bevorzugt; in diesen Salzen trägt das Anion keinen merklichen Anteil zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des organischen Kations bei. Die Säureadditionssalze werden entweder durch Umsetzen einer organischen Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise durch in Kontaktbringen in Lösung oder aber durch irgendeine der Standardmethoden, welche dem Chemiker aus der einschlägigen Literatur bekannt sind, hergestellt. Beispiele von nützlichen organischen Säuren sind Carbonsäuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Succinsäure,

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Pamosäure, Cyclaminsäure oder Pivalinsäure; nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie HCl, HBr, HI; Schwefelsäuren oder Phosphorsäuren. Überdies umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls sämtliche Verbindungen der Formel I, die in Form von Solvaten wie z.B. Hydraten existieren.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in üblicher Weise mittels des allgemeinen Verfahrens hergestellt werden, welche im nachstehenden Schema 1 dargestellt ist.

Schema 1

Allgemeines Syntheseverfahren

-h co2c2h5

vtr h

ixo z-cl viii*

•O

i z

VII4 lau s0c1„

« 2.

Va

M

iv

•y

W

C02C2H5

cho

X*

R1«

O0h

-n-

i z

VTÛ

vy

In Schema 1 besitzen die Symbole X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruchsteil. Beispielsweise wird ein Piperi-dincarboxylatester (IXa) mit einem zweckmässigen Diazinhaloge-nid gekoppelt. Während in den Verbindungen IXa bzw. Villa im Schema 1 ein Ethylester und eine Chloridgruppe dargestellt sind, können andere äquivalente Gruppen, beispielsweise ein anderer Alkylcarboxylatester mit 6 C-Atomen im Alkylteil und/oder ein verschiedenes Halogen eingesetzt werden. Diese Varianten sind für den synthetischen organischen Chemiker selbstverständlich. Typische Reaktionen von IXa und Villa finden in einem Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat statt, wobei das Produkt Vlla erhalten wird. Das Produkt Vlla kann entweder durch Lithiumaluminiumhydrid in einem zweckmässigen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, reduziert werden, wobei das Reaktionszwischenprodukt Via (R1 = H) erhalten wird oder alternativ kann Vlla in Aldehyd Xa umgewandelt werden, wobei übliche Verfahren für die Esterumwandlung in einen Aldehyderest eingesetzt werden und anschliessender Behandlung mit einem metallorganischen Reagenz R'M (worin so M ein zweckmässiges Metallkation oder einen Grignard-Komplex darstellt), wobei das Zwischenprodukt der Formel VId erhalten wird. Der primäre Alkohol (Via) oder der sekundäre Alkohol (VId) wird mit Ihionylchlorid behandelt, wobei die entsprechende Chlorverbindung Va erhalten wird, welche dann mit dem 55 ausgewählten zyklischen Amid oder Imid IV gekuppelt wird, wobei das gewünschte Produkt der Formel I erhalten wird. Diese Kupplungsreaktion läuft ähnlich ab, wie diejenige von IXa und Villa, wobei das bevorzugte Reaktionslösungsmittel in diesem Fall Dimethylformamid darstellt und ebenfalls eine Base wie 60 Kaliumcarbonat vorhanden ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass andere Umwandlungen von Zwischenprodukten VI durchgeführt werden können, wenn die Hydroxygruppe in eine andere abspaltbare Gruppe übergeführt wird (z.B. Tosylat oder Mesylat) um die Alkylierangsreaktion am Stickstoffatom in der 65 zyklischen Amid/Imidverbindung zu erleichtern.

Ein weiteres Verfahren, welches zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden kann, ist im Schema 2 dargestellt.

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Schema 2

Synthetisches Verfahren wenn X eine Ethylenkette darstellt

PtO.

-z

Z-Cl VIII

0 R1

x n-ch*

W

H

II

Im Schema 2 sind die Reste R1, X, Y und Z wie vorstehend definiert, während das Verfahren, welches im Schema 2 allgemein beschrieben ist, in höheren Ausbeuten zu Verbindungen der Formel I führt, als im allgemeinen Verfahren gemäss Schema 1, besitzt es jedoch nicht die allgemeine Anwendbarkeit des Verfahrens gemäss Schema 1. Wegen der katalytischen Reduktion (Umwandlung der Verbindung III in Verbindung II) können nur 2yklische Amide/Imide verwendet werden, welche der katalytischen Reduktion zugänglich sind. Beispielsweise wenn X den 1,2-Benzoring bedeutet und die Verbindung IV beispielsweise Phtalimid ist, wird der Benzoring im Anschluss an die Reaktion zu einem 1,2-Cyclohexylderivat reduziert, wobei ein Hexahy-dropthalimidringsystem erhalten wird.

Zusammenfassend wird vorstehend ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1, X, Y und Z wie vorstehend beschrieben sind, beschrieben. Dieses Verfahren umfasst die Auswahl eines Verfahrens aus der nachstehenden Gruppe von Verfahren:

a) 1. Kuppeln der Verbindungen IX und VIII

35 2. Behandlung des Zwischenproduktes der Formel VII mit einem metallischen Reagenz R'M, worin M ein zweckmässiges Metalloidion oder einen Komplex, z.B. den Lithiumaluminium-hydrido- oder Grignardreagenz-Komplex, darstellt, wobei das Reaktionszwischenprodukt der Formel VI erhalten wird

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(vi)

3. Behandeln des Zwischenproduktes mit einem zweckmässigen Reagenz zur Umwandlung der OH-Gruppe der Verbindung der Formel VI in eine abspaltbare Gruppe Q in der Verbindung der Formel V

(IX)

R «

chq

(V)

co2r z-q

(VIII)

NN/ H

worin R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist und Q eine verdrängbare Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat oder dergleichen darstellt, wobei ein Zwischenprodukt der Formel VII gebildet wird

4. Umsetzen des Zwischenproduktes der Formel V mit einer 60 zyklischen Amid/Imid-Verbindung der Formel IV

//

co2r

(VII)

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w nh

(IV)

i z

wobei ein Produkt der Formel I erhalten wird;

b) 1. Umsetzen einer zyklischen Amid/Imid-Verbindung der Formel IV

worin X keinen 1,2-Benzoring darstellt, mit einem Pyridinzwi-schenprodukt der Formel X

*«-0

wobei ein Zwischenprodukt der Formel III erhalten wird

2. Katalytische Reduktion der Verbindung der Formel III, wobei das Rperidinzwischenprodukt der Formel II erhalten wird.

[-ch h

3. Kuppeln der Verbindung der Formel II mit der Verbindung Z-Q, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auf nootrope Aktivität untersucht worden, wobei als erstes Screening die Behebung der durch einen elektrokonvulsiven Schock induzierten Amnesie für die passive Vermeidungsantwort bei einem Schritt nach unten verwendet wurde (vgl. Banfis et al., J. Pharmacol. Meth., 8,255 (1982); Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1972); und McGaugh und Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8,138 (1965). Die Referenzverbindungen wie Pramiracetam, Piracetam, Aniracetam usw. die eine Aktivität nach diesem Muster aufweisen, sollen die Gedächtnisprozesse beeinflussen und können bei der Behandlung der senilen Demenz und der Alzheimer Krankheit nützlich sein. In diesem Test werden Medikamente an 12 Tiere verabreicht und 30 Minuten später werden sie darauf dressiert, unbeweglich zu bleiben, um einen elektrischen Schlag am Fuss zu vermeiden.

Unmittelbar nach der Dressur wird den Tieren ein elektrokon-vulsiver Schock verabreicht. 24 Stunden später werden die Tiere getestet, um zu kontrollieren, ob das erlernte Verhalten noch im Gedächtnis vorhanden ist; und von jedem Tier, welches während 300 Sekunden auf der Plattform bleibt, ohne einen Schritt nach unten zu machen, wird angenommen, dass die passive Vermeidungsantwort im Gedächtnis geblieben ist Zwei Gruppen von Kontrolltieren werden zum Vergleich verwendet. Eine Gruppe erhält einen Träger mit elektrokonvulsivem Schock und die andere Gruppe erhält einen Träger mit vorgetäuschtem elektrokonvulsivem Schock.

Eine Testverbindung wird bei einer vorgegebenen Dosis als aktiv betrachtet, wenn die mittlere Latenz für einen Schritt nach unten, sowohl statistisch grösser als der Wert für die elektrokon-vulsive Schockkontrollgruppe (Plazebokontrollgruppe) ist, als auch nicht statistisch verschieden vom Wert für die scheinbar elek-trokonvulsive Schockkontrollgruppe ist.

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Von einer Testverbindung wird angenommen, dass sie bei einer gegebenen Dosis eine intermediäre Aktivität aufweist, wenn die Resultate der Drogengruppe statistisch von beiden Kontrollgruppen verschieden ist. Zum Zweck des Vergleiches werden alle Medikamente nach subcutaner Verabreichung getestet; bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen zeigen jedoch nach oraler Verabreichung eine Aktivität, die sich nur wenig von den Resultaten bei subcutaner Verabreichung unterscheidet. In dieser Hinsicht sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt: 1 -[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon, 1 -[[ 1 -(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidi-non,

1-[[ l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon und insbesondere

1 -[[ 1 -(2-Trifluormethyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-

2-pyrrolidinon.

Das Vorliegen von vergleichbaren Aktivitätsbereichen bei der subcutanen und der oralen Verabreichung ist ein beträchtlicher Dosierungsvorteil und unterscheidet die vorliegenden Verbindungen von früher beschriebenen Wirkstoffen. Überdies sind die vorliegenden Verbindungen in saurem Medium nicht labil, was ein weiterer Vorteil bei ihrer Herstellung, Formulierung, Verteilung und Lagerung darstellt, ebenso für die Dosierung.

Die obigen Ausführungen können wie folgt zusammengefasst werden: die vorliegenden Verbindungen haben nootrope Eigenschaften, die sie insbesondere für ihre Verwendung bei der Verbesserung des Erkenntnisvermögens und des Gedächtnisses geeignet machen. Die vorliegenden Verbindungen sind demzufolge nützlich für die Verbesserung des Erkenntnisvermögens und des Gedächtnisses bei Mensch und Säugetier, welche eine solche Behandlung nötig haben. Hierzu werden die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in einer wirksamen Dosis verabreicht. Das Verabrei-chungs- und Dosisschema für die Verbindungen der Formel I wird als gleich betrachtet wie für die Referenzverbindungen Hra-cetam, vgl.: Reisberg et al., in Drug Development Research, 2: 475-480 (1982); Weng et al., in Rational Drag Therapy, 17 (5) 1-4 (1983); Reisberg et al., in «Psychopathology in the Aged» Cole und Barret, Raven Press, New York, S. 243-245 (1980) und Pramiracetam, vgl.: Butler et al., J. Med. Chem., 27, S. 684-691 (1984).

Zusätzlich zur Nützlichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I als Gedächtnisverbesserungsmittel oder milde Stimulantien des Zentralnervensystems haben sich diese Verbindungen ebenfalls als nützlich bei der Prävention der Amnesie von elektrokonvulsivem Schock erwiesen. Diese Aktivität bezieht sich nicht nur auf die Gedächtniszurückhaltung beim normalen Altern und bei Senilitätsprozessen, sie können jedoch ebenfalls nützlich sein zum Schutz gegen Amnesie erzeugende Wirkungen von elektrokonvulsiven Schocks, wie sie klinisch eingesetzt werden. Der elektrokonvulsive Schock wird verwendet, um einige Klassen von psychiatrischen Patienten zu behandeln, insbesondere depressive Patienten, welche sich der traditionellen pharmakologischen Therapie widersetzen. Es ist wohl dokumentiert, dass diese elektrokonvulsiven Schockbehandlungen als unerwünschte Nebenwirkung Amnesie verursachen. Die vorliegenden Verbindungen bewirken ebenfalls einen Schutz gegen die Amnesie erzeugenden Wirkungen von elektrokonvulsiven Schocks und dürften ebenfalls ein nützliches Hilfsmittel für die klinische Verwendung des elektrokonvulsiven Schocks in der psychiatrischen Behandlung darstellen.

Trotzdem die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgfaltig eingestellt werden muss, wobei die richtige fachmännische Beurteilung, des Alter, das Gewicht und der Zustand des Patienten, der Verabreichungsweg und die Natur und das Ausmass der Geistesstörung massgebend sind, beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,1 bis 10 g vorzugsweise 0,5 bis 5 g bei oraler Verabreichung. In einigen Fällen kann ein genügender the7

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rapeutischer Effekt durch niedrigere Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sein werden. Es ist für den Fachmann der klinischen Pharmakologie offensichtlich, dass die Menge der Verbindung der Foimel I, welche eine tägliche Dosis enthält, in einer einzelnen oder in geteilten Dosen verabreicht werden können, wobei die den praktischen Ärzten bekannten Prinzipien in Betracht zu ziehen sind.

Der Ausdruck «systemische Verabreichung», wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf den oralen, sublingualen, buccalen, nasalen, dermalen, rektalen, intramuskulären, intravenösen und subcutanen Weg. Im allgemeinen wird festgestellt werden, dass wenn eine erfindungsgemässe Verbindung oral verabreicht wird, was den bevorzugten Weg darstellt, eine schwach grössere Quantität der aktiven Komponente erforderlich ist, um den gleichen Effekt zu erzielen wie eine etwas kleinere parenteral verabreichte Quantität. Gemäss einer guten klinischen Praxis werden die vorliegenden Verbindungen in einer Konzentrationsstufe verabreicht, durch welche wirksame nootrope Effekte erzielt werden, jedoch ohne schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen. In der Therapie werden die vorliegenden Verbindungen im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, welche aus einer wirksamen nootropischen Menge, einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bestehen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Erwirkung solcher Behandlungen werden einen grösseren oder kleineren Anteil (z.B. von 95 bis 0,5%) mindestens einer erfindungsgemässen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, wobei der Träger einen oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsmittel enthält, die untoxisch, inert und pharmazeutisch annehmbar sind. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisformen vor; d.h. physikalisch diskrete Einheiten, die einen vorbestimmten Anteil der Droge enthalten, welcher einem Bruchteil oder einem mehrfachen der Dosis entsprechen, welche zur Erzielung der erwünschten therapeutischen Reaktion berechnet wurde.

In der üblichen Praxis enthält die Dosiseinheit das 1-, Vi- oder Vrfache oder weniger einer einfachen Dosis. Eine einfache Dosis enthält vorzugsweise einen genügenden Anteil von dem gewünschten therapeutischen Effekt nach einer einzigen Verabreichung oder mehreren Einheitsdosen, gemäss dem vorbestimmten Dosisschema zu bestimmen, üblicherweise den ganzen, halben, Vi-Teil oder weniger der täglichen Dosis, welche einmal, zweimal, dreimal oder mehrmals täglich verabreicht wird. Es wird in Betracht gezogen, dass andere therapeutische Mittel ebenfalls in einer solchen Zusammensetzung vorhanden sein können. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche von 0,1 bis 1 g Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und werden in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässri-gen oder öligen Lösungen, Sirupen, Elixieren und wässrigen Lösungen zubereitet. Bevorzugte orale Zusammensetzungen liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können konventionelle Hilfsmittel, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Milchzucker, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxyd), Zerfallsmittel (z.B.

Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlauiylsulfat). Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Vehikeln werden für parenterale Zusammensetzungen verwendet, wie als wässrige Lösung für die intravenöse Injektion oder als ölige Suspension für die intramuskuläre Injektion. Solche Zusammensetzungen, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Anpassungsfähigkeit für den parenteralen Gebrauch aufweisen, werden erhalten, indem 0,1 bis 10 Gewichts-% der aktiven Verbindung in Wasser oder einem Vehikel aufgelöst werden, wobei das letztere aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Polypropylenglykol und den Polyethylenglykolen oder von Mischungen davon besteht. Die Polyethylenglykole bestehen aus Mischungen von nichtflüchtigen, üblicherweise flüssigen Polyethylenglykolen, welche sowohl in Wasser wie auch in organischen Flüssigkeiten lösüch sind und welche ein Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 1500 aufweisen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, die Verfahren zur ihrer Herstellung und ebenso ihre biologische Aktivität werden zum besseren Verständnis durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die Temperaturen sind alle in0 C angegeben. Die Kernresonanzspektren (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (8), welche in Teilen pro Million (ppm) gegen Tetrame-thylsilan (IMS) als Referenzstandard ausgedrückt sind. Die Intensität eines Resonanzsignals, d.h. die Fläche unter der Kurve, welche für die verschiedenen Verschiebungen im protonen Spektraldatum angegeben sind, entspricht der Anzahl Wasserstoffatome einer bestimmten funktionellen Gruppe des Moleküls. Die Natur der Verschiebung wie die Multiplizität wird als breites Sing-lett (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Doublett (d), Doublett eines Doublett (dd), Triplett (t) oder Quartett (q) bezeichnet. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Perdeuterodimethylsulf-oxid), CDCI3 (Deuterochloroform) und sind im übrigen konventionell. Die Beschreibung der Infrarotspektren (IR) umfassen nur die Absorptionswellenzahl (cm-1, welche Identifikationswert für funktionelle Gruppen besitzen. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (Kbr) als Verdünnungsmittel durchgeführt. Sämtliche Verbindungen ergaben befriedigende Elementaranalysen.

Beispiel 1

2-[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3-(2-H)-dion

Die Synthesenfolge ist beispielhaft für die allgemein angegebene Synthese im vorher angegebenen Schema 1.

A. Ethyl l-(2-Pyrimidinyl)piperidin-4-carboxylat (VTI).

Eine Mischung von Ethyl Isonipecotat (IX; 31,44 g, 0,2 mol),

2-Chloipyrimidin (VIII; 22,91 g, 0,2 mol) und Kaliumcarbonat (27,69 g 0,2 mol) in Acetonitril (250 ml) wurde unter Rückfluss während 24 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert (130 bis 170 °Cbei 42,66 Pa[0,32 Torr]), wobei 44,1 g (94%) des Produktes in Form eines klaren Öles erhalten wurde.

B. 4-Hydroxymethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidin (VI).

Eine Lösung des Esters (VII; 20 g, 0,085 mol) in Tetrahydro-furan (200 ml) wurde of 0 bis 5 ° C abgekühlt und Lithiumaluminiumhydrid (3,23 g, 0,085 mol) wurde langsam während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. Der Überschuss LAH wurde mit Azeton abgeschreckt und die Mischung wurde durch Zugeben von 3,2 ml Wasser und anschliessend von 3,2 ml 15% Natriumhydroxidlösung und dann 9,7 ml Wasser verdünnt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches destilliert wurde und 15 g (91%) eines klaren Ölproduktes ergab (K140 bis 190 °C bei 40 Pa [0,3 Torr]).

C. 4-Chlormethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidin (V).

Eine Lösung der Hydroxymethylverbindung (VI; 7,73 g, 0,04 mol) in Methylenchlorid (40 ml) wurden auf 0 bis 5 0 C abgekühlt, wonach langsam Thionylchlorid (25 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, in wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und die Methylenchloridphase wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf Silika-gel unterworfen, wobei Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde und 7,7 g (91%) des Produktes als Öl erhalten wurde.

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D. Reaktion des Zwischenproduktes V mit Phthalimid.

Eine Mischung von Kaliumcarbonat (2,76 g, 0,02 mol), Phthalimid (1,47 g, 0,01 mol) und 4-Chlormethyl-l-(2-pyrimidi-nyl)piperidin (V; 2,12 g, 0,01 mol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde auf etwa 50 ° C während 24 Stunden erwärmt. Das Dime-thylformamidlösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und filtriert. Das Ritrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches auf Silikagel chromatographiert wurde, unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel. Das Produkt wurde dann als Ethylacetat umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 0,95 g (20,5%) des Produktes in Form von weissen Kristallen erhalten wurde; F. 109 bis 111 °C.

Analyse

Berechnet für C18Hi8N402: C, 67,06; H, 5,64; N, 17,38.

Gefunden: C, 66,95; H, 5,68; N, 17,17.

NMR(CDC13): 1,35 (2,m); 1,74 (2,m); 2,10 (l,m); 2,85 (2,m); 3,61 (2,d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (l,t, 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz).

IR(KBr): 730, 800, 1360,1400, 1515,1540, 1590, 1710, 1750 und 2930 cm"1.

Beispiel 2

l-[[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon

Die Folge der Experimente steht beispielhaft für das synthetische Verfahren und kann verwendet werden, wenn X der Verbindung der Formel I eine Alkylenkette darstellt (vgl. das vorher angegebene Schema 2).

A. l-[(4-Rperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinon-Hydrochlorid hydrat (II).

Eine Lösung von l-(4-pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon-hydro-chlorid (III; 15,05 g, 0,0707 mol; hergestellt aus 2-Pyrrolidinon und 4-Pyridinylmethylchlorid), HCl (10 ml einer 8N-Lösung in absoluten Ethanol) und absolutem Ethanol (100 ml) wurde bei einem Druck von 413,6 KPa (60 psi) mit PtÒ2 (1,0 g) während 72 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum reduziert, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 13,03 g (83%) des Produktes als weisses Pulver erhalten wurde, F. 212 bis 214 °C.

B. Reaktionszwischenprodukt der Verbindung der Formel II mit 2-Chlorpyrimidin.

Eine Mischung von Rperidinylmethylpyrrolidinon (II; 5,08 g, 0,0232 mol), 2-Chlorpyrimidin (2,67 g, 0,0233 mol) und Kaliumcarbonat (7,09 g, 0,0513 mol) in Dimethylformamid (60 ml) wurde in einem Ölbad während 14 Stunden auf 50 bis 100 °C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat/Aceton als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 4,7 g (78%) eines Produktes in Form von weissen Kristallen erhalten wurde, F. 144 bis 147 °C.

Analyse

Berechnet für C14H2oN40: C, 64,59; H, 7,74; N, 21,52.

Gefunden: C, 64,26; H, 7,78; N, 21,20.

NMR (CDC13): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,m); 2,34 (2,t, 7,4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 (2,t, 6,8 Hz); 4,73 (2,m); 6,40 (U 4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz).

IR(KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675 und 2930 cm-1).

Beispiel 3

l-[[l-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi-non

Eine Mischung von l-[(4-piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid (II, hergestellt wie oben im Beispiel 2 A; 20,2 g, 0,0922 mol), 2,4-Dichlorpyrimidin (14,90 g, 0,1 mol), Natrium-carbonat (26,5 g, 0,25 mol), und 200 ml Dimethylformamid wurden während 14 Stunden bei Zimmertemperatur erwärmt und dann während 1 Stunde auf 70 °C erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei Ethylacetat/Methanol (95:5) als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei der Produkterückstand in zwei Komponenten aufgetrennt wurde. Die Hauptkomponente wurde in einer Menge von 16 g (59%) in Form eines gebrochen weissen Pulvers erhalten, F. 110 bis 114 0 C; sie stellte das gewünschte 2-Chlor-4-pyrimidinylisomer dar.

Analyse

Berechnet für C14H19C1N40: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01. Gefunden: C, 56,73; H, 6,44; N, 18,97.

NMR(CDC13): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39 (2,t, 6,8 Hz); 4,35 (2,m); 6,39 (l,d, 6,0 Hz); 7,98 (l,d, 6,0 Hz).

IR(KBr): 965, 1150, 1350, 1360,1490, 1590, 1685,2860 und 2950 cm-1).

Beispiel 4

l-[[l-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi-non

Das andere Isomer, die 4-Chlor-2-pyrimidinyl-Verbindung wurde aus der kleineren Komponente gewonnen, welche durch Chromatographie und Umkristallisation aus Ethylacetat des Reaktionsproduktes des vorhergehenden Beispiels 3 erhalten wurde, und ergab 1,1 g (4%) weisse Kristalle, F. 143,4 bis 145,5 °C.

Analyse

Berechnet für C14H19C1N4Ö: C, 56,04; H, 6,50; N, 19,01. Gefunden: C, 56,66; H, 6,49; N, 19,81.

NMR (CDCI3): 0,9 bis 2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz); 4,5 bis 4,8 (2,d; 6,45; l,d, 4 Hz); 8,13 (l,d, 4 Hz).

IR(KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 und 1688 cm-1).

Beispiel 5

1-[[l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon Unter Verwendung des Verfahrens, welches in den vorgehenden Beispielen 2 und 3 beschrieben ist, wird eine Mischung 1-[(4-piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinonhydrochlorid (II; 12,5 g, 0,0556 mol); 2,6-Diclüorpyrazin (8,37 g, 0,0556 mol); Kaliumcarbonat (19,2 g, 0,139 mol); und DMF (150 mol) bei Zimmertemperatur während 14 Stunden gerührt und dann während 1 Stunde auf 70 0 C erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 11,16 g (68%) bräunliche Kristalle erhalten wurden, F. 139 bis 142 °C.

Analyse

Berechnet für C14H19C1N40: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01. Gefunden: C, 57,02; H, 6,40; N, 19,03.

NMR(CDC13): 1,34 (2,m); 1,77 (2,m); 2,05 (3,m); 240 (2,t, 7,2 Hz); 2,91 (2,m); 3,18 (2,d, 6,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,30 (2,m); 7,74 (l,s); 7,96 (l,s).

IR(KBr): 835,1140, 1275,1415,1460,1490, 1500, 1565, 1685,2840 und 2945 cm-1).

Beispiel 6

1 -[[ 1 -[ 1 -(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-

2-pyrrolidinon

Unter Verwendung des Verfahrens, welches in den vorhergehenden Beispielen 2 und 3 angegeben ist, wird eine Mischung von l-[(4-Hperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinonhydrochlorid (II, 21,85 g, 0,1 mol) und Natriumcarbonat (26,5 g, 0,25 mol) in Methanol (150 ml) während 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde dann im Vakuum entfernt und Acetonitril (150 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde abgekühlt und gerührt, wobei 4-Chlor-2-(trifluormethyl)-pyrimi-din (18,28 g, 0,1 mol) zugefügt wurde. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt und dann filtriert

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 579

10

und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein dicker Analyse

Rückstand erhalten wurde, welcher sich verfestigte, während er Berechnet für Ci5H19F3N40: C, 54,87; H, 5,83; N, 17,07.

mit Hexan (100 ml) gewaschen wurde. Das leicht braune Pulver Gefunden: C, 54,50; H, 5,86; N, 16,80.

(23,8 g, 73%), welches erhalten wurde, wurde chromatographiert In ähnlicher Weise wurde eine Anzahl von zusätzlichen Ver-

(5% Methanol/Ethylacetat auf Silikagel), wobei 19,8 g eines Pro- 5 bindungen der Formel I hergestellt; sie sind in der nachstehenden duktes in Form von weissen Kristallen erhalten wurde, F. 118,5 Tabelle 1 angeführt.

bis 120,5 °C.

TABELLE 1

Verbindungen der Formel I

k VCH

-z feispiel R

Piperidin-X Ring-Bindung Z_

. Formel

F. (°C)

7 H -C2h4- CH2 3-

C14H20N4°

105. .5-1.07.5'

8 H -C2h4- CH2 2-

-©

C14H20N4° H0-U3

H -C2H4- CH2

4-

•Ö-

Cl C14H19C1N40 138-

139.5

10 H -C2H4- CH2 4-

F C15H21FN40S 96-100

11 H ~C2H4~ CH2 4-

F C14H19FN4° 134-136

12 H -C2H4- CH2 4-

13 H -C2h4- CH2 4-

N—v

Cl

C14H18C12N4° 140-144

C14H18C12N4° nl-4 1 4 114.5

14 H -C2H4- CH2 4-

C14H19C1N4° 141~

^ 4 142.5

Cl

11 671579

. Piperidin-

B^ippipl R X Y Ring-Bindung Z Formel ' F. (°Ç)

Cl

.vH

15 H ~G2H4" CH2 4~ C15H21C1N4° 133-135

CH

16 H _C2H4" CH2 4~ YL^ C15H21C1N4° 104-107

ch3

17 H -C2H.4-' CH2 4- -Br-.Ç14H.19BrN40 .143-146

N-v

18 H -C2H4- CH2 4- \0/ Cl C14HÎ9C1N4° 130-133

19 H -C2H4- OH2 4- -\J~* Cl4H19IN4° 12|j5-

>Me

20 H -C2H4- CH2 4- ^ Ci5H21C1N4OS 134-137

'Cl Cl Cl

21 H- -C2H4- CH2 4- -<Q)H C14H18Cl2N4n 135-138

/-Z1

22 H -C2H4- CH2 4- C14H18BrClN40 105-115

Br

OMe

23 H -C2H4- CH2 4- C15H22N4°2 - 116"121

CN

24 H -C2H4- CH2 • 4- ' CjjHjgNgO 139.5-

25 H 1,2-C6H4 CH2 4- C18H20N4° . 176-178

F2T 3

26 H -C2H4- CH2 4- C16H19F5N4° 105-107.5

671 579

12

Esimie! R

y Piperidin- ^ — Ring-Bindung —

Formel

F. (°Ç)

27 H _C2H4~ CE2 . 4;

28 H ~C2H4" CH2 4-

C1C.H,0C1F_N.O 102-

15 18 3 4 104.5

C,fiH-fiF,N.O 132.5-Ô?0ÏI l26 134

a. Die C, H und N-Analysen waren alle innerhalb von +0,4 % der berechneten Werte.

Beispiel 30

Aufhebung der ECS-induzierten Amnesie für die passive Vermeidungsantwort beim Hinuntersteigen

Bei der passiven Vermeidungsantwort beim Hinuntersteigen wurden Ratten so dressiert, dass sie unbeweglich bleiben, um einen Schock am Fuss zu vermeiden. Zwei Kontrollgruppen (n = 36/Gruppe) waren erforderlich; eine ECS-Kontrolle und eine Schein-ECS-Kontrolle. Die ECS-Kontrolltiere wurden während 30 Minuten auf eine Plattform plaziert, welche über einem aktivierten Schockgitter (0,8 mA) angebracht war. Die Tiere konnten leicht von der Plattform hinuntersteigen, was zur Folge hatte, dass sie einen elektrischen Schlag verabreicht bekamen und lernten schnell, diesem zu entfliehen, indem sie auf der Plattform blieben. Einem Tier wurde die Aneigung der passiven Vermeidungsantwort zugeschrieben, wenn es 2 Minuten auf der Plattform blieb, ohne hinunterzuschreiten, wo es einen Schock verabreicht bekam. Unmittelbar nach der Akquisition wurden die ECS-Kontrolltiere dem ECS ausgeliefert, durch transcorneale Elektroden mit einer Intensität von 50 nA während 400 ms. Die Schein-ECS-Kontroll-tiere wurden in gleicher Weise, wie dies fur die ECS-Kontrolltiere beschrieben wurde, behandelt, mit der Ausnahme, dass der Strom nicht durch die transcornealen Elektroden gefuhrt wurde. Beide Gruppen wurden 24 Stunden später einem Gedächtnistest unterzogen. Tiere wurden individuell auf die Plattform gebracht und es wurde die Latenz festgestellt, von der Plattform auf das unakti-vierte Schockgitter hinunterzugehen. Von einem Testtier wurde angenommen, eine passive Vermeidungsantwort beibehalten zu haben, wenn es während 300 s auf der Plattform blieb, ohne hinunterzuschreiten. Die Schein-Kontrolltiere blieben auf der Plattform während dieses Testes und zeigten ein normales Gedächtnis; die ECS-Kontrollen stiegen leicht innerhalb von 300 s hinunter und zeigten einen Gedächtnisausfall (d.h. eine Amnesie).

Die latente Niederschreitleistung wurde in %-Gedächtnislei-stung umgewandelt, wobei 300 s gleich 100% Gedächtnis angenommen wurden. Der Prozentsatz Gedächtnisleistung fur alle Drogen wurde sowohl für die ECS- und die Schein-ECS-Kon-trollgruppen unter Verwendung des Dunnett-Tests ausgewertet. Eine Verbindung wurde in diesem Test als aktiv betrachtet, wenn die mittlere Gedächtnisleistung, welche bei mindestens einer Dosisgruppe festgestellt wurde, merklich grösser ist, als bei der ECS-Kontrollgruppe und nicht merklich von deijenigen der Schein-ECS-Kontrollgruppe verschieden ist. Dies zeigt, dass die Testverbindung die Amnesie für die passive Vermeidungsantwort aufhob, welche durch den ECS verursacht wurde. Die Verbindungen, welche die Leistung des Tieres über diejenige der ECS-Kon-trollgruppe anhob, jedoch die Leistung genügend war, um statistisch nicht von der Schein-ECS-Kontrollgruppe verschieden war,

25

30

wurden als «intermediär aktiv» beurteilt. Diese Verbindungen geben somit statistisch die Leistung des Heres, jedoch nicht genügend, um einen totalen Schutz gegen Amnesie zu bewirken.

Die biologischen Aktivitäten von ausgewählten Verbindungen der Formel I im Test, welcher in Beispiel 29 beschrieben ist, werden in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Biologische Aktivitäten von ausgewählten Verbindungen der Formel I zur Behebung der ECS-induzierten Amnesie für eine passive Vermeidungsantwort beim Hinabseigen

Bei- Name 35 spiel

40

45

50

55

60 10

11

Behebung der ECS-induzierten Amnesie

65

12

Pramiracetam (Referenz-Verbindung) 2-[[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidi-nyl]methyl-1 H-isoindol-l,3-(2H)-dion

1 -[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperidi-

nyl]methyl-2-pyrrolidinon

1 -[[ 1 -(2-Chlor-4-pyrimindi-

nyl)-4-piperidinyl-methyl]-

2-pyrrolidinon

1 -[[ l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-

4-piperidinyl[-methyl]-2-pyrroli-

dinon

1 -[[ l-[2-(Trifluor)-4-pyrimidi-

nyl]-4-piperidinyl]-methyl]-

2-pyrrolidinon l-[[l-(2-Pyrimidinyl)-3-piperi-dinyl]methyl]-2-pyrrolidinon l-[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-2-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon

1-[[l-(6-Chlor-3-pyridazi-nyI)-4-piperidinyl]-methyl]-

2-pyrrolidinon

1-[[l-(5-Fluor-4-(methyl-thio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon

1 -[[ 1 -(5-Fluor-2-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]-methyl]-

2-pyrrolidinon

1 -[[ 1 -(2,6-Dichlor-4-pyrimidi-

nyl)-4-piperidinyl]-methyl]-

2-pyrrolidinon aktiv" bei 10 mg/kg s.c. aktiv bei 10 mg/kg s.c.

aktiv bei 10 mg/kg s.c. und p.o.

aktiv bei 0,5 mg/kg s.c. und p.o.

aktiv bei 0,5 mg/kg s.c.

aktiv bei 0,25 bis 10 mg/kg p.o., aktiv bei 0,5 bis 10 mg/kg s.c.

aktiv bei 25 mg/kg s.c.

aktiv bie 25 mg/kg s.c.

intermediäre Aktivität bei 10 und 25 mg/kg s.c.

aktiv bei 10 mg/kg s.c.

aktiv bei 1,0 mg/kg s.c.

13

671579

Bei- Name spiel

Behebung der ECS-induzierten Amnesie

13 l-[[l-(4,6-Dichlor-2-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon

14 l-[[l-(6-Chlor-4-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]-2-pyrrolidi-non

15 l-[[l-(2-Chlor-6-methyl-4-pyri-midinyl-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon

17 l-[[l-(5-Brom-2-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon

18 l-[[l-(5-Chlor-2-pyrimidinyl-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrroli-dinon

19 l-[[l-(5-Jod-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrroli-dinon

22 l-[[l-(5-Brom-2-chlor-4-pyrimi-dinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon

23 l-[[l-(2-Methoxy-4-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon

24 4-[4-[(2-Oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-1-piperidinyl]-2-pyri-midincarbonitril

26 l-[[l-[2-(Pentafluorethyl)-3-pyri-midinyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon

27 l-[[l-t5-Chlor-2-(trifluorme-thyl)-4-pyrimidinyl[-4-piperidi-nyl]-methyl]-2-pyrrolidinon

28 l-[[l-[2,6-bis(trifluorme-thyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyI]methyl]-2-pyrrolidinon intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg s.c.

intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg s.c.

aktiv bei 10 und 25 mg/kg p.o.

aktiv bei 10 mg/kg p.o.

aktiv bei 25 mg/kg p.o.

aktiv bei 0,5-1,0 mg/kg p.o.

intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg p.o.

aktiv bei 25 mg/kg p.o.

intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg p.o.

aktiv bei 10 mg/kg p.o.

a «Aktiv» bezeichnet Verbindungen, welche die ECS-induzierte Amnesie vollständig beheben, während «intermediäre Aktivität» die Bedeutung unvollständiger Schutz besitzt.

Claims

671 579

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I

n-ch-

n-z worin

X Ethylen oder den 1,2-Benzoring darstellt;

Y Carbonyl oder -CH2- ist, mit der Massgabe, dass Y nur Carbonyl ist, wenn X den 1,2-Benzoring bedeutet;

R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt; und Z einen mit R2- und R3-disubstituierten Diazinylring bedeutet, welcher ausgewählt ist aus Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-ringsystemen, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Çyano, Trifluormethyl, Penta-fluorethyl oder Halogen bedeuten; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und Solvate davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X Ethylen ist und R1 Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten.

4.2-[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-1 H-isoindol-l,3-(2H)-dion,

1 -[[ 1 -(2-Pyrimidinyl-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon,

l-[[l-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidi-

non,

1 -[[ 1 -(4-Chlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi-non,

l-[[l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon,

1-[[l-[2-(Trifluonnethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-

2-pyrrolidinon,

l-[[l-(2-Pyrimidinyl)-3-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(2-Pyrimidinyl-2-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidi-non,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
5. l-[[l-(5-Fluor-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl)-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon,

l-[[l-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidi-non,

l-[[l-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrroli-dinon,

l-[[l-(4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrroli-dinon,

l-[[l-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi-non,

1-[[l-(2-Chlor-6-methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-

2-pyrrolidinon,

1-[[l-(4-Chlor-6-methyl-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-

2-pyrrolidinon,

l-[[l-(5-Brom-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-pyrrolidinon,

l-[[l-(5-Chlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi-

non,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
6. l-[[ l-(5-Jod-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrroli-dinon,

l-[[l-[6-Chlor-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon,

l-[[l-(5,6-Dichlor-4-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrroli-dinon,

1 -[[ 1 -(5-Brom-2-chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon,

l-[[l-(2-Methoxy-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrroli-dinon,

4-[[4-(2-Oxopyrrolidin-1 -yl)methyl]-1 -piperidinyI]-2-pyrimidin-carbonitril,

l-[[l-[2-(Pentafluorethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon,

l-[[l-[5-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon,

l-[[l-[2,6-Bis-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon,

l-[[l-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi-non,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz als Verbindungen gemäss Ansprach 1.
7. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 als Mittel zur Verbesserung des Erkennungsvermögens und des Gedächtnisses bei Mensch und Säugetier.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1

x n-ch

worin

X Ethylen oder den 1,2-Benzoring darstellt;

Y Carbonyl oder -CH2- ist, mit der Massgabe, dass Y nur Carbonyl ist, wenn X den 1,2-Benzoring bedeutet;

R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt; und Z einen mit R2- und R3-disubstituierten Diazinylring bedeutet, welcher ausgewählt ist aus Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-ringsystemen, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Cyano, Trifluormethyl, Penta-fluorethyl oder Halogen bedeuten; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel IX

h worin R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet mit einer Verbindung der Formel

Z-Q

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und Q eine verdrängbare Gruppe darstellt, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel VII

i

Z

gebildet wird,

b) die erhaltene Verbindung mit einem metallischen Reagenz der Formel

R'M

worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt und M ein Metalloidion oder ein Komplex darstellt, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

671579

(vi)

gebildet wird,

c) das erhaltene Produkt mit einem Reagenz umsetzt, welches die Hydroxygruppe des Produktes durch einen Substituenten Q ersetzt, wobei eine Verbindimg der Formel V

(v)

gebildet wird und d) das erhaltene Produkt mit einem zyklischen Amid/Imid der Formel IV

//

V./

(iv)

worin X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überfuhrt. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

(X)

.n-z ri

(iv)

mit einer Verbindung der Formel X

q-ch

(x)

worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Q eine verdrängbare Gruppe darstellt, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel III

(iii)

erhalten wird,

b) die erhaltene Verbindung katalytisch reduziert, wobei eine Verbindung der Formel II

x ih-ch t 1

du

•n' 11

worin

X Ethylen darstellt; und Y Carbonyl oder -CH2- ist;

R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt; und Z einen mit R2- und R3-disubstituierten Diazinylring bedeutet, welcher ausgewählt ist aus Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-ringsystemen, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Çyano, Trifluormethyl, Penta-fluorethyl oder Halogen bedeuten; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und Solvate davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein zyklisches Amid/Imid der Formel IV

erhalten wird, und c) das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel

20 Z-Q

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überfuhrt. 25 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass Q Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat darstellt.

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