DE2918523A1 - Lactam-n-essigsaeuren und deren amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Lactam-n-essigsaeuren und deren amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2918523A1 DE19792918523 DE2918523A DE2918523A1 DE 2918523 A1 DE2918523 A1 DE 2918523A1 DE 19792918523 DE19792918523 DE 19792918523 DE 2918523 A DE2918523 A DE 2918523A DE 2918523 A1 DE2918523 A1 DE 2918523A1
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Description

2318523
16.21.06
-8-
Lactam-N-essigsäuren und deren Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft oc-Hydroxy- oder a-(Hydroxyalkyl)-lactam-N-essigsäuren, deren pharmazeutisch annehmbare Salze und deren Amide wie Verfahren zu ihrer Herstellung. Weiterhin betrifft die Erfindung therapeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, welche solche Verbindungen enthalten.
In der britischen Patentschrift 1 039 113 sind bereits Amide von Lactam-N-essigsäuren beschrieben, wobei der repräsentativste Vertreter hinsichtlich der therapeutischen Eigenschaften das Piracetam oder 2-0xo-1-pyrrolidinacetamid ist, das im folgenden als Verbindung A bezeichnet wird.
Aus der britischen Patentschrift 1 309 692 sind weiterhin Amide von a-Alkyl-lactam-N-essigsäuren bekannt, wobei ein typischer Vertreter dieser Verbindungen ct-Äthyl-2-oxo-i-pyrrolidinacetamid ist, das im folgenden als Verbindung B bezeichnet wird.
Diese Verbindungen besitzen therapeutische interessante Eigenschaften, insbesondere wegen ihrer Aktivität auf das zentrale Nervensystem und insbesondere auf Gedächtnisprozesse.
Ebenfalls sind bereits Lactam-N-essigsäuren und insbesondere 2-Oxo-i-pyrrolidin-essigsäure, welche im folgenden als Verbindung C bezeichnet wird, aus Ber. 40 (1907), 2840-41 bekannt. Nach Kenntnis der Anmelderin gibt diese Literaturstelle jedoch nicht an, daß solche Säuren therapeutische Eigenschaften besitzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch Einführung eines Hydroxylrestes in der α-Stellung in den Lactam-N-essigsäuren oder ihren Amiden oder in der alkylierten Seitenkette
909846/0849
von oc-Alkyl-lactam-lT-essigsäuren oder deren Amiden neue Verbindungen erhalten werden, welche die in den zuvor genannten Patentschriften beschriebenen, vorteilhaften, therapeutischen Eigenschaften besitzen, dies jedoch bei sehr viel schwächeren, aktiven Dosen. So besitzen die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen eine Einwirkung auf Gedächtnisprozesse, welche besser ist als diejenige von entsprechenden Amiden von Lactam—N-essigsäuren und insbesondere derjenigen der zuvor genannten Verbindungen A und B. Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen eine nicht vernachlässigbare Herzaktivität besitzen. ■
Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:
>o (D
HO(CH0) -CH-COR,
2 η J
worin bedeuten:
E^ und E2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen nicht-substituierten Arylrest oder einen durch ein Halogenatom substituierten Arylrest,
R, einen Hydroxylrest oder den Eest -NE^E,-, worin E^ und E1-unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit Λ bis 4- Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest oder ein Aralkylrest sind oder E^, und Er zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen höchstens 7 Kettenglieder enthaltenden, heterocyclischen Rest in Form eines Alkylenimino-, Oxaalkylenimino-, Azaalkylenimino- oder N-Benzylazaalkyleniminorestes sind,
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m = 3» 4- oder 5, und vorzugsweise 3, und η = 0, 1 oder 2, vorzugsweise 2.
Wenn m = 3i 4- oder 5 ist, handelt es sich, bei den Verbindungen der 3?ormel I um Derivate von 2-Pyrrolidinon, 2-Piperidinon oder Hexahydro-2H-azepin-2-on.
Als bevorzugte Beispiele für den Alkylrest seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl und Butylrest genannt.
Als bevorzugtes Beispiel für den Arylrest sei der Phenylrest genannt.
Als bevorzugte Beispiele für den Cycloalkylrest seien der Cyclopentyl- und Cyclohexylrest genannt.
Als bevorzugtes Beispiel für einen Aralkylrest sei der Benzylrest genannt.
Der Alkyleniminorest ist vorzugsweise der Piperidinorest, der Oxaalkyleniminorest ist vorzugsweise der Morpholinorest und der Azaalkyleniminorest vorzugsweise der Piperazinorest.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
- ot-Hydroxy-2-oxo-i-pyrrolidin-essigsäure;
- a-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid
- 4-C4-Hydroxy-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-butyryll-morpholin;
- N ,N-Diäthyl-oc- (2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinacetamid;
- N-Cyclopentyl-a-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;
- U-Benzyl-a-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid.
Die Verbindungen der Pormel (I) besitzen interessante, pharmazeutische Eigenschaften. Unter anderem zeigen sie eine günstige Aktivität auf Gedächtnisprozesse und eine Schutzaktivität gegenüber Aggressionen vom Hypoxietyp. Sie finden eine erste
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Anwendung in der Geropsychiatrie, einem Gebiet, auf welchem im wesentlichen Störungen des Gedächtnisses auftreten, die sowohl an Zellveränderungen als PoIge des Alters als auch an eine Verminderung der Zufuhr von Sauerstoff zum Gehirn als Folp-e von einmaligen oder wiederholten Gefäßbrüchen gebunden sind. Die Verbindungen der Formel (I) finden ebenfalls eine vorteilhafte Anwendung bei zahlreichen anderen Gebieten wie beispielsweise der Verhütung oder der Behandlung von cerebro-vasculären Komplikationen und cardio-vasculären Mangelzuständen, posttraumatischen oder toxischen Komazuständen, Gedächtnisstörungen, Schwierigkeiten der geistigen Konzentration, usw..
Die Verbindungen der Formel (I), worin η = Ϊ oder 2 ist und E-, einen Hydroxylrest darstellt, werden dadurch hergestellt, daß man in einem inerten Lösungsmittel ein Alkalimetallderivat eines Lactams der folgenden Formel:
C=O (II)
worin Ry,, Eq und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und Me ein Alkalimetall darstellt, mit einem a-Bromlacton der folgenden Formel
.C=O
worin η die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt und anschließend das auf diese Weise erhaltene Lacton der a-(Hydroxyalkyl)-lactam-U-essigsäure der folgenden Formel
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worin R^, R2, m ^21^ n &i-e zuvor angegebene Bedeutung besitzen, einer Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid unterzieht und schließlich die freie Säure durch Ansäuern des so erhaltenen Alkalimetallsalzes der a-(Hydroxyalkyl)-lactam-N-essigsäure der folgenden Formel
0
t »
HO-(CH0) -CH-C-OMe
worin R^, R2, m und η die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und Me ein Alkalimetall darstellt, freisetzt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen η = 1 oder 2 ist und R, den Rest -NRJSc darstellt, synthetisiert man zunächst in der zuvor beschriebenen Weise ein Lacton einer a-(Hydroxyalkyl)-lactam-N-essigsäure der Formel (IV) und läßt anschließend dieses Lacton mit einer Stickstoffverbindung der folgenden Formel
HN <T (VI)
E5
worin R^, und R,- die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, reagieren.
In dem besonderen Fall der Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen η = 0 ist und R^ einen HydroxyIrest darstellt, läßt man Glyoxylsäure mit einem Lactam der folgenden Formel
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(VII)
worin R,., R2 wa^L m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, reagieren.
Schließlich, läßt man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen η = O ist und R^ den Eest -ERJR,- darstellt, zunächst Glyoxylsäure oder einen Ester dieser Säure mit einem Lactam der Formel (VII) reagieren und kondensiert anschließend die so erhaltene a-Hydroxy-lactam-N-essigsäure der folgenden Formel
C=O (VIII) HO-CH-COOH
worin R,,, Rq τω-& m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder den entsprechenden Ester mit einer Stickstoffverbindung der folgenden Formel
HN C - (VI)
worin R^ und Er die zuvor angegebene Bedeutung besitzen. Wenn man jedoch eine Stickstoffverbindung der Formel (VI) mit einer a-Hydroxy-lactam-lT-essigsäure der Formel (VIII) kondensiert, muß man diese Säure zuvor in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines konventionellen Reagens wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid aktivieren.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Lactam-N-essigsäuren der Formel (I). Als Beispiele solcher Salze seien die Salze von Metallen, Ammoniumsalze,
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Salze von organischen Basen, z. B. Salze von Aminen wie Dicyclohexylamin, und Salze von Aminosäuren genannt.
Diese Salze werden nach üblicherweise zur Herstellung dieser Art von Verbindungen angewandten Methoden hergestellt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
In diesen Beispielen sind die Werte für die Spitzen bei der IR-Spektroskopie in cm angegeben, fur die Nlffi-Spektroskopie (kernmagnetisehe Resonanz) sind die chemischen Verschiebungen in £ (ppm), bezogen auf Tetramethylsilan bei 60 HHz, angegeben.
Beispiel 1
Herstellung der Zwischenproduktlactone der Formel (IV)
In 575 ml wasserfreie Benzol werden 60,5 g = 1,265 mol Natriumhydrid (handelsübliche 50 %ige Suspension in Paraffin, zuvor zweimal mit Benzol gewaschen) suspendiert.Zu der Suspension werden tropfenweise 98 g = 1,15 mol 2-Pyrrolidinon zugegeben. Anschließend wird unter Rückfluß bis zum Aufhören der Gasentwicklung erhitzt.
Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 237 g = 1,44 mol 3-Bromdihydro-2-(3H)-furanon in 60 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt, wobei die Temperatur immer zwischen 40 und 50 0C gehalten wird. Nach dem Abschluß der Zugabe wird noch für eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt und das Natriumbromid durch Filtration entfernt. Die benzolische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird bei 162-164 °C/0,001 mbar destilliert. Das Destillat liegt in Form eines Sirups vor, der rasch kristallisiert, wobei
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1OO,8 g 1 - (Tetrah.ydro-2-oxo-3-f uryl) -2-pyrrolidinon mit Έ. 80-81 0C, Ausbeute = 52 %, erhalten werden.
AnalyseVauf CgH^lTO, (Mol.Gew. = 169) ■berechnet: C = 56,80 H = 6,51 N = 8,28 % gefunden: G = 56,70 H = 6,58 N = 8,25 %
IR-Spektrum (KBr): 1785, 1770 (CO 2-oxo-furyl)
1690 (CO pyrrolidinon)
Die Herstellung erfolgte wie zuvor unter 1.1 mit der Ausnahme, daß als Ausgangsmaterial 3-Methyl-2-pyrrolidinon verwendet wird und daß das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Das erhaltene Produkt destilliert bei 140-150 °G/0,006 mbar. Ausbeute 8,2 g, d. h. 22 % der Theorie. Das Produkt liegt in Form eines Sirups vor.
IR-Spektrum (Film): 1775 (CO 2-oxo-furyl)
1680 (CO pyrrolidinon)
1.3 3-S-ButTl-i-^t
Die Herstellung erfolgt wie unter 1.1 mit der Ausnahme, daß als Ausgangsmaterial 3-n-Butyl-2-pyrrolidinon verwendet wird, und daß der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand ohne Reinigung zur Herstellung des Produkts von Beispiel 4.4- verwendet wird. Ausbeute 71 °/° (Rohprodukt).
In der gleichen Weise wurden hergestellt:
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ßjrrolidinon
Ausbeute fast 100 %
IR-Spektrum (PiIm): 1775 (CO 2-oxo-furyl)
1680 (CO pyrrolidinon) 825 (parasubstituiertes Phenyl) 700, 750 (phenyl)
1.5 ^jiS
Ausbeute ungefähr 10 %
IR-Spektrum (Film): 1770 (CO 2-oxo-furyl)
1670 (CO pyrrolidinon)
In 50 ml wasserfreies Dimethylformamid (DMI1) werden 1,25 g β 0,05 mol Natriumhydrid (2,5 g einer handelsüblichen 50 %igen Suspension in Paraffin, zuvor zweimal mit Benzol gewaschen) suspendiert .Dann werden tropfenweise 4,95 g = 0,05 mol 2-Piperidinon, aufgelöst in 20 ml Dimethylformamid, zugegeben. Anschließend wird auf 60 0C bis zum Aufhören der Gasentwicklung erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter Halten der Temperatur zwischen 5 und. 10 0C werden tropfenweise 8,25 g =0,05 mol 3-Bromdihydro-2-(3H)-furanon, aufgelöst in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid, zugegeben. Anschließend wird bei 60 0C während 5 Stunden gerührt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform aufgenommen und die unlöslichen Anteile über Aktivkohle abfiltriert. Das Piltrat wird erneut eingedampft. Man erhält 9»8 g eines dicken Sirups. Massenspektrum: M+* bei 183 m/e.
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Das Produkt wird in dieser Form in Beispiel 4·. 6- zur Herstellung von oc-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-1-piperidinacetamid eingesetzt.
Beispiel 2 .. .
Herstellung von oc-Hydroxy-lactam-N-essigsäure der Formel I (n = O; R3 « OH)
j*-Hy^roxy^2—oxo-i-gjrrrolidin-essigsäure (Dicycloliexylaminsalz)
Man gibt 8,5 g = 0,1 mol 2-Pyrrolidinon zu 9»2 g = 0,1 mol Glyoxylsäuremonohydrat. Die Temperatur erhöht sich spontan "bis auf 35 0C* Nach dem Abschluß der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten auf 100 0C erhitzt. Dann senkt man die Temperatur auf 50 0C ab und gibt 15 ml Eohlenstofftetrachlorid und anschließend 10 ml Äther hinzu. Das Gemisch trennt sich in zwei Phasen auf. Die untere Phase (CCl^) wird durch Dekantieren abgetrennt, sie wird zweimal mit Äther gewaschen und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 18 g wird in absolutem Äthanol aufgenommen und zu der Lösung werden 18 ml Dicyclohexylamin zugesetzt. Das Dicyclohexylaminsalz, das ausfällt , wird in Äthanol mit einem geringen Gehalt an Äther umkristallisiert. Auf diese Weise werden 17*7 g des Dicyclohexylaminsalzes von °^Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidin-essigsäure mit Ϊ. 139-14-0 0C in einer Ausbeute von 52 % erhalten.
Analyse auf C/l8H32N2°4- (Mol»Gew· - 34°) berechnet: C = 63,58 H = 9Λ H - 8,24 % gefunden: C = 63,6 H = 9,4· N - 8,27 %
IR-Spektrum (KBr): 34-00 (OH)
1675 (CO pyrrolidinon) 1620 (COO")
9098AB/08A9
Massenspektrum: M+* (Säure), nicht existierend, jedoch H+'-COOH
vorhanden bei 114 m/e M+* (dicyclohexylamin) bei 181 m/e.
NMR-Spektrum (CDCl,):
1,0 bis 3,20 Multiplett 28 H (zwei cyclohexyl + 6 H
pyrrolidinon)
5,54 . Singulett 1 H Ha
8 bis 9 breit 3 H OH/COOH/NH
Beispiel 3
Herstellung einer a-(Hydroxyalkyl)-lactam-N-essigsäure der Formel I (n = 2; R5 = OH)
Unter Rückfluß werden während 2 Stunden 67,6 g = 0,4 mol 1-(Tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon und 32 g = 0,8 mol Natriumhydroxid in 210 ml Wasser erhitzt. Dann wird abgekühlt und anschließend mit Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert.
Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird dreimal in Benzol aufgenommen und es wird unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird abschließend mit einem Gemisch von Chloroform/Äthanol (4/1) behandelt und die unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 22,7 g (Ausbeute 30 %) von a-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidin-essigsäure mit S1. 123-124 0C.
909846/0849
Analyse auf
berechnet:
gefunden:
(Mol.Gew. - 187)
C =51,38 H - 6,95 C = 51,30 H = 6,90
H - 7,48 % N = 7,39 %
NMR-Spektrum (DMSO): Multiplett 6 H 4 H^+ pyrr
2,15 Multiplett 4 H 2 H^ pyrrol
3,37. Quadruplett 1 H
4,62 breit 2 H OH und COOH
8,50
pyrrolidinon + 2 H äthyl
2 pyrrolidinon + 2 H äthyl
Beispiele 4 bis 6
Herstellung von Amiden von Lactam-N-essigsäuren der Formel I Cn - 2; E3 = -HE4E5)
10,15 S = 0,06 mol 1-(Tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon werden in 100 ml Methanol aufgelöst und die Lösung wird mit HH5 gesättigt. Die Temperatur steigt von selbst auf 40 0C an. Das Gemisch wird auf dieser Temperatur für 30 Minuten gehalten, dann wird es auf Umgebungstemperatur kommengelassen. Anschließend wird das Eeaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Pulver wird in absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 10 g a-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid mit.P. 164-165 0C (Ausbeute 90 %).
Analyse auf
berechnet:
gefunden:
(Mol.Gew. =186)
C = 51,65 C = 51,70
H =7,58 N
H = 7,60 N
15,05 % 14,86 %
9098-46/0849
■ :291S523
IK-Spektrum (KBr):
3340, 3180 2
1695 (CO pyrrolidinon) 1650 (CO amid)
1075 (OH)
NMR-Spektrum (DMSO): 2,15 Multiplett 3,40 Multiplett 4,46 Multiplett 7,08
bis
7,30
breit
6 H 4 H5+4 pyrrolidinon + 2 H1 äth;
4 H 2 H5 pyrrolidinon + 2 H2 äthvl
2 H OH + H1x
2 H
Nach der gleichen Methode wurden die folgenden Verbindungen^ 4.2 bis 4.6 erhalten:
2zί23HJdro^äthJl2-^-methJl-2-oxo-1-£y^rolidin-acetamid
F. 101-102 0C; Ausbeute 86 %
Analyse auf C0H16N2O, (Mol.Gew. = 200) berechnet: C = 54 H » 8 N = 14 % gefunden: C = 53,71 H = 7,95 N = 13,92 %
IR-Spektrum (KBr):
3470 (OH)
3310, 3160 (NH2)
(CO pyrrolidinon)
(CONH2)
(OH)
NME-Spektrum (DMSO): 1,05 Dublett
1,25
bis
2,35
3,35
4,45
7,15
Multiplett
Multiplett Multiplett Dublett
3 H 5 H
4 H 2 H 2 H
CH-, 3
3 'S- pyrrolidinon + 2 H äth
5
2 Or pyrrolidinon + 2 H äthyl
OH + Ha CONHo
COPY
ORIGINAL INSPECTED
Massenspektrum: M+* bei 200 m/e.
Sirup, Ausbeute Analyse auf G10 berechnet:
gefunden:
(Mol.Gew. = 214)
C = 56,07 H = 8,41 C = 55,5 H = 8,5
N = 13,08 % N = 12,92 %
IR-Spektrum (CHCl3): 3470 (OH)
3360, 3180 (NH2) 1660 bis 1690 (CO) 1050 (OH)
NMR-Spektrum (CDCl3): Multiplett 6 H 2 CH3
1,21 Multiplett 5 H ■5+4 1
3 Έτ pyrrolidinon + 2 H äthyl
1,6
bis
2,9		 Multiplett 4 H OH + H5 pyrrolidinon + 2 H2 äthyl
3,6 Quadruplett 1 H Hex
4,30 breit 2 H CONH2
6,20
bis
7,30
Massenspektrum:
I+* bei 214 m/e.
3~g~Bu-tyl-g-(2-hydroxyäthyl>-2-p3Co-1-pyrrolidin-acetamid j?. 90-91 °C; Ausbeute 26 %
Analyse auf C^2H22N2O3 (Mol.Gew. = 242)
berechnet: C = 59,5 H = 9,09 N = 11,57 %
gefunden: C = 59,67 H = 9,20 N = 11,54 %
IR-Spektrum (KBr):
3390, 3340, 3180 (OH1NH2) 1710 (CO pyrrolidinon) 1660 (CONH2) 1050 (OH)
909846/0849
QpPY
-2Ä-
NMR-Spektrum (GDGl,):
0,7 4
bis Multiplett 13 H GaHq + 2 H pyrrolidinoη + c
° c * äthyl
,5
3,2
bis Multiplett
4,0 4,86 Triplett
6,20
und
7,05 Dublett H 3 H5+5 pyrrolidinon + k I
äthyl + OH
H H1
2 H GOMi.
Mas s enspektrum: M+* bei 242 m/e.
F. 60-61 0C; Ausbeute 23 % Analyse auf C20H2 berechnet: gefunden:
(Mol. Gew. = 372,5) N = 7 ,52 %
C = 64 Λ3 H = 5,64 N = 7 ,64 %
C = 63 ,39 H = 5,50
IR-Spektrum (KBr): 3360, 3200 (OH, 1670 (breit CO)
1050 (OH) 820 (p-chlorphenyl) 700, 750 (phenyl)
KMR-Spektrum (GDCl,): 2,0 breit
2 H 2 H1 äthyl
pyrrolidinon + 2Γ äthyl
bis Multiplett 6 H 4,10
5,0 Triplett 1 H H
5,85 breit 1 H OH
7,15 Multiplett 11 H 9 H zwei phenyle + CONH2
M+* bei 372 m/e.
Massenspektrum:
909846/0849
BAD ORIGINAL:
copy
4.6 2ζΐ2ζί?ϊ^ΐ25ΣΜί&ϊΐ2ζ2-οχο-1-gigeridin-acet amid
Die nach dem Eindampfen des Reaktionsgemischs erhaltenen Harze werden über einer Kieselerdesäule chromatografiert, wobei als Elutionsmittel ein 95:5-Gemisch aus Chloroform-Methanol verwendet wird. Auf diese Weise isoliert man ein schwach gefärbtes Pulver.
IR-Spektrum (KBR): 34-30 (OH)
3180 bis 327O (EH2) 1695 (CO piperidinon) 1615 (GOMH2)
MMR-Spektrum
1,5 bis 2,7 Multiplett 8 H 6 Έ?+*+? piperidinon + 2 H
äthyl
2,9 bis 4,0 Multiplett 5 H 2 H6 piperidinon + 2 H2
äthyl + OH
5,3 Multiplett 1 H
6,3 und 6,92 Dublett 2 H COMH2
Massenspektrum: M+* bei 200 m/e.
5.1 N-n-ButTl-gc-^-hjdroxjäthjl^-^-oxo-i -Ejrrolidin-acet amid Man löst 10,14 g = 0,06 mol 1-(Tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon in 50 ml Methanol auf und gibt zu der Lösung 8,78 g = 0,12 mol n-Butylamin hinzu.
Das Gemisch wird unter Rückfluß (65 °C) während 3 Stunden erhitzt und anschließend wird unter starkem Vakuum eingedampft. Man erhält 12,3 g (Ausbeute 85 %) N-n-Butyl-oc-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid, das in Form eines Sirups anfällt.
909846/0849
BAD OR!<3 ItQAk COPY
Analyse auf C12H22N2O5 (Mol.Gew. = 242)
berechnet: C = 59,5 H = 9,09 N = 11,6 %
gefunden: C = 59,32 H = 9,09 N = 11,54-
IR-Spektrum (Mim): 3440 (OH)
33ΟΟ (NH)
1690 bis 1640 (CO) 1540 (NH) 1055 (OH)
NMR-Spektrum (CDCl,):
0,8 bis 2,8 Multiplett 13 H
3,0 bis 4,0 Multiplett 7 H 2 H5 pyrrolidinon + N-CH2
(butyl) + 2 W- äthyl+OH
4,88 Triplett 1 H Ha 7,15 Triplett 1 H NH
Massenspektrum: M+* bei 242 m/e.
Die folgenden Verbindungen 5·2 bis 5*4- wurden in analoger Weise hergestellt.
5.2 N-C jclohe^l-a^^g-hjdrox^äthjl^r^zoxo-i-gjrr olidin-acet amid P. 122-123 0C; Ausbeute 73 %
Analyse auf C14H24N2O, (Mol.Gew. = 268)
berechnet: C = 62,7 H = 8,95 N = 10,44 %
gefunden: C = 62,52 H = 8,94- N = 10,42 %
IR-Spektrum (KBr): 3500 (OH)
33OO (NH) 1660 (CO) 1530 (NH) IO5O (OH)
6/0849
EMR-Sp ekt rum
0,9 bis 2,8 Multiplett 16 H 4 H5+4 pyrrolidinon + 2 H1
äthyl +1OH von CH2 cyclohexyl
3,30 bis 4,0 Multiplett 6 H 2 H5 pyrrolidinon + 2 H2
äthyl + CH von cyclohexyl + OH
4,85 Triplett 1 H H00
6,98 Dublett 1 H KH
Massenspektrum: M+* bei 268 m/e.
5i5z2i§
Sirup; Ausbeute 33 %
IE-Spektrujn (Film) : J420 (OH)
1660 (CO pyrrolidinon)
1635 (CO amid)
1055 (OH)
UMR-Spektrum (CDCl5):
1,1 bis 1,18 Triplett 6 H- 2 CH5 (diäthyl)
1,7 bis 2,6 Multiplett 6 H 4 H^+4 pyrrolidinon +2H1
äthyl
3,1 bis 3,8 Multiplett 9 H 2 CHp (diäthyl) + 2 H5
pyrrolidinon + 2 H^ äthyl + OH
5,18 Triplett 1 Ηα Η Massenspektrum: M+* bei 242 m/e.
5.4 a-^-Hjdroxyäthjl^-N-is o£rop_yjL-2-oxo-1 r Sirup; Ausbeute 83%
Analyse auf C11H20N2O5 (Mol.Gew. - 228)
berechnet: C = 57,89 H = 8,17 K = 12,28 %
gefunden: C =55,08 H = 8,38 H = 12,76 %
ΙΕ-Spektrum (Film):
3420 (OH)
3300 (NH)
1660 bis 1690 (CO)
1540 (M)
1055 (OH)
NMR-Spektrum (CDC1,):
1,12 Dublett 6 H
1,7 bis 2,6 Multiplett 6 H
3,3 bis 4,2 Multiplett 6 H
CH5 (isopropyl)
H
pyrrolidinon + 2 H äthyl
pyrrolidinon + 2 H äthyl + CH (isopropj + OH
4,80
7,0
Triplett Dublett
1 H 1 H
Massenspektrum: M bei 228 m/e.
Man vermischt 5»O7 S = 0,03 mol 1-(Tetrahydro-2-oxo-3-furyl] 2-pyrrοlidinon mit 10,45 g = 0,12 mol Morpholin und erhitzt das Gemisch während 5 Stunden auf 110 0C. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt.
Dieses wird filtriert und in Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 6,3 S (Ausbeute 82 %) von 4-[4-Hydroxy-2-(2~oxo-1-pyrrolidinyl)-butyryl]-morpholin mit F. 105-106 0C.
Analyse auf C12H2^
berechnet:
gefunden:
IR-Spektrum (KBr):
(Mol.Gew.
C = 56,25
C = 56,15
256)
H = 7,8 N
H = 7,82 N
10,93 % 10,90 %
3450 (OH)
1680 (CO pyrrolidinon)
1650 (CO amid)
1050 (OH)
9098^/0849
BAD ORlGlMAL
copy
NMR-Spektrum (CDCl,):
1,8 bis 2,6 Multiplett 6 H 4 H5+4 pyrrolidinon + 2 H
butyryl
3 bis 4 Multiplett 13 H 2 H5 pyrrolidinon + 8 H
morpholin + 2 ^ butyryl + OH
5,2 Triplett 1 H H2 butyryl Massenspektrum: M+* bei 256 m/e.
Die folgenden Verbindungen sind 6.2 bis 6.6 wurden in analoger Weise hergestellt.
6.2 Irlit&^£2^z2zi 2-OXO-1-p_ jrrolidinjl^-butjrjlj-gig eridin E. 129 °C; Ausbeute 89 %
Analyse auf C15H22N2O, (Mol.Gew. = 254)
berechnet: C = 61,4- H = 8,66 N = 11,02 %
gefunden: C = 61,21 H = 8,59 N = 11,0 %
IR-Spektrum (KBr): 3420 (OH)
1680 (CO pyrrolidinon) 1625 (CO amid) 1055 (OH)
NME-Spektrum (CDCl3):
1,3 bis 2,7 Multiplett 12 H 4 H5+4 pyrrolidinon +6H
piperidin + 2 ϊΡ butyryl
3,2 bis 4,0 Multiplett 9 H 2 H5 pyrrolidinon + 4 H piperidin + 2 H^ butyryl + OH
5,2 Triplett 1 H H2 butyryl Massenspektrum: M+* bei 254 m/e
909846/0849
1 ''■ copy ~"~BÄD 0RiGINAL
3 2ΐί ^zi?i^E2SIäi^i2l^lEr2EiZir2z2xo-1-t>2^ro lidin-acet amid
Sirup; Ausbeute 98 % Analyse auf C^H20N2 berechnet:
gefunden:
IK-Spektrum (PiIm):
(Mol.Gew. = 228)
C = 57,89 C = 56,96 H= 8,77 H = 8,60
N = 12,28 % N= 12,46 %
3420 (OH) 3300 (NH) 1650-1690 (CO) 1535 (NH) 1055 (OH)
NMR-Spektrum (CDCl,):
0,92 Triplett 3 H 1,2 bis 2,7 Multiplett 8 H CH^ (propyl) 4
3,0 bis 4,1 Multiplett 7 H 2 pyrrolidinon +„CH^ (propyl) +2H1 c äthyl
pyrrolidinon + CHp (propyl) + 2 W äthyl +
4,9
7,20
Triplett 1 H Triplett 1 H Ha NH
Massenspektrum: M+* bei 228 m/e.
6.4 1-Benz jlp_ip_erazin
Sirup; Ausbeute 67 %
ΙΕ-Spektrum (PiIm):
3420 (OH) 1640 bis 1690 (CO) 1055 (OH) 745, 700 (phenyl) \
NMR-Spektrum (CDCl,):
1,6 "bis 3,8
5,18
7,28
Multiplett 21 H Triplett 1 H Singulett 5 H
H^ butyryl 5 H phenyl
Massenspektrum: M bei 345 m/e.
6,5 N-C^clop_ent jl^azi i-
Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck des Reaktionsgemische erhaltene Sirup wird durch Chromatografie auf einer Kieselerdesäule unter Verwendung eines Elutionsmittels in Porm eines 95:5^Gemischesvon Chloroform-Methanol gereinigt.
Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, und der zurückbleibende Sirup wird in einige Tropfen Chloroform enthaltendem Äther verrieben. Das K-Cyclopentyl-OC-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid kristalli
siert. JV 81-83 C ; Ausbeute 72 ! « 254)
Analyse auf C.,H22: M2O5 (Mol.Gew. ,66 N= 11,02 %
berechnet: C = 61,41 H = 8 ,66 N= 10,98 %
gefunden: C = 61,44 H = 8 (OH)
IR-Spektrum (KBr): 3450 (NH)
3260 (CO pyrrolidinon)
1680 (CO amid)
1650 (NH amid)
1550 (OH)
1060
NMR-Spektrum (CDCl5):
1,6 bis 2,8 Multiplett 14 H 8 H von CH2 cyclopentyl +
4 h3+4\ pyrrolidinon + 2H1 äthyl
3,3 his 4,4 Multiplett 6 H 2 H5 pyrrolidinon + 2 H2
äthyl + CH von cyclopentyl + OH
909846/0849
4,85
7,20
Massenspektrum:
Triplett 1 H NH
Dublett 1 H
M+* bei 254 m/e
6.6 N-Benz jl-a^^
Der nach, dem Eindampfen des Reaktionsgemische erhaltene Sirup kristallisiert nur sehr langsam. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen. P. 90-92 0C; Ausbeute 71 %
Analyse auf C15H20N2O5 (Mol.Gew. = 276)
berechnet: C = 65,21 H = 7,24 N= 10,14 %
gefunden: C = 65,02 H = 7,4-3 N = 10,23 %
IR-Spektrum (PiIm):
3400 (OH) 33OO (NH)
1640 bis 1690 (CO) 154O (NH) 1065 (OH) 710 (phenyl)
NMR-Spektrum (CDCl,):
1,7 bis 2,5 Multiplett 6 H 4 H3+4 pyrrolidinon + 2 H1
äthyl
3,2 bis 3,9 Multiplett 5 H 2 H^ pyrrolidinon + + Triplett äthyl + OH
4,4 Dublett 2 H CH2 (benzyl)
4,9 Triplett 1 H CHa
7,23 Singulett 5 H 5 H phenyl
7,6 Triplett 1 H NH
Massenspektrum: M+* bei 276 m/e.
909846/ÖSÄ9
PharmakoloKxsche Versuche:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Tests unterzogen, deren Ergebnisse im folgenden zusammengestellt sind.
I^_Einwirkung_auf_Gedächtnis2rozesse
A) Die Einwirkung auf Gedächtnisprozesse wurde in erster Linie durch die Fähigkeit der Verbindungen gezeigt, einen Typ von Gedächtnisretention bei der Ratte zu verbessern. Das Prinzip des Tests auf aktives Ausweichen, siehe M. Greindl und S. Preat, Arch.Int.Pharmacodyn.Therap. 223 (1976), (1), 168-171» das in den Laboratorien der Anmelderin entwickelt wurde, wurde zu diesem Zweck eingesetzt und kann wie folgt beschrieben werden: Es wird die Reaktion des Zurückziehens der Pfote der Eatte untersucht, welche einem zunehmenden und gemessenen Druck ausgesetzt wird. Der Druck, bei welchem die Reaktion erfolgt, wird Reaktionsschwelle genannt. Letztere wird durch die Anzahl der Stufen des Maßstabes der verwendeten Apparatur (Analgiemeßgerät UGO BASILE-Mailand) angegeben, und entspricht daher dem minimalen Druck, der beim Anlegen auf die Pfote der Tiere das Zurückziehen bewirkt. Der Wert wird direkt auf dem Maßstab der verwendeten Apparatur abgelesen.
Bei der Untersuchung 24 Stunden später zeigen Vergleichstiere überhaupt keine offensichtliche Retention des vorherigen Versuchs, d. h. das Ausweichen erfolgt bei einer Stimulierungsintensität, die derjenigen des ersten Versuches vergleichbar ist. Dagegen zeigen Tiere, welche mit einer einen positiven Effekt auf Gedächtnisprozesse aufweisenden Substanz wie beispielsweise Piracetam behandelt wurden, ein signifikantes' Ausmaß der Retention, nämlich der Reiz, bei welchem die Ratten durch einen Ausweichreflex reagieren, liegt statistisch unterhalb des Reizes bei Vergleichstieren.
Ö O 9.8 A*/-Q-* 4*
Es wurde eine minimale Anzahl von 20 Ratten pro Test eingesetzt, nämlich 10 behandelte Ratten und 10 Vergleichsratten, und als aktive Dosis wurde die Minimaldosis definiert, welche den Reiz um mehr als 11 Stufen absenkt.
Die Applikation auf subkutanem Weg von bestimmten Verbindun gen der Formel (I) ergab unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle I gezeigten Ergebnisse:
Tabelle I
Verbindung von Bsp. aktive Dosis in mmol/kg
2 0,005
4.1 0,002
5-3 0,0002
6.1 0,0002
6.3 0,0001
6.4 0,001
6.5 0,0002
6.6 0,002
A (Vergleichsverb.) 0,025
B (Vergleichsverb.) 0,005
Das Produkt C (Vergleichsverbindung) ist bei einer Dosis von 0,1 mmol/kg inaktiv.
Die Werte dieser Tabelle I zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei dem Test alle eine bessere Aktivität als die Verbindungen A und B, deren Einwirkung auf Gedächtnisprozesse wohlbekannt ist, zeigen.
B) Die Einwirkung auf Gedächtnisprozesse kann ebenfalls durch die Reduktion der Zeit der Spinalfixierung gezeigt werden, einem Test, der in der Literatur, siehe C. Giurgea und i1. Mouravieff-Lesuisse, Arch.Int.Pharmacodyn. 191 (2), (1971)
909845/0849
Seite 279» als Elementarmodell des Gedächtnisses beschrieben ist und der auf einer pharmakologischen Reaktivität in guter Korrelation mit der klinischen , physiologischen Pathologie beruht. Bei der Hatte gibt es nach der einseitigen Lesion des Kleinhirns eine posturale Asymmetrie der hinteren Pfoten. Diese Asymmetrie kann selbst nach einer Spinalsektion bestehen bleiben, falls das Tiere eine ausreichend lange Zeitspanne in diesem Zustand verbracht hat. Diese Zeit, welche als Spinalfixierung bezeichnet wird, beträgt bei den hier angewandten Experimentalbedingungen 4-5 Minuten.
Wenn dagegen der Spinalschnitt vor dem Verstreichen dieses Zeitintervalls durchgeführt wird, beispielsweise 35 Hinuten nach dem Auftreten der Asymmetrie, verschwindet letztere wieder.
Kein mit Placebos behandeltes Tier behält die Asymmetrie unter diesen Bedingungen bei.
Umgekehrt wird jede Verbindung als aktiv angesehen, welche bei Ratten die Beibehaltung der Asymmetrie ermöglicht und damit die Realisierung einer Spinalfixierung, wenn der Spinalschnitt nach 35 Minuten durchgeführt wird.
Die Applikation von "bestimmten. Verbindungen der Formel (I) auf intraperitonealem Weg ergab unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse. Unter "Anzahl der Tiere" ist die Anzahl der Tiere zu verstehen, welche positiv beim Test reagierten, verglichen mit der Anzahl der bei der angegebenen Dosis untersuchten Tiere.
$09 8 46,/08-4 9-
Tabelle ) II Anzahl der Tiere
Verbindung; von Bsp. aktive ) Dosis (mmol/kg) 4/7
2 ) 0,1 4/7
3 0,1 3/7
4.1 0,1 3/7
6.6 0,1 4/9
A (Vergleichsverb. 0,2 7/22
B (Vergleichsverb. 0,2 2/4
C (Vergleichsverb. 0,32
Hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gleiche Aktivität wie die Vergleichsverbindungen jedoch bei einer wesentlich geringeren Dosis besitzen.
II_._Herzaktivität
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine nicht vernachlässigbare Herzaktivität besitzen. Diese wurde beim Test am "Papillarmuskel" gezeigt.
Die verwendete Methode ist diejenige von M. K. Cattell und H. Gold, J.Pharmacol.Exptl.Therap. 62. (1938), 116-125. Es wurde an einem aus dem Herzen einer Katze isolierten Papillarmuskel gearbeitet, der in eine physiologische Lösung eingetaucht wurde, zu der die zu untersuchende Verbindung zugesetzt worden war.
Bei diesem Test zeigt die Verbindung des Beispiels 4.1 eine inotrope Aktivität (Stimulierung der Funktion des Muskels), welche besser ist als diejenigen von Coffein. So ergibt sich bei einer Dosis von 10ug/kg eine Erhöhung der Kontraktionskraft des Muskels von 7 % für die erfindungsgemäße Verbindung bzw. von 4 % für Coffein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nur eine geringe Toxizität. Ihre Toxizität "bei der Applikation auf intraperitonealem Weg bei der Maus ist in der folgenden 'Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle Verbindung von Bsp. III
2 mR/k£ (*)
3 > 102
4.1 > 1222
4.2 > 1116
4.3 > 1200
4.4 > 1286
4.5 > 1452
5.1 > 224
5.2 > 1452
5-3 > 1608
5.4 > 1452
6.1 > 1368
6.2 > 1536
6.3 > 1524
6.4 > 1368
6.5 > 345
6.6 > 762
= 822
(*) Dosis, welche den Tod bei einem Tier von drei Tieren bei
der Durchführung des Tests von Irwin, siehe S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, New London, (1959)» bewirkt.
Andererseits haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Hatte bei der intravenösen Applikation oder der
90984670849
Applikation per os ebenfalls als nur sehr wenig toxisch, herausgestellt, z. B.:
Tabelle IV
Verbindung von Bsp. Applikationsweg DL 50 (mg/kg) 4.1 i.V. 4000
4.1 per os 10000
IVi_>Dosierung_-_A22likationsweg
Für die orale Applikation anwendbare Arzneimittel gemäß der Erfindung können fest oder flüssig sein, beispielsweise können sie in Form von Kompretten, Pillen, Dragees, Gelatinekapseln, Lösungen, Sirupprodukten, usw. vorliegen. In gleicher Weise können auf parenteralem Weg applizierbare Arzneimittel gemäß der Erfindung in an sich bekannten pharmazeutischen Formen für diese Applikationsart vorliegen, beispielsweise als wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Für die Applikation auf rektalem Weg liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittel im allgemeinen in Form von Suppositorien vor.
Die pharmazeutischen Formen wie injizierfähige Lösungen, injizierfähige Suspensionen, Kompretten, Tropfen, Suppositorien werden nach üblicherweise auf dem Arzneimittelgebiet angewandten Methoden hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit einem festen oder flüssigen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls mit einem Dispergiermittel, einem den Zerfall beschleunigenden Mittel, einem Gleitmittel, einem Stabilisator, usw. vermischt. Ebenfalls kann man, je nach dem betreffenden Fall, Konservierungsstoffe, süßmachende Mittel, farbgebende Mittel, usw. zusetzen.
«0984S/0849
Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendeten, pharmazeutischen, festen oder flüssigen Träger und/oder Verdünnungsmittel sind dem Fachmann an sich bekannt, Feste, pharmazeutische Verdünnungsmittel zur Herstellung von Kompretten bzw. Tabletten oder Kapseln sind beispielsweise Stärke, Talkum, Calciumcarbonat, Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat, usw..
Der Prozentsatz an aktiver Verbindung in den Arzneimitteln kann in Abhängigkeit von den Anwendungsbedingungen in großen Grenzen variieren, insbesondere in Abhängigkeit von der Häufigkeit der Applikation.
Die Dosismengen beim Menschen liegen in einer Größenordnung von 2 χ 250 mg/Tag, jedoch können sie gegebenenfalls auch von 10 mg bis zu 4 g pro Tag variieren.
Als nicht beschränkendes Beispiel einer die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Zusammensetzung bzw. eines solchen Arzneimittels ist im folgenden die Rezeptur für eine Tablette angegeben:
Verbindung von Bsp. 4.1 400 mg
Stärke 61 mg
Polyvinylpyrrolidon 8 mg
Talkum 26 mg
Magnesiumstearat 5
ÖG9846/08

Claims (1)

  1. DR. A. VAN DERWERTH
    DlPL-ING. (1934-1974)
    PATENTANWÄLTE
    DR. FRANZ LEDERER
    DlPL-CHEM.
    29.18S23
    REINER F. MEYER
    DlPL-ING.
    8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHM-STRASSE
    TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
    4. Mai 1979 16.21.06
    U C B, S.A.
    4, Chaussee de Charleroi, Saint Gilles-lez-Bruxelles
    Belgien
    Lactam-N-essigsäuren und deren Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    Lactam-N-essigsäuren und deren Amide, der folgenden allgemeinen Pormel:
    =O
    HO(CH0) -CH-COR-2 η 3
    (D
    '909846/08.49
    worin "bedeuten:
    R^ und Ro unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit Λ "bis 4-Kohlenstoffatomen, einen nicht-substituierten Arylrest oder einen durch ein Halogenatom substituierten Arylrest.,
    R^ einen Hydroxylrest oder den Rest -NR^R1-, worin R^ und Er unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mjt Ί bis 4- Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest oder ein Aralkylrest sind oder R^, und R1- zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen höchstens 7 Kettenglieder enthaltenden, heterocyclischen Rest in Form eines Alkylenimine-, Oxaalkylenimino-, Azaalkylenimino- oder N-Benzyl-azaalkyleniminorestes sind,
    m = 3i 4- oder 5> und insbesondere 3> und η = 0, Λ oder 2, insbesondere 2,
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Lactam-N-essigsäuren.
    2. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen, allgemeinen Formel (I), nämlich:
    oc-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,
    a-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidinessigsäure und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,
    a-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid a-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid a-(2-Hydroxyäthyl)-3,5-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, 3-n-Butyl-a^(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, 4-p-Chlorphenyl-a-(2-hydroxyäthyl)-3-phenyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid,
    N-n-Butyl-a-(2-hydroxyäthy1)-2-oxo-1-pyrrοlidinacet amid, N-Cyclohexyl-a-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, N,N-Diäthyl-a-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, α-(2-Hydroxyäthyl)-N-isopropyl-2-oxo-i-pyrrοlidinacetamid,
    909846/0849
    N-Cyclopentyl-cx-(2-h.ydroxyätliyl)-2-oxo-'1-p7riOlidinacetamia, N-Benzyl-a-(2-hydroxyätliyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, α-(2-Hydroxyäthyl)-N-propyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, a-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-1-piperidinacetamid, 4-[4-Hydroxy-2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl)-butyryl] -morpholin 1-l4—Hydroxy-2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl)-butyryl] -piperidin 1 -Benzyl-4- [ 4-hydr oxy-2- ( 2-oxo-1 -pyrro lidinyl) -"butyryl s -piperazin.
    Verfahren zur Herstellung von Lactam-N-essigsäuren der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), worin η = 1 oder 2 ist und E, einen Hydroxylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten Lösungsmittel ein Alkalimetallderivat eines Lactams der folgenden Formel
    Me
    worin R,,, Sp und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Me ein Alkalimetall darstellt, mit einem oc-Bromlacton der folgenden Formel
    CH-Br (III) .C=O
    worin η die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt,.
    daß man anschließend das auf diese Weise erhaltene Laeton der a-(Hydroxyalkyl)-lactam-N-essigsäure der folgenden Formel:
    909846/0849
    worin R^, R2, m und n die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, einer Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid unterwirft, und
    daß man abschließend die freie Säure durch Ansäuern des Alkalimetallsalzes der so erhaltenen a-(Hydroxyalkyl)-lactam-N-essigsäure der folgenden Formel
    (V)
    HO-(CH„) -CH-C-OMe
    d η
    worin Rx., R^» m und η die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, und Me ein Alkalimetall darstellt, freisetzt.
    A-. Verfahren zur Herstellung von Amiden von Lactam-N-essigsauren der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen i'ormel (I), worin η = 1 oder 2 ist und R^ einen Rest -NR^R1- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten Lösungsmittel ein Alkalimetallderivat eines Lactams der folgenden Formel
    ;■■:-;;. :",-;;■ -;·:-: 291Β523
    worin Bx., E- und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Me ein Alkalimetall darstellt, mit einem oc-Bromlacton der folgenden Formel
    CH-Br (III)
    worin η die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt, und
    daß man das auf diese Weise erhaltene Lacton einer a-(Hydrox; alkyl)-lactam-li-essigsäure der folgenden Formel
    (IV)
    worin Ex,, Ep, m und η die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Stickstoffverbindung der folgenden Formel
    HN C (VI)
    worin E2, und E1- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt.
    5· Verfahren zur Herstellung von Lactam-N-essigsäuren der in Anspruch Λ angegebenen allgemeinen Formel (I), worin η = ist und E, einen Hydroxylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Glyoxylsäure mit einem Lactam der folgenden Formel:
    909846/0849
    JL
    2 N N
    c=o (VII)
    worin R^,, Rq un<^· m die i-n Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt.
    6. Verfahren zur Herstellung von Amiden von Lactam-N-essigsäuren der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), worin η = O ist und R-, einen Rest -InL1Rt- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst Glyoxylsäure oder einen Ester dieser Säure mit einem Lactam der folgenden i'ormel
    (VII)
    worin R^,, R^ und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt, und
    daß man die auf diese Weise erhaltene a-Hydroxy-lactam-N-essigsäure der folgenden I'ormel
    .(CH0)-
    L- ^Jc=O (VIII)
    ,2 „
    HOCH-COOH
    worin R^, R2 und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder den entsprechenden Ester mit einer Stickstoffverbindung der folgenden Formel:
    //i
    HN CT (VI)
    9098(6/0849
    worin R^ und Rj- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
    besitzen, kondensiert.
    7. Arzneimittel für die Applikation auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Verbindung mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Trägern und/ oder Verdünnungsmitteln.
    8. Arzneimittel für die Applikation auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg, gekennzeichnet durch den Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 2, gegebenenfalls in Verbindung mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
    909846/08
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