FI66602B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva alfa-hydroxi- eller alfa(hydroxialkyl)-laktam-n-aettiksyror eller deras amider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva alfa-hydroxi- eller alfa(hydroxialkyl)-laktam-n-aettiksyror eller deras amider Download PDF

Info

Publication number
FI66602B
FI66602B FI791421A FI791421A FI66602B FI 66602 B FI66602 B FI 66602B FI 791421 A FI791421 A FI 791421A FI 791421 A FI791421 A FI 791421A FI 66602 B FI66602 B FI 66602B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alpha
formula
lactam
hydroxyalkyl
acetic acid
Prior art date
Application number
FI791421A
Other languages
English (en)
Other versions
FI66602C (fi
FI791421A (fi
Inventor
Ludovic Rodriguez
Lucien Marchal
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of FI791421A publication Critical patent/FI791421A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66602B publication Critical patent/FI66602B/fi
Publication of FI66602C publication Critical patent/FI66602C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

m rt«KuuLUTiisjuLKAisu ,, , no JOT* ™ ^ utlAgcningsskript 6660 2 • J[H§C& C (4¾ Patentti siinnetty 12 11 1934 (M) K.ji>taJ e 07 D 227/087 // e 07 D 207/27, '' 211/76, 223/10 SUOH I—FINLAND go >—w»n—-m.—»* 79i^2i g3) ΗΜΗΜ-ΑΜιρλ, 03.05.79 'Pl' (20 Alk*aM~GIM*«ri« 03.05.79 (41) TMtat jrfUMfaf—·Μ*«·*Μβ| 09.11.79 hrtiwttl· )i rekbterlhBlIlhw gp μ hwtj^taiMn r*. 31 07 84 (32)(33)(31) ^rr<tty «nm»-, »t>H prtortwt 08.05.78 Englanti-England(GB) 18160/78 (71) UCB S.A., 4, Chaussie de Charleroi, Saint-Gi1les-lez-Bruxelles,
Belg ia-Belg ien(BE) (72) Ludovic Rodriguez, Bruxelles, Lucien Marchal, Li Hois,
Belgia-Belg ien(BE) (74) Leit zinger Oy (54) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten aifa-hydroksi- tai alfa-(hydroksia 1 kyy 1i)-1aktaami-N-etikkahappojen tai niiden amidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva aifa-hydroxi- eller alfa(hydroxialkyl)-laktam-N-ättik-syror eller deras amider
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-hydroksi- tai alfa(hydroksialkyyli)-laktaami-N-etikkahappojen tai niiden amidien valmistamiseksi, joiden kaava on <CH2>m f CO (I)
XN
HO(CH2)n-CH-COR3 jossa R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoimaton aryyli tai halogeenilla substituoitu aryyli, R3 on hydroksyyli tai -NR4R5, jossa R4 ja R5 kumpikin erikseen ovat vety, suora tai haarautunut alkyyli, jossa on 1 - 4 hiili-atomia, sykloalkyyli tai aralkyyli, tai R4 ja Rg yhdessä typpi-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet muodostavat enintään 2 66602 7 jäsenisen heterosyklisen ryhmän, joka on alkyleeni-imino, oksa-alkyleeni-imino, atsa-alkyleeni-imino tai N-bentsyyli-atsa-alkyleeni-imino, m on 3, 4 tai 5 ja n on 1 tai 2; tai näiden alfa-(hydroksialkyyli)-laktaami-N-etikkahappojen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Englantilaisessa patenttijulkaisussa 1,039,113 on esitetty laktaami-N-etikkahappojen amideja, joista tyypillisin terapeuttisten ominai-suuksiensa suhteen on piracetam eli 2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi, jota jäljempänä kutsutaan yhdisteeksi A.
Englantilaisessa patenttijulkaisussa 1,309,692 on esitetty alfa-alkyyli-laktaami-N-etikkahappojen amideja; näiden tyypillinen edustaja on alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi, jota jäljempänä kutsutaan yhdisteeksi B.
Näillä yhdisteillä on mielenkiintoisia terapeuttisia ominaisuuksia, erityisesti ne vaikuttavat aktiivisesti keskushermostojärjestelmään ja tarkemmin sanoen muistiprosesseihin.
Lisäksi tunnetaan laktaami-N-etikkahappoja, erityisesti 2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo (Ber. 40, (1907), 2840-41), jota jäljempänä kutsutaan yhdisteeksi C. Näillä hapoilla ei tietämän mukaan ole kuitenkaan osoitettu olevan terapeuttisia ominaisuuksia.
Olemme nyttemmin havainneet, että liittämällä hydroksyyliryhmä alfa-alkyyli-laktaami-N-etikkahappojen tai niiden amidien alkyyli-sivuketjuun saadaan uusia yhdisteitä, joilla on edellä mainituissa patenttijulkaisuissa esitettyjen yhdisteiden arvokkaat terapeuttiset ominaisuudet, mutta paljon alhaisemmissa aktiivisissa annoksissa. Näillä uusilla yhdisteillä on siten parempi aktiivisuus muistiprosesseihin kuin laktaami-N-etikkahappojen vastaavilla amideilla, erityisesti edellä mainituilla yhdisteillä A ja B.
Lisäksi olemme havainneet, että näillä uusilla yhdisteillä on merkittävä sydänvaikutus.
3 66602
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että kaavan I mukaisten laktaami-N-etikkahapon valmistamiseksi, jossa kaavassa n on 1 tai 2 ja R^ on hydroksyyliryhmä, kaavan (II) mukainen laktaamin alkaalimetallijohdos <CH2>m
Rr/ \ C-0 (II)
VN
Me jossa R^, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me on alkali-metalli, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa kaavan (III) mukaisen alfa-bromilaktonin kanssa <CH2>n
f ^CH-Br (HD
\ ^=°
O
jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, saatu kaavan (IV) mukainen alfa-(hydroksialkyyli)-laktaami-N-etikkahapon laktoni <CH2>m ^ \ f C=0 (IV) R2 \
N
--CH— jossa R^» Rjr n ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, joko hydrolysoidaan alkalimetallihydroksidin avulla ja happameksi tekemällä vapautetaan vapaa happo saadusta kaavan (V) mukaisesta alfa-(hyd- 4 66602 roksialkyyli)-laktaami-N-etikkahapon alkalimetallisuolasta, tai saatetaan reagoimaan typpiyhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on ^ R4 HN^ (V) ^ R5 jossa kaavassa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen laktaami-N-etikkahapon amidin valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 on -NR4R5-ryhmä, ja mahdollisesti muunnetaan näin saatu happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Suositeltuja keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ovat: - alfa- (2-hydroksietyyli)-2-oksi-l-pyrrolidiiniasetamidi; - 4-£4-hydroksi-2-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)butyryyli|-morfOliini; - Ν,Ν-dietyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiini-asetamidi; - N-syklopentyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiini-asetamidi; - N-bentsyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-1-pyrrolidiini-asetamidi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on edullinen aktiivisuus muistiproses-seihin ja suojaava aktiivisuus hypoksiatyyppisiä aggressioita vastaan. Niiden ensimmäinen käyttöala on siten geropsykiatriässä, alalla, jossa muistihäiriöitä aiheuttaa sellulaaristen vanhenemismuutosten lisäksi myös aivojen saaman hapen määrän pieneneminen erillisten tai toistuvien vaskulaaristen vaurioiden seurauksena. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lisäksi hyödyllisiä monilla muilla kliinisillä aloilla, kuten esimerkiksi estettäessä ja hoidettaessa serebrovaskulaarisia vaurioita ja kardiovaskulaarisiä puutostiloja, jälkitraumaattisia tai toksisia koomia, muistihäiriöitä, henkisen keskittymiskyvyn vaikeuksia ja vastaavia.
5 66602
Oheisen keksinnön mukaan voidaan myös valmistaa kaava I mukaisten laktaami-N-etikkahappojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Tällaisista suoloista mainittakoon esimerkkeinä metallisuolat, ammoniumsuolat, orgaanisten emästen (kuten amiinien, esimerkiksi disykloheksyyliamiinin suolat) suolat ja aminohappojen suolat.
Nämä suolat saadaan tunnetuilla menetelmillä, joita nykyään käytetään tällaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Seuraavat esimerkit on annettu oheisen keksinnön havainnollistamiseksi. Piikkien asema IR-spektroskopiassa on näissä esimerkeissä annettu cnT^inä, kun taas spektroskopiassa kemialliset siirtymät on ilmoitettu £(ppm):na terametyylisilaanin (TMS) suhteen taajuudella 60 MHz.
Esimerkki 1
Kaavan IV mukaisten välituote-laktaamien valmistus 1.1 1-(tetrahydro-2“Okso-3-furyyli)-2-pyrrolidinoni 60,5 g (1,265 moolia) natriumhydridiä (50-prosenttinen kaupallinen suspensio parafiinissa, pesty etukäteen kaksi kertaa bentseenillä) suspendoidaan 575 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja suspensioon lisätään tipottain 98 g (1,15 moolia) 2-pyrrolidinonia. Sen jälkeen seosta kuumennetaan refluksoiden, kunnes kaasua ei enää erity. Tämän jälkeen lisätään tipottain liuos, jossa on 237 g (1,44 moolia) 3-bromidihydro-2(3H)-furanonia 60 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, jolloin lämpötila pidetään 40 - 50°C:ssa. Lisäyksen jälkeen reak-tioseosta kuumennetaan edelleen 1 tunti refluksoiden. Sen jälkeen se jäähdytetään ja muodostunut natriumbromidi erotetaan suodattamalla. Bentseeniliuos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös tislataan 162 - 164°C/0,001 mbar. Saatu tisle on siirappi, joka kiteytyy nopeasti. 1-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-pyrrolidionia saadaan 100,8 g (saanto: 52 % teoreettisesta), sp.: 80 - 81°c.
Analyysi; CgH11N03 (MP 169), %: 6 66602
Laskettu: C 56,80 H 6,51 N 8,28 Tulos: 56,70 6,58 8,25 IR-spektri (KBr): 1785, 1770 (CO 2-oksofuryyli) 1690 (CO pyrrolidinoni) 1.2 3-metyyli-l-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-pyrrolidinoni
Valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1.1, mutta lähtöaine on 3-metyli-2-pyrrolidinoni, ja reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 16 tuntia. Saadun tuotteen kiehumispiste on 140-150°C/0,006 mbar; saanto: 8,2 g (22 % teoreettisesta). Tuote on siirappimuodossa. IR-spektri (kalvo): 1775 (CO 2-oksofuryyli) 1680 (CO pyrrolidinoni) 1.3 3-n-butyyli-l-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-pyrrolidinoni
Valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1.1, mutta lähtöaine on 3-n-butyyli-2-pyrrolidinoni, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatua jäännöstä käytetään puhdistamatta esimerkin 4.4 mukaisen yhdisteen valmistuksessa. Saanto: 71 % teoreettisesta (raaka tuote).
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin: 1.4 4-p-kloorifenyyli-3-fenyyli-l-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)- 2-pyrrolidinoni_
Saanto: melkein 100 % teoreettisesta IR-spektri (kalvo): 1775 (CO 2-okso-furyyli) 1680 (CO pyrrolidinoni) 825 (para-substituoitu fenyyli) 700, 750 (fenyyli) 1.5 3,5-dimetyyli-l-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-pyrrolidinoni
Saanto: noin 10 % teoreettisesta.
IR-spektri (kalvo): 1770 (CO 2-okso-furyyli) 1670 (CO pyrrolidinoni) 7 66602 1.6 1-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-piperidinoni 1,25 g (0,05 moolia) natriumhydridiä (2,5 g 50 %:sta kaupallista suspensiota parafiinissa, pesty edeltä käsin kaksi kertaa bentsee-nillä) suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä N,N-dimetyyliformamidia. Suspensioon lisätään tipottain liuos, jossa on 4,95 g (0,05 moolia) 2- piperidinonia 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan sen jälkeen 60°C:ssa, kunnes kaasua ei enää kehity, minkä jälkeen seos jäähdytetään. Liuos, jossa on 8,25 g (0,05 moolia) 3- bromidihydro-2(3H)-furanonia 20 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyyli-formamidia, lisätään tipottain samalla pitäen lämpötila 5-10°C:ssa. Sen jälkeen seosta sekoitetaan 5 tuntia 60°C:ssa. N,N-dimetyyli-formamidi haihdutetaan alipaineessa. Jäännös otetan kloroformiin ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla noriitilla. Suodos haihdutetaan uudelleen, jolloin saadaan 9,8 g raskasta siirappia. Massaspektri: M+*, 183 m/e.
Tuotetta käytetään tässä muodossa esimerkissä 3.6 alfa-(2-hydroksi-etyyli)-2-okso-l-piperidiiniasetamidin valmistamiseen.
Esimerkki 2 Kaavan I mukaisen alfa-(hydroksialkyyli)-laktaami-N-etikkahapon valmistus (n=2; R3=OH)_
Alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo 67.6 g (0,4 moolia) 1-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-pyrrolidinonia ja 32 g (0,8 moolia) natriumhydroksidia 210 ml:ssa vettä kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden, jäähdytetään ja tehdään sen jälkeen hap-pameksi suolahapolla pH-arvoon 1. Reaktioseos haihdutetan kuiviin alipaineessa ja jäännös otetaan kolme kertaa bentseeniin ja haihdutetaan tyhjiössä. Saatu jäännös käsitellään lopuksi kloroformin ja etanolin seoksella (4:1 tilavuus/tilavuus) ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodon haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiini-etikkahappoa saadaan 22,7 g (saanto: 30 % teoreettisesta), sp.: 123 - 124°C. Analyysi, CgH13N04 (MP 187), %:
Laskettu: C 51,38 H 6,95 N 7,48
Tulos: 51,30 6,90 7,39 8 66602 NMR-spektri (DMSO): 3+4 1 2.15 multipletti 6 H 4 H pyrrolidinoni + 2 H etyyli 3,37 multipletti 4 H 2 H5 pyrrolidinoni + 2 H2 etyyli 4,62 kvartetti 1 Η Ηα
8,50 leveä 2 H OH ja COOH
Esimerkit 3-5. Kaavan I mukaisten alfa-(hydroksialkyyli)-laktaami- N-etikkahappojen amidien valmistus (n=2; R^= -NR^R,.) 3.1 Alf a-i^hydroksietyylij^-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi 10.15 g (0,06 moolia) 1-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-pyrrolidinonia liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja liuos kyllästetään ammoniakilla, jolloin lämpötila nousee spontaanisti 40°C:een. Seos pidetään tässä lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lämpötilan annetaan laskea ympäröivään lämpötilaan. Reaktioseos haihdutetaan sen jälkeen alipaineessa ja saatu jauhe kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista. Alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia saadaan 10 g. Sp.: 164 - 165°C; saanto: 90 % teoreettisesta.
Analyysi, CgH N203 (MP 186), %:
Laskettu: C 51,65 H 7,58 N 15,05
Tulos: 51,70 7,60 14,86 IR-spektri (KBr) : 3340, 3180 (NH2) 1695 (CO pyrrolidinoni) 1650 (CO amidi) 1075 (OH) NMR-spektri (DMSO): 3+4 1 2.15 multipletti 6 H 4 H pyrrolidinoni + 2 H etyyli 5 2 3,40 multipletti 4 H 2 H pyrrolidinoni + 2 H etyyli 4,46 multipletti 2 H OH + Ha 7,08 - 7,30 leveä 2 H C0NH2
Seuraavat yhdisteet 3.2 - 3,6 saadaan samalla menetelmällä: 3.2 Alf a-^2-hydroksie tyyli)_-3-me tyyli-2-okso-l-gyrro li di iniasetamidi MP.: 101 - 102°C; saanto: 86 % teoreettisesta.
9 66602
Analyysi, CgH16N2C>3 (MP 200), %:
Laskettu: C 54,0 H 8,0 N 14,0
Tulos: 53,71 7,95 13,92 IR-spektri (KBr) : 3470 (OH) 3310, 3160 (NH2) 1695 (CO pyrrolidinoni) 1640 (C0NH2) 1055 (OH) NMR-spektri (DMSO): 1.05 dupletti 3 H CH^ 1,25 - 2,35 multipletti 5 H 3 H3+4 pyrrolidinoni + 2 H1 etyyli 3,35 multipletti 4 H 2 H5 pyrrolidinoni + 2 H2 etyyli 4,45 multipletti 2 H OH + Ha 7,15 dupletti 2 H C0NH2
Massaspektri: M+· 200 m/e.
3.3 Alfa-(2-hydroksietyyli)-3,5-dimetyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniaset-amidi___________________________________________________________
Siirappi; saanto: 51 % teoreettisesta.
Analyysi, cioH18N2°3 ^14) , %:
Laskettu: C 56,07 H 8,41 N 13,08
Tulos: 55,5 8,5 12,92 IR-spektri (CHC13) : 3470 (OH) 3360, 3180 (NH2) 1660 - 1690 (CO) 1050 (OH) NMR-spektri (CDC13): 1,21 multipletti 6 H 2 CH^ 1.6 - 2,9 multipletti 5 H 3 H3 4 pyrrolidinoni + 2 H1 etyyli 5 ?
3.6 multipletti 4 H H pyrrolidinoni + 2 H etyyli + OH
4,30 kvartetti 1 H Ha 6,20 - 7,30 leveä 2 H C0NH2
Massaspektri: M+· 214 m/e.
10 66602 3 ·4 3lDzbutyYli=alfa::j2IhYdroksietYYli)_:;2=okso=lZ2Yrrolidiiniasetamidi
Sp.: 90 - 91°C; saanto: 26 % teoreettisesta.
Analyysi, ci2H22N2°3 ^ 242^' %:
Laskettu: C 59,5 H 9,09 N 11,57
Tulos: 59,67 9,20 11,54 IR-spektri (KBr): 3390, 3340, 3180 (OH, NH2) 1710 (CO pyrrolidinoni) 1660 (C0NH2) 1050 (OH) NMR-spektri (CDC1 ) : 4 l 0,7 - 2,5 multipletti 13 H C4H9+ 2 H pyrrolidinoni + 2 H etyyli
3,2 - 4,0 multipletti 6 H 3 H3+5 pyrrolidinoni + 2 H2 etyyli + OH
4,86 tripletti 1 Η Ha
6,20 ja 7,05 dupletti 2 H CONH
Massaspektri: M · 242 m/e.
3.5 4-p-kloorifenyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-3-pentyyli-2-okso-l- _______
Sp.: 60 - 61°C; saanto: 23 % teoreettisesta.
Analyysi, C20H21C1N203 (MP 372,5), %:
Laskettu: C 64,43 H 5,64 N 7,52
Tulos: 63,39 5,50 7,64 IR-spektri (KBr): 3360, 3200 (OH, NH2) 1670 (leveä CO) 1050 (OH) 820 (p-kloorifenyyli) 700, 750 (fenyyli) NMR-spektri (CDCl^): 2.0 leveä 2 H 2 etyyli 3,30 - 4,10 multipletti 6 H 4 H pyrrolidinoni + 2 Hz etyyli 5.0 tripletti 1 H Ha
5,85 leveä 1 H OH
7,15 multipletti 11 H o H kaksi fenyyliä + CONH2
Massaspektri: M+· 372 m/e.
66602 3.6 Alf§;i2-hYdroksietyylili2-okso-l-pigeridiiniasetamidi
Reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen saadut hartsit kromatografoi-daan silikapylväässä (eluointiaine: 95:5 kloroformin ja metanolin seos). Näin saadaan hieman värillinen jauhe.
IR-spektri (KBr) : 34 30 (OH) 3180 - 3270 (NH2) 1695 (CO piperidinoni) 1615 (C0NH2) NMR-spektri (CDCl^) : 1,5 - 2,7 multipletti 8 H 6 H^+4+^ piperidinoni + 2 etyyli
2,9 - 4,0 multipletti 5 H 2 piperidinoni + 2 H2 etyyli + OH
5.3 multipletti 1 H Ha
6.3 - 6,92 dubletti 2 H CONH
+ ^
Massaspektri: M . 200 m/e.
4.1 N-n-butyyli-alfa-j(2-hYdroksietyYli]_-2;Okso;l-gYrrolidiiniasetamidi ; 10,14 g (0,06 moolia) 1-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-pyrrolidino-nia liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 8,78 g (0,12 moolia) n-butyyliamiinia. Reaktioseosta kuumennetaan refluk-soiden (65°C) 3 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan suurtyhjiössä. N-n-butyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia saadaan 12,3 g (saanto: 85 % teoreettisesta) siirappina.
Analyysi, C12H22N2°3 (MP 242)' %:
Laskettu: C 59,5 H 9,09 N 11,6
Tulos: 59,32 9,09 11,54 IR-spektri (kalvo) : 3440 (OH) 3300 (NH) 1690 - 1640 (CO) 1540 (NH) 1055 (OH) NMR-spektri (CDC13):
0,8 - 2,8 multipletti 13 H
5 3,0 - 4,0 multipletti 7 H 2 H pvrrolidinoni + N-CH„ (butyyli)+ 2 H2 etyyli + OH 2 4,88 tripletti 1 H Ha
7,15 tripletti 1 H NH
Massaspektri: M+· 242 m/e.
12 66602
Seuraavat yhdisteet 4.2 - 4.4 valmistetaan samalla tavoin: 4.2 N-sykloheksyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiini- asetamidi_____________________________________________________
Sp.: 122 - 123°C; saanto: 73 % teoreettisesta.
Analyysi, (MP 268), %:
Laskettu: C 62,7 H 8,95 N 10,44
Tulos: 62,52 8,94 10,42 IR-spektri (KBr) : 3500 (OH) 3300 (NH) 1660 (CO) 1530 (NH) 1050 (OH) NMR-spektri (CDC1,) : 3+4 1 0,9 - 2,8 multipletti 16 H 4 H pyrrolidinoni + 2 H etyyli + sykloheksyylin CH„:n 10 H 5 ^2 3,30 - 4,0 multipletti 6 H 2 H pyrrolidinoni + 2 H etyyli +
sukloheksyylin CH + OH
4,85 tripletti 1 H Ha
6,98 dubletti 1 H NH
Massaspektri: M * 268 m/e.
4.3 Ν,Ν-dietyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiiniaset- amidi___________________________________________________________
Siirappi; saanto: 33 % teoreettisesta.
IR-spektri (kalvo) : 3420 (OH) 1660 (CO pyrrolidinoni) 1635 (CO amidi) 1055 (OH) NMR-spektri (CDC13): 1.1 - 1,18 2 triplettiä 6 H 2 CH, (dietyyli) 3+4 1 1,7 - 2,6 multipletti 6 H 4 H pyrrolidinoni + 2 H etyyli 5 3.1 - 3,8 multipletti 9 H 2 CH2 (dietyyli) + 2 H pyrrolidino
ni + 2 h2 etyyli + OH
5,18 tripletti 1 H Ha
Massaspektri: M+· 242 m/e.
13 66602 4.4 Alfa-(2-hydroksietyyli)-N-isopropyyli-2-okso-l-pyrrolidiini-as et ami di_______________________
Siirappi; saanto: 83 % teoreettisesta.
Analyysi, cnH2oN2°3 ^ 228*' %:
Laskettu: C 57,89 H 8,17 N 12,28
Tulos: 55,08 8,38 12,76 IR-spektri (kalvo) : 3420 (OH) 3300 (NH) 1660 - 1690 (CO) 1540 (NH) 1055 (OH) NMR-spektri (CDC13): 1,12 dubletti 6 H 2 CH^ (isopropyyli) 1,7 - 2,6 multipletti 6 H 4 H^ ^ pyrrolidinoni + 2 H1 etyyli 3,3 - 4,2 multipletti 6 H 2 H~* pyrrolidinoni + 2 H2 etyyli +
CH (isopropyyli) + OH
4,80 tripletti 1 H Ha
T-,0 dubletti 1 H NH
Massaspektri: M+* 228 m/e.
5.1 4-^4-hydroksi-^-^-okso^l^pyrrolidinyyli^butYryyli^-rnorfoliini
Sekoitetaan keskenään 5,07 g (0,03 moolia) 1-(tetrahydro-2-okso-3-furyyli)-2-pyrrolidinonia ja 10,45 g (0,12 moolia) morfoliinia ja reaktioseosta kuumennetaan 5 tuntia 110°C:ssa. Tuote kiteytyy jäähdytettäessä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen dietyyli-eetteristä . 4-/4-hydroksi-2-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)butyryyli/-morfoliinia saadaan 6,3 g (saanto: 82 % teoreettisesta). Sp.: 105 - 106°C.
Analyysi, C12H20N2°4 (MP 256> '
Laskettu: C 56,25 H 7,8 N 10,93
Tulos: 56,15 7,82 10,90 IR-spektri (KBr): 3450 (OH) 1680 (CO pyrrolidinoni) 1650 (CO amidi) 1050 (OH) ι< 66602 NMR-spektri (CDC1,) ! J 3+4 3 1,8 - 2,6 multipletti 6 H 4 H pyrrolidinoni + 2 H butyryyli 3-4 multipletti 13 H 2 H5 pyrrolidinoni + 8 H morfoliini +
2 H4 butyryyli + OH
5.2 tripletti 1 H H2 butyryyli
Massaspektri: M+· 256 m/e.
Seuraavat yhdisteet 5.2 - 5.6 valmistetaan samalla tavoin: 5.2 izZ4-hydrgksi-2-j^^okso^l^gyrrolidinyyli)_;butyryyli/-pigeridiini
Sp.: 129°C; saanto: 89 % teoreettisesta.
Analyysi, ci3H22N2°3 ^ 2^) /
Laskettu: C 61,4 H 8,66 N 11,02
Tulos: 61,21 8,59 11,0 IR-spektri (KBr) : 3420 (OH) 1680 (CO pyrrolidinoni) 1625 (CO amidi) 1055 (OH) NMR-spektri (CDC1,): J 3+4
1.3 - 2,7 multipletti 12 H 4 H pyrrolidinoni + 6 H
piperidiini + 2 butyryyli 3.2 - 4,0 multipletti 9 H 2 pyrrolidinoni + 4 H piperidiini +
2 H4 butyryyli + OH
5.2 tripletti 1 H H^ butyryyli
Massaspektri: M+* 254 m/e.
5.3 Alf§ii2;hydroksietyYli)_-N;Brogyyli-2-okso-l-gyrrolidiiniasetamidi
Siirappi; saanto: 98 % teoreettisesta.
Analyysi, C]_]_H20N2°3 · %ί
Laskettu: C 57,89 H 8,77 N 12,28
Tulos: 56,96 8,60 12,46
IR-spektri (kalvo) : 3420 (OH
3300 (NH) 1650 - 1690 (CO) 1535 (NH) 1055 (OH) ls 66602 NMR-spektri (CDCl^)’ 0,92 tripletti 3 H CH- (propyyli) 1,2 - 2,7 multipletti 8 H 4 H pyrrolidinoni + CH2 (propyyli) + 2 H etyyli 3,0 - 4,1 multipletti 7 H 2 H5 pyrrolidinoni + ΟΗ„ (pro
pyyli) + 2 etyyli 4 OH
4,9 tripletti 1 Η Ha
7,20 tripletti 1 H NH
Massaspektri: M+· 228 m/e.
5.4 1-bentsyyli-4-/4-hydroksi-2-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)butyryyli/-
EiE§£3£§iiDi_____________________________________________________
Siirappi; saanto: 67 % teoreettisesta.
IR-spektri (kalvo): 3420 (OH) 1640 - 1690 (CO) 1055 (OH) 745, 700 (fenyyli) NMR-spektri (CDCl-j) :
1,6 - 3,8 multipletti 21 H
5,18 tripletti 1 H H^ butyryyli 7,28 singletti 5 H 5 H fenyyli
Massaspektri: M+· 345 m/e.
5.5 N-syklopentyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiini- asetamidi__________________________________________________
Siirappi, joka on saatu haihduttamalla reaktioseos alipaineessa, puhdisetaan kromatograafisesti silikapylväässä (eluointiaine: 95:5 kloroformin ja metanolin seos).
Sopivat jakeet yhdistetään, haihdutetaan ja jäännössiirappi jauhetaan dietyylieetterin kanssa, joka sisältää muutaman pisaran kloroformia. N-syklopentyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiiniasetami-di kiteytyy. Sp.: 81 - 83°C; saanto: 72 % teoreettisesta.
Analyysi, C13H22N203 (MP = 254), %:
Laskettu: C 61,41 H 8,66 N 11,02
Tulos: 61,44 8,66 10,98 16 66602 IR-psektri (KBr) : 3450 (OH) 3260 (NH) 1680 (CO pyrrolidinoni) 1650 (CO amidi) 1550 (NH amidi) 1060 (OH) NMR-spektri (CDC13): 1/6 - 2/8 multipletti 14 H syklopentyylin CH2:n 8 H + 4 H3 4 pyrrolidinoni + 3 H1 etyyli 3.3 - 4,4 multipletti 6 H 2 H3 pyrrolidinoni + 2 H2 etyyli +
OH + syklopentyylin CH
4,85 tripletti 1 Η Ha
7,20 dubletti 1 H NH
Massaspektri: M+’ 254 m/e.
5.6. N-bentsyyli-alfa-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l-pyrrolidiiniaset-amidi_________________________________________________________
Siirappi, joka saadaan reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen, kiteytyy hyvin hitaasti. Kiteet pestään dietyylieetterillä. Sp. 90 - 92°C; saanto. 71 % teoreettisesta.
Analyysi, ci5H2oN2°3 ^ 276^' %:
Laskettu: C 65,21 H 7,24 N 10,14
Tulos: 65,02 7,34 10,23 IR-spektri (kalvo): 3400 (OH) 3300 (NH) 1640 - 1690 (CO) 1540 (NH) 1065 (OH) 710 (fenyyli) NMR-spektri (CDC1-.) : J 3+4 1 1,7 - 2,5 multipletti 6 H 4 H pyrrolidinoni + 2 H etyyli
3,2 - 3,9 multiplettit 5 H 2 H3 pyrrolidinoni + 2 H2 etyyli + OH
tripletti 4.4 dubletti 2 H CH2 (bentsyyli) 4,9 tripletti 1 H H01 7,23 singletti 5 H 5 H fenyyli
7,6 tripletti - 1 H NH
Massaspektri: M· 276 m/e.
66602 17
Farmakologiset testit
Kaavan I mukaiset yhdisteet testattiin farmakologisesti. Tulokset on esitetty seuraavassa.
I. yaikutus_muistigrosesseihin A) Vaikutus muistiprosesseihin osoitetaan ensiksi yhdisteiden kyvyllä parantaa tietyn tyyppistä muistin säilymistä rotalla. Laboratorioissamme kehitetyn ja tähän tarkoitukseen käytetyn aktiivisen välttämis-testin (kts. M. Greindl ja S. Preat, Arch Int. Pharmacodyn.
Therap. 223, (1976), (1), 168-171) periaate voidaan kuvata seuraavasti: Tarkkaillaan rotan käpälän väistämisreaktiota, kun käpälään kohdistetaan kasvava ja mitattu paine. Reaktiokynnykseksi kutsutaan painetta, jossa välttämisreaktio tapahtuu. Tämä kynnys ilmoitetaan käytetyn laitteen (Analgesymeter Ugo Basile, Milano) asteikkolukemana ja vastaa siis pienintä painetta, joka eläinten käpäliin kohdistettuna aiheuttaa väistämisen. Se luetaan suoraan käytetyn laitteen asteikolta.
Kun vertailueläimet testataan 24 tunnin kuluttua aikaisemmalla testillä ei ole mitään näkyvää vaikutusta: Välttämisreaktio tapahtuu samanlaisella ärsytysintensiteetillä kuin 24 tuntia aikaisemmin.
Sen sijaan eläimet, jotka on käsitelty yhdisteellä, jolla on positiivinen vaikutus muistiprosesseihin (kuten pirasetamilla), omaavat selvän muistikuvan: Ärsyke, johon rotat reagoivat välttämisreflek-sillä, on tilastollisesti alhaisempi kuin vertailueläimillä. Koetta kohti käytetään vähintään 20 rottaa (10 käsiteltyä rottaa ja 10 vertailurottaa) ja aktiivinen annos määritellään minimiannokseksi, joka pienentää ärsykkeen alle asteikon arvon 11.
Kun kaavan I mukaisia yhdisteitä annettiin subkutaanisti näissä olosuhteissa, saatiin seuraavan taulukon tulokset: 1S 66602
Yhdiste esimerkistä Aktiivinen annos mmol/kg 3.1 0,002 4.3 0,0002 5.1 0,0002 5.3 0,0001 5.4 0,001 5.5 0,0002 5.6 0,002
Yhdiste A (vertailu) 0,025
Yhdiste B (vertailu) 0,005 l
Yhdiste C (vertailu) on epäaktiivinen annoksella 0,1 mmol/kg.
Tämä taulukko osoittaa, että kaikilla näillä yhdisteillä on tässä testissä parempi aktiivisuus kuin yhdisteillä A ja B, joiden vaikutus muistiprosesseihin tunnetaan hyvin.
B) Spinaalisen fiksaatioajan pieneneminen on myös osoitus muistiprosesseihin kohdistuvasta vaikutuksesta. Tätä koetta on kuvattu kirjallisuudessa (kts. C. Giurgea ja F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn. 191, (1971, n:o 2), 279) elementaarisena muistimallina, jossa farmakologinen reaktiivisuus korreloi hyvin kliinisen fysiopa-tologian kanssa. Pikkuaivojen toispuolisen leikkauksen jälkeen takakäpälien asennossa esiintyy asymmetriaa. Tämä asymmetria voi säilyä, jopa spinaalileikkauksen jälkeen, jos eläin on ollut tässä asennossa riittävän kauan. Tämä aika, jota kutsutaan spinaaliseksi fiksaatioajaksi, on 45 minuuttia tässä yhteydessä sovelletuissa koeolosuhteissä.
Toisaalta, jos spinaalileikkaus suoritetaan ennen tämän ajan kulumista, esimerkiksi 35 minuuttia asymmetrian alusta, asymmetria häviää.
Mikään placebo-lääkkeillä käsitelty eläin ei säilytä asymmetriaa näissä olosuhteissa.
Sen sijaan pidetään aktiivisena jokaista yhdistettä, joka mahdollistaa sen, että rotat säilyttävät asymmetrian (ja saavat siten aikaan spinaalisen fiksaation), kun spinaalileikkaus suoritetaan 35 minuutin kuluttua.
19 66602
Kun kaavan I mukaisia yhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti näissä olosuhteissa saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt tulokset. "Eläinten määrällä" tarkoitetaan niiden eläinten määrää, jotka reagoivat testissä positiivisesti verrattuna ilmoitetulla annoksella testattujen eläinten määrään:
Yhdiste esimerkistä Aktiivinen annos mmol/kg Eläinten määrä 2 0,1 4/7 3,1 0,1 3/7 5,6 0,1 3/7
Yhdiste A (vertailu) 0,2 4/9
Yhdiste B (vertailu) 0,2 7/22
Yhdiste C (vertailu) 0,32 2/4
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voidaan havaita olevan saman aktiivisuuden kuin vertailiujhdi s teillä, mutta merkittävästi alhaisemmalla annoksella.
II. Sydänaktiivisuus
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä havaittiin olevan merkittävä sydän-aktiivisuus? tämä on osoitettu "papillaarilihastestillä".
Menetelmänä käytetään M.K. Cattell’in ja H. Gold'in menetelmää (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 62, (1938), 116-125). Koe suoritetaan kissan sydämestä eristetyllä papillaarilihaksella, joka upotetaan fysiologiseen suolaliuokseen, johon on lisätty testattavaa yhdistettä.
Esimerkin 3.1 yhdisteellä on tässä testissä inotrooppinen aktiivisuus, joka on parempi kofeiinilla.
Annoksella 10 pg/kg lihaksen supistumisvoima kasvaa esimerkin 4.1 mukaisella yhdisteellä 7 % ja kofeiinilla 4 %.
20 66602 III. Toksisuus
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavan alhainen toksisuus. Seuraavassa taulukossa on annettu niiden toksisuus/ kun niitä annetaan intraperitoneaalisesti hiirille:
Yhdiste esimerkistä mg/kg* 2 > 1222 3/1 > 1116 3.2 >1200 3.3 > 1286 3.4 > 1452 3.5 > 224 4.1 > 1452 4.2 > 1608 4.3 > 1452 4.4 > 1368 5/1 > 1536 5.2 > 1524 5.3 > 1368 5.4 > 345 5.5 > 762 5.6 * 822 * Annos, joka Irwin'in testissä (S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, New London, 1959) tappaa yhden eläimen kolmesta.
Lisäksi, kun yhdisteitä annetaan laskimonsisäisesti (i.v.) tai oraalisesti rotille, yhdisteillä on myös alhainen toksisuus, kuten havaitaan seuraavasta taulukosta:
Yhdiste esimerkistä Antamistapa LP 50 mg/kg (rotta) 3.1 i.v. > 4000 3.1 oraalisesti > 10000 21 66602 IV Annostaminen_3a_antamistaga
Oheisen keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset, jotka voidaan antaa suun kautta, ovat kiinteinä tai nestemäisinä seoksina, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, sokeripäällysteisinä pillereinä, gelatiini-kapseleina, liuoksina, siirappeina ja vastaavissa muodoissa. Samalla tavoin seokset, jotka voidaan antaa parenteraalisesti, ovat tähän tarkoitukseen tunnettuja farmaseuttisia muotoja, esimerkiksi vesi-tai öljyliuoksia, suspensioita tai emulsioita.
Rektaalissa antamistavassa seokset ovat yleensä puikkoina.
Farmaseuttiset muodot, kuten injektoitavat liuokset, injektoitavat suspensiot, tabletit, tipat ja puikot valmistetaan tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä. Oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän, toksittoman kiinteän tai nestemäisen väliteaineen kanssa ja mahdollisesti dispergointiaineen, hajotusaineen, voiteluaineen, stabilointiaineen tai vastaavan kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä säilytysaineita, makeutusaineita, värjääviä aineita ja vastaavia.
Myös näissä seoksissa käytetyt kiinteät tai nestemäiset farmaseuttiset väliteaineet ovat yleisesti tunnettuja. Tablettien tai kapseleiden valmistuksessa käytettyjä kiinteitä farmaseuttisia apuaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, talkki, kalsiumkarbonaatti, laktoosi, sakkaroosi, magnesiumstearaatti ja vastaavat.
Aktiivisen tuotteen prosentuaalinen määrä farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella hyvin laajoissa rajoissa riippuen käyttöolosuhteista ja erityisesti antamistaajuudesta.
Ihmisille annostus on suuruusluokkaa 2 x 250 mg per päivä, mutta se voi haluttaessa olla välillä 10 mg - 4 g per päivä.

Claims (1)

  1. 22 66602 Patentt i vaat imus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-hydroksi- tai alfa-(hydroksialkyyli)-laktaami-N-etikkahappojen tai niiden amidien valmistamiseksi, joiden kaava on ,<CH2>m L· . c’° i1) RzV XN HO(CH2)n-CH-COR3 jossa R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoimaton aryyli tai halogeenilla substituoitu aryyli, R3 on hydroksyyli tai -NR4R5, jossa R4 ja R5 kumpikin erikseen ovat vety, suora tai haarautunut alkyyli, jossa on 1 - 4 hiili-atomia, sykloalkyyli tai aralkyyli, tai R4 ja R5 yhdessä typpi-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet muodostavat enintään 7 jäsenisen heterosyklisen ryhmän, joka on alkyleeni-imino, oksa-alkyleeni-imino, atsa-alkyleeni-imino tai N-bentsyyli-atsa-alkyleeni-imino, m on 3, 4 tai 5 ja n on 1 tai 2; tai näiden alfa-(hydroksialkyyli)-laktaami-N-etikkahappojen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisten laktaami-N-etikka-hapon valmistamiseksi, jossa kaavassa n on 1 tai 2 ja R3 on hydroksyyliryhmä, kaavan (II) mukainen laktaamin alkaalimetalli-johdos (CH2)m \ L c*o (id R2 \ N Me 23 66602 jossa R^, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me on alkali-metalli, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa kaavan (III) mukaisen alfa-bromilaktonin kanssa ✓ <CH2>n ( ^CH-Br (III) V jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, saatu kaavan (IV) mukainen alfa-(hydroksialkyyli)-laktaami-N-etikkahapon laktoni <CH2>m *1-/ \ I oo (iv) N i ^--CH jossa R^, R2/ m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, joko hydrolysoidaan alkalimetallihydroksidin avulla ja happameksi tekemällä vapautetaan vapaa happo saadusta kaavan (V) mukaisesta alfa-(hyd-roksialkyyli)-laktaami-N-etikkahapon alkalimetallisuolasta, tai saatetaan reagoimaan typpiyhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on HN (V) ^R5 jossa kaavassa R^ ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen laktaami-N-etikkahapon amidin valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on -NR^Rg-ryhmä, ja mahdollisesti muunnetaan näin saatu happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. A 24 66602 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva alfa-hydroxi-eller alfa-(hydroxialkyl)laktam-N-ättiksyror eller deras amider, med formeIn HO(CH~) -CH-C0R. i n 3 där och R2 oberoende av varandra är väte, en alkyl med rak eller förgrenad kedja med 1-4 kolatomer, en osubstituerad aryl eller en med halogen substituerad aryl, R^ är hydroxyl eller -NR^R,., där R^ och R^ vardera skilt för sig är väte, en alkyl med rak eller förgrenad kedja med 1-4 kolatomer, cykloalkyl eller aralkyl, eller R^ och Rj. tillsammans med kväveatomen,vartill de är bundna, bildar högst en 7 medlems hete-rocyklisk grupp, utgörande alkylenimino, oxalkylenimino, azalky-lenimino eller N-benzylazalkylenimino, m är 3, 4 eller 5 och n är 1 eller 2; eller deras alfa(hydroksialkyl)laktam-N-ättiksyrors farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att för framställning av laktam-N-ättiksyra med formeln I, där n är 1 eller 2 och R3 är en hydroxylgrupp, bringas ett alkalimetallderivat av lak-tam med formeln II /<CH2>m »Pr _^c=0 Me
FI791421A 1978-05-08 1979-05-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva alfa-hydroxi- eller alfa(hydroxialkyl)-laktam-n-aettiksyror eller deras amider FI66602C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1816078 1978-05-08
GB1816078 1978-05-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791421A FI791421A (fi) 1979-11-09
FI66602B true FI66602B (fi) 1984-07-31
FI66602C FI66602C (fi) 1984-11-12

Family

ID=10107678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791421A FI66602C (fi) 1978-05-08 1979-05-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva alfa-hydroxi- eller alfa(hydroxialkyl)-laktam-n-aettiksyror eller deras amider

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4221789A (fi)
EP (1) EP0005689B1 (fi)
JP (1) JPS54154760A (fi)
AT (1) ATE27T1 (fi)
AU (1) AU522815B2 (fi)
BE (1) BE876067A (fi)
CA (1) CA1119593A (fi)
DE (2) DE2960194D1 (fi)
DK (1) DK150064C (fi)
ES (1) ES480299A1 (fi)
FI (1) FI66602C (fi)
FR (1) FR2425433A1 (fi)
GR (1) GR67631B (fi)
HU (1) HU178362B (fi)
IT (1) IT7948950A0 (fi)
NL (1) NL7903536A (fi)
NO (1) NO150639C (fi)
PL (1) PL117056B1 (fi)
PT (1) PT69582A (fi)
SE (1) SE7903864L (fi)
SU (2) SU1093245A3 (fi)
YU (1) YU41340B (fi)
ZA (1) ZA792175B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944456C2 (de) * 1979-11-03 1982-04-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von N-&alpha; -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden
US4396616A (en) * 1981-09-04 1983-08-02 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
US4608201A (en) * 1984-05-21 1986-08-26 Ppg Industries, Inc. Process for preparing lactam imides
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
IT1242043B (it) * 1990-12-21 1994-02-02 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 1,2,3,4,-tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1245870B (it) * 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5510477A (en) * 1994-03-01 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Process for the acylation of lactams
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
AU1369001A (en) * 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
CA2740610C (en) * 2008-10-16 2020-01-07 The Johns Hopkins University Synaptic vesicle protein 2a inhibitors for treating age-related cognitive impairment
US20110212928A1 (en) * 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN112843005B (zh) 2015-05-22 2023-02-21 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
ES2754599T3 (es) 2015-08-05 2020-04-20 Bristol Myers Squibb Co Nuevos inhibidores de FXIa derivados de glicina sustituidos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2657215A (en) * 1950-03-10 1953-10-27 Goodrich Co B F Method for the preparation of novel n-(2-carboxyalkyl) succinimides
DE1081896B (de) * 1959-03-28 1960-05-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-ª‰-hydroxycarbonsaeuren
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams

Also Published As

Publication number Publication date
DK150064C (da) 1987-06-15
NO150639B (no) 1984-08-13
PL215420A1 (fi) 1980-02-11
DE2918523A1 (de) 1979-11-15
CA1119593A (en) 1982-03-09
ZA792175B (en) 1980-05-28
DK150064B (da) 1986-12-01
JPS54154760A (en) 1979-12-06
SE7903864L (sv) 1979-11-09
EP0005689A1 (fr) 1979-11-28
PT69582A (fr) 1979-06-01
FR2425433A1 (fr) 1979-12-07
FI66602C (fi) 1984-11-12
BE876067A (fr) 1979-11-07
ES480299A1 (es) 1980-08-16
NL7903536A (nl) 1979-11-12
DE2960194D1 (en) 1981-04-16
SU1093245A3 (ru) 1984-05-15
YU106979A (en) 1983-04-30
FI791421A (fi) 1979-11-09
PL117056B1 (en) 1981-07-31
JPS6220982B2 (fi) 1987-05-11
AU4681679A (en) 1979-11-15
IT7948950A0 (it) 1979-05-07
US4221789A (en) 1980-09-09
GR67631B (fi) 1981-09-01
NO791477L (no) 1979-11-09
EP0005689B1 (fr) 1981-03-18
HU178362B (en) 1982-04-28
ATE27T1 (de) 1981-04-15
DK182379A (da) 1979-11-09
YU41340B (en) 1987-02-28
AU522815B2 (en) 1982-06-24
SU969701A1 (ru) 1982-10-30
NO150639C (no) 1984-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66602B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva alfa-hydroxi- eller alfa(hydroxialkyl)-laktam-n-aettiksyror eller deras amider
EP0000220B1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
FI65998B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat
US3517007A (en) 5 - acetamido - 4 - pyrimidinecarboxamides,5 - acetamido - 4 - pyrimidinecarboxylic acid hydrazides and related compounds
NO121950B (fi)
US3897428A (en) Dodecenoic acid amides
JPH0610192B2 (ja) ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物
US4078086A (en) Anthraquinone-bis-amidines and process for preparing them
FI66601C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen
US3458515A (en) Piperazine substituted pyrroles
EP0040332B1 (en) Antihypertensive lactams
US4105764A (en) 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides
FI67370B (fi) Mellanprodukt foer framstaellning av 4-(4-disubstituerade piperidinylmetyl)-3,3-difenyl-2-pyrrolidinoner och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten
DE2119163A1 (de) Verfahren zur Herstellung von semicyclischen Amidinen
DE2511599A1 (de) Pyrroldiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0232675A1 (de) 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US3293253A (en) Nu, nu&#39;-bis-(loweralkylsulfonyloxypropionyl) piperazines
US3354156A (en) Nu, nu&#39;-disubstituted dithiooxamides and process for their preparation
RU2128651C1 (ru) Н-бутиламид 2-анилино-6,7-дигидро-5н-пириндин-3-карбоновой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность
DE3222779A1 (de) Prolinderivate und verfahren zu deren herstellung
US3036065A (en) Dioxo-azetidines
Mukanova et al. SYNTHESIS OF DITHIOACETYLENIC PIPERAZINE DERIVATIVES
AT273951B (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkyl-(pyrrol-3-yl)-ketonen
SE439161B (sv) 1-pyrrol- och 1-pyrrolidin-karboxylsyraderivat
SU1268586A1 (ru) Способ получени незамещенного 4-оксо-1,2,3,3а-тетрагидропирамидо-(1,2,3,3 @ )- @ -карболина или его 5,6-алкил (арил)производных

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: UCB, S.A.