SU969701A1 - Оксо-2-пирролидино-1-уксусные кислоты,или их амиды, или их дициклогексиламиновые соли, про вл ющие активность по отношению к мнемоническим процессам - Google Patents

Оксо-2-пирролидино-1-уксусные кислоты,или их амиды, или их дициклогексиламиновые соли, про вл ющие активность по отношению к мнемоническим процессам Download PDF

Info

Publication number
SU969701A1
SU969701A1 SU792847114A SU2847114A SU969701A1 SU 969701 A1 SU969701 A1 SU 969701A1 SU 792847114 A SU792847114 A SU 792847114A SU 2847114 A SU2847114 A SU 2847114A SU 969701 A1 SU969701 A1 SU 969701A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
oxo
pyrrolidinone
activity
dicyclohexylamine
alpha
Prior art date
Application number
SU792847114A
Other languages
English (en)
Inventor
Родригес Людовик
Маршаль Люсьен
Original Assignee
Юцб С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юцб С.А. (Фирма) filed Critical Юцб С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU969701A1 publication Critical patent/SU969701A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

дукты А и в.Кроме того, новые соединени  обладают активностью по отношению к сердечной де тельности Соединени  формулы (1) в которо h равно О или 1, а R обозначает гидрбксильную группу, получают путем приведени  во взаимодействие в инертном растворителе производного щелочного металла лактама формулы , jlie, , . ,где Не - щелочной металл с альфа-бромлактоном формулы ,( г где п имеет приведенные значени , подверга  затем полученный таким рб разом лактон альфа-(оксиалкил)лактам-М-уксусной кислоты формулыW- o CJH 1 ()г . Й 0 0где п имеет приведенные значени , гидролизу под действием гидроксида щелочного металла и отдел   свобод ную кислоту путем подкислени  полу ченной соли щелочного металла альфа- (оксиалкил)лактам-М-уксусной ки лоты. Дл  получени  соединени  формуУи (I ), в которой п равно О или 1, а R обозначает группу , снача ла получают указанным способом лак тон альфа-(оксиалкил )лaктaм-N-yкcy ной кислоты формулы (IV ), а затем привод т во взаимодействие указанный лактон с азотированным соедине ем формулы ( V) в которой R. и R, приведенны значени . В частном случае получени  соединений формулы (I ), в которой |1 р но О, а R обозначает гидроксильную группу, привод т во взаимодействие глиоксиловую кислоту с лактамом формулы & Наконец, дл  получени  соединен формулы (I ), в которой м равно О, обозначает группу , привод т о  згшмодействие сначала глиоксиловую кислоту или ее эфир с лактамом формулы (VI), а затем конденсируют олученную таким образом альфа-окси лактам-Н-уксусную кислоту формулй 4wX( CJOOH Или соответствующий сложный эфир с азотированным соединением форму лы (V). В любом случае, когда подвергают реакции конденсации азотированное соединение формулы (V/) с альфа-окси-лактам-М-уксусной кислотой формулы (VII) , следует предварительно активировать указанную кислоту известными приемами при помощи обыч ного реагента, например дициклогексилкарбодиимида . Предлагаемое изобретение, относитс  также к фармацевтически приемлемым сол м лактам-М-уксусных кислот формулы- (I). В качестве примеров таких солей можно привести соли металлов , аммони , органических оснований (например, соли аминов - дициклогексиламин ) и соли аминокислот. Указанные соли получают способами , которые широко примен ютс  дл  получени  соединений такого рода. В примерах, иллюстрирующих предлагаемое изобретение, положение пи;ков в НК-спектросколии даетс  в х1 мический сдвиг в ЯМР-спектроскопии указан в (f (м.д.) по отношерию к тетраметилсилану, 60 Мгц. Пример 1. Получение промё- жуточных лактонов 1-(тeтpaгидpo-2-oкco-3-фypил )-2-пирролидинон. В 575 мл безводного бензола суспендируют 60,5 г (1,265 моль) гидрида натри  (50%-ную техническую суспензию в парафине, предварительно двукратно промытую бензолом). К суспензии добавл ют по капл м 98 г (1,15 моль) 2-пирролидинона. Затем . нагревают с обратным холодильником, до прекращени  газовыделени . Добавл ют по капл м раствор 237 г (1,44 моль) З-бромдигидро-2 (ЗН)/-фуранона в 60 мл безводного бензола поддержива  температуру в интервале 40-50°С. По окончании добавлени  нагре вают с обратным холодильником в течение ч. Затем охлаждают и отдел ют МИД натри  фильтрованием. Упаривают бензольный раствор при пониженном давлении и перегон ют остаток при il62-164C (0,001 мбар) . Дистиллат, полученный в виде сиропа, быстро
кристаллизуют, в результате чего получают 100,8 г 1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил )-2-пирролидинона.. . Вычислено, %« С 56,80; Н 6,51) N 8,28.
, (M.S. 169}
Найдено, %| С 56,70; Н 6, N 8.15
ИК-спектр (КВг)| 1785, 1770 (СО 2-оксо-фурил), 1690 (СО пирролидинон ).
Пример 2, Получение альфа-окси-лактам-М-уксусной кислоты формуды (I) (и- О; R- ОН).
Альфа-окси-2-оксо-1-пирролидинуксусна  кислота (дициклогексиламинова  соль).
.К 9,2 г (0,1 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты добавл ют , 8,5 г (0,1 моль) 2-пирролидинона. Температура повышаетс  самопроизвольно до 35°С. По окончании добавлени  реакционную смесь нагревают в течение 15 мин при . Затем температуру понижают до , добавл ют 15 мл четыреххлористого углерода и 10 мл эфира. Смесь расслаиваетс  на две фазы.
Нижнюю фазу (СС отдел ют декантацией , промывают два раза эфиром и перегон ют в вакууме. Остаток (18 г раствор ют в абсолютном этаноле и к раствору добавл ют 18 мл дициКлогексиламина . Выпавшую в осадок дициклогексиламиновую соль перекристаллизовысают из этанола, содержащего немного эфира. Получают 17,7 г дициклогексиламиновой соли альфаокси-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, т. пл. 139-140с. Выход 52%
Вычислено, %: С 63,58; Н 3, N 8,24.
. (М.в. 340)
Найдено, 63,6; H9,«;N 8,27.
ИК-спектр (кВг): 3400 (ОН); 1675 (СО пирролидино); 1620 (С00). , Масс-спектр: М (кислота) отсутствует , но М -СООН 114 м/е; М (дициклогексиламин ) 181 М/е.
ЯМР-спектр (С ОС,,): 1,0-3,20 мультиплет 28Н два циклонексил + 6Н пир ролидинон); 5,54 синглет 1Н ,а Й-9 уширенный ЗН OH.COOH)NH.
Пример 3. Получение альфа- (оксиалкил)-лактам-М-уксусной кислоты формулы ( I ) (п 1 ; R OVi),
Альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинуксусна  кислота. .
Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 67,6 г (0,4 моль) 1-(татрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона и 32 г (0,8 моль)едкого натра в 210 мл воды, затем охлаждают и подкисл ют сол ной кислотой до рН 1.
Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении , трижды раствор ют .
остаток в бензоле и выпаривают в вакуум. В заключение прлученный остаток обрабатывают смесью хлороформ9танол (4sl) и отфильтровывают нерастворенное вещество. Фильтрат вы паривают и перекристаллизовывают остаток ив этанола. Получают 22.7 jc (выход 30%) альфа-(2-оксизтил)-2 оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, .Т. пл. 123-124 С.
0 Вычислено, %: С 51,38; Н 6,9.5} N y.iie.
. (М.в. 187). Найдено, %i С 51,30; Н 6,90; N 7,39.
5 ЯМР-спектр (ДМСО): 2,15 мультиплет 6Н пирролидинон +2Н этил; 3,37 мультиплет 4Н 2Н пирролидинон этил; 4,62 квадруплет 1Н 8,50 уширенный 2Н ОН и
0 СООН.
; Примеры 4-6 - получение амидов лактам-М-уксусных кислот форi мулы ( t ) (п - 1 ; R N R Re ). .
Пример 4. альфа-Т2-окси5 этил )-2-оксо-1-пирр олидинацетамид.
Раствор ют 10,15 г (0,06 моль) 1-Ттетрагидро-2-оксо-3-фурил)-21-пирролидинона в 100 моль метанола и насыщают раствор аммиаком. Температура Iсамопроизвольно повышаетс  1ДО . Реакционную смесь поддерживают при этой температуре в течение 30 мин, затем оставл ют ее охлаждатьс  до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь выпаривают при пониженном давлени и перекристаллизовывают полу- ченный порошок из абсолютного этанола . Получают 10 г альфа-(2-оксиэтил ) -2-оксо- 1-пирролидинацетамида
0 с т.пл. 164-165°С (выход 90%);Вычислено , %: С 51,65; Н 7,58; N 15,05.
CgH«N,3,0 (М.В. 186). Найдено, %: С 51,70; Н 7,60;
5 N 14,86. .
ИК-спектр (КВг): 3340, 3180 (NH) ; 1695 (СО пирролидинон); 1650 (СО амид); 1075 (ОН).
ЯМР-спектр (ДМСО): 2,15 мульти0 плет 6Н 4Н пирролидинон + 2Н
этил; 3,40 мультиплет 4Н 2Н пирролидинон + 2Н .этил; 4,446 мультиплет 2Н ОН + Н ; 7,08-7,30 уширенный 2Н CONH .
П р и м е р 5. N,N-диэтил-альфа- (2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид .
Раствор ют 5,07 г tO,03 моль) 1-(тетрагидро-2-оксо-2-фурил)-2-пир0 ролидинона в 20 мл метанола и добавл ют к раствору 20 мл диэтиламина. Смесь нагревают при температуре кипени  реакционной смеси 60°С в те-1 ение 24 ч и затем выпаривают под.
5 глубоким вакуумом. Получают сироп. Который очищают методом колончатой хроматографии на силикагеле (элюеНт (ес1 хлороформ метанол 97:3). Вы ход 33%. . . ИК-спектр (пленка): 3420 (он);16 ( СО пирролидинон); 1635 (СО амид); 1055 (ОН). ЯМР-спектр (СРС.): 1.1-1,18 два триплета 6Н 2СН4 (диэтил)j 1,7-2,6 мультиплет 6Н 4Н пирролидинон + ЗН этил; 3,1-3,8 мультиплет 9Н 2С (диэтил) + 2Н пирролидннон + чтил + ОН 5,18 триплет 1Н Huv.. Масс-спектр: М 242 м/е. Пример 6.1. 4- 4-окси-2- (2-ОКСО-1-ПИррОЛИДИНиЪ)6УТИрИл;|-Морфолин . Смешивают 5,07 г (0,03 моль) (тетрагидро-2-оксо 3-фурил)-2-пирр лидинона с 10,45 г (0,12 моль) морфолина и нагревают смесь при 11 в течение 5ч. При охлаждении ирдс таллизуетс  продукт. Его ртфильт ровывают и перекристаллИзовывают из эфира. Получают 6,3 г (выход 82%). 4-| 4-окси-2-(2-оксо-1-пирролидинил) -бутирилЗморфрлина. Т. пл. 10Бг-106 Вычислено, %:,С 56,25; , N 10,93. .04 (м.в. 256). Найдено, %; f 56,15; Н 7,82; М 10,90. ИК-спектр (КВт): 3450 (ОН); 1680 (СО пирролидинон); 1650 (СО амид); 1050 (ОН). HtiP-cneKTp(CDCE5): 1,8-2,6-муль типлет бН 4Н пирролидинон + 2Н бу тирил; мультиплет 13Н 2Н пирро лидинон + 8Н морфрлин + 2Н бутирил ЮН; 5,2 триплет ТН Н бутирил. Масс-спектр: М 256 м/е. Аналогичным способом получены следующие соединени . . . i Пример б.2. альфа-(2-оксиi этил)-N-пропил-2-оксо-1-пирролидЙ нацетамид . Сироп. Выход 98%. Вычислено, %: С 57,89; И 8,77; N 12,28. CjiH,,,0, (М.в. 228)-. Найдено, %: С 56,96; Н 8,60; N 12,«16. ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН); 3300 (NH); 1650-1690 (СО)j 1535 (NH); 1055 (ОН). ЯМР-спектр (CDCE): 0,92 триплет СН, (пропил); 1,2-2,7 мультиплет jn ъn-j VlitUJiJa i/ , f , «-ijrrf « At -w 8H 4H пирролидинон + СНд (пропил ен этил; 3,0-4,1 мультиплет 7Н Н пирролидинон +. СHjj (пропил) + 2Н этил + ОН; 4,.9 триплет 1Н 7,20 триплет 1Н НН. Масс-спектр: М 228 м/е. Пример 6.3. 1-бензил-4-1,4-окси-2- .(2-оксо-1-пирроли,цинйд)-бу;тирил -пиперазин . Сироп. Выход 67%. ИК-спектр (пленка); 3420 (ОН)s 1640-1690 (С0) 1055 (OH)f 745,700 (фенил). ЯМР-спектр (CDCji): 1,6-3,8 мультиплет 2lHj 5,18 триплет 1Н Ц- бутирил; 7,28 синглет 5Н 5Н фенил. Масс-спектр: М 345 м/е. Пример 6.4. N-циклoneнтил-альфа- (2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирропидинацетамид . Сироп, полученный после выпарива-; ни  при пониженном давлении реак- j ЦИОННОЙ смеси, очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремни  (элюент - смесь хлороформ : метанол 95:5) Соответствующие фракции объедин ют выпаривают и оставшийс  сироп растирают с эфиром, содержащим несколько капель хлороформа. Кристаллизуетс  N-цйклопентил-альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид . Т.пл. 8183 С . Выход 72%. Вычислено, %: С 61,41; Н 8, N 11,02. ( 254) Найдено, %: С 61 ,Il; Н 8,66; N 10,98. ИК-спектр (КВг): 3450 (ОН); 3260 (НН);1680 (СО пирролидинон); 1650 ,(СО амид); 1550 (NH амид); 1060 (ОН). ЯМР-спектр (CDCEj): 1,6-2,8 мультиплет 14Н 8Н циклопентильных СН.+ -4Н пирролидинон + 2Н этил; 3,3-, 4,4 . мультиплет 6Н« 2Н пирролидинон + 2Н этил + циклопентильный СН + ОН; 4,85 триплет 1Н Н .j 7,20 дублет 1Н NH. Масс-спектр: М 254 м/е. Пример 6.5. N-бензил-аль:фа- (2-оксиэтил)-2-оксо-Г-пирр6лидин- . ацетамид. Полученный после выпаривани  ре- акционной смеси сироп кристаллизуетс  очень медленно. Кристаллы промывают эфиром. Т. пл. 90-92 С. Выход 71%. Вычислено, %: С б5,21; Н 7, N 10,14. .0з (М.в. 276).. Найдено, %: С 65,02; Н 7, N 10,23. ИК-спектр (пленка): 3400 (оН); 3300 (NH); 1640-1690 (СО); 1540 (NH); 1065 (ОН); 710 (фенил). ЯМР-спектр(CDCE,) : 1,7-2,5 мультиплет 6Н 4Н пирролидинон + 2Н 1ЭТИЛ; 3,2-3,9 Мультиплет 5Н 2Н пирролидино + 2Н этил + ОН + триплет; 4,4 дублет 2Н СН. (бензил) ; 4,9 триплёт 1Н 23 синглет 5Н 5Н фенил; 7,6 триплет 1Н NH. Масс-спектр: М 276 м/е. Фармакологические исследовани  1. Действие на мнемонические процессы . 1). З ействие на мнемонические про|Цессы показано, прежде всего на спо:собности продуктов улучшать тип за .поминани  у крыс. Прин1щп определени  активного избегани ; наблюдают реакцию отдергивани  крысой лапы, . на которую оказывают возрастающее давление определ етс  количественно . Давление, при котором происходит реакци  отдергивани  лапы, называют порогом реакции. Оно измер етс  количеством делений на шкапе примен емого прибора и, следователь но, соответствует минимальному давлению , вызывающему отдергивание лапы. Давление непосредственно отсч тывают на шкале примен емого прибор При повторении опыта через 24 ч у контролыалх животных не наблюдаетс  никакого видимого запоминани  преды дущего испытани : отдергивание лапы происходит при интенсивности сти мул ции, сравнимой с интенсивностью накануне. Напртив, животные, получавшие вещество, оказывгиощее положительное действие на мнемонические процессы 1 например, пирацетам), про л ют значительную степень запоминани : раздражитель, на который крысы реагируют рефлексом отдергивани  |Лапы, статистически меньше раздра|жител , на который реагируют контро ;ные крысы. В каждом опыте примен ю минимум 20 крыс (10 получает испытуемое вещество и 10 контрольных), активной дозой считают минимальную дозу, снижающую раздражитель ниже 11 делений. При этих услови х подкожное введ ние некоторых соединений формулы дает следующие результаты: Активна  доза, .Продукт ммоль/кг примера 0,0002 0,002 Продукт А (сравнение) Продукт В (сравнение)0,005 Сравнительный продукт С (2-оксо-1-пирролидин-уксусна  кислата) не- . активен при дозе 0,1 ммоль/кг. Из приведенных данных видно, что в этом опыте все соединени  согласно изобретению про вл ют большую активность , чем продукты А и В, действие которых на мнемонические процессы хорошо известно. 2). Действие на мнемонические процессы показЁ1Но также по сокреицению продолжительности спинальной фиксации . У крыс при одностороннем поражении мозжечка наблюдаетс  постуральна  асимметри  згщних лап. Асимметри  может сохран тьс  даже после |спинального сечени , если животное находилось достаточно долго в этом положении. Интервал времени, названный продолжительностью спинальной фиксации, составл ет в прин тых услови х эксперимента 45 мин. Напротив, если спинальное сечение сделано до истечени  этого интервала времени, наприк«ер через 35 мин после установлени  аси1Ф1етрии, последн   исчезает. Ни у одного животного, получавшего плацебо, не сохран етс  асимметри  в этих услови х. Наоборрт, вс кий продукт, способствующий сохранению крысами асимметрии , т.е. сохран ющий спинальную фиксацию, (спинальное сечение сделано спуст  35 Мин) считаетс  активным. цение в эедине.ний гы, пр„едиин колиотношение показавших поданном опыте, ЯЫХ, ИС-,
Из таблицы видно, что соеданени  согласно предлагаемому изобретению обладают такой же активностью, что , и вз тые дл  сравнени  продукты, но при определенно меньших дозах. 2. Действие на работу сердца.
Установлено, что соединени  согласно изобретению про вл ют заметную активность по отношению к работе . Это можно показать в опыте
с СОСОЧКОВЫМИ 1«1ШЦаА«.
Действуют на сосочковую млицу сердечного клапана, извлеченную из сердца кошки и погруженную в физиологический раствор, к которому зам тем добавл ют испытуемое вещество.
В этом опыте соединение примера 4 про вл ет большую инотропную ак-т тивность (стимул ци  работы мышцы), чем кофеин. Так, при дозе 10 мкг/кг увеличение силы, сокращени  млшды составл ет соответственно 7% дл  соединени  согласно изобретению и 4% дл  кофеина..
3. Токсичность
Соединени  согласно изобретению Мсшотоксичгаа. Их токсичность при интраперитональном введении мышам составл ет:
мг/кг 5 102
i2i2 111б
1452
153б
1368
345
762
822

Claims (2)

1.Патент Великобритании № 103911 кл. G 2 С;.рпублик. 06.08.64.
2.Патент Великобритании 1309692 .кл. 02 С, опублик. 14.03.73.
SU792847114A 1978-05-08 1979-11-26 Оксо-2-пирролидино-1-уксусные кислоты,или их амиды, или их дициклогексиламиновые соли, про вл ющие активность по отношению к мнемоническим процессам SU969701A1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1816078 1978-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU969701A1 true SU969701A1 (ru) 1982-10-30

Family

ID=10107678

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792763201A SU1093245A3 (ru) 1978-05-08 1979-05-08 Способ получени амидов лактам- @ -уксусных кислот
SU792847114A SU969701A1 (ru) 1978-05-08 1979-11-26 Оксо-2-пирролидино-1-уксусные кислоты,или их амиды, или их дициклогексиламиновые соли, про вл ющие активность по отношению к мнемоническим процессам

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792763201A SU1093245A3 (ru) 1978-05-08 1979-05-08 Способ получени амидов лактам- @ -уксусных кислот

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4221789A (ru)
EP (1) EP0005689B1 (ru)
JP (1) JPS54154760A (ru)
AT (1) ATE27T1 (ru)
AU (1) AU522815B2 (ru)
BE (1) BE876067A (ru)
CA (1) CA1119593A (ru)
DE (2) DE2960194D1 (ru)
DK (1) DK150064C (ru)
ES (1) ES480299A1 (ru)
FI (1) FI66602C (ru)
FR (1) FR2425433A1 (ru)
GR (1) GR67631B (ru)
HU (1) HU178362B (ru)
IT (1) IT7948950A0 (ru)
NL (1) NL7903536A (ru)
NO (1) NO150639C (ru)
PL (1) PL117056B1 (ru)
PT (1) PT69582A (ru)
SE (1) SE7903864L (ru)
SU (2) SU1093245A3 (ru)
YU (1) YU41340B (ru)
ZA (1) ZA792175B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944456C2 (de) * 1979-11-03 1982-04-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von N-α -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden
US4396616A (en) * 1981-09-04 1983-08-02 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
US4608201A (en) * 1984-05-21 1986-08-26 Ppg Industries, Inc. Process for preparing lactam imides
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
IT1242043B (it) * 1990-12-21 1994-02-02 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 1,2,3,4,-tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1245870B (it) * 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5510477A (en) * 1994-03-01 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Process for the acylation of lactams
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
AU1369001A (en) * 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
CN107243007A (zh) * 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
CA2789014C (en) * 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN107810002B (zh) 2015-05-22 2021-01-05 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2657215A (en) * 1950-03-10 1953-10-27 Goodrich Co B F Method for the preparation of novel n-(2-carboxyalkyl) succinimides
DE1081896B (de) * 1959-03-28 1960-05-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-ª‰-hydroxycarbonsaeuren
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams

Also Published As

Publication number Publication date
IT7948950A0 (it) 1979-05-07
BE876067A (fr) 1979-11-07
YU106979A (en) 1983-04-30
PT69582A (fr) 1979-06-01
PL215420A1 (ru) 1980-02-11
NO150639B (no) 1984-08-13
ATE27T1 (de) 1981-04-15
DK150064B (da) 1986-12-01
GR67631B (ru) 1981-09-01
EP0005689A1 (fr) 1979-11-28
DK150064C (da) 1987-06-15
DK182379A (da) 1979-11-09
JPS54154760A (en) 1979-12-06
JPS6220982B2 (ru) 1987-05-11
FI791421A (fi) 1979-11-09
EP0005689B1 (fr) 1981-03-18
DE2960194D1 (en) 1981-04-16
SE7903864L (sv) 1979-11-09
ZA792175B (en) 1980-05-28
NO150639C (no) 1984-11-21
YU41340B (en) 1987-02-28
ES480299A1 (es) 1980-08-16
AU522815B2 (en) 1982-06-24
SU1093245A3 (ru) 1984-05-15
NO791477L (no) 1979-11-09
AU4681679A (en) 1979-11-15
NL7903536A (nl) 1979-11-12
DE2918523A1 (de) 1979-11-15
US4221789A (en) 1980-09-09
FI66602C (fi) 1984-11-12
FI66602B (fi) 1984-07-31
FR2425433A1 (fr) 1979-12-07
CA1119593A (en) 1982-03-09
HU178362B (en) 1982-04-28
PL117056B1 (en) 1981-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU969701A1 (ru) Оксо-2-пирролидино-1-уксусные кислоты,или их амиды, или их дициклогексиламиновые соли, про вл ющие активность по отношению к мнемоническим процессам
GB2048852A (en) Derivatives of glycinamide
US2936308A (en) Novel reductones and methods of making them
DE3002367A1 (de) 2-substituierte trans-5-aryl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
US3257420A (en) Carboxylic acids alpha-substituted by at least one cyclic radical
Borne et al. Conformational analogs of antihypertensive agents related to guanethidine
DE2938571C2 (ru)
JPS61194067A (ja) ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物
DE2903891C2 (ru)
DE1959898A1 (de) ortho-substituierte Phenaethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2623226C2 (de) N-Benzyl-2,2-dimethoxy-acetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US3946012A (en) 6-L-dihydroxyethyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribityl pteridine and process for producing the same
SU784763A3 (ru) Способ получени производных 6- метокси-2-ацетилнафтилоксима или их хлоргидратов
US4105764A (en) 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides
Zilkha et al. Syntheses of Amide Derivatives of DL-β-Carboxy-γ-aminobutyric Acid
RU1797611C (ru) Способ разделени цис-3-амино-4-[2-(2-фурил)-эт-1-ил]-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-она на его энантиомерные компоненты
SU621314A3 (ru) Способ получени аминов или их солей
US3542778A (en) 5-methylene-2-pyrrolidones and their use in a process for making beta,beta disubstituted pyrrolidines
RU1799378C (ru) Способ получени производных алкансульфониланилида или их фармацевтически пригодных солей
CH627742A5 (en) Process for preparing 2-oxopyrrolidine derivatives
DE2629877C2 (ru)
SU620204A3 (ru) Способ получени производных -метил-3,4-диоксифенилаланина или их солей
US3162648A (en) Alpha-methyl-alpha-phenyl
CH550801A (de) Verfahren zur herstellung heterocyclischer verbindungen.