RU1797611C - Способ разделени цис-3-амино-4-[2-(2-фурил)-эт-1-ил]-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-она на его энантиомерные компоненты - Google Patents

Способ разделени цис-3-амино-4-[2-(2-фурил)-эт-1-ил]-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-она на его энантиомерные компоненты

Info

Publication number
RU1797611C
RU1797611C SU914894402A SU4894402A RU1797611C RU 1797611 C RU1797611 C RU 1797611C SU 914894402 A SU914894402 A SU 914894402A SU 4894402 A SU4894402 A SU 4894402A RU 1797611 C RU1797611 C RU 1797611C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cis
solution
amino
isopropanol
separation
Prior art date
Application number
SU914894402A
Other languages
English (en)
Inventor
Аллан Райк Ш Джон
Глейсби Райт Ян
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU1797611C publication Critical patent/RU1797611C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине дл  синтеза медпрепарата. Сущность изобретени : разделение рацемата цис-3-амино-4- 2-(2-фу- рил)эт-1-и З-1-метоксикарбонилметил-азе- тидин--2-она на цис-а, а-и цис-Д/ -энан- тиомеры контактированием в среде пол р-- ного органического растворител  (гептана и/или изопропанола) с 0,5 мол рными эквивалентами гидрата (-)-2,3-4,6- -ди-б-изопрр- пилидён-2-кето-и-гулоновой кислоты с последующим отделением осадка со-. ли а, а -изомера и выделением из раствора соли /,/ -изомера. Степень разделени  изомеров до 99,8%. 3 з,п. ф-лы, 1 табл, , /гч н« «о

Description

Изобретение относитс  к способу разделени  цис-3-амино-4- 2-(2-фурил)-эт-1-ил - 1-метоксикарбонилметил- -азетидин-2-она (I а) на его энантиомерные компоненты: цис- а, а- и цис- Д/3-изомеры, последний  вл етс  промежуточным продуктом в синтезе (6К,73)-7-(Я)-фенилг ицмлинамидо-3-хлор-1- -азабицикло 4.2.0 -окт-2-ен-8-он-2-карбоно- вой кислоты - лекарственного препарата ло- ракарбефа..
Известен способ (Эванса и Сьоргена) получени  лоракарбефа, который включает хирадьное 2+2 (кетен+имин) диклоприсое- динение и приводит к получению различных цис- / -лактамов.
Недостатком этого способа  вл етс  необходимость использовани  вспомогательного хирального агента, который получают в
семь стадий, исход  из очень дорогого L-фе- нилглицина.
Известен также способ (Хатанака) получени  лоракарбефа через 2+2 циклоприсо- единение, во многом сходный со способом Эванса и Сьоргена, но не использующий хиральный вспомогательный агент в качестве источника кетена. Этот способ позвол ет получить многие из тех же интермедиатрв, которые получают по методу Эванса и Сьоргена , хот  и не в хиральной форме. Преимуществом нехирального способа  вл етс  уменьшение числа стадий и экономи  исходного соединени . .
Целью данного изобретени   вл етс  способ, позвол ющий получить чистый цис- /3, /3 изомер цис-3-амина-4- 2-(2-фурил)-эт-1- ил -1-ил -1-метоксикарбонилметил-азети- дин-2-она.
Ы
-л
ы
Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.
Пример 1. ДГК (гидрат 2,3,4,6-ди-О- изопропилен-2-кето- - -гулоновой кислоты) (0,5846 г, 0,002 мол ) взвешивают в 20-мл пузырьке, добавл ют раствор рацемического цис-3-амино-4- 2-(2- -фурил)эт-1-ил -1-ме- . токсикарбонил-метилазетидин-2-она (0,50 г, 0,002 мол ) в этаноле (2 мл), и промывают в пузырьке дополнительными 2 мл этанола, После нагревани  до 40°С образуетс  прозрачный желтый растдор. После охлаждени  образуетс  объемистый осадок. После сто ни  в течение ночи в холодильнике крит сталлы отдел ют вакуумным фильтровани ем, промывают небольшим количеством охлажденного льдом этанрла и сушат в вакууме (0,1679 г, 0,0003568 молей, выход 17,84% (при максимальном ожидаемом выходе 50%), Хиральный анализ показал присутствие 0,2% Д/S-изомера и 99,8а, а-изрмера , энэнтиомерны.й избыток (-) 99, 6%. ;;.-. Дл  подтверждени  этих- результатов осуществл ют эксперимент с большими количествами: г (0.03.4.2, моль) рацемического цйс-амино-азетилинэ раствор ют в этаноле (20 мл) и добавл ют по капл м к раствору ДГК (10 г, 0,034 моль) в этаноле (40 мл). При перемешивании е течение ночи при комнатной температуре образовани  кристаллов не происходит. Смесь засеивают кристаллами, полученными в первом эксперименте , и выдерживают при 09С в течение 3 ч. Смесь затвердела. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством охлажденного льдом этанола, после чего высушивают (6,27 г, 0,0119 моль, 34,8% при максимуме 50%, хиральный анализ: 0,7% Д/3 е 99,3% «; а ;энан:тирмерный избыток (-) 98,6%);; - - г Пример 2; 3:8,58 г (0,132 моль) ДГК раствор ют в 150 мл изопропанрла, нагре- . вают до 40°С, К раствору ДГК добавл ют раствор 0,2 молей цис-3-аминр-4- 2-(2,-фу/- рйл)эт-1-ил|-1-метоксикарбонилметил- -азе- тидин-2-рна в 200 мл изопропано а и раствор засеивают достоверными кристаллами соли ДГК и цие- а, а-3-аминр-4- 2-(2--фурил эт-1-илЗ-1-мётоксикарбонилм е;тил- ; азети ин-2-рна. Затем раствор нагревают до 45°С и добавл ют еще 50 мл изопропано- ла, Затем раствору дают возможность медленно остыть (в течение 2ч) до 30°С, а затем .в течение ночи - до комнатной температуры. Затем раствор охлаждают во льду до 10°С в течение и отфильтровывают. Полученную соль промывают ггоследовательно 100 мл ХблЬд йдгЬ йзЬпрЬпаМбла, 100 мл смеси изо- Г1ропанрл/гексан (Т:1), и затем 100 мл гексана; получают 45,69 г твердого вещества в виде порошка белого цвета, (Выход 86,8%, хиральный анализ(-) 100%, анализ на потенциальное содержание - 102% а, а-изомеpa ).
Полученные маточные растворы выпаривают в вакууме, снова раствор ют в 200 .мл CHaCte и добавл ют 20 мл воды. рН водного сло  довод т до 7 насыщенным раствором бикарбоната натри . Полученную органическую фазу промывают последовательно водой, содержащей около 1 мл раствора бикарбоната натри . Фазухлдристого метилена выпаривают в вакууме, получают
31,1 г масла (энантиомерный избыток 81,8%); анализ на потенциальное содержа- ние-84,1% ft, ft -изомера.
П р и м е р 3. Выделение Д/3-изомера в виде виннокислой соли.
Оксалатную соль рацемического цис-3- амино-4- 2-(фурил)эт-1-ил -1-метоксикарбо- нилметил-азетидин- -2-она (69,7 г, 0,2 моль) обрабатывают 40%-ным водным раствором карбоната кали  (69 мл) в смеси дихлорметана (30,0 мл) и воды (50 мл), получив конечное рН 7,4 Нижний дихлорметановый слой, содержащий свободный рацемиче- .ский цис-3-амино-4- 2-(2 фурил)эт- метоксикарбонилметил-азетидин-2-он,
отдел ют, промывают водой и в вакууме удал ют растворитель, получа  масло(55,81 г), которое раствор ют в теплом (45°С) изо- пропаноле (70 мл). Этот раствор добавл ют к теплому (45°С) раствору ДГК (32,5 г, 0,11
мол ) в изопррпаноле(100 мл) и промывают
теплым изопропанолом (2x50 мл). Раствор
разбавл ют теплым (45°С) гептаном (180 мл)
и засевают.: После/v 5 минут наблюдаетс 
интенсивна  кристаллизаци ; смесь медлен .но охлаждают (.«- 4 часа) до 5°С и отфильтровывают; Отфильтрованный осадок соли
ДГ К и д.ис- а, а-3-амино-4- 2-(2- фурил)эт-1йл 1 -метрксика рбонил метил-азетидин-2- она (Н) прорывают холодной смесью йзопропаноЛа (180 мл) и гептана (80 мл), рз той tijiarietHь кими порци ми, дл  удалени  маточного раствора, обогащенного Д/ -изомером {)). Соль ДГК сушат в вакууме, получа 
,40,22Гг (87%); анализ на потенциальное содержание , хиральный анализ - 0,7% р.Д , 99,3% а, а, энантиомерный избыток {-) 98,6%. Обогащенный маточный раствор
сконцентрирЬва7|И до массы 142 г и добави- Ш тё плому (45°С) раствору L (+)-винной
кй сттй в сме сй вода (13 мл) + изопропанол {50:мл), Раствор промывают теплым изопропа нойом (50 мл), и добэвл ют eale теплого
изопг0опайола.( 40 мл), пока раствор не
стал м:утным при 44°С. Раствор засевают и
подогревают до 45°С, чтобы растворить муть. После того, как в течение 20 мин прошла кристаллизаци , по капл м добавл ют еще 10 мл изопропанола, и охлаждают смесь до 5°С за 3,5 ч. L (+)-виннокислую соль цис- Д / -3-амино-4- 2-(2-фурил)эт-1- ил -1-метоксикарбонилметил- азетидин-2- рна (1) промывают 4% холодной воды в изопропаноле(100 мл), затем холодным изо- пропанолом (100 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в-вакууме, получа  36,24 г; (89%); анализ на потенциальное содержание 96,3%;
хиральный анализ: 96,2% Д Д, 3,8% а,а, энантир.мерный избыток 92,4%. Пример 4. ДГК-разделение (масштаб
пилотАчзй установки), v :
В реактор емкостью 300 галлонов загруают воду (77 л) и хлористый метилен (288 л) и добавл ют щавелевокислую соль раце- мического цис-3-амино-4- 2-(2-фу- рил)эт-1-ил -1-метоксикарбонилметил
- азетидин-2тона (64,3 кг, чистота 92,2%, т.е. 59,3 кг 100%-ной, 173 моль), получа  толстый слой взвеси, при 2:0-25°С, рН 1,9. Добавл ют триэтиламин ( 39 кг, 385 молей)
дл  растворени  твердых веществ при; конечном рН 6,5. Дают, возможность двум жидким сол м разделитьс , и удал ют нижний слой хлористого метилена, содержащий сеободное рацемическое амино-азетйдиноновое основание, в реактор емкостью 200 галлонов. Оставшийс  водный слой экстрагируют дополнительными 60 л хлористого метилена, которые соединили с первым экстрактом , Соединенные метиленхлоридные экстрактьгподвергаютдистилл ции в вакууме дл  удалени  растворител  при максимальной температуре реактора 34°С. Жидкий остаток раствор ют в изопропаноле (46 л) и снова подвергают вакуумной дистилл ции до температуры 30°С при давлении 1,9 фунтов/кв.дюйм (абсолютных ). Рацемический свободный цисгамин
снова раствор ют в изопропаноле (76 л) и нагревают до 42--450С.:
В реактор емкостью 100 галлонов загружают изопропанол (152 л) и ДГК(3646 кг, 125 моль), if нагрева ют до 42-45°С; Зтот раствор добавл ют к раствору рацемического свободного цис-амина и промывают добавочным количеством изопропанола (26 л), поддержива  температуру реактора при 42- 45°С. Затем добавл ют гептан (170 л), и засевают раствор. Кристаллизаци  начинаетс  в течение ближайших 2 мин. После 30-минутного перемешивани  начинают охлаждать реактор, и в течение 2,25 часа температура снижаетс  до 20°С. После перемешивани  в течение ещё 2 часов соль ДГК и цис- а, аизомера . амино-азетидинона отфильтровывают , использу  однопластинчатый фильтр
диаметром 36 дюймов. Отфильтрованный осадок промывают смесью изопропанола
(80 л) и гептан (53 л) (2 порции), и сушат в воздушном осушителе. Соль ДГК весит 35,4 кг.(77,7%, эиральны,й анализ:Д 80,8%, а, а 99,2%, энантирмерный избыток 98,4%). .. ;.
Маточный раствор, содержащий почти весь целевой цис- Д / -изомер амино-азети- динрна, дистиллируют в вакууме дл  удалени  растворителей. Конечна  температура составл ет 22°С при давлении 0,5 фунтов/кв .дюйм (абсолютных). Масл нистый остаток аминр- азетидинона + избыток ДГК раствор ют в хлористом метилене (192 л) и воде (43 л), и довод т рН от 4,2 до 7,6, добав- л  .триэтиламин (5,6 кг). Слои раздел ют, и
нижний органический слой, содержащий свободный цис-амино-азетидинон (обогащенный Д/3-изомером), перенос т в рёак- т;ор емкостью 300 галлонов. Верхний водный слой, содержащий ДГК, промывают
добавочной порцией (50 л) хлористого метилена ., который соедин ют с первым экстрактом . Соединенные метиленхлрридные экстракты промывают добавочной порцией (15л) воды, и нижний слой перенос т в реактор емкостью 200 галлонов. Вычислено, что энантиомерный избыток в этом растворе составл ет 77,9%;
. П р и м е р 5. В соответствии с общей методикой, описанной ниже, и последующей таблицей проиллюстрированы оптимальные параметры процесса. : :;;В 2-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и термётиетром, помещают ДГК (0,55
экз, 0,275 моль, 80,38 г) и 275 мл изопропанола . Смесь нагревают до 45°С дл  растворени  вещества. В отдельной емкости совмещают рацемический цис-3-амино-4- 2- (2-фурил)зт-1-ил -1- метоксикарбонйлмети-.
лазетидинон (I + . И), (0,50 мол , 128,0 г, полученный из 0,5 моль. 173,23 г щавелевокислой соли чистоты 98,8% (смеси I и И) с использованием хлористого метилена и водного Триэтиламина) и 150 мл. изопропанолр , и этот раствор нагревают до 40°С. При 40-45°С раетвор добавл ют к раствору ДГК/изопропанол, Раствор свободного основани  промывают 250 мл изопропанола. Полученный раствор засевают при 45°С
солью ДГК и.П, и при 38-45°С в течение 2 мин добавл ют 450 мл гептана. Происходит быстра  кристаллизаци  соли ДГК. Суспензию выдерживают при 45°С в течение 10 мин, и затем позвол ют ей остыть до 30°С в
течение 2 ч. Затем суспензию охлаждают до 5°С в течение 1,5 ч и выдерживают при этой температуре 1 ч. Соль ДГК отфильтровывают , вымывают из колбы 2x25 мл смеси изо- пропанол/гептан 3:2, охлажденной до 5°С. Отфильтрованный осадок промывают 2x150 мл смеси изопропанол/гептан 3:2, охлажденной до 5°С, и 1x150 мл гептана при комнатной температуре. Отфильтрованный осадок сушат при 30°С в вакууме. Выход 114,14 г, 36,8% соли ДГК и П, эй - -96,8%, т.пл. 119-121°С. Т.пл. 124,0-4,5°С дл  эй -100,0%.
Фильтрат ДГК концентрируют в вакууме при 40°С, получа  масло(92,63 г), которое раствор ют в 500 мл хлористого метилена и 40 мл воды в однол игровой трехгорлой круг- лодонной колбе (рН 4,6). Добавл ют примерно 1.4 мл насыщенного раствора карбоната натри , чтобы получить рН 7,1, и отдел ют нижний слой. Оставшийс  водный слой экстагмруют 15 мл хлористого метилена , и отдел ют нижний органический слой. Два органических сло  соедин ют и экстрагируют 35 мл воды. Нижний органический слой, содержащий целевой изомер свободного основани , отдел ют. Масса органиче- .ского сло  составл ет 730,0 г (плотность 1,27 г/мл, вычисленное содержание чистого свободного основани  без растворител  72 ,8 г и 84,4%, потенциальное содержание 80,5%).
В таблице приведены результаты пр. 6- 38, полученные в р де испытаний способа 5 разделени . В примерах 24-30 дл  удалени  воды из раствора использовали ззеот- роп изопропанол (ИПС)/хлористый метилен.
Ф о рм у л а и з о б р е т е н и  

Claims (3)

1. Способ разделени  цис-3-амино-4-{2 0 {2-фурил)-эт-1-ил -1- метоксикарбонилме- тил-азетидин-2-рна на его энантиомёрные компоненты: цис- о, а-и цис- .отл и- ч а ющ и и с   тем, чтб осуществл ют кок- тактирование раствора цйс- а. а ( Д Д-ра- 5 цемата в среде пол рного органического растворител  с, по крайней мере. 0,5 мол рными эквивалентами гидрата (-)-2,3-4,6-ди- 0-изопррпмлиден-2-кето-Ьгулон6врй кислоты с последующим отделением образую- 0 щей с   нерастворим ой соли гидрата (-)-2,3:4,6- ди-С1-изрпропилиден-2-кетр-Ьгу- лоновой кислоты цис- а, а -изомера.
2. Способ-по п. 1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что в качестве пол рного органического 5 растворител  используют йзопропанол,
V
3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что в качестве пол рного органического растворител  используют смесь гептана и изопропэнола.. 0
AH : ацетонйтрил
SU914894402A 1990-02-06 1991-02-05 Способ разделени цис-3-амино-4-[2-(2-фурил)-эт-1-ил]-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-она на его энантиомерные компоненты RU1797611C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/475,515 US5030725A (en) 1990-02-06 1990-02-06 Method of resolving cis 3-amino-4-[2-(2-furyl)eth-1-yl]-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one using (-)-DAG

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1797611C true RU1797611C (ru) 1993-02-23

Family

ID=23887896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894402A RU1797611C (ru) 1990-02-06 1991-02-05 Способ разделени цис-3-амино-4-[2-(2-фурил)-эт-1-ил]-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-она на его энантиомерные компоненты

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5030725A (ru)
EP (1) EP0441543A1 (ru)
JP (1) JPH04211079A (ru)
KR (1) KR910015570A (ru)
CN (1) CN1023703C (ru)
AU (1) AU628708B2 (ru)
CA (1) CA2035550A1 (ru)
FI (1) FI910553A (ru)
HU (1) HUT60705A (ru)
IE (1) IE910382A1 (ru)
IL (1) IL97139A0 (ru)
MX (1) MX166218B (ru)
NO (1) NO910426L (ru)
NZ (1) NZ237002A (ru)
PT (1) PT96662A (ru)
RU (1) RU1797611C (ru)
YU (1) YU19591A (ru)
ZA (1) ZA91778B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751811B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Matra Communication Procede de demodulation numerique
DE19710862A1 (de) 1997-03-15 1998-09-17 Itt Mfg Enterprises Inc Hydraulische, mit Fremdkraft betätigbare Bremsanlage
WO2009147430A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Generics [Uk] Limited A process for the preparation of enantiomerically pure amines
AR110150A1 (es) * 2016-11-09 2019-02-27 Roivant Sciences Gmbh Procesos para la preparación de inhibidores de tph1

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904632A (en) * 1972-05-08 1975-09-09 Hoffmann La Roche (')-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates
US4167581A (en) * 1972-12-15 1979-09-11 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
US4711887A (en) * 1982-04-23 1987-12-08 Imperial Chemical Industries Plc Hydrazinopyridazine compounds
US4665171A (en) * 1985-07-17 1987-05-12 Harvard University Process and intermediates for β-lactam antibiotics
US4931556A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and malic acid salts thereof
US4931557A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof
US4923983A (en) * 1989-07-31 1990-05-08 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-[2-(2-furyl)eth-1-yl]-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one
US4983983A (en) * 1989-12-05 1991-01-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Semi-automatic direction finding set

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4665171, кл. С 07 D 205/08, опублик. 1986. Хатайака и др. Tetrahedron Letters, 1983,24, №49, с. 4837, *

Also Published As

Publication number Publication date
HUT60705A (en) 1992-10-28
NO910426L (no) 1991-08-07
PT96662A (pt) 1991-10-31
HU910392D0 (en) 1991-08-28
US5030725A (en) 1991-07-09
NZ237002A (en) 1992-06-25
IE910382A1 (en) 1991-08-14
AU7024191A (en) 1991-08-08
MX166218B (es) 1992-12-23
FI910553A0 (fi) 1991-02-05
FI910553A (fi) 1991-08-07
NO910426D0 (no) 1991-02-04
KR910015570A (ko) 1991-09-30
CN1053920A (zh) 1991-08-21
YU19591A (sh) 1994-01-20
JPH04211079A (ja) 1992-08-03
ZA91778B (en) 1992-10-28
IL97139A0 (en) 1992-05-25
CA2035550A1 (en) 1991-08-07
EP0441543A1 (en) 1991-08-14
CN1023703C (zh) 1994-02-09
AU628708B2 (en) 1992-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002770B1 (ru) Способ получения циталопрама
SU1320207A1 (ru) Правовращающий энантиомер ( @ )- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид,обладающий мнезической активностью
EA001728B1 (ru) Способ получения циталопрама
DK169404B1 (da) Substitueret phenylamidforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf til brug som farmaceutisk middel og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen
KR20080020613A (ko) (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법
SU969701A1 (ru) Оксо-2-пирролидино-1-уксусные кислоты,или их амиды, или их дициклогексиламиновые соли, про вл ющие активность по отношению к мнемоническим процессам
EP0486386B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5034541A (en) Method of preparing 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane-z
RU1797611C (ru) Способ разделени цис-3-амино-4-[2-(2-фурил)-эт-1-ил]-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-она на его энантиомерные компоненты
SU479290A3 (ru) Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
JPH04230277A (ja) ２−アミノアルキル−５−アリールアルキル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬
AU2002359519B2 (en) Process for the synthesis of chirally pure beta-amino-alcohols
AU2011201257B2 (en) Salt of (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid
SU747426A3 (ru) Способ получени дитиенилалкиламинов или их солей
GB2162179A (en) Naphthyl analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use
SU1282815A3 (ru) Способ получени оптически активных транс-1Н-пропил-6-оксо-гидрохинолинов
US4353911A (en) Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow
SU680642A3 (ru) Способ получени амина или его солей
NO812871L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner
US4831167A (en) Process for diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5(2H)-ones
US4163799A (en) Psychostimulant compounds
EA012575B1 (ru) Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина
EP0298695B1 (en) Tartaric acid amide derivative and method of producing the same
SU500747A3 (ru) Способ получени производных борнанаминов
EA011409B1 (ru) Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида